可溶性ＦｃγＲ融合タンパク質およびその使用法
本発明は、ＦｃγＲ細胞外可溶性領域を含む分子、好ましくは可溶性（すなわち非膜結合型）ポリペプチド、最も好ましくは可溶性融合ポリペプチド、その誘導体およびアナログ、ならびにそれをコードする核酸に関する。本発明の分子は、自己免疫疾患の治療、管理、もしくは予防、または１つまたは複数の症状の改善、特に免疫性血小板減少性紫斑病に関連する血清中血小板欠乏の改善にとりわけ有用である。本発明は、本発明の分子を投与することにより自己免疫疾患のための標準的な現行療法または実験的療法の治療効果を増強するための方法および組成物を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
２つのポリペプチド鎖を含む二量体融合タンパク質であって、前記鎖のそれぞれが、ＦｃＲｎと結合する分子と連結した、Ｆｃ結合部位を含む活性化型ＦｃγＲ細胞外領域を含み、前記分子がいずれのＦｃγＲとも結合せず、前記二量体融合タンパク質が免疫複合体と特異的に結合することを特徴とする二量体融合タンパク質。
【請求項２】
前記活性化型ＦｃγＲがＦｃγＲＩＩＩＡまたはＦｃγＲＩＩＡである、請求項１に記載の二量体融合タンパク質。
【請求項３】
２つのポリペプチド鎖を含む二量体融合タンパク質であって、前記鎖のそれぞれが、ＦｃＲｎと結合する分子と連結した、Ｆｃ結合部位を含む抑制型ＦｃγＲ細胞外領域を含み、前記分子がいずれのＦｃγＲとも結合せず、前記二量体融合タンパク質が免疫複合体と特異的に結合することを特徴とする二量体融合タンパク質。
【請求項４】
ＦｃＲｎと結合する前記分子がＩｇＧ分子のヒンジ−定常領域である、請求項１または３に記載の二量体融合タンパク質。
【請求項５】
前記抑制型ＦｃγＲがＦｃγＲＩＩＢである、請求項４に記載の二量体融合タンパク質。
【請求項６】
前記ＩｇＧ分子がＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４から成る群から選択される、請求項４に記載の二量体融合タンパク質。
【請求項７】
２つの同じポリペプチド鎖を含む二量体融合タンパク質であって、前記鎖のそれぞれが、ＩｇＧ２のヒンジ−定常領域と連結した、Ｆｃ結合部位を含むＦｃγＲＩＩＩＡ細胞外領域を含み、前記二量体融合タンパク質が免疫複合体と特異的に結合することを特徴とする二量体融合タンパク質。
【請求項８】
２つの同じポリペプチド鎖を含む二量体融合タンパク質であって、前記鎖のそれぞれが、ＩｇＧ２のヒンジ−定常領域と連結した、Ｆｃ結合部位を含むＦｃγＲＩＩＢ細胞外領域を含み、前記二量体融合タンパク質が免疫複合体と特異的に結合することを特徴とする二量体融合タンパク質。
【請求項９】
自己免疫障害の１つまたは複数の症状を治療、予防、または改善するための方法であって、それを必要とする被験者に治療上有効な量の請求項１または３に記載の二量体融合タンパク質またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法。
【請求項１０】
前記自己免疫障害が特発性血小板減少性紫斑病、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、強皮症、自己抗体誘発じん麻疹、天疱瘡、血管炎症候群、グッドパスチャー症候群、多発性硬化症、シェーグレン症候群、川崎病、多発性筋炎、または皮膚筋炎である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記被験者に治療上有効な量の１つまたは複数の抗炎症剤を投与することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記被験者に治療上有効な量の１つまたは複数の免疫調節剤を投与することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも１つの免疫調節剤が有機小分子である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記有機小分子がメトトレキサート、レフルノミド、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン、ミゾリビン、デオキシスペルグアリン、ブレキナル、マロニトロールアミド、ステロイド、またはコルチコステロイドである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも１つの抗炎症剤が非ステロイド系抗炎症薬である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記非ステロイド系抗炎症薬がアスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナブメトン、ナプロキセン、またはケトプロテンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
特発性血小板減少性紫斑病の１つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、それを必要とする被験者に標準的な特発性血小板減少性紫斑病療法を投与することと組み合わせて、前記被験者に治療上有効な量の請求項１または３に記載の二量体融合タンパク質を投与することを含む方法。
【請求項１８】
特発性血小板減少性紫斑病の１つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、それを必要とする被験者に治療上有効な量の請求項１または３に記載の二量体融合タンパク質を投与することを含み、前記被験者が標準的な特発性血小板減少性紫斑病療法に抗療性である方法。
【請求項１９】
前記標準的な特発性血小板減少性紫斑病療法が静脈内免疫グロブリン療法、コルチコステロイド療法、脾摘出、またはプラスマフェレーシスである、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記被験者がヒトである、請求項９、１７、または１８に記載の方法
【請求項２１】
前記被験者が免疫無防備状態である、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記被験者が癌を有する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
治療上有効な量の請求項１または３に記載の二量体融合タンパク質と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２４】
２つの同じポリペプチド鎖を含む二量体融合タンパク質であって、前記鎖のそれぞれが、ＩｇＧ２のヒンジ−定常領域と連結したＦｃγＲＩＩＩＡ変異型細胞外領域を有し、前記変異型細胞外領域がＦｃγＲＩＩＩＡ野生型細胞外領域に対して少なくとも１つのアミノ酸改変を含み、それによってモノクローナル３Ｇ８抗体が前記野生型細胞外領域と結合するよりも低い親和性で前記３Ｇ８モノクローナル抗体が前記二量体融合タンパク質と結合し、前記二量体融合タンパク質が免疫複合体と特異的に結合することを特徴とする二量体融合タンパク質。
【請求項２５】
前記細胞外領域における前記少なくとも１つのアミノ酸改変がＦｃγＲＩＩＩＡの３Ｇ８結合部位の置換を含む、請求項２４に記載の二量体融合タンパク質。
【請求項２６】
前記３Ｇ８結合部位がＦｃγＲＩＩＩＡのＢＣループである、請求項２５に記載の二量体融合タンパク質。
【請求項２７】
前記３Ｇ８結合部位がＦｃγＲＩＩＩＡのＦＧループである、請求項２５に記載の二量体融合タンパク質。
【請求項２８】
ＦｃγＲＩＩＩＡの細胞外領域における前記少なくとも１つのアミノ酸改変が位置１１２でのアスパラギン酸による置換、位置１１３でのリジンによる置換、および位置１１４でのプロリンによる置換を含む、請求項２４に記載の二量体融合タンパク質。
【請求項２９】
ＦｃγＲＩＩＩＡの細胞外領域における前記少なくとも１つのアミノ酸改変が位置１６０でのフェニルアラニンによる置換を含む、請求項２４に記載の二量体融合タンパク質。
【請求項３０】
ＦｃγＲＩＩＩＡの細胞外領域における前記少なくとも１つのアミノ酸改変が位置１５４でのアスパラギンによる置換、および位置１５５でのイソロイシンによる置換を含む、請求項２４に記載の二量体融合タンパク質。
【請求項３１】
２つの同じポリペプチド鎖を含む二量体融合タンパク質であって、前記鎖のそれぞれが、ＩｇＧ２のヒンジ−定常領域と連結したＦｃγＲＩＩＩＡ変異型細胞外領域を有し、前記変異型細胞外領域がＦｃγＲＩＩＩＡ野生型細胞外領域に対して少なくとも１つのアミノ酸改変を含み、それによってＦｃγＲＩＩＩＡ抗体が前記野生型細胞外領域と結合するよりも低い親和性で前記抗体が前記二量体融合タンパク質と結合し、前記二量体融合タンパク質が免疫複合体と特異的に結合することを特徴とする二量体融合タンパク質。
【請求項３２】
自己免疫障害の１つまたは複数の症状を治療、予防、または改善するための方法であって、それを必要とする被験者に治療上有効な量の請求項２４または３３に記載の二量体融合タンパク質、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法。
【請求項３３】
自己免疫障害の１つまたは複数の症状を治療、予防、または改善するための方法であって、それを必要とする被験者に、（ｉ）Ｆｃγ結合部位を含むＦｃγＲＩＩＩＡの野生型細胞外領域と特異的に結合する治療上有効な量の分子と、（ｉｉ）２つの同じポリペプチド鎖を有する治療上有効な量の二量体融合タンパク質とを投与することを含み、前記鎖のそれぞれがＦｃγＲＩＩＩＡ変異型細胞外領域を含み、前記変異型細胞外領域は前記野生型細胞外領域に対して少なくとも１つのアミノ酸改変を含み、それによって前記分子が前記野生型細胞外領域と結合するよりも低い親和性で前記分子が前記二量体融合タンパク質と結合し、前記二量体融合タンパク質が免疫複合体と特異的に結合することを特徴とする方法。
【請求項３４】
前記分子が抗体である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗体がＣＬＢ−ＧＲＡＮ１、ＢＷ２−９／２、ＧＲＭ１、ＤＪ１３０ｃ、ＬＮＫ１６である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
自己免疫障害の１つまたは複数の症状を治療、予防、または改善するための方法であって、それを必要とする被験者に、（ｉ）治療上有効な量の請求項２４に記載の二量体融合タンパク質と、（ｉｉ）治療上有効な量の３Ｇ８モノクローナル抗体、または結合について３Ｇ８と競合する抗体、とを投与することを含む方法。
【請求項３７】
前記３Ｇ８モノクローナル抗体または３Ｇ８と結合を競合する抗体がヒト化抗体である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
自己免疫障害の１つまたは複数の症状を治療、予防、または改善するための方法であって、それを必要とする被験者に、（ｉ）Ｆｃγ結合部位を含むＦｃγＲＩＩＢの野生型細胞外領域と特異的に結合する治療上有効な量の抗体と、（ｉｉ）２つの同じポリペプチド鎖を含む治療上有効な量の二量体融合タンパク質とを投与することを含み、前記鎖のそれぞれがＦｃγＲＩＩＢ変異型細胞外領域を含み、前記変異型細胞外領域が前記野生型細胞外領域に対して少なくとも１つのアミノ酸改変を含み、それによって前記抗体が前記野生型細胞外領域と結合するよりも低い親和性で前記抗体が前記二量体融合タンパク質と結合し、前記二量体融合タンパク質が免疫複合体と特異的に結合することを特徴とする方法。
【請求項３９】
前記抗体がＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−４５９１を有するクローン２Ｂ６により産生される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗体がＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−４５９２を有するクローン３Ｈ７により産生される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
特発性血小板減少性紫斑病の１つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、それを必要とする被験者に標準的な特発性血小板減少性紫斑病治療法を投与することと組み合わせて、前記被験者に治療上有効な量の請求項２４または３３に記載の二量体融合タンパク質を投与することを含む方法。
【請求項４２】
前記標準的な特発性血小板減少性紫斑病療法が静脈内免疫グロブリン療法、コルチコステロイド療法、脾摘出、またはプラスマフェレーシスである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
特発性血小板減少性紫斑病の１つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、それを必要とする被験者に治療上有効な量の３Ｇ８モノクローナル抗体または結合について３Ｇ８と競合する抗体と組み合わせて、治療上有効な量の請求項２４に記載の二量体融合タンパク質を投与することを含む方法。
【請求項４４】
特発性血小板減少性紫斑病の１つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、それを必要とする被験者に治療上有効な量の３Ｇ８モノクローナル抗体と組み合わせて、治療上有効な量の請求項２４に記載の二量体融合タンパク質を投与することを含み、前記被験者が標準的な特発性血小板減少性紫斑病療法に抗療性であることを特徴とする方法。
【請求項４５】
特発性血小板減少性紫斑病の１つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、それを必要とする被験者に治療上有効な量の３Ｇ８モノクローナル抗体と組み合わせて、治療上有効な量の請求項２４に記載の二量体融合タンパク質を投与することを含み、標準的な特発性血小板減少性紫斑病療法の副作用をもたらさないことを特徴とする方法。
【請求項４６】
前記副作用が好中球減少症またはサイトカイン放出症候群である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記被験者に標準的な特発性血小板減少性紫斑病療法を投与することをさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
前記標準的な特発性血小板減少性紫斑病療法が静脈内免疫グロブリン療法（ＩＶＩＧ）である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
治療上有効な量の請求項１または３のいずれかに記載の二量体融合タンパク質と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項５０】
（ｉ）Ｆｃγ結合部位を含むＦｃγＲＩＩＩＡ野生型細胞外領域と特異的に結合する治療上有効な量の分子と、（ｉｉ）２つの同じポリペプチド鎖を含む治療上有効な量の二量体融合タンパク質と、（ｉｉｉ）薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物であって、前記鎖のそれぞれがＦｃγＲＩＩＩＡ変異型細胞外領域を含み、前記変異型細胞外領域が前記野生型細胞外領域と対して少なくとも１つのアミノ酸改変を含み、それによって前記分子が前記野生型細胞外領域と結合するよりも低い親和性で前記分子が前記二量体融合タンパク質と結合し、前記二量体融合タンパク質が免疫複合体と特異的に結合することを特徴とする医薬組成物。
【請求項５１】
請求項１または３に記載のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
【請求項５２】
請求項５１に記載の核酸を含むベクター。
【請求項５３】
発現ベクターである、請求項５２に記載のベクター。
【請求項５４】
請求項５１に記載の核酸を含む宿主細胞。
【請求項５５】
請求項１または３に記載のポリペプチドを組換え産生するための方法であって、（ｉ）前記ポリペプチドの発現に適した条件で前記ポリペプチドをコードする核酸を含む宿主細胞を培地中で培養すること、および（ｉｉ）前記培地から前記ポリペプチドを回収することを含む方法。
【請求項５６】
配列番号１〜４、３４、３６、３８、４０または４２のうちの１つのアミノ酸配列を有する、単離されたポリペプチド。
【請求項５７】
請求項５８に記載のポリペプチドのいずれかの断片であって、免疫複合体と結合する断片。
【請求項５８】
配列番号１〜４、３４、３６、３８、４０、および４２のいずれかからのアミノ酸配列と少なくとも７５％相同であり、かつ免疫複合体と結合するがＦｃγＲと結合しないアミノ酸配列を有する、単離されたポリペプチド。
【請求項５９】
配列番号１〜４、３４、３６、３８、４０および４２のいずれかからのアミノ酸配列を含むタンパク質をコードし、かつ免疫複合体と結合するがＦｃγＲと結合しないヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
【請求項６０】
二量体融合タンパク質をコードし、配列番号７、８、３５、３７、３９または４１のヌクレオチド配列と高度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を有する単離された核酸分子。
【請求項６１】
前記ポリペプチド鎖が同じである、請求項１または３に記載の二量体融合タンパク質。
【請求項１】
２つのポリペプチド鎖を含む二量体融合タンパク質であって、前記鎖のそれぞれが、ＦｃＲｎと結合する分子と連結した、Ｆｃ結合部位を含む活性化型ＦｃγＲ細胞外領域を含み、前記分子がいずれのＦｃγＲとも結合せず、前記二量体融合タンパク質が免疫複合体と特異的に結合することを特徴とする二量体融合タンパク質。
【請求項２】
前記活性化型ＦｃγＲがＦｃγＲＩＩＩＡまたはＦｃγＲＩＩＡである、請求項１に記載の二量体融合タンパク質。
【請求項３】
２つのポリペプチド鎖を含む二量体融合タンパク質であって、前記鎖のそれぞれが、ＦｃＲｎと結合する分子と連結した、Ｆｃ結合部位を含む抑制型ＦｃγＲ細胞外領域を含み、前記分子がいずれのＦｃγＲとも結合せず、前記二量体融合タンパク質が免疫複合体と特異的に結合することを特徴とする二量体融合タンパク質。
【請求項４】
ＦｃＲｎと結合する前記分子がＩｇＧ分子のヒンジ−定常領域である、請求項１または３に記載の二量体融合タンパク質。
【請求項５】
前記抑制型ＦｃγＲがＦｃγＲＩＩＢである、請求項４に記載の二量体融合タンパク質。
【請求項６】
前記ＩｇＧ分子がＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４から成る群から選択される、請求項４に記載の二量体融合タンパク質。
【請求項７】
２つの同じポリペプチド鎖を含む二量体融合タンパク質であって、前記鎖のそれぞれが、ＩｇＧ２のヒンジ−定常領域と連結した、Ｆｃ結合部位を含むＦｃγＲＩＩＩＡ細胞外領域を含み、前記二量体融合タンパク質が免疫複合体と特異的に結合することを特徴とする二量体融合タンパク質。
【請求項８】
２つの同じポリペプチド鎖を含む二量体融合タンパク質であって、前記鎖のそれぞれが、ＩｇＧ２のヒンジ−定常領域と連結した、Ｆｃ結合部位を含むＦｃγＲＩＩＢ細胞外領域を含み、前記二量体融合タンパク質が免疫複合体と特異的に結合することを特徴とする二量体融合タンパク質。
【請求項９】
自己免疫障害の１つまたは複数の症状を治療、予防、または改善するための方法であって、それを必要とする被験者に治療上有効な量の請求項１または３に記載の二量体融合タンパク質またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法。
【請求項１０】
前記自己免疫障害が特発性血小板減少性紫斑病、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、強皮症、自己抗体誘発じん麻疹、天疱瘡、血管炎症候群、グッドパスチャー症候群、多発性硬化症、シェーグレン症候群、川崎病、多発性筋炎、または皮膚筋炎である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記被験者に治療上有効な量の１つまたは複数の抗炎症剤を投与することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記被験者に治療上有効な量の１つまたは複数の免疫調節剤を投与することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも１つの免疫調節剤が有機小分子である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記有機小分子がメトトレキサート、レフルノミド、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン、ミゾリビン、デオキシスペルグアリン、ブレキナル、マロニトロールアミド、ステロイド、またはコルチコステロイドである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも１つの抗炎症剤が非ステロイド系抗炎症薬である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記非ステロイド系抗炎症薬がアスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナブメトン、ナプロキセン、またはケトプロテンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
特発性血小板減少性紫斑病の１つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、それを必要とする被験者に標準的な特発性血小板減少性紫斑病療法を投与することと組み合わせて、前記被験者に治療上有効な量の請求項１または３に記載の二量体融合タンパク質を投与することを含む方法。
【請求項１８】
特発性血小板減少性紫斑病の１つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、それを必要とする被験者に治療上有効な量の請求項１または３に記載の二量体融合タンパク質を投与することを含み、前記被験者が標準的な特発性血小板減少性紫斑病療法に抗療性である方法。
【請求項１９】
前記標準的な特発性血小板減少性紫斑病療法が静脈内免疫グロブリン療法、コルチコステロイド療法、脾摘出、またはプラスマフェレーシスである、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記被験者がヒトである、請求項９、１７、または１８に記載の方法
【請求項２１】
前記被験者が免疫無防備状態である、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記被験者が癌を有する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
治療上有効な量の請求項１または３に記載の二量体融合タンパク質と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２４】
２つの同じポリペプチド鎖を含む二量体融合タンパク質であって、前記鎖のそれぞれが、ＩｇＧ２のヒンジ−定常領域と連結したＦｃγＲＩＩＩＡ変異型細胞外領域を有し、前記変異型細胞外領域がＦｃγＲＩＩＩＡ野生型細胞外領域に対して少なくとも１つのアミノ酸改変を含み、それによってモノクローナル３Ｇ８抗体が前記野生型細胞外領域と結合するよりも低い親和性で前記３Ｇ８モノクローナル抗体が前記二量体融合タンパク質と結合し、前記二量体融合タンパク質が免疫複合体と特異的に結合することを特徴とする二量体融合タンパク質。
【請求項２５】
前記細胞外領域における前記少なくとも１つのアミノ酸改変がＦｃγＲＩＩＩＡの３Ｇ８結合部位の置換を含む、請求項２４に記載の二量体融合タンパク質。
【請求項２６】
前記３Ｇ８結合部位がＦｃγＲＩＩＩＡのＢＣループである、請求項２５に記載の二量体融合タンパク質。
【請求項２７】
前記３Ｇ８結合部位がＦｃγＲＩＩＩＡのＦＧループである、請求項２５に記載の二量体融合タンパク質。
【請求項２８】
ＦｃγＲＩＩＩＡの細胞外領域における前記少なくとも１つのアミノ酸改変が位置１１２でのアスパラギン酸による置換、位置１１３でのリジンによる置換、および位置１１４でのプロリンによる置換を含む、請求項２４に記載の二量体融合タンパク質。
【請求項２９】
ＦｃγＲＩＩＩＡの細胞外領域における前記少なくとも１つのアミノ酸改変が位置１６０でのフェニルアラニンによる置換を含む、請求項２４に記載の二量体融合タンパク質。
【請求項３０】
ＦｃγＲＩＩＩＡの細胞外領域における前記少なくとも１つのアミノ酸改変が位置１５４でのアスパラギンによる置換、および位置１５５でのイソロイシンによる置換を含む、請求項２４に記載の二量体融合タンパク質。
【請求項３１】
２つの同じポリペプチド鎖を含む二量体融合タンパク質であって、前記鎖のそれぞれが、ＩｇＧ２のヒンジ−定常領域と連結したＦｃγＲＩＩＩＡ変異型細胞外領域を有し、前記変異型細胞外領域がＦｃγＲＩＩＩＡ野生型細胞外領域に対して少なくとも１つのアミノ酸改変を含み、それによってＦｃγＲＩＩＩＡ抗体が前記野生型細胞外領域と結合するよりも低い親和性で前記抗体が前記二量体融合タンパク質と結合し、前記二量体融合タンパク質が免疫複合体と特異的に結合することを特徴とする二量体融合タンパク質。
【請求項３２】
自己免疫障害の１つまたは複数の症状を治療、予防、または改善するための方法であって、それを必要とする被験者に治療上有効な量の請求項２４または３３に記載の二量体融合タンパク質、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法。
【請求項３３】
自己免疫障害の１つまたは複数の症状を治療、予防、または改善するための方法であって、それを必要とする被験者に、（ｉ）Ｆｃγ結合部位を含むＦｃγＲＩＩＩＡの野生型細胞外領域と特異的に結合する治療上有効な量の分子と、（ｉｉ）２つの同じポリペプチド鎖を有する治療上有効な量の二量体融合タンパク質とを投与することを含み、前記鎖のそれぞれがＦｃγＲＩＩＩＡ変異型細胞外領域を含み、前記変異型細胞外領域は前記野生型細胞外領域に対して少なくとも１つのアミノ酸改変を含み、それによって前記分子が前記野生型細胞外領域と結合するよりも低い親和性で前記分子が前記二量体融合タンパク質と結合し、前記二量体融合タンパク質が免疫複合体と特異的に結合することを特徴とする方法。
【請求項３４】
前記分子が抗体である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗体がＣＬＢ−ＧＲＡＮ１、ＢＷ２−９／２、ＧＲＭ１、ＤＪ１３０ｃ、ＬＮＫ１６である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
自己免疫障害の１つまたは複数の症状を治療、予防、または改善するための方法であって、それを必要とする被験者に、（ｉ）治療上有効な量の請求項２４に記載の二量体融合タンパク質と、（ｉｉ）治療上有効な量の３Ｇ８モノクローナル抗体、または結合について３Ｇ８と競合する抗体、とを投与することを含む方法。
【請求項３７】
前記３Ｇ８モノクローナル抗体または３Ｇ８と結合を競合する抗体がヒト化抗体である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
自己免疫障害の１つまたは複数の症状を治療、予防、または改善するための方法であって、それを必要とする被験者に、（ｉ）Ｆｃγ結合部位を含むＦｃγＲＩＩＢの野生型細胞外領域と特異的に結合する治療上有効な量の抗体と、（ｉｉ）２つの同じポリペプチド鎖を含む治療上有効な量の二量体融合タンパク質とを投与することを含み、前記鎖のそれぞれがＦｃγＲＩＩＢ変異型細胞外領域を含み、前記変異型細胞外領域が前記野生型細胞外領域に対して少なくとも１つのアミノ酸改変を含み、それによって前記抗体が前記野生型細胞外領域と結合するよりも低い親和性で前記抗体が前記二量体融合タンパク質と結合し、前記二量体融合タンパク質が免疫複合体と特異的に結合することを特徴とする方法。
【請求項３９】
前記抗体がＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−４５９１を有するクローン２Ｂ６により産生される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗体がＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−４５９２を有するクローン３Ｈ７により産生される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
特発性血小板減少性紫斑病の１つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、それを必要とする被験者に標準的な特発性血小板減少性紫斑病治療法を投与することと組み合わせて、前記被験者に治療上有効な量の請求項２４または３３に記載の二量体融合タンパク質を投与することを含む方法。
【請求項４２】
前記標準的な特発性血小板減少性紫斑病療法が静脈内免疫グロブリン療法、コルチコステロイド療法、脾摘出、またはプラスマフェレーシスである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
特発性血小板減少性紫斑病の１つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、それを必要とする被験者に治療上有効な量の３Ｇ８モノクローナル抗体または結合について３Ｇ８と競合する抗体と組み合わせて、治療上有効な量の請求項２４に記載の二量体融合タンパク質を投与することを含む方法。
【請求項４４】
特発性血小板減少性紫斑病の１つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、それを必要とする被験者に治療上有効な量の３Ｇ８モノクローナル抗体と組み合わせて、治療上有効な量の請求項２４に記載の二量体融合タンパク質を投与することを含み、前記被験者が標準的な特発性血小板減少性紫斑病療法に抗療性であることを特徴とする方法。
【請求項４５】
特発性血小板減少性紫斑病の１つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、それを必要とする被験者に治療上有効な量の３Ｇ８モノクローナル抗体と組み合わせて、治療上有効な量の請求項２４に記載の二量体融合タンパク質を投与することを含み、標準的な特発性血小板減少性紫斑病療法の副作用をもたらさないことを特徴とする方法。
【請求項４６】
前記副作用が好中球減少症またはサイトカイン放出症候群である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記被験者に標準的な特発性血小板減少性紫斑病療法を投与することをさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
前記標準的な特発性血小板減少性紫斑病療法が静脈内免疫グロブリン療法（ＩＶＩＧ）である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
治療上有効な量の請求項１または３のいずれかに記載の二量体融合タンパク質と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項５０】
（ｉ）Ｆｃγ結合部位を含むＦｃγＲＩＩＩＡ野生型細胞外領域と特異的に結合する治療上有効な量の分子と、（ｉｉ）２つの同じポリペプチド鎖を含む治療上有効な量の二量体融合タンパク質と、（ｉｉｉ）薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物であって、前記鎖のそれぞれがＦｃγＲＩＩＩＡ変異型細胞外領域を含み、前記変異型細胞外領域が前記野生型細胞外領域と対して少なくとも１つのアミノ酸改変を含み、それによって前記分子が前記野生型細胞外領域と結合するよりも低い親和性で前記分子が前記二量体融合タンパク質と結合し、前記二量体融合タンパク質が免疫複合体と特異的に結合することを特徴とする医薬組成物。
【請求項５１】
請求項１または３に記載のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
【請求項５２】
請求項５１に記載の核酸を含むベクター。
【請求項５３】
発現ベクターである、請求項５２に記載のベクター。
【請求項５４】
請求項５１に記載の核酸を含む宿主細胞。
【請求項５５】
請求項１または３に記載のポリペプチドを組換え産生するための方法であって、（ｉ）前記ポリペプチドの発現に適した条件で前記ポリペプチドをコードする核酸を含む宿主細胞を培地中で培養すること、および（ｉｉ）前記培地から前記ポリペプチドを回収することを含む方法。
【請求項５６】
配列番号１〜４、３４、３６、３８、４０または４２のうちの１つのアミノ酸配列を有する、単離されたポリペプチド。
【請求項５７】
請求項５８に記載のポリペプチドのいずれかの断片であって、免疫複合体と結合する断片。
【請求項５８】
配列番号１〜４、３４、３６、３８、４０、および４２のいずれかからのアミノ酸配列と少なくとも７５％相同であり、かつ免疫複合体と結合するがＦｃγＲと結合しないアミノ酸配列を有する、単離されたポリペプチド。
【請求項５９】
配列番号１〜４、３４、３６、３８、４０および４２のいずれかからのアミノ酸配列を含むタンパク質をコードし、かつ免疫複合体と結合するがＦｃγＲと結合しないヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
【請求項６０】
二量体融合タンパク質をコードし、配列番号７、８、３５、３７、３９または４１のヌクレオチド配列と高度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を有する単離された核酸分子。
【請求項６１】
前記ポリペプチド鎖が同じである、請求項１または３に記載の二量体融合タンパク質。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【公表番号】特表２００７−５２５１４９（Ｐ２００７−５２５１４９Ａ）
【公表日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５００９１４（Ｐ２００６−５００９１４）
【出願日】平成１６年１月１３日（２００４．１．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０００７２５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６２６１９
【国際公開日】平成１６年７月２９日（２００４．７．２９）
【出願人】（５０４４３８７２７）マクロジェニクス，インコーポレーテッド (23)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１月１３日（２００４．１．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０００７２５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６２６１９
【国際公開日】平成１６年７月２９日（２００４．７．２９）
【出願人】（５０４４３８７２７）マクロジェニクス，インコーポレーテッド (23)
【Ｆターム（参考）】
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