式（Ｉ）［式中、Ｒ^１〜Ｒ^７は、請求項１に記載の意味を有する］で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、医薬として使用することができる。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）のアクチベーターであり、そして肥満、脂質代謝異常症、高血糖症、１型糖尿病又は２型糖尿病のようなＡＭＰＫ調節に関連する疾患の治療又は予防に有用である化合物に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）：
【化１】


［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、アルキルスルファニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ又はアルキルカルボニルであり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、アルキルスルファニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ又はアルキルカルボニルであり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、アルキルスルファニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ又はアルキルカルボニルであり；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、アルキルスルファニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ又はアルキルカルボニルであり；
Ｒ^５は、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、フェニルアルキル、ハロフェニルアルキル、フェニル、置換フェニル、チオフェニル又はピリジニルであり、ここで、置換フェニルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、アルキルスルファニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ及びアルキルカルボニルより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ^６は、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、フェニルアルキル、ハロフェニルアルキル、フェニル、置換フェニル、チオフェニル又はピリジニルであり、ここで、置換フェニルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、アルキルスルファニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ及びアルキルカルボニルより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり；
（但し、Ｒ^５及びＲ^６は、両方が同時にメトキシフェニルではない）；
Ｒ^７は、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、チアゾリル、置換チアゾリル又はカルボキシであり、ここで、置換フェニルは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ及びアルキルスルホニルアミノカルボニルより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり、ここで、置換ピリジニル及び置換チアゾリルは、アルコキシカルボニル又はカルボキシで置換されているピリジニル及びチアゾリルであり；そして
（但し、Ｒ^５及びＲ^６の一方が、フェニルであり、そしてもう一方が、フェニル、メチルフェニル又はアルコキシフェニルである場合、Ｒ^７は、アルコキシカルボニルフェニルである）；
ｎは、０又は１である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
【０００３】
本発明はまた、これら新規な化合物及びそれらを含有する医薬の製造方法に関する。本発明の化合物は、ＡＭＰ（アデノシン一リン酸）−活性化プロテインキナーゼに対して活性化効果を有し、それが結果として血糖の低下をもたらす。したがって、本発明はまた、肥満、脂質代謝異常症、高血糖症、１型糖尿病又は２型糖尿病のようなＡＭＰＫ調節に関連する疾患の治療又は予防のためのかかる化合物の使用に関する。
【０００４】
肥満及び２型糖尿病、高血圧及び心血管疾患は、グルコース及び脂質代謝における重篤な障害を特色とする疾病であり、罹患者の健康及びクオリティ・オブ・ライフに重大な影響を与える。これらの疾患の有病率の増加が、この症候群を処置するための新たな薬物標的を発見することを緊急課題としている。
【０００５】
ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼは、細胞エネルギーセンサー及び制御因子として作用する。それは、代謝ストレスによって誘発される細胞のＡＭＰ：ＡＴＰの比率の上昇により活性化される。ＡＭＰＫがひとたび活性化されると、ＡＭＰＫは、ＡＴＰを産生する異化経路のスイッチをオンにし、そして代謝における鍵酵素の活性の急性調節及び中心的転写因子の発現の慢性調節によって、ＡＴＰ−消費同化経路のスイッチをオフにする（Hardie, DG. Nature reviews 8 (2007b), 774-785; Woods, A et al. Molecular and cellular biology 20 (2000), 6704-6711）。グルコース及び脂質代謝に対するＡＭＰＫの調節効果の証拠が増えていることが、ＡＭＰＫを糖尿病及び代謝症候群の処置のための薬物標的候補とする（Carling, D. Trends Biochem Sci 29(2004), 18-24; Hardie, DG. Annual review of pharmacology and toxicology 47 (2007a), 185-210; Kahn, BB et al. Cell metabolism 1 (2005), 15-25; Long, YC et al. The Journal of clinical investigation 116 (2006), 1776-1783）。
【０００６】
生理学的レベルでは、この概念は２種類のアディポカイン（レプチン及びアディポネクチン）により支持されており、これらのいずれもグルコース及び脂質代謝に優れた効果を発揮する（Friedman, JM and Halaas, JL. Nature 395 (1998), 763-770; Muoio, DM et al. Diabetes 46 (1997), 1360-1363; Yamauchi, T et al. Nature medicine 7 (2001), 941-946）。最近の研究では、ＡＭＰＫを活性化することにより、レプチン及びアディポネクチンがそれらの抗糖尿病効果を発揮することが示唆されている。レプチンは、ＡＭＰＫを直接活性化することにより及び視床下部−アドレナリン作動性経路を介して、筋肉脂肪酸の酸化を刺激する（Minokoshi, Y et al. Nature 415 (2002), 339-343）。アディポネクチンは、ＡＭＰＫの活性化によりインビトロでグルコース取り込み及び脂肪酸の酸化を刺激する。より更に、アディポネクチンは、ＰＥＰＣＫ及びＧ６Ｐａｓｅの発現を低下させることによりその血糖降下作用を発揮するが、一方、ドミナントネガティブα１アデノウイルスの投与は、インビボでの効果を逆転させる（Yamauchi, T et al. Nature medicine 8 (2002), 1288-1295）。
【０００７】
薬理学的レベルでは、ＡＭＰＫを代謝症候群の処置をするための標的候補とする概念は、２つの主要な種類の既存の抗糖尿病薬の発見により更に支持されてきた：チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、トログリタゾン及びピオグリタゾン）及びビグアナイド（メトホルミン及びフェンホルミン）が、培養細胞及びインビボでＡＭＰＫを活性化する。ロシグリタゾンは、慣例的にＰＰＡＲγアゴニストと考えられており、そしてその抗糖尿病効果を脂肪細胞の分化により発揮する（Semple, RK et al. The Journal of clinical investigation 116 (2006), 581-589）。最近の研究結果は、ＡＭＰＫが、ロシグリタゾンの抗糖尿病効果に関与している可能性があると示している（Brunmair, B et al. The Journal of biological chemistry 277 (2002), 25226-25232; Kadowaki, T et al. The Journal of clinical investigation 116(2006), 1784-1792）。作用機序が未確定の既存の抗糖尿病薬である、メトホルミンの場合、最近の研究では、複合体Ｉを阻害することによってメトホルミンがＡＭＰＫをインビトロ及びインビボで活性化する可能性があること（El-Mir, MY et al. The Journal of biological chemistry 275 (2000), 223-228; Owen, MR et al. The Biochemical journal 348 Pt 3 (2000), 607-614; Zhou, G et al. The Journal of clinical investigation 108 (2001), 1167-1174）、並びに血糖降下の効果がその上流キナーゼＬＫＢ１のノックアウトにより完全に遮断される可能性があることが実証されており、これはメトホルミンの抗糖尿病効果を仲介するＡＭＰＫの重要な役割を裏付けるものである（Shaw, RJ et al. Science (New York) N.Y. 310 (2005), 1642-1646）。
【０００８】
ごく最近では、Cool及び共同研究者が、インビボで抗糖尿病効果を発揮する低分子直接型ＡＭＰＫアクチベーター、Ａ−７６９６６２を同定した（Cool, B et al. Cell metabolism 3 (2006), 403-416）。Jia Liの研究室では、マイクロモル活量でＡＭＰＫ α２３９８及びα１３９４の不活性型を活性化させ、並びに幾分の細胞効果を発揮する、低分子ＡＭＰＫアクチベーター、ＰＴ１を同定した（Pang, T et al. The Journal of biological chemistry 283 (2008), 16051-16060）。
【０００９】
本発明の化合物は、強力なＡＭＰＫアクチベーターであることが見出された。したがって、本発明の化合物は、肥満、脂質代謝異常症、高血糖症、１型糖尿病又は２型糖尿病のようなＡＭＰＫ調節に関連する疾患の治療又は予防に有用である。
【００１０】
本明細書で使用する、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する飽和直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル及びtert−ブチルを意味する。好ましい「アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピル及びtert−ブチルである。
【００１１】
用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、アルキル−Ｏ−（ここで、「アルキル」は、先に定義されたとおりである）の基；例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、２−ブトキシ及びｔ−ブトキシを意味する。好ましいアルコキシ基は、メトキシ及びエトキシ、そしてより好ましくはメトキシである。
【００１２】
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、３〜７個の炭素原子、好ましくは、３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを指す。好ましいシクロアルキル基は、シクロヘキシルである。
【００１３】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。ハロゲンは、好ましくは、フッ素又は塩素である。
【００１４】
用語「カルボキシ」は、単独で又は組み合わされて、基−ＣＯＯＨを指す。
【００１５】
用語「カルボニル」は、単独で又は組み合わされて、基−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００１６】
用語「アミノ」は、単独で又は組み合わされて、第一級（−ＮＨ_２−）、第二級（−ＮＨ−）又は第三級アミノ（−Ｎ−）を指す。
【００１７】
用語「アルキルスルファニル」は、単独で又は組み合わされて、基−Ｓ−アルキルを指す。
【００１８】
用語「スルホニル」は、単独で又は組み合わされて、基−Ｓ（Ｏ）_２−を指す。
【００１９】
本発明の化合物は、それらの薬学的に許容しうる塩の形態で存在しうる。用語「薬学的に許容しうる塩」は、式（Ｉ）の化合物の生物学的効果及び特性を保持し、そして適切な非毒性の有機もしくは無機酸又は有機もしくは無機塩基から形成される通常の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸のような無機酸から誘導されるもの、並びにｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などのような有機酸から誘導されるものを包含する。塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムのような水酸化第四級アンモニウムから誘導されるものを包含する。医薬化合物の塩への化学的修飾は、化合物の改良された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性並びに可溶性を得るために、医薬化学者には周知の技術である。それは、例えば、Bastin R.J., et. al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435；又はAnsel, H., et. al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196 and 1456-1457に記載されている。好ましいのは、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩である。
【００２０】
「薬学的に許容しうるエステル」は、式（Ｉ）の化合物が、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を与えるように、官能基で誘導体化されていてもよいことを意味する。かかる化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルのような、生理学的に許容しえ、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を包含する。加えて、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、代謝的に不安定なエステルと類似の、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる同等物は、本発明の範囲内である。好ましいものは、式（Ｉ）の化合物のメチル及びエチルエステルである。
【００２１】
好ましいのは、Ｒ^１が、水素、ハロゲン又はアルコキシである、式（Ｉ）の化合物である。
【００２２】
更に好ましいのは、Ｒ^１が、水素、フルオロ又はクロロである、式（Ｉ）の化合物である。
【００２３】
より更に好ましいのは、Ｒ^１が、水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００２４】
Ｒ^２が、水素、ハロゲン又はアルコキシである、式（Ｉ）の化合物は、好ましい。
【００２５】
また好ましいのは、Ｒ^２が、水素又はフルオロである、式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
また特に好ましいのは、Ｒ^３が、水素、ハロゲン又はアルコキシである、式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
Ｒ^３が、水素、フルオロ、クロロ又はメトキシである、式（Ｉ）の化合物はまた、好ましい。
【００２８】
特に、好ましいのは、Ｒ^３が、水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
より更に、好ましいのは、Ｒ^４が、水素、ハロゲン又はアルコキシである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３０】
Ｒ^４が、水素又はフルオロである、式（Ｉ）の化合物は、好ましい。
【００３１】
Ｒ^５が、アルキル、ハロフェニルアルキル、フェニル、置換フェニル、チオフェニル又はピリジニル（ここで、置換フェニルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、アルキルスルファニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ及びアルキルカルボニルより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである）である、式（Ｉ）の化合物は、更に好ましい。
【００３２】
特に、好ましいのは、Ｒ^５が、フェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフルオロフェニル、トリメトキシフェニル、ジフルオロフェニル、ジクロロフェニル、ブロモフェニル、クロロトリフルオロメチルフェニル、メチルスルファニルフェニル、アミノスルホニルフェニル、メチルスルホニルフェニル、チオフェニル、フルオロフェニル、ピリジニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、イソプロピルフェニル、ネオペンチル、イソペンチル、メチルカルボニルフェニル又はtert−ブチルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３３】
また好ましいのは、Ｒ^５が、ハロフェニル又はシアノフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３４】
Ｒ^５が、クロロフェニル又はシアノフェニルである式（Ｉ）の化合物はまた、好ましい。
【００３５】
より更に、好ましいのは、Ｒ^６が、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、フェニル又はハロフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３６】
その上、Ｒ^６が、アルキル又はフェニルである、式（Ｉ）の化合物はまた、好ましい。
【００３７】
更に、Ｒ^６が、イソプロピル又はフェニルである、式（Ｉ）の化合物はまた、好ましい。
【００３８】
特に、好ましいのは、Ｒ^６が、メチル、フェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、ネオペンチル、イソプロピル、シクロヘキシル、ヒドロキシプロピル又はtert−ブチルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３９】
特に好ましいのは、Ｒ^７が、置換フェニル、置換ピリジニル、置換チアゾリル又はカルボキシ（ここで、置換フェニルは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ及びアルキルスルホニルアミノカルボニルより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり、ここで、置換ピリジニル及び置換チアゾリルは、アルコキシカルボニル又はカルボキシで置換されているピリジニル及びチアゾリルである）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４０】
また特に好ましいのは、Ｒ^７が、カルボキシフェニル、アルコキシカルボニルフェニル又はカルボキシピリジニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４１】
Ｒ^７が、カルボキシフェニル、メトキシカルボニルフェニル又はカルボキシピリジニルである、式（Ｉ）の化合物は、更に好ましい。
【００４２】
更に好ましいのは、Ｒ^７が、エトキシカルボニルフェニル、メトキシカルボニルメチルフェニル，メチル及びメトキシカルボニルで置換されているフェニル、カルボキシ、メトキシカルボニルフェニル、エトキシカルボニルメトキシフェニル、イソプロピルアミノカルボニルフェニル、メトキシカルボニルピリジニル、エトキシカルボニルチアゾリル、メトキシフェニル、トリヒドロキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、カルボキシメトキシフェニル、カルボキシチアゾリル、カルボキシピリジニル又はメチルスルホニルアミノカルボニルフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４３】
また好ましいのは、ｎが、１である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４４】
特に好ましいのは、下記：
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−エタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−安息香酸エチルエステル；
（３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−エタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル；
２−メチル−５−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−エタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−安息香酸メチルエステル；
［２−オキソ−３−（１−フェニル−エチリデン）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−酢酸；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−（３−ベンズヒドリリデン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−ｐ−トリル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−フェニル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−シアノ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（３−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（２−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
４−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−５−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（２−ブロモ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（２−メチルスルファニル−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛７−クロロ−３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（２−メタンスルホニル−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−チオフェン−３−イル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
（４−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド；
６−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ニコチン酸メチルエステル；
２−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル；
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｚ）−イリデン］−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−フェニル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（３−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
２−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
４−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−５−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
６−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ニコチン酸；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（２−メチルスルファニル−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−ピリジン−３−イル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
（４−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−フェノキシ）−酢酸；
３−｛３−［１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛５−クロロ−３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（２−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
２−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−チアゾール−４−カルボン酸；
３−｛３−［４−メチル−１−フェニル−ペンタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［３，３−ジメチル−１−フェニル−ブタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−エタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［３，３−ジメチル−１−フェニル−ブタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［４−メチル−１−フェニル−ペンタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−メチル−プロパ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝安息香酸；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［２−メチル−１−フェニル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−アセチル−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−シクロヘキシル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−シアノ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−シアノ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−シアノ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
６−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛３−［１−（４−シアノ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−シアノ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
６−｛３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛３−［２−メチル−１−ピリジン−３−イル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−シクロヘキシル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［２−メチル−１−チオフェン−３−イル）−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛５−クロロ−３−［２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−アセチル−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
Ｎ−（３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ベンゾイル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ベンゾイル）−メタンスルホンアミド；及び
Ｎ−（３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ベンゾイル）−メタンスルホンアミドより選択される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルである。
【００４５】
また特に好ましいのは、下記：
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−シアノ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
６−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸；及び
６−｛３−［１−（４−シアノ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸より選択される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルである。
【００４６】
本発明の化合物は、任意の従来の方法により調製することができる。これらの化合物を合成するための適切な方法は、実施例中に提供されている。一般的に、式（Ｉ）の化合物は、下記に説明するスキームに従って調製することができる。
【００４７】
下記のスキームにおいて、Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、チアゾリル又は置換チアゾリルであり、ここで、置換フェニルは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ及びアルキルスルホニルアミノカルボニルより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり、ここで、置換ピリジニル及び置換チアゾリルは、アルコキシカルボニル又はカルボキシで置換されているピリジニル及びチアゾリルである。Ｒ^８は、単置換基、二置換基又は三置換基として、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、アルキルスルファニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ又はアルキルカルボニルより独立に選択される。Ｒ^１〜Ｒ^７は、特に断りのない限り、先に定義されたとおりである。
【００４８】
【化２】

【００４９】
本発明の化合物を合成するための方法の一つは、オキシインドール（Ｉａ）が調製される、スキーム１に記載されている。この方法では、置換オキシインドール（ＩＩ）と置換アセトフェノン（ＩＩＩ）との縮合反応により中間体（ＩＶ）を得て、これはその後、銅塩の触媒の存在下、カップリング反応を受けて、化合物（Ｉａ）を生成する。
【００５０】
スキーム１に概説されている第１工程で、中間体（ＩＶ）は、置換オキシインドール（ＩＩ）と置換アセトフェノン（ＩＩＩ）との縮合反応により調製することができる。反応は、ピペリジン又はピロリジンのような有機塩基の存在下、メタノール、エタノール、トルエン又はそれらの混合物のような有機溶媒中、還流下で一晩、実施することができる。
【００５１】
中間体（ＩＶ）を、アリールハライド（Ｖ）とカップリングして、式（Ｉａ）の化合物を得る。カップリング反応は、２，２’−ビピリジン、プロリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルグリシン又はエチレングリコールのような配位子と組み合わせたヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）のような銅触媒の存在下、及び炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような適切な塩基の存在下、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノン又はそれらの混合物のような適切な有機溶媒中、１００〜１８０℃の間の温度で、１５〜６０分間、マイクロ波照射下で実施することができる。代替的には、反応は、マイクロ波照射無しでより長い反応時間の間、８０℃のような高温で実施することができる（Ley, S. V. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 42 (2003) 5400）。
【００５２】
【化３】

【００５３】
式（Ｉｂ）の化合物は、スキーム２に従って調製することができる。この方法では、化合物（ＩＶ）と市販されている試薬（ＶＩ）との縮合反応により、中間体（ＶＩＩ）を得て、これはその後、加水分解反応を受けて、式（Ｉｂ）の化合物を生成する。
【００５４】
スキーム２に概説されている第１工程で、出発物質（ＩＶ）は、スキーム１に概説されている合成方法ににより得ることができる。中間体（ＶＩＩ）は、水素化ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基を用い、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物のような有機溶媒中、室温で数時間、（ＶＩ）と（ＩＶ）との間のアルキル化反応により調製することができる。
【００５５】
最後に、メチルエステル（ＶＩＩ）の加水分解により、化合物（Ｉｂ）を得る。メチルエステルの加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、室温で数時間、実施することができる。
【００５６】
【化４】

【００５７】
式（Ｉｃ）の化合物は、スキーム３に従って調製することができる。このアプローチは、容易に入手可能な出発物質からの不斉置換３−（ジアリールメチレニル）インドリノンの効率の高いパラジウム触媒合成に基づいている。置換アニリン（ＸＩＩ）と置換ヨードベンゼン（ＸＩＩＩ）との多くの組み合わせがこの反応で用いられる。この反応は、触媒量のＰｄ（ＯＡｃ）_２の存在下、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、及び塩基としてＮａＯＡｃを用いて成功裏に実施することができる。反応は通常、１１０℃で行い、完了に数時間必要である（Artur Pinto et al., Org. Lett. 4927, 2006）。アミド（Ｘ）は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップリング試薬の存在下、アニリン（ＶＩＩＩ）とカルボン酸（ＩＸ）とのカップリング反応により調製することができる。
【００５８】
中間体（ＸＩＩ）は、（ＸＩ）と（Ｘ）との間のアルキル化反応により調製することができる。反応は通常、塩基として水素化ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムを必要とし、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、室温で数時間実施する。
【００５９】
【化５】

【００６０】
（ＸＩＶ）は、スキーム３に記載された方法に従って調製することができる。（ＸＩＶ）のジクロロメタン中の三臭化ホウ素での処理により、成功裏に（Ｉｄ）を得る。
【００６１】
【化６】

【００６２】
（ＸＶ）は、スキーム３に記載された方法に従って調製することができる。水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、室温で数時間、（ＸＶ）の加水分解により成功裏に、酸（Ｉｅ）を得る。
【００６３】
【化７】

【００６４】
式（Ｉｆ）及び（Ｉｇ）の化合物は、スキーム６に従って調製することができる。このアプローチは、亜鉛試薬（ＸＶＩＩ）と不飽和化合物（ＸＶＩ）のニッケル触媒炭素環化（carboannulation）反応に基づいている（Ruixue Deng. et al., Org. Lett. 5207, 2007）。
【００６５】
出発物質（ＸＶＩ）は、スキーム３に記載された方法に従って調製することができる。
【００６６】
【化８】

【００６７】
式（Ｉｈ）及び（Ｉｉ）の化合物は、スキーム７に従って調製することができる。水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、室温で数時間、（Ｉｆ）及び（Ｉｇ）の加水分解により成功裏に、酸（Ｉｈ）及び（Ｉｉ）を得る。
【００６８】
【化９】

【００６９】
式（Ｉｊ）の化合物は、スキーム８に従って調製することができる。重要な工程は、触媒量のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４の存在下、ヨウ化物（ＸＶＩＩＩ）とボロン酸（ＸＩＸ）の間のパラジウム触媒ヘック（Heck）炭素環化反応／鈴木カップリング反応である。塩基としてＣｓＦ又はチオフェン−２−カルボン酸銅を使用する場合、この反応は順調に進む（Reiko, Y. et al., J.Org.Chem. 70, 6972, 2005; Wing S.Cheung. et al., J.Org.Chem. 70, 3741, 2005）。
【００７０】
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、室温で数時間、（ＸＸ）の加水分解により成功裏に、酸（Ｉｊ）を得る。
【００７１】
出発物質（ＸＶＩＩＩ）は、スキーム３に記載された手順に従って調製することができる。
【００７２】
【化１０】

【００７３】
式（Ｉｋ）の化合物は、スキーム９に従って調製することができる。重要な工程は、触媒量のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４の存在下、ヨウ化物（ＸＸＶＩ）とボロン酸（ＸＸＶＩＩ）との間のパラジウム触媒ヘック炭素環化反応／鈴木カップリング反応である。塩基としてＣｓＦ又はチオフェン−２−カルボン酸銅を使用する場合、この反応は順調に進む（Reiko, Y. et al., J.Org.Chem. 70, 6972, 2005; Wing S.Cheung. et al., J.Org.Chem. 70, 3741, 2005）。
【００７４】
アミド（ＸＸＶＩ）は、スキーム３に記載されているように、アミド（ＸＸＩＶ）とベンジルブロミド（ＸＸＶ）との間のアルキル化により調製することができる。アミド（ＸＸＩＶ）は、イソシアナート（ＸＸＩＩ）と、ｎ−ブチルリチウム及びアセチレンから生成したリチウム試薬（ＸＸＩＩＩ）との反応により調製することができる。イソシアナート（ＸＸＩＩ）は、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の存在下、ジクロロメタンのような有機溶媒中、２−ヨード−アニリン（ＸＸＩ）をトリホスゲンで処理することにより調製することができる。
【００７５】
【化１１】

【００７６】
式（Ｉｌ）の化合物は、スキーム１０に従って調製することができる。水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、室温で数時間、エステル（Ｉｋ）の加水分解により成功裏に、酸（Ｉｌ）を得る。
【００７７】
【化１２】

【００７８】
式（Ｉｍ）の化合物は、スキーム１１に従って調製することができる。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のようなカップリング試薬及びＤＭＡＰのような有機塩基の存在下、数時間、酸（Ｉｌ）のメチルスルホンアミドでの処理により成功裏に、化合物（Ｉｍ）を得る。
【００７９】
本発明はまた、下記の工程の一つを含む、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
（ａ）式（Ａ）：
【化１３】


で示される化合物の、Ｒ^７−Ｘ及び銅触媒の存在下での反応工程；
（ｂ）式（Ｂ）：
【化１４】


で示される化合物の、Ｒ^８−Ｉ及びパラジウム触媒の存在下での反応工程；
（ｃ）式（Ｃ）：
【化１５】


で示される化合物の、三臭化ホウ素の存在下での反応工程；
（ｄ）式（Ｄ）：
【化１６】


で示される化合物の、Ｒ^６−ＺｎＢｒ及びニッケル触媒の存在下での反応工程；
（ｅ）式（Ｅ）：
【化１７】


で示される化合物の、塩基の存在下での反応工程；
（ｆ）式（Ｆ）：
【化１８】


で示される化合物の、Ｒ^８−Ｂ（ＯＨ）_２及びパラジウム触媒の存在下での反応工程；
（ｇ）式（Ｇ）：
【化１９】


で示される化合物の、ＭｅＳＯ_２ＮＨ_２及びカップリング試薬の存在下での反応工程；
［式中、Ｒ^１〜Ｒ^７は、先に定義されたとおりであり；Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ピリジニル又はチアゾリルであり、ここで、置換フェニルは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ及びアルキルスルホニルアミノカルボニルより独立に選択される１又は２個の置換基で置換されているフェニルであり；Ｒ^１０は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、アルキルスルファニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ及びアルキルカルボニルより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり；Ｒ^９は、アルキルであり；Ｒ^１１は、アルキルであり；そしてＸは、クロロ又はブロモである］を含む、方法に関する。
【００８０】
Ｒ^９は好ましくは、メチル又はエチルである。Ｒ^１１は、好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、好ましくはメチル又はエチル、より好ましくはメチルである。
【００８１】
工程（ａ）の反応は、２，２’−ビピリジン、プロリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルグリシン又はエチレングリコールのような配位子と組み合わせたヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）のような銅触媒のようなカップリング試薬の存在下、及び炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような適切な塩基の存在下、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノン又はそれらの混合物のような適切な有機溶媒中で実施することができる。反応温度は、例えば１００〜１８０℃の間、例えば１５〜６０分間、マイクロ波照射下であることができる。代替的には、反応は、マイクロ波照射無しでより長い反応時間の間、８０℃のような高温で実施することができる。
【００８２】
工程（ｂ）の反応は、触媒量のＰｄ（ＯＡｃ）_２の存在下、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、塩基としてＮａＯＡｃを用いて実施することができる。反応は通常、１１０℃で行い、完了に数時間必要であるかもしれない。
【００８３】
工程（ｃ）は、好ましくはジクロロメタン中で実施する。
【００８４】
工程（ｅ）は、メタノール、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、例えば室温で数時間、実施することができる。塩基は好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような水性無機塩基である。
【００８５】
工程（ｆ）の反応は、触媒量のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４の存在下で実施することができる。塩基を、好ましくは用いる。塩基としてＣｓＦ又はチオフェン−２−カルボン酸銅を使用する場合、この反応は順調に進む。
【００８６】
工程（ｇ）の反応は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のようなカップリング試薬、及びＤＭＡＰのような有機塩基の存在下、実施することができる。
【００８７】
本発明はまた、治療上活性な物質としての使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物に関する。
【００８９】
ＡＭＰＫ調節に関連する疾患の治療又は予防において有用な医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用は、本発明の目的である。
【００９０】
本発明は、特に、肥満、脂質代謝異常症、高血糖症、１型糖尿病又は２型糖尿病、特に２型糖尿病の治療又は予防用の医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００９１】
例えば、医薬製剤の形態での、前記医薬は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、先に定義されたとおりの化合物の有効量を用いて、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００９２】
本発明の化合物を薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することにより上記の医薬組成物を得ることができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類などである。しかし、活性物質の性質に依存して、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油などである。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール類などである。
【００９３】
更に、医薬組成物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらはまた、他の治療上価値のある物質も更に含有することができる。
【００９４】
投与量は、投与方法、人種、年齢及び／又は個々の健康状態のような種々の要因により決められる。１日に投与される用量は、約５〜４００mg/kg、好ましくは、約１０〜１００mg/kg、そして、単回投与するか、又は複数回の投与に分配することもできる。
【００９５】
上記方法に従って製造される式（Ｉ）の化合物もまた、本発明の目的である。
【００９６】
より更に、本発明はまた、ＡＭＰＫ調節に関連する疾患の治療又は予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００９７】
本発明は、更に肥満、脂質代謝異常症、高血糖症、１型糖尿病又は２型糖尿病、特に２型糖尿病の治療又は予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００９８】
より更に、本発明はまた、ＡＭＰＫ調節に関連する癌の処置において有用な医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物に関し、そしてＡＭＰＫ調節に関連する癌の処置のための方法を提供する。
【００９９】
本発明を下記実施例により説明するが、これは制限的ではない。特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語及び記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。
【０１００】
実施例
中間体及び最終化合物は、下記の装置のうちの一つを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：ｉ）Biotage SP1システム及びQuad 12/25 Cartridgeモジュール；ii）ISCO CombiFlashクロマトグラフィー装置。シリカゲルの種類及び孔径：ｉ）KP-SIL ６０Å、粒径：４０〜６０μM；ii）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：63231-67-4、粒径：４７〜６０ミクロンのシリカゲル；iii）ZCX（Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltdより）、孔径：２００〜３００又は３００〜４００。
【０１０１】
中間体及び最終化合物は、X Bridge（商標）Perp C₁₈（５μM、OBD（商標）、３０×１００mm）カラム又はSunFire（商標）Perp C₁₈（５μM、OBD（商標）、３０×１００mm）カラムを使用して逆相カラムでの分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０１０２】
ＬＣ／ＭＳスペクトルをMicroMass Plateform LC（Waters（商標）Alliance 2795-ZQ2000）を使用して得た。標準ＬＣ／ＭＳ条件は、下記のとおりである（実行時間６分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．０１％ＮＨ_３.Ｈ_２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ_２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
【０１０３】
質量スペクトル（ＭＳ）： 一般的に、親質量を示すイオンだけを報告し、特記のない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）^＋である。
【０１０４】
マイクロ波を使用した反応は、Biotage Initiator Sixty中で行った。
【０１０５】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Bruker Avance 400MHzを使用して得た。
【０１０６】
空気感受性の試薬を含む全ての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。試薬は、特記のない限り、更に精製しないで商業供給者から入手したまま使用した。
【０１０７】
反応の間にＥとＺの異性体の混合物が生成される場合、これらの異性体は、本明細書に記載されているか、又は例えばクロマトグラフィーもしくは結晶化のような当技術分野において公知の方法により分離される。
【０１０８】
実施例１
３−［２−オキソ−３−（１−フェニル−エチリデン）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−安息香酸エチルエステル
【化２０】

【０１０９】
３−（１−フェニル−エチリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
オキシインドール（０．１３３２ｇ、１mmol）、アセトフェノン（１．４mL、１．２mmol）をトルエン中で混合し；次にピロリジン（０．１７mL、２mmol）を加えた。混合物を３時間還流し；反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応が終了した時、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーカラム（勾配溶離、石油エーテル中１０〜２５％酢酸エチル）により分離して、３−（１−フェニル−エチリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色の粉末（２００mg、８５％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.70 (s, 3 H) 5.96 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.51 - 6.57 (m, 1 H) 6.77 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.00 - 7.10 (m, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 2 H) 7.44 - 7.58 (m, 3 H) 10.54 (br. s., 1 H)。ＭＳ Ｃ_１６Ｈ_１３ＮＯの計算値２３５、実測値２３６（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。
【０１１０】
３−［２−オキソ−３−（１−フェニル−エチリデン）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−安息香酸エチルエステル
シュレンク（Schlenk）管に、ＣｕＩ（９．６mg、０．０５０mmol、５．０mol％）、３−（１−フェニル−エチリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３５２．７mg、１．５mmol）、及びＫ_２ＣＯ_３（２７６mg、２．０mmol）を入れ、排気し、アルゴンで充填し戻した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１１μL、０．１０mmol、１０mol％）、３−ヨード安息香酸エチル（２７８．８mg、１．０１mmol）、及びアセトニトリル（１．５mL）をアルゴン下で加えた。シュレンク管をテフロン弁で密閉し、反応混合物を８０℃で２３時間撹拌した。反応をＨＰＬＣでモニタリングした。反応が終了した時、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーカラム（勾配溶離、石油エーテル中５〜１０％酢酸エチル）により分離して、３−［２−オキソ−３−（１−フェニル−エチリデン）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−安息香酸エチルエステルを黄色の粉末（３４４mg、９０％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.42 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 2.87 (s, 3 H) 4.42 (q, J=7.07 Hz, 2H) 6.25 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.68 - 6.78 (m, 2 H) 7.09 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.34 - 7.40 (m, 2 H) 7.47 - 7.58 (m, 3H) 7.62 - 7.72 (m, 2 H) 8.11 - 8.19 (m, 2 H)。ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_２１ＮＯ_３の計算値３８３、実測値３８３．９（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。
【０１１１】
実施例２
（３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−エタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル
【化２１】


標記化合物を、（３−ブロモ−フェニル）−酢酸メチルエステル（市販されている）及び３−［１−フェニル−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンから出発し、実施例１と同様にして調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm 2.77 (s, 3 H) 3.65 (s,3H) 3.81(s, 2 H) 6.08 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.66 -6.72 (m, 2 H) 7.11 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 5 H) 7.51 - 7.61 (m, 4 H)。
【０１１２】
実施例３
２−メチル−５−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−エタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−安息香酸メチルエステル
【化２２】


標記化合物を、５−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（市販されている）及び３−［１−フェニル−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンから出発し、実施例１と同様にして調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.71 (s, 3 H) 2.86 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 6.24 (d, J=7.83 Hz, 1H) 6.67 - 6.75 (m, 2 H) 7.08 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.34 - 7.37 (m, 2 H) 7.43 - 7.47 (m, 1 H) 7.49 - 7.56 (m, 4 H) 8.05 (d, J=2.27 Hz, 1 H)。
【０１１３】
実施例４
［２−オキソ−３−（１−フェニル−エチリデン）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−酢酸
【化２３】

【０１１４】
３−（１−フェニル−エチリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
３−（１−フェニル−エチリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの合成方法は、実施例１に記載されている。
【０１１５】
［２−オキソ−３−（１−フェニル−エチリデン）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−酢酸メチルエステル
３−（１−フェニル−エチリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２９４mg、１mmol）を、無水ＤＭＦに溶解し、次にブロモ酢酸メチル（１８４mg、１．２mmol）を加えた。最後に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４８８mg、１．５mmol）を一度に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＨＰＬＣでモニタリングした。反応が終了した時、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーカラム（勾配溶離、石油エーテル中５〜１０％酢酸エチル）により分離して、［２−オキソ−３−（１−フェニル−エチリデン）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−酢酸メチルエステルを黄色の粉末（２３０mg、７５％）として得た。ＭＳ Ｃ_１９Ｈ_１７ＮＯ_３の計算値３０７、実測値３０８．１（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋１）^＋］。
【０１１６】
［２−オキソ−３−（１−フェニル−エチリデン）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−酢酸
［２−オキソ−３−（１−フェニル−エチリデン）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−酢酸メチルエステル（５０mg、０．１６mmol）を、メントール１mLに溶解し；次に水０．１mLを加えた。最後に、水酸化リチウム（１０mg）を加えた。混合物を一晩撹拌した。反応をＨＰＬＣでモニタリングした。反応が終了した時、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＭＦ ２mLに溶解し、分取ＨＰＬＣに付して、［２−オキソ−３−（１−フェニル−エチリデン）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−酢酸を白色の粉末（１１mg）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.82 (s, 3 H) 4.61 (s, 2 H) 6.20 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.66 -6.73 (m, 2 H) 7.14 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.31 (s, 2 H) 7.46 - 7.54 (m, 3 H)。ＭＳ Ｃ_１８Ｈ_１５ＮＯ_３の計算値２９３、実測値２９４．１（ＥＳＩ^＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋］。
【０１１７】
実施例５
３−（（３−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メタ−（Ｅ）−イレン）−２−オキソインドリン−１−イル）メチル）安息香酸メチルエステル
【化２４】

【０１１８】
３−フェニル−プロピン酸フェニルアミド
フェニルアミン（１．８６ｇ、２０mmol）及びフェニルプロピオル酸（３．２２ｇ、２２mmol）を、ジクロロメタン（５０mL）に溶解し、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．８ｇ、２３．２mmol）を０℃で一度に加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタン（３×１５mL）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（６：１、そして次に４：１）で溶離する、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−フェニル−プロピン酸フェニルアミド２．７ｇ（６２％）を得た。
【０１１９】
３−｛［フェニル−（３−フェニル−プロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル
３−フェニル−プロピン酸フェニルアミド（９５１．４mg、４．３mmol）、３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（１．２ｇ、５．１６mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２．１ｇ、６．４５mmol）を、ＤＭＦ（２０mL）に溶解した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（６：１、そして次に４：１）で溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−｛［フェニル−（３−フェニル−プロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル１．０３ｇ（６５％）を得た。
【０１２０】
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
ＴＨＦ（５mL）中の３−｛［フェニル−（３−フェニル−プロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル（３６９．４mg、１mmol）の溶液に、酢酸パラジウム（II）（１１．２mg、０．０５mmol）、トリフェニルホスフィン（２６．２mg、０．１mmol）、１−クロロ−４−ヨードベンゼン（２６２．３mg、１．１mmol）及びフッ化セシウム（４５６mg、３mmol）を室温で加えた。溶液を、アルゴン雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。水でクエンチした後、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルを、収量（収率）２９７mg（６２％）で得た；¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ ppm 8.00(s,1H), 7.92(d,1H), 7.50(d,1H), 7.26-7.43(m,10H), 7.08(dt,1H), 6.71(dt,1H), 6.59(d,1H), 6.52(d,1H), 4.95(s,2H), 3.90(s,3H)。
【０１２１】
実施例６
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化２５】


標記化合物を、１−クロロ−４−ヨード−ベンゼン（市販されている）及び３−｛［（２−フルオロ−フェニル）−（３−フェニル−プロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 3.88(s,3H), 5.11(s,2H), 6.22(d,1H), 6.61-6.67(m,1H), 6.82-6.89 (dd,1H), 7.26-7.43 (m,10H), 7.52(d,1H), 7.92(d,1H), 8.01(s,1H)。
【０１２２】
実施例７
３−（３−ベンズヒドリリデン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル
【化２６】


標記化合物を、ヨード−ベンゼン（市販されている）及び３−｛［フェニル−（３−フェニルプロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm8.01(s,1H), 8.00(d,1H), 7.93(d,1H), 7.33-7.52(m,12H), 7.05(dt,1H), 6.66(m,2H), 6.43(d,2H), 4.96(s,2H), 3.91(s,3H)。
【０１２３】
実施例８
３−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化２７】


標記化合物を、１−ヨード−４−メトキシ−ベンゼン（市販されている）及び３−｛［フェニル−（３−フェニルプロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 8.01(s,1H), 7.94(d,1H), 7.49(d,1H), 7.26-7.38(m,8H), 7.06(m,1H), 6.94(m,2H), 6.63-6.70(m,3H), 4.97(s,2H), 3.91(s,3H), 3.88(s,3H)。
【０１２４】
実施例９
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−ｐ−トリル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化２８】


標記化合物を、１−メチル−４−ヨード−ベンゼン（市販されている）及び３−｛［フェニル−（３−フェニルプロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 8.01(s,1H), 7.92(d,1H), 7.24-7.52(m,11H), 7.05(t,1H), 7.56-7.71(m,3H), 4.96(s,2H), 3.91(s,3H), 2.44(s,3H)。
【０１２５】
実施例１０
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−フェニル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化２９】


標記化合物を、１−クロロ−４−ヨード−ベンゼン（市販されている）及び３−（｛［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロピノイル］−フェニル−アミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 7.99(s,1H), 7.92(d,1H), 7.26-7.49(m,7H), 6.93-7.15(m,4H), 6.72(t,1H), 6.61-6.64(m,2H), 4.93(dd,2H), 3.90(s,3H), 3.63(s,3H)。
【０１２６】
実施例１１
３−｛３−［１−（４−シアノ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化３０】


標記化合物を、４−ヨード−ベンゾニトリル（市販されている）及び３−｛［フェニル−（３−フェニルプロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 8.00(s,1H), 7.93(d,1H), 7.74-7.76(m,2H), 7.35-7.51(m,9H), 7.10(t,1H), 6.56-6.72(m,2H), 6.35(d,1H), 4.95(s,2H), 3.91(s,3H)。
【０１２７】
実施例１２
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化３１】


標記化合物を、１−ヨード−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（市販されている）及び３−｛［フェニル−（３−フェニルプロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃) δ ppm 3.91(s,3H), 4.96(s,2H), 6.37(d,1H), 6.67(dd,2H), 7.08(t,1H), 7.35-7.40(m,7H) ,7.49(d,2H) ,7.71(d,2H), 7.95(d,1H), 8.01(s,1H)。
【０１２８】
実施例１３
３−｛３−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化３２】


標記化合物を、２−クロロ−１−フルオロ−４−ヨード−ベンゼン（市販されている）及び３−｛［フェニル−（３−フェニルプロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 8.00(s,1H), 7.93(d,1H), 7.50(d,1H), 7.22-7.42(m,9H), 7.09(dt,1H), 6.73(dt,1H), 6.66(d,1H), 6.51(d,1H), 4.95(s,2H), 3.91(s,3H)。
【０１２９】
実施例１４
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化３３】


標記化合物を、５−ヨード−１，２，３−トリメトキシ−ベンゼン（市販されている）及び３−｛［フェニル−（３−フェニルプロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 3.76(s,6H), 3.91(s,3H), 3.94(s,3H), 4.96(s,2H), 6.55(s,2H), 6.61-6.71(m,4H), 7.06(t,1H), 7.38-7.40 (m,5H), 7.53(d,1H), 7.91(d,1H), 8.02(s,1H)。
【０１３０】
実施例１５
３−｛３−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化３４】


標記化合物を、１，２−ジフルオロ−４−ヨード−ベンゼン（市販されている）及び３−｛［フェニル−（３−フェニルプロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 3.90(s,3H), 4.96(s,2H), 6.58(d,1H), 6.70(m,2H), 7.07-7.32(m,4H), 7.34-7.43 (m,6H), 7.50(d,1H), 7.94(d,1H), 8.02(s,1H)。
【０１３１】
実施例１６
３−｛３−［１−（３−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化３５】


標記化合物を、１−クロロ−３−ヨード−ベンゼン（市販されている）及び３−｛［フェニル−（３−フェニルプロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 8.01(s,1H), 7.93(d,1H), 7.50(d,1H), 7.26-7.46(m,10H), 7.08(t,1H), 6.70(t,1H), 6.65(d,1H), 6.44(d,1H), 4.96(s,2H), 3.90(s,3H)。
【０１３２】
実施例１７
３−｛３−［１−（２−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化３６】


標記化合物を、１−クロロ−２−ヨード−ベンゼン（市販されている）及び３−｛［フェニル−（３−フェニルプロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 8.01(s,1H), 7.92(d,1H), 7.50-7.52(m,4H), 7.37-7.42(m,7H), 7.07(t,1H), 6.62-6.69(m,1H), 6.05(d,1H), 4.96(dd,2H), 3.91(s,3H)。
【０１３３】
実施例１８
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化３７】


標記化合物を、１−クロロ−４−ヨード−ベンゼン（市販されている）及び３−｛［（４−フルオロ−フェニル）−（３−フェニル−プロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 3.91(s,3H),4.94(s,2H),6.25(dd,1H),6.54(dd,2H), 6.75-6.80(m,1H), 7.10(d,2H), 7.33-7.54(m,8H), 7.94(d,1H),7.98(s,1H)。
【０１３４】
実施例１９
３−｛３−［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化３８】


標記化合物を、１，３−ジクロロ−５−ヨードベンゼン（市販されている）及び３−｛［フェニル−（３−フェニルプロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 3.92(s,3H), 4.95(s,2H), 6.47(d,1H), 6.65-6.78(m,2H), 7.13 (t,2H), 7.33-7.43 (m,8H), 7.52(d,1H), 7.93(d,1H), 8.01(s,1H)。
【０１３５】
実施例２０
３−｛３−［１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化３９】


標記化合物を、１，２−ジクロロ−３−ヨードベンゼン（市販されている）及び３−｛［フェニル−（３−フェニルプロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 8.00(s,1H), 7.92(d,1H), 7.33-7.54(m,9H), 7.23(dd,1H), 7.10(t,1H), 6.74(t,1H), 6.66(d,1H),6.55(d,1H), 4.95(s,2H), 3.90(s,3H)。
【０１３６】
実施例２１
４−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化４０】


標記化合物を、１−クロロ−４−ヨードベンゼン（市販されている）及び４−｛［フェニル−（３−フェニルプロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 7.97(d,1H), 7.25-7.43(m,12H), 7.07(dt,1H), 6.71(dt,1H), 6.61(d,1H), 6.54(d,1H), 4.97(s,2H), 3.89(s,3H)。
【０１３７】
実施例２２
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−５−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化４１】


標記化合物を、１−クロロ−４−ヨードベンゼン（市販されている）及び３−｛［（４−メトキシ−フェニル）−（３−フェニル−プロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 3.49(s,3H), 3.91(s,3H), 4.92(s,2H),6.10(dd,1H), 6.51(d,1H), 6.62 (dd,1H), 7.25-7.50 (m,11H), 7.93(d,1H), 7.99(s,1H)。
【０１３８】
実施例２３
３−｛３−［１−（２−ブロモ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化４２】


標記化合物を、１−ブロモ−２−ヨードベンゼン（市販されている）及び３−｛［フェニル−（３−フェニルプロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 8.01(s,1H), 7.93(d,1H), 7.71(d,1H), 7.30-7.53(m,11H), 7.04-7.09(m,2H), 6.62-7.04(m,3H), 6.42(d,1H), 6.02(d,1H), 4.88-5.05(m,2H), 3.91(s,3H)。
【０１３９】
実施例２４
３−｛３−［１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化４３】


標記化合物を、１−クロロ−２−ヨード−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（市販されている）及び３−｛［フェニル−（３−フェニルプロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 8.01(s,1H), 7.93(d,1H), 7.63-7.67(m,2H), 7.33-7.52(m,7H), 7.10(t,1H), 6.64-6.71(m,2H), 5.98(d,1H), 4.87-5.04(m,2H), 3.91(s,3H)。
【０１４０】
実施例２５
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化４４】


標記化合物を、１−クロロ−４−ヨード−ベンゼン（市販されている）及び３−｛［（３−フルオロ−フェニル）−（３−フェニル−プロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 4.97(s,2H), 6.39-6.51(m,2H), 7.25-7.45 (m,11H), 7.53(d,1H), 7.99(d,1H), 8.00(s,1H)。
【０１４１】
実施例２６
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化４５】


標記化合物を、１−クロロ−４−ヨード−ベンゼン（市販されている）及び３−｛［（３−フルオロ−フェニル）−（３−フェニル−プロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 3.90(s,3H), 4.96(s,2H), 6.48(d,1H), 7.10 (d,1H), 7.19(d,1H), 7.31-7.50 (m,11H), 7.94(d,1H), 7.98(s,1H)。
【０１４２】
実施例２７
３−｛３−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化４６】


標記化合物を、１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（市販されている）及び３−｛［フェニル−（３−フェニルプロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 8.01(s,1H), 7.93(d,1H), 7.31-7.61(m,11H), 7.08(t,1H), 6.64-6.73(m,2H), 6.44(d,1H), 4.95(s,2H), 3.91(s,3H)。
【０１４３】
実施例２８
３−｛３−［１−（２−メチルスルファニル−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化４７】


標記化合物を、１−ヨード−２−メチルスルファニル−ベンゼン（市販されている）及び３−｛［フェニル−（３−フェニルプロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 2.31(s,3H), 3.90(s,3H), 5.00(dd,2H), 6.03(d,1H), 6.60-6.64(m,2H), 7.04(t,1H), 7.26-7.30 (m,2H), 7.33-7.56(m,9H), 7.95(d,1H), 8.01(s,1H)。
【０１４４】
実施例２９
３−｛７−クロロ−３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化４８】


標記化合物を、１−クロロ−４−ヨード−ベンゼン（市販されている）及び３−｛［（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（３−フェニル−プロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 3.90(s,3H), 5.38(s,2H), 6.01(dd,1H), 6.80 (dd,1H), 7.27-7.40 (m,9H), 7.45-7.50(m,3H), 7.92(m,2H)。
【０１４５】
実施例３０
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化４９】


標記化合物を、１−ヨード−３−トリフルオロメチル−ベンゼン（市販されている）及び３−｛［フェニル−（３−フェニルプロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 8.01(s,1H), 7.95(d,1H), 7.72(d,1H), 7.50-7.63(m,3H), 7.36-7.42(m,4H), 7.08(t,1H), 6.64-6.68(m,2H), 6.42(d,1H), 4.96(s,2H), 3.91(s,3H)。
【０１４６】
実施例３１
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化５０】


標記化合物を、４−ヨード−ベンゼンスルホンアミド（市販されている）及び３−｛［フェニル−（３−フェニルプロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 3.90(s,3H), 4.95(s,2H), 5.02(s,2H), 6.41(d,1H), 6.65-6.71 (m,2H), 7.09(t,1H), 7.26-7.33 (m,2H), 7.35-7.42(m,6H), 7.58-7.60(m,3H), 7.99(d,1H), 8.07(s,1H)。
【０１４７】
実施例３２
３−｛３−［１−（２−メタンスルホニル−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化５１】


標記化合物を、１−ヨード−２−メタンスルホニル−ベンゼン（市販されている）及び３−｛［フェニル−（３−フェニルプロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 1.89(s,1.5H), 2.50(s,1.5H), 3.90(s,3H), 4.98(dd,2H), 5.98(dd,1H), 6.65 -6.68 (m,2H), 7.07(m,1H), 7.35-7.58(m,8H), 7.61 (t,1H), 7.78(t,1H), 7.99(d,1H), 8.02(d,1H), 8.20(d,1H)。
【０１４８】
実施例３３
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−チオフェン−３−イル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化５２】


標記化合物を、３−ヨード−チオフェン（市販されている）及び３−｛［フェニル−（３−フェニルプロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 3.91(s,3H), 4.96(s,2H), 6.65(d,1H), 6.76-6.82 (m,2H), 7.06-7.11(m,2H), 7.33-7.43(m,8H), 7.50 (d,1H), 7.92 (d,1H), 8.01(s,1H)。
【０１４９】
実施例３４
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化５３】


標記化合物を、１−クロロ−４−ヨード−ベンゼン（市販されている）及び３−｛［フェニル−（３−フェニル−プロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δppm 3.91(s,3H), 4.96(s,2H), 6.42(d,1H), 6.63-6.66 (m,2H), 7.06(t,1H), 7.33-7.52(m,11H), 7.92 (d,1H), 8.01(s,1H)。
【０１５０】
実施例３５
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化５４】


標記化合物を、１−ヨード−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（市販されている）及び３−（｛［３−（４−クロロ−フェニル）−プロピノイル］−フェニル−アミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 3.91(s,3H), 4.96(s,2H), 6.37(d,1H), 6.66-6.71 (m,2H), 7.08(t,1H), 7.26-7.52(m,9H), 7.73(d,2H), 7.94(d,1H), 8.01(s,1H)。
【０１５１】
実施例３６
（４−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
【化５５】


標記化合物を、１−クロロ−４−ヨード−ベンゼン（市販されている）及び（４−｛［フェニル−（３−フェニル−プロピノイル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 1.28(t,3H), 4.26(q,2H), 4.57(s,2H), 4.84(s,2H), 6.51(d,1H), 6.67-6.71(m, 2H), 6.83(d,2H), 7.08(t,1H), 7.24-7.42(m,11H)。
【０１５２】
実施例３７
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
【化５６】


標記化合物を、１−クロロ−４−ヨード−ベンゼン（市販されている）及びＮ−イソプロピル−３−｛［フェニル−（３−フェニル−プロピノイル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミドから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 7.74(s,1H), 7.60(d,1H), 7.26-7.43(m,10H), 7.07(dt,2H), 6.70(t,1H), 6.68(d,1H), 6.53(d,1H), 5.99(d,1H), 4.94(s,2H), 4.26(m,1H), 1.26(s,3H), 1.24(s,3H)。
【０１５３】
実施例３８
６−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ニコチン酸メチルエステル
【化５７】


標記化合物を、１−クロロ−４−ヨード−ベンゼン（市販されている）及び６−｛［フェニル−（３−フェニル−プロピノイル）−アミノ］−メチル｝−ニコチン酸メチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 3.93(s,3H), 5.10(s,2H), 6.54(d,1H), 6.57-6.75(m, 2H), 7.08(t,1H), 7.28-7.44(m,10H), 8.20(d,1H), 9.16(s,1H)。
【０１５４】
実施例３９
２−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化５８】


標記化合物を、１−クロロ−４−ヨード−ベンゼン（市販されている）及び２−｛［フェニル−（３−フェニル−プロピノイル）−アミノ］−メチル｝−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δppm 1.39(t,3H), 4.44(q,2H), 5.27(s,2H), 6.58(d,1H), 6.78(t,1H), 6.88(d,1H), 7.13(t,1H), 7.31-7.43 (m,9H), 8.10(s,1H)。
【０１５５】
実施例４０
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化５９】


標記化合物を、１−クロロ−４−ヨード−ベンゼン（市販されている）及び３−フェニル−プロピン酸（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル−アミドから出発し、実施例５と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 3.77(s,3H), 4.88(s,2H), 6.53(d,1H), 6.67-6.71(m,2H), 6.80(dd,1H), 6.85-6.90(m,2H), 7.07 (t,1H), 7.19-7.43(m,10H)。
【０１５６】
実施例４１
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；及び
実施例４２
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｚ）−イリデン］−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化６０】

【０１５７】
３−フェニル−プロピン酸フェニル−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−アミド
３−フェニル−プロピン酸フェニルアミド（９５１．４mg、４．３mmol）、５−ブロモメチル−１，２，３−トリメトキシ−ベンゼン（１．３５ｇ、５．１６mmol）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（２．１ｇ、６．４５mmol）を、ＤＭＦ（２０mL）に溶解した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（６：１、そして次に４：１）で溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−フェニル−プロピン酸フェニル−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−アミド １．０３ｇ（６５％）を得た。
【０１５８】
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−１−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン及び３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｚ）−イリデン］−１−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
ＴＨＦ（５mL）中の３−フェニル−プロピン酸フェニル−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−アミド（４０１．５mg、１mmol）の溶液に、酢酸パラジウム（II）（１１．２mg、０．０５mmol）、トリフェニルホスフィン（２６．２mg、０．１mmol）、１−クロロ−４−ヨードベンゼン（２６２．３mg、１．１mmol）及びフッ化セシウム（４５６mg、３mmol）を室温で加えた。溶液を、アルゴン雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。水でクエンチした後、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−１−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンと３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｚ）−イリデン］−１−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を、収量（収率）３１７mg（６２％）で得た。
【０１５９】
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン及び３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｚ）−イリデン］−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
ジクロロメタン（５mL）中の３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−１−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン及び３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｚ）−イリデン］−１−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３１７mg、０．６２mmol）の溶液に、三臭化ホウ素の溶液（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１M、３mL）を室温で加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。氷水に注ぐことによってクエンチした後、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６０mg）を得た。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 4.66(s,2H), 5.60(b,1H),6.31(s,2H), 6.56(d,1H), 6.67-6.82(m,2H), 7.00-7.23(m,8H), 7.38 (d,2H)；及び３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｚ）−イリデン］−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４０mg）を得た。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 4.72(s,2H), 5.33(b,1H), 6.05(b,1H), 6.40(s,2H), 6.44(d,1H), 6.67(t,1H), 6.82(d,1H), 7.00(d,2H), 7.10-7.15(m, 3H), 7.23-7.26 (m,2H), 7.37-7.46 (m,3H)。
【０１６０】
実施例４３
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化６１】


標記化合物を、３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンから出発し、実施例４１と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δppm 4.81(s,2H), 6.51(d,1H), 6.53-6.74(m, 4H), 7.08-7.11(m,3H), 7.24-7.42(m,9H)。
【０１６１】
実施例４４
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化６２】


３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル（９４mg、０．２mmol）を、ＴＨＦ（２mL）及び水（２mL）に溶解し、ＬｉＯＨ.Ｈ_２Ｏ（４２mg、１mmol）を一度に加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ｐＨ＝３に酸性化した。分取ＨＰＬＣによる精製により、３−（（３−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メタ−（Ｅ）−イレン）−２−オキソインドリン−１−イル）メチル）安息香酸を明黄色の粉末として得た。収量（収率）３０mg（７０％）。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ ppm 8.06(s,1H), 7.99(d,1H), 7.55(d,1H), 7.29-7.43(m,10H), 7.09(t,1H), 6.74-6.65(m,2H), 6.55(d,1H)。
【０１６２】
実施例４５
３−｛３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化６３】


標記化合物を、３−｛３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例４４と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 8.07(s,1H), 8.00(d,1H), 7.56(d,1H), 7.33-7.48(m,8H), 7.07-7.17(m,3H), 6.66-6.74(m,2H), 6.52(d,1H), 4.99(s,2H)。
【０１６３】
実施例４６
３−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化６４】


標記化合物を、３−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例４４と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 8.07(s,1H), 8.00(d,1H), 7.55(d,1H), 7.26-7.38(m,8H), 7.07(m,1H), 6.94(m,2H), 6.65-6.71(m,3H), 4.98(s,2H), 3.88(s,3H)。
【０１６４】
実施例４７
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−フェニル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化６５】


標記化合物を、３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−フェニル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例４４と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 8.04(s,1H), 7.99(d,1H), 7,54(d,1H), 7.32-7.44(m,6H), 7.07-7.15(m,2H), 6.93-7.01(m,2H), 6.73(t,1H), 6.64(t,2H), 4.95(dd,2H), 3.90(s,3H), 3.72(s,3H)。
【０１６５】
実施例４８
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化６６】


標記化合物を、３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例４４と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 4.98(s,2H), 6.40(d,1H), 6.68(dd,2H), 7.10(t,1H), 7.35-7.55(m,9H), 7.71(d,2H), 7.99(d,1H), 8.07(s,1H)。
【０１６６】
実施例４９
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化６７】


標記化合物を、３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例４４と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 3.91 (s,3H,), 5.96(s,2H), 6.37(d,1H), 6.64-6.72(m,2H), 7.07(dt,1H), 7.51-7.33(m,H), 7.70(d,2H) 7.93(d,1H), 8.01(s,1H)。
【０１６７】
実施例５０
３−｛３−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化６８】


標記化合物を、３−｛３−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例４４と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 8.07(s,1H), 8.01(d,1H), 7.56(d,1H), 7.34-7.45(m,6H), 7.22-7.28(m,3H), 7.11(dt,1H), 6.74(dt,1H), 6.68(d,1H), 6.53(d,1H), 4.98(s, 2H)。
【０１６８】
実施例５１
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化６９】


標記化合物を、３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例４４と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 3.79(s,6H), 3.94(s,3H), 4.98(s,2H), 6.55(s,2H), 6.61-6.72(m,4H), 7.08(t,1H), 7.40-7.45 (m,5H), 7.58(d,1H), 7.99(d,1H), 8.07(s,1H)。
【０１６９】
実施例５２
３−｛３−［１−（３−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化７０】


標記化合物を、３−｛３−［１−（３−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例４４と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 8.07(s,1H), 7.90(d,1H), 7.56(d,1H), 7.26-7.50(m,10H), 7.09(t,1H), 6.66-6.70(m,2H), 6.45(d,1H), 4.98(s,2H)。
【０１７０】
実施例５３
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化７１】


標記化合物を、３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例４４と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 4.97(s,2H), 6.26(dd,1H), 6.55(dd,2H), 6.77-6.80(m,1H), 7.10(d,2H), 7.33-7.48(m,7H), 7.53(d,2H), 8.01(d,1H), 8.04(s,1H)。
【０１７１】
実施例５４
３−｛３−［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化７２】


標記化合物を、３−｛３−［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例４４と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 4.96(s,2H), 6.48(d,1H), 6.65-6.78(m,2H), 7.13 (t,2H), 7.33-7.43 (m,8H), 7.56(d,1H), 7.98(d,1H), 8.08(s,1H)。
【０１７２】
実施例５５
３−｛３−［１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化７３】


標記化合物を、３−｛３−［１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例４４と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 8.07(s,1H), 8.01(d,1H), 7.33-7.57(m,9H), 7.22-7.26(m,1H), 7.12(t,1H), 6.75(t,1H), 6.68(d,1H), 6.56(d,1H), 4.97(s,2H)。
【０１７３】
実施例５６
２−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化７４】


標記化合物を、２−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例４４と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 8.10(d,1H), 7.32-7.48(m,11H), 7.18(d,1H), 7.11(t,1H), 6.75(t,1H), 6.65(d,1H), 6.58(d,1H), 5.39(s,2H)。
【０１７４】
実施例５７
４−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化７５】


標記化合物を、４−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例４４と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 8.05(d,2H), 7.29-7.44(m,11H), 7.09(t,1H), 6.72(t,1H), 7.29(d,1H), 6.59(d,1H), 4.98(s,2H), 3.89(s,3H)。
【０１７５】
実施例５８
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−５−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化７６】


標記化合物を、３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−５−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例４４と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 3.49(s,3H), 4.95(s,2H), 6.10(dd,1H), 6.51(d,1H), 6.64 (dd,1H), 7.25-7.45 (m,10H), 7.54(d,1H), 8.00(d,1H), 8.05(s,1H)。
【０１７６】
実施例５９
６−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ニコチン酸
【化７７】


標記化合物を、６−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ニコチン酸メチルエステルから出発し、実施例４４と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 5.19(s,2H), 6.56(d,1H), 6.58-6.77(m, 2H), 7.09(t,1H), 7.28-7.44(m,10H), 8.30(d,1H), 9.26(s,1H)。
【０１７７】
実施例６０
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化７８】


標記化合物を、３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例４４と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 4.97(s,2H), 6.39-6.51(m,2H), 7.25-7.45 (m,11H), 7.53(d,1H), 7.99(d,1H), 8.00(s,1H)。
【０１７８】
実施例６１
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化７９】


標記化合物を、３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例４４と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 4.88(s,2H), 6.40-6.429(m,1H), 7.08-7.10 (m,1H), 7.20(d,1H), 7.31-7.38 (m,10H), 7.42(d,1H), 7.90(d,1H), 7.94(s,1H)。
【０１７９】
実施例６２
３−｛３−［１−（２−メチルスルファニル−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化８０】


標記化合物を、３−｛３−［１−（２−メチルスルファニル−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例４４と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 2.31(s,3H), 5.00(dd,2H), 6.04(d,1H), 6.63 -6.64 (m,2H), 7.07(t,1H), 7.26-7.30 (m,2H), 7.33-7.46(m,6H), 7.58-7.60(m,2H), 7.99(d,1H), 8.07(s,1H)。
【０１８０】
実施例６３
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−ピリジン−３−イル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化８１】


標記化合物を、３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−ピリジン−３−イル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例４４と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 4.98(s,2H), 6.40(d,1H), 6.65 -6.68 (m,2H), 7.07(t,1H), 7.35-7.42(m,8H), 7.58 (d,2H), 7.69(d,1H), 7.99(d,1H), 8.04(s,1H)。
【０１８１】
実施例６４
３−｛３−［１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化８２】


標記化合物を、３−｛３−［１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例４４と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 8.06(s,1H), 8.00(d,1H), 7.40-7.67(m,10H), 7.11(t,1H), 6.66-6.72(m,2H), 5.98(d,1H), 4.89-5.06(m,2H), 3.91(s,3H)。
【０１８２】
実施例６５
３−｛３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化８３】


標記化合物を、３−｛３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例４４と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 8.24(s,1H), 7.95-8.10(m,4H), 7.78-7.87(m,3H), 7.67(d,2H), 7.29-7.58(m,6H), 7.21(t,1H), 6.68-6.71(m,2H), 6.27(d,1H), 4.98(s,2H), 3.91(s,3H)。
【０１８３】
実施例６６
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化８４】


標記化合物を、３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例４４と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 8.08(s,1H), 8.01(d,1H), 7.72(d,1H), 7.64-7.56(m,4H), 7.35-7.54(m,4H), 7.10(dt,1H), 6.66-6.70(m,2H), 6.33(dd,1H), 4.98(s,2H)。
【０１８４】
実施例６７
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化８５】


標記化合物を、３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例４４と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 4.97(s,2H), 5.17(s,2H), 6.42(d,1H), 6.64 -6.71 (m,2H), 7.08(t,1H), 7.26-7.60 (m,11H), 7.97(s,1H), 8.00(s,1H)。
【０１８５】
実施例６８
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化８６】


標記化合物を、３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例４４と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 4.96(s,2H), 6.42(d,1H), 6.63-6.66 (m,2H), 7.06(t,1H), 7.33-7.52(m,11H), 7.92 (d,1H), 8.01(s,1H)。
【０１８６】
実施例６９
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化８７】


標記化合物を、３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例４４と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 4.98(s,2H), 6.38(d,1H), 6.68-6.73 (m,2H), 7.08(t,1H), 7.26-7.52(m,9H), 7.72(d,2H), 8.01(d,1H), 8.08(s,1H)。
【０１８７】
実施例７０
（４−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−フェノキシ）−酢酸
【化８８】


標記化合物を、（４−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステルから出発し、実施例４４と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 4.56(s,2H), 4.85(s,2H), 6.51(d,1H), 6.53-6.73(m, 2H), 6.83(d,2H), 7.08(t,1H), 7.24-7.42(m,11H)。
【０１８８】
実施例７１
３−｛３−［１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化８９】


標記化合物を、３−｛３−［１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例４４と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 1.31(d,6H), 2.94-3.01(m,1H), 4.99(s,2H), 6.56(d,1H), 6.67(dd,2H), 7.08(t,1H), 7.27(s,4H), 7.38-7.42(m,6H), 7.51(d,1H), 7.99(d,1H), 8.08(s,1H)。
【０１８９】
実施例７２
３−｛３−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化９０】


標記化合物を、３−｛３−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例４４と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 4.97(s,2H), 6.51(d,1H), 6.71(m,2H), 7.08-7.26(m,4H), 7.34-7.43 (m,6H), 7.56(d,1H), 8.00(d,1H), 8.05(s,1H)。
【０１９０】
実施例７３
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化９１】


標記化合物を、３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例４４と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 5.13(s,2H), 6.32(d,1H), 6.63-6.67(m,1H), 6.82-6.89(dd,1H), 7.26-7.43 (m,10H), 7.59(d,1H), 7.99(d,1H), 8.08(s,1H)。
【０１９１】
実施例７４
３−｛５−クロロ−３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化９２】


標記化合物を、３−｛５−クロロ−３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例４４と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 4.97(s,2H), 6.58(m,2H), 7.05 (dd,1H), 7.20(m,1H), 7.27-7.46 (m,9H), 7.52(d,1H), 8.01(d,1H), 8.04(s,1H)。
【０１９２】
実施例７５
３−｛３−［１−（２−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化９３】


標記化合物を、３−｛３−［１−（２−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例４４と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 8.06(s,1H), 7.99(d,1H), 7.50-7.57(m,3H), 7.37-7.44(m,7H), 7.07(t,1H), 6.63-6.70(m,2H), 6.05(d,1H), 4.97(dd,2H)。
【０１９３】
実施例７６
２−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−チアゾール−４−カルボン酸
【化９４】


標記化合物を、２−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルから出発し、実施例４４と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 5.27(s,2H), 6.59(d,1H), 6.78(t,1H), 6.87(d,1H), 7.15(t,1H), 7.31-7.43 (m,9H), 8.22(s,1H)。
【０１９４】
実施例７７
３−［３−（４−メチル−１−フェニル−ペンタ−（Ｚ）−イリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
【化９５】


ＣＨ_２Ｃｌ_２（８mL）中の３−｛［（２−ヨード−フェニル）−（３−フェニル−プロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル（１００mg、０．２mmol）及びＮｉ（ＰＰｈ_３）_２Ｉ_２（１６mg、０．０２mmol）の脱気した還流している溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１mL）中の３−メチルブチル臭化亜鉛（１５１mg、０．７mmol）を加えた。反応物を４０℃で６時間撹拌し、次に溶液を室温に冷ました。得られた溶液を酢酸エチル（５０mL）で希釈した。有機層をＨＣｌ水溶液（４％、１０mL）、ブライン（３×１０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出（３×１０mL）した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過の後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、石油エーテル−酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−｛３−［４−メチル−１−フェニル−ペンタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル（２４mg、２８％）を明黄色の固体として得た。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 0.88(d,6H), 1.43-1.55(m,2H), 1.68-1.72(m,1H), 2.93-2.99(m,2H), 3.91(s,3H), 4.89(s,2H), 6.64 (d,1H), 7.05(t,1H), 7,15(t,1H), 7.28-7.38 (m,4H), 7.40- 7.47(m,3H),7.62(d,1H), 7.91(d,1H) , 7.95(s,1H)；及び３−｛３−［４−メチル−１−フェニル−ペンタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル（２９mg、３３％）を明黄色の固体として得た。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 0.88(d,6H), 1.36-1.44(m,2H), 1.64-1.68(m,1H), 3.33-3.38(m,2H), 3.91(s,3H), 5.04(s,2H), 6.01(d,1H), 6.58-6.61(m,2H), 6.96-7.02(t, 1H), 7.26-7.29(m,2H), 7.37 (t,2H), 7.43-7.52(m,3H), 7.93(d,1H), 8.03(s,1H)。
【０１９５】
実施例７８
３−｛３−［３，３−ジメチル−１−フェニル−ブタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化９６】


標記化合物を、tert−ブチル臭化亜鉛（市販されている）及び３−｛［（２−ヨード−フェニル）−（３−フェニル−プロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例７７と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 0.80(s,9H), 2.74(s,2H), 3.90(s,3H),5.67(s,2H), 6.98(t,1H), 7.12-7.52(m,10H), 7.93(d,1H), 8.03(s, 1H)。
【０１９６】
実施例７９
３−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−エタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化９７】


標記化合物を、４−クロロ−ベンジル臭化亜鉛（市販されている）及び３−｛［（２−ヨード−フェニル）−（３−フェニル−プロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例７７と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 3.92 (s,3H), 4.73(s,2H), 5.07(s,2H), 5.99(d,1H), 6.58-6.65(m,2H), 7.08-7.20(m,7H), 7.37-7.43(m,4H), 7.52(d,1H), 7.93(d,1H), 8.06(s,1H)。
【０１９７】
実施例８０
３−｛３−［３，３−ジメチル−１−フェニル−ブタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化９８】


標記化合物を、tert−ブチル臭化亜鉛（市販されている）及び３−｛［（２−ヨード−フェニル）−（３−フェニル−プロピノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例７７と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 0.91(s,9H), 3.48(s,2H), 3.90(s,3H), 5.03(s,2H), 6.22(d,1H), 6.56-6.62(m, 2H), 6.98(t,1H), 7.36-7.50(m,7H), 7.92(d,1H), 8.02(s,1H)。
【０１９８】
実施例８１
３−［３−（４−メチル−１−フェニル−ペンタ−（Ｚ）−イリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル］−安息香酸
【化９９】


３−｛３−［４−メチル−１−フェニル−ペンタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル（２４mg、０．０５mmol）を、ＴＨＦ（１mL）及び水（１mL）に溶解し、ＬｉＯＨ.Ｈ_２Ｏ（１４mg、０．３３mmol）を一度に加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ｐＨ＝３に酸性化した。分取ＨＰＬＣによる精製により、３−［３−（４−メチル−１−フェニル−ペンタ−（Ｚ）−イリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル］−安息香酸１０mgを得た。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 0.88(d,6H), 1.36-1.44(m,2H), 1.64-1.68(m,1H), 3.33-3.38(m,2H), 5.04(s,2H), 6.01(d,1H), 6.58-6.61 (m,2H), 6.96-7.02(t, 1H), 7.26-7.29 (m,2H), 7.37 (t,2H), 7.43-7.52(m,3H), 7.93(d,1H), 8.03(s,1H)。
【０１９９】
実施例８２
３−｛３−［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−メチル−プロパ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化１００】


標記化合物を、３−｛３−［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−メチル−プロパ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例８１と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 1.14(d,6H), 3.62-3.71(m,1H), 4.577(s,2H), 5.018(s,2H), 6.82 (d,1H), 7.04(t,1H), 7.21-7.26(m,5H), 7.43(t,1H), 7.53(d,1H), 7.63(d,1H), 8.01(d,1H), 8.07(s,1H)。
【０２００】
実施例８３
３−｛３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化１０１】

【０２０１】
ブタ−２−イン酸（２−ヨード−フェニル）−アミド
ジクロロメタン（５０mL）中の２−ヨード−フェニルアミン（１０ｇ、４５．７mmol）とブタ−２−イン酸（４．６ｇ、５４．８mmol）の混合物を、０℃に冷却した。次にその中に１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１４ｇ、６８．６mmol）を加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を水（２０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物 ブタ−２−イン酸（２−ヨード−フェニル）−アミド（１３．０ｇ、１００％）を黄色の固体とし得て、これを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ Ｃ_１０Ｈ_８ＩＮＯの計算値２８５．１、実測値２８６．０（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。
【０２０２】
３−｛［（２−ヨード−フェニル）−（１−オキソ−ブタ−２−イニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ（２０mL）中のブタ−２−イン酸（２−ヨード−フェニル）−アミド（２．８５ｇ、１０mmol）と炭酸セシウム（４．８９ｇ、１５mmol）の混合物を、１０分間撹拌した。３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（２．５２ｇ、１１mmol）を加えた。次に混合物を室温で１２時間撹拌した。固体を除去した後、濾液を水で処理し、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残留物を得て、これを酢酸エチル／ヘキサン＝１：４で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物 ３−｛［（２−ヨード−フェニル）−（１−オキソ−ブタ−２−イニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルを黄色の固体（３．０３、７０％）として得た。ＭＳ Ｃ_１９Ｈ_１６ＩＮＯ_３の計算値４３３．３、実測値４３４．１（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。
【０２０３】
３−｛３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
ＴＨＦ中の３−｛［（２−ヨード−フェニル）−（１−オキソ−ブタ−２−イニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル（０．５ｇ、１．１５mmol）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．３２ｇ、２．３mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１３ｇ、０．１１５mmol）及び銅チオフェン−２−カルボン酸（０．４６ｇ、２．４２mmol）の混合物を、６０℃で５時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を、酢酸エチル／ヘキサン＝１：５で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物 ３−｛３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル（０．２８ｇ、６０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_２０ＦＮＯ_３の計算値４０１．４、実測値４０２．２（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。
【０２０４】
３−｛３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
３−｛３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル（０．３３ｇ、０．８２mmol）の溶液を、ＴＨＦ ５mLに溶解した。次に水（２．０mL）中の水酸化リチウム（０．３５ｇ、８．２mmol）の溶液を加えた。１２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＭＦ ２mLに溶解し、分取ＨＰＬＣに付して、３−｛３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸を黄色の粉末（１００mg）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.78 (s, 3 H) 5.06 (s, 2 H) 6.08 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.68 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=8.84 Hz, 2 H) 7.43 - 7.51 (m, 1 H) 7.46 (dd, J=8.72, 5.68 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 13.03 (s, 1H)。ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_１８ＦＮＯ_３の計算値３８７．４、実測値３８８．２（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。
【０２０５】
実施例８４
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化１０２】

【０２０６】
１−ヨード−２−イソシアナト−ベンゼン
ジクロロメタン（８００mL）中の２−ヨード−フェニルアミン（３０ｇ、０．１４mol）の溶液に、トリホスゲン（１４．６ｇ、４９．３mmol）及び飽和重炭酸ナトリウム（５４４mL）を０℃で加えた。得られた混合物を４時間撹拌した。有機層をブライン（２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物 １−ヨード−２−イソシアナト−ベンゼン（３２．３ｇ、９６％）を黄色の油状物として得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０２０７】
４−メチル−ペンタ−２−イン酸（２−ヨード−フェニル）−アミド
ＴＨＦ（１００mL）中の３−メチル−ブタ−１−イン（１１ｇ、０．１６mol）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５M）（５９mL、０．１５mol）を０℃で加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した。次にその中に、ＴＨＦ（１００mL）中の１−ヨード−２−イソシアナト−ベンゼン（３３ｇ、０．１４mol）の溶液を滴下した。０℃で２時間撹拌した後、混合物をブライン（１００mL）で処理し、エーテル（２００mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物 ４−メチル−ペンタ−２−イン酸（２−ヨード−フェニル）−アミド（３８ｇ、９０％）を黄色の油状物として得て、これを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ Ｃ_１２Ｈ_１２ＩＮＯの計算値３１３．１、実測値３１４．０（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。
【０２０８】
３−｛［（２−ヨード−フェニル）−（４−メチル−ペンタ−２−イノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ（１７０mL）中の４−メチル−ペンタ−２−イン酸（２−ヨード−フェニル）−アミド（２１ｇ、６７．１mmol）及び炭酸セシウム（３３．０ｇ、１００．７mmol）の混合物を、１０分間撹拌した。３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（１６．９ｇ、７３．８mmol）を加えた。次に混合物を室温で１２時間撹拌した。固体の除去の後、濾液を水で処理し、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残留物を得て、これを、酢酸エチル／ヘキサン＝１：４で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物 ３−｛［（２−ヨード−フェニル）−（４−メチル−ペンタ−２−イノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルを黄色の固体（１５．９ｇ、５１％）として得た。ＭＳ Ｃ_２１Ｈ_２０ＣｌＮＯ_３の計算値４６１．３、実測値４６１．９（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。
【０２０９】
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
ＴＨＦ（１５mL）中の３−｛［（２−ヨード−フェニル）−（４−メチル−ペンタ−２−イノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル（０．９３ｇ、２．０２mmol）、４−クロロフェニルボロン酸（０．６３ｇ、４．０４mmol）、トリフェニルホスフィン（５３mg、０．２０２mmol）、酢酸パラジウム（２３mg、０．１０mmol）及びフッ化セシウム（０．９２ｇ、６．０６mmol）の混合物を、６０℃で３時間撹拌した。溶媒の除去の後、残留物を、酢酸エチル／ヘキサン＝１：５で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物 ３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル（０．４０ｇ、４４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_２４ＣｌＮＯ_３の計算値４４５．５、実測値４４６．０（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.10 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 3.91 (s, 3 H) 4.99 (dt, J=13.71, 6.92 Hz, 1 H) 5.06 (s, 2 H) 5.73 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.62 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.05 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.46 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.08 Hz, 3 H) 7.94 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H)。ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_２４ＣｌＮＯ_３の計算値４４５．５、実測値４４６．０（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。
【０２１０】
実施例８５
３−｛３−［２−メチル−１−フェニル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化１０３】


標記化合物を、フェニルボロン酸（市販されている）及び３−｛［（２−ヨードフェニル）−（４−メチル−ペンタ−２−イノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例８４と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 8.04(s,1H), 7.94(d,1H), 7.48-7.53(m,3H), 7.39(t,1H), 7.15(dd,2H), 6.99(t,1H), 6.59-6.61(d,1H), 6.55(t,1H), 5.59(d,2H), 5.00-5.05(m,3H), 3.97(s,3H), 1.11(s,3H), 1.09(s,3H)。
【０２１１】
実施例８６
３−｛３−［１−（４−アセチル−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化１０４】


標記化合物を、４−アセチル−フェニルボロン酸（市販されている）及び３−｛［（２−ヨードフェニル）−（４−メチル−ペンタ−２−イノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例８４と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 8.03-8.11(m,4H), 7.94(d,1H), 7.71(d,1H), 7.52(d,1H), 7.40(t,1H), 7.29(d,2H), 7.00(t,1H), 6.61(d,1H), 6.54(t,1H), 5.61(d,H), 5.02-5.07(m,3H), 3.90(s,3H), 2.70(s,3H), 1.19(d,3H), 1.17(d,3H)。
【０２１２】
実施例８７
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−シクロヘキシル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化１０５】


標記化合物を、４−クロロ−フェニルボロン酸（市販されている）及び３−｛［（３−シクロヘキシル−プロピノイル）−（２−ヨード−フェニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例８４と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 8.02(s,1H), 7.93(d,1H), 7.47-7.51(m,13H), 7.39(t,1H), 7.10(d,2H), 7.01(t,1H), 6.59-6.63(m,2H), 5.71(d,2H), 5.02(s,2H), 4.62(t,1H), 3.91(s,3H), 1.44-1.76(m,6H), 1.01-1.18(m,4H)。
【０２１３】
実施例８８
３−｛３−［２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化１０６】


標記化合物を、４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（市販されている）及び３−｛［（２−ヨードフェニル）−（４−メチル−ペンタ−２−イノイル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例８４と同様にして調製した。¹H NMR (DMSO, 300MHz) δ ppm 7.90(s,1H), 7.79-7.86(m,2H), 7.58(d,1H), 7.48(t,1H), 7.42(d,1H), 7.09(t,1H), 7.00(d,1H), 6.89(d,1H), 6.65(t,1H), 5.65(d,1H), 5.03(s,2H), 4.84-4.93(m,1H), 3.57(s,3H), 0.96-1.06(dd,6H)。
【０２１４】
実施例８９
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化１０７】


標記化合物を、４−クロロ−フェニルボロン酸（市販されている）及び３−｛［（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタ−２−イノイル）−（２−ヨード−フェニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例８４と同様にして調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.30 (s, 6 H) 3.83 (s, 3 H) 5.14 (s, 2 H) 5.43 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 6.68 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.12 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.51 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 4 H) 7.87 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H)。
【０２１５】
実施例９０
３−｛３−［１−（４−シアノ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化１０８】


標記化合物を、４−シアノ−フェニルボロン酸（市販されている）及び３−｛［（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタ−２−イノイル）−（２−ヨード−フェニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例８４と同様にして調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.33 (s, 6 H) 3.85 (s, 3 H) 5.15 (s, 2 H) 5.35 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.68 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.15 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 1 H) 7.52 (d, J=7.58 Hz, 3 H) 7.62 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.05 (d, J=8.34 Hz, 2 H)。
【０２１６】
実施例９１
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化１０９】


標記化合物を、４−クロロ−フェニルボロン酸（市販されている）及び３−｛［（４，４−ジメチル−ペンタ−２−イノイル）−（２−ヨード−フェニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例８４と同様にして調製した。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.38 (s, 9 H) 3.86 (s, 3 H) 4.83 (d, 2 H) 6.81 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.99(d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.10 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.33 - 7.42 (m, 4 H) 7.84 - 7.88 (m, 2 H) 7.93 (d, J=7.83 Hz, 1 H)。
【０２１７】
実施例９２
３−｛３−［１−（４−シアノ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化１１０】


標記化合物を、４−シアノ−フェニルボロン酸（市販されている）及び３−｛［（４，４−ジメチル−ペンタ−２−イノイル）−（２−ヨード−フェニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例８４と同様にして調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.35 (s, 9 H) 3.84 (s, 3 H) 5.07 (s, 2 H) 5.19 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.56 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.06 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.50 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.95 - 8.05 (m, 3 H)。
【０２１８】
実施例９３
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化１１１】


標記化合物を、４−クロロ−フェニルボロン酸（市販されている）及び３−｛［（４，４−ジメチル−ペンタ−２−イノイル）−（２−ヨード−フェニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例８４と同様にして調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.36 (s, 9 H) 3.84 (s, 3 H) 5.07 (s, 2 H) 5.30 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.57 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.05 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.51 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.57 - 7.64 (m, 2 H) 7.87 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H)。
【０２１９】
実施例９４
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化１１２】


３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル（０．４０ｇ、０．９０mmol）の溶液を、ＴＨＦ １５mLに溶解した。次に水（３．０mL）中の水酸化リチウム（０．３８ｇ、９．０mmol）の溶液を加えた。１２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＭＦ ２mLに溶解し、分取ＨＰＬＣに付して、３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸を黄色の粉末（２００mg）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.00 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 4.90 - 4.99 (m, 1 H) 5.05 (s, 2 H) 5.59 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.64 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.10 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.34Hz, 2 H) 7.49 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=7.58 Hz, 1H) 7.92 (s, 1 H) 13.05 (s, 1 H)。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_２２ＣｌＮＯ_３の計算値４３１．５、実測値４３２．０（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。
【０２２０】
実施例９５
３−｛３−［１−（４−シアノ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化１１３】


標記化合物を、３−｛３−［１−（４−シアノ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−イルメチル｝安息香酸メチルエステルから出発し、実施例９４と同様にして調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.01 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 4.91 - 5.00 (m, 1 H) 5.05 (s, 2 H) 5.50 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.64 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=7.58 Hz, 3 H) 7.60 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.05 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 13.06 (br.s., 1 H)。
【０２２１】
実施例９６
６−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸
【化１１４】


標記化合物を、６−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルから出発し、実施例９４と同様にして調製した。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.06 (d, 6 H) 4.92 - 5.01 (m, 1 H) 5.23 (s, 2 H) 5.74 (d, 1 H) 6.64 (t, 1H) 6.87 (d, 1 H) 7.08 (t, 1 H) 7.22 (d, 2 H) 7.45 (d, 1 H) 7.59 (d, 2 H) 7.95 (t, 1 H) 8.09 (d, 1 H)。
【０２２２】
実施例９７
６−｛３−［１−（４−シアノ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸
【化１１５】


標記化合物を、６−｛３−［１−（４−シアノ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルから出発し、実施例９４と同様にして調製した。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.06 (d, 6 H) 4.95 - 5.08 (m, 1 H) 5.25 (s, 2 H) 5.64 (d, 1 H) 6.63 (t, 1H) 6.89 (d, 1 H) 7.09 (t, 1 H) 7.46 (d, 3 H) 7.90 - 8.00 (m, 3 H) 8.09 (d, 1 H)。
【０２２３】
実施例９８
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化１１６】


標記化合物を、３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例９４と同様にして調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32 (s, 9 H) 4.86 (s, 2 H) 6.95 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.13 (t, 1 H) 7.29 (t, 1 H) 7.38 - 7.42 (m, 2 H) 7.44 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 7.77 - 7.84 (m, 2 H) 7.88 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 13.01 (s, 1 H)。
【０２２４】
実施例９９
３−｛３−［１−（４−シアノ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化１１７】


標記化合物を、３−｛３−［１−（４−シアノ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例９４と同様にして調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.35 (s, 9 H) 5.06 (s, 2 H) 5.19 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.57 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.07 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.41 - 7.51 (m, 3 H) 7.56 (d, 1 H) 7.84 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.03 (d, J=8.34 Hz, 2 H)。
【０２２５】
実施例１００
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化１１８】


標記化合物を、３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例９４と同様にして調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.35 (s, 9 H) 5.06 (s, 2 H) 5.30 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.57 (t, 1 H) 6.88 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.06 (t, 1 H) 7.22 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.49 (t, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 3 H) 7.84 (d, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 12.97 (s, 1 H)。
【０２２６】
実施例１０１
３−｛３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化１１９】


標記化合物を、３−｛３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例９４と同様にして調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.01 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 4.87 - 4.99 (m, 1 H) 5.05 (s, 2 H) 5.54 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.63 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 2 H) 7.40 (t, J=8.84 Hz, 2 H) 7.49 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 13.03 (s, 1 H)。
【０２２７】
実施例１０２
６−｛３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸
【化１２０】


標記化合物を、６−｛３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝ ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルから出発し、実施例９４と同様にして調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.01 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 4.86 - 5.00 (m, 1 H) 5.16 (br. s., 2 H) 5.56 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.63 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.06 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 7.27 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.72 Hz, 2 H) 7.81 - 7.98 (m, 2 H)。
【０２２８】
実施例１０３
３−｛３−［２−メチル−１−ピリジン−３−イル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化１２１】


標記化合物を、３−｛３−［２−メチル−１−ピリジン−３−イル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例９４と同様にして調製した。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.13 (t, J=7.71 Hz, 6 H) 5.01 - 5.14 (m, 1 H) 5.10 (s, 2 H) 5.59 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.62 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.47 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.84 (br. s., 1 H) 7.93 - 8.05 (m, 2 H) 7.96 (s, 1 H) 8.58 (br. s., 1 H) 8.85 (br. s., 1 H)。
【０２２９】
実施例１０４
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−シクロヘキシル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化１２２】


標記化合物を、３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−シクロヘキシル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例９４と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 8.09(s,1H), 8.02(d,1H), 7.57(d,1H), 7.41-7.50(m,3H), 7.11(d,2H), 7.03(t,1H), 6.60-6.64(m,2H), 5.73(d,1H), 5.05(s,2H), 4.63(m,1H), 1.44-1.81(m,6H), 1.01-1.18(m,4H)。
【０２３０】
実施例１０５
３−｛３−［２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化１２３】


標記化合物を、３−｛３−［２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例９４と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 8.08(s,1H), 8.00(d,1H), 7.77(d,2H), 7.58(d,1H), 7.44(t,1H), 7.31(d,2H), 7.03(t,1H), 6.63(d,1H), 6.58(t,1H), 5.58(d,1H), 5.04-5.08(m,3H), 1.16(s,3H), 1.13(s,1H)。
【０２３１】
実施例１０６
３−｛３−［２−メチル−１−チオフェン−３−イル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化１２４】


標記化合物を、３−｛３−［２−メチル−１−チオフェン−３−イル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例９４と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 8.08(s,1H), 8.01(d,1H), 7.77(d,2H), 7.58(d,1H), 7.44(t,1H), 7.31(d,2H), 7.03(t,1H), 6.63(d,1H), 6.58(t,1H), 5.58(d,1H), 5.04-5.08(m,3H), 1.10(s,3H), 1.07(s,3H)。
【０２３２】
実施例１０７
３−｛５−クロロ−３−［２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化１２５】


標記化合物を、３−｛５−クロロ−３−［２−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例９４と同様にして調製した。¹H NMR (300Hz, CDCl₃): δ ppm 1.11(d,6H), 5.00-5.04 (m,1H), 5.01(s,2H), 5.40(d,1H), 6.51 (d,1H), 6.98(dd,1H), 7.28 (d,2H), 7.42(t,1H), 7.56(m,1H), 7.81(d,2H), 8.01-8.04(m,2H)。
【０２３３】
実施例１０８
３−｛３−［１−（４−アセチル−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸
【化１２６】


標記化合物を、３−｛３−［１−（４−アセチル−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから出発し、実施例９４と同様にして調製した。¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ ppm 8.00-8.12(m,3H), 7.72(d,1H), 7.57(d,1H), 7.44(t,1H), 7.29(d,2H), 7.02(t,1H), 6.62(d,1H), 6.55(t,1H), 5.63(d,2H), 5.04(m,3H), 2.70(s,3H), 1.10(s,3H), 1.08(s,3H)。
【０２３４】
実施例１０９
Ｎ−（３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ベンゾイル）−メタンスルホンアミド
【化１２７】


ジクロロメタン（２０mL）中の３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸（０．２２ｇ、０．５１mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２０ｇ、１．０２mmol）、メチルスルホンアミド（９７mg、１．０２mmol）、ＤＭＡＰ（１２．２mg、０．１０mmol）の混合物を、７２時間撹拌した。有機溶液をブライン（１０mL）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去の後、残留物を、ＤＭＦ ２mLに溶解し、分取ＨＰＬＣに付して、生成物 Ｎ−（３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ベンゾイル）−メタンスルホンアミド（１００mg、３８％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm1.21 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 3.50 (s, 3 H) 5.00 - 5.12 (m, 1 H) 5.17 (s, 2H) 5.52 (s, 1 H) 5.84 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.75 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.17 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.60 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.70 (d, J=7.83 Hz, 1H) 7.94 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H)。ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_２５ＣｌＮ_２Ｏ_４Ｓの計算値５０８．５、実測値５０９．２（ＥＳＩ^＋）［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。
【０２３５】
実施例１１０
Ｎ−（３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ベンゾイル）−メタンスルホンアミド
【化１２８】


標記化合物を、３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸から出発し、実施例１０９と同様にして調製した。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 3.11 (s, 3 H) 5.05 (s, 2 H) 5.41 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.52 (t, 1 H) 6.74 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.00 (t, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 2 H) 7.30 - 7.39 (m, 2 H) 7.51 - 7.60 (m, 2 H) 7.89 - 7.97 (m, 1 H) 8.04 (s, 1 H)。
【０２３６】
実施例１１１
Ｎ−（３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ベンゾイル）−メタンスルホンアミド
【化１２９】


標記化合物を、３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸から出発し、実施例１０９と同様にして調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32 (s, 9 H) 3.34 (s, 3 H) 4.84 (s, 2 H) 6.93 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.12 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.37 - 7.47 (m, 4 H) 7.78 - 7.85 (m, 2 H) 7.88 (d, J=8.08 Hz, 1 H)。
【０２３７】
実施例１１２
ＡＭＰＫ及びＡＣＣのリン酸化の分析によるＡＭＰＫ調節薬の評価
この方法は、ウエスタンブロット解析を使用して、Ｌ６細胞株中のＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）及びアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の内因性発現及びリン酸化を評価した。それを使用して低分子ＡＭＰＫ調節薬の効能及び効力を決定した。
【０２３８】
Ｌ６細胞（ATCC）を培養し、１０％ウシ胎仔血清（FBS, Hyclone）を含むＤＭＥＭ（高グルコース、Gibco, BRL）で維持した。アッセイにおいて、１０cmの皿上１枚当たり１０mLに３×１０^６細胞を蒔き、それらは２４時間以内に７０〜８０％のサブコンフルエントに達した。ＡＭＰＫ調節薬で処理する前に、細胞を一晩血清不足状態にした。化合物濃度は、典型的には０〜１００μMの範囲であり、細胞を１〜４時間処理した。インキュベーションが完了した時点で、培地を吸引し、細胞層を氷冷ＰＢＳ ２mLで優しくすすいだ。溶解緩衝液（１５０mM ＮａＣｌ、５mM ＥＤＴＡ、２mM ＥＧＴＡ、２５mM ＮａＦ、２mM Ｎａ_３ＶＯ_４、Pefabloc １mg／mL、１％ Triton X-100、及びRoche Complete Protease Inhibitor Tablet １錠含有）５００μLを加え、氷上で１０分間インキュベートした。細胞可溶化物を収集し、その後、１２，０００rpm、４℃で１０分間遠心分離した。上澄みを保存し、そのタンパク質濃度をQuick Start Bradfordタンパク質定量キット（Bio-Rad）を使用して測定した。４０μgを、７．５％ＳＤＳ−ＰＡＧＥ解析のために添加し、その後、標準的手順に従ってＰＶＤＦ膜にブロットした。膜を、遮断緩衝液（５％脱脂乳）を用いて、室温で１時間撹拌しながら処理した。ブロットを４℃で一晩インキュベートすることによって、一次抗体としてホスホ−ＡＭＰＫα（Ｔｈｒ１７２）（４０Ｈ９）ウサギｍＡｂ（Cell Signaling）及びホスホ−アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（Ｓｅｒ７９）抗体（Cell Signaling）を使用して、ホスホ−ＡＭＰＫ及びホスホ−ＡＣＣのレベルを測定した。ブロットをストリップし、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（Ｃ８３Ｂ１０）ウサギｍＡｂ（Cell signaling）、ＡＭＰＫα（２３Ａ３）ウサギｍＡｂ（Cell Signaling）、及びβ−アクチン抗体（Cell Signaling）を使用して再プローブして、ＡＣＣ、ＡＭＰＫ及びβ−アクチン、それぞれの総タンパク質レベルを測定した。ブロット中の各タンパク質バンドをECL Plusウエスタンブロット法検出キット（Amersham）により可視化し、走査分析により定量化した。ＥＣ_５０値（最大活性化効果の半量を生成するアクチベーター濃度と定義されている）及びＥｍａｘ（無限アクチベーター濃度での最大活性化効果と定義されている）が、半定量的に測定されかつ記録された。
【０２３９】
式（Ｉ）の全ての化合物は、前述のＡＭＰＫ及びＡＣＣリン酸化アッセイにおいて活性であった。
【０２４０】
実施例１１３
シンチレーション近接アッセイ
酵素の調製
先に記載（Pang, T., Zhang, Z.S., Gu, M., Qiu, B.Y., Yu, L.F., Cao, P.R., Shao, W., Su, M.B., Li, J.Y., Nan, F.J., and Li, J. (2008)）のように、組換えヒトＡＭＰＫα１β１γ１、α２β１γ１又はＡＭＰＫαサブユニットトランケーションα１（１−３３５）、α１（１-３９４）及びα２（１-３９４）を、構築、発現、及び精製した。ラット肝臓ＡＭＰＫヘテロ三量体酵素をUpstate（Billerica, MA, U.S.A.）から入手した。
【０２４１】
シンチレーション近接アッセイ
先に記載（Pang et al., 2008）のように、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）の前に、２００nM組換えＡＭＰＫタンパク質（α１β１γ１、α２β１γ１、α１（１−３３５）、α１（１−３９４）又はα２（１−３９４））を、完全にリン酸化した。ＳＰＡ反応を、最終容量５０μL（２０mM トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５mM ＭｇＣｌ_２、１mM ＤＴＴ、２μM ビオチン−ＳＡＭＳ、２μM ＡＴＰ、０．２μCi／ウエル［γ−^３３Ｐ］ＡＴＰ、及び種々の量のアクチベーター含有）で９６ウエルプレート中で実施した。５０nM組換えＡＭＰＫタンパク質の反応溶液への添加により反応を開始し、３０℃で２時間インキュベートした。その後、反応を、４０μL停止液（ウエル当たり８０μｇストレプトアビジン・コーティングＳＰＡビーズ、５０mM ＥＤＴＡ、ＰＢＳ中の０．１％Triton X-100（ｐＨ７．５）含有）の添加により終了させ、１時間インキュベートした。最後に１６０μL懸濁液（２．４M ＣｓＣｌ、５０mM ＥＤＴＡ、及びＰＢＳ中の０．１％Triton X-100（ｐＨ７．５）含有）を反応溶液に加えて、ＳＰＡビーズを完全に懸濁させた。３０分後、生成された生成物の量の計算のために、ＳＰＡシグナルをWallac MicroBetaプレートカウンター（PerkinElmer）を用いて測定した。２時間で生成された生成物の量を、アクチベーター濃度に対してプロットし、最大酵素活性の５０％に必要なアクチベーターの有効濃度（ＥＣ５０）を決定した。
【０２４２】
上に記載されている化合物は、０．５uM〜５０uMの間のＥＣ５０値を有し、好ましい化合物は０．５uM〜１０uMの間のＥＣ５０値を有し、特に好ましい化合物は、０．５uM〜１uMの間のＥＣ５０値を有する。これらの結果は、前述のシンチレーション近接アッセイセイを用いて得られた（uMは、マイクロモル濃度を意味する）。
【０２４３】
式（Ｉ）の代表的な化合物のＥＣ５０は、下記表中に表示されている。
【表１】





【０２４４】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分 ２００mg
微結晶性セルロース １５５mg
トウモロコシデンプン ２５mg
タルク ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg
４２５mg
【０２４５】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分 １００．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
乳糖 ９５．０mg
タルク ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム ０．５mg
２２０．０mg

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１３０】


［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、アルキルスルファニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ又はアルキルカルボニルであり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、アルキルスルファニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ又はアルキルカルボニルであり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、アルキルスルファニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ又はアルキルカルボニルであり；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、アルキルスルファニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ又はアルキルカルボニルであり；
Ｒ^５は、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、フェニルアルキル、ハロフェニルアルキル、フェニル、置換フェニル、チオフェニル又はピリジニルであり、ここで、置換フェニルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、アルキルスルファニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ及びアルキルカルボニルより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ^６は、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、フェニルアルキル、ハロフェニルアルキル、フェニル、置換フェニル、チオフェニル又はピリジニルであり、ここで、置換フェニルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、アルキルスルファニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ及びアルキルカルボニルより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり；
（但し、Ｒ^５及びＲ^６は、両方が同時にメトキシフェニルではない）；
Ｒ^７は、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、チアゾリル、置換チアゾリル又はカルボキシであり、ここで、置換フェニルは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ及びアルキルスルホニルアミノカルボニルより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり、ここで、置換ピリジニル及び置換チアゾリルは、アルコキシカルボニル又はカルボキシで置換されているピリジニル及びチアゾリルであり；そして
（但し、Ｒ^５及びＲ^６の一方が、フェニルであり、そしてもう一方が、フェニル、メチルフェニル又はアルコキシフェニルである場合、Ｒ^７は、アルコキシカルボニルフェニルである）；
ｎは、０又は１である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項２】
Ｒ^１が、水素、ハロゲン又はアルコキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ^１が、水素、フルオロ又はクロロである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ^２が、水素、ハロゲン又はアルコキシである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ^２が、水素又はフルオロである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ^３が、水素、ハロゲン又はアルコキシである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ^３が、水素、フルオロ、クロロ又はメトキシである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ^４が、水素、ハロゲン又はアルコキシである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ^４が、水素又はフルオロである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ^５が、アルキル、ハロフェニルアルキル、フェニル、置換フェニル、チオフェニル又はピリジニルであり、ここで、置換フェニルが、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、アルキルスルファニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ及びアルキルカルボニルより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ^５が、ハロフェニル又はシアノフェニルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ^５が、クロロフェニル又はシアノフェニルである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ^６が、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、フェニル又はハロフェニルである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ^６が、アルキル又はフェニルである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ^６が、イソプロピル又はフェニルである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ^７が、置換フェニル、置換ピリジニル、置換チアゾリル又はカルボキシであり、ここで、置換フェニルは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ及びアルキルスルホニルアミノカルボニルより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり、ここで、置換ピリジニル及び置換チアゾリルは、アルコキシカルボニル又はカルボキシで置換されているピリジニル及びチアゾリルである、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ^７が、カルボキシフェニル、アルコキシカルボニルフェニル又はカルボキシピリジニルである、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ^７が、カルボキシフェニル、メトキシカルボニルフェニル又はカルボキシピリジニルである、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
下記：
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−エタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−安息香酸エチルエステル；
（３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−エタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル；
２−メチル−５−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−エタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−安息香酸メチルエステル；
［２−オキソ−３−（１−フェニル−エチリデン）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−酢酸；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−（３−ベンズヒドリリデン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−ｐ−トリル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−フェニル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−シアノ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（３−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（２−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
４−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−５−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（２−ブロモ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（２−メチルスルファニル−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛７−クロロ−３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（２−メタンスルホニル−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−チオフェン−３−イル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
（４−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド；
６−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ニコチン酸メチルエステル；
２−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル；
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｚ）−イリデン］−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−フェニル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（３−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
２−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
４−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−５−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
６−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ニコチン酸；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（２−メチルスルファニル−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−ピリジン−３−イル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛２−オキソ−３−［１−フェニル−１−（４−スルファモイル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
（４−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−フェノキシ）−酢酸；
３−｛３−［１−（４−イソプロピル−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛５−クロロ−３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（２−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
２−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−チアゾール−４−カルボン酸；
３−｛３−［４−メチル−１−フェニル−ペンタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［３，３−ジメチル−１−フェニル−ブタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−エタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［３，３−ジメチル−１−フェニル−ブタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［４−メチル−１−フェニル−ペンタ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−メチル−プロパ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝安息香酸；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［２−メチル−１−フェニル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−アセチル−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−シクロヘキシル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−シアノ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−シアノ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−シアノ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
６−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛３−［１−（４−シアノ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−シアノ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
６−｛３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛３−［２−メチル−１−ピリジン−３−イル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−シクロヘキシル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［２−メチル−１−チオフェン−３−イル）−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛５−クロロ−３−［２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−アセチル−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
Ｎ−（３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ベンゾイル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ベンゾイル）−メタンスルホンアミド；及び
Ｎ−（３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパ−（Ｚ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ベンゾイル）−メタンスルホンアミドより選択される、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
下記：
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
３−｛３−［１−（４−シアノ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−安息香酸；
６−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸；及び
６−｛３−［１−（４−シアノ−フェニル）−２−メチル−プロパ−（Ｅ）−イリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸より選択される、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
下記の工程の一つを含む、請求項１〜２０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
（ａ）式（Ａ）：
【化１３１】


で示される化合物の、Ｒ^７−Ｘ及び銅触媒の存在下での反応工程；
（ｂ）式（Ｂ）：
【化１３２】


で示される化合物の、Ｒ^８−Ｉ及びパラジウム触媒の存在下での反応工程；
（ｃ）式（Ｃ）：
【化１３３】


で示される化合物の、三臭化ホウ素の存在下での反応工程；
（ｄ）式（Ｄ）：
【化１３４】


で示される化合物の、Ｒ^６−ＺｎＢｒ及びニッケル触媒の存在下での反応工程；
（ｅ）式（Ｅ）：
【化１３５】


で示される化合物の、塩基の存在下での反応工程；
（ｆ）式（Ｆ）：
【化１３６】


で示される化合物の、Ｒ^８−Ｂ（ＯＨ）_２及びパラジウム触媒の存在下での反応工程；
（ｇ）式（Ｇ）：
【化１３７】


で示される化合物の、ＭｅＳＯ_２ＮＨ_２及びカップリング試薬の存在下での反応工程；
［式中、Ｒ^１〜Ｒ^７は、請求項１〜１８のいずれか一項に定義されたとおりであり；Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ピリジニル又はチアゾリルであり、ここで、置換フェニルは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ及びアルキルスルホニルアミノカルボニルより独立に選択される１又は２個の置換基で置換されているフェニルであり；Ｒ^１０は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、アルキルスルファニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ及びアルキルカルボニルより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり；Ｒ^９は、アルキルであり；Ｒ^１１は、アルキルであり；そしてＸは、クロロ又はブロモである］を含む、方法。
【請求項２２】
治療上活性な物質としての使用のための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
肥満、脂質代謝異常症、高血糖症、１型糖尿病又は２型糖尿病の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２５】
請求項２１記載の方法に従って製造される、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
肥満、脂質代謝異常症、高血糖症、１型糖尿病又は２型糖尿病の治療又は予防のための方法であって、請求項１〜２０のいずれか一項に定義されたとおりの化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２７】
本明細書に記載のとおりの発明。

【公表番号】特表２０１３−５０５２８１（Ｐ２０１３−５０５２８１Ａ）
【公表日】平成２５年２月１４日（２０１３．２．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３０２２８（Ｐ２０１２−５３０２２８）
【出願日】平成２２年９月２０日（２０１０．９．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６３７７０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３３０９９
【国際公開日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ．　ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ　ＲＯＣＨＥ　ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】