アミノピラゾール誘導体、その製造方法、およびそれを含有する虚血性疾患の予防または治療用組成物
本発明は、アミノピラゾール誘導体、その製造方法、およびそれを含有する虚血性疾患の予防または治療用組成物に関する。本発明のアミノピラゾール誘導体は、虚血性細胞死を有意に減少させることができるため、虚血性細胞死に起因する虚血性疾患の予防および治療、または臓器の保護に効果的に活用できる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノピラゾール誘導体、その製造方法、およびそれを含有する虚血性疾患の予防または治療用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
虚血(ischemia)とは、血管の収縮または閉塞により誘発される身体器官、組織または部位への血液供給の減少状態をいう。虚血発生後には、血液の再かん流(reperfusion)が起こっても神経細胞が損傷して様々な後遺症が引き起こされる。このような虚血は、しばしば、冠動脈疾患、心臓血管疾患、狭心症、頭痛またはその他の血管症状に関与し、究極的には非可逆的な損傷、すなわち細胞および組織の壊死につながる。
【０００３】
このような虚血／再かん流時の細胞損傷および機能低下により発生する心筋梗塞、不整脈、心不全などの虚血性疾患は、発病率および死亡率が高く、完治が難しいため、去る５０年間集中的な基礎研究および臨床研究が行われてきた（文献［Wang, Q. D. et al., Cardiovasc. Res. 55:25-37, 2002］参照）。虚血／再かん流損傷は、様々な生理学的メカニズム、代謝や免疫反応およびイオン恒常性の変化、酸素遊離基の生成などに関与するので、免疫調節物質、細胞死滅関連物質、イオン通路調節物質などの多様な分野で研究が行われている（文献［Hearse, D. J. et al., Mol. Cell. Biochem. 186:177-184, 1998］参照）。このようなメカニズムの研究結果に基づき、新しい作用点による治療剤の開発および外科的施術の開発などが盛んに行われたが、虚血／再かん流から心筋細胞を保護することが可能な技術は未だ実用化されていない。したがって、虚血による心筋細胞損傷の進行を遅延させ且つ再かん流損傷を緩和させることができる、虚血性心臓疾患の予防及び治療用の薬剤または心臓保護剤の開発が求められている。
【０００４】
また、虚血が血流の回復によってなくなる場合、活性酸素種（ＲＯＳ）の生成が加速化されるが、これは一層著しいグルタチオン(glutathione)の減少を引き起こし、さらに深刻な疾患の発生をもたらすということが明らかになっている。このような疾患は各種器官、心臓、肝、肺、膵臓、血管などの移植時の血流の停止または回復の際に観察され、器官の切開および除去の際に問題になる。前記疾病を引き起こすものと推定される活性酸素および反応性自由ラジカルは、組織を構成する細胞質細胞および細胞小器官、特に細胞の主エネルギー源として寄与するＡＴＰを生産するミトコンドリアから検出されている。ミトコンドリアでは、呼吸鎖が前記反応性分子の主排出源であり、その濃度が虚血および再かん流の間に著しく上昇することが観察されている。
【０００５】
虚血性疾患の場合、虚血によって細胞死滅または細胞壊死が誘発され、特に再かん流の後に発生する細胞死滅が組織損傷の主な原因となるので、虚血性細胞死が、脳虚血、心臓虚血、糖尿病性血管心臓疾患、心不全、心筋肥大症、網膜虚血、虚血性大腸炎および虚血性急性腎不全などを含む様々な虚血性疾患の発病原因となる。
【０００６】
脳虚血の場合、血液供給の減少によってエネルギー源が枯渇して虚血性細胞死が誘発され、虚血性細胞死は細胞膜受容体を過剰に活性化させ、細胞の外部にはグルタミン酸が蓄積し、細胞の内部にはカルシウムが蓄積して脂質、タンパク質および核酸を損傷させるなどの様々な生化学的変化を伴い、結果として脳組織の損傷をもたらす（文献［ Liu, P. K., J. Biomed. Sci. 10:4-13, 2003; Lipton, P., Physiol. Rev. 79:1431-1568, 1999; and Renolleau, S. et al., Stroke 29:1454-1460, 1998］参照）。
【０００７】
虚血性心臓疾患である心筋梗塞、不整脈および心不全の場合には、脂質酵素活性化によって細胞膜が損傷し、ｐＨの変化およびカルシウムの移動が誘発されて虚血性細胞死が発生すると報告されている（文献［Ferrari, R. Rev. Port. Cardiol. 5:7-20, 2000; Webster, K. A. et al., J. Clin. Invest. 104:239-252, 1999; Katz, A. M. et al., J. Mol Cell. Cardiol. 2:11-20, 1985; and Vandeplassche, G. et al., Basic Res. Cardiol. 85:384-391, 1990］参照）。網膜虚血の場合には、グルタミン酸塩によって惹起される網膜細胞死滅が虚血性細胞死と連関していることが知られており（文献［Napper, G. A. et al., Vis. Neurosci. 16:149-158, 1999］参照）、大腸への不十分な血流供給によっても虚血性細胞死が起こり、細胞壊死による動脈の閉鎖損傷と、体液異常による虚血性疾患である虚血性大腸炎が発生する（文献［Saegesser, F. et al., Pathobiol. Annu. 9:303-337, 1979］）。
【０００８】
また、虚血性細胞死を抑制するテトラサイクリン系の抗生剤であるミノサイクリンが、脳梗塞（文献［Yrjanheikki, J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:13496-13500, 1999］参照）、心筋梗塞（文献［Scarabelli, T. M. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 43:865-874, 2004］参照）、および虚血性急性腎不全（文献［Wang, J. et al., J. Biol. Chem. 279:19948-19954, 2004］参照）などの虚血性疾患の治療にも効果的なので、虚血性細胞死が前記疾病の原因になることが分かる。
【０００９】
また、虚血により誘発された神経細胞の損傷または死滅は、様々な神経系疾患、脳卒中、脳外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、新生児低酸素症、緑内障または糖尿性神経障害などの主原因であることが知られている［G. J. Zoppo et al., Drugs 54, 9 (1997); I. Sziraki et al., Neurosci. 85, 1101 (1998)]。
【００１０】
そこで、本発明者らは、前述したような虚血性疾患に対して薬理効果を示す化合物を開発するために努力した結果、新規のアミノピラゾール誘導体が、虚血性細胞死を抑制することによって、虚血性細胞死が誘発する脳虚血、心臓虚血、糖尿病性血管心臓疾患、心不全、心筋肥大症、網膜虚血、虚血性大腸炎、虚血性急性腎不全、脳卒中、脳外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、新生児低酸素症、緑内障および糖尿性神経障害などの虚血性疾患の予防および治療剤、または臓器保護剤として使用できることを確認し、本発明を完成するに至った。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Wang, Q. D. et al., Cardiovasc. Res. 55:25-37, 2002
【非特許文献２】Hearse, D. J. et al., Mol. Cell. Biochem. 186:177-184, 1998
【非特許文献３】Liu, P. K., J. Biomed. Sci. 10:4-13, 2003
【非特許文献４】Lipton, P., Physiol. Rev. 79:1431-1568, 1999
【非特許文献５】Renolleau, S. et al., Stroke 29:1454-1460, 1998
【非特許文献６】Ferrari, R. Rev. Port. Cardiol. 5:7-20, 2000
【非特許文献７】Webster, K. A. et al., J. Clin. Invest. 104:239-252, 1999
【非特許文献８】Katz, A. M. et al., J. Mol Cell. Cardiol. 2:11-20, 1985
【非特許文献９】Vandeplassche, G. et al., Basic Res. Cardiol. 85:384-391, 1990
【非特許文献１０】Napper, G. A. et al., Vis. Neurosci. 16:149-158, 1999
【非特許文献１１】Saegesser, F. et al., Pathobiol. Annu. 9:303-337, 1979
【非特許文献１２】Yrjanheikki, J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:13496-13500, 1999
【非特許文献１３】Scarabelli, T. M. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 43:865-874, 2004
【非特許文献１４】Wang, J. et al., J. Biol. Chem. 279:19948-19954, 2004
【非特許文献１５】G. J. Zoppo et al., Drugs 54, 9 (1997)
【非特許文献１６】I. Sziraki et al., Neurosci. 85, 1101 (1998)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、本発明の目的は、虚血性疾患の予防及び治療に有効な新規のアミノピラゾール誘導体およびその製造方法を提供することにある。
【００１３】
本発明の他の目的は、前記アミノピラゾール誘導体を含有する虚血性疾患の予防および治療用組成物を提供することにある。
【００１４】
本発明の別の目的は、前記アミノピラゾール誘導体を有効成分として含有する臓器保護用組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
前記目的に従って、本発明は、式（I）で表わされるアミノピラゾール誘導体、およびその薬学的に許容される塩を提供する：
【化１】
【００１６】
前記式中、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４または
【化２】
【００１７】
◎
（ここで、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立にＨ、またはＣ１〜Ｃ６の直鎖、側鎖または環状アルキル）であり；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｍＡｒ、またはＣ１〜Ｃ６の直鎖、側鎖または環状アルキル（ここで、ｍは１〜３の整数であり、Ａｒはフェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニル）であり；
Ｂは、Ｈ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
ｎは、０〜２の整数であり；
Ｙは、Ｓ、Ｏ、Ｃ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立にＨ、またはＣ１〜Ｃ６の直鎖、側鎖または環状アルキル）であり；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、またはＣ１〜Ｃ３の直鎖、側鎖または環状アルキルであり；
Ａは、ＣＨまたはＮである。
【００１８】
前記他の目的に従って、本発明は、前記アミノピラゾール誘導体の製造方法を提供する。
【００１９】
前記別の目的に従って、本発明は、前記アミノピラゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する虚血性疾患の予防または治療用組成物を提供する。
【００２０】
前記別の目的に従って、本発明は、前記アミノピラゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する臓器保護用組成物を提供する。
【発明の効果】
【００２１】
本発明のアミノピラゾール誘導体は、虚血性細胞死を大きく減少させることができる。よって、本発明の化合物およびこれを有効成分として含有する組成物は、虚血性細胞死に起因する、例えば脳虚血、心臓虚血、糖尿病性血管心臓疾患、心不全、心筋肥大症、網膜虚血、虚血性大腸炎、虚血性急性腎不全症、脳卒中、脳外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、新生児低酸素症、緑内障および糖尿性神経障害などの虚血性疾患の予防及び治療剤、または臓器保護剤として有用に活用できる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本発明のアミノピラゾール誘導体による低酸素誘導虚血性細胞死の抑制作用を細胞死滅の度合いによって測定した結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、アミノピラゾール誘導体、その製造方法、およびそれを含有する虚血性疾患の予防または治療用組成物に関する。
【００２４】
前記式（I）において、好ましくは、
Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４または
【化３】
【００２５】
◎
（Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立にＨ、メチルまたはエチル）であり；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｍＡｒ（ｍは１〜３の整数、Ａｒはフェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニル）であり；
Ｂは、Ｈ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
ｎは、０または１であり；
Ｙは、Ｓ、Ｏ、Ｃ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ３Ｒ４（Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立にＨ、またはＣ１〜Ｃ６の直鎖、側鎖または環状アルキルである）であり；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、またはＣ１〜Ｃ３の直鎖または側鎖アルキルであり；
Ａは、ＣＨまたはＮである。
【００２６】
本発明のアミノピラゾール誘導体は、その薬学的に許容される塩だけでなく、これらから製造できる溶媒和物、水和物および立体異性体を全て含む。
【００２７】
本発明のアミノピラゾール誘導体の薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸によって形成された酸付加塩を例示することができる。前記遊離酸としては有機酸または無機酸を使用することができる。有機酸としてはマレイン酸、フマル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、酢酸、グリコール酸、コハク酸、酒石酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸、クエン酸、アスパラギン酸などを使用することができ、無機酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、亜硫酸、リン酸などを使用することができ、好ましくはメタンスルホン酸、塩酸を使用することができる。
【００２８】
本発明に係る酸付加塩は、通常の方法、例えば前記式（I）のアミノピラゾール誘導体をアセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリルなどの水混和性有機溶媒に溶かした後、過量の有機酸または無機酸水溶液を加えて塩を沈殿または結晶化させ、この反応混合物から溶媒または過量の酸を蒸発させた後、乾燥させ、あるいは析出された塩を吸引ろ過することにより、製造することができる。
【００２９】
本発明に係るさらに好ましいアミノピラゾール誘導体の例は、次のとおりであり、これに対するそれぞれの構造式が表１に示されている：
１）４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
２）４−［２−（フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
３）４−［２−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）アエチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
４）４−［２−（４−ニトロ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
５）４−［２−（２−アミノ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
６）４−［２−（４−メチル−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
７）４−［２−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
８）４−［２−（２−ピリジルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
９）４−［２−（２−ピリジルスルフィニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１０）４−［２−（２−ピリジルスルホニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１１）４−［２−（３，４−ジメチル−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１２）４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１３）４−［２−フェニルスルファニルアセチルアミノ］−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１４）４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１５）４−［２−フェニルスルファニルアセチルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１６）４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１７）４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１８）４−［３−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１９）５−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル；
２０）４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−２−フェニル−アセチルアミノ］−１−フェンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
２１）５−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
２２）１−メチル−５−（２−フェニルスルファニルアセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
２３）４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
２４）２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−Ｎ−［３−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アセトアミド；
２５）４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド；
２６）２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアミド；
２７）４−［３−フェニル−プロピオニルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
２８）４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
２９）４−［２−（４−ブロモ−フェニルアミノ）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；および
３０）２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（３−メトキシメチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアミド。
【表１ａ】
【表１ｂ】
【００３０】
また、本発明は、前記式（I）のアミノピラゾール誘導体の製造方法を提供する。
【００３１】
本発明に係る式（I）で表わされるアミノピラゾール誘導体は、次式（II）のアミノピラゾール誘導体を次式（III）の化合物と反応させることにより製造することができる。
【化４】
【化５】
【化６】
【００３２】
前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｂ、ｎ、Ｙ、ＺおよびＡは前記式（I）で定義したとおりであり、Ｌは離脱基である。
【００３３】
前記式（I）において、Ｒ１がエステルの場合、離脱基Ｌを有する式（IIａ）の化合物と式（III）の化合物の親核性置換反応によって式（Iａ）のアミノピラゾール誘導体を製造することができる。
【化７】
【化８】
【化９】
【００３４】
前記式中、Ｒ２、Ｚ、ｎ、ＡおよびＢは式（I）で定義したとおりであり、ＹはＳ、ＯまたはＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３はＨ、またはＣ１〜Ｃ２の直鎖アルキルであり、Ｌは離脱基であって、ハライド基、メシラート基またはトシレート基である。
【００３５】
これらの反応において、塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデ−７−セン（ＤＢＵ）などの有機塩基、またはＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの無機塩基を当量または過量で使用することができる。
【００３６】
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびジメチルスルホキシドなどを単独でまたは混合して使用することができる。反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。
【００３７】
一方、反応式１で表わされるように、式（V）のニトロ−ピラゾール−カルボン酸アルキルを出発物質としてアルキル化反応、還元反応およびアミド形成反応を経て式（IIａａ）の化合物（前記式（IIａ）の化合物において、ＬがＢｒの場合）を製造することができる。この際、式（V）のニトロ−ピラゾール−カルボン酸アルキルは、商業的に市販されるものを使用し、あるは公知の方法によって製造して使用することができる。
【００３８】
＜反応式１＞
【化１０】
【００３９】
式中、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびＢは前記式Iａで定義したとおりであり、ＤはＯＨ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｘはハロゲンである。
【００４０】
前記反応式１のアルキル化反応では、アルキル、フェネチルまたはベンジル、およびハロゲンを有する化合物Ｒ２Ｘを、塩基存在の下に式（V）のニトロ−ピラゾール−カルボン酸アルキルと反応させ、式（VI）の化合物を製造することができる。この際、塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ３、ＢａＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの無機塩基を当量または過量で使用することができ、反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ＤＭＦ、およびジメチルスルホキシドなどを単独でまたは混合して使用することができる。反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。
【００４１】
前記反応式１の還元反応では、式（VI）の化合物をパラジウム触媒（Ｐｄ／Ｃ）またはラネー（Raney）ニッケル触媒存在の下に水素ガスを用いて水素化反応させるか、あるいはヒドラジン水和物とラネーニッケル、ＳｎＣｌ２・ＨＣｌ、Ｆｅ・ＨＣｌなどをメタノールなどのアルコール系溶媒で反応させることによって、式（VII）の化合物を製造することができる。この際、還元剤を当量または過量で使用することができ、反応温度は常温から溶媒の沸点までである。
【００４２】
前記反応式１のアミド形成反応では、Ｄがブロミド基（Ｂｒ）またはクロライド基（Ｃｌ）の場合、塩基存在の下に前記式（VII）の化合物から式（IIａａ）のアミド化合物を製造することができる。この際、使用する塩基と反応条件は、前記式（Iａ）の化合物製造時の置換反応と同様である。Ｄがヒドロキシ基の場合は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの縮合剤を用いて式（IIａａ）のアミド化合物を製造することができる。この際、反応溶媒はジクロロメタンやクロロホルム、テトラヒドロフラン、ＤＭＦなどを使用することができ、反応温度は常温から溶媒の沸点までである。
【００４３】
一方、前記式（Iａ）のアミノピラゾール誘導体のうち、ｎが１の場合は下記の方法によっても製造することができる。すなわち、二重結合を有する式（IV）の化合物を当量または過量の式（III）の化合物と１，４−付加反応させることによって、式（Iａａ）のアミノピラゾール誘導体を得ることができる。この際、使用する塩基と反応条件は前記式（Iａ）の化合物の製造時に使用したのと同様である。
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【００４４】
前記式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｚ、ＡおよびＢは前記式（Iａ）で定義したとおりである。
【００４５】
前記式（IV）の化合物は、式（IIａ）（ｎが１の場合）の化合物を当量または過量の塩基と反応させて離脱基Ｌを除去して製造するか、あるいは前記反応式１で式（VII）の化合物とアクリロイルハライドとをアミド形成反応させて製造することができる。
【００４６】
また、反応式２に示すように、前記式（Iａ）のアミノピラゾール誘導体からエステル基の変形によって下記の多様なアミノピラゾール誘導体を製造することができる。
【００４７】
＜反応式２＞
【化１４】
【００４８】
前記式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｚ、ＡおよびＢは前記式（Iａ）で定義したとおりであり、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４の直鎖または側鎖アルキル基であり、Ｘはハロゲンである。
【００４９】
前記反応式２に示すように、式（Iａ）のアミノピラゾール誘導体のエステル基を塩基と反応させて加水分解させると、式（Iｂ）のカルボン酸誘導体を製造することができる。この際、溶媒はメタノールなどのアルコール系溶媒、またはテトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒を単独でまたは混合して使用することができ、塩基としては水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを１〜５当量の量で使用することができ、反応温度は０℃から溶媒の沸騰点までである。
【００５０】
また、前記反応式２に示すように、式（Iａ）のアミノピラゾール誘導体のエステル基をアルコール基に還元反応させた後、このアルコール化合物を、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または側鎖アルコール基を有するハロゲン化合物と反応させ、式（Iｃ）のアミノピラゾール誘導体を製造することができる。前記還元反応において、メタノールなどのアルコール系溶媒中で水素化ホウ素ナトリウム、またはテトラヒドロフラン溶媒中で水素化ホウ素リチウムと反応させてアルコール誘導体を得ることができる。このような還元剤は当量または過量で使用することができ、反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。
【００５１】
前記アルキル化反応において、塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ３、ＢａＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの無機塩基を当量または過量で使用することができる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ＤＭＦ、およびジメチルスルホキシドなどを単独でまたは混合して使用することができる。反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。
【００５２】
前記反応式２のアミド形成反応では、式（Iｂ）のカルボン酸誘導体をＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＣＤＩなどの縮合剤と反応させた後、２−クロロエチルアミン塩酸塩と過量の塩基下に反応させて式（Iｄ）のアミノピラゾール誘導体を製造することができる。また、式（Iｂ）の化合物を過量のアンモニア水と反応させて、式（Iｅ）のアミノピラゾール誘導体を製造することができる。反応溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ＤＭＦ、およびジメチルスルホキシドなどを単独であるいは混合して使用することができる。塩基は当量または過量で使用することができ、反応温度は０℃から沸点までである。
【００５３】
また、前記反応式２において、式（Iｄ）のアミノピラゾール誘導体を塩基存在の下にオキサゾリジンヘテロ環形成反応させて式（Iｆ）のアミノピラゾール誘導体を製造することができる。この際、ＤＢＵを塩基として使用することができ、溶媒としてはテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンなどを使用することができる。反応温度は常温から溶媒の沸点までである。
【００５４】
一方、本発明は、アミノピラゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、虚血性疾患の予防または治療用組成物および臓器保護用組成物を提供する。
【００５５】
本発明に係るアミノピラゾール誘導体およびその薬学的に許容される塩、並びにそれを含む薬学的組成物は、経口または非経口で投与可能であり、製剤化する場合には充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を用いて製造することができる。
【００５６】
経口投与のための固形製剤は、本発明に係る少なくとも一つのアミノピラゾール誘導体に少なくとも一つの賦形剤、例えば澱粉、カルボン酸ナトリウム、スクロース、ラクトースまたはゼラチンなどを混合して製造することができる。この他にも、例えばステアリン酸マグネシウム、タルクなどの潤滑剤を使用することもできる。
【００５７】
経口投与のための液状製剤には、懸濁剤、内溶液剤、乳剤またはシロップ剤などが含まれるが、一般に使用される単純希釈剤である水、液状パラフィン以外に様々な賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などを使用することができる。
【００５８】
非経口投与のための製剤には、滅菌した水溶液、非水性溶剤、懸濁溶剤、乳剤、凍結乾燥製剤、および坐剤が含まれる。前記非水性溶剤または懸濁溶剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの注射可能な植物性油、オレイン酸エチルなどのエステルなどを使用することができる。前記坐剤の基本材料としてはハードファット(witepsol)、マクロゴール、トゥイーン(tween)６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどを使用することができる。
【００５９】
また、本発明のアミノピラゾール誘導体およびその薬学的に許容される塩、並びにそれを含む薬学的組成物の人体に対する投与量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態および疾患の度合によって異なり、体重７０ｋｇの成人患者を基準とするとき、一般には０．１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは１〜５００ｍｇ／日であり、一定の時間間隔で１日１回〜数回で分割投与することもできる。
【実施例】
【００６０】
以下、本発明を実施例によってさらに詳細に説明する。これらの実施例は本発明を例示するもので、本発明の内容を限定するものではない。
【００６１】
本発明では、赤外線分光法、核磁気共鳴スペクトル、質量分光法、液体クロマトグラフィー法、Ｘ線構造結晶法、旋光度測定法、または代表的な化合物の元素分析計算値と実測値の比較によって化合物の分子構造を確認した。
【００６２】
製造例１：４−ニトロ−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル４３０ｍｇ（２．５ｍＭ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍＬに溶かし、（２−ブロモエチル）ベンゼン０．４１ｍＬ（３ｍＭ）と炭酸セシウム１．６ｇ（５．０ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、酢酸エチルと塩水で抽出した後、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、しかる後に、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製することにより、５０６ｍｇ（６５．５％）の目的化合物と２１８ｍｇ（３１．２％）の製造例１０の化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.20(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.99(s, 3H), 4.39(t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.03-7.08(m, 2H), 7.21-7.35(m, 3H), 7.78(s, 1H)。
【００６３】
製造例２：４−アミノ−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
製造例１で得た化合物２７．９ｇ（１０１．１ｍＭ）をメタノール１５０ｍＬに溶かし、１０％パラジウム／チャコール２．８ｇを添加した後、４０気圧の水素加圧下で３０分間攪拌した。反応が終結した後、反応液をセライトでろ過し、減圧蒸留して２３．３ｇ（９４．２％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO) δ 2.92(t, 2H), 3.68(s, 3H), 4.16 (t, 2H), 6.99-7.16(m, 6H)。
【００６４】
製造例３：４−（２−ブロモアセチルアミノ）−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
製造例２で得た化合物２３．３ｇ（９５．１ｍＭ）をテトラヒドロフラン１５０ｍＬに溶かし、臭化ブロムアセチル９．１ｍＬ（１１４．０ｍＭ、１．２ｅｑ）とトリエチルアミン２０．０ｍＬ（１４２．７ｍＭ、１．５ｅｑ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して２８．２ｇ（８１．３％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.17(t, 2H), 4.01(s, 5H), 4.36(t, 2H), 7.12(d, 2H), 7.15(m, 3H), 8.10(s, 1H), 9.95(br, NH)
Mass : 366(M+)。
【００６５】
製造例４：４−ニトロ−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル８２ｍｇ（０．４８ｍＭ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶かし、（２−ブロモメチル）ベンゼン６３μＬ（０．５３ｍＭ）と炭酸セシウム３１３ｍｇ（０．９６ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製して８１ｍｇ（６５％）の目的化合物と２０ｍｇ（１７％）の２−ベンジル化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.00(s, 3H), 5.34 (s, 2H), 7.30(m, 2H), 7.41(m, 3H), 8.00(s, 1H)
Mass : 261(M+)。
【００６６】
製造例５：４−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
製造例４で得た化合物３３５ｍｇ（１．２８ｍＭ）をメタノール５ｍＬに溶かし、ラネーニッケルを添加した後、３０気圧の水素加圧下で２時間３０分間攪拌した。反応が終結した後、反応液をセライトでろ過し、減圧蒸留して２９４ｍｇ（９９％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.85(s, 3H), 5.21(s, 2H), 7.15(s, 3H), 7.26(s, 3H)。
【００６７】
製造例６：４−（２−ブロモアセチルアミノ）−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
製造例５で得た化合物１３０ｍｇ（０．５６ｍＭ）をテトラヒドロフラン３ｍＬに溶かし、臭化ブロムアセチル５９μＬ（０．６７ｍＭ）とトリエチルアミン０．１２ｍＬ（０．８４ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して１４０ｍｇ（７１％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.00(s, 5H), 5.30 (s, 2H), 7.25(m, 2H), 7.32(m, 3H), 8.17(s, 1H), 9.97(br, NH)
Mass : 351(Br79+), 353(Br81)。
【００６８】
製造例７：４−ニトロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル３４０ｍｇ（１．９９ｍＭ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍＬに溶かし、ヨウ化メタン０．３３ｍＬ（２．１９ｍＭ）と炭酸セシウム１．３ｇ（３．９８ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して１９５ｍｇ（５３％）の目的化合物と１１０ｍｇ（３０％）の製造例１３の化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.00(s, 3H), 4.02(s, 3H), 8.15(s, 1H)
Mass : 185(M+)。
【００６９】
製造例８：４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
製造例７で得た化合物２４０ｍｇ（１．３０ｍＭ）をメタノール５ｍＬに溶かし、１０％パラジウム／チャコール２４ｍｇを添加した後、４０気圧の水素加圧下で３０分間攪拌した。反応が終結した後、反応液をセライトでろ過し、減圧蒸留して１９１ｍｇ（９５％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.86(s, 3H), 3.92(s, 3H), 6.91(s, 1H)
Mass : 155(M+)。
【００７０】
製造例９：４−（２−ブロモアセチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
製造例８で得た化合物１６０ｍｇ（１．０３ｍＭ）をテトラヒドロフラン３ｍＬに溶かし、臭化ブロムアセチル０．１１ｍＬ（１．２４ｍＭ）とトリエチルアミン０．２２ｍＬ（１．５５ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、有機溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して１００ｍｇ（６９％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.79(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.03(s, 2H), 8.20(s, 1H), 9.95(br, NH)
Mass : 275(Br79+), 277(Br81)。
【００７１】
製造例１０：４−ニトロ−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル４３０ｍｇ（２．５ｍＭ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍＬに溶かし、（２−ブロモエチル）ベンゼン０．４１ｍＬ（３ｍＭ）と炭酸セシウム１．６ｇ（５．０ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して２１８ｍｇ（３１．２％）の目的化合物と５０６ｍｇ（６５．５％）の製造例１の化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.13(t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.82(s, 3H), 4.52(t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.00-7.05(m, 2H), 7.22-7.64(m, 3H), 8.05(s, 1H)。
【００７２】
製造例１１：４−アミノ−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
製造例１０で得た化合物５１ｍｇ（０．１９ｍＭ）をメタノール１ｍＬに溶かし、１０％パラジウム／チャコール５ｍｇを添加した後、４０気圧の水素加圧下で５時間攪拌した。反応が終結した後、反応液をセライトでろ過し、減圧蒸留して３６ｍｇ（８０．０％）の目的化合物を得た。
【００７３】
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 4.10(brs, 2H), 4.61(t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.10(s, 1H), 7.18-7.31(m, 5H)。
【００７４】
製造例１２：４−（２−ブロモアセチルアミノ）−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
製造例１１で得た化合物８２ｍｇ（０．３ｍＭ）をテトラヒドロフラン１ｍＬに溶かし、臭化ブロムアセチル０．０４ｍＬ（０．４ｍＭ、１．２ｅｑ）とトリエチルアミン０．０７ｍＬ（０．５ｍＭ、１．５ｅｑ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で５時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して８８ｍｇ（７３．３％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 4.04(s, 2H), 4.72(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.13-7.31(m, 5H), 8.31(s, 1H), 9.74(brs, 1H)。
【００７５】
製造例１３：４−ニトロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル３４０ｍｇ（１．９９ｍＭ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍＬに溶かし、ヨウ化メタン０．３３ｍＬ（２．１９ｍＭ）と炭酸セシウム１．３ｇ（３．９８ｍＭ）を滴下した後、反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して１１０ｍｇ（３０％）の目的化合物と１９５ｍｇ（５３％）の製造例７の化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.03(s, 3H), 4.04(s, 3H), 8.03(s, 1H)。
【００７６】
製造例１４：４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
製造例１３で得た化合物１２７ｍｇ（０．６９ｍＭ）をメタノール３ｍＬに溶かし、１０％パラジウム／チャコール１３ｍｇを添加した後、４０気圧の水素加圧下で２時間攪拌した。反応が終結した後、反応液をセライトでろ過し、減圧蒸留して４３ｍｇ（４１％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.92(s, 3H), 4.04(s, 3H), 4.09(br, NH2), 7.08(s, 1H)
Mass : 155(M+)。
【００７７】
製造例１５：４−（２−ブロモアセチルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
製造例１４で得た化合物４２ｍｇ（０．２７ｍＭ）をテトラヒドロフラン１ｍＬに溶かし、臭化ブロムアセチル２８μＬ（０．３２ｍＭ）とトリエチルアミン５７μＬ（０．４１ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して３６ｍｇ（８５％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.03(s, 3H), 4.11(s, 3H), 4.05(s, 2H), 8.37(s, 1H), 10.01(br, NH)。
【００７８】
製造例１６：４−（３−ブロモプロピオニルアミノ）−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
３−ブロモプロピオン酸をテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶かし、ジイソプロピルカルボジイミド１．６４ｍＬ（１０．６ｍＭ）を加えた後、３０分間攪拌した。次いで、製造例２で得た化合物１．３ｇ（５．３ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して１．９５ｇ（９６％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.03(t, 2H), 3.70(t, 2H), 3.98(s, 3H), 4.39(t, 2H), 7.15(d, 2H), 7.21-7.32(m, 3H), 8.16(s, 1H), 9.09(br, NH)。
【００７９】
製造例１７：４−アクリロイルアミノ−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
製造例１６で得た化合物１．９５ｇ（５．１３ｍＭ）をジクロロメタン１５ｍＬに溶かし、トリエチルアミン１．０８ｍＬ（１２．８２ｍＬ、２．５ｅｑ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で５時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留して１．１２ｇ（７２％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.22(t, 2H), 3.99(s, 3H), 4.40(t, 2H), 5.80(t, 1H), 6.23-6.43(m, 2H), 7.15(d, 2H), 7.20-7.32(m, 3H), 8.20(s, 1H), 9.14(br, NH)。
【００８０】
製造例１８：５−アミノ−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル２００ｍｇ（１．３ｍＭ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬに溶かし、２−ブロモエチルベンゼン０．２１ｍＬ（１．６ｍＭ、１．２ｅｑ）と炭酸セシウム８４０ｍｇ（２．６ｍＭ，２．０ｅｑ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して１１７ｍｇ（３５．０％）の目的化合物を得た。
【００８１】
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.30(t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.14(t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10(t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.23(t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.64(brs, 2H), 7.08-7.11(m, 2H), 7.21-7.32(m, 3H), 7.38(s, 1H)。
【００８２】
製造例１９：５−（２−ブロモ−３−アセチルアミノ）−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
製造例１８で得た化合物８０ｍｇ（０．３ｍＭ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶かし、臭化ブロムアセチル０．０３ｍＬ（０．４ｍＭ、１．３ｅｑ）とトリエチルアミン０．０６ｍＬ（０．４ｍＭ、１．３ｅｑ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して１１０ｍｇ（９４．０％）の目的化合物を得た。
【００８３】
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.28-1.36(m, 3H), 3.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.07(s, 2H), 4.25-4.36(m, 4H), 7.09(d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.21-7.32(m, 3H), 7.50(s, 1H), 10.12(brs, 1H)。
【００８４】
製造例２０：４−（２−ブロモ−２−フェニル−アセチルアミノ）−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
２−ブロモフェニル酢酸２６４ｍｇ（１．２３ｍＭ）をジクロロメタン４ｍＬに溶かし、ジイソプロピルカルボジイミド０．１９ｍＬ（１．２３ｍＭ）を加えた後、３０分間攪拌した。次いで、製造例２で得た化合物２００ｍｇ（０．８２ｍＭ）を添加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して２８０ｍｇ（７７％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.15(t, 2H), 4.00(s, 3H), 4.34(t, 2H), 5.54(s, 1H), 7.12(d, 2H), 7.23-7.31(m, 3H), 7.35(m, 3H), 7.50(dd, 2H), 8.12(s, 1H), 10.08(s, NH)
Mass (m/e, M+) : 441, 443。
【００８５】
製造例２１：１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル５００ｍｇ（２．９３ｍＭ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶かし、炭酸カリウム８１０ｍｇ（５．８６ｍＭ、ｅｑ）を添加した後、０℃でヨウ化メタン０．４９ｍＬ（３．２２ｍＭ）を滴加し、しかる後に、反応混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して３１４ｍｇ（５６％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.40(s, 1H, ArH), 4.29(s, 3H, OCH3), 3.96(s, 3H, N-CH3)
Mass (m/e, M+) : 185。
【００８６】
製造例２２：５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
製造例２１で得た化合物１３６ｍｇ（０．７４ｍＭ）をメタノール２ｍＬに溶解させ、１０％パラジウム／チャコール１４ｍｇを添加した後、５０気圧の水素加圧下で１時間攪拌した。反応が終結した後、反応液をセライトでろ過し、減圧蒸留して９４ｍｇ（８２％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6.12(s, 1H, ArH), 3.99(s, 3H, OCH3), 3.84(s, 3H, N-CH3), 3.72(brs, 2H, NH2)。
【００８７】
製造例２３：５−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
製造例２２で得た化合物２００ｍｇ（１．２９ｍＭ）をテトラヒドロフラン３ｍＬに溶かし、臭化ブロムアセチル０．１３ｍＬ（１．５５ｍＭ）とトリエチルアミン０．２７ｍＬ（１．９４ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して３４９ｍｇ（９８％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.67(brs, 1H, N-H), 7.22(s, 1H, ArH), 4.10(s, 3H, OCH3), 4.02(s, 2H, COCH2), 3.89(s, 3H, N-CH3)。
【００８８】
製造例２４：４−ニトロ−３−ヒドロキシメチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール
４−ニトロ−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル４９５ｍｇ（１．８ｍＭ）をメチルアルコール５ｍＬに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム６８０ｍｇ（１８ｍＭ、１３ｅｑ）を０℃で添加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して２９５ｍｇ（６６．４％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.89(brs, 1H), 3.19(t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.33(t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.92(s, 2H), 7.06-7.09(m, 2H), 7.28-7.34(m, 3H), 7.84(s, 1H)。
【００８９】
製造例２５：４−ニトロ−３−メトキシメチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例２４で得た化合物１．３ｇ（５．３ｍＭ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶かし、水素化ナトリウム２５３ｍｇ（６．３ｍＭ、１．２ｅｑ）とヨウ化メタン０．４３ｍＬ（６．９ｍＭ、１．５ｅｑ）を０℃で滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して７８０ｍｇ（５６．９％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.19(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.52(s, 3H), 4.36(t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.81(s, 2H), 7.07(dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 2H), 7.25-7.33(m, 3H), 7.84(s, 1H)。
【００９０】
製造例２６：４−ニトロ−３−メトキシメチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例２５で得た化合物６８０ｍｇ（２．６ｍＭ）をメチルアルコール７ｍＬに溶かし、酢酸銅７．２３ｍＬ（２．６ｍＭ、１ｅｑ）と水素化ホウ素ナトリウム１１８０ｍｇ（３１．３ｍＭ、１２ｅｑ）を０℃で滴加した後、反応混合物を酸素雰囲気下で１０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製して４５６ｍｇ（７５．９％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.89(brs, 2H), 3.11(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.37(s, 3H), 4.17(t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.50(s, 2H), 6.79(s, 1H), 7.10(dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 2H), 7.18-7.30(m, 3H)。
【００９１】
製造例２７：４−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−３−メトキシメチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例２６で得た化合物４０ｍｇ（０．１７ｍＭ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶かし、臭化ブロムアセチル０．０２ｍＬ（０．２３ｍＭ、１．３ｅｑ）とトリエチルアミン０．０４ｍＬ（０．２６ｍＭ、１．５ｅｑ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して５２ｍｇ（８６．７％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.13(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.47(s, 3H), 3.99(s, 2H), 4.25(t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.68(s, 2H), 7.13(d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.19-7.31(m, 3H), 7.96(s, 1H), 9.07(brs, 1H)。
【００９２】
実施例１：４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例３で得た化合物１．６７ｇ（４．５６ｍＭ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶かし、４−ブロモベンゼンチオール１．０３ｇ（５．４７ｍＭ）とトリエチルアミン０．８２ｍＬ（５．９３ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して２．０４ｇ（９４％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.18(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.74(s, 2H), 3.99(s, 3H), 4.36(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12-7.15(m, 2H), 7.24-7.31(m, 5H), 7.39-7.43(m, 2H), 8.10(s, 1H), 10.14(brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 475, 473。
【００９３】
実施例２：４−［２−（フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例３で得た化合物１．０ｇ（２．７３ｍＭ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶かし、ベンゼンチオール０．３４ｍＬ（３．２８ｍＭ）とトリエチルアミン０．４９ｍＬ（３．２８ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して９７１ｍｇ（９０％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.15(t, 2H), 3.73(s, 2H), 3.98(s, 3H), 4.32(t, 2H), 7.12(d, 2H), 7.19(m, 6H), 7.39(d, 2H), 8.12(s, 1H), 10.23(br, NH)
Mass (m/e, M+) : 395。
【００９４】
実施例３：４−［２−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例３で得た化合物８０ｍｇ（０．２ｍＭ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶かし、３−メトキシベンゼンチオール０．０４ｍＬ（０．３ｍＭ、１．５ｅｑ）とトリエチルアミン０．０５ｍＬ（０．３ｍＭ、１．５ｅｑ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して９０ｍｇ（９７．８％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.17(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.75-3.76(m, 5H), 3.96(s, 3H), 3.99(s, 2H), 4.34(t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.74(dt, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.97(d, J = 6.6 Hz 2H), 7.11-7.25(m, 6H), 8.12(s, 1H), 10.21(brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 425, 394, 375, 321。
【００９５】
実施例４：４−［２−（４−ニトロ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例３で得た化合物１４８ｍｇ（０．４ｍＭ）をテトラヒドロフラン３ｍＬに溶かし、４−ニトロチオフェノール８７ｍｇ（０．６ｍＭ、１．５ｅｑ）とトリエチルアミン０．０８ｍＬ（０．６ｍＭ、１．５ｅｑ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して５１ｍｇ（２６．４％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.17(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.95(s, 2H), 4.36(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12(d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.23-7.28(m, 3H), 7.43-7.46(m, 2H), 8.09-8.16(m, 3H), 10.02(brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 440, 410, 366, 336, 317。
【００９６】
実施例５：４−［２−（２−アミノ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例３で得た化合物１６３ｍｇ（０．４５ｍＭ）をテトラヒドロフラン４ｍＬに溶かし、２−アミノチオフェノール０．０７ｍＬ（０．６ｍＭ、１．５ｅｑ）とトリエチルアミン０．０８ｍＬ（０．６ｍＭ、１．５ｅｑ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１５分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して１６８ｍｇ（９２．３％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.18(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.60(s, 2H), 4.00(s, 3H), 4.32-4.38(m, 4H), 6.61-6.71(m, 2H), 7.08-7.14(m, 3H), 7.25-7.29(m, 3H), 7.44(dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 9.96(brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 410, 377, 335, 245
実施例６：４−［２−（４−メチル−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例３で得た化合物８０ｍｇ（０．２ｍＭ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶かし、４−メチルベンゼンチオール３８ｍｇ（０．３ｍＭ、１．５ｅｑ）とトリエチルアミン０．０５ｍＬ（０．３ｍＭ、１．５ｅｑ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して８７ｍｇ（９７．８％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.17(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.71(s, 2H), 4.00(s, 3H), 4.34(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.08-7.14(m, 4H), 7.23-7.34(m, 5H), 8.12(s, 1H), 10.24(brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 409, 378, 335, 272。
【００９７】
実施例７：４−［２−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例３で得た化合物８０ｍｇ（０．２ｍＭ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶かし、４−フルオロベンゼンチオール０．０３ｍＬ（０．３ｍＭ、１．５ｅｑ）とトリエチルアミン０．０５ｍＬ（０．３ｍＭ、１．５ｅｑ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して８８ｍｇ（９７．８％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.18(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.70(s, 2H), 3.99(s, 3H), 4.35(t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.99(t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12-7.14(m, 2H), 7.22-7.28(m, 3H), 7.42-7.46(m, 2H), 8.10(s, 1H), 10.16 (brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 413, 381, 363, 339。
【００９８】
実施例８：４−［２−（２−ピリジルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例３で得た化合物２７０ｍｇ（０．７４ｍＭ）をテトラヒドロフラン４ｍＬに溶かし、２−メルカプトピリジン１２３ｍＬ（１．１ｍＭ、１．５ｅｑ）とトリエチルアミン０．１５ｍＬ（１．１ｍＭ、１．５ｅｑ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して２８３ｍｇ（９６．９％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.16(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 3.99(s, 2H), 4.34(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.06(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.13(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.22-7.28(m, 4H), 7.50(d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.63(d, J = 5.1 Hz, 1H), 10.41(brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 396, 365, 321。
【００９９】
実施例９：４−［２−（２−ピリジルスルフィニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
実施例７で得た化合物１００ｍｇ（０．２５ｍＭ）を塩化メチレン２ｍＬに溶かし、２−クロロ過安息香酸６５ｍｇ（０．３８ｍＭ、１．５ｅｑ）を添加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製して６３ｍｇ（６０．６％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.16(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.86(d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.02(s, 3H), 4.26(d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.33(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.11(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22-7.28(m, 3H), 7.39(t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.92(td, J = 8.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.01(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 8.66(d, J = 4.2 Hz, 1H), 9.97(brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 412, 393, 364, 322。
【０１００】
実施例１０：４−［２−（２−ピリジルスルホニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
実施例８で得た化合物１００ｍｇ（０．２５ｍＭ）を塩化メチレン２ｍＬに溶かし、３−クロロ過安息香酸１３０ｍｇ（０．７５ｍＭ、３．０ｅｑ）を添加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製して９６ｍｇ（８８．９％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.16(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.99(s, 3H), 4.33(t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.55(s, 2H), 7.11(dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 2H), 7.21-7.28(m, 3H), 7.60(dd, J = 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.97-8.10(m, 3H), 8.80(d, J = 4.8 Hz, 1H), 10.03(brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 428, 397, 364, 322。
【０１０１】
実施例１１：４−［２−（３，４−ジメチル−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
実施例３で得た化合物８０ｍｇ（０．２ｍＭ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶かし、３，４−ジメチルベンゼンチオール０．０４ｍＬ（０．３ｍＭ、１．５ｅｑ）とトリエチルアミン０．０５ｍＬ（０．３ｍＭ、１．５ｅｑ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して９１ｍｇ（９８．９％）の目的化合物を得た。
【０１０２】
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.20(s, 6H), 3.18(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.72(s, 2H), 4.00(s, 3H), 4.35(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.04(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12-7.29(m, 7H), 8.12(s, 1H), 10.24(brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 423, 319, 245。
【０１０３】
実施例１２：４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
実施例６で得た化合物３３ｍｇ（０．０９４ｍＭ）をテトラヒドロフラン１ｍＬに溶かし、４−ブロモベンゼンチオール２１ｍｇ（０．１１ｍＭ）とトリエチルアミン１７μＬ（０．１２ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して３３ｍｇ（７７％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.72(s, 2H), 3.98(s, 3H), 5.32(s, 2H), 7.28(m, 5H), 7.32(m, 4H), 8.16(s, 1H)
Mass (m/e, M+) : 461, 459。
【０１０４】
実施例１３：４−［２−フェニルスルファニルアセチルアミノ］−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
実施例６で得た化合物５８ｍｇ（０．１６ｍＭ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶かし、ベンゼンチオール２０μＬ（０．１９ｍＭ）とトリエチルアミン２９μＬ（０．２１ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して５９ｍｇ（９４％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.75(s, 2H), 4.11(s, 3H), 5.31(s, 2H), 7.18(m, 10H), 8.17(s, 1H), 10.26(br, NH)
Mass (m/e, M+) : 381。
【０１０５】
実施例１４：４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
実施例９で得た化合物７０ｍｇ（０．２５ｍＭ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶かし、４−ブロモベンゼンチオール５７ｍｇ（０．３０ｍＭ）とトリエチルアミン４５μＬ（０．３３ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して７６ｍｇ（８０％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.75(s, 2H), 3.94(s, 3H), 3.97(s, 3H), 7.29(d, 2H), 7.40(dd, 2H), 8.18(s, 1H), 10.14(br, NH)
Mass (m/e, M+) : 384(Br79), 386(Br81)。
【０１０６】
実施例１５：４−［２−フェニルスルファニルアセチルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
実施例９で得た化合物１００ｍｇ（０．３６ｍＭ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶かし、ベンゼンチオール４４μＬ（０．４３ｍＭ）とトリエチルアミン６５μＬ（０．４７ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して９０ｍｇ（８２％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.78(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.96(s, 3H), 7.22(m, 3H), 7.40(d, 2H), 8.20(s, 1H), 10.23(br, NH)
Mass (m/e, M+) : 306(M+1)。
【０１０７】
実施例１６：４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例１２で得た化合物２４ｍｇ（０．０７ｍＭ）をテトラヒドロフラン１ｍＬに溶かし、４−ブロモベンゼンチオール１６ｍｇ（０．０９ｍＭ）とトリエチルアミン１０μＬ（０．０９ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で４時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して２８ｍｇ（８８．１％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.07(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.76-3.87(m, 5H), 4.68(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.11-7.43(m, 9H), 8.31(s, 1H), 9.98(brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 476, 371, 334。
【０１０８】
実施例１７：４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例１５で得た化合物５０ｍｇ（０．１８ｍＭ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶かし、４−ブロモベンゼンチオール４１ｍｇ（０．２２ｍＭ）とトリエチルアミン３２μＬ（０．２３ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して５８ｍｇ（８２％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.76(s, 2H), 3.94(s, 3H), 4.11(s, 3H), 7.20(dd, 2H), 7.40(dd, 2H), 8.25(s, 1H), 10.00(br, NH)
Mass (m/e, M+) : 306(M+1)。
【０１０９】
実施例１８：４−［３−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例１７で得た化合物２００ｍｇ（０．６７ｍＭ）をテトラヒドロフラン７ｍＬに溶かし、４−ブロモベンゼンチオール１６５ｍｇとトリエチルアミン０．１４ｍＬを滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して２７１ｍｇ（８２％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.70(t, 2H), 3.16-3.27(m, 4H), 3.97(s, 3H), 4.38(t, 2H), 7.15(d, 2H), 7.21-7.32(m, 5H), 7.42(d, 2H), 8.11(s, 1H), 9.01(br, NH)
Mass (m/e, M+) : 488, 419, 385。
【０１１０】
実施例１９：５−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
製造例１９で得た化合物３０ｍｇ（０．０８ｍＭ）をテトラヒドロフラン１ｍＬに溶かし、４−ブロモベンゼンチオール１８ｍｇ（０．０９６ｍＭ）とトリエチルアミン１４μＬ（０．１０ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して３３ｍｇ（８５％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.25-1.34(m, 3H), 3.17(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80(s, 2H), 4.24-4.33(m, 4H), 7.10(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23-7.31(m, 5H), 7.38-7.42(m, 2H), 7.49(s, 1H), 10.39(brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 486。
【０１１１】
実施例２０：４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−２−フェニル−アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例２０で得た化合物１００ｍｇ（０．２３ｍＭ）をテトラヒドロフラン３ｍＬに溶かし、４−ブロモベンゼンチオール５２ｍｇ（０．２８ｍＭ）とトリエチルアミン４８μＬ（０．３５ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して１１０ｍｇ（８７％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.14(t, 2H), 3.99(s, 3H), 4.31(t, 2H), 5.00(s, 1H), 7.11(d, 1H), 7.23-7.45(m, 13H), 8.10(s, 1H), 10.14(s, NH)
Mass (m/e, M+) : 549, 551。
【０１１２】
実施例２１：５−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例２３で得た化合物６５ｍｇ（０．２４ｍＭ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶かし、４−ブロモベンゼンチオール５３ｍｇ（０．２２ｍＭ）とトリエチルアミン３９μＬ（０．２２ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して７７ｍｇ（８３％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.02 (brs, 1H, N-H), 7.40(d, 2H, J = 8.7 Hz, ArH), 7.18-7.21(m, 3H, ArH), 4.06(s, 3H, OCH3), 3.87(s, 3H, N-CH3), 3.74(s, 2H, COCH2)
Mass (m/e, M+) : 384。
【０１１３】
実施例２２：１−メチル−５−（２−フェニルスルファニル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例２３で得た化合物５０ｍｇ（０．１８ｍＭ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶かし、ベンゼンチオール２３μＬ（０．２２ｍＭ）とトリエチルアミン３１μＬ（０．２２ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して５２ｍｇ（９５％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.07 (brs, 1H, N-H), 7.20-7.35(m, 6H, ArH), 4.05(s, 3H, OCH3), 3.86(s, 3H, N-CH3), 3.76(s, 2H, COCH2)
Mass (m/e, M+) : 305
実施例２３：４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の製造
メタノール１ｍＬに、実施例１で得た化合物１００ｍｇ（０．２ｍＭ）を溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．３ｍＬ（０．３ｍＭ、１．５ｅｑ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１時間加熱攪拌した。１Ｎ塩酸溶液で酸性化させた後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留して９０ｍｇ（９１．５％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 3.21(t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.98(s, 2H), 4.45(t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.21-7.33(m, 5H), 7.40-7.42(m, 2H), 7.53-7.56(m, 2H), 8.18(s, 1H)
Mass (m/e, M+) : 460, 239, 231。
【０１１４】
実施例２４：２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−Ｎ−［３−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アセトアミドの製造
テトラヒドロフラン１ｍＬに、実施例２３で得た化合物３８０ｍｇ（０．８３ｍＭ）を溶かし、ジ（２−ピリジル）カーボネート３５６ｍｇ（１．６５ｍＭ）とジメチルアミノピリジン１０ｍｇ（０．０８ｍＭ、０．１ｅｑ）を添加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間攪拌し、しかる後に、トリエチルアミン０．１７ｍＬ（１．２０ｍＭ）と２−クロロエチルアミン１４４ｍｇ（１．２０ｍＭ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して４２６ｍｇ（９９％）の目的化合物を得た。
【０１１５】
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.16(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.70-3.82(m, 6H), 4.28(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.11-7.41(m, 9H), 8.06(s, 1H), 10.49(brs, 1H).
Mass (m/e, M+) : 522, 486, 283, 105。
【０１１６】
上記で得た４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−クロロ−エチル）−アミド化合物３００ｍｇ（０．５８ｍＭ）をテトラヒドロフラン３ｍＬに溶かし、ＤＢＵ０．１５ｍＬ（０．９９ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で３時間加熱還流させた。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して２５８ｍｇ（９２％）の目的化合物を得た。
【０１１７】
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.16(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.70-3.82(m, 6H), 4.28(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.11-7.41(m, 9H), 8.06(s, 1H), 10.49(brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 486, 283, 269。
【０１１８】
実施例２５：４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミドの製造
テトラヒドロフラン１ｍＬに、実施例２３で得た化合物１１３ｍｇ（０．３ｍＭ）を溶かし、塩化オキサリル６０μＬ（０．７ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間攪拌し、しかる後に、ＮＨ４ＯＨ７０μＬを滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して２１ｍｇ（１９％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.15(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.72(s, 2H), 4.28(t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.50(brs, 1H), 6.67(brs, 1H), 7.11(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.21-7.41(m, 7H), 8.06(s, 1H), 10.48(brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 459。
【０１１９】
実施例２６：２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアミドの製造
テトラヒドロフラン２ｍＬに、実施例１で得た化合物１５０ｍｇ（０．３ｍＭ）を溶かし、水素化アルミニウムリチウム６２ｍｇ（０．９ｍＭ）を０℃で添加した後、反応混合物を常温で窒素雰囲気下で１時間攪拌した。反応が終結した後、反応液を１Ｎ塩酸溶液で酸性化した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留することにより、９６ｍｇ（６８．１％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.04(t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.11(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.73(s, 2H), 4.19(t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.75(d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.12-7.32(m, 7H), 7.40-7.43(m, 2H), 7.86(s, 1H), 9.02(brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 446。
【０１２０】
実施例２７：４−［３−フェニル−プロピオニルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例２で得た化合物２００ｍｇ（０．８２ｍＭ）をテトラヒドロフラン８ｍＬに溶かし、ヒドロシンナモイルクロリド０．１６ｍＬ（１．０６ｍＭ）とトリエチルアミン０．１７ｍＬ（１．２２ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して２７０ｍｇ（８７％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.73(t, 2H), 3.06(t, 2H), 3.21(t, 2H), 3.96(s, 3H), 4.38(t, 2H), 7.12-7.31(m, 10H), 8.15(s, 1H), 8.95(brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 377, 345, 318。
【０１２１】
実施例２８：４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例３で得た化合物１２０ｍｇ（０．３３ｍＭ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶かし、炭酸カリウム９０ｍｇ（０．６６ｍＭ）と４−ブロモフェノール６８ｍｇ（０．３９ｍＭ）を添加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して１０４ｍｇ（６９％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.22(t, 2H), 3.99(s, 3H), 4.41(t, 2H), 4.60(s, 2H), 6.93(d, 2H), 7.14(d, 2H), 7.21-7.32(m, 3H), 7.46(d, 2H), 8.15(s, 1H), 10.04(br, NH)
Mass (m/e, M+) : 458, 425, 398。
【０１２２】
実施例２９：４−［２−（４−ブロモ−フェニルアミノ）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例３で得た化合物２００ｍｇ（０．５５ｍＭ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍＬに溶かし、炭酸カリウム１５１ｍｇ（１．１ｍＭ、２ｅｑ）と４−ブロモアニリン１１３ｍｇ（０．６６ｍＭ、１．２ｅｑ）を添加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して３０ｍｇ（１２％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.21(t, 2H), 3.87(s, 3H), 3.93(d, 2H), 4.39(t, 2H), 4.41-4.44(d, 1H), 6.57(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.22-7.31(m, 5H), 8.16(s, 1H), 9.88(br, NH)
Mass (m/e, M+) : 456, 426, 397。
【０１２３】
実施例３０：２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（３−メトキシメチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアミドの製造
製造例２８で得た化合物４１ｍｇ（０．１２ｍＭ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶かし、４−ブロモベンゼンチオール２８ｍｇ（０．１５ｍＭ、１．３ｅｑ）とトリエチルアミン０．０２ｍＬ（０．１８ｍＭ、１．５ｅｑ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して９０ｍｇ（９７．８％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.12(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.32(s, 3H), 3.70(s, 2H), 4.22(t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.56(s, 2H), 7.11-7.27(m, 7H), 7.40-7.43(m, 2H), 7.95(s, 1H), 9.19(brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 460。
【０１２４】
本発明に係るアミノピラゾール誘導体に対して次の実験を行い、様々な薬理効果について評価した。
【０１２５】
実験例１：虚血性細胞死抑制効果
本発明のアミノピラゾール誘導体の虚血性細胞死抑制効果を次の手順に従って評価した。
心筋細胞株Ｈ９ｃ２細胞を１０％牛胎仔血清と１％フェニシリン／ストレプトマイシン（１００×溶液）が補充されたＤＭＥＭ(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)培地で培養した。直径３５ｍｍの培養皿に細胞数が１×１０４となるようにし、細胞を３７℃、ＣＯ2培養器で４８時間培養した後、０．１％ＤＭＳＯのみで処理し（対照群）、あるいはＤＭＳＯに実施例１〜３０の誘導体（１０μＭ）をそれぞれ溶かした溶液で処理した。３０分後、これをＰＢＳで１回洗浄し、しかる後に、化学的低酸素溶液［chemical hypoxia solution（１０６ｍＭ ＮａＣｌ、４．４ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、３８ｍＭ ＮａＨＣＯ３、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、２０ｍＭ ２−デオキシグルコース、１ｍＭ ＮａＣＮ）］と共にＤＭＳＯ（対照群）、またはＤＭＳＯに前記誘導体を溶かした溶液で１〜２時間処理し続けた。適正の損傷が観察される時点で１ｍＬのＰＢＳを用いて２回洗浄した後、１ｍＬの３．７％ホルムアルデヒドで処理して細胞を固定した。これをさらに１ｍＬのＰＢＳで洗浄し、ＤＡＰＩで染色した後、１ｍＬのＰＢＳで３回洗浄し、しかる後に、蛍光顕微鏡で細胞死を観察し、観察された細胞死を百分率に換算した。その結果を表２および図１に示した。
【表２】
【０１２６】
表２および図１に示すように、本発明のアミノピラゾール誘導体は虚血性細胞死に対する抑制効果を示した。
【０１２７】
本発明に係るアミノピラゾール誘導体を活性成分として含有する製剤の製造方法を下記に例示するが、本発明はこれらに限定されない。
【０１２８】
製剤例１：錠剤（直接圧縮）
本発明の化合物５．０ｍｇを篩にかけた後、ラクトース１４．１ｍｇ、クロスポビドンＵＳＮＦ０．８ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｍｇを混合し、圧縮して錠剤として製造した。
【０１２９】
製剤例２：錠剤（湿式造粒）
本発明の化合物５．０ｍｇを篩にかけた後、ラクトース１６．０ｍｇと澱粉４．０ｍｇとを混合した。０．３ｍｇのポリソルベート８０を純水に溶かした溶液に前記混合物を添加した後、微粒化した。乾燥の後、微粒を篩にかけた後、コロイド状二酸化ケイ素２．７ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇと混合し、圧縮して錠剤として製造した。
【０１３０】
製剤例３：粉剤とカプセル剤
本発明の化合物５．０ｍｇを篩にかけた後、ラクトース１４．８ｍｇ、ポリビニルピロリドン１０．０ｍｇ、およびステアリン酸マグネシウム０．２ｍｇと共に混合した。前記混合物を適切な装置を用いて硬質ゼラチンカプセル（Ｎｏ．５）に充填した。
【０１３１】
製剤例４：注射剤
本発明の化合物１００ｍｇを含有させ、その他にもマンニトール１８０ｍｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ２６ｍｇおよび蒸留水２９７４ｍｇを含有させて注射剤を製造した。
【産業上の利用可能性】
【０１３２】
上述したように、本発明のアミノピラゾール誘導体は、虚血性細胞死を著しく減少させることができる。よって、本発明の化合物およびこれを有効成分として含有する組成物は、虚血性細胞死に起因する、例えば脳虚血、心臓虚血、糖尿病性血管心臓疾患、心不全、心筋肥大症、網膜虚血、虚血性大腸炎、虚血性急性腎不全症、脳卒中、脳外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、新生児低酸素症、緑内障および糖尿性神経障害などの虚血性疾患の予防及び治療剤、または臓器保護剤として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノピラゾール誘導体、その製造方法、およびそれを含有する虚血性疾患の予防または治療用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
虚血(ischemia)とは、血管の収縮または閉塞により誘発される身体器官、組織または部位への血液供給の減少状態をいう。虚血発生後には、血液の再かん流(reperfusion)が起こっても神経細胞が損傷して様々な後遺症が引き起こされる。このような虚血は、しばしば、冠動脈疾患、心臓血管疾患、狭心症、頭痛またはその他の血管症状に関与し、究極的には非可逆的な損傷、すなわち細胞および組織の壊死につながる。
【０００３】
このような虚血／再かん流時の細胞損傷および機能低下により発生する心筋梗塞、不整脈、心不全などの虚血性疾患は、発病率および死亡率が高く、完治が難しいため、去る５０年間集中的な基礎研究および臨床研究が行われてきた（文献［Wang, Q. D. et al., Cardiovasc. Res. 55:25-37, 2002］参照）。虚血／再かん流損傷は、様々な生理学的メカニズム、代謝や免疫反応およびイオン恒常性の変化、酸素遊離基の生成などに関与するので、免疫調節物質、細胞死滅関連物質、イオン通路調節物質などの多様な分野で研究が行われている（文献［Hearse, D. J. et al., Mol. Cell. Biochem. 186:177-184, 1998］参照）。このようなメカニズムの研究結果に基づき、新しい作用点による治療剤の開発および外科的施術の開発などが盛んに行われたが、虚血／再かん流から心筋細胞を保護することが可能な技術は未だ実用化されていない。したがって、虚血による心筋細胞損傷の進行を遅延させ且つ再かん流損傷を緩和させることができる、虚血性心臓疾患の予防及び治療用の薬剤または心臓保護剤の開発が求められている。
【０００４】
また、虚血が血流の回復によってなくなる場合、活性酸素種（ＲＯＳ）の生成が加速化されるが、これは一層著しいグルタチオン(glutathione)の減少を引き起こし、さらに深刻な疾患の発生をもたらすということが明らかになっている。このような疾患は各種器官、心臓、肝、肺、膵臓、血管などの移植時の血流の停止または回復の際に観察され、器官の切開および除去の際に問題になる。前記疾病を引き起こすものと推定される活性酸素および反応性自由ラジカルは、組織を構成する細胞質細胞および細胞小器官、特に細胞の主エネルギー源として寄与するＡＴＰを生産するミトコンドリアから検出されている。ミトコンドリアでは、呼吸鎖が前記反応性分子の主排出源であり、その濃度が虚血および再かん流の間に著しく上昇することが観察されている。
【０００５】
虚血性疾患の場合、虚血によって細胞死滅または細胞壊死が誘発され、特に再かん流の後に発生する細胞死滅が組織損傷の主な原因となるので、虚血性細胞死が、脳虚血、心臓虚血、糖尿病性血管心臓疾患、心不全、心筋肥大症、網膜虚血、虚血性大腸炎および虚血性急性腎不全などを含む様々な虚血性疾患の発病原因となる。
【０００６】
脳虚血の場合、血液供給の減少によってエネルギー源が枯渇して虚血性細胞死が誘発され、虚血性細胞死は細胞膜受容体を過剰に活性化させ、細胞の外部にはグルタミン酸が蓄積し、細胞の内部にはカルシウムが蓄積して脂質、タンパク質および核酸を損傷させるなどの様々な生化学的変化を伴い、結果として脳組織の損傷をもたらす（文献［ Liu, P. K., J. Biomed. Sci. 10:4-13, 2003; Lipton, P., Physiol. Rev. 79:1431-1568, 1999; and Renolleau, S. et al., Stroke 29:1454-1460, 1998］参照）。
【０００７】
虚血性心臓疾患である心筋梗塞、不整脈および心不全の場合には、脂質酵素活性化によって細胞膜が損傷し、ｐＨの変化およびカルシウムの移動が誘発されて虚血性細胞死が発生すると報告されている（文献［Ferrari, R. Rev. Port. Cardiol. 5:7-20, 2000; Webster, K. A. et al., J. Clin. Invest. 104:239-252, 1999; Katz, A. M. et al., J. Mol Cell. Cardiol. 2:11-20, 1985; and Vandeplassche, G. et al., Basic Res. Cardiol. 85:384-391, 1990］参照）。網膜虚血の場合には、グルタミン酸塩によって惹起される網膜細胞死滅が虚血性細胞死と連関していることが知られており（文献［Napper, G. A. et al., Vis. Neurosci. 16:149-158, 1999］参照）、大腸への不十分な血流供給によっても虚血性細胞死が起こり、細胞壊死による動脈の閉鎖損傷と、体液異常による虚血性疾患である虚血性大腸炎が発生する（文献［Saegesser, F. et al., Pathobiol. Annu. 9:303-337, 1979］）。
【０００８】
また、虚血性細胞死を抑制するテトラサイクリン系の抗生剤であるミノサイクリンが、脳梗塞（文献［Yrjanheikki, J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:13496-13500, 1999］参照）、心筋梗塞（文献［Scarabelli, T. M. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 43:865-874, 2004］参照）、および虚血性急性腎不全（文献［Wang, J. et al., J. Biol. Chem. 279:19948-19954, 2004］参照）などの虚血性疾患の治療にも効果的なので、虚血性細胞死が前記疾病の原因になることが分かる。
【０００９】
また、虚血により誘発された神経細胞の損傷または死滅は、様々な神経系疾患、脳卒中、脳外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、新生児低酸素症、緑内障または糖尿性神経障害などの主原因であることが知られている［G. J. Zoppo et al., Drugs 54, 9 (1997); I. Sziraki et al., Neurosci. 85, 1101 (1998)]。
【００１０】
そこで、本発明者らは、前述したような虚血性疾患に対して薬理効果を示す化合物を開発するために努力した結果、新規のアミノピラゾール誘導体が、虚血性細胞死を抑制することによって、虚血性細胞死が誘発する脳虚血、心臓虚血、糖尿病性血管心臓疾患、心不全、心筋肥大症、網膜虚血、虚血性大腸炎、虚血性急性腎不全、脳卒中、脳外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、新生児低酸素症、緑内障および糖尿性神経障害などの虚血性疾患の予防および治療剤、または臓器保護剤として使用できることを確認し、本発明を完成するに至った。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Wang, Q. D. et al., Cardiovasc. Res. 55:25-37, 2002
【非特許文献２】Hearse, D. J. et al., Mol. Cell. Biochem. 186:177-184, 1998
【非特許文献３】Liu, P. K., J. Biomed. Sci. 10:4-13, 2003
【非特許文献４】Lipton, P., Physiol. Rev. 79:1431-1568, 1999
【非特許文献５】Renolleau, S. et al., Stroke 29:1454-1460, 1998
【非特許文献６】Ferrari, R. Rev. Port. Cardiol. 5:7-20, 2000
【非特許文献７】Webster, K. A. et al., J. Clin. Invest. 104:239-252, 1999
【非特許文献８】Katz, A. M. et al., J. Mol Cell. Cardiol. 2:11-20, 1985
【非特許文献９】Vandeplassche, G. et al., Basic Res. Cardiol. 85:384-391, 1990
【非特許文献１０】Napper, G. A. et al., Vis. Neurosci. 16:149-158, 1999
【非特許文献１１】Saegesser, F. et al., Pathobiol. Annu. 9:303-337, 1979
【非特許文献１２】Yrjanheikki, J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:13496-13500, 1999
【非特許文献１３】Scarabelli, T. M. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 43:865-874, 2004
【非特許文献１４】Wang, J. et al., J. Biol. Chem. 279:19948-19954, 2004
【非特許文献１５】G. J. Zoppo et al., Drugs 54, 9 (1997)
【非特許文献１６】I. Sziraki et al., Neurosci. 85, 1101 (1998)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、本発明の目的は、虚血性疾患の予防及び治療に有効な新規のアミノピラゾール誘導体およびその製造方法を提供することにある。
【００１３】
本発明の他の目的は、前記アミノピラゾール誘導体を含有する虚血性疾患の予防および治療用組成物を提供することにある。
【００１４】
本発明の別の目的は、前記アミノピラゾール誘導体を有効成分として含有する臓器保護用組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
前記目的に従って、本発明は、式（I）で表わされるアミノピラゾール誘導体、およびその薬学的に許容される塩を提供する：
【化１】
【００１６】
前記式中、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４または
【化２】
【００１７】
◎
（ここで、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立にＨ、またはＣ１〜Ｃ６の直鎖、側鎖または環状アルキル）であり；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｍＡｒ、またはＣ１〜Ｃ６の直鎖、側鎖または環状アルキル（ここで、ｍは１〜３の整数であり、Ａｒはフェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニル）であり；
Ｂは、Ｈ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
ｎは、０〜２の整数であり；
Ｙは、Ｓ、Ｏ、Ｃ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立にＨ、またはＣ１〜Ｃ６の直鎖、側鎖または環状アルキル）であり；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、またはＣ１〜Ｃ３の直鎖、側鎖または環状アルキルであり；
Ａは、ＣＨまたはＮである。
【００１８】
前記他の目的に従って、本発明は、前記アミノピラゾール誘導体の製造方法を提供する。
【００１９】
前記別の目的に従って、本発明は、前記アミノピラゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する虚血性疾患の予防または治療用組成物を提供する。
【００２０】
前記別の目的に従って、本発明は、前記アミノピラゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する臓器保護用組成物を提供する。
【発明の効果】
【００２１】
本発明のアミノピラゾール誘導体は、虚血性細胞死を大きく減少させることができる。よって、本発明の化合物およびこれを有効成分として含有する組成物は、虚血性細胞死に起因する、例えば脳虚血、心臓虚血、糖尿病性血管心臓疾患、心不全、心筋肥大症、網膜虚血、虚血性大腸炎、虚血性急性腎不全症、脳卒中、脳外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、新生児低酸素症、緑内障および糖尿性神経障害などの虚血性疾患の予防及び治療剤、または臓器保護剤として有用に活用できる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本発明のアミノピラゾール誘導体による低酸素誘導虚血性細胞死の抑制作用を細胞死滅の度合いによって測定した結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、アミノピラゾール誘導体、その製造方法、およびそれを含有する虚血性疾患の予防または治療用組成物に関する。
【００２４】
前記式（I）において、好ましくは、
Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４または
【化３】
【００２５】
◎
（Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立にＨ、メチルまたはエチル）であり；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｍＡｒ（ｍは１〜３の整数、Ａｒはフェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニル）であり；
Ｂは、Ｈ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
ｎは、０または１であり；
Ｙは、Ｓ、Ｏ、Ｃ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ３Ｒ４（Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立にＨ、またはＣ１〜Ｃ６の直鎖、側鎖または環状アルキルである）であり；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、またはＣ１〜Ｃ３の直鎖または側鎖アルキルであり；
Ａは、ＣＨまたはＮである。
【００２６】
本発明のアミノピラゾール誘導体は、その薬学的に許容される塩だけでなく、これらから製造できる溶媒和物、水和物および立体異性体を全て含む。
【００２７】
本発明のアミノピラゾール誘導体の薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸によって形成された酸付加塩を例示することができる。前記遊離酸としては有機酸または無機酸を使用することができる。有機酸としてはマレイン酸、フマル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、酢酸、グリコール酸、コハク酸、酒石酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸、クエン酸、アスパラギン酸などを使用することができ、無機酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、亜硫酸、リン酸などを使用することができ、好ましくはメタンスルホン酸、塩酸を使用することができる。
【００２８】
本発明に係る酸付加塩は、通常の方法、例えば前記式（I）のアミノピラゾール誘導体をアセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリルなどの水混和性有機溶媒に溶かした後、過量の有機酸または無機酸水溶液を加えて塩を沈殿または結晶化させ、この反応混合物から溶媒または過量の酸を蒸発させた後、乾燥させ、あるいは析出された塩を吸引ろ過することにより、製造することができる。
【００２９】
本発明に係るさらに好ましいアミノピラゾール誘導体の例は、次のとおりであり、これに対するそれぞれの構造式が表１に示されている：
１）４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
２）４−［２−（フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
３）４−［２−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）アエチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
４）４−［２−（４−ニトロ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
５）４−［２−（２−アミノ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
６）４−［２−（４−メチル−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
７）４−［２−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
８）４−［２−（２−ピリジルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
９）４−［２−（２−ピリジルスルフィニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１０）４−［２−（２−ピリジルスルホニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１１）４−［２−（３，４−ジメチル−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１２）４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１３）４−［２−フェニルスルファニルアセチルアミノ］−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１４）４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１５）４−［２−フェニルスルファニルアセチルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１６）４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１７）４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１８）４−［３−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１９）５−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル；
２０）４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−２−フェニル−アセチルアミノ］−１−フェンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
２１）５−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
２２）１−メチル−５−（２−フェニルスルファニルアセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
２３）４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
２４）２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−Ｎ−［３−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アセトアミド；
２５）４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド；
２６）２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアミド；
２７）４−［３−フェニル−プロピオニルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
２８）４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
２９）４−［２−（４−ブロモ−フェニルアミノ）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；および
３０）２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（３−メトキシメチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアミド。
【表１ａ】
【表１ｂ】
【００３０】
また、本発明は、前記式（I）のアミノピラゾール誘導体の製造方法を提供する。
【００３１】
本発明に係る式（I）で表わされるアミノピラゾール誘導体は、次式（II）のアミノピラゾール誘導体を次式（III）の化合物と反応させることにより製造することができる。
【化４】
【化５】
【化６】
【００３２】
前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｂ、ｎ、Ｙ、ＺおよびＡは前記式（I）で定義したとおりであり、Ｌは離脱基である。
【００３３】
前記式（I）において、Ｒ１がエステルの場合、離脱基Ｌを有する式（IIａ）の化合物と式（III）の化合物の親核性置換反応によって式（Iａ）のアミノピラゾール誘導体を製造することができる。
【化７】
【化８】
【化９】
【００３４】
前記式中、Ｒ２、Ｚ、ｎ、ＡおよびＢは式（I）で定義したとおりであり、ＹはＳ、ＯまたはＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３はＨ、またはＣ１〜Ｃ２の直鎖アルキルであり、Ｌは離脱基であって、ハライド基、メシラート基またはトシレート基である。
【００３５】
これらの反応において、塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデ−７−セン（ＤＢＵ）などの有機塩基、またはＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの無機塩基を当量または過量で使用することができる。
【００３６】
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびジメチルスルホキシドなどを単独でまたは混合して使用することができる。反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。
【００３７】
一方、反応式１で表わされるように、式（V）のニトロ−ピラゾール−カルボン酸アルキルを出発物質としてアルキル化反応、還元反応およびアミド形成反応を経て式（IIａａ）の化合物（前記式（IIａ）の化合物において、ＬがＢｒの場合）を製造することができる。この際、式（V）のニトロ−ピラゾール−カルボン酸アルキルは、商業的に市販されるものを使用し、あるは公知の方法によって製造して使用することができる。
【００３８】
＜反応式１＞
【化１０】
【００３９】
式中、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびＢは前記式Iａで定義したとおりであり、ＤはＯＨ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｘはハロゲンである。
【００４０】
前記反応式１のアルキル化反応では、アルキル、フェネチルまたはベンジル、およびハロゲンを有する化合物Ｒ２Ｘを、塩基存在の下に式（V）のニトロ−ピラゾール−カルボン酸アルキルと反応させ、式（VI）の化合物を製造することができる。この際、塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ３、ＢａＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの無機塩基を当量または過量で使用することができ、反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ＤＭＦ、およびジメチルスルホキシドなどを単独でまたは混合して使用することができる。反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。
【００４１】
前記反応式１の還元反応では、式（VI）の化合物をパラジウム触媒（Ｐｄ／Ｃ）またはラネー（Raney）ニッケル触媒存在の下に水素ガスを用いて水素化反応させるか、あるいはヒドラジン水和物とラネーニッケル、ＳｎＣｌ２・ＨＣｌ、Ｆｅ・ＨＣｌなどをメタノールなどのアルコール系溶媒で反応させることによって、式（VII）の化合物を製造することができる。この際、還元剤を当量または過量で使用することができ、反応温度は常温から溶媒の沸点までである。
【００４２】
前記反応式１のアミド形成反応では、Ｄがブロミド基（Ｂｒ）またはクロライド基（Ｃｌ）の場合、塩基存在の下に前記式（VII）の化合物から式（IIａａ）のアミド化合物を製造することができる。この際、使用する塩基と反応条件は、前記式（Iａ）の化合物製造時の置換反応と同様である。Ｄがヒドロキシ基の場合は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの縮合剤を用いて式（IIａａ）のアミド化合物を製造することができる。この際、反応溶媒はジクロロメタンやクロロホルム、テトラヒドロフラン、ＤＭＦなどを使用することができ、反応温度は常温から溶媒の沸点までである。
【００４３】
一方、前記式（Iａ）のアミノピラゾール誘導体のうち、ｎが１の場合は下記の方法によっても製造することができる。すなわち、二重結合を有する式（IV）の化合物を当量または過量の式（III）の化合物と１，４−付加反応させることによって、式（Iａａ）のアミノピラゾール誘導体を得ることができる。この際、使用する塩基と反応条件は前記式（Iａ）の化合物の製造時に使用したのと同様である。
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【００４４】
前記式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｚ、ＡおよびＢは前記式（Iａ）で定義したとおりである。
【００４５】
前記式（IV）の化合物は、式（IIａ）（ｎが１の場合）の化合物を当量または過量の塩基と反応させて離脱基Ｌを除去して製造するか、あるいは前記反応式１で式（VII）の化合物とアクリロイルハライドとをアミド形成反応させて製造することができる。
【００４６】
また、反応式２に示すように、前記式（Iａ）のアミノピラゾール誘導体からエステル基の変形によって下記の多様なアミノピラゾール誘導体を製造することができる。
【００４７】
＜反応式２＞
【化１４】
【００４８】
前記式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｚ、ＡおよびＢは前記式（Iａ）で定義したとおりであり、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４の直鎖または側鎖アルキル基であり、Ｘはハロゲンである。
【００４９】
前記反応式２に示すように、式（Iａ）のアミノピラゾール誘導体のエステル基を塩基と反応させて加水分解させると、式（Iｂ）のカルボン酸誘導体を製造することができる。この際、溶媒はメタノールなどのアルコール系溶媒、またはテトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒を単独でまたは混合して使用することができ、塩基としては水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを１〜５当量の量で使用することができ、反応温度は０℃から溶媒の沸騰点までである。
【００５０】
また、前記反応式２に示すように、式（Iａ）のアミノピラゾール誘導体のエステル基をアルコール基に還元反応させた後、このアルコール化合物を、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または側鎖アルコール基を有するハロゲン化合物と反応させ、式（Iｃ）のアミノピラゾール誘導体を製造することができる。前記還元反応において、メタノールなどのアルコール系溶媒中で水素化ホウ素ナトリウム、またはテトラヒドロフラン溶媒中で水素化ホウ素リチウムと反応させてアルコール誘導体を得ることができる。このような還元剤は当量または過量で使用することができ、反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。
【００５１】
前記アルキル化反応において、塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ３、ＢａＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの無機塩基を当量または過量で使用することができる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ＤＭＦ、およびジメチルスルホキシドなどを単独でまたは混合して使用することができる。反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。
【００５２】
前記反応式２のアミド形成反応では、式（Iｂ）のカルボン酸誘導体をＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＣＤＩなどの縮合剤と反応させた後、２−クロロエチルアミン塩酸塩と過量の塩基下に反応させて式（Iｄ）のアミノピラゾール誘導体を製造することができる。また、式（Iｂ）の化合物を過量のアンモニア水と反応させて、式（Iｅ）のアミノピラゾール誘導体を製造することができる。反応溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ＤＭＦ、およびジメチルスルホキシドなどを単独であるいは混合して使用することができる。塩基は当量または過量で使用することができ、反応温度は０℃から沸点までである。
【００５３】
また、前記反応式２において、式（Iｄ）のアミノピラゾール誘導体を塩基存在の下にオキサゾリジンヘテロ環形成反応させて式（Iｆ）のアミノピラゾール誘導体を製造することができる。この際、ＤＢＵを塩基として使用することができ、溶媒としてはテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンなどを使用することができる。反応温度は常温から溶媒の沸点までである。
【００５４】
一方、本発明は、アミノピラゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、虚血性疾患の予防または治療用組成物および臓器保護用組成物を提供する。
【００５５】
本発明に係るアミノピラゾール誘導体およびその薬学的に許容される塩、並びにそれを含む薬学的組成物は、経口または非経口で投与可能であり、製剤化する場合には充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を用いて製造することができる。
【００５６】
経口投与のための固形製剤は、本発明に係る少なくとも一つのアミノピラゾール誘導体に少なくとも一つの賦形剤、例えば澱粉、カルボン酸ナトリウム、スクロース、ラクトースまたはゼラチンなどを混合して製造することができる。この他にも、例えばステアリン酸マグネシウム、タルクなどの潤滑剤を使用することもできる。
【００５７】
経口投与のための液状製剤には、懸濁剤、内溶液剤、乳剤またはシロップ剤などが含まれるが、一般に使用される単純希釈剤である水、液状パラフィン以外に様々な賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などを使用することができる。
【００５８】
非経口投与のための製剤には、滅菌した水溶液、非水性溶剤、懸濁溶剤、乳剤、凍結乾燥製剤、および坐剤が含まれる。前記非水性溶剤または懸濁溶剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの注射可能な植物性油、オレイン酸エチルなどのエステルなどを使用することができる。前記坐剤の基本材料としてはハードファット(witepsol)、マクロゴール、トゥイーン(tween)６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどを使用することができる。
【００５９】
また、本発明のアミノピラゾール誘導体およびその薬学的に許容される塩、並びにそれを含む薬学的組成物の人体に対する投与量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態および疾患の度合によって異なり、体重７０ｋｇの成人患者を基準とするとき、一般には０．１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは１〜５００ｍｇ／日であり、一定の時間間隔で１日１回〜数回で分割投与することもできる。
【実施例】
【００６０】
以下、本発明を実施例によってさらに詳細に説明する。これらの実施例は本発明を例示するもので、本発明の内容を限定するものではない。
【００６１】
本発明では、赤外線分光法、核磁気共鳴スペクトル、質量分光法、液体クロマトグラフィー法、Ｘ線構造結晶法、旋光度測定法、または代表的な化合物の元素分析計算値と実測値の比較によって化合物の分子構造を確認した。
【００６２】
製造例１：４−ニトロ−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル４３０ｍｇ（２．５ｍＭ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍＬに溶かし、（２−ブロモエチル）ベンゼン０．４１ｍＬ（３ｍＭ）と炭酸セシウム１．６ｇ（５．０ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、酢酸エチルと塩水で抽出した後、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、しかる後に、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製することにより、５０６ｍｇ（６５．５％）の目的化合物と２１８ｍｇ（３１．２％）の製造例１０の化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.20(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.99(s, 3H), 4.39(t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.03-7.08(m, 2H), 7.21-7.35(m, 3H), 7.78(s, 1H)。
【００６３】
製造例２：４−アミノ−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
製造例１で得た化合物２７．９ｇ（１０１．１ｍＭ）をメタノール１５０ｍＬに溶かし、１０％パラジウム／チャコール２．８ｇを添加した後、４０気圧の水素加圧下で３０分間攪拌した。反応が終結した後、反応液をセライトでろ過し、減圧蒸留して２３．３ｇ（９４．２％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO) δ 2.92(t, 2H), 3.68(s, 3H), 4.16 (t, 2H), 6.99-7.16(m, 6H)。
【００６４】
製造例３：４−（２−ブロモアセチルアミノ）−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
製造例２で得た化合物２３．３ｇ（９５．１ｍＭ）をテトラヒドロフラン１５０ｍＬに溶かし、臭化ブロムアセチル９．１ｍＬ（１１４．０ｍＭ、１．２ｅｑ）とトリエチルアミン２０．０ｍＬ（１４２．７ｍＭ、１．５ｅｑ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して２８．２ｇ（８１．３％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.17(t, 2H), 4.01(s, 5H), 4.36(t, 2H), 7.12(d, 2H), 7.15(m, 3H), 8.10(s, 1H), 9.95(br, NH)
Mass : 366(M+)。
【００６５】
製造例４：４−ニトロ−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル８２ｍｇ（０．４８ｍＭ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶かし、（２−ブロモメチル）ベンゼン６３μＬ（０．５３ｍＭ）と炭酸セシウム３１３ｍｇ（０．９６ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製して８１ｍｇ（６５％）の目的化合物と２０ｍｇ（１７％）の２−ベンジル化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.00(s, 3H), 5.34 (s, 2H), 7.30(m, 2H), 7.41(m, 3H), 8.00(s, 1H)
Mass : 261(M+)。
【００６６】
製造例５：４−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
製造例４で得た化合物３３５ｍｇ（１．２８ｍＭ）をメタノール５ｍＬに溶かし、ラネーニッケルを添加した後、３０気圧の水素加圧下で２時間３０分間攪拌した。反応が終結した後、反応液をセライトでろ過し、減圧蒸留して２９４ｍｇ（９９％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.85(s, 3H), 5.21(s, 2H), 7.15(s, 3H), 7.26(s, 3H)。
【００６７】
製造例６：４−（２−ブロモアセチルアミノ）−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
製造例５で得た化合物１３０ｍｇ（０．５６ｍＭ）をテトラヒドロフラン３ｍＬに溶かし、臭化ブロムアセチル５９μＬ（０．６７ｍＭ）とトリエチルアミン０．１２ｍＬ（０．８４ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して１４０ｍｇ（７１％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.00(s, 5H), 5.30 (s, 2H), 7.25(m, 2H), 7.32(m, 3H), 8.17(s, 1H), 9.97(br, NH)
Mass : 351(Br79+), 353(Br81)。
【００６８】
製造例７：４−ニトロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル３４０ｍｇ（１．９９ｍＭ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍＬに溶かし、ヨウ化メタン０．３３ｍＬ（２．１９ｍＭ）と炭酸セシウム１．３ｇ（３．９８ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して１９５ｍｇ（５３％）の目的化合物と１１０ｍｇ（３０％）の製造例１３の化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.00(s, 3H), 4.02(s, 3H), 8.15(s, 1H)
Mass : 185(M+)。
【００６９】
製造例８：４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
製造例７で得た化合物２４０ｍｇ（１．３０ｍＭ）をメタノール５ｍＬに溶かし、１０％パラジウム／チャコール２４ｍｇを添加した後、４０気圧の水素加圧下で３０分間攪拌した。反応が終結した後、反応液をセライトでろ過し、減圧蒸留して１９１ｍｇ（９５％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.86(s, 3H), 3.92(s, 3H), 6.91(s, 1H)
Mass : 155(M+)。
【００７０】
製造例９：４−（２−ブロモアセチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
製造例８で得た化合物１６０ｍｇ（１．０３ｍＭ）をテトラヒドロフラン３ｍＬに溶かし、臭化ブロムアセチル０．１１ｍＬ（１．２４ｍＭ）とトリエチルアミン０．２２ｍＬ（１．５５ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、有機溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して１００ｍｇ（６９％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.79(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.03(s, 2H), 8.20(s, 1H), 9.95(br, NH)
Mass : 275(Br79+), 277(Br81)。
【００７１】
製造例１０：４−ニトロ−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル４３０ｍｇ（２．５ｍＭ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍＬに溶かし、（２−ブロモエチル）ベンゼン０．４１ｍＬ（３ｍＭ）と炭酸セシウム１．６ｇ（５．０ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して２１８ｍｇ（３１．２％）の目的化合物と５０６ｍｇ（６５．５％）の製造例１の化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.13(t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.82(s, 3H), 4.52(t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.00-7.05(m, 2H), 7.22-7.64(m, 3H), 8.05(s, 1H)。
【００７２】
製造例１１：４−アミノ−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
製造例１０で得た化合物５１ｍｇ（０．１９ｍＭ）をメタノール１ｍＬに溶かし、１０％パラジウム／チャコール５ｍｇを添加した後、４０気圧の水素加圧下で５時間攪拌した。反応が終結した後、反応液をセライトでろ過し、減圧蒸留して３６ｍｇ（８０．０％）の目的化合物を得た。
【００７３】
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 4.10(brs, 2H), 4.61(t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.10(s, 1H), 7.18-7.31(m, 5H)。
【００７４】
製造例１２：４−（２−ブロモアセチルアミノ）−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
製造例１１で得た化合物８２ｍｇ（０．３ｍＭ）をテトラヒドロフラン１ｍＬに溶かし、臭化ブロムアセチル０．０４ｍＬ（０．４ｍＭ、１．２ｅｑ）とトリエチルアミン０．０７ｍＬ（０．５ｍＭ、１．５ｅｑ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で５時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して８８ｍｇ（７３．３％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 4.04(s, 2H), 4.72(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.13-7.31(m, 5H), 8.31(s, 1H), 9.74(brs, 1H)。
【００７５】
製造例１３：４−ニトロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル３４０ｍｇ（１．９９ｍＭ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍＬに溶かし、ヨウ化メタン０．３３ｍＬ（２．１９ｍＭ）と炭酸セシウム１．３ｇ（３．９８ｍＭ）を滴下した後、反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して１１０ｍｇ（３０％）の目的化合物と１９５ｍｇ（５３％）の製造例７の化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.03(s, 3H), 4.04(s, 3H), 8.03(s, 1H)。
【００７６】
製造例１４：４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
製造例１３で得た化合物１２７ｍｇ（０．６９ｍＭ）をメタノール３ｍＬに溶かし、１０％パラジウム／チャコール１３ｍｇを添加した後、４０気圧の水素加圧下で２時間攪拌した。反応が終結した後、反応液をセライトでろ過し、減圧蒸留して４３ｍｇ（４１％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.92(s, 3H), 4.04(s, 3H), 4.09(br, NH2), 7.08(s, 1H)
Mass : 155(M+)。
【００７７】
製造例１５：４−（２−ブロモアセチルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
製造例１４で得た化合物４２ｍｇ（０．２７ｍＭ）をテトラヒドロフラン１ｍＬに溶かし、臭化ブロムアセチル２８μＬ（０．３２ｍＭ）とトリエチルアミン５７μＬ（０．４１ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して３６ｍｇ（８５％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.03(s, 3H), 4.11(s, 3H), 4.05(s, 2H), 8.37(s, 1H), 10.01(br, NH)。
【００７８】
製造例１６：４−（３−ブロモプロピオニルアミノ）−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
３−ブロモプロピオン酸をテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶かし、ジイソプロピルカルボジイミド１．６４ｍＬ（１０．６ｍＭ）を加えた後、３０分間攪拌した。次いで、製造例２で得た化合物１．３ｇ（５．３ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して１．９５ｇ（９６％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.03(t, 2H), 3.70(t, 2H), 3.98(s, 3H), 4.39(t, 2H), 7.15(d, 2H), 7.21-7.32(m, 3H), 8.16(s, 1H), 9.09(br, NH)。
【００７９】
製造例１７：４−アクリロイルアミノ−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
製造例１６で得た化合物１．９５ｇ（５．１３ｍＭ）をジクロロメタン１５ｍＬに溶かし、トリエチルアミン１．０８ｍＬ（１２．８２ｍＬ、２．５ｅｑ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で５時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留して１．１２ｇ（７２％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.22(t, 2H), 3.99(s, 3H), 4.40(t, 2H), 5.80(t, 1H), 6.23-6.43(m, 2H), 7.15(d, 2H), 7.20-7.32(m, 3H), 8.20(s, 1H), 9.14(br, NH)。
【００８０】
製造例１８：５−アミノ−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル２００ｍｇ（１．３ｍＭ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬに溶かし、２−ブロモエチルベンゼン０．２１ｍＬ（１．６ｍＭ、１．２ｅｑ）と炭酸セシウム８４０ｍｇ（２．６ｍＭ，２．０ｅｑ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して１１７ｍｇ（３５．０％）の目的化合物を得た。
【００８１】
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.30(t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.14(t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10(t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.23(t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.64(brs, 2H), 7.08-7.11(m, 2H), 7.21-7.32(m, 3H), 7.38(s, 1H)。
【００８２】
製造例１９：５−（２−ブロモ−３−アセチルアミノ）−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
製造例１８で得た化合物８０ｍｇ（０．３ｍＭ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶かし、臭化ブロムアセチル０．０３ｍＬ（０．４ｍＭ、１．３ｅｑ）とトリエチルアミン０．０６ｍＬ（０．４ｍＭ、１．３ｅｑ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して１１０ｍｇ（９４．０％）の目的化合物を得た。
【００８３】
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.28-1.36(m, 3H), 3.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.07(s, 2H), 4.25-4.36(m, 4H), 7.09(d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.21-7.32(m, 3H), 7.50(s, 1H), 10.12(brs, 1H)。
【００８４】
製造例２０：４−（２−ブロモ−２−フェニル−アセチルアミノ）−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
２−ブロモフェニル酢酸２６４ｍｇ（１．２３ｍＭ）をジクロロメタン４ｍＬに溶かし、ジイソプロピルカルボジイミド０．１９ｍＬ（１．２３ｍＭ）を加えた後、３０分間攪拌した。次いで、製造例２で得た化合物２００ｍｇ（０．８２ｍＭ）を添加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して２８０ｍｇ（７７％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.15(t, 2H), 4.00(s, 3H), 4.34(t, 2H), 5.54(s, 1H), 7.12(d, 2H), 7.23-7.31(m, 3H), 7.35(m, 3H), 7.50(dd, 2H), 8.12(s, 1H), 10.08(s, NH)
Mass (m/e, M+) : 441, 443。
【００８５】
製造例２１：１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル５００ｍｇ（２．９３ｍＭ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶かし、炭酸カリウム８１０ｍｇ（５．８６ｍＭ、ｅｑ）を添加した後、０℃でヨウ化メタン０．４９ｍＬ（３．２２ｍＭ）を滴加し、しかる後に、反応混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して３１４ｍｇ（５６％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.40(s, 1H, ArH), 4.29(s, 3H, OCH3), 3.96(s, 3H, N-CH3)
Mass (m/e, M+) : 185。
【００８６】
製造例２２：５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
製造例２１で得た化合物１３６ｍｇ（０．７４ｍＭ）をメタノール２ｍＬに溶解させ、１０％パラジウム／チャコール１４ｍｇを添加した後、５０気圧の水素加圧下で１時間攪拌した。反応が終結した後、反応液をセライトでろ過し、減圧蒸留して９４ｍｇ（８２％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6.12(s, 1H, ArH), 3.99(s, 3H, OCH3), 3.84(s, 3H, N-CH3), 3.72(brs, 2H, NH2)。
【００８７】
製造例２３：５−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
製造例２２で得た化合物２００ｍｇ（１．２９ｍＭ）をテトラヒドロフラン３ｍＬに溶かし、臭化ブロムアセチル０．１３ｍＬ（１．５５ｍＭ）とトリエチルアミン０．２７ｍＬ（１．９４ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して３４９ｍｇ（９８％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.67(brs, 1H, N-H), 7.22(s, 1H, ArH), 4.10(s, 3H, OCH3), 4.02(s, 2H, COCH2), 3.89(s, 3H, N-CH3)。
【００８８】
製造例２４：４−ニトロ−３−ヒドロキシメチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール
４−ニトロ−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル４９５ｍｇ（１．８ｍＭ）をメチルアルコール５ｍＬに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム６８０ｍｇ（１８ｍＭ、１３ｅｑ）を０℃で添加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して２９５ｍｇ（６６．４％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.89(brs, 1H), 3.19(t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.33(t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.92(s, 2H), 7.06-7.09(m, 2H), 7.28-7.34(m, 3H), 7.84(s, 1H)。
【００８９】
製造例２５：４−ニトロ−３−メトキシメチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例２４で得た化合物１．３ｇ（５．３ｍＭ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶かし、水素化ナトリウム２５３ｍｇ（６．３ｍＭ、１．２ｅｑ）とヨウ化メタン０．４３ｍＬ（６．９ｍＭ、１．５ｅｑ）を０℃で滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して７８０ｍｇ（５６．９％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.19(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.52(s, 3H), 4.36(t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.81(s, 2H), 7.07(dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 2H), 7.25-7.33(m, 3H), 7.84(s, 1H)。
【００９０】
製造例２６：４−ニトロ−３−メトキシメチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例２５で得た化合物６８０ｍｇ（２．６ｍＭ）をメチルアルコール７ｍＬに溶かし、酢酸銅７．２３ｍＬ（２．６ｍＭ、１ｅｑ）と水素化ホウ素ナトリウム１１８０ｍｇ（３１．３ｍＭ、１２ｅｑ）を０℃で滴加した後、反応混合物を酸素雰囲気下で１０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製して４５６ｍｇ（７５．９％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.89(brs, 2H), 3.11(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.37(s, 3H), 4.17(t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.50(s, 2H), 6.79(s, 1H), 7.10(dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 2H), 7.18-7.30(m, 3H)。
【００９１】
製造例２７：４−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−３−メトキシメチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例２６で得た化合物４０ｍｇ（０．１７ｍＭ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶かし、臭化ブロムアセチル０．０２ｍＬ（０．２３ｍＭ、１．３ｅｑ）とトリエチルアミン０．０４ｍＬ（０．２６ｍＭ、１．５ｅｑ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して５２ｍｇ（８６．７％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.13(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.47(s, 3H), 3.99(s, 2H), 4.25(t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.68(s, 2H), 7.13(d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.19-7.31(m, 3H), 7.96(s, 1H), 9.07(brs, 1H)。
【００９２】
実施例１：４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例３で得た化合物１．６７ｇ（４．５６ｍＭ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶かし、４−ブロモベンゼンチオール１．０３ｇ（５．４７ｍＭ）とトリエチルアミン０．８２ｍＬ（５．９３ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して２．０４ｇ（９４％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.18(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.74(s, 2H), 3.99(s, 3H), 4.36(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12-7.15(m, 2H), 7.24-7.31(m, 5H), 7.39-7.43(m, 2H), 8.10(s, 1H), 10.14(brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 475, 473。
【００９３】
実施例２：４−［２−（フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例３で得た化合物１．０ｇ（２．７３ｍＭ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶かし、ベンゼンチオール０．３４ｍＬ（３．２８ｍＭ）とトリエチルアミン０．４９ｍＬ（３．２８ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して９７１ｍｇ（９０％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.15(t, 2H), 3.73(s, 2H), 3.98(s, 3H), 4.32(t, 2H), 7.12(d, 2H), 7.19(m, 6H), 7.39(d, 2H), 8.12(s, 1H), 10.23(br, NH)
Mass (m/e, M+) : 395。
【００９４】
実施例３：４−［２−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例３で得た化合物８０ｍｇ（０．２ｍＭ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶かし、３−メトキシベンゼンチオール０．０４ｍＬ（０．３ｍＭ、１．５ｅｑ）とトリエチルアミン０．０５ｍＬ（０．３ｍＭ、１．５ｅｑ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して９０ｍｇ（９７．８％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.17(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.75-3.76(m, 5H), 3.96(s, 3H), 3.99(s, 2H), 4.34(t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.74(dt, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.97(d, J = 6.6 Hz 2H), 7.11-7.25(m, 6H), 8.12(s, 1H), 10.21(brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 425, 394, 375, 321。
【００９５】
実施例４：４−［２−（４−ニトロ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例３で得た化合物１４８ｍｇ（０．４ｍＭ）をテトラヒドロフラン３ｍＬに溶かし、４−ニトロチオフェノール８７ｍｇ（０．６ｍＭ、１．５ｅｑ）とトリエチルアミン０．０８ｍＬ（０．６ｍＭ、１．５ｅｑ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して５１ｍｇ（２６．４％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.17(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.95(s, 2H), 4.36(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12(d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.23-7.28(m, 3H), 7.43-7.46(m, 2H), 8.09-8.16(m, 3H), 10.02(brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 440, 410, 366, 336, 317。
【００９６】
実施例５：４−［２−（２−アミノ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例３で得た化合物１６３ｍｇ（０．４５ｍＭ）をテトラヒドロフラン４ｍＬに溶かし、２−アミノチオフェノール０．０７ｍＬ（０．６ｍＭ、１．５ｅｑ）とトリエチルアミン０．０８ｍＬ（０．６ｍＭ、１．５ｅｑ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１５分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して１６８ｍｇ（９２．３％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.18(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.60(s, 2H), 4.00(s, 3H), 4.32-4.38(m, 4H), 6.61-6.71(m, 2H), 7.08-7.14(m, 3H), 7.25-7.29(m, 3H), 7.44(dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 9.96(brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 410, 377, 335, 245
実施例６：４−［２−（４−メチル−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例３で得た化合物８０ｍｇ（０．２ｍＭ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶かし、４−メチルベンゼンチオール３８ｍｇ（０．３ｍＭ、１．５ｅｑ）とトリエチルアミン０．０５ｍＬ（０．３ｍＭ、１．５ｅｑ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して８７ｍｇ（９７．８％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.17(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.71(s, 2H), 4.00(s, 3H), 4.34(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.08-7.14(m, 4H), 7.23-7.34(m, 5H), 8.12(s, 1H), 10.24(brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 409, 378, 335, 272。
【００９７】
実施例７：４−［２−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例３で得た化合物８０ｍｇ（０．２ｍＭ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶かし、４−フルオロベンゼンチオール０．０３ｍＬ（０．３ｍＭ、１．５ｅｑ）とトリエチルアミン０．０５ｍＬ（０．３ｍＭ、１．５ｅｑ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して８８ｍｇ（９７．８％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.18(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.70(s, 2H), 3.99(s, 3H), 4.35(t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.99(t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12-7.14(m, 2H), 7.22-7.28(m, 3H), 7.42-7.46(m, 2H), 8.10(s, 1H), 10.16 (brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 413, 381, 363, 339。
【００９８】
実施例８：４−［２−（２−ピリジルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例３で得た化合物２７０ｍｇ（０．７４ｍＭ）をテトラヒドロフラン４ｍＬに溶かし、２−メルカプトピリジン１２３ｍＬ（１．１ｍＭ、１．５ｅｑ）とトリエチルアミン０．１５ｍＬ（１．１ｍＭ、１．５ｅｑ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して２８３ｍｇ（９６．９％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.16(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 3.99(s, 2H), 4.34(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.06(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.13(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.22-7.28(m, 4H), 7.50(d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.63(d, J = 5.1 Hz, 1H), 10.41(brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 396, 365, 321。
【００９９】
実施例９：４−［２−（２−ピリジルスルフィニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
実施例７で得た化合物１００ｍｇ（０．２５ｍＭ）を塩化メチレン２ｍＬに溶かし、２−クロロ過安息香酸６５ｍｇ（０．３８ｍＭ、１．５ｅｑ）を添加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製して６３ｍｇ（６０．６％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.16(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.86(d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.02(s, 3H), 4.26(d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.33(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.11(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22-7.28(m, 3H), 7.39(t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.92(td, J = 8.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.01(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 8.66(d, J = 4.2 Hz, 1H), 9.97(brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 412, 393, 364, 322。
【０１００】
実施例１０：４−［２−（２−ピリジルスルホニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
実施例８で得た化合物１００ｍｇ（０．２５ｍＭ）を塩化メチレン２ｍＬに溶かし、３−クロロ過安息香酸１３０ｍｇ（０．７５ｍＭ、３．０ｅｑ）を添加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製して９６ｍｇ（８８．９％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.16(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.99(s, 3H), 4.33(t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.55(s, 2H), 7.11(dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 2H), 7.21-7.28(m, 3H), 7.60(dd, J = 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.97-8.10(m, 3H), 8.80(d, J = 4.8 Hz, 1H), 10.03(brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 428, 397, 364, 322。
【０１０１】
実施例１１：４−［２−（３，４−ジメチル−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
実施例３で得た化合物８０ｍｇ（０．２ｍＭ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶かし、３，４−ジメチルベンゼンチオール０．０４ｍＬ（０．３ｍＭ、１．５ｅｑ）とトリエチルアミン０．０５ｍＬ（０．３ｍＭ、１．５ｅｑ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して９１ｍｇ（９８．９％）の目的化合物を得た。
【０１０２】
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.20(s, 6H), 3.18(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.72(s, 2H), 4.00(s, 3H), 4.35(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.04(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12-7.29(m, 7H), 8.12(s, 1H), 10.24(brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 423, 319, 245。
【０１０３】
実施例１２：４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
実施例６で得た化合物３３ｍｇ（０．０９４ｍＭ）をテトラヒドロフラン１ｍＬに溶かし、４−ブロモベンゼンチオール２１ｍｇ（０．１１ｍＭ）とトリエチルアミン１７μＬ（０．１２ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して３３ｍｇ（７７％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.72(s, 2H), 3.98(s, 3H), 5.32(s, 2H), 7.28(m, 5H), 7.32(m, 4H), 8.16(s, 1H)
Mass (m/e, M+) : 461, 459。
【０１０４】
実施例１３：４−［２−フェニルスルファニルアセチルアミノ］−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
実施例６で得た化合物５８ｍｇ（０．１６ｍＭ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶かし、ベンゼンチオール２０μＬ（０．１９ｍＭ）とトリエチルアミン２９μＬ（０．２１ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して５９ｍｇ（９４％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.75(s, 2H), 4.11(s, 3H), 5.31(s, 2H), 7.18(m, 10H), 8.17(s, 1H), 10.26(br, NH)
Mass (m/e, M+) : 381。
【０１０５】
実施例１４：４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
実施例９で得た化合物７０ｍｇ（０．２５ｍＭ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶かし、４−ブロモベンゼンチオール５７ｍｇ（０．３０ｍＭ）とトリエチルアミン４５μＬ（０．３３ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して７６ｍｇ（８０％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.75(s, 2H), 3.94(s, 3H), 3.97(s, 3H), 7.29(d, 2H), 7.40(dd, 2H), 8.18(s, 1H), 10.14(br, NH)
Mass (m/e, M+) : 384(Br79), 386(Br81)。
【０１０６】
実施例１５：４−［２−フェニルスルファニルアセチルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
実施例９で得た化合物１００ｍｇ（０．３６ｍＭ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶かし、ベンゼンチオール４４μＬ（０．４３ｍＭ）とトリエチルアミン６５μＬ（０．４７ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して９０ｍｇ（８２％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.78(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.96(s, 3H), 7.22(m, 3H), 7.40(d, 2H), 8.20(s, 1H), 10.23(br, NH)
Mass (m/e, M+) : 306(M+1)。
【０１０７】
実施例１６：４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例１２で得た化合物２４ｍｇ（０．０７ｍＭ）をテトラヒドロフラン１ｍＬに溶かし、４−ブロモベンゼンチオール１６ｍｇ（０．０９ｍＭ）とトリエチルアミン１０μＬ（０．０９ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で４時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して２８ｍｇ（８８．１％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.07(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.76-3.87(m, 5H), 4.68(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.11-7.43(m, 9H), 8.31(s, 1H), 9.98(brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 476, 371, 334。
【０１０８】
実施例１７：４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例１５で得た化合物５０ｍｇ（０．１８ｍＭ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶かし、４−ブロモベンゼンチオール４１ｍｇ（０．２２ｍＭ）とトリエチルアミン３２μＬ（０．２３ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して５８ｍｇ（８２％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.76(s, 2H), 3.94(s, 3H), 4.11(s, 3H), 7.20(dd, 2H), 7.40(dd, 2H), 8.25(s, 1H), 10.00(br, NH)
Mass (m/e, M+) : 306(M+1)。
【０１０９】
実施例１８：４−［３−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例１７で得た化合物２００ｍｇ（０．６７ｍＭ）をテトラヒドロフラン７ｍＬに溶かし、４−ブロモベンゼンチオール１６５ｍｇとトリエチルアミン０．１４ｍＬを滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して２７１ｍｇ（８２％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.70(t, 2H), 3.16-3.27(m, 4H), 3.97(s, 3H), 4.38(t, 2H), 7.15(d, 2H), 7.21-7.32(m, 5H), 7.42(d, 2H), 8.11(s, 1H), 9.01(br, NH)
Mass (m/e, M+) : 488, 419, 385。
【０１１０】
実施例１９：５−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造
製造例１９で得た化合物３０ｍｇ（０．０８ｍＭ）をテトラヒドロフラン１ｍＬに溶かし、４−ブロモベンゼンチオール１８ｍｇ（０．０９６ｍＭ）とトリエチルアミン１４μＬ（０．１０ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して３３ｍｇ（８５％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.25-1.34(m, 3H), 3.17(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80(s, 2H), 4.24-4.33(m, 4H), 7.10(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23-7.31(m, 5H), 7.38-7.42(m, 2H), 7.49(s, 1H), 10.39(brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 486。
【０１１１】
実施例２０：４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−２−フェニル−アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例２０で得た化合物１００ｍｇ（０．２３ｍＭ）をテトラヒドロフラン３ｍＬに溶かし、４−ブロモベンゼンチオール５２ｍｇ（０．２８ｍＭ）とトリエチルアミン４８μＬ（０．３５ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して１１０ｍｇ（８７％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.14(t, 2H), 3.99(s, 3H), 4.31(t, 2H), 5.00(s, 1H), 7.11(d, 1H), 7.23-7.45(m, 13H), 8.10(s, 1H), 10.14(s, NH)
Mass (m/e, M+) : 549, 551。
【０１１２】
実施例２１：５−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例２３で得た化合物６５ｍｇ（０．２４ｍＭ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶かし、４−ブロモベンゼンチオール５３ｍｇ（０．２２ｍＭ）とトリエチルアミン３９μＬ（０．２２ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して７７ｍｇ（８３％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.02 (brs, 1H, N-H), 7.40(d, 2H, J = 8.7 Hz, ArH), 7.18-7.21(m, 3H, ArH), 4.06(s, 3H, OCH3), 3.87(s, 3H, N-CH3), 3.74(s, 2H, COCH2)
Mass (m/e, M+) : 384。
【０１１３】
実施例２２：１−メチル−５−（２−フェニルスルファニル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例２３で得た化合物５０ｍｇ（０．１８ｍＭ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶かし、ベンゼンチオール２３μＬ（０．２２ｍＭ）とトリエチルアミン３１μＬ（０．２２ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して５２ｍｇ（９５％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.07 (brs, 1H, N-H), 7.20-7.35(m, 6H, ArH), 4.05(s, 3H, OCH3), 3.86(s, 3H, N-CH3), 3.76(s, 2H, COCH2)
Mass (m/e, M+) : 305
実施例２３：４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の製造
メタノール１ｍＬに、実施例１で得た化合物１００ｍｇ（０．２ｍＭ）を溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．３ｍＬ（０．３ｍＭ、１．５ｅｑ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１時間加熱攪拌した。１Ｎ塩酸溶液で酸性化させた後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留して９０ｍｇ（９１．５％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 3.21(t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.98(s, 2H), 4.45(t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.21-7.33(m, 5H), 7.40-7.42(m, 2H), 7.53-7.56(m, 2H), 8.18(s, 1H)
Mass (m/e, M+) : 460, 239, 231。
【０１１４】
実施例２４：２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−Ｎ−［３−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アセトアミドの製造
テトラヒドロフラン１ｍＬに、実施例２３で得た化合物３８０ｍｇ（０．８３ｍＭ）を溶かし、ジ（２−ピリジル）カーボネート３５６ｍｇ（１．６５ｍＭ）とジメチルアミノピリジン１０ｍｇ（０．０８ｍＭ、０．１ｅｑ）を添加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間攪拌し、しかる後に、トリエチルアミン０．１７ｍＬ（１．２０ｍＭ）と２−クロロエチルアミン１４４ｍｇ（１．２０ｍＭ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して４２６ｍｇ（９９％）の目的化合物を得た。
【０１１５】
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.16(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.70-3.82(m, 6H), 4.28(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.11-7.41(m, 9H), 8.06(s, 1H), 10.49(brs, 1H).
Mass (m/e, M+) : 522, 486, 283, 105。
【０１１６】
上記で得た４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−クロロ−エチル）−アミド化合物３００ｍｇ（０．５８ｍＭ）をテトラヒドロフラン３ｍＬに溶かし、ＤＢＵ０．１５ｍＬ（０．９９ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で３時間加熱還流させた。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して２５８ｍｇ（９２％）の目的化合物を得た。
【０１１７】
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.16(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.70-3.82(m, 6H), 4.28(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.11-7.41(m, 9H), 8.06(s, 1H), 10.49(brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 486, 283, 269。
【０１１８】
実施例２５：４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミドの製造
テトラヒドロフラン１ｍＬに、実施例２３で得た化合物１１３ｍｇ（０．３ｍＭ）を溶かし、塩化オキサリル６０μＬ（０．７ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間攪拌し、しかる後に、ＮＨ４ＯＨ７０μＬを滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して２１ｍｇ（１９％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.15(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.72(s, 2H), 4.28(t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.50(brs, 1H), 6.67(brs, 1H), 7.11(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.21-7.41(m, 7H), 8.06(s, 1H), 10.48(brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 459。
【０１１９】
実施例２６：２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアミドの製造
テトラヒドロフラン２ｍＬに、実施例１で得た化合物１５０ｍｇ（０．３ｍＭ）を溶かし、水素化アルミニウムリチウム６２ｍｇ（０．９ｍＭ）を０℃で添加した後、反応混合物を常温で窒素雰囲気下で１時間攪拌した。反応が終結した後、反応液を１Ｎ塩酸溶液で酸性化した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留することにより、９６ｍｇ（６８．１％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.04(t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.11(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.73(s, 2H), 4.19(t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.75(d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.12-7.32(m, 7H), 7.40-7.43(m, 2H), 7.86(s, 1H), 9.02(brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 446。
【０１２０】
実施例２７：４−［３−フェニル−プロピオニルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例２で得た化合物２００ｍｇ（０．８２ｍＭ）をテトラヒドロフラン８ｍＬに溶かし、ヒドロシンナモイルクロリド０．１６ｍＬ（１．０６ｍＭ）とトリエチルアミン０．１７ｍＬ（１．２２ｍＭ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して２７０ｍｇ（８７％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.73(t, 2H), 3.06(t, 2H), 3.21(t, 2H), 3.96(s, 3H), 4.38(t, 2H), 7.12-7.31(m, 10H), 8.15(s, 1H), 8.95(brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 377, 345, 318。
【０１２１】
実施例２８：４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例３で得た化合物１２０ｍｇ（０．３３ｍＭ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶かし、炭酸カリウム９０ｍｇ（０．６６ｍＭ）と４−ブロモフェノール６８ｍｇ（０．３９ｍＭ）を添加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して１０４ｍｇ（６９％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.22(t, 2H), 3.99(s, 3H), 4.41(t, 2H), 4.60(s, 2H), 6.93(d, 2H), 7.14(d, 2H), 7.21-7.32(m, 3H), 7.46(d, 2H), 8.15(s, 1H), 10.04(br, NH)
Mass (m/e, M+) : 458, 425, 398。
【０１２２】
実施例２９：４−［２−（４−ブロモ−フェニルアミノ）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの製造
製造例３で得た化合物２００ｍｇ（０．５５ｍＭ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍＬに溶かし、炭酸カリウム１５１ｍｇ（１．１ｍＭ、２ｅｑ）と４−ブロモアニリン１１３ｍｇ（０．６６ｍＭ、１．２ｅｑ）を添加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して３０ｍｇ（１２％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.21(t, 2H), 3.87(s, 3H), 3.93(d, 2H), 4.39(t, 2H), 4.41-4.44(d, 1H), 6.57(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.22-7.31(m, 5H), 8.16(s, 1H), 9.88(br, NH)
Mass (m/e, M+) : 456, 426, 397。
【０１２３】
実施例３０：２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（３−メトキシメチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアミドの製造
製造例２８で得た化合物４１ｍｇ（０．１２ｍＭ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶かし、４−ブロモベンゼンチオール２８ｍｇ（０．１５ｍＭ、１．３ｅｑ）とトリエチルアミン０．０２ｍＬ（０．１８ｍＭ、１．５ｅｑ）を滴加した後、反応混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと塩水で抽出し、しかる後に、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧蒸留した。得た化合物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して９０ｍｇ（９７．８％）の目的化合物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.12(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.32(s, 3H), 3.70(s, 2H), 4.22(t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.56(s, 2H), 7.11-7.27(m, 7H), 7.40-7.43(m, 2H), 7.95(s, 1H), 9.19(brs, 1H)
Mass (m/e, M+) : 460。
【０１２４】
本発明に係るアミノピラゾール誘導体に対して次の実験を行い、様々な薬理効果について評価した。
【０１２５】
実験例１：虚血性細胞死抑制効果
本発明のアミノピラゾール誘導体の虚血性細胞死抑制効果を次の手順に従って評価した。
心筋細胞株Ｈ９ｃ２細胞を１０％牛胎仔血清と１％フェニシリン／ストレプトマイシン（１００×溶液）が補充されたＤＭＥＭ(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)培地で培養した。直径３５ｍｍの培養皿に細胞数が１×１０４となるようにし、細胞を３７℃、ＣＯ2培養器で４８時間培養した後、０．１％ＤＭＳＯのみで処理し（対照群）、あるいはＤＭＳＯに実施例１〜３０の誘導体（１０μＭ）をそれぞれ溶かした溶液で処理した。３０分後、これをＰＢＳで１回洗浄し、しかる後に、化学的低酸素溶液［chemical hypoxia solution（１０６ｍＭ ＮａＣｌ、４．４ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、３８ｍＭ ＮａＨＣＯ３、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、２０ｍＭ ２−デオキシグルコース、１ｍＭ ＮａＣＮ）］と共にＤＭＳＯ（対照群）、またはＤＭＳＯに前記誘導体を溶かした溶液で１〜２時間処理し続けた。適正の損傷が観察される時点で１ｍＬのＰＢＳを用いて２回洗浄した後、１ｍＬの３．７％ホルムアルデヒドで処理して細胞を固定した。これをさらに１ｍＬのＰＢＳで洗浄し、ＤＡＰＩで染色した後、１ｍＬのＰＢＳで３回洗浄し、しかる後に、蛍光顕微鏡で細胞死を観察し、観察された細胞死を百分率に換算した。その結果を表２および図１に示した。
【表２】
【０１２６】
表２および図１に示すように、本発明のアミノピラゾール誘導体は虚血性細胞死に対する抑制効果を示した。
【０１２７】
本発明に係るアミノピラゾール誘導体を活性成分として含有する製剤の製造方法を下記に例示するが、本発明はこれらに限定されない。
【０１２８】
製剤例１：錠剤（直接圧縮）
本発明の化合物５．０ｍｇを篩にかけた後、ラクトース１４．１ｍｇ、クロスポビドンＵＳＮＦ０．８ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｍｇを混合し、圧縮して錠剤として製造した。
【０１２９】
製剤例２：錠剤（湿式造粒）
本発明の化合物５．０ｍｇを篩にかけた後、ラクトース１６．０ｍｇと澱粉４．０ｍｇとを混合した。０．３ｍｇのポリソルベート８０を純水に溶かした溶液に前記混合物を添加した後、微粒化した。乾燥の後、微粒を篩にかけた後、コロイド状二酸化ケイ素２．７ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇと混合し、圧縮して錠剤として製造した。
【０１３０】
製剤例３：粉剤とカプセル剤
本発明の化合物５．０ｍｇを篩にかけた後、ラクトース１４．８ｍｇ、ポリビニルピロリドン１０．０ｍｇ、およびステアリン酸マグネシウム０．２ｍｇと共に混合した。前記混合物を適切な装置を用いて硬質ゼラチンカプセル（Ｎｏ．５）に充填した。
【０１３１】
製剤例４：注射剤
本発明の化合物１００ｍｇを含有させ、その他にもマンニトール１８０ｍｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ２６ｍｇおよび蒸留水２９７４ｍｇを含有させて注射剤を製造した。
【産業上の利用可能性】
【０１３２】
上述したように、本発明のアミノピラゾール誘導体は、虚血性細胞死を著しく減少させることができる。よって、本発明の化合物およびこれを有効成分として含有する組成物は、虚血性細胞死に起因する、例えば脳虚血、心臓虚血、糖尿病性血管心臓疾患、心不全、心筋肥大症、網膜虚血、虚血性大腸炎、虚血性急性腎不全症、脳卒中、脳外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、新生児低酸素症、緑内障および糖尿性神経障害などの虚血性疾患の予防及び治療剤、または臓器保護剤として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（I）のアミノピラゾール誘導体、およびその薬学的に許容される塩：
【化１】
前記式中、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４または
【化２】
（ここで、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立にＨ、またはＣ１〜Ｃ６の直鎖、側鎖または環状アルキル）であり；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｍＡｒ、またはＣ１〜Ｃ６の直鎖、側鎖または環状アルキル（ここで、ｍは１〜３の整数であり、Ａｒはフェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニル）であり；
Ｂは、Ｈ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
ｎは、０〜２の整数であり；
Ｙは、Ｓ、Ｏ、Ｃ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立にＨ、またはＣ１〜Ｃ６の直鎖、側鎖または環状アルキル）であり；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、またはＣ１〜Ｃ３の直鎖、側鎖または環状アルキルであり、
Ａは、ＣＨまたはＮである。
【請求項２】
Ｒ１が、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４または
【化３】
（ここで、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立にＨ、メチルまたはエチル）であり；
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｍＡｒ（ここで、ｍは１〜３の整数、Ａｒはフェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニル）であり；
Ｂが、Ｈ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
ｎが、０または１であり；
Ｙが、Ｓ、Ｏ、Ｃ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立にＨ、またはＣ１〜Ｃ６の直鎖、側鎖または環状アルキル）であり；
Ｚが、Ｈ、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、またはＣ１〜Ｃ３の直鎖または側鎖アルキルであり；
Ａが、ＣＨまたはＮであることを特徴とする、請求項１に記載のアミノピラゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
下記化合物からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載のアミノピラゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩：
１）４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
２）４−［２−（フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
３）４−［２−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）アエチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
４）４−［２−（４−ニトロ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
５）４−［２−（２−アミノ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
６）４−［２−（４−メチル−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
７）４−［２−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
８）４−［２−（２−ピリジルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
９）４−［２−（２−ピリジルスルフィニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１０）４−［２−（２−ピリジルスルホニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１１）４−［２−（３，４−ジメチル−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１２）４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１３）４−［２−フェニルスルファニルアセチルアミノ］−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１４）４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１５）４−［２−フェニルスルファニルアセチルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１６）４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１７）４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１８）４−［３−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１９）５−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル；
２０）４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−２−フェニル−アセチルアミノ］−１−フェンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
２１）５−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
２２）１−メチル−５−（２−フェニルスルファニルアセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
２３）４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
２４）２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−Ｎ−［３−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アセトアミド；
２５）４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド；
２６）２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアミド；
２７）４−［３−フェニル−プロピオニルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
２８）４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
２９）４−［２−（４−ブロモ−フェニルアミノ）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；および
３０）２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（３−メトキシメチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアミド。
【請求項４】
式（II）のアミノピラゾール誘導体と式（III）の化合物とを反応させる段階を含む、式（I）のアミノピラゾール誘導体の製造方法：
【化４】
【化５】
【化６】
前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｂ、ｎ、Ｙ、ＺおよびＡは請求項１で定義したとおりであり、Ｌは離脱基である。
【請求項５】
請求項１のアミノピラゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する、虚血性疾患の予防または治療用組成物。
【請求項６】
前記虚血性疾患が、虚血性細胞死によって媒介される疾病であって、脳虚血、心臓虚血、糖尿病性血管心臓疾患、心不全、心筋肥大症、網膜虚血、虚血性大腸炎、虚血性急性腎不全、脳卒中、脳外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、新生児低酸素症、緑内障および糖尿性神経障害からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記虚血性細胞死が低酸素条件によって誘導されることを特徴とする、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
請求項１のアミノピラゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する、臓器保護用組成物。
【請求項１】
次式（I）のアミノピラゾール誘導体、およびその薬学的に許容される塩：
【化１】
前記式中、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４または
【化２】
（ここで、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立にＨ、またはＣ１〜Ｃ６の直鎖、側鎖または環状アルキル）であり；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｍＡｒ、またはＣ１〜Ｃ６の直鎖、側鎖または環状アルキル（ここで、ｍは１〜３の整数であり、Ａｒはフェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニル）であり；
Ｂは、Ｈ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
ｎは、０〜２の整数であり；
Ｙは、Ｓ、Ｏ、Ｃ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立にＨ、またはＣ１〜Ｃ６の直鎖、側鎖または環状アルキル）であり；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、またはＣ１〜Ｃ３の直鎖、側鎖または環状アルキルであり、
Ａは、ＣＨまたはＮである。
【請求項２】
Ｒ１が、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４または
【化３】
（ここで、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立にＨ、メチルまたはエチル）であり；
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｍＡｒ（ここで、ｍは１〜３の整数、Ａｒはフェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニル）であり；
Ｂが、Ｈ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
ｎが、０または１であり；
Ｙが、Ｓ、Ｏ、Ｃ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立にＨ、またはＣ１〜Ｃ６の直鎖、側鎖または環状アルキル）であり；
Ｚが、Ｈ、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、またはＣ１〜Ｃ３の直鎖または側鎖アルキルであり；
Ａが、ＣＨまたはＮであることを特徴とする、請求項１に記載のアミノピラゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
下記化合物からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載のアミノピラゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩：
１）４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
２）４−［２−（フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
３）４−［２−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）アエチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
４）４−［２−（４−ニトロ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
５）４−［２−（２−アミノ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
６）４−［２−（４−メチル−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
７）４−［２−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
８）４−［２−（２−ピリジルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
９）４−［２−（２−ピリジルスルフィニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１０）４−［２−（２−ピリジルスルホニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１１）４−［２−（３，４−ジメチル−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１２）４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１３）４−［２−フェニルスルファニルアセチルアミノ］−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１４）４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１５）４−［２−フェニルスルファニルアセチルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１６）４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−２−フェネチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１７）４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１８）４−［３−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
１９）５−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル；
２０）４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−２−フェニル−アセチルアミノ］−１−フェンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
２１）５−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
２２）１−メチル−５−（２−フェニルスルファニルアセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
２３）４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
２４）２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−Ｎ−［３−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アセトアミド；
２５）４−［２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド；
２６）２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアミド；
２７）４−［３−フェニル−プロピオニルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
２８）４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；
２９）４−［２−（４−ブロモ−フェニルアミノ）アセチルアミノ］−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル；および
３０）２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（３−メトキシメチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアミド。
【請求項４】
式（II）のアミノピラゾール誘導体と式（III）の化合物とを反応させる段階を含む、式（I）のアミノピラゾール誘導体の製造方法：
【化４】
【化５】
【化６】
前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｂ、ｎ、Ｙ、ＺおよびＡは請求項１で定義したとおりであり、Ｌは離脱基である。
【請求項５】
請求項１のアミノピラゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する、虚血性疾患の予防または治療用組成物。
【請求項６】
前記虚血性疾患が、虚血性細胞死によって媒介される疾病であって、脳虚血、心臓虚血、糖尿病性血管心臓疾患、心不全、心筋肥大症、網膜虚血、虚血性大腸炎、虚血性急性腎不全、脳卒中、脳外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、新生児低酸素症、緑内障および糖尿性神経障害からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記虚血性細胞死が低酸素条件によって誘導されることを特徴とする、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
請求項１のアミノピラゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する、臓器保護用組成物。
【図１】
【公表番号】特表２０１０−５０７６５３（Ｐ２０１０−５０７６５３Ａ）
【公表日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３４４９８（Ｐ２００９−５３４４９８）
【出願日】平成１９年１０月２６日（２００７．１０．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００７／００５３１１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５１０４７
【国際公開日】平成２０年５月２日（２００８．５．２）
【出願人】（５９５１３８３２８）コリア リサーチ インスティチュート オブ ケミカル テクノロジイ (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月２６日（２００７．１０．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００７／００５３１１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５１０４７
【国際公開日】平成２０年５月２日（２００８．５．２）
【出願人】（５９５１３８３２８）コリア リサーチ インスティチュート オブ ケミカル テクノロジイ (2)
【Ｆターム（参考）】
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