コンタクトレンズ用眼科組成物
【課題】
レシチンを含む眼科組成物であって、コンタクトレンズへの濡れ性が良好である眼科用組成物を提供する。
【解決手段】
(A) レシチン、並びに
(B) アズレンスルホン酸、グリチルリチン酸、クロルフェニラミン、ネオスチグミン、コバラミン、レチノール、トコフェロール、及びそれらの塩からなる群より選択される１種以上の化合物
を含有するコンタクトレンズ用眼科組成物。
レシチンを含む眼科組成物であって、コンタクトレンズへの濡れ性が良好である眼科用組成物を提供する。
【解決手段】
(A) レシチン、並びに
(B) アズレンスルホン酸、グリチルリチン酸、クロルフェニラミン、ネオスチグミン、コバラミン、レチノール、トコフェロール、及びそれらの塩からなる群より選択される１種以上の化合物
を含有するコンタクトレンズ用眼科組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コンタクトレンズ用眼科組成物に関する。詳しくは、コンタクトレンズ装用中に使用可能な点眼剤や洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用剤などとして好適に使用できる眼科組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼球表面を覆う涙液は、眼球側から、ムチンからなる粘液層、水層、及び油層の３層構造を有している。また、水層と油層との間には両親媒性のリン脂質層が存在し、水層と油層との橋渡しをすることにより、涙液を安定化していることが知られている（非特許文献１）。
リン脂質が涙液構成成分であることから、近年、リン脂質を主成分とするレシチンを含むドライアイの予防又は治療用の眼科組成物が種々提案されている。また、コンタクトレンズを使用するとドライアイになり易いことが知られている。
例えば、特許文献１には、ヒマシ油及びレシチンを含有する組成物がドライアイの予防又は治療に有用であり、またコンタクトレンズ装着時の不快感の予防や治療に有効であることが記載されている。また、特許文献２には、清涼化剤及び／又はクロロブタノールを含有し、レシチンにより水中油型エマルジョンを形成しているコンタクトレンズ用眼科用組成物が記載されている。
一方、アズレンスルホン酸、グリチルリチン酸、クロルフェニラミン、ネオスチグミン、コバラミン、レチノール、トコフェロール、及びそれらの塩は、生理活性成分として知られており、眼科組成物にも配合されている。
しかし、レシチンや上記の生理活性成分が、濡れ性をはじめとするコンタクトレンズの特性に対してどのような影響を与えるかについては、十分に検討されていないのが実情である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】WO2006/009112号
【特許文献２】WO2005/025539号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】「日本の眼科」74巻、6号、2003年、569-572頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、眼科組成物にレシチンを添加すると、意外にもコンタクトレンズへの濡れ性が低下することを見出した。
本発明は、レシチンを含むコンタクトレンズ用眼科組成物であって、コンタクトレンズに対する濡れ性が良好なコンタクトレンズ用眼科組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記課題を解決するために研究を重ね、以下の知見を得た。
レシチンを含むコンタクトレンズ用眼科組成物は、コンタクトレンズに対する濡れ性が低下する傾向にあるが、意外にも、アズレンスルホン酸、グリチルリチン酸、クロルフェニラミン、ネオスチグミン、コバラミン、レチノール、トコフェロール、及びそれらの塩からなる群より選択される１種以上の成分をさらに含むことにより、レシチンによるコンタクトレンズに対する濡れ性の低下が抑制される。
さらに、本発明者らは、コンタクトレンズ用眼科組成物において、レシチンと、アズレンスルホン酸、グリチルリチン酸、クロルフェニラミン、ネオスチグミン、コバラミン、レチノール、トコフェロール、及びそれらの塩からなる群より選択される１種以上の生理活性成分とを併用することによって、コンタクトレンズ用眼科組成物のべたつき感、目に対するコンタクトレンズの張り付き感や、コンタクトレンズへの微生物の付着増大が抑制されたものとなることを見出した。
また、本発明者らは、コンタクトレンズ用眼科組成物において、上記成分に加えて、さらにメントールを含むことにより、コンタクトレンズの濡れ性が一層良好となり、コンタクトレンズ用眼科組成物のべたつき、目に対するコンタクトレンズの張り付き感、コンタクトレンズへの微生物の付着が一層抑制されたものとなることを見出した。
【０００７】
本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、下記のコンタクトレンズ用眼科組成物などを提供する。
項１． (A) レシチン、並びに
(B) アズレンスルホン酸、グリチルリチン酸、クロルフェニラミン、ネオスチグミン、コバラミン、レチノール、トコフェロール、及び薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群より選択される１種以上の化合物
を含有するコンタクトレンズ用眼科組成物。
項２． (A)成分の含有量が、組成物の全量に対して、0.001〜5w/v%である、項１に記載の組成物。
項３． (B)成分の含有量が、組成物の全量に対して、0.0001〜0.5w/v%である、項１又は２に記載の組成物。
項４． (A)成分と(B)成分の含有比率が、(A)成分１重量部に対し、(B)成分が0.00006〜1000重量部である、項１〜３のいずれかに記載の組成物。
項５． さらに、メントールを含有する、項１〜４のいずれかに記載の組成物。
項６． メントールの含有量が、組成物の全量に対して、0.0005〜0.1w/v%である、項５に記載の組成物。
項７． (A)レシチンを含むコンタクトレンズ用眼科組成物に、(B)アズレンスルホン酸、グリチルリチン酸、クロルフェニラミン、ネオスチグミン、コバラミン、レチノール、トコフェロール、及び薬理学的に許容できるそれらの塩からなる群より選択される１種以上の化合物を加える、コンタクトレンズに対する濡れ性向上方法。
項８． (A)レシチンを含むコンタクトレンズ用眼科組成物に、(B)アズレンスルホン酸、グリチルリチン酸、クロルフェニラミン、ネオスチグミン、コバラミン、レチノール、トコフェロール、及び薬理学的に許容できるそれらの塩からなる群より選択される１種以上の化合物を加える、コンタクトレンズへの微生物の付着抑制能力の付与方法。
項９． 項１〜６のいずれかに記載の組成物とコンタクトレンズとを接触させる、コンタクトレンズへの微生物の付着抑制方法。
項１０． (A)レシチンを含むコンタクトレンズ用眼科組成物に、(B)アズレンスルホン酸、グリチルリチン酸、クロルフェニラミン、ネオスチグミン、コバラミン、レチノール、トコフェロール、及び薬理学的に許容できるそれらの塩からなる群より選択される１種以上の化合物を加える、コンタクトレンズのべたつき感又は目に対する張り付き感の改善能力の付与方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明者らの知見によれば、従来のレシチンを含むコンタクトレンズ用眼科組成物は、コンタクトレンズへの濡れ性が悪く、べたつきや目に対するコンタクトレンズの張り付き感があり、またコンタクトレンズに微生物が付着し易い傾向にある。
これに対して、本発明のコンタクトレンズ用眼科組成物は、レシチンに加えて、特定の生理活性成分を含むことにより、コンタクトレンズへの濡れ性が良好である。そのため、コンタクトレンズ装用中に使用する場合のみならず、例えばコンタクトレンズケア用剤などのように目から外した状態のコンタクトレンズに使用する場合についても、レンズとの馴染みがよいため、コンタクトレンズへの作用が効果的に奏される。
また、本発明のコンタクトレンズ用眼科組成物は、レシチンに加えて、特定の生理活性成分を含むことにより、また、べたつき感や目に対するコンタクトレンズの張り付き感を低減することができる。
また、本発明のコンタクトレンズ用眼科組成物は、コンタクトレンズへの微生物の付着が抑制されている。このため、眼球表面に接触したコンタクトレンズ上おける微生物の増殖が抑制されるのみならず、コンタクトレンズケア用剤等のように目から外した状態のコンタクトレンズに使用する場合にはコンタクトレンズを清潔に保つことができ、コンタクトレンズを介して角膜や結膜に微生物が移行する事を抑制できる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】実施例で行ったコンタクトレンズに対する濡れ性改善試験の結果を示す図である。
【図２】実施例で行ったコンタクトレンズに対する濡れ性改善試験の結果を示す図である。
【図３】実施例で行ったコンタクトレンズに対する濡れ性改善試験の結果を示す図である。
【図４】実施例で行ったべたつき感試験（ＳＣＬ装用者）の結果を示す図である。
【図５】実施例で行ったべたつき感試験（ＳＣＬ装用者）の結果を示す図である。
【図６】実施例で行ったべたつき感試験（ＨＣＬ装用者）の結果を示す図である。
【図７】実施例で行ったべたつき感試験（ＨＣＬ装用者）の結果を示す図である。
【図８】実施例で行ったコンタクトレンズの張り付き感試験（ＳＣＬ装用者）の結果を示す図である。
【図９】実施例で行ったコンタクトレンズの張り付き感試験（ＳＣＬ装用者）の結果を示す図である。
【図１０】実施例で行ったコンタクトレンズの張り付き感試験（ＨＣＬ装用者）の結果を示す図である。
【図１１】実施例で行ったコンタクトレンズの張り付き感試験（ＨＣＬ装用者）の結果を示す図である。
【図１２】実施例で行った菌付着抑制試験の結果を示す図である。
【図１３】実施例で行った菌付着抑制試験の結果を示す図である。
【図１４】実施例で行った菌付着抑制試験の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（Ｉ）コンタクトレンズ用眼科組成物
本発明のコンタクトレンズ用眼科組成物は、
(A) レシチン、並びに
(B) アズレンスルホン酸、グリチルリチン酸、クロルフェニラミン、ネオスチグミン、コバラミン、レチノール、トコフェロール、及び薬理学的に許容できるそれらの塩からなる群より選択される１種以上の成分
を含有する組成物である。
【００１１】
組成物の用途
本発明のコンタクトレンズ用眼科組成物は、好ましくは液状である。そのようなコンタクトレンズ用眼科組成物は、例えばコンタクトレンズ装着時（装用中）に使用される点眼剤や洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用剤（洗浄液、保存液、消毒液、すすぎ液、マルチパーパスソリューション）などが包含される。本発明の組成物は、コンタクトレンズに対する濡れ性が良好であるため、特に、点眼剤、洗眼剤に適しており、中でも点眼剤に好適である。
【００１２】
本発明において、「コンタクトレンズ」（以下、単に「レンズ」又は「CL」と表記することもある）には、特記しない限り、ハード、酸素透過性ハード、ソフト等のあらゆるタイプのコンタクトレンズが包含される。コンタクトレンズの分類等については、ISOの定める「INTERNATIONAL STANDARD ISO11539 Ophthalmic optics ? Contact lenses ?Classification of contact lenses and contact lens materials」に従い、その他必要な条件等についてもISOの基準に従う。
【００１３】
また、本明細書において、「ソフトコンタクトレンズ」（以下、単に「SCL」と表記することもある）とは、上記ISO11539の中で、 4.5.1 hydrogel (filcon) materialsとして規定されたものを意味する。ISO11539では、ソフトコンタクトレンズは、含水率やイオン性を有するモノマーのモル％等を基準として分類される。例えば、グループIVに属するSCLは、含水率が50％以上であり、原材料ポリマーの構成モノマーのうちイオン性を有するモノマーのモル％が1％以上であることを共通の性質として有する。ソフトコンタクトレンズの材質としては、ヒドロキシエチルメタクリレート（HEMA）、2,3-ジヒドロキシプロピルメタクリレート（GMA）、Ｎ-ビニルピロリドン（ＮＶＰ）、メタクリル酸又はその塩（MA）、シリコーン系エラストマーポリジメチルシロキサン（PDMSi）、ｎ-ブチルメタクリレート（BMA）、ｎ-ブチルアクリレート（BA）、及びこれらの共系重合体などがある。USAN（United State Adopted Name）に基づく素材の名称としては、例えばEtafilconAなどが挙げられる。なお、特殊なソフトコンタクトレンズとして、シリコーンハイドロゲル素材のコンタクトレンズが挙げられる。シリコーンハイドロゲル素材のコンタクトレンズとは、シリコーンを含有する素材（例えばシリコーンとアクリレートの重合体であるTRIS又はTRIS誘導体等）に親水性モノマー（例えばヒドロキシエシエチルメタクリレート、ジメチルアクリルアミド等）を共重合させた素材などを用いたコンタクトレンズである。
【００１４】
また、本明細書において、「ハードコンタクトレンズ」（以下、単に「HCL」と表記することもある）とは、上記ISO11539の中で、 4.5.2 non-hydrogel (focon) materialsとして規定されたものを意味する。ISO11539では、ハードコンタクトレンズは、素材中のケイ素（シリコン）やフッ素の含水率を基準として分類される。例えば、グループＩに属するHCLは、ポリマー素材にケイ素とフッ素の両方を含まず、一方グループIIIに属するHCLは、ポリマー素材にケイ素とフッ素の両方を含む。ハードコンタクトレンズの素材としては、メチルメタクリレート（MMA）、セルロースアセテートブチレート（CAB）、シロキサニルスチレン、フルオロメタクリレート、シロキサニルメタクリレート、含フッ素メタクリレート（FMA）、含シリコーンメタクリレート（SiMA）、メタクリル酸、ジメタクリル酸エステル、デキストランエステル、フルオロシリコーン、及びこれらの共系重合体などがある。
一般にハードコンタクトレンズの方がソフトコンタクトレンズより親水性に乏しく、濡れ性が悪いが、本発明のコンタクトレンズ用眼科組成物はハードコンタクトレンズに対する濡れ性も良好である。従って、本発明の組成物はハードコンタクトレンズ用眼科組成物として特に好適である。
【００１５】
(A)成分
＜レシチン＞
レシチンの由来は、特に限定されない。レシチンとしては、例えば、卵黄レシチン、大豆レシチン、コーンレシチン、落花生レシチン、菜種レシチンなどが挙げられる。これらのレシチンは、未水添物であっても、水素添加物（完全水添物、微水添物などを含む）であってもよい。
レシチンのヨウ素価は特に限定されず、例えば、10以下であってもよい。ヨウ素価の範囲としては、好ましくは約20〜100、より好ましくは約30〜90、さらにより好ましくは約35〜85である。また、レシチンの酸価は、好ましくは50以下、より好ましくは40以下、さらにより好ましくは30以下である。
【００１６】
また、レシチンは、ホスファチジルコリン（PC）、ホスファチジルエタノールアミン（PE）、ホスファチジルイノシトール（PI）、リゾホスファチジルコリン（LPC）などのリン脂質を含有しており、ホスファチジルコリンの含有量が全体の30重量％以上であるレシチンが好ましく、50重量％以上であるレシチンがより好ましく、70重量％以上であるレシチンがさらにより好ましい。また、ホスファチジルエタノールアミンの含有量が全体の50重量％以下であるレシチンが好ましく、30重量％以下であるレシチンがより好ましく、15重量％以下であるレシチンがさらにより好ましい。また、ホスファチジルイノシトールの含有量が全体の50重量％以下であるレシチンが好ましく、30重量％以下であるレシチンがより好ましく、15重量％以下であるレシチンがさらにより好ましい。また、リゾホスファチジルコリンの含有量が20重量％以下であるレシチンが好ましく、10重量％以下であるレシチンがより好ましい。このようなレシチンとして、（レシノールS-10、レシノールS-10M、レシノールS-10E、レシノールS-10EX、レシノールS-H50、レシノールWS-50、レシノールLL-20；日光ケミカルズ（株））、（PL-30S、PL-100M、PC-98N、PL-100P；キューピー（株））、（SLP-PC90、SLP-PC92H、SLP-ホワイト、SLP-ホワイトSP、SLP-ホワイトH、SLP-PC70、SLP-PC70H、SLP-LPC70；辻製油（株））、（NC-21、NC-21E、NC-61；日本油脂（株））、（LipidE-80；Lipid社）、（Epikuron 120、Ovoyhion 160；Lucus Meyer社）などが挙げられる。
レシチンは、１種を単独で用いてもよく、又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００１７】
本発明の組成物中のレシチンの含有量は、組成物の全量に対し、レシチンの総量で、約0.001〜5w/v％が好ましく、約0.005〜2w/v％がより好ましく、約0.01〜1.5w/v％がさらにより好ましい。レシチン含有量が上記範囲であれば、コンタクトレンズへの濡れ性向上効果、べたつき感の改善効果、目に対するコンタクトレンズの張り付き感の改善効果、及びコンタクトレンズへの微生物付着抑制効果が、長期間安定して十分に得られる。
【００１８】
(B)成分
本発明における「塩」は、薬理学的又は生理学的に許容できる塩である。
＜アズレンスルホン酸及びその塩＞
アズレンスルホン酸は、水溶性アズレン、グアイアズレンスルホン酸、又は1,4-ジメチル-7-イソプロピルアズレン-3-スルホン酸とも称される公知の化合物である。アズレンスルホン酸及びその塩は、消炎作用を有し、眼科用組成物の有効成分として広く使用されている。
アズレンスルホン酸の塩としては、有機塩基（メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、アミノ酸、トリピリジン、ピコリンなどの有機アミンなど）との塩、無機塩基（アンモニウム；ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属；アルミニウムなど）との塩などが挙げられる。
アズレンスルホン酸、及びその塩の中では、コンタクトレンズに対する濡れ性向上、べたつき感の改善、目に対するコンタクトレンズの張り付き感の改善、及びコンタクトレンズへの微生物付着抑制という本発明の効果が一層良好になる点で、アズレンスルホン酸のアルカリ金属塩が好ましく、アズレンスルホン酸ナトリウムがより好ましい。
アズレンスルホン酸及びその塩は、市販品を購入することができ、周知の方法に従い合成することもでき、さらにキク科植物などから抽出することもできる。
【００１９】
＜グリチルリチン酸及びその塩＞
グリチルリチン酸は、20β-カルボキシ-11-オキソ-30-ノルオレアナ-12-エン-3β-イル=(β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(1→2)-α-D-グルコピラノシドウロン酸とも称される公知の化合物である。グリチルリチン酸及びその塩は、消炎作用を有し、眼科用組成物の有効成分として広く使用されている。
グリチルリチン酸の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；アンモニウム塩等が挙げられる。具体的には、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸三カリウム等のアルカリ金属塩；グリチルリチン酸モノアンモニウム等のアンモニウム塩等が例示される。
グリチルリチン酸及びその塩の中でも、コンタクトレンズに対する濡れ性向上、べたつき感の改善、目に対するコンタクトレンズの張り付き感の改善、及びコンタクトレンズへの微生物付着抑制という本発明の効果が一層良好になる点で、グリチルリチン酸の塩が好ましく、グリチルリチン酸のアルカリ金属塩がより好ましく、グリチルリチン酸二カリウムがさらにより好ましい。
グリチルリチン酸及びその塩は、市販品を購入することができ、周知の方法に従い合成することもでき、さらにカンゾウの根などから抽出することもできる。
【００２０】
＜クロルフェニラミン及びその塩＞
クロルフェニラミンは、3-(4-クロロフェニル)-N,N-ジメチル-3-ピリジン-2-イル-プロパン-1-アミンとも称される公知の化合物である。クロルフェニラミン及びその塩は、抗ヒスタミン作用を有し、眼科用組成物の有効成分として広く使用されている。
クロルフェニラミンの塩としては、マレイン酸塩、フマル酸塩等の有機酸塩；塩酸塩、硫酸塩等の無機酸塩等が挙げられる。
クロルフェニラミン及びその塩は、d体、l体、dl体のいずれであってもよい。また、水和物の形態であってもよい。
クロルフェニラミン及びその塩の中でも、コンタクトレンズに対する濡れ性向上、べたつき感の改善、目に対するコンタクトレンズの張り付き感の改善、及びコンタクトレンズへの微生物付着抑制という本発明の効果が一層良好になる点で、クロルフェニラミンの塩が好ましく、クロルフェニラミン有機酸塩がより好ましく、マレイン酸クロルフェニラミンがさらにより好ましく、dl-マレイン酸クロルフェニラミンが特に好ましい。
クロルフェニラミン及びその塩は、市販品を購入することができ、また周知の方法に従い合成することもできる。
【００２１】
＜ネオスチグミン及びその塩＞
ネオスチグミンは、N-(-3-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムとも称される公知の化合物である。
ネオスチグミン及びその塩は、眼のピント調節機能の改善作用を有し、眼科用組成物の有効成分として広く使用されている。
ネオスチグミンの塩としては、メチル硫酸塩（メチル硫酸ネオスチグミン）、臭化物塩（臭化ネオスチグミン）などが挙げられる。
ネオスチグミン及びその塩の中でも、コンタクトレンズに対する濡れ性向上、べたつき感の改善、目に対するコンタクトレンズの張り付き感の改善、及びコンタクトレンズへの微生物付着抑制という本発明の効果が一層良好になる点で、ネオスチグミンの塩が好ましく、メチル硫酸ネオスチグミンがより好ましい。
ネオスチグミン及びその塩は、市販品を購入することができ、また周知の方法に従い合成することもできる。
【００２２】
＜コバラミン及びその塩＞
コバラミンは、ビタミンB12に分類される水溶性ビタミンの一種である。コバラミン及びその塩は、眼精疲労の改善作用を有し、眼科用組成物の有効成分として広く使用されている。
コバラミンの塩としては、シアノコバラミン、メコバラミン、ヒドロキソコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミンなどが挙げられる。
コバラミン及びその塩の中でも、コンタクトレンズに対する濡れ性向上、べたつき感の改善、目に対するコンタクトレンズの張り付き感の改善、及びコンタクトレンズへの微生物付着抑制という本発明の効果が一層良好になる点で、コバラミンの塩が好ましく、シアノコバラミンがより好ましい。
コバラミン及びその塩は、市販品を購入することができ、また周知の方法に従い合成することもできる。
【００２３】
＜レチノール及びその塩＞
レチノールはビタミンAに分類される脂溶性ビタミンの一種である。レチノール及びその塩は、網膜視細胞の色素ロドプシンの発色団となることから、視力向上作用を有し、眼科用組成物の有効成分として広く使用されている。
レチノールの塩としては、パルミチン酸塩、酢酸塩などの有機酸塩、アンモニウム塩などの無機酸塩などが挙げられる。
レチノール及びその塩の中でも、コンタクトレンズに対する濡れ性向上、べたつき感の改善、目に対するコンタクトレンズの張り付き感の改善、及びコンタクトレンズへの微生物付着抑制という本発明の効果が一層良好になる点で、レチノール塩が好ましく、パルミチン酸レチノールがより好ましい。
レチノール及びその塩は、市販品を購入することができ、また周知の方法に従い合成することもできる。
【００２４】
＜トコフェロール及びその塩＞
トコフェロールは、ビタミンEに分類される脂溶性ビタミンの一種であり、抗酸化作用を有することが知られており、眼科用組成物の有効成分として広く使用されている。
トコフェロール及びその塩は、α体、β体、γ体、δ体の何れであってもよいが、α体が好ましい、また、d体、l体の何れであってもよいが、d体が好ましい。特に、d-α-体が好ましい。
トコフェロールの塩としては、酢酸塩、ニコチン酸塩、コハク酸塩などの有機酸塩、アンモニウム塩などの無機酸塩などが挙げられる。
トコフェロール及びその塩の中でも、コンタクトレンズに対する濡れ性向上、べたつき感の改善、目に対するコンタクトレンズの張り付き感の改善、及びコンタクトレンズへの微生物付着抑制という本発明の効果が一層良好になる点で、トコフェロール塩が好ましく、酢酸トコフェロールがより好ましい。
トコフェロール及びその塩は、市販品を購入することができ、また周知の方法に従い合成することもできる。
【００２５】
(B)成分は、1種を単独で、又は２種以上を組合わせて使用できる。
【００２６】
＜(B)成分の含有量＞
本発明の組成物中の(B)成分の含有量は、(B)成分の種類、併用する(A)成分の種類等に応じて適宜設定されるが、組成物の全量に対して、(B)成分の総量が、通常約0.0001〜0.5w/v％であればよく、約0.0002〜0.3 w/v％であることが好ましい。
各成分の含有量について言えば、
(B)成分がアズレン及び／又はその塩の場合：これらが総量で、組成物の全量に対して、通常約0.0004〜0.05w/v％、好ましくは約0.001〜0.03w/v％、更に好ましくは約0.004〜0.02w/v％であればよい。
(B)成分がグリチルリチン酸及び／又はその塩の場合：これらが総量で、組成物の全量に対して、通常約0.001〜0.5w/v％、好ましくは約0.005〜0.3w/v％、更に好ましくは約0.05〜0.25w/v％であればよい。
(B)成分がクロルフェニラミン及び／又はその塩の場合：これらが総量で、組成物の全量に対して、通常約0.001〜0.1w/v％、好ましくは約0.006〜0.03w/v％、更に好ましくは約0.01〜0.03w/v％であればよい。
(B)成分がネオスチグミン及び／又はその塩の場合：これらが総量で、組成物の全量に対して、通常約0.0005〜0.01w/v％、好ましくは約0.0007〜0.007w/v％、更に好ましくは約0.001〜0.005w/v％であればよい。
(B)成分がコバラミン及び／又はその塩の場合：これらが総量で、組成物の全量に対して、通常約0.0001〜0.02w/v％、好ましくは約0.0002〜0.02w/v％、更に好ましくは約0.004〜0.02w/v％であればよい。
(B)成分がレチノール及び／又はその塩の場合：これらが総量で、組成物の全量に対して、通常約1000〜10万I.U.（国際単位）/100mL、好ましくは約5千〜7.5万I.U.（国際単位）/100mL、更に好ましくは約1万〜5万I.U.（国際単位）/100mLであればよい。
(B)成分がトコフェロール及び／又はその塩の場合：これらが総量で、組成物の全量に対して、通常約0.001〜0.5w/v％、好ましくは約0.005〜0.1w/v％、更に好ましくは約0.01〜0.05w/v％であればよい。
（B）成分の含有量が上記範囲であれば、その薬効が適切に発揮されると共に、コンタクトレンズに対する濡れ性向上、べたつき感の改善、目に対するコンタクトレンズの張り付き感の改善、及びコンタクトレンズへの微生物付着抑制という本発明の効果が十分に得られる。
【００２７】
また、本発明のコンタクトレンズ用眼科組成物において、(A)成分に対する(B)成分の比率については、特に制限されるものではないが、本願発明の効果を一層高めるという観点から、(A)成分１重量部当たり、上記(B）成分の総量が約0.00006〜1000重量部、好ましくは約0.0001〜750重量部となる範囲が例示される。
より具体的には、(A)成分の総量１重量部当たりの(B)成分の比率として、以下の範囲が例示される。なお、(B)成分のうちレチノール及び／又はその塩については、レシチン1gに対するレチノール及び／又はその塩の量を国際単位（I.U.）で示した。レチノール及び／又はその塩10000I.U.（国際単位）はレチノール及び／又はその塩の１gに該当すると仮定して計算する。
(B)成分がアズレンスルホン酸及び／又はその塩の場合：これらが総量で、通常約0.00006〜5重量部、好ましくは約0.0002〜3重量部、更に好ましくは約0.002〜2重量部；
(B)成分がグリチルリチン酸及び／又はその塩の場合：これらが総量で、通常約0.0006〜50重量部、好ましくは約0.003〜30重量部、更に好ましくは約0.03〜25重量部；
(B)成分がクロルフェニラミン及び／又はその塩の場合：これらが総量で、通常約0.0006〜10重量部、好ましくは約0.004〜6重量部、更に好ましくは約0.006〜3重量部；
(B)成分がネオスチグミン及び／又はその塩の場合：これらが総量で、通常約0.00006〜50重量部、好ましくは約0.0003〜10重量部、更に好ましくは約0.003〜5重量部；
(B)成分がコバラミン及び／又はその塩の場合：これらが総量で、通常約0.00006〜4重量部、好ましくは約0.0001〜3重量部、更に好ましくは約0.002〜2重量部；
(B)成分がレチノール及び／又はその塩の場合：レシチン1g（重量部）に対し、これらが総量で、通常0.3〜1000I.U.（重量部）、好ましくは約0.5〜750I.U.（重量部）、更に好ましくは約0.7〜500I.U.（重量部）；
(B)成分がトコフェロール及び／又はその塩の場合：これらが総量で、通常約0.00006〜50重量部、好ましくは約0.0003〜10重量部、更に好ましくは約0.003〜5重量部；
(A)成分に対する(B)成分の比率が上記範囲であれば、その薬効が適切に発揮されると共に、コンタクトレンズに対する濡れ性向上、べたつき感の改善、目に対するコンタクトレンズの張り付き感の改善、及びコンタクトレンズへの微生物付着抑制という本発明の効果が十分に得られる。
【００２８】
メントール
本発明の眼科組成物は、さらに、メントールを含むことが好ましく、これにより、コンタクトレンズに対する濡れ性向上、べたつき感の改善、目に対するコンタクトレンズの張り付き感の改善が一層良好で、コンタクトレンズへの微生物付着が一層抑制された組成物となる。
メントールは、d体、l体、dl体の何れであっても良いが、本発明の効果が一層向上する点で、l体が好ましい。また、メントールは、精油中の成分として含まれていても良い。そのようなメントールを含有する精油としては、ハッカ水、ハッカ油、ペパーミント油等が挙げられる。
本発明の組成物中のメントールの含有量は、組成物の全量に対して、約0.0005〜0.1w/v％が好ましく、約0.001〜0.08w/v％がより好ましく、約0.003〜0.05w/v％がさらにより好ましい。上記範囲であれば、本発明の効果を一層向上させることができる。
【００２９】
公知の有効成分
本発明のコンタクトレンズ用眼科組成物には、上記の成分に加えて、公知の有効成分（薬理活性成分や生理活性成分等）を配合することができる。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、充血除去成分、眼筋調節薬成分、抗炎症薬成分又は収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分又は殺菌薬成分、糖類、高分子化合物又はその誘導体、セルロース又はその誘導体、局所麻酔薬成分、緑内障治療成分、白内障治療成分等が例示できる。本発明において好適な薬理活性成分及び生理活性成分としては、例えば、次のような成分が挙げられる。
【００３０】
充血除去成分：例えば、α−アドレナリン作動薬、具体的にはエピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、酒石酸水素エピネフリン、硝酸ナファゾリンなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００３１】
眼筋調節薬成分：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的には、トロピカミド、ヘレニエン、硫酸アトロピンなど。
【００３２】
抗炎症薬成分又は収斂薬成分：例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、イプシロン−アミノカプロン酸、インドメタシン、塩化リゾチーム、硝酸銀、プラノプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリンなど。
【００３３】
抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、アシタザノラスト、ジフェンヒドラミン又はその塩酸塩など、フマル酸ケトチフェン、レボカバスチン又はその塩酸塩など、アンレキサノクス、イブジラスト、タザノラスト、トラニラスト、オキサトミド、スプラタスト又はそのトシル酸塩など、クロモグリク酸ナトリウム、ペミロラストカリウムなど。
【００３４】
ビタミン類：例えば、塩酸ピリドキシン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リン酸ピリドキサール、シアノコバラミン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、アスコルビン酸、ユビキノン誘導体など。
【００３５】
アミノ酸類：例えば、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、グルタミン酸、クレアチニン、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム混合物、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム、グルタミン酸マグネシウム、イプシロン−アミノカプロン酸、グリシン、アラニン、アルギニン、リジン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ吉草酸、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００３６】
抗菌薬成分又は殺菌薬成分：例えば、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロラムフェニコール、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾールジエタノールアミン、スルフイソキサゾールモノエタノールアミン、スルフイソメゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム、オフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、アシクロビルなど。
【００３７】
糖類：例えば単糖類、二糖類、具体的にはグルコース、マルトース、トレハロース、スクロース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。
【００３８】
高分子化合物又はその誘導体：例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、デキストラン、ペクチン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ポリビニルアルコール(完全、または部分ケン化物)、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、マクロゴールおよびその薬学上許容される塩類など。
【００３９】
セルロース又はその誘導体：例えば、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロースなど。
【００４０】
局所麻酔薬成分：例えば、クロロブタノール、塩酸プロカイン、塩酸リドカインなど。
【００４１】
眼科組成物の分野において各種有効成分の配合割合は既知であり、本発明の組成物中の上記成分の配合割合は、該組成物の剤型、薬理活性成分又は生理活性成成分の種類等に応じて適宜設定される。例えば、薬理活性成分又は生理活性成成分の配合割合は、眼科組成物の全量に対して、通常約0.0001〜30 w/v％、好ましくは約0.001〜10 w/v％の範囲から選択できる。
公知の有効成分は、１種を単独で、又は２種以上を組合わせて使用できる。
【００４２】
担体、添加物
また、本発明の組成物には、本発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、常法に従い、様々な担体や添加物を適宜選択して含有させることができる。それらの担体または添加物として、液剤の調製に一般的に使用される担体（水性溶媒、水性又は油性基剤など）、界面活性剤、防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、キレート剤、緩衝剤、安定化剤等の各種添加剤を挙げることができる。
【００４３】
以下に、本発明の組成物に使用される代表的な成分を例示するが、これらに限定されない。
【００４４】
担体：水性溶媒（水、含水エタノール等）、油（ゴマ油、ヒマシ油、大豆油、オリーブ油等の植物油；スクワラン等の動物油；流動パラフィン、ワセリン等の鉱物油等）、アルコール（ポリエチレングリコール、マンニトール等の多価アルコール；エタノール、プロパノール等の一価アルコール等）
【００４５】
界面活性剤：例えば、ポリオキシエチレン（以下、POEと略す）−ポリオキシプロピレン（以下、POPと略す）ブロックコポリマー (具体的には、ポロクサマー407など)、エチレンジアミンのPOE-POPブロックコポリマー付加物（具体的には、ポロキサミンなど）、POEソルビタン脂肪酸エステル（具体的には、ポリソルベート80など）、POE硬化ヒマシ油（具体的には、POE(60)硬化ヒマシ油など）、ステアリン酸ポリオキシルなどの非イオン性界面活性剤；アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型両性界面活性剤；アルキル４級アンモニウム塩（具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなど）の陽イオン界面活性剤など。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
【００４６】
香料又は清涼化剤：例えば、テルペン類（具体的には、アネトール、オイゲノール、ゲラニオール、リモネン、カンフル、ボルネオール、ユーカリ油、及びベルガモット油など。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。）、精油（ローズ油など）など。
【００４７】
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩化ポリドロニウム、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニド又はその塩酸塩など）、グローキル（ローディア社製 商品名）など。
【００４８】
ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、硫酸、リン酸など。
【００４９】
等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、プロピレングリコールなど。
【００５０】
キレート剤：例えば、アスコルビン酸、エデト酸四ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸など。
【００５１】
緩衝剤：クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤など。具体的には、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂 、ホウ酸ナトリウムリン酸、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど。
【００５２】
安定化剤：ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリンなど。
担体、添加物は１種を単独で、又は２種以上を組合わせて使用できる。
【００５３】
性状、ｐＨ
本発明の眼科組成物は、通常、水性組成物とすればよい。その場合、水の含有量は、通常、70w/v％以上、好ましくは90w/v％以上、さらに好ましくは95w/v％以上とすればよい。
また、本発明の眼科組成物のpHは、約3〜9とすればよく、約5〜8が好ましく、約5.5〜7.5がより好ましい。
【００５４】
容器
本発明の眼科組成物が充填される容器は特に限定されず、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリアリレート、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレンなどの材料を含む容器が挙げられる。特にポリエチレンテレフタレート製容器が好ましい。好ましくは遮光された容器に充填される。遮光容器に入れることにより、本発明の眼科組成物を長期間安定に保つことができる。容器は、例えば上記の材料に着色剤などを混ぜることにより、遮光してもよいし、あるいはシュリンクフィルムや外箱などで覆うことにより、遮光してもよい。
【００５５】
製造方法
本発明の眼科組成物は、慣用の方法で調製できる。例えば、各成分を水などの担体に分散させた後、ホモジナイザーなどを用いて均一化、溶解又は乳化させ、pH調整剤によりpHを調整することにより調製すればよい。
【００５６】
使用方法
本発明の眼科組成物の用法・用量は、使用者の症状、年齢等により変動するが、点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用剤の通常の使用方法に従えばよい。例えば、点眼剤である場合は、通常、1日約1〜6回、1回約1〜2滴を点眼すればよい。
本発明の眼科組成物の使用対象は、コンタクトレンズ使用者であればよいが、コンタクトレンズ使用者の中でも、本発明の効果により、より好適に用いられる症状として、ドライアイ、目の疲れ、アレルギー、目のかゆみ、充血などの症状を示す者が好適である。従って、本発明のコンタクトレンズ用眼科組成物は、ドライアイ用、目の疲れ用、アレルギー用、目のかゆみ用、充血用などの用途に好適である。
【００５７】
（ＩＩ）その他
本発明は、(A)レシチンを含む眼科組成物に、(B) アズレンスルホン酸、グリチルリチン酸、クロルフェニラミン、ネオスチグミン、コバラミン、レチノール、トコフェロール、及び薬理学的に許容できるそれらの塩からなる群より選択される１種以上の化合物を加える、コンタクトレンズに対する濡れ性向上方法、コンタクトレンズへの微生物の付着抑制能力の付与方法、及び、コンタクトレンズのべたつき感又は目に対する張り付き感の改善能力の付与方法を包含する。
また、上記説明した本発明のコンタクトレンズ用眼科組成物とコンタクトレンズとを接触させる、コンタクトレンズのべたつき感又は目に対する張り付き感の改善方法も、本発明に包含される。
これらの方法における各成分の種類、濃度、比率、使用量などは、本発明の眼科組成物について説明した通りである。
【実施例】
【００５８】
以下、本発明を、実施例を挙げてより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
また、試験に用いたレシチンは、以下の通りである。
大豆レシチン(SLP-PC92H) 辻製油（株）（ヨウ素価＝41、PC含量＝95％）
卵黄レシチン (PL-100M) キューピー（株）製（ヨウ素価＝73、PC含量＝80％）
【００５９】
１．コンタクトレンズの濡れ性試験
新品のハードコンタクトレンズ（クリアブルー（グループI、PMMA素材）、アルファコーポレーション社製）を精製水でよくすすぎ、精製水に24時間浸漬した。
レンズの水分を拭き取り、接触角計の付属シリンジを用いて、被験液を１μLレンズ表面に着滴させ、コンタクトレンズの接触角を測定した。各被験液について、レンズ6枚を用いて6回測定した。
接触角の測定条件は以下の通りである。
使用機器：接触角計 Drop Master 500 （協和界面科学）
液滴量：1μl／レンズ１枚
計測時間：着滴から2秒後
接触角計算方法：θ/2法
【００６０】
測定された接触角から、下記式(1)により、比較例２のホウ酸緩衝液に対する接触角改善率を算出した。
＜式（１）＞
接触角改善率（％）＝{1-(各被験液の接触角／比較例2の接触角)}×100
【００６１】
比較例１〜９の組成を以下の表１に示す。また、結果を図１に示す。
【表１】
【００６２】
精製水(比較例1)、及びホウ酸緩衝液（比較例2）の接触角は同等であった。
図１から明らかなように、ホウ酸緩衝液に大豆レシチンまたは卵黄レシチンを配合すると（比較例3、4）、接触角は大幅に増大し、即ち、濡れ性は大幅に悪化した。
次に、ホウ酸緩衝液に、メチル硫酸ネオスチグミン、アズレンスルホン酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、グリチルリチン酸二カリウム、又はシアノコバラミンを配合すると（比較例5〜9）、接触角は、ホウ酸緩衝液と比較して、ほぼ同等又は増大し、即ち、濡れ性は同等又は悪化した。
【００６３】
次に、実施例１〜１２の組成を以下の表２、表３に示す。また、結果を図２に示す。
【００６４】
【表２】
【００６５】
【表３】
【００６６】
図２から明らかなように、ホウ酸緩衝液に、レシチンと、メチル硫酸ネオスチグミン、アズレンスルホン酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、グリチルリチン酸二カリウム、又はシアノコバラミンとを添加した実施例1〜12の被験液は、ホウ酸緩衝液(比較例2)に比べて、接触角が小さくなった。
一方、(A)成分であるレシチン単独の場合（比較例3）、及び(B)成分であるメチル硫酸ネオスチグミン、アズレンスルホン酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、グリチルリチン酸二カリウム、又はシアノコバラミン単独の場合(比較例5〜9)に比べて、(A)成分、(B)成分の両者を組合わせることにより、接触角が大幅に小さくなり、即ち、コンタクトレンズへの濡れ性が大幅に向上したことが分かる。このように、両者を組合わせることにより、コンタクトレンズへの濡れ性改善について相乗効果が認められた。
【００６７】
次に、実施例１３〜２０の組成を以下の表４に示す。また、結果を図３に示す。
【００６８】
【表４】
*パルミチン酸レチノールの配合割合は、国際単位/100mL
その他の成分の配合割合の単位は、w/v％。
【００６９】
図３から明らかなように、コンタクトレンズ用眼科組成物にレシチンとマレイン酸クロルフェニラミンを含有し、さらにｌ−メントール、ゴマ油又はヒマシ油とを添加した実施例13〜16の被験液は、比較例3や実施例3と比べてコンタクトレンズへの濡れ性が大幅に向上した。このように、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分に加えて、ｌ−メントール、ゴマ油又はヒマシ油を組合わせることにより、コンタクトレンズへの濡れ性改善について相乗効果が認められた。
レシチンと、酢酸トコフェロール又はパルミチン酸レチノールとを併用した実施例17〜20の被験液は、ホウ酸緩衝液(比較例2)に比べて、接触角が小さくなった。また、レシチン単独の場合（比較例3）に比べて、接触角が大幅に小さくなり、即ち、コンタクトレンズへの濡れ性が大幅に向上したことが分かる。
【００７０】
また、参考例として、ホウ酸緩衝液に、レシチンと同様に乳化作用が知られている非イオン性界面活性剤を添加し、前述と同様の方法で濡れ性試験を実施した。参考例１、２の被験液の組成、及びホウ酸緩衝液(比較例２)に対する接触角改善率を、以下の表５に示す。
【００７１】
【表５】
【００７２】
表５から明らかなように、非イオン性界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60液、又はポリソルベート80液を添加した水性被験液（参考例1、2）は、精製水（比較例1）やホウ酸緩衝液（比較例2）より濡れ性は大きく改善した。つまり、レシチンとは異なる傾向を示した。
【００７３】
２．コンタクトレンズの張り付き感、べたつき感の試験
表６〜８の処方に従い、実施例２−１〜２−１１、比較例２−１〜２−８の各点眼液を、通常の点眼液等の調製方法（常法）に従って調製し、ポリエチレンテレフタレート製容器（容量10ｍＬ）に充填し、施栓して作製した。
【００７４】
【表６】
【００７５】
【表７】
【００７６】
【表８】
*パルミチン酸レチノールの配合割合は、国際単位/100mL。
その他の成分の配合割合の単位は、w/v％。
【００７７】
コンタクトレンズを装着している被験者６名（ＳＣＬ３名、ＨＣＬ３名）について、比較例２−１（ホウ酸緩衝液）の処方を片眼に１滴点眼し、反対眼にその他の各例の点眼液を１滴点眼し、コンタクトレンズの張り付き感、べたつき感を評価した。
評価方法は、被験者が、比較例２−１を点眼した際のコンタクトレンズの張り付き感又はべたつき感の強さを０点とした時、反対眼に点眼した試験液の感じ方について、コンタクトレンズの張り付き感又はべたつき感をより感じない場合をプラス点（限度は＋３点）、より感じる場合をマイナス点（限度は−３点）とした上で、自覚的な感じの強さを任意の点数で表現した。
【００７８】
ＳＣＬを装着した被験者３名ずつの「べたつき感」についての点数を平均した結果を図４〜５に示す。
図４〜５から明らかなように、被験者がＳＣＬ装用者である場合、ホウ酸緩衝液にレシチンを添加した被験液（比較例２−２〜２−４）、ホウ酸緩衝液にアズレンスルホン酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、グリチルリチン酸二カリウム、メチル硫酸ネオスチグミン、を添加した被験液（比較例２−５〜２−８）は、べたつき感が、ホウ酸緩衝液(比較例２−１)に比べて大きい、又はホウ酸緩衝液(比較例２−１)と差が無かった。
これに対して、 (A)成分であるレシチンと、(B)成分であるメチル硫酸ネオスチグミン、アズレンスルホン酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、又はグリチルリチン酸二カリウムとを併用した被験液（実施例２−１〜２−１１）は、ホウ酸緩衝液(比較例２−１)に比べて、べたつき感が小さかった。
つまり、(A)成分と(B)成分を組合わせることにより、べたつき感の改善作用について相乗効果が認められた。
【００７９】
また、ＨＣＬを装着した被験者３名ずつの「べたつき感」についての点数を平均した結果を図６〜７に示す。図６〜７から明らかなように、被験者がＨＣＬ装用者でも同様の傾向を示した。
【００８０】
ＳＣＬを装着した被験者３名ずつの「コンタクトレンズの張り付き感」についての点数を平均した結果を図８〜９に示す。図８〜９から明らかなように、被験者がＳＣＬ装用者である場合、ホウ酸緩衝液にレシチンを添加した被験液（比較例２−２〜２−４）、ホウ酸緩衝液に、マレイン酸クロルフェニラミン、メチル硫酸ネオスチグミン、アズレンスルホン酸ナトリウム、又はグリチルリチン酸二カリウムを添加した被験液（比較例２−５〜２−８）は、コンタクトレンズの張り付き感が、ホウ酸緩衝液(比較例２−１)に比べて大きい、又はホウ酸緩衝液(比較例２−１)と差が無かった。
これに対して、(A)成分であるレシチンと、(B)成分であるメチル硫酸ネオスチグミン、アズレンスルホン酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、又はグリチルリチン酸二カリウムとを併用した被験液（実施例２−１〜２−１１）は、ホウ酸緩衝液(比較例２−１)に比べて、コンタクトレンズの張り付き感が小さかった。
つまり、(A)成分と(B)成分とを組合わせることにより、コンタクトレンズの張り付き感改善作用について相乗効果が認められた。
【００８１】
また、ＨＣＬを装着した被験者３名ずつの「コンタクトレンズの張り付き感」についての点数を平均した結果を図１０〜１１に示す。図１０〜１１から明らかなように、被験者がＨＣＬ装用者でも同様の傾向を示した。
【００８２】
３．コンタクトレンズに対する菌付着性試験
コンタクトレンズ保存液を除去するための前処理として、ソフトコンタクトレンズ（1dayアキュビュー、グループIV（素材 etafilcon A）、Johnson＆Johnson）を1枚あたり滅菌生理食塩水5ｍLに4時間以上浸漬させた。各試験液1ｍLを24穴マルチプレートに入れ、それぞれに前処理済みのレンズを1枚ずつ入れた。
24時間後、ピンセットを用いて、レンズの水分をウェルプレートのふちで軽く切り、108CFU/ｍLのPseudomonas aeruginosa ATCC9027菌液（生理食塩水で懸濁）5mLを入れた6穴マルチプレートに入れ、30分間室温にて保存した。
次に、レンズに付着せず接触しているだけの菌を除去するために、ピンセットを用いて、レンズを生理食塩水5ｍＬを入れた12ウェルプレートに入れ、1分間振とうした。
次に、ピンセットを用いて、レンズを新しい生理食塩水5ｍＬの入ったスピッツ管に移し、3分間超音波（38ｋＨｚ）にかけた後、1分間試験管ミキサーにて攪拌することで、各ソフトコンタクトレンズに付着した細菌を剥がし、付着菌液とした。
得られた付着菌液を測定用に適当な濃度になるように希釈し、ソイビーン・カゼイン・ダイジェスト・寒天培地（SCDLP寒天培地）上に播種し、33℃にて1晩培養後、観察されたコロニー数をカウントし、希釈倍率で補正することにより、各レンズに対する付着細菌数（生菌数）を求めた。
各被験液についてレンズ5枚を用いて5回の実験を行った。
【００８３】
ホウ酸緩衝液（比較例３−１）を被験液として使用した場合の付着菌数に対する各被験液（比較例３−２〜３−５、実施例３−１〜３−３、実施例３−８〜３−１２）の付着菌数を元に、これら被験液の細菌付着抑制率（％）を下記式(2)に従って算出した。
また同様に、ホウ酸緩衝液（比較例３−６）を被験液として使用した場合に対する各被験液（比較例３−７〜３−９、実施例３−４〜３−７）の付着菌数を元に、これら被験液の細菌付着抑制率（％）を下記式(2)に従って算出した。
【００８４】
＜式（２）＞
菌付着抑制率（％）
＝{１-(各試験液の付着菌数／比較例3-1又は比較例3-6の試験液の付着菌数) }×100
【００８５】
各被験液の組成を、以下の表９〜１１に示す。また、結果を図１２〜図１４に示す。
【００８６】
【表９】
【００８７】
【表１０】
【００８８】
【表１１】
【００８９】
図１２、図１３から明らかなように、ホウ酸緩衝液にレシチンを添加することにより（比較例３−２）、菌付着量が大幅に増大した。また、ホウ酸緩衝液に、シアノコバラミン、メチル硫酸ネオスチグミン、アズレンスルホン酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン又はグリチルリチン酸二カリウムを添加することによっても（比較例３−３〜３−９）、菌付着量が増大する傾向にあった。
これに対して、レシチン（(A)成分）とシアノコバラミン、メチル硫酸ネオスチグミン、アズレンスルホン酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン又はグリチルリチン酸二カリウム（(B)成分）とを併用することにより（実施例３−１〜３−７）、菌付着量が少なくなった。このように、(A)成分と(B)成分を組合わせることにより、コンタクトレンズに対する菌の付着抑制作用について相乗効果が認められた。
また、図１４から明らかなように、Ａ成分、Ｂ成分に加えて、メントールを添加した処方については、さらに菌付着量が少なくなった。
処方例
以下の表１２〜１９に、本発明のコンタクトレンズ用眼科組成物の処方例を示す。表中の各成分の含有割合の単位は、原則、「w/v%」である。但し、パルミチン酸レチノールの含有割合は、「国際単位/100mL」である。
【００９０】
【表１２】
【００９１】
【表１３】
【００９２】
【表１４】
【００９３】
【表１５】
【００９４】
【表１６】
【００９５】
【表１７】
【００９６】
【表１８】
【００９７】
【表１９】
【産業上の利用可能性】
【００９８】
本発明のコンタクトレンズ用眼科組成物は、コンタクトレンズへの濡れ性が良好で、またコンタクトレンズに菌が付着し難いため、コンタクトレンズ用の点眼剤、装着液、洗眼剤、コンタクトレンズケア用剤などとして実用性の高いものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コンタクトレンズ用眼科組成物に関する。詳しくは、コンタクトレンズ装用中に使用可能な点眼剤や洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用剤などとして好適に使用できる眼科組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼球表面を覆う涙液は、眼球側から、ムチンからなる粘液層、水層、及び油層の３層構造を有している。また、水層と油層との間には両親媒性のリン脂質層が存在し、水層と油層との橋渡しをすることにより、涙液を安定化していることが知られている（非特許文献１）。
リン脂質が涙液構成成分であることから、近年、リン脂質を主成分とするレシチンを含むドライアイの予防又は治療用の眼科組成物が種々提案されている。また、コンタクトレンズを使用するとドライアイになり易いことが知られている。
例えば、特許文献１には、ヒマシ油及びレシチンを含有する組成物がドライアイの予防又は治療に有用であり、またコンタクトレンズ装着時の不快感の予防や治療に有効であることが記載されている。また、特許文献２には、清涼化剤及び／又はクロロブタノールを含有し、レシチンにより水中油型エマルジョンを形成しているコンタクトレンズ用眼科用組成物が記載されている。
一方、アズレンスルホン酸、グリチルリチン酸、クロルフェニラミン、ネオスチグミン、コバラミン、レチノール、トコフェロール、及びそれらの塩は、生理活性成分として知られており、眼科組成物にも配合されている。
しかし、レシチンや上記の生理活性成分が、濡れ性をはじめとするコンタクトレンズの特性に対してどのような影響を与えるかについては、十分に検討されていないのが実情である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】WO2006/009112号
【特許文献２】WO2005/025539号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】「日本の眼科」74巻、6号、2003年、569-572頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、眼科組成物にレシチンを添加すると、意外にもコンタクトレンズへの濡れ性が低下することを見出した。
本発明は、レシチンを含むコンタクトレンズ用眼科組成物であって、コンタクトレンズに対する濡れ性が良好なコンタクトレンズ用眼科組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記課題を解決するために研究を重ね、以下の知見を得た。
レシチンを含むコンタクトレンズ用眼科組成物は、コンタクトレンズに対する濡れ性が低下する傾向にあるが、意外にも、アズレンスルホン酸、グリチルリチン酸、クロルフェニラミン、ネオスチグミン、コバラミン、レチノール、トコフェロール、及びそれらの塩からなる群より選択される１種以上の成分をさらに含むことにより、レシチンによるコンタクトレンズに対する濡れ性の低下が抑制される。
さらに、本発明者らは、コンタクトレンズ用眼科組成物において、レシチンと、アズレンスルホン酸、グリチルリチン酸、クロルフェニラミン、ネオスチグミン、コバラミン、レチノール、トコフェロール、及びそれらの塩からなる群より選択される１種以上の生理活性成分とを併用することによって、コンタクトレンズ用眼科組成物のべたつき感、目に対するコンタクトレンズの張り付き感や、コンタクトレンズへの微生物の付着増大が抑制されたものとなることを見出した。
また、本発明者らは、コンタクトレンズ用眼科組成物において、上記成分に加えて、さらにメントールを含むことにより、コンタクトレンズの濡れ性が一層良好となり、コンタクトレンズ用眼科組成物のべたつき、目に対するコンタクトレンズの張り付き感、コンタクトレンズへの微生物の付着が一層抑制されたものとなることを見出した。
【０００７】
本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、下記のコンタクトレンズ用眼科組成物などを提供する。
項１． (A) レシチン、並びに
(B) アズレンスルホン酸、グリチルリチン酸、クロルフェニラミン、ネオスチグミン、コバラミン、レチノール、トコフェロール、及び薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群より選択される１種以上の化合物
を含有するコンタクトレンズ用眼科組成物。
項２． (A)成分の含有量が、組成物の全量に対して、0.001〜5w/v%である、項１に記載の組成物。
項３． (B)成分の含有量が、組成物の全量に対して、0.0001〜0.5w/v%である、項１又は２に記載の組成物。
項４． (A)成分と(B)成分の含有比率が、(A)成分１重量部に対し、(B)成分が0.00006〜1000重量部である、項１〜３のいずれかに記載の組成物。
項５． さらに、メントールを含有する、項１〜４のいずれかに記載の組成物。
項６． メントールの含有量が、組成物の全量に対して、0.0005〜0.1w/v%である、項５に記載の組成物。
項７． (A)レシチンを含むコンタクトレンズ用眼科組成物に、(B)アズレンスルホン酸、グリチルリチン酸、クロルフェニラミン、ネオスチグミン、コバラミン、レチノール、トコフェロール、及び薬理学的に許容できるそれらの塩からなる群より選択される１種以上の化合物を加える、コンタクトレンズに対する濡れ性向上方法。
項８． (A)レシチンを含むコンタクトレンズ用眼科組成物に、(B)アズレンスルホン酸、グリチルリチン酸、クロルフェニラミン、ネオスチグミン、コバラミン、レチノール、トコフェロール、及び薬理学的に許容できるそれらの塩からなる群より選択される１種以上の化合物を加える、コンタクトレンズへの微生物の付着抑制能力の付与方法。
項９． 項１〜６のいずれかに記載の組成物とコンタクトレンズとを接触させる、コンタクトレンズへの微生物の付着抑制方法。
項１０． (A)レシチンを含むコンタクトレンズ用眼科組成物に、(B)アズレンスルホン酸、グリチルリチン酸、クロルフェニラミン、ネオスチグミン、コバラミン、レチノール、トコフェロール、及び薬理学的に許容できるそれらの塩からなる群より選択される１種以上の化合物を加える、コンタクトレンズのべたつき感又は目に対する張り付き感の改善能力の付与方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明者らの知見によれば、従来のレシチンを含むコンタクトレンズ用眼科組成物は、コンタクトレンズへの濡れ性が悪く、べたつきや目に対するコンタクトレンズの張り付き感があり、またコンタクトレンズに微生物が付着し易い傾向にある。
これに対して、本発明のコンタクトレンズ用眼科組成物は、レシチンに加えて、特定の生理活性成分を含むことにより、コンタクトレンズへの濡れ性が良好である。そのため、コンタクトレンズ装用中に使用する場合のみならず、例えばコンタクトレンズケア用剤などのように目から外した状態のコンタクトレンズに使用する場合についても、レンズとの馴染みがよいため、コンタクトレンズへの作用が効果的に奏される。
また、本発明のコンタクトレンズ用眼科組成物は、レシチンに加えて、特定の生理活性成分を含むことにより、また、べたつき感や目に対するコンタクトレンズの張り付き感を低減することができる。
また、本発明のコンタクトレンズ用眼科組成物は、コンタクトレンズへの微生物の付着が抑制されている。このため、眼球表面に接触したコンタクトレンズ上おける微生物の増殖が抑制されるのみならず、コンタクトレンズケア用剤等のように目から外した状態のコンタクトレンズに使用する場合にはコンタクトレンズを清潔に保つことができ、コンタクトレンズを介して角膜や結膜に微生物が移行する事を抑制できる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】実施例で行ったコンタクトレンズに対する濡れ性改善試験の結果を示す図である。
【図２】実施例で行ったコンタクトレンズに対する濡れ性改善試験の結果を示す図である。
【図３】実施例で行ったコンタクトレンズに対する濡れ性改善試験の結果を示す図である。
【図４】実施例で行ったべたつき感試験（ＳＣＬ装用者）の結果を示す図である。
【図５】実施例で行ったべたつき感試験（ＳＣＬ装用者）の結果を示す図である。
【図６】実施例で行ったべたつき感試験（ＨＣＬ装用者）の結果を示す図である。
【図７】実施例で行ったべたつき感試験（ＨＣＬ装用者）の結果を示す図である。
【図８】実施例で行ったコンタクトレンズの張り付き感試験（ＳＣＬ装用者）の結果を示す図である。
【図９】実施例で行ったコンタクトレンズの張り付き感試験（ＳＣＬ装用者）の結果を示す図である。
【図１０】実施例で行ったコンタクトレンズの張り付き感試験（ＨＣＬ装用者）の結果を示す図である。
【図１１】実施例で行ったコンタクトレンズの張り付き感試験（ＨＣＬ装用者）の結果を示す図である。
【図１２】実施例で行った菌付着抑制試験の結果を示す図である。
【図１３】実施例で行った菌付着抑制試験の結果を示す図である。
【図１４】実施例で行った菌付着抑制試験の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（Ｉ）コンタクトレンズ用眼科組成物
本発明のコンタクトレンズ用眼科組成物は、
(A) レシチン、並びに
(B) アズレンスルホン酸、グリチルリチン酸、クロルフェニラミン、ネオスチグミン、コバラミン、レチノール、トコフェロール、及び薬理学的に許容できるそれらの塩からなる群より選択される１種以上の成分
を含有する組成物である。
【００１１】
組成物の用途
本発明のコンタクトレンズ用眼科組成物は、好ましくは液状である。そのようなコンタクトレンズ用眼科組成物は、例えばコンタクトレンズ装着時（装用中）に使用される点眼剤や洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用剤（洗浄液、保存液、消毒液、すすぎ液、マルチパーパスソリューション）などが包含される。本発明の組成物は、コンタクトレンズに対する濡れ性が良好であるため、特に、点眼剤、洗眼剤に適しており、中でも点眼剤に好適である。
【００１２】
本発明において、「コンタクトレンズ」（以下、単に「レンズ」又は「CL」と表記することもある）には、特記しない限り、ハード、酸素透過性ハード、ソフト等のあらゆるタイプのコンタクトレンズが包含される。コンタクトレンズの分類等については、ISOの定める「INTERNATIONAL STANDARD ISO11539 Ophthalmic optics ? Contact lenses ?Classification of contact lenses and contact lens materials」に従い、その他必要な条件等についてもISOの基準に従う。
【００１３】
また、本明細書において、「ソフトコンタクトレンズ」（以下、単に「SCL」と表記することもある）とは、上記ISO11539の中で、 4.5.1 hydrogel (filcon) materialsとして規定されたものを意味する。ISO11539では、ソフトコンタクトレンズは、含水率やイオン性を有するモノマーのモル％等を基準として分類される。例えば、グループIVに属するSCLは、含水率が50％以上であり、原材料ポリマーの構成モノマーのうちイオン性を有するモノマーのモル％が1％以上であることを共通の性質として有する。ソフトコンタクトレンズの材質としては、ヒドロキシエチルメタクリレート（HEMA）、2,3-ジヒドロキシプロピルメタクリレート（GMA）、Ｎ-ビニルピロリドン（ＮＶＰ）、メタクリル酸又はその塩（MA）、シリコーン系エラストマーポリジメチルシロキサン（PDMSi）、ｎ-ブチルメタクリレート（BMA）、ｎ-ブチルアクリレート（BA）、及びこれらの共系重合体などがある。USAN（United State Adopted Name）に基づく素材の名称としては、例えばEtafilconAなどが挙げられる。なお、特殊なソフトコンタクトレンズとして、シリコーンハイドロゲル素材のコンタクトレンズが挙げられる。シリコーンハイドロゲル素材のコンタクトレンズとは、シリコーンを含有する素材（例えばシリコーンとアクリレートの重合体であるTRIS又はTRIS誘導体等）に親水性モノマー（例えばヒドロキシエシエチルメタクリレート、ジメチルアクリルアミド等）を共重合させた素材などを用いたコンタクトレンズである。
【００１４】
また、本明細書において、「ハードコンタクトレンズ」（以下、単に「HCL」と表記することもある）とは、上記ISO11539の中で、 4.5.2 non-hydrogel (focon) materialsとして規定されたものを意味する。ISO11539では、ハードコンタクトレンズは、素材中のケイ素（シリコン）やフッ素の含水率を基準として分類される。例えば、グループＩに属するHCLは、ポリマー素材にケイ素とフッ素の両方を含まず、一方グループIIIに属するHCLは、ポリマー素材にケイ素とフッ素の両方を含む。ハードコンタクトレンズの素材としては、メチルメタクリレート（MMA）、セルロースアセテートブチレート（CAB）、シロキサニルスチレン、フルオロメタクリレート、シロキサニルメタクリレート、含フッ素メタクリレート（FMA）、含シリコーンメタクリレート（SiMA）、メタクリル酸、ジメタクリル酸エステル、デキストランエステル、フルオロシリコーン、及びこれらの共系重合体などがある。
一般にハードコンタクトレンズの方がソフトコンタクトレンズより親水性に乏しく、濡れ性が悪いが、本発明のコンタクトレンズ用眼科組成物はハードコンタクトレンズに対する濡れ性も良好である。従って、本発明の組成物はハードコンタクトレンズ用眼科組成物として特に好適である。
【００１５】
(A)成分
＜レシチン＞
レシチンの由来は、特に限定されない。レシチンとしては、例えば、卵黄レシチン、大豆レシチン、コーンレシチン、落花生レシチン、菜種レシチンなどが挙げられる。これらのレシチンは、未水添物であっても、水素添加物（完全水添物、微水添物などを含む）であってもよい。
レシチンのヨウ素価は特に限定されず、例えば、10以下であってもよい。ヨウ素価の範囲としては、好ましくは約20〜100、より好ましくは約30〜90、さらにより好ましくは約35〜85である。また、レシチンの酸価は、好ましくは50以下、より好ましくは40以下、さらにより好ましくは30以下である。
【００１６】
また、レシチンは、ホスファチジルコリン（PC）、ホスファチジルエタノールアミン（PE）、ホスファチジルイノシトール（PI）、リゾホスファチジルコリン（LPC）などのリン脂質を含有しており、ホスファチジルコリンの含有量が全体の30重量％以上であるレシチンが好ましく、50重量％以上であるレシチンがより好ましく、70重量％以上であるレシチンがさらにより好ましい。また、ホスファチジルエタノールアミンの含有量が全体の50重量％以下であるレシチンが好ましく、30重量％以下であるレシチンがより好ましく、15重量％以下であるレシチンがさらにより好ましい。また、ホスファチジルイノシトールの含有量が全体の50重量％以下であるレシチンが好ましく、30重量％以下であるレシチンがより好ましく、15重量％以下であるレシチンがさらにより好ましい。また、リゾホスファチジルコリンの含有量が20重量％以下であるレシチンが好ましく、10重量％以下であるレシチンがより好ましい。このようなレシチンとして、（レシノールS-10、レシノールS-10M、レシノールS-10E、レシノールS-10EX、レシノールS-H50、レシノールWS-50、レシノールLL-20；日光ケミカルズ（株））、（PL-30S、PL-100M、PC-98N、PL-100P；キューピー（株））、（SLP-PC90、SLP-PC92H、SLP-ホワイト、SLP-ホワイトSP、SLP-ホワイトH、SLP-PC70、SLP-PC70H、SLP-LPC70；辻製油（株））、（NC-21、NC-21E、NC-61；日本油脂（株））、（LipidE-80；Lipid社）、（Epikuron 120、Ovoyhion 160；Lucus Meyer社）などが挙げられる。
レシチンは、１種を単独で用いてもよく、又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００１７】
本発明の組成物中のレシチンの含有量は、組成物の全量に対し、レシチンの総量で、約0.001〜5w/v％が好ましく、約0.005〜2w/v％がより好ましく、約0.01〜1.5w/v％がさらにより好ましい。レシチン含有量が上記範囲であれば、コンタクトレンズへの濡れ性向上効果、べたつき感の改善効果、目に対するコンタクトレンズの張り付き感の改善効果、及びコンタクトレンズへの微生物付着抑制効果が、長期間安定して十分に得られる。
【００１８】
(B)成分
本発明における「塩」は、薬理学的又は生理学的に許容できる塩である。
＜アズレンスルホン酸及びその塩＞
アズレンスルホン酸は、水溶性アズレン、グアイアズレンスルホン酸、又は1,4-ジメチル-7-イソプロピルアズレン-3-スルホン酸とも称される公知の化合物である。アズレンスルホン酸及びその塩は、消炎作用を有し、眼科用組成物の有効成分として広く使用されている。
アズレンスルホン酸の塩としては、有機塩基（メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、アミノ酸、トリピリジン、ピコリンなどの有機アミンなど）との塩、無機塩基（アンモニウム；ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属；アルミニウムなど）との塩などが挙げられる。
アズレンスルホン酸、及びその塩の中では、コンタクトレンズに対する濡れ性向上、べたつき感の改善、目に対するコンタクトレンズの張り付き感の改善、及びコンタクトレンズへの微生物付着抑制という本発明の効果が一層良好になる点で、アズレンスルホン酸のアルカリ金属塩が好ましく、アズレンスルホン酸ナトリウムがより好ましい。
アズレンスルホン酸及びその塩は、市販品を購入することができ、周知の方法に従い合成することもでき、さらにキク科植物などから抽出することもできる。
【００１９】
＜グリチルリチン酸及びその塩＞
グリチルリチン酸は、20β-カルボキシ-11-オキソ-30-ノルオレアナ-12-エン-3β-イル=(β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(1→2)-α-D-グルコピラノシドウロン酸とも称される公知の化合物である。グリチルリチン酸及びその塩は、消炎作用を有し、眼科用組成物の有効成分として広く使用されている。
グリチルリチン酸の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；アンモニウム塩等が挙げられる。具体的には、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸三カリウム等のアルカリ金属塩；グリチルリチン酸モノアンモニウム等のアンモニウム塩等が例示される。
グリチルリチン酸及びその塩の中でも、コンタクトレンズに対する濡れ性向上、べたつき感の改善、目に対するコンタクトレンズの張り付き感の改善、及びコンタクトレンズへの微生物付着抑制という本発明の効果が一層良好になる点で、グリチルリチン酸の塩が好ましく、グリチルリチン酸のアルカリ金属塩がより好ましく、グリチルリチン酸二カリウムがさらにより好ましい。
グリチルリチン酸及びその塩は、市販品を購入することができ、周知の方法に従い合成することもでき、さらにカンゾウの根などから抽出することもできる。
【００２０】
＜クロルフェニラミン及びその塩＞
クロルフェニラミンは、3-(4-クロロフェニル)-N,N-ジメチル-3-ピリジン-2-イル-プロパン-1-アミンとも称される公知の化合物である。クロルフェニラミン及びその塩は、抗ヒスタミン作用を有し、眼科用組成物の有効成分として広く使用されている。
クロルフェニラミンの塩としては、マレイン酸塩、フマル酸塩等の有機酸塩；塩酸塩、硫酸塩等の無機酸塩等が挙げられる。
クロルフェニラミン及びその塩は、d体、l体、dl体のいずれであってもよい。また、水和物の形態であってもよい。
クロルフェニラミン及びその塩の中でも、コンタクトレンズに対する濡れ性向上、べたつき感の改善、目に対するコンタクトレンズの張り付き感の改善、及びコンタクトレンズへの微生物付着抑制という本発明の効果が一層良好になる点で、クロルフェニラミンの塩が好ましく、クロルフェニラミン有機酸塩がより好ましく、マレイン酸クロルフェニラミンがさらにより好ましく、dl-マレイン酸クロルフェニラミンが特に好ましい。
クロルフェニラミン及びその塩は、市販品を購入することができ、また周知の方法に従い合成することもできる。
【００２１】
＜ネオスチグミン及びその塩＞
ネオスチグミンは、N-(-3-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムとも称される公知の化合物である。
ネオスチグミン及びその塩は、眼のピント調節機能の改善作用を有し、眼科用組成物の有効成分として広く使用されている。
ネオスチグミンの塩としては、メチル硫酸塩（メチル硫酸ネオスチグミン）、臭化物塩（臭化ネオスチグミン）などが挙げられる。
ネオスチグミン及びその塩の中でも、コンタクトレンズに対する濡れ性向上、べたつき感の改善、目に対するコンタクトレンズの張り付き感の改善、及びコンタクトレンズへの微生物付着抑制という本発明の効果が一層良好になる点で、ネオスチグミンの塩が好ましく、メチル硫酸ネオスチグミンがより好ましい。
ネオスチグミン及びその塩は、市販品を購入することができ、また周知の方法に従い合成することもできる。
【００２２】
＜コバラミン及びその塩＞
コバラミンは、ビタミンB12に分類される水溶性ビタミンの一種である。コバラミン及びその塩は、眼精疲労の改善作用を有し、眼科用組成物の有効成分として広く使用されている。
コバラミンの塩としては、シアノコバラミン、メコバラミン、ヒドロキソコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミンなどが挙げられる。
コバラミン及びその塩の中でも、コンタクトレンズに対する濡れ性向上、べたつき感の改善、目に対するコンタクトレンズの張り付き感の改善、及びコンタクトレンズへの微生物付着抑制という本発明の効果が一層良好になる点で、コバラミンの塩が好ましく、シアノコバラミンがより好ましい。
コバラミン及びその塩は、市販品を購入することができ、また周知の方法に従い合成することもできる。
【００２３】
＜レチノール及びその塩＞
レチノールはビタミンAに分類される脂溶性ビタミンの一種である。レチノール及びその塩は、網膜視細胞の色素ロドプシンの発色団となることから、視力向上作用を有し、眼科用組成物の有効成分として広く使用されている。
レチノールの塩としては、パルミチン酸塩、酢酸塩などの有機酸塩、アンモニウム塩などの無機酸塩などが挙げられる。
レチノール及びその塩の中でも、コンタクトレンズに対する濡れ性向上、べたつき感の改善、目に対するコンタクトレンズの張り付き感の改善、及びコンタクトレンズへの微生物付着抑制という本発明の効果が一層良好になる点で、レチノール塩が好ましく、パルミチン酸レチノールがより好ましい。
レチノール及びその塩は、市販品を購入することができ、また周知の方法に従い合成することもできる。
【００２４】
＜トコフェロール及びその塩＞
トコフェロールは、ビタミンEに分類される脂溶性ビタミンの一種であり、抗酸化作用を有することが知られており、眼科用組成物の有効成分として広く使用されている。
トコフェロール及びその塩は、α体、β体、γ体、δ体の何れであってもよいが、α体が好ましい、また、d体、l体の何れであってもよいが、d体が好ましい。特に、d-α-体が好ましい。
トコフェロールの塩としては、酢酸塩、ニコチン酸塩、コハク酸塩などの有機酸塩、アンモニウム塩などの無機酸塩などが挙げられる。
トコフェロール及びその塩の中でも、コンタクトレンズに対する濡れ性向上、べたつき感の改善、目に対するコンタクトレンズの張り付き感の改善、及びコンタクトレンズへの微生物付着抑制という本発明の効果が一層良好になる点で、トコフェロール塩が好ましく、酢酸トコフェロールがより好ましい。
トコフェロール及びその塩は、市販品を購入することができ、また周知の方法に従い合成することもできる。
【００２５】
(B)成分は、1種を単独で、又は２種以上を組合わせて使用できる。
【００２６】
＜(B)成分の含有量＞
本発明の組成物中の(B)成分の含有量は、(B)成分の種類、併用する(A)成分の種類等に応じて適宜設定されるが、組成物の全量に対して、(B)成分の総量が、通常約0.0001〜0.5w/v％であればよく、約0.0002〜0.3 w/v％であることが好ましい。
各成分の含有量について言えば、
(B)成分がアズレン及び／又はその塩の場合：これらが総量で、組成物の全量に対して、通常約0.0004〜0.05w/v％、好ましくは約0.001〜0.03w/v％、更に好ましくは約0.004〜0.02w/v％であればよい。
(B)成分がグリチルリチン酸及び／又はその塩の場合：これらが総量で、組成物の全量に対して、通常約0.001〜0.5w/v％、好ましくは約0.005〜0.3w/v％、更に好ましくは約0.05〜0.25w/v％であればよい。
(B)成分がクロルフェニラミン及び／又はその塩の場合：これらが総量で、組成物の全量に対して、通常約0.001〜0.1w/v％、好ましくは約0.006〜0.03w/v％、更に好ましくは約0.01〜0.03w/v％であればよい。
(B)成分がネオスチグミン及び／又はその塩の場合：これらが総量で、組成物の全量に対して、通常約0.0005〜0.01w/v％、好ましくは約0.0007〜0.007w/v％、更に好ましくは約0.001〜0.005w/v％であればよい。
(B)成分がコバラミン及び／又はその塩の場合：これらが総量で、組成物の全量に対して、通常約0.0001〜0.02w/v％、好ましくは約0.0002〜0.02w/v％、更に好ましくは約0.004〜0.02w/v％であればよい。
(B)成分がレチノール及び／又はその塩の場合：これらが総量で、組成物の全量に対して、通常約1000〜10万I.U.（国際単位）/100mL、好ましくは約5千〜7.5万I.U.（国際単位）/100mL、更に好ましくは約1万〜5万I.U.（国際単位）/100mLであればよい。
(B)成分がトコフェロール及び／又はその塩の場合：これらが総量で、組成物の全量に対して、通常約0.001〜0.5w/v％、好ましくは約0.005〜0.1w/v％、更に好ましくは約0.01〜0.05w/v％であればよい。
（B）成分の含有量が上記範囲であれば、その薬効が適切に発揮されると共に、コンタクトレンズに対する濡れ性向上、べたつき感の改善、目に対するコンタクトレンズの張り付き感の改善、及びコンタクトレンズへの微生物付着抑制という本発明の効果が十分に得られる。
【００２７】
また、本発明のコンタクトレンズ用眼科組成物において、(A)成分に対する(B)成分の比率については、特に制限されるものではないが、本願発明の効果を一層高めるという観点から、(A)成分１重量部当たり、上記(B）成分の総量が約0.00006〜1000重量部、好ましくは約0.0001〜750重量部となる範囲が例示される。
より具体的には、(A)成分の総量１重量部当たりの(B)成分の比率として、以下の範囲が例示される。なお、(B)成分のうちレチノール及び／又はその塩については、レシチン1gに対するレチノール及び／又はその塩の量を国際単位（I.U.）で示した。レチノール及び／又はその塩10000I.U.（国際単位）はレチノール及び／又はその塩の１gに該当すると仮定して計算する。
(B)成分がアズレンスルホン酸及び／又はその塩の場合：これらが総量で、通常約0.00006〜5重量部、好ましくは約0.0002〜3重量部、更に好ましくは約0.002〜2重量部；
(B)成分がグリチルリチン酸及び／又はその塩の場合：これらが総量で、通常約0.0006〜50重量部、好ましくは約0.003〜30重量部、更に好ましくは約0.03〜25重量部；
(B)成分がクロルフェニラミン及び／又はその塩の場合：これらが総量で、通常約0.0006〜10重量部、好ましくは約0.004〜6重量部、更に好ましくは約0.006〜3重量部；
(B)成分がネオスチグミン及び／又はその塩の場合：これらが総量で、通常約0.00006〜50重量部、好ましくは約0.0003〜10重量部、更に好ましくは約0.003〜5重量部；
(B)成分がコバラミン及び／又はその塩の場合：これらが総量で、通常約0.00006〜4重量部、好ましくは約0.0001〜3重量部、更に好ましくは約0.002〜2重量部；
(B)成分がレチノール及び／又はその塩の場合：レシチン1g（重量部）に対し、これらが総量で、通常0.3〜1000I.U.（重量部）、好ましくは約0.5〜750I.U.（重量部）、更に好ましくは約0.7〜500I.U.（重量部）；
(B)成分がトコフェロール及び／又はその塩の場合：これらが総量で、通常約0.00006〜50重量部、好ましくは約0.0003〜10重量部、更に好ましくは約0.003〜5重量部；
(A)成分に対する(B)成分の比率が上記範囲であれば、その薬効が適切に発揮されると共に、コンタクトレンズに対する濡れ性向上、べたつき感の改善、目に対するコンタクトレンズの張り付き感の改善、及びコンタクトレンズへの微生物付着抑制という本発明の効果が十分に得られる。
【００２８】
メントール
本発明の眼科組成物は、さらに、メントールを含むことが好ましく、これにより、コンタクトレンズに対する濡れ性向上、べたつき感の改善、目に対するコンタクトレンズの張り付き感の改善が一層良好で、コンタクトレンズへの微生物付着が一層抑制された組成物となる。
メントールは、d体、l体、dl体の何れであっても良いが、本発明の効果が一層向上する点で、l体が好ましい。また、メントールは、精油中の成分として含まれていても良い。そのようなメントールを含有する精油としては、ハッカ水、ハッカ油、ペパーミント油等が挙げられる。
本発明の組成物中のメントールの含有量は、組成物の全量に対して、約0.0005〜0.1w/v％が好ましく、約0.001〜0.08w/v％がより好ましく、約0.003〜0.05w/v％がさらにより好ましい。上記範囲であれば、本発明の効果を一層向上させることができる。
【００２９】
公知の有効成分
本発明のコンタクトレンズ用眼科組成物には、上記の成分に加えて、公知の有効成分（薬理活性成分や生理活性成分等）を配合することができる。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、充血除去成分、眼筋調節薬成分、抗炎症薬成分又は収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分又は殺菌薬成分、糖類、高分子化合物又はその誘導体、セルロース又はその誘導体、局所麻酔薬成分、緑内障治療成分、白内障治療成分等が例示できる。本発明において好適な薬理活性成分及び生理活性成分としては、例えば、次のような成分が挙げられる。
【００３０】
充血除去成分：例えば、α−アドレナリン作動薬、具体的にはエピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、酒石酸水素エピネフリン、硝酸ナファゾリンなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００３１】
眼筋調節薬成分：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的には、トロピカミド、ヘレニエン、硫酸アトロピンなど。
【００３２】
抗炎症薬成分又は収斂薬成分：例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、イプシロン−アミノカプロン酸、インドメタシン、塩化リゾチーム、硝酸銀、プラノプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリンなど。
【００３３】
抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、アシタザノラスト、ジフェンヒドラミン又はその塩酸塩など、フマル酸ケトチフェン、レボカバスチン又はその塩酸塩など、アンレキサノクス、イブジラスト、タザノラスト、トラニラスト、オキサトミド、スプラタスト又はそのトシル酸塩など、クロモグリク酸ナトリウム、ペミロラストカリウムなど。
【００３４】
ビタミン類：例えば、塩酸ピリドキシン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リン酸ピリドキサール、シアノコバラミン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、アスコルビン酸、ユビキノン誘導体など。
【００３５】
アミノ酸類：例えば、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、グルタミン酸、クレアチニン、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム混合物、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム、グルタミン酸マグネシウム、イプシロン−アミノカプロン酸、グリシン、アラニン、アルギニン、リジン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ吉草酸、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００３６】
抗菌薬成分又は殺菌薬成分：例えば、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロラムフェニコール、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾールジエタノールアミン、スルフイソキサゾールモノエタノールアミン、スルフイソメゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム、オフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、アシクロビルなど。
【００３７】
糖類：例えば単糖類、二糖類、具体的にはグルコース、マルトース、トレハロース、スクロース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。
【００３８】
高分子化合物又はその誘導体：例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、デキストラン、ペクチン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ポリビニルアルコール(完全、または部分ケン化物)、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、マクロゴールおよびその薬学上許容される塩類など。
【００３９】
セルロース又はその誘導体：例えば、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロースなど。
【００４０】
局所麻酔薬成分：例えば、クロロブタノール、塩酸プロカイン、塩酸リドカインなど。
【００４１】
眼科組成物の分野において各種有効成分の配合割合は既知であり、本発明の組成物中の上記成分の配合割合は、該組成物の剤型、薬理活性成分又は生理活性成成分の種類等に応じて適宜設定される。例えば、薬理活性成分又は生理活性成成分の配合割合は、眼科組成物の全量に対して、通常約0.0001〜30 w/v％、好ましくは約0.001〜10 w/v％の範囲から選択できる。
公知の有効成分は、１種を単独で、又は２種以上を組合わせて使用できる。
【００４２】
担体、添加物
また、本発明の組成物には、本発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、常法に従い、様々な担体や添加物を適宜選択して含有させることができる。それらの担体または添加物として、液剤の調製に一般的に使用される担体（水性溶媒、水性又は油性基剤など）、界面活性剤、防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、キレート剤、緩衝剤、安定化剤等の各種添加剤を挙げることができる。
【００４３】
以下に、本発明の組成物に使用される代表的な成分を例示するが、これらに限定されない。
【００４４】
担体：水性溶媒（水、含水エタノール等）、油（ゴマ油、ヒマシ油、大豆油、オリーブ油等の植物油；スクワラン等の動物油；流動パラフィン、ワセリン等の鉱物油等）、アルコール（ポリエチレングリコール、マンニトール等の多価アルコール；エタノール、プロパノール等の一価アルコール等）
【００４５】
界面活性剤：例えば、ポリオキシエチレン（以下、POEと略す）−ポリオキシプロピレン（以下、POPと略す）ブロックコポリマー (具体的には、ポロクサマー407など)、エチレンジアミンのPOE-POPブロックコポリマー付加物（具体的には、ポロキサミンなど）、POEソルビタン脂肪酸エステル（具体的には、ポリソルベート80など）、POE硬化ヒマシ油（具体的には、POE(60)硬化ヒマシ油など）、ステアリン酸ポリオキシルなどの非イオン性界面活性剤；アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型両性界面活性剤；アルキル４級アンモニウム塩（具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなど）の陽イオン界面活性剤など。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
【００４６】
香料又は清涼化剤：例えば、テルペン類（具体的には、アネトール、オイゲノール、ゲラニオール、リモネン、カンフル、ボルネオール、ユーカリ油、及びベルガモット油など。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。）、精油（ローズ油など）など。
【００４７】
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩化ポリドロニウム、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニド又はその塩酸塩など）、グローキル（ローディア社製 商品名）など。
【００４８】
ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、硫酸、リン酸など。
【００４９】
等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、プロピレングリコールなど。
【００５０】
キレート剤：例えば、アスコルビン酸、エデト酸四ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸など。
【００５１】
緩衝剤：クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤など。具体的には、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂 、ホウ酸ナトリウムリン酸、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど。
【００５２】
安定化剤：ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリンなど。
担体、添加物は１種を単独で、又は２種以上を組合わせて使用できる。
【００５３】
性状、ｐＨ
本発明の眼科組成物は、通常、水性組成物とすればよい。その場合、水の含有量は、通常、70w/v％以上、好ましくは90w/v％以上、さらに好ましくは95w/v％以上とすればよい。
また、本発明の眼科組成物のpHは、約3〜9とすればよく、約5〜8が好ましく、約5.5〜7.5がより好ましい。
【００５４】
容器
本発明の眼科組成物が充填される容器は特に限定されず、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリアリレート、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレンなどの材料を含む容器が挙げられる。特にポリエチレンテレフタレート製容器が好ましい。好ましくは遮光された容器に充填される。遮光容器に入れることにより、本発明の眼科組成物を長期間安定に保つことができる。容器は、例えば上記の材料に着色剤などを混ぜることにより、遮光してもよいし、あるいはシュリンクフィルムや外箱などで覆うことにより、遮光してもよい。
【００５５】
製造方法
本発明の眼科組成物は、慣用の方法で調製できる。例えば、各成分を水などの担体に分散させた後、ホモジナイザーなどを用いて均一化、溶解又は乳化させ、pH調整剤によりpHを調整することにより調製すればよい。
【００５６】
使用方法
本発明の眼科組成物の用法・用量は、使用者の症状、年齢等により変動するが、点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用剤の通常の使用方法に従えばよい。例えば、点眼剤である場合は、通常、1日約1〜6回、1回約1〜2滴を点眼すればよい。
本発明の眼科組成物の使用対象は、コンタクトレンズ使用者であればよいが、コンタクトレンズ使用者の中でも、本発明の効果により、より好適に用いられる症状として、ドライアイ、目の疲れ、アレルギー、目のかゆみ、充血などの症状を示す者が好適である。従って、本発明のコンタクトレンズ用眼科組成物は、ドライアイ用、目の疲れ用、アレルギー用、目のかゆみ用、充血用などの用途に好適である。
【００５７】
（ＩＩ）その他
本発明は、(A)レシチンを含む眼科組成物に、(B) アズレンスルホン酸、グリチルリチン酸、クロルフェニラミン、ネオスチグミン、コバラミン、レチノール、トコフェロール、及び薬理学的に許容できるそれらの塩からなる群より選択される１種以上の化合物を加える、コンタクトレンズに対する濡れ性向上方法、コンタクトレンズへの微生物の付着抑制能力の付与方法、及び、コンタクトレンズのべたつき感又は目に対する張り付き感の改善能力の付与方法を包含する。
また、上記説明した本発明のコンタクトレンズ用眼科組成物とコンタクトレンズとを接触させる、コンタクトレンズのべたつき感又は目に対する張り付き感の改善方法も、本発明に包含される。
これらの方法における各成分の種類、濃度、比率、使用量などは、本発明の眼科組成物について説明した通りである。
【実施例】
【００５８】
以下、本発明を、実施例を挙げてより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
また、試験に用いたレシチンは、以下の通りである。
大豆レシチン(SLP-PC92H) 辻製油（株）（ヨウ素価＝41、PC含量＝95％）
卵黄レシチン (PL-100M) キューピー（株）製（ヨウ素価＝73、PC含量＝80％）
【００５９】
１．コンタクトレンズの濡れ性試験
新品のハードコンタクトレンズ（クリアブルー（グループI、PMMA素材）、アルファコーポレーション社製）を精製水でよくすすぎ、精製水に24時間浸漬した。
レンズの水分を拭き取り、接触角計の付属シリンジを用いて、被験液を１μLレンズ表面に着滴させ、コンタクトレンズの接触角を測定した。各被験液について、レンズ6枚を用いて6回測定した。
接触角の測定条件は以下の通りである。
使用機器：接触角計 Drop Master 500 （協和界面科学）
液滴量：1μl／レンズ１枚
計測時間：着滴から2秒後
接触角計算方法：θ/2法
【００６０】
測定された接触角から、下記式(1)により、比較例２のホウ酸緩衝液に対する接触角改善率を算出した。
＜式（１）＞
接触角改善率（％）＝{1-(各被験液の接触角／比較例2の接触角)}×100
【００６１】
比較例１〜９の組成を以下の表１に示す。また、結果を図１に示す。
【表１】
【００６２】
精製水(比較例1)、及びホウ酸緩衝液（比較例2）の接触角は同等であった。
図１から明らかなように、ホウ酸緩衝液に大豆レシチンまたは卵黄レシチンを配合すると（比較例3、4）、接触角は大幅に増大し、即ち、濡れ性は大幅に悪化した。
次に、ホウ酸緩衝液に、メチル硫酸ネオスチグミン、アズレンスルホン酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、グリチルリチン酸二カリウム、又はシアノコバラミンを配合すると（比較例5〜9）、接触角は、ホウ酸緩衝液と比較して、ほぼ同等又は増大し、即ち、濡れ性は同等又は悪化した。
【００６３】
次に、実施例１〜１２の組成を以下の表２、表３に示す。また、結果を図２に示す。
【００６４】
【表２】
【００６５】
【表３】
【００６６】
図２から明らかなように、ホウ酸緩衝液に、レシチンと、メチル硫酸ネオスチグミン、アズレンスルホン酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、グリチルリチン酸二カリウム、又はシアノコバラミンとを添加した実施例1〜12の被験液は、ホウ酸緩衝液(比較例2)に比べて、接触角が小さくなった。
一方、(A)成分であるレシチン単独の場合（比較例3）、及び(B)成分であるメチル硫酸ネオスチグミン、アズレンスルホン酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、グリチルリチン酸二カリウム、又はシアノコバラミン単独の場合(比較例5〜9)に比べて、(A)成分、(B)成分の両者を組合わせることにより、接触角が大幅に小さくなり、即ち、コンタクトレンズへの濡れ性が大幅に向上したことが分かる。このように、両者を組合わせることにより、コンタクトレンズへの濡れ性改善について相乗効果が認められた。
【００６７】
次に、実施例１３〜２０の組成を以下の表４に示す。また、結果を図３に示す。
【００６８】
【表４】
*パルミチン酸レチノールの配合割合は、国際単位/100mL
その他の成分の配合割合の単位は、w/v％。
【００６９】
図３から明らかなように、コンタクトレンズ用眼科組成物にレシチンとマレイン酸クロルフェニラミンを含有し、さらにｌ−メントール、ゴマ油又はヒマシ油とを添加した実施例13〜16の被験液は、比較例3や実施例3と比べてコンタクトレンズへの濡れ性が大幅に向上した。このように、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分に加えて、ｌ−メントール、ゴマ油又はヒマシ油を組合わせることにより、コンタクトレンズへの濡れ性改善について相乗効果が認められた。
レシチンと、酢酸トコフェロール又はパルミチン酸レチノールとを併用した実施例17〜20の被験液は、ホウ酸緩衝液(比較例2)に比べて、接触角が小さくなった。また、レシチン単独の場合（比較例3）に比べて、接触角が大幅に小さくなり、即ち、コンタクトレンズへの濡れ性が大幅に向上したことが分かる。
【００７０】
また、参考例として、ホウ酸緩衝液に、レシチンと同様に乳化作用が知られている非イオン性界面活性剤を添加し、前述と同様の方法で濡れ性試験を実施した。参考例１、２の被験液の組成、及びホウ酸緩衝液(比較例２)に対する接触角改善率を、以下の表５に示す。
【００７１】
【表５】
【００７２】
表５から明らかなように、非イオン性界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60液、又はポリソルベート80液を添加した水性被験液（参考例1、2）は、精製水（比較例1）やホウ酸緩衝液（比較例2）より濡れ性は大きく改善した。つまり、レシチンとは異なる傾向を示した。
【００７３】
２．コンタクトレンズの張り付き感、べたつき感の試験
表６〜８の処方に従い、実施例２−１〜２−１１、比較例２−１〜２−８の各点眼液を、通常の点眼液等の調製方法（常法）に従って調製し、ポリエチレンテレフタレート製容器（容量10ｍＬ）に充填し、施栓して作製した。
【００７４】
【表６】
【００７５】
【表７】
【００７６】
【表８】
*パルミチン酸レチノールの配合割合は、国際単位/100mL。
その他の成分の配合割合の単位は、w/v％。
【００７７】
コンタクトレンズを装着している被験者６名（ＳＣＬ３名、ＨＣＬ３名）について、比較例２−１（ホウ酸緩衝液）の処方を片眼に１滴点眼し、反対眼にその他の各例の点眼液を１滴点眼し、コンタクトレンズの張り付き感、べたつき感を評価した。
評価方法は、被験者が、比較例２−１を点眼した際のコンタクトレンズの張り付き感又はべたつき感の強さを０点とした時、反対眼に点眼した試験液の感じ方について、コンタクトレンズの張り付き感又はべたつき感をより感じない場合をプラス点（限度は＋３点）、より感じる場合をマイナス点（限度は−３点）とした上で、自覚的な感じの強さを任意の点数で表現した。
【００７８】
ＳＣＬを装着した被験者３名ずつの「べたつき感」についての点数を平均した結果を図４〜５に示す。
図４〜５から明らかなように、被験者がＳＣＬ装用者である場合、ホウ酸緩衝液にレシチンを添加した被験液（比較例２−２〜２−４）、ホウ酸緩衝液にアズレンスルホン酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、グリチルリチン酸二カリウム、メチル硫酸ネオスチグミン、を添加した被験液（比較例２−５〜２−８）は、べたつき感が、ホウ酸緩衝液(比較例２−１)に比べて大きい、又はホウ酸緩衝液(比較例２−１)と差が無かった。
これに対して、 (A)成分であるレシチンと、(B)成分であるメチル硫酸ネオスチグミン、アズレンスルホン酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、又はグリチルリチン酸二カリウムとを併用した被験液（実施例２−１〜２−１１）は、ホウ酸緩衝液(比較例２−１)に比べて、べたつき感が小さかった。
つまり、(A)成分と(B)成分を組合わせることにより、べたつき感の改善作用について相乗効果が認められた。
【００７９】
また、ＨＣＬを装着した被験者３名ずつの「べたつき感」についての点数を平均した結果を図６〜７に示す。図６〜７から明らかなように、被験者がＨＣＬ装用者でも同様の傾向を示した。
【００８０】
ＳＣＬを装着した被験者３名ずつの「コンタクトレンズの張り付き感」についての点数を平均した結果を図８〜９に示す。図８〜９から明らかなように、被験者がＳＣＬ装用者である場合、ホウ酸緩衝液にレシチンを添加した被験液（比較例２−２〜２−４）、ホウ酸緩衝液に、マレイン酸クロルフェニラミン、メチル硫酸ネオスチグミン、アズレンスルホン酸ナトリウム、又はグリチルリチン酸二カリウムを添加した被験液（比較例２−５〜２−８）は、コンタクトレンズの張り付き感が、ホウ酸緩衝液(比較例２−１)に比べて大きい、又はホウ酸緩衝液(比較例２−１)と差が無かった。
これに対して、(A)成分であるレシチンと、(B)成分であるメチル硫酸ネオスチグミン、アズレンスルホン酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、又はグリチルリチン酸二カリウムとを併用した被験液（実施例２−１〜２−１１）は、ホウ酸緩衝液(比較例２−１)に比べて、コンタクトレンズの張り付き感が小さかった。
つまり、(A)成分と(B)成分とを組合わせることにより、コンタクトレンズの張り付き感改善作用について相乗効果が認められた。
【００８１】
また、ＨＣＬを装着した被験者３名ずつの「コンタクトレンズの張り付き感」についての点数を平均した結果を図１０〜１１に示す。図１０〜１１から明らかなように、被験者がＨＣＬ装用者でも同様の傾向を示した。
【００８２】
３．コンタクトレンズに対する菌付着性試験
コンタクトレンズ保存液を除去するための前処理として、ソフトコンタクトレンズ（1dayアキュビュー、グループIV（素材 etafilcon A）、Johnson＆Johnson）を1枚あたり滅菌生理食塩水5ｍLに4時間以上浸漬させた。各試験液1ｍLを24穴マルチプレートに入れ、それぞれに前処理済みのレンズを1枚ずつ入れた。
24時間後、ピンセットを用いて、レンズの水分をウェルプレートのふちで軽く切り、108CFU/ｍLのPseudomonas aeruginosa ATCC9027菌液（生理食塩水で懸濁）5mLを入れた6穴マルチプレートに入れ、30分間室温にて保存した。
次に、レンズに付着せず接触しているだけの菌を除去するために、ピンセットを用いて、レンズを生理食塩水5ｍＬを入れた12ウェルプレートに入れ、1分間振とうした。
次に、ピンセットを用いて、レンズを新しい生理食塩水5ｍＬの入ったスピッツ管に移し、3分間超音波（38ｋＨｚ）にかけた後、1分間試験管ミキサーにて攪拌することで、各ソフトコンタクトレンズに付着した細菌を剥がし、付着菌液とした。
得られた付着菌液を測定用に適当な濃度になるように希釈し、ソイビーン・カゼイン・ダイジェスト・寒天培地（SCDLP寒天培地）上に播種し、33℃にて1晩培養後、観察されたコロニー数をカウントし、希釈倍率で補正することにより、各レンズに対する付着細菌数（生菌数）を求めた。
各被験液についてレンズ5枚を用いて5回の実験を行った。
【００８３】
ホウ酸緩衝液（比較例３−１）を被験液として使用した場合の付着菌数に対する各被験液（比較例３−２〜３−５、実施例３−１〜３−３、実施例３−８〜３−１２）の付着菌数を元に、これら被験液の細菌付着抑制率（％）を下記式(2)に従って算出した。
また同様に、ホウ酸緩衝液（比較例３−６）を被験液として使用した場合に対する各被験液（比較例３−７〜３−９、実施例３−４〜３−７）の付着菌数を元に、これら被験液の細菌付着抑制率（％）を下記式(2)に従って算出した。
【００８４】
＜式（２）＞
菌付着抑制率（％）
＝{１-(各試験液の付着菌数／比較例3-1又は比較例3-6の試験液の付着菌数) }×100
【００８５】
各被験液の組成を、以下の表９〜１１に示す。また、結果を図１２〜図１４に示す。
【００８６】
【表９】
【００８７】
【表１０】
【００８８】
【表１１】
【００８９】
図１２、図１３から明らかなように、ホウ酸緩衝液にレシチンを添加することにより（比較例３−２）、菌付着量が大幅に増大した。また、ホウ酸緩衝液に、シアノコバラミン、メチル硫酸ネオスチグミン、アズレンスルホン酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン又はグリチルリチン酸二カリウムを添加することによっても（比較例３−３〜３−９）、菌付着量が増大する傾向にあった。
これに対して、レシチン（(A)成分）とシアノコバラミン、メチル硫酸ネオスチグミン、アズレンスルホン酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン又はグリチルリチン酸二カリウム（(B)成分）とを併用することにより（実施例３−１〜３−７）、菌付着量が少なくなった。このように、(A)成分と(B)成分を組合わせることにより、コンタクトレンズに対する菌の付着抑制作用について相乗効果が認められた。
また、図１４から明らかなように、Ａ成分、Ｂ成分に加えて、メントールを添加した処方については、さらに菌付着量が少なくなった。
処方例
以下の表１２〜１９に、本発明のコンタクトレンズ用眼科組成物の処方例を示す。表中の各成分の含有割合の単位は、原則、「w/v%」である。但し、パルミチン酸レチノールの含有割合は、「国際単位/100mL」である。
【００９０】
【表１２】
【００９１】
【表１３】
【００９２】
【表１４】
【００９３】
【表１５】
【００９４】
【表１６】
【００９５】
【表１７】
【００９６】
【表１８】
【００９７】
【表１９】
【産業上の利用可能性】
【００９８】
本発明のコンタクトレンズ用眼科組成物は、コンタクトレンズへの濡れ性が良好で、またコンタクトレンズに菌が付着し難いため、コンタクトレンズ用の点眼剤、装着液、洗眼剤、コンタクトレンズケア用剤などとして実用性の高いものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(A) レシチン、並びに
(B) アズレンスルホン酸、グリチルリチン酸、クロルフェニラミン、ネオスチグミン、コバラミン、レチノール、トコフェロール、及び薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群より選択される１種以上の化合物
を含有するコンタクトレンズ用眼科組成物。
【請求項２】
(A)成分の含有量が、組成物の全量に対して、0.001〜5w/v%である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
(B)成分の含有量が、組成物の全量に対して、0.0001〜0.5w/v%である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
(A)成分と(B)成分の含有比率が、(A)成分１重量部に対し、(B)成分が0.00006〜1000重量部である、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
さらに、メントールを含有する、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
メントールの含有量が、組成物の全量に対して、0.0005〜0.1w/v%である、請求項５に記載の組成物。
【請求項１】
(A) レシチン、並びに
(B) アズレンスルホン酸、グリチルリチン酸、クロルフェニラミン、ネオスチグミン、コバラミン、レチノール、トコフェロール、及び薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群より選択される１種以上の化合物
を含有するコンタクトレンズ用眼科組成物。
【請求項２】
(A)成分の含有量が、組成物の全量に対して、0.001〜5w/v%である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
(B)成分の含有量が、組成物の全量に対して、0.0001〜0.5w/v%である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
(A)成分と(B)成分の含有比率が、(A)成分１重量部に対し、(B)成分が0.00006〜1000重量部である、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
さらに、メントールを含有する、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
メントールの含有量が、組成物の全量に対して、0.0005〜0.1w/v%である、請求項５に記載の組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【公開番号】特開２０１１−２４６４１８（Ｐ２０１１−２４６４１８Ａ）
【公開日】平成２３年１２月８日（２０１１．１２．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１２３３８９（Ｐ２０１０−１２３３８９）
【出願日】平成２２年５月２８日（２０１０．５．２８）
【出願人】（０００１１５９９１）ロート製薬株式会社 (366)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１２月８日（２０１１．１２．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月２８日（２０１０．５．２８）
【出願人】（０００１１５９９１）ロート製薬株式会社 (366)
【Ｆターム（参考）】
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