説明

RXRアゴニスト化合物および方法

対象においてPPARγおよび/もしくはRXRに関連する疾患または障害を処置する方法は、その対象に単独で、またはPPARγアゴニストと組み合わせてRXRアゴニストを投与することを含む。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象においてアルツハイマー病を処置する方法であって、前記対象に、治療上有効量の少なくとも1つのRXRアゴニストを投与することを含む、方法。
【請求項2】
前記RXRアゴニストはベキサロテンを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
前記RXRアゴニストと組み合わせてPPARγアゴニストを投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項4】
前記PPARγアゴニストはチアゾリジンジオンまたはその誘導体を含む、請求項3に記載の方法。
【請求項5】
前記PPARγアゴニストは、(+)−5[[4−[(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)メトキシ]フェニル]メチル]−2,4チアゾリジンジオン;5−[4−[2−(5−エチルピリジン−2−イル)エトキシル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[(1−メチルシクロヘキシル)メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;(シグリタゾン);4−(2−ナフチルメチル)−1,2,3,5−オキサチアジアゾール−2−オキシド;5−[4−[2−[(N−(ベンゾオキサゾール−2−イル)−N−メチルアミノ]エトキシ]ベンジル]−5−メチルチアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−[2,4ジオキソ−5−フェニルチアゾリジン−3−イル)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−[(N−メチル−N−(フェノキシカルボニル)アミノ]エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−フェノキシエトキシ)ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(4−クロロフェニル)エチルスルホニル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[3−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)プロピオニル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[[4−(3−ヒドロキシ−1−メチルシクロヘキシル)メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[(2−ベンジル−2,3−ジヒドロベンゾピラン)−5−イルメチル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[[2−(2−ナフチルメチル)ベンゾオキサゾール]−5−イルメチル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(3−フェニルウレイド)エトキシル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(N−ベンゾオキサゾール−2−イル)−N−メチルアミノ]エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[3−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)プロピオニル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イルメチル)ベンゾフラン−5−イルメチル]オキサゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ]エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;および5−[4−[2−(N−(ベンゾオキサゾール−2−イル)−N−メチルアミノ]エトキシ]ベンジル]オキサゾリジン−2,4−ジオンからなる群から選択される少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む、請求項4に記載の方法。
【請求項6】
前記対象にLXRアゴニストを投与することをさらに含む、請求項3に記載の方法。
【請求項7】
対象において中枢神経系損傷を処置する方法であって、前記対象に、治療上有効量の少なくとも1つのRXRアゴニストを投与することを含む、方法。
【請求項8】
前記RXRアゴニストはベキサロテンを含む、請求項7に記載の方法。
【請求項9】
前記RXRアゴニストと組み合わせてPPARγアゴニストを投与することをさらに含む、請求項7に記載の方法。
【請求項10】
前記PPARγアゴニストはチアゾリジンジオンまたはその誘導体を含む、請求項9に記載の方法。
【請求項11】
前記PPARγアゴニストは、(+)−5[[4−[(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)メトキシ]フェニル]メチル]−2,4チアゾリジンジオン;5−[4−[2−(5−エチルピリジン−2−イル)エトキシル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[(1−メチルシクロヘキシル)メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;(シグリタゾン);4−(2−ナフチルメチル)−1,2,3,5−オキサチアジアゾール−2−オキシド;5−[4−[2−[(N−(ベンゾオキサゾール−2−イル)−N−メチルアミノ]エトキシ]ベンジル]−5−メチルチアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−[2,4ジオキソ−5−フェニルチアゾリジン−3−イル)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−[(N−メチル−N−(フェノキシカルボニル)アミノ]エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−フェノキシエトキシ)ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(4−クロロフェニル)エチルスルホニル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[3−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)プロピオニル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[[4−(3−ヒドロキシ−1−メチルシクロヘキシル)メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[(2−ベンジル−2,3−ジヒドロベンゾピラン)−5−イルメチル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[[2−(2−ナフチルメチル)ベンゾオキサゾール]−5−イルメチル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(3−フェニルウレイド)エトキシル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(N−ベンゾオキサゾール−2−イル)−N−メチルアミノ]エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[3−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)プロピオニル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イルメチル)ベンゾフラン−5−イルメチル]オキサゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ]エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;および5−[4−[2−(N−(ベンゾオキサゾール−2−イル)−N−メチルアミノ]エトキシ]ベンジル]オキサゾリジン−2,4−ジオンからなる群から選択される少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む、請求項10に記載の方法。
【請求項12】
前記対象にLXRアゴニストを投与することをさらに含む、請求項9に記載の方法。
【請求項13】
対象において神経炎症を処置する方法であって、前記対象に、治療上有効量の少なくとも1つのRXRアゴニストを投与することを含む、方法。
【請求項14】
前記RXRアゴニストはベキサロテンを含む、請求項13に記載の方法。
【請求項15】
前記RXRアゴニストと組み合わせてPPARγアゴニストを投与することをさらに含む、請求項13に記載の方法。
【請求項16】
前記PPARγアゴニストはチアゾリジンジオンまたはその誘導体を含む、請求項15に記載の方法。
【請求項17】
前記PPARγアゴニストは、(+)−5[[4−[(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)メトキシ]フェニル]メチル]−2,4チアゾリジンジオン;5−[4−[2−(5−エチルピリジン−2−イル)エトキシル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[(1−メチルシクロヘキシル)メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;(シグリタゾン);4−(2−ナフチルメチル)−1,2,3,5−オキサチアジアゾール−2−オキシド;5−[4−[2−[(N−(ベンゾオキサゾール−2−イル)−N−メチルアミノ]エトキシ]ベンジル]−5−メチルチアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−[2,4ジオキソ−5−フェニルチアゾリジン−3−イル)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−[(N−メチル−N−(フェノキシカルボニル)アミノ]エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−フェノキシエトキシ)ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(4−クロロフェニル)エチルスルホニル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[3−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)プロピオニル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[[4−(3−ヒドロキシ−1−メチルシクロヘキシル)メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[(2−ベンジル−2,3−ジヒドロベンゾピラン)−5−イルメチル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[[2−(2−ナフチルメチル)ベンゾオキサゾール]−5−イルメチル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(3−フェニルウレイド)エトキシル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(N−ベンゾオキサゾール−2−イル)−N−メチルアミノ]エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[3−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)プロピオニル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イルメチル)ベンゾフラン−5−イルメチル]オキサゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ]エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;および5−[4−[2−(N−(ベンゾオキサゾール−2−イル)−N−メチルアミノ]エトキシ]ベンジル]オキサゾリジン−2,4−ジオンからなる群から選択される少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む、請求項16に記載の方法。
【請求項18】
前記対象にLXRアゴニストを投与することをさらに含む、請求項15に記載の方法。
【請求項20】
対象において発作を処置する方法であって、前記対象に、治療上有効量の少なくとも1つのRXRアゴニストを投与することを含む、方法。
【請求項21】
前記RXRアゴニストはベキサロテンを含む、請求項19に記載の方法。
【請求項22】
前記RXRアゴニストと組み合わせてPPARγアゴニストを投与することをさらに含む、請求項19に記載の方法。
【請求項23】
前記PPARγアゴニストはチアゾリジンジオンまたはその誘導体を含む、請求項21に記載の方法。
【請求項24】
前記PPARγアゴニストは、(+)−5[[4−[(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)メトキシ]フェニル]メチル]−2,4チアゾリジンジオン;5−[4−[2−(5−エチルピリジン−2−イル)エトキシル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[(1−メチルシクロヘキシル)メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;(シグリタゾン);4−(2−ナフチルメチル)−1,2,3,5−オキサチアジアゾール−2−オキシド;5−[4−[2−[(N−(ベンゾオキサゾール−2−イル)−N−メチルアミノ]エトキシ]ベンジル]−5−メチルチアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−[2,4ジオキソ−5−フェニルチアゾリジン−3−イル)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−[(N−メチル−N−(フェノキシカルボニル)アミノ]エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−フェノキシエトキシ)ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(4−クロロフェニル)エチルスルホニル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[3−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)プロピオニル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[[4−(3−ヒドロキシ−1−メチルシクロヘキシル)メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[(2−ベンジル−2,3−ジヒドロベンゾピラン)−5−イルメチル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[[2−(2−ナフチルメチル)ベンゾオキサゾール]−5−イルメチル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(3−フェニルウレイド)エトキシル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(N−ベンゾオキサゾール−2−イル)−N−メチルアミノ]エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[3−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)プロピオニル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イルメチル)ベンゾフラン−5−イルメチル]オキサゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ]エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;および5−[4−[2−(N−(ベンゾオキサゾール−2−イル)−N−メチルアミノ]エトキシ]ベンジル]オキサゾリジン−2,4−ジオンからなる群から選択される少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む、請求項22に記載の方法。
【請求項25】
前記対象にLXRアゴニストを投与することをさらに含む、請求項21に記載の方法。
【請求項26】
対象において嚢胞性線維症を処置する方法であって、前記対象に、治療上有効量の少なくとも1つのRXRアゴニストを投与することを含む、方法。
【請求項27】
前記RXRアゴニストはベキサロテンを含む、請求項25に記載の方法。
【請求項28】
前記RXRアゴニストと組み合わせてPPARγアゴニストを投与することをさらに含む、請求項25に記載の方法。
【請求項29】
前記PPARγアゴニストはチアゾリジンジオンまたはその誘導体を含む、請求項27に記載の方法。
【請求項30】
前記PPARγアゴニストは、(+)−5[[4−[(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)メトキシ]フェニル]メチル]−2,4チアゾリジンジオン;5−[4−[2−(5−エチルピリジン−2−イル)エトキシル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[(1−メチルシクロヘキシル)メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;(シグリタゾン);4−(2−ナフチルメチル)−1,2,3,5−オキサチアジアゾール−2−オキシド;5−[4−[2−[(N−(ベンゾオキサゾール−2−イル)−N−メチルアミノ]エトキシ]ベンジル]−5−メチルチアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−[2,4ジオキソ−5−フェニルチアゾリジン−3−イル)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−[(N−メチル−N−(フェノキシカルボニル)アミノ]エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−フェノキシエトキシ)ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(4−クロロフェニル)エチルスルホニル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[3−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)プロピオニル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[[4−(3−ヒドロキシ−1−メチルシクロヘキシル)メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[(2−ベンジル−2,3−ジヒドロベンゾピラン)−5−イルメチル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[[2−(2−ナフチルメチル)ベンゾオキサゾール]−5−イルメチル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(3−フェニルウレイド)エトキシル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(N−ベンゾオキサゾール−2−イル)−N−メチルアミノ]エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[3−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)プロピオニル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イルメチル)ベンゾフラン−5−イルメチル]オキサゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ]エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;および5−[4−[2−(N−(ベンゾオキサゾール−2−イル)−N−メチルアミノ]エトキシ]ベンジル]オキサゾリジン−2,4−ジオンからなる群から選択される少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む、請求項28に記載の方法。
【請求項31】
前記対象にLXRアゴニストを投与することをさらに含む、請求項27に記載の方法。
【請求項32】
対象において皮膚障害を処置する方法であって、前記対象に、治療上有効量の少なくとも1つのRXRアゴニストを投与することを含む、方法。
【請求項33】
前記RXRアゴニストはベキサロテンを含む、請求項31に記載の方法。
【請求項34】
前記RXRアゴニストと組み合わせてPPARγアゴニストを投与することをさらに含む、請求項31に記載の方法。
【請求項35】
前記PPARγアゴニストはチアゾリジンジオンまたはその誘導体を含む、請求項33に記載の方法。
【請求項36】
前記PPARγアゴニストは、(+)−5[[4−[(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)メトキシ]フェニル]メチル]−2,4チアゾリジンジオン;5−[4−[2−(5−エチルピリジン−2−イル)エトキシル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[(1−メチルシクロヘキシル)メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;(シグリタゾン);4−(2−ナフチルメチル)−1,2,3,5−オキサチアジアゾール−2−オキシド;5−[4−[2−[(N−(ベンゾオキサゾール−2−イル)−N−メチルアミノ]エトキシ]ベンジル]−5−メチルチアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−[2,4ジオキソ−5−フェニルチアゾリジン−3−イル)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−[(N−メチル−N−(フェノキシカルボニル)アミノ]エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−フェノキシエトキシ)ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(4−クロロフェニル)エチルスルホニル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[3−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)プロピオニル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[[4−(3−ヒドロキシ−1−メチルシクロヘキシル)メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[(2−ベンジル−2,3−ジヒドロベンゾピラン)−5−イルメチル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[[2−(2−ナフチルメチル)ベンゾオキサゾール]−5−イルメチル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(3−フェニルウレイド)エトキシル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(N−ベンゾオキサゾール−2−イル)−N−メチルアミノ]エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[3−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)プロピオニル]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;5−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イルメチル)ベンゾフラン−5−イルメチル]オキサゾリジン−2,4−ジオン;5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ]エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン;および5−[4−[2−(N−(ベンゾオキサゾール−2−イル)−N−メチルアミノ]エトキシ]ベンジル]オキサゾリジン−2,4−ジオンからなる群から選択される少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む、請求項34に記載の方法。
【請求項37】
前記対象にLXRアゴニストを投与することをさらに含む、請求項33に記載の方法。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【図16】
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【公表番号】特表2012−532892(P2012−532892A)
【公表日】平成24年12月20日(2012.12.20)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−519800(P2012−519800)
【出願日】平成22年7月12日(2010.7.12)
【国際出願番号】PCT/US2010/041707
【国際公開番号】WO2011/006157
【国際公開日】平成23年1月13日(2011.1.13)
【出願人】(500429332)ケース ウェスタン リザーブ ユニバーシティ (12)
【氏名又は名称原語表記】CASE WESTERN RESERVE UNIVERSITY
【Fターム(参考)】