オキソテトラヒドロフラン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体
本発明は、グルコキナーゼ活性化作用を有することから、糖尿病、糖尿病の合併症若しくは肥満の治療及び／又は予防に有用な式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ｒ１はカルバモイル基等を示し、Ｒ２は低級アルキル基等を示し、Ｘ１及びＸ２は、全てＣＨを示すか、或いは、Ｘ１又はＸ２のいずれか１つが窒素原子を示し、かつ、残りの１つがＣＨを示し、
【化２】
で表される基は、ピリジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、イソキサゾリル基、及びチアゾリル基からなる群より選択される基を示し、
ｋは０又は１を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【化１】
［式中、Ｒ１はカルバモイル基等を示し、Ｒ２は低級アルキル基等を示し、Ｘ１及びＸ２は、全てＣＨを示すか、或いは、Ｘ１又はＸ２のいずれか１つが窒素原子を示し、かつ、残りの１つがＣＨを示し、
【化２】
で表される基は、ピリジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、イソキサゾリル基、及びチアゾリル基からなる群より選択される基を示し、
ｋは０又は１を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキソテトラヒドロフラン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体を有効成分として含有するグルコキナーゼ活性化剤に関する。さらに、新規なオキソテトラヒドロフラン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルコキナーゼ（ＧＫ）（ＡＴＰ：Ｄ−ｈｅｘｏｓｅ ６−ｐｈｏｓｐｈｏｔｒａｎｓｆｅｒａｚｅ，ＥＣ２．７．１．１）は、哺乳類の４種のヘキソキナーゼのうちの一つ（ヘキソキナーゼＩＶ）である。ヘキソキナーゼは、解糖系の一番はじめの段階の酵素でグルコースからグルコース６燐酸への反応を触媒する。グルコキナーゼは、主に肝臓と膵臓ベータ細胞に発現が限局しており、それらの細胞のグルコース代謝の律速段階を制御することで、体全体の糖代謝に重要な役割を果たしている。肝臓と膵臓ベータ細胞のグルコキナーゼは、それぞれスプライシングの違いによりＮ末１５アミノ酸の配列が異なっているが、酵素学的性質は同一である。グルコキナーゼ以下の３つのヘキソキナーゼ（Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ）は、１ｍＭ以下のグルコース濃度で酵素−活性が飽和してしまうのに対し、グルコキナーゼのグルコースに対するＫｍは、８ｍＭと生理的な血糖値に近い。従って、正常血糖（５ｍＭ）から、食後血糖上昇（１０−１５ｍＭ）の血糖変化に呼応した形でグルコキナーゼを介した細胞内グルコース代謝の亢進が起こる。
１０年ほど前から、グルコキナーゼは膵臓ベータ細胞や肝臓のグルコースセンサーとして働くという仮説が提唱された（例えば、ガーフィンケル（Ｇａｒｆｉｎｋｅｌ Ｄ）ら著、「コンピュータ モデリング アイデンティファイズ グルコキナーゼ アズ グルコース センサー オブ パンクレアティック ベータ セルズ（Ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ ａｓ ｇｌｕｃｏｓｅ ｓｅｎｓｏｒ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｂｅｔａ−ｃｅｌｌｓ）」、アメリカン ジャーナル フィジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、第２４７巻（３Ｐｔ２）１９８４年、ｐ５２７−５３６）。最近のグルコキナーゼ遺伝子操作マウスの結果から、実際にグルコキナーゼは全身のグルコース恒常性に重要な役割を担うことが明らかになっている。グルコキナーゼ遺伝子を破壊したマウスは生後まもなく死亡する（例えば、グルぺ（Ｇｒｕｐｅ Ａ）ら著、「トランスジェニック ノックアウツ リビール ア クリティカル リクワイヤメント フォー パンクレアティク ベータ セルズ グルコキナーゼ イン メインテイニング グルコース ホメオスタシス（Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｋｎｏｃｋｏｕｔｓ ｒｅｖｅａｌ ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｂｅｔａ ｃｅｌｌ ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ ｇｌｕｃｏｓｅ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）」、セル（Ｃｅｌｌ）、第８３巻、１９９５年、ｐ６９−７８）が、一方グルコキナーゼを過剰発現させた正常及び糖尿病マウスは血糖値が低くなる（例えば、フェレ（Ｆｅｒｒｅ Ｔ）ら著、「コレクション ディアベティック アルターネイションズ バイ グルコキナーゼ（Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｉｃ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｂｙ ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ）」、プロシーディングズ オブ ザ ナショナル アカデミー オブ サイエンシィズ オブ ザ ユーエスエー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕ．Ｓ．Ａ．）、第９３巻、１９９６年、ｐ７２２５−７２３０）。グルコース濃度上昇によって、膵臓ベータ細胞と肝細胞の反応は、異なるがいずれも血糖を低下させる方向に対応する。膵臓ベータ細胞は、より多くのインスリンを分泌するようになるし、肝臓は糖を取り込みグリコーゲンとして貯蔵すると同時に糖放出も低下させる。
【０００３】
このようにグルコキナーゼ酵素活性の変動は、肝臓および膵臓ベータ細胞を介した哺乳類のグルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を果たしている。ＭＯＤＹ２（ｍａｔｕｒｉｔｙ−ｏｎｓｅｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｙｏｕｎｇ）と呼ばれる若年に糖尿病を発症する症例においてグルコキナーゼ遺伝子の突然変異が発見され、グルコキナーゼ活性の低下が血糖上昇の原因となっている（例えば、ビオンネット（Ｖｉｏｎｎｅｔ Ｎ）ら著、「ノンセンス ミューテイション イン ザ グルコキナーゼ ジーン コージィーズ アーリー−オンセット ノン−インシュリン−ディペンデント ディアベテス メリィタス（Ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ ｇｅｎｅ ｃａｕｓｅｓ ｅａｒｌｙ−ｏｎｓｅｔ ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ）、ネイチャー ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、第３５６巻、１９９２年、ｐ７２１−７２２）。一方グルコキナーゼ活性を上昇させる突然変異をもつ家系も見つかっており、このような人たちは低血糖症状を示す（例えば、グレイサー（Ｇｌａｓｅｒ Ｂ）ら著、「ファミリアル ハイパーインシュリニズム コーズド バイ アン アクティベイティング グルコキナーゼ ミューテイション（Ｆａｍｉｌｉａｌ ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｉｓｍ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ａｎ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ）」、ニュー イングランド ジャーナル メディスン（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第３３８巻、１９９８年、ｐ２２６−２３０）。
【０００４】
これらのことからグルコキナーゼはヒトでもグルコースセンサーとして働き、グルコース恒常性に重要な役割を果たしている。一方多くのＩＩ型糖尿病患者でグルコキナーゼセンサーシステムを利用した血糖調節は可能と考えられる。グルコキナーゼ活性化物質には膵臓ベータ細胞のインスリン分泌促進作用と肝臓の糖取り込み亢進および糖放出抑制作用が期待できるので、ＩＩ型糖尿病患者の治療薬として有用と考えられる。
【０００５】
近年、膵臓ベータ細胞型グルコキナーゼがラット脳の、中でも特に摂食中枢（Ｖｅｎｔｒｏｍｅｄｉａｌ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ，ＶＭＨ）に限局して発現していることが明らかにされた。ＶＭＨの約２割の神経細胞は、グルコースレスポンシブニューロンと呼ばれ、従来から体重コントロールに重要な役割を果たすと考えられてきた。ラットの脳内へグルコースを投与すると摂食量が低下するのに対して、グルコース類縁体のグルコサミン脳内投与によってグルコース代謝抑制すると過食となる。電気生理学的実験からグルコ−スレスポンシブニューロンは生理的なグルコ−ス濃度変化（５−２０ｍＭ）に呼応して活性化されるがグルコサミン等でグルコ−ス代謝抑制すると活性抑制が認められる。ＶＭＨのグルコ−ス濃度感知システムには膵臓ベータ細胞のインスリン分泌と同様なグルコキナ−ゼを介したメカニズムが想定されている。従って肝臓、膵臓ベータ細胞に加えＶＭＨのグルコキナ−ゼ活性化を行う物質には血糖是正効果のみならず、多くのＩＩ型糖尿病患者で問題となっている肥満をも是正できる可能性がある。
【０００６】
上記の記載から、グルコキナーゼ活性化作用を有する化合物は、糖尿病の治療剤及び／又は予防剤として、或いは、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の治療及び／又は予防剤として、更には肥満の治療及び／又は予防剤として有用である。
【０００７】
グルコキナーゼ活性化作用を有し、かつ、ベンズイミダゾール骨格を有する化合物としては、下記式
【化１】
で表される化合物等が、ＷＯ２００７／００７９１０に開示されている。
【０００８】
ＷＯ２００７／００７９１０には、ベンズイミダゾール骨格を有する上記化合物等がラセミ体において良好なグルコキナーゼ活性化作用を有していることが開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、グルコキナーゼ活性化作用を有する新規な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が、良好なグルコキナーゼ活性化作用を有し、水に対して高い溶解性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、
【００１２】
（１）式（Ｉ）：
【化２】
［式中、
Ｒ１は、式（ＩＩ）：
【化３】
（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、又はＲ１２、Ｒ１３及びそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基又はホモピペリジン−１−イル基を示し；
Ｒ１４は、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を同一又は異なって１乃至４有していてもよい、低級アルキル基を示し；
ｍは、０又は１を示し；
ｎは、０又は１を示し；
Ｘ１及びＸ２は、全てＣＨを示すか、或いは、Ｘ１又はＸ２のいずれか１つが窒素原子を示し、かつ、残りの１つがＣＨを示し；
式（ＩＶ）：
【化４】
で表される基は、ピリジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、イソキサゾリル基、及びチアゾリル基からなる群より選択される基を示し；
Ｒ２は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基又はヒドロキシ基を示し；
ｋは、０又は１を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩（以下、「本発明に係る化合物」又は「式（Ｉ）で表される化合物」とも言う）を提供する。
【００１３】
さらに、本発明は、
（２）２型糖尿病の治療、予防及び／又は発症を遅らせるために用いられる以下の（α）乃至（γ）からなる医薬組成物、
（α）前記式（Ｉ）で表される化合物
（β）以下の（ａ）−（ｉ）からなる群より選択される１又は２以上の化合物
（ａ）他のグルコキナーゼ活性化剤、
（ｂ）ビグアニド、
（ｃ）ＰＰＡＲアゴニスト、
（ｄ）インスリン、
（ｅ）ソマトスタチン、
（ｆ）α−グルコシダーゼ阻害剤、
（ｇ）インスリン分泌促進剤、
（ｈ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤）、及び
（ｉ）グルコース取り込み促進薬
（γ）薬理学的に許容される担体
（３）前記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするグルコキナーゼ活性化剤、
（４）前記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む糖尿病の予防剤又は治療剤、
（５）前記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、
をも提供する。
【００１４】
さらに、前記式（Ｉ）で表される化合物は、グルコキナーゼ活性化作用を有しているので、糖尿病の治療剤及び／又は予防剤として、或いは、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の治療及び／又は予防剤として、更には肥満の治療及び／又は予防剤として有用である。
【００１５】
前記式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは、糖尿病の予防剤又は治療剤として、さらに好ましくは、糖尿病の治療剤として有用である。
【００１６】
以下に、本明細書において用いられる用語の意味について説明し、本発明に係る化合物について更に詳細に説明する。
【００１７】
「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。
【００１８】
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００１９】
「ハロゲン原子」とは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
【００２０】
本発明に係る式（Ｉ）
【００２１】
【化５】
【００２２】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物について、更に具体的に開示するために、式（Ｉ）において用いられる各種記号について、具体例を挙げて説明する。
【００２３】
Ｒ１は、式（ＩＩ）：
【化６】
で表される基を示す。
【００２４】
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、又はＲ１２、Ｒ１３及びそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基又はホモピペリジン−１−イル基を示す。
【００２５】
Ｒ１２及びＲ１３が示す「低級アルキル基」としては、前記定義の低級アルキル基と同様の基が挙げられ、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
【００２６】
Ｒ１２及びＲ１３が、水素原子又は低級アルキル基である場合、これらは同一又は異なっていてもよい。
【００２７】
ｍは、０又は１を示し、ｍが１である場合が好ましい。
【００２８】
前記式（ＩＩ）中の式（ＩＩ−２）：
【化７】
で表される基としては、具体的には、例えば、アゼチジン−１−イルカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル基、Ｎ−メチルカルバモイルメチル基及びアゼチジン−１−イルカルボニルメチル基等が挙げられる。
【００２９】
Ｒ１４は、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を同一又は異なって１乃至４有していてもよい、低級アルキル基を意味する。
【００３０】
Ｒ１４が示す「ヒドロキシ基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を同一又は異なって１乃至４有していてもよい、低級アルキル基」とは、無置換の低級アルキル基を示すか、或いは、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群より選択される基で、同一又は異なって、１乃至４置換された低級アルキル基を意味する。
該無置換の低級アルキル基とは、前記定義の低級アルキル基と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
該置換基の低級アルコキシ基とは、前記定義の低級アルコキシ基と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。
該置換基のハロゲン原子とは、前記定義のハロゲン原子と同様の原子を意味し、具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００３１】
前記式（ＩＩ）中の式：
【化８】
で表される基としては、具体的には、例えば、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエトキシ基、メトキシメチル基、ヒドロキシメチル基及び１−ヒドロキシエチル基等が挙げられる。
【００３２】
Ｘ１及びＸ２は、全てＣＨを示すか、或いは、Ｘ１又はＸ２のいずれか１つが窒素原子を示し、かつ、残りの１つがＣＨを示す。
【００３３】
式（Ｉ）中の式（ＩＶ）：
【化９】
で表される基は、ピリジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、イソキサゾリル基及びチアゾリル基からなる群より選択される基を示し、具体的には、
【化１０】
［式中、
【化１１】
は、ベンズイミダゾール環との結合部位を示す］からなる群より選択される基を意味する。
【００３４】
Ｒ２は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基又はヒドロキシ基を示す。
【００３５】
Ｒ２が示す「ヒドロキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基」とは、無置換の低級アルキル基を意味するか、又はヒドロキシ基で置換された低級アルキル基を意味する。
該無置換の低級アルキル基とは、前記定義の低級アルキル基と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
該ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基とは、ヒドロキシ基で置換された前記低級アルキル基を意味し、具体的には、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基等が挙げられる。
【００３６】
Ｒ２が示す「低級アルコキシ基」とは、前記定義の「低級アルコキシ基」と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。
【００３７】
ｋは、０又は１を示す。
【００３８】
（Ａ）本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、前記式（Ｉ）で、前記式（Ｉ）中の式：
【化１２】
（式中、
【化１３】
は、Ｒ１及び酸素原子との結合部位を示し、他の記号は、前記に同じ）で表される基が、ベンゼン環から水素原子を２個除いてなる２価の基である、化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００３９】
（Ｂ）本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、前記式（Ｉ）で、前記式（Ｉ）中の式：
【化１４】
（式中、
【化１５】
は、Ｒ１及び酸素原子との結合部位を示し、他の記号は、前記に同じ）で表される基が、Ｘ１が窒素原子であるピリジン環から水素原子を２個除いてなる２価の基である、化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００４０】
（Ｃ）また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、Ｒ１が式（ＩＩ−２）：
【化１６】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基である前記（Ａ）もしくは（Ｂ）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００４１】
（Ｄ）また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、Ｒ１が式（ＩＩ−３）：
【化１７】
［式中、Ｒ１４は前記に同じ］で表される基である前記（Ａ）若しくは（Ｂ）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００４２】
（Ｅ）また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、Ｒ１がアゼチジン−１−イルカルボニル基、ジメチルカルバモイルメチル基、メチルカルバモイルエチル基又はエチルカルバモイル基である前記（Ａ）若しくは（Ｂ）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００４３】
（Ｆ）また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、Ｒ１がメトキシメチル基である前記（Ａ）若しくは（Ｂ）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００４４】
（Ｇ）また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、Ｒ１がジメチルカルバモイルメチル基又はメチルカルバモイルメチル基である前記（Ａ）若しくは（Ｂ）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００４５】
（Ｈ）また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、ｍが１である前記（１）、（Ａ）乃至（Ｃ）のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００４６】
（Ｉ）また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、前記式（ＩＶ）で表される基が、ピリジニル基、ピラジニル基及びチアゾリル基からなる群より選択される基である前記（Ｅ）乃至（Ｈ）のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００４７】
（Ｊ）また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、ｋが０である前記（１）、（Ａ）乃至（Ｉ）のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００４８】
（Ｋ）また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物が、
５−｛５−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（５−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−５−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−５−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−メチル−２−（４−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝フェニル）アセトアミド、
５−（２−ピリジン−２−イル−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（５−｛［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（５−｛［６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
及び、
５−（５−｛［５−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００４９】
上記（Ａ）乃至（Ｌ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、いずれも前記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に包含される。
【００５０】
本発明に係る式（Ｉ）：
【化１８】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
【化１９】
［式中、各記号は前記に同じ］
【００５１】
（工程１）
本工程は、塩基の存在下、化合物（１）と化合物（２）とを反応させることにより、化合物（３）を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物（１）は、式：
【化２０】
［式中、各記号は前記に同じ］で表されるカルボン酸誘導体を用いて、文献記載の方法（ＷＯ２００７／００７９１０の実施例２０ 工程１乃至５）、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
本工程において用いられる化合物（２）の量は、化合物（１）１当量に対して、通常０．５乃至１０当量、好ましくは、１乃至２当量である。
該化合物（２）は、市販のものを用いるか、或いは、市販の原料から当業者に周知の方法、これに準じた方法で製造することができる。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、フッ化セシウム等が挙げられる。
該塩基の量は、化合物（１）１当量に対して、通常０．５乃至２０当量、好ましくは、1乃至５当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられ、これらのうち、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
反応時間は、通常１分間乃至７２時間、好ましくは、１０分間乃至１２時間である。
反応温度は、通常室温乃至溶媒の沸点、好ましくは、室温乃至１３０℃である。
このようにして得られる化合物（３）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００５２】
（工程２）
本工程は、化合物（３）を還元し、さらに環化させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ）を製造する方法である。
本工程において用いられる還元剤としては、例えば、塩化スズ（ＩＩ）、鉄（ＩＩ）、ラネーニッケル、水酸化パラジウム等が挙げられる。
該還元剤の量は、化合物（３）１当量に対して、通常０．０１乃至５０当量、好ましくは、０．１乃至２０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸等が挙げられる。
反応時間は、通常１分間乃至２４時間、好ましくは、５分間乃至１２時間である。
反応温度は、通常０乃至１５０℃、好ましくは、室温乃至１２０℃である。
このようにして得られる本発明に係る化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【００５３】
以上で説明した反応において、一般に、保護基の導入、除去は、適宜行うことができる。具体的には、文献記載の方法（例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、保護基の除去、導入を行うことができる。
【００５４】
本発明によって提供されるオキソテトラヒドロフラン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体は、薬学的に許容される塩として存在することができ、当該塩は、式（Ｉ）で表される化合物、又は式（Ｉ）に包含される化合物を用いて、常法に従って製造することができる。
具体的には、上記式（Ｉ）、又は式（Ｉ）に包含される化合物が、当該分子内に例えばアミノ基、ピリジル基等に由来する塩基性基を有している場合には、当該化合物を酸で処理することにより、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。
【００５５】
当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによっても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよい。
【００５６】
また、本発明に係る化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。これらの異性体は、すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。さらに、これらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。
【００５７】
２型糖尿病或いはそれに関連する疾患若しくは症状の予防又は治療のための薬剤を製造するにあたり、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物と担体物質とを組み合わせて用いることができる。
【００５８】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物の予防又は治療のための投与量は、もちろん、治療する症状の性質、選択する特定の化合物及び投与経路により変動する。
【００５９】
また、年齢、体重及び各患者の感受性によっても変動する。一般的に、１日の投与量は、単回又は複数回の量として、体重１ｋｇあたり、約０．００１ｍｇから約１００ｍｇであり、好ましくは、体重１ｋｇあたり、約０．０１ｍｇから約５０ｍｇであり、より好ましくは約０．１ｍｇから１０ｍｇである。これらの制限を越えた範囲での投与量の使用が必要な場合もありうる。
適切な経口投与量の例としては、単回又は１日あたり、２乃至４回の複数回投与としては、少なくとも約０．０１ｍｇから多くとも２．０ｇである。好ましくは、投与量の範囲は、１日に１回又は２回の投与で、約１．０ｍｇから約２００ｍｇである。より好ましくは、投与量の範囲は、１日１回の投与で約１０ｍｇから１００ｍｇである。
静脈内投与又は経口投与を用いた場合には、代表的な投与範囲は、１日あたり、体重１ｋｇあたり、式（Ｉ）の化合物を約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇから約１０ｍｇ）であり、より好ましくは１日あたり、体重１ｋｇあたり、式（Ｉ）の化合物を約０．１ｍｇから１０ｍｇである。
【００６０】
上述したように、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される担体を含む。「組成物」という用語は、直接又は間接的に、２又はそれ以上のいかなる成分を組み合わせ、複合させ又は凝集させてできたもの、１又はそれ以上の成分を解離させた結果できたもの、或いは、成分間の他のタイプの作用又は相互作用の結果によりできたものだけでなく、担体を構成する活性及び不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）も含む。
医薬上許容される担体と組み合わせて、２型糖尿病の治療、予防或いその発症を遅らせるのに有効な量の式（Ｉ）の化合物が含まれる組成物が好ましい。
【００６１】
本発明に係る化合物の効果的な量を哺乳類、とりわけヒトに投与するためには、いかなる適切な投与経路でも用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、静脈、眼、肺、鼻などを用いることができる。投与形態の例としては、錠剤、トローチ、散剤、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム、エアロゾールなどがあり、経口用の錠剤が好ましい。
経口用の組成物を調製するに際しては、通常の医薬用媒体であれば、いかなるものも用いることができ、そのような例としては、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香料添加剤、保存料、着色料などであり、経口用の液体組成物を調製する場合には、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液が挙げられ、担体としては、例えば、澱粉、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられ、経口用の固体組成物を調製する場合には、例えば、パウダー、カプセル剤、錠剤などが挙げられ、中でも経口用の固体組成物が好ましい。
投与のしやすさから、錠剤やカプセル剤が最も有利な経口投与形態である。必要ならば、錠剤は、標準の水性又は非水性の技術でコーティングすることができる。
【００６２】
上記の通常の投与形態に加えて、式（Ｉ）に係る化合物は、例えば、Ｕ．Ｓ．特許番号３，８４５，７７０、３，９１６，８９９、３，５３６，８０９、３，５９８，１２３、３，６３０，２００及び４，００８，７１９に記載の放出制御手段及び／又はデリバリー装置によっても、投与することができる。
【００６３】
経口投与に適した本発明に係る医薬組成物は、パウダー又は顆粒として、或いは水溶性の液体、非水溶性の液体、水中油型のエマルジョン又は油中水型のエマルジョンとして、それぞれがあらかじめ決められた量の活性成分を含むカプセル剤、カシュー剤又は錠剤を挙げることができる。そのような組成物は、薬剤学上いかなる方法を用いて調製することができるが、すべての方法は、活性成分と１又は２以上の必要な成分からなる担体とを一緒にする方法も含まれる。
一般に、活性成分と液体の担体又はよく分離された固体の担体或いは両方とを均一かつ充分に混合し、次いで、必要ならば、生産物を適当な形にすることにより、組成物は調製される。例えば、錠剤は、圧縮と成形により、必要に応じて、１又は２以上の副成分と共に調製される。圧縮錠剤は、適当な機械で、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性な賦形剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、活性成分をパウダーや顆粒などの形に自由自在に圧縮することにより調製される。
成形された錠剤は、パウダー状の湿った化合物と不活性な液体の希釈剤との混合物を適当な機械で成形することにより調製される。
好ましくは、各錠剤は、活性成分を約１ｍｇ乃至１ｇ含み、各カシュー剤又はカプセル剤は、活性成分を約１ｍｇ乃至５００ｍｇ含む。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物についての医薬上の投与形態の例は、次の通りである。
【００６５】
【表１】
【００６６】
【表２】
【００６７】
【表３】
【００６８】
【表４】
【００６９】
式（Ｉ）の化合物は、２型糖尿病と関連する疾患又は症状だけでなく、２型糖尿病の発症の治療／予防／遅延に用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。該他の薬剤は、通常用いられる投与経路又は投与量で、式（Ｉ）の化合物と同時に又は別々に投与することができる。
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の薬剤と同時に使用する場合には、式（Ｉ）の化合物とこれらの他の薬剤とを含んだ医薬組成物が好ましい。従って、本発明に係る医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、１又は２以上の他の活性成分も含む。式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いられる活性成分の例としては、別々に投与するか、又は同じ医薬組成物で投与してもよいが、以下のものに限定されることはない。
（ａ）他のグルコキナーゼ活性化剤
（ｂ）ビグアニド（例、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン）
（ｃ）ＰＰＡＲアゴニスト（例、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ノシグリタゾン）
（ｄ）インスリン
（ｅ）ソマトスタチン
（ｆ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース）、
（ｇ）インスリン分泌促進剤（例、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボムリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリへキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド）、及び
（ｈ）ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤）、及び
（ｉ）グルコース取り込み促進薬
【００７０】
２番目の活性成分に対する式（Ｉ）の化合物の重量比は、幅広い制限の範囲内で変動し、さらに、各活性成分の有効量に依存する。従って、例えば、式（Ｉ）の化合物をＰＰＡＲアゴニストと組み合わせて用いる場合には、式（Ｉ）の化合物のＰＰＡＲアゴニストに対する重量比は、一般的に、約１０００：１乃至１：１０００であり、好ましくは、約２００：１乃至１：２００である。式（Ｉ）の化合物と他の活性成分との組み合わせは、前述の範囲内であるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効量が用いられるべきである。
【００７１】
本発明に係る化合物が有するグルコキナーゼ活性化作用及びそれに基づく血糖降下作用は、例えば、以下に述べる薬理試験例により証明される。
【００７２】
薬理試験例１（グルコキナーゼ活性化作用）
次に本発明に係る化合物（Ｉ）で表される化合物が示すグルコキナーゼ活性化能及びその試験方法について示す。
前記式（Ｉ）で表される化合物の有する優れたグルコキナ−ゼ活性化作用の測定は、文献記載の方法（例えば、ディアベテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、第４５巻、第１６７１頁−１６７７頁、１９９６年等）又はそれに準じた方法によって行うことができる。
グルコキナーゼ活性は、グルコース−６−リン酸を直接測定するのではなく、リポーターエンザイムであるグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼがグルコース−６−リン酸からホスホグルコノラクトンを生成する際に、生じるＴｈｉｏ−ＮＡＤＨの量を測定することによって、グルコキナーゼの活性化の程度を調べる。
このアッセイで使用するｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｌｉｖｅｒ ＧＫはＦＬＡＧ ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎとしてＥ．ｃｏｌｉに発現させ、ＡＮＴＩＦＬＡＧ Ｍ２ ＡＦＦＩＮＩＴＹ ＧＥＬ（Ｓｉｇｍａ）で精製した。
アッセイは平底９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅを用いて３０℃で行った。Ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ（２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ Ｂｕｆｆｅｒ：ｐＨ＝７．２、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＡＴＰ、０．５ｍＭ ＴＮＡＤ、１ｍＭ ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）を６９μｌ分注し、化合物のＤＭＳＯ溶液またはコントロールとしてＤＭＳＯを１μｌ加えた。次に、氷中で冷やしておいたＥｎｚｙｍｅ ｍｉｘｔｕｒｅ（ＦＬＡＧ−ＧＫ、２０Ｕ／ｍｌＧ６ＰＤＨ）２０μｌを分注した後、基質である２５ｍＭグルコースを１０μｌ加え、反応を開始させる（最終グルコース濃度＝２．５ｍＭ）。
反応開始後、４０５ｎｍの吸光度の増加を３０秒ごとに１２分間測定し、最初の５分間の増加分を使用して化合物の評価を行った。ＦＬＡＧ−ＧＫは１％ＤＭＳＯ存在下で５分後の吸光度増加分が０．０４から０．０６の間になるように加えた。
ＤＭＳＯコントロールでのＯＤ値を１００％とし、評価化合物の各濃度におけるＯＤ値を測定した。各濃度のＯＤ値より、Ｅｍａｘ（％）及びＥＣ５０（μＭ）を算出し、化合物のＧＫ活性化能の指標として用いた。
【００７３】
本方法により本発明に係る化合物のＧＫ活性化能を測定した。その結果を下記表５に示す。
【００７４】
【表５】
【００７５】
本発明に係る化合物は上記表５に示したように、Ｅｍａｘ及びＥＣ５０を指標として、キラルなベンズイミダゾール化合物が優れたＧＫ活性化能を有している。
【００７６】
本方法によりＷＯ２００７／００７９１０号公報の実施例化合物が示すＧＫ活性化能を測定した。その結果を本発明に係る化合物と比較して下記表６に示す。
【００７７】
【表６】
【００７８】
本方法により、本発明に係る化合物は、上記に示したようにＷＯ２００７／００７９１０号公報の実施例化合物が示すＧＫ活性化能を著しく改善した。
【００７９】
次に本発明に係る化合物が有する血糖効果作用及びその試験方法について説明する。
【００８０】
薬理試験例２（血糖降下作用）
雄性のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに高脂肪食 （ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＤＩＥＴＳ社 Ｄ１２４９２）を第６週齢より９週間以上給餌し、高脂肪食負荷マウスを作製した（＞１６０ｍｇ／ｄｌ）。
自由摂食、摂水条件下の高脂肪食負荷マウス（第１８−２１週齢、ｎ＝６）の尻尾先端を僅かにハサミで切断し、血液を採取した。採取した血液を用いて、血糖測定装置（ワンタッチウルトラ（ジョンソン・エンド・ジョンソン） ）により化合物投与前血糖値を測定した。その後、０．５％メチルセルロース溶液に懸濁した化合物を１０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。なお、対照群としては、０．５％メチルセルロース溶液を経口投与した。被験薬液投与１時間毎に血糖測定装置を用いて血糖値を測定した。
投与後１時間の血糖降下幅（対照群と化合物投与群との差）の値を下記の表に示す。
実施例１の化合物及び実施例７の化合物の投与後１時間の血糖降下幅（対照群と化合物投与群との差）の値を下記表７に示す。
【００８１】
【表７】
【００８２】
薬理試験例３（血糖降下作用）
一晩絶食した雄性のビーグル犬（体重９．４−１４．４ｋｇ）の橈側皮静脈より投与前採血を行った。その後、０．５％メチルセルロース溶液に懸濁した被験薬物を経口投与した（０．３および１ｍｇ／ｋｇ）。対照群には、０．５％メチルセルロース溶液を経口投与した。被験薬投与０．５，１，２，４時間後に採血を行った。得られた血液より血漿を分離し、デタミナーＧＬ−Ｅ（共和メディックス）を用いて血漿グルコース値を測定した。
実施例１の化合物及び実施例７の化合物の投与４時間後までの対照群に対する血漿グルコース値ＡＵＣの減少率を下記に記す。
【００８３】
【表８】
【００８４】
以上より、本発明に係る化合物は、優れた血糖降下作用を有している。
【発明の効果】
【００８５】
式（Ｉ）で表される本発明に係るオキソテトラヒドロフラン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩は、強力なグルコキナーゼ活性化作用を有しており、糖尿病、糖尿病の合併症若しくは肥満の治療及び／又は予防に有用である。
【００８６】
本発明の化合物は、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ， ｉｎｓｕｌｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ）とインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ， ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ）のどちらのタイプの糖尿病にも適応可能である。
【００８７】
ここで、糖尿病の合併症とは、糖尿病を発症することにより併発する疾病のことであり、当該糖尿病の合併症としては、具体的には、例えば、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、糖尿病性動脈硬化症等が挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８８】
以下において、製剤例、実施例、参考例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【実施例】
【００８９】
製剤例１
実施例１の化合物１０部、重質酸化マグネシウム１５部及び乳糖７５部を均一に混合して、３５０μｍ以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。
製剤例２
実施例１の化合物４５部、澱粉１５部、乳糖１６部、結晶性セルロース２１部、ポリビニルアルコール３部及び蒸留水３０部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径１４１０乃至１７７μｍの大きさの顆粒剤とする。
製剤例３
製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤９６部に対してステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し直径１０ｍｍの錠剤を作製する。
製剤例４
製剤例２の方法で得られた顆粒剤９０部に対して結晶性セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製する。
【００９０】
実施例の薄層クロマトグラフは、プレートとしてＳｉｌｉｃａｇｅｌ６０Ｆ２４５（Ｍｅｒｃｋ）を、アミン系薄層クロマトグラフはプレートとしてＰＬＣ０５ ＮＨ（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ）を用い、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭＣ−３００（和光純薬）、Ｐｕｌｉｆ−Ｐａｃｋ ＳＩ又はＮＨ（Ｍｏｒｉｔｅｘ）又はＦＬＡＳＨカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）を、逆相カラム用シリカゲルとしては、ＬＣ−ＳＯＲＢＴＭＳＰ−Ｂ−ＯＤＳ（Ｃｈｅｍｃｏ）又はＹＭＣ−ＧＥＬＴＭＯＤＳ−ＡＱ１２０−Ｓ５０（山村化学研究所）を用いた。
【００９１】
下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
ｉ−Ｂｕ：イソブチル基
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｈ：フェニル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
【００９２】
下記に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｔ：トリプレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｑ：カルテット
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
【００９３】
実施例１
【化２１】
５−｛５−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの調製
１）ＷＯ２００７／００７９１０の実施例２０ 工程１乃至５の記載の方法により製造したＮ−［５−フルオロ−２−ニトロ−４−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド（３５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン溶液（８ｍｌ）に４−（アゼチジン−１−イルカルバモイル）フェノール（２１８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９９１ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１２０℃で１時間攪拌した。反応液を氷冷後、水を加え、析出した沈殿物を濾取し、乾燥することにより、Ｎ−［５−［４−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソエチル）フェノキシ］−２−ニトロ−４−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミドを含む茶色固体を得た。
２）上記反応で得られた化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に塩化スズ２水和物（３２７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。反応液を氷冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルエステルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、０．５ｍｍ、クロロホルム：メタノール＝１２０：１）で精製し、表題化合物のラセミ体（８７．０ｍｇ、収率：６６％）を淡黄色固体として得た。
３）上記反応で得られたラセミ体（８４ｍｇ）をキラルカラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、７ｍｌ／ｍｉｎ）、ヘキサン：イソプロピルアルコール＝３０：７０、０．１％ジエチルアミン）で光学分割を行い、表題化合物のエナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ：２２ｍｉｎ：１４ｍｇ）を淡黄色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ：３６ｍｉｎ：１９ｍｇ）を淡黄色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１４−２．４０（３Ｈ，ｍ），２．６１−２．７４（３Ｈ，ｍ），４．２２−４．３５（４Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９９−７．０４（２．５Ｈ，ｍ），７．３６−７．４３（１．５Ｈ，ｍ），７．６２−７．６６（２．５Ｈ，ｍ），７．８５−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．９３（０．５Ｈ，ｓ），８．３７（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．８Ｈｚ），８．４１（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．８Ｈｚ），８．６２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．６６（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１０．７５（０．５Ｈ，ｓ），１０．８２（０．５Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９４】
４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノールの調製
１）１−（ベンジルオキシ）安息香酸（２５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５００ｍｌ）にアゼチジン塩酸塩（１０．３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５．２ｇ、１３１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０．１ｇ、１３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３．６ｍｌ、２４１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて２回抽出したのち、有機層を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をクロロホルム−ジエチルエーテルから結晶化することで１−［４−（ベンジルオキシ）ベンゾイル］アゼチジン（２３．０ｇ、収率：７９％）を淡褐色固体として得た。
２）上記反応で得られた化合物のテトラヒドロフラン溶液（４００ｍｌ）にパラジウム炭素（５ｇ、５０％ｗｅｔ、４７ｍｍｏｌ）を加えたのち反応系中を水素にて置換し、室温にて１気圧下で３時間攪拌した。反応溶液をセライトにてろ過してパラジウム炭素を除き、溶媒を減圧下濃縮することで表題化合物（１５．１ｇ、収率：１００％）を褐色固体として得た。
【００９５】
実施例２
【化２２】
５−（５−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの調製
Ｎ−［５−フルオロ−２−ニトロ−４−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド及び６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−オールを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物のラセミ体を得、ついで光学活性カラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）、ヘキサン：イソプロピルアルコール＝４５：５５、０．１％ジエチルアミン、１０ｍｉ／ｍｉｍ）で光学分割することにより、エナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ：２０ｍｉｎ：２４．０ｍｇ）を淡黄色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ：３５ｍｉｎ：２３．６ｍｇ）を淡黄色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１５−２．４０（３Ｈ，ｍ），２．６３−２．７５（３Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０７（０．５Ｈ，ｓ），７．３４−７．４３（２．５Ｈ，ｍ），７．６６（０．５Ｈ，ｓ），７．８５−７．９１（１Ｈ，ｍ），７．９５（０．５Ｈ，ｓ），８．０９−８．１３（１Ｈ，ｍ），８．３４−８．４３（２Ｈ，ｍ），８．６２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．６６（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１０．７７（０．５Ｈ，ｓ），１０．８３（０．５Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９６】
６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−オールの調製
１）５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモピリジン（１０．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２００ｍｌ）に、酢酸パラジウム（０．４３ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン（２．１０ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．１ｍｌ、８０．０ｍｍｏｌ）を加え、一酸化炭素雰囲気下、９０℃で２日間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈカートリッジ ６５Ｍ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、メチル ５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボキシレート（７．４８ｇ、収率：８１％）を淡褐色固体として得た。
２）上記反応で得られた化合物（２．５２ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）および水（２５ｍｌ）混合溶液に、水酸化ナトリウム（４．１４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却後、４Ｎ塩酸にて中和したのち、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮することで５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸（２．３５ｇ、収率：９９％）を白色固体として得た。
３）上記反応で得られた化合物（１．７３ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４０ｍｌ）にアゼチジン（４７３ｍｇ、８．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７４ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３９ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３１ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて２回抽出したのち、有機層を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈカートリッジ ４０Ｍ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製し２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−（ベンジルオキシ）ピリジン（１．９９ｇ、収率：９８％）を淡黄色固体として得た。
４）上記反応で得られた化合物（１．９９ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４５ｍｌ）にパラジウム炭素（４００ｍｇ、５０％ｗｅｔ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下（１気圧）、室温にて３時間攪拌した。反応溶液をセライトにてろ過してパラジウム炭素を除き、溶媒を減圧下濃縮することで表題化合物（１．４３ｇ、収率：１００％）を褐色固体として得た。
【００９７】
実施例３
【化２３】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミドの調製
Ｎ−［５−フルオロ−２−ニトロ−４−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド及びＮ，Ｎ−ジエチル−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミドを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物のラセミ体を得、次いで光学活性カラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、７ｍｌ／ｍｉｎ）、ヘキサン：ＩＰＡ＝２５：７５、０．１％ジエチルアミン）で光学分割することにより、エナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ：２０ｍｉｎ：１０．０ｍｇ）を淡黄色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ：２６ｍｉｎ：１０．０ｍｇ）を淡黄色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．１３−１．２０（６Ｈ，ｍ），２．２０−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．７７（４Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．８３−５．８５（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．６４（４Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０４−８．０６（１Ｈ，ｍ），８．３５−８．４１（２Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９８】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミドの調製
１）５−ブロモ−２−（エチルアミド）ピリジン（１．００ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４４ｍＬ）にナトリウムペントキサイド（０．５８ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を加え１５分撹拌し、さらにヨウ化エチル（１．０２ｇ、６．５５ｍｏｌ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ ＳＩ６０、ヘキサン：酢酸エチルエステル＝１：１）により精製し、５−（ベンジルオキシ）−２−（ジエチルアミド）ピリジン（３９０ｍｇ、収率：３５％）を淡黄色なシロップとして得た。
２）上記反応で得られた化合物の１，４−ジオキサン溶液（１５ｍＬ）にビス（ピナコラート）ジボロン（４２４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１７．０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン（８４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１７９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１１０℃で終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液をセライト濾過した後、減圧下に濃縮した。
３）上記反応で得られた粗生成物のテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）に３５％過酸化水素水（０．１７ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌後、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液と水によって洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ ＳＩ６０、ヘキサン：酢酸エチルエステル＝１：１）により精製し、表題化合物（２５０ｍｇ、収率：８５％）を淡黄色固体として得た。
【００９９】
実施例４
【化２４】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミドの調製
Ｎ−［５−フルオロ−２−ニトロ−４−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド及び５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物のラセミ体を得、次いで光学活性カラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、１０ｍｌ／ｍｉｎ）、ヘキサン：ＩＰＡ＝４５：５５、０．１％ジエチルアミン）で光学分割することにより、エナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ：２０ｍｉｎ：４７．０ｍｇ）を淡黄色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ：２７ｍｉｎ：４５．０ｍｇ）を淡黄色固体としてそれぞれ得た。（
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１２−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．７２（３Ｈ，ｍ），３．１５（６Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．４Ｈｚ），７．３１−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．８５−７．９３（２Ｈ，ｍ），８．３９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，７．９，１３．２Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１２．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１００】
５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドの調製
１）５−ベンジルオキシ−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）にジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、３．３０ｍＬ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．３０ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した残渣を酢酸エチルに溶かし、１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ ＳＩ６０、ヘキサン：酢酸エチルエステル＝１：１）により精製し、５−（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミド）ピリジン（５１７ｍｇ、収率：９２％）を淡黄色なシロップとして得た。
２）上記反応で得られた化合物を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、水酸化パラジウム（１００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下（１気圧）２時間激しく撹拌した。反応液をセライト濾過後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ ＳＩ６０、クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製し、表題化合物（３１２ｍｇ、収率：９３％）を淡黄色なシロップとして得た。
【０１０１】
実施例５
【化２５】
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−５−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミドの調製
Ｎ−［５−フルオロ−２−ニトロ−４−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド及び５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物のラセミ体を得、ついで光学活性カラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）、ヘキサン：ＥｔＯＨ＝２５：７５、０．１％ジエチルアミン、７ｍｌ／ｍｉｎ）で光学分割することにより、エナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ：３１ｍｉｎ：６０．０ｍｇ）を淡赤色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ：３６ｍｉｎ：６０ｍｇ）を淡赤色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−１．２３（３Ｈ，ｂｒｍ），２．１４−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．６６（３Ｈ，ｂｒｍ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．６１（２Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３３（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．７Ｈｚ），７．５３−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．２２−８．３８（２Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０２】
Ｎ−エチル−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの調製
１）５−ベンジルオキシ−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）にエチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、３．２７ｍＬ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２５ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した残渣を酢酸エチルに溶かし、１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ ＳＩ６０、ヘキサン：酢酸エチルエステル＝１：１）により精製し、５−（ベンジルオキシ）−２−（エチルアミド）ピリジン（２１０ｍｇ、収率：３８％）を淡黄色シロップとして得た。
２）上記反応で得られた化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）溶液に、室温で水素化ナトリウム（３２．８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えて１５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（２３３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ ＳＩ６０、クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製し、５−（ベンジルオキシ）−２−（エチルメチルアミド）ピリジン（２２１ｍｇ、収率：１００％）を淡黄色なシロップとして得た。
３）上記反応で得られた化合物を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、水酸化パラジウム（１１５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下２時間激しく撹拌した。反応液をセライト濾過後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ ＳＩ６０、クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製し、表題化合物（２２１ｍｇ、収率：１００％）を淡黄色なシロップとして得た。
【０１０３】
実施例６
【化２６】
Ｎ−エチル−５−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミドの調製
Ｎ−［５−フルオロ−２−ニトロ−４−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド及びＮ−エチル−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミドを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物のラセミ体を得、次いで光学活性カラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）、ヘキサン：ＩＰＡ＝２５：７５、０．１％ジエチルアミン、１２ｍｌ／ｍｉｎ）で光学分割することにより、エナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ：１３ｍｉｎ：１５０ｍｇ）を淡赤色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ：２４ｍｉｎ：１５０ｍｇ）を淡赤色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６５−２．６８（４Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２，１４．１Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３８（３Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，６．６，１２．５Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．７，１６．０Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３２（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０４】
Ｎ−エチル−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミドの調製
１）５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（４．９０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）−水（５０ｍｌ）混合溶液にエチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、２４．３ｍＬ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９．２９ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０．３ｍｌ、１４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１．６ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮し、５−ブロモ−２−（エチルアミド）ピリジンを含む粗生成物を得た。
２）上記反応で得られた化合物の１，４−ジオキサン溶液（１１８ｍＬ）にビス（ピナコラート）ジボロン（３．２９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン（０．６５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ））を加え、窒素雰囲気下１１０℃で終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液をセライト濾過した後、減圧下に濃縮した。
３）上記反応で得られた化合物をテトラヒドロフラン（４７ｍＬ）に溶かし、３５％過酸化水素水（１．３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌後、反応液を１０ｍＬまで減圧濃縮し、クロロホルム（５０ｍＬ）を加えた。有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ ＳＩ２００、ヘキサン：酢酸エチルエステル＝１：１）により精製し、表題化合物（１．１０ｇ、収率：５６％）を白色固体として得た。
【０１０５】
実施例７
【化２７】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝フェニル）アセトアミドの調製
１）Ｎ−［５−フルオロ−２−ニトロ−４−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド（３５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン溶液（８ｍｌ）に２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２１８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９９１ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１２０℃で１時間攪拌した。反応液を氷冷後、水を加え、析出した沈殿物を濾取し、乾燥することにより、Ｎ−［５−｛４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］フェノキシ｝−２−ニトロ−４−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミドを含む茶色固体を得た。
２）上記反応で得られた化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）溶液に塩化スズ２水和物（１．１４ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。反応液を氷冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルエステルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、０．５ｍｍ、クロロホルム：メタノール＝１２０：１）で精製し、表題化合物のラセミ体（３５１ｍｇ、収率：７６％）を淡黄色固体として得た。
３）上記反応で得られたラセミ体（１２０ｍｇ）を光学活性カラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）、ヘキサン：イソプロピルアルコール＝３０：７０、０．１％ジエチルアミン、７ｍｌ／ｍｉｎ）で光学分割を行い、表題化合物のエナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ：２３ｍｉｎ：５３．０ｍｇ）を淡黄色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ：２８ｍｉｎ：５２．０ｍｇ）を淡黄色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１２−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．７８（３Ｈ，ｍ）２．９５（１．５Ｈ，ｓ），２．９６（１．５Ｈ，ｓ），３．００（１．５Ｈ，ｓ），３．０３（１．５Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３．４，７．０Ｈｚ），６．９２−６．９５（２．５Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ）７．２９−７．３６（１．５Ｈ，ｍ），７．５６（０．５Ｈ，ｓ），７．７９−７．８６（１．５Ｈ，ｍ），８．３１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．６１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１０．５４（０．５Ｈ，ｓ），１０．６１（０．５Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０６】
２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの調製
４−（ヒドロキシフェニル）酢酸（５．１１ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１２０ｍｌ）にジメチルアミン塩酸塩（３．０１ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（７．７３ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．１７ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．６３ｍｌ、４３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて２回抽出したのち、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム−ジエチルエーテルから結晶化することで表題化合物（３．２４ｇ、収率：５４％）を白色固体として得た。
【０１０７】
実施例８
【化２８】
Ｎ−メチル−２−（４−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝フェニル）アセトアミドの調製
Ｎ−［５−フルオロ−２−ニトロ−４−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド及び２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドを用いて、実施例７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物のラセミ体を得、次いで光学活性カラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）、ヘキサン：イソプロパノール＝７０：３０、１２．５ｍｌ／ｍｉｎ）で光学分割することにより、エナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ：１４ｍｉｎ：４２ｍｇ）を白色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ：２６ｍｉｎ：３６ｍｇ）を白色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１７−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．７５（３Ｈ，ｍ）２．７６（１．５Ｈ，ｓ），２．７７（１．５Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），５．４８（０．５Ｈ，ｂｒｓ），５．７０（０．５Ｈ，ｂｒｓ），５．８０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８１（０．５Ｈ，ｓ），６．９０−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２１（２Ｈ，ｍ）７．３１−７．３７（１．５Ｈ，ｍ），７．５４（０．５Ｈ，ｓ），７．７９−７．８４（１．５Ｈ，ｍ），８．３２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３６（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５８−８．６２（１Ｈ，ｍ）１０．８５（０．５Ｈ，ｓ），１０．９５（０．５Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０８】
２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
１）［４−（ベンジルオキシ）フェニル］酢酸（４００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）にメチルアミン塩酸塩（１３４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４７５ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７９ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６９ｍｌ、４．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて２回抽出したのち、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈカートリッジ ２５Ｍ、クロロホルム：メタノール＝９：１）により精製し、２−［４−（ベンゾイルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（４５５ｍｇ、収率：１００％）を白色固体として得た。
２）上記反応で得られた化合物（４５５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）混合溶液にパラジウム炭素（４００ｍｇ、５０％ｗｅｔ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え水素雰囲気下（１気圧）、室温にて終夜攪拌した。反応溶液をセライトにてろ過してパラジウム炭素を除き、溶媒を減圧下濃縮することで表題化合物（３３０ｍｇ、収率：１００％）を緑褐色固体として得た。
【０１０９】
実施例９
【化２９】
５−（２−ピリジン−２−イル−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オイリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの調製
Ｎ−［５−フルオロ−２−ニトロ−４−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド及び６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−オールを用いて、実施例７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物のラセミ体のジアステレオ混合物を得た。ついで、光学活性カラムクロマグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、１０ｍｌ／ｍｉｎ）、ヘキサン：イソプロピルアルコール＝５５：４５、０．１％ジエチルアミン）で光学分割を行い、ジアステレオマーＡ及びＢの混合物（ｆａｓｔｅｒ：１５ｍｉｎ）、ジアステレオマーＣ（ｍｉｄｄｌｅ：２０ｍｉｎ：２．２ｍｇ）を淡黄色固体、ジアステレオマーＤ（ｓｌｏｗｅｒ：２３ｍｉｎ：３．０ｍｇ）を淡黄色固体としてそれぞれ得た。
さらに上記で得られたジアステレオマーＡ及びＢの混合物を光学活性カラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、１２．５ｍｌ／ｍｉｎ）、ヘキサン：イソプロピルアルコール＝７０：３０、０．１％ジエチルアミン）で光学分割を行い、表題化合物のジアステレオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ：２２ｍｉｎ：１．８ｍｇ）を淡黄色固体、ジアステレオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ：２６ｍｉｎ：１．９ｍｇ）を淡黄色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
ジアステレオマーＡ及びＤ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２４−２．３２（１．５Ｈ，ｍ），２．６６−２．７９（３．５Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｓ），５．８１−５．８６（１Ｈ，ｍ），７．０７（０．５Ｈ，ｓ），７．２６−７．２７（０．５Ｈ，ｍ），７．３８−７．４３（３．５Ｈ，ｍ），７．６７（０．５Ｈ，ｓ），７．８７−７．８９（１Ｈ，ｍ），８．３７−８．４５（２Ｈ，ｍ），８．６２−８．６８（１Ｈ，ｍ），１０．５８−１０．６２（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
ジアステレオマーＢ及びＣ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２０−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．７９（４Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０８（０．５Ｈ，ｓ），７．３８−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．６７（０．５Ｈ，ｓ），７．８７−７．８９（１．５Ｈ，ｍ），８．３５−８．４５（２．５Ｈ，ｍ），８．６４−８．６７（１Ｈ，ｍ），１０．５９−１０．６３（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１０】
６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−オールの調製
ピリジン−３−オール（２．００ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）と１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロエタノール（３．３０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸カリウム（４．６６ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に水及び酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ ＳＩ２００、ヘキサン：酢酸エチルエステル＝４０：６０）により精製し、表題化合物（７８０ｍｇ、収率：１９％）を白色アモルファスとして得た。
【０１１１】
実施例１０
【化３０】
５−（５−｛［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの調製
Ｎ−［５−フルオロ−２−ニトロ−４−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド及び６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−オールを用いて、実施例７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物のラセミ体を得、次いで光学活性カラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）、ヘキサン：ＩＰＡ＝４０：６０、０．１％ジエチルアミン、８．５ｍｌ／ｍｉｎ）で光学分割することにより、エナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ：１５ｍｉｎ：４５ｍｇ）を淡黄色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ：２０ｍｉｎ：４６ｍｇ）を淡黄色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ： ２．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．４，１９．４Ｈｚ），２．４２−２．７２（３Ｈ，ｍ），３．０８−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），７．３３−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．７８−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．０，７．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１２】
６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−オールの調製
１）２−フルオロ−５−ブロモピリジン（５．７８ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、水素化ナトリウム（１．９７ｍｇ、８２．０ｍｍｏｌ）を加え１５分撹拌した。２−ベンジルオキシエタノール（５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を加えさらに室温で３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−５−ブロモピリジンを含む粗生成物を得た。
２）上記反応で得られた化合物の１，４−ジオキサン溶液（６６ｍＬ）にビス（ピナコラート）ジボロン（９．１９ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．３７ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン（１．８２ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．８７ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１１０℃で終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液をセライト濾過した後、減圧下に濃縮した。
３）上記反応で得られた粗生成物のテトラヒドロフラン溶液（６６ｍｌ）に３５％過酸化水素水（３．７４ｍｌ、４２．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。１時間撹拌後、１時間撹拌後、反応液を１０ｍＬまで減圧濃縮し、酢酸エチル（６０ｍＬ）を加えた。有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液と水によって洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ ＳＩ４００、クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製し、５−（ヒドロキシ）−２−（ベンジルオキシエトキシ）ピリジン（５．１７ｇ、収率：６４％）を淡黄色固体として得た。
４）上記反応で得られた化合物（１．２ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶かし、水酸化パラジウム（２５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下３日激しく撹拌した。反応液をセライト濾過後濃縮し、表題化合物（６８０ｍｇ）を得た。
【０１１３】
実施例１１
【化３１】
５−（５−｛［６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの調製
Ｎ−［５−フルオロ−２−ニトロ−４−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド及び６−（メトキシメチル）ピリジン−３−オールを用いて、実施例７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物のラセミ体を得、次いで光学活性カラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）、ヘキサン：エタノール＝２５：７５、０．１％ジエチルアミン、７ｍｌ／ｍｉｎ）で光学分割することにより、エナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ：１５ｍｉｎ：２８．２ｍｇ）を無色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ：２９ｍｉｎ：２８．８ｍｇ）を無色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１９−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．８１（１Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ， ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ），６．９６（０．５Ｈ，ｓ），７．３０−７．４３（３．５Ｈ，ｍ），７．６２（０．５Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝１．５，３．５，７．７Ｈｚ），７．９３（０．５Ｈ，ｓ），８．３５−８．３９（１Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ），８．６１−８．６６（１Ｈ，ｍ），１０．６４ （０．５Ｈ，ｓ），１０．７５（０．５Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１４】
６−（メトキシメチル）ピリジン−３−オールの調製
１）６−メチルピリジン−３−オール（１０．０ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１００ｍｌ）に氷冷下水素化ナトリウム（４．７６ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した後、ベンジルクロライド（１２．７ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液に水−飽和食塩水（１：１）及び酢酸エチルを加え抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜１：２）により精製し、５−（ベンジルオキシ）−２−メチルピリジン（１６．４ｇ、収率：９０％）を橙色油状物として得た。
２）上記反応で得られた化合物（１６．４ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（２０．５ｇ、２４４ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（３００ｍｌ）に氷冷下３−クロロ過安息香酸（２８．１ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、クロロホルム：メタノール＝２０：１〜１０：１）により精製し、５−（ベンジルオキシ）−２−メチルピリジン−１−オキシド（１７．４ｇ、収率：９８％）を無色固体として得た。
３）上記反応で得られた化合物（１７．２ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）の無水酢酸溶液（５０ｍｌ）を１３０℃で３０分撹拌した。反応液を減圧下に濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水及び酢酸エチルを加え抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜１：２）により精製し、［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］メチル アセテート（１６．２ｇ、収率：７９％）を橙色油状物として得た。
４）上記反応で得られた化合物（１６．２ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍｌ）に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮後、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：２、酢酸エチル、クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製し、［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］メタノール（８．５６ｇ、収率：６３％）を淡黄色固体として得た。
５）上記反応で得られた化合物（２．１４ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８０ｍｌ）に氷冷下水素化ナトリウム（４７７ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した後、ヨウ化メチル（６８１μｌ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）により精製し、５−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシメチル）ピリジン（２．０２ｇ、収率：８８％）を淡黄色油状物として得た。
６）上記反応で得られた化合物（２．０２ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４０ｍｌ）に１０％パラジウム炭素（２０４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。反応液をろ過後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜酢酸エチル）により精製し、表題化合物（１．１９ｇ、収率：９７％）を無色固体として得た。
【０１１５】
実施例１２
【化３２】
５−（５−｛［５−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ -ベンズイミダゾール−６−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ ）−オンの調製
Ｎ−［５−フルオロ−２−ニトロ−４−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド及び５−（メトキシメチル）ピリジン−２−オールを用いて、実施例７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物のラセミ体を得、次いで光学活性カラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）、ヘキサン：イソプロピルアルコール＝２５：７５、７ｍｌ／ｍｉｎ）で光学分割することにより、エナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ：１４ｍｉｎ：１４ｍｇ）を白色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ：３０ｍｉｎ：１４ｍｇ）を白色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１８−２．６７（４Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），５．７２−５．８５（１Ｈ，ｂｒｍ），６．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３１−７．９３（４Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５６−８．６９（１Ｈ，ｂｒｍ），１０．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１６】
５−（メトキシメチル）ピリジン−２−オールの調製
１）６−オキシ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（１．１７ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４０ｍｌ）に氷冷下、塩化２‐（トリメチルシリル）エトキシメチル（１．６３ｍｌ、９．１７ｍｍｏｌ）及び６０％水素化ナトリウム（０．４５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ ＳＩ６０、ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜１：１）により精製し、６−オキシ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（１．０６ｇ、収率：４９％）を無色油状物として得た。
２）上記反応で得られた化合物（１．０６ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍｌ）に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液に５Ｎ塩酸（２ｍｌ）を加えた後減圧下にメタノールを留去し、クロロホルムを加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して６−オキシ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を含む粗生成物を得た。
３）上記反応で得られた化合物のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）に１，１’‐カルボニルジイミダゾール（０．９０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に氷冷下、５．６Ｍ水素化ホウ素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、更に３０分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及びクロロホルムを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ ＳＩ６０、クロロホルム：メタノール＝９９．６：０．４〜９６：４）により精製し、５−（ヒドロキシメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７９４ｍｇ、収率：８４％）を無色油状物として得た。
４）上記反応で得られた化合物（７９４ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）に氷冷下、ヨウ化メチル（０．９７ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）及び６０％水素化ナトリウム（４９７ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ ＳＩ６０、クロロホルム：メタノール＝９９．８：０．２〜９８：２）により精製し、５−（メトキシメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４８８ｍｇ、収率：５８％）を無色油状物として得た。
５）上記反応で得られた化合物（４８８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１５ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ ＳＩ２０、クロロホルム：メタノール＝９９．４：０．６〜９４：６）により精製し、表題化合物（２００ｍｇ、収率：７９％）を無色結晶として得た。
【産業上の利用可能性】
【０１１７】
式（Ｉ）で表される本発明に係るオキソテトラヒドロフラン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を示すことから、医薬の分野において、糖尿病、糖尿病の合併症若しくは肥満の治療及び／又は予防に有用である。
【０１１８】
本発明を、特定の実施態様を参照しながら開示し説明してきたが、当業者は、その手順及びプロトコールについて、多様な変更、修飾及び置換が、本発明の精神と範囲を逸脱することなくなされ得ることを認識するであろう。例えば、本明細書にすでに説明した好ましい投与量以外の有効投与量を、肥満症、糖尿病、肥満症関連疾患又は上記に示した本発明化合物による他の適応症に治療すべき哺乳動物の反応性の変動の結果として適用されることもあり得る。同様に、観察される特異的薬理学的応答は、選択した特定の活性化合物により、又は医薬用担体が存在するか、並びに製剤の型及び採用する投与方式により、依存的に変わり得るものであり、結果におけるかかる予測される変動又は差異は、本発明の目的と実施形態に従って意図される。従って、本発明は以下の請求項の範囲によって限定されるべきであり、またかかる請求項は妥当である限り広く解釈すべきことが意図される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキソテトラヒドロフラン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体を有効成分として含有するグルコキナーゼ活性化剤に関する。さらに、新規なオキソテトラヒドロフラン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルコキナーゼ（ＧＫ）（ＡＴＰ：Ｄ−ｈｅｘｏｓｅ ６−ｐｈｏｓｐｈｏｔｒａｎｓｆｅｒａｚｅ，ＥＣ２．７．１．１）は、哺乳類の４種のヘキソキナーゼのうちの一つ（ヘキソキナーゼＩＶ）である。ヘキソキナーゼは、解糖系の一番はじめの段階の酵素でグルコースからグルコース６燐酸への反応を触媒する。グルコキナーゼは、主に肝臓と膵臓ベータ細胞に発現が限局しており、それらの細胞のグルコース代謝の律速段階を制御することで、体全体の糖代謝に重要な役割を果たしている。肝臓と膵臓ベータ細胞のグルコキナーゼは、それぞれスプライシングの違いによりＮ末１５アミノ酸の配列が異なっているが、酵素学的性質は同一である。グルコキナーゼ以下の３つのヘキソキナーゼ（Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ）は、１ｍＭ以下のグルコース濃度で酵素−活性が飽和してしまうのに対し、グルコキナーゼのグルコースに対するＫｍは、８ｍＭと生理的な血糖値に近い。従って、正常血糖（５ｍＭ）から、食後血糖上昇（１０−１５ｍＭ）の血糖変化に呼応した形でグルコキナーゼを介した細胞内グルコース代謝の亢進が起こる。
１０年ほど前から、グルコキナーゼは膵臓ベータ細胞や肝臓のグルコースセンサーとして働くという仮説が提唱された（例えば、ガーフィンケル（Ｇａｒｆｉｎｋｅｌ Ｄ）ら著、「コンピュータ モデリング アイデンティファイズ グルコキナーゼ アズ グルコース センサー オブ パンクレアティック ベータ セルズ（Ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ ａｓ ｇｌｕｃｏｓｅ ｓｅｎｓｏｒ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｂｅｔａ−ｃｅｌｌｓ）」、アメリカン ジャーナル フィジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、第２４７巻（３Ｐｔ２）１９８４年、ｐ５２７−５３６）。最近のグルコキナーゼ遺伝子操作マウスの結果から、実際にグルコキナーゼは全身のグルコース恒常性に重要な役割を担うことが明らかになっている。グルコキナーゼ遺伝子を破壊したマウスは生後まもなく死亡する（例えば、グルぺ（Ｇｒｕｐｅ Ａ）ら著、「トランスジェニック ノックアウツ リビール ア クリティカル リクワイヤメント フォー パンクレアティク ベータ セルズ グルコキナーゼ イン メインテイニング グルコース ホメオスタシス（Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｋｎｏｃｋｏｕｔｓ ｒｅｖｅａｌ ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｂｅｔａ ｃｅｌｌ ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ ｇｌｕｃｏｓｅ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）」、セル（Ｃｅｌｌ）、第８３巻、１９９５年、ｐ６９−７８）が、一方グルコキナーゼを過剰発現させた正常及び糖尿病マウスは血糖値が低くなる（例えば、フェレ（Ｆｅｒｒｅ Ｔ）ら著、「コレクション ディアベティック アルターネイションズ バイ グルコキナーゼ（Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｉｃ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｂｙ ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ）」、プロシーディングズ オブ ザ ナショナル アカデミー オブ サイエンシィズ オブ ザ ユーエスエー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕ．Ｓ．Ａ．）、第９３巻、１９９６年、ｐ７２２５−７２３０）。グルコース濃度上昇によって、膵臓ベータ細胞と肝細胞の反応は、異なるがいずれも血糖を低下させる方向に対応する。膵臓ベータ細胞は、より多くのインスリンを分泌するようになるし、肝臓は糖を取り込みグリコーゲンとして貯蔵すると同時に糖放出も低下させる。
【０００３】
このようにグルコキナーゼ酵素活性の変動は、肝臓および膵臓ベータ細胞を介した哺乳類のグルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を果たしている。ＭＯＤＹ２（ｍａｔｕｒｉｔｙ−ｏｎｓｅｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｙｏｕｎｇ）と呼ばれる若年に糖尿病を発症する症例においてグルコキナーゼ遺伝子の突然変異が発見され、グルコキナーゼ活性の低下が血糖上昇の原因となっている（例えば、ビオンネット（Ｖｉｏｎｎｅｔ Ｎ）ら著、「ノンセンス ミューテイション イン ザ グルコキナーゼ ジーン コージィーズ アーリー−オンセット ノン−インシュリン−ディペンデント ディアベテス メリィタス（Ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ ｇｅｎｅ ｃａｕｓｅｓ ｅａｒｌｙ−ｏｎｓｅｔ ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ）、ネイチャー ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、第３５６巻、１９９２年、ｐ７２１−７２２）。一方グルコキナーゼ活性を上昇させる突然変異をもつ家系も見つかっており、このような人たちは低血糖症状を示す（例えば、グレイサー（Ｇｌａｓｅｒ Ｂ）ら著、「ファミリアル ハイパーインシュリニズム コーズド バイ アン アクティベイティング グルコキナーゼ ミューテイション（Ｆａｍｉｌｉａｌ ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｉｓｍ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ａｎ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ）」、ニュー イングランド ジャーナル メディスン（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第３３８巻、１９９８年、ｐ２２６−２３０）。
【０００４】
これらのことからグルコキナーゼはヒトでもグルコースセンサーとして働き、グルコース恒常性に重要な役割を果たしている。一方多くのＩＩ型糖尿病患者でグルコキナーゼセンサーシステムを利用した血糖調節は可能と考えられる。グルコキナーゼ活性化物質には膵臓ベータ細胞のインスリン分泌促進作用と肝臓の糖取り込み亢進および糖放出抑制作用が期待できるので、ＩＩ型糖尿病患者の治療薬として有用と考えられる。
【０００５】
近年、膵臓ベータ細胞型グルコキナーゼがラット脳の、中でも特に摂食中枢（Ｖｅｎｔｒｏｍｅｄｉａｌ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ，ＶＭＨ）に限局して発現していることが明らかにされた。ＶＭＨの約２割の神経細胞は、グルコースレスポンシブニューロンと呼ばれ、従来から体重コントロールに重要な役割を果たすと考えられてきた。ラットの脳内へグルコースを投与すると摂食量が低下するのに対して、グルコース類縁体のグルコサミン脳内投与によってグルコース代謝抑制すると過食となる。電気生理学的実験からグルコ−スレスポンシブニューロンは生理的なグルコ−ス濃度変化（５−２０ｍＭ）に呼応して活性化されるがグルコサミン等でグルコ−ス代謝抑制すると活性抑制が認められる。ＶＭＨのグルコ−ス濃度感知システムには膵臓ベータ細胞のインスリン分泌と同様なグルコキナ−ゼを介したメカニズムが想定されている。従って肝臓、膵臓ベータ細胞に加えＶＭＨのグルコキナ−ゼ活性化を行う物質には血糖是正効果のみならず、多くのＩＩ型糖尿病患者で問題となっている肥満をも是正できる可能性がある。
【０００６】
上記の記載から、グルコキナーゼ活性化作用を有する化合物は、糖尿病の治療剤及び／又は予防剤として、或いは、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の治療及び／又は予防剤として、更には肥満の治療及び／又は予防剤として有用である。
【０００７】
グルコキナーゼ活性化作用を有し、かつ、ベンズイミダゾール骨格を有する化合物としては、下記式
【化１】
で表される化合物等が、ＷＯ２００７／００７９１０に開示されている。
【０００８】
ＷＯ２００７／００７９１０には、ベンズイミダゾール骨格を有する上記化合物等がラセミ体において良好なグルコキナーゼ活性化作用を有していることが開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、グルコキナーゼ活性化作用を有する新規な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が、良好なグルコキナーゼ活性化作用を有し、水に対して高い溶解性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、
【００１２】
（１）式（Ｉ）：
【化２】
［式中、
Ｒ１は、式（ＩＩ）：
【化３】
（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、又はＲ１２、Ｒ１３及びそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基又はホモピペリジン−１−イル基を示し；
Ｒ１４は、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を同一又は異なって１乃至４有していてもよい、低級アルキル基を示し；
ｍは、０又は１を示し；
ｎは、０又は１を示し；
Ｘ１及びＸ２は、全てＣＨを示すか、或いは、Ｘ１又はＸ２のいずれか１つが窒素原子を示し、かつ、残りの１つがＣＨを示し；
式（ＩＶ）：
【化４】
で表される基は、ピリジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、イソキサゾリル基、及びチアゾリル基からなる群より選択される基を示し；
Ｒ２は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基又はヒドロキシ基を示し；
ｋは、０又は１を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩（以下、「本発明に係る化合物」又は「式（Ｉ）で表される化合物」とも言う）を提供する。
【００１３】
さらに、本発明は、
（２）２型糖尿病の治療、予防及び／又は発症を遅らせるために用いられる以下の（α）乃至（γ）からなる医薬組成物、
（α）前記式（Ｉ）で表される化合物
（β）以下の（ａ）−（ｉ）からなる群より選択される１又は２以上の化合物
（ａ）他のグルコキナーゼ活性化剤、
（ｂ）ビグアニド、
（ｃ）ＰＰＡＲアゴニスト、
（ｄ）インスリン、
（ｅ）ソマトスタチン、
（ｆ）α−グルコシダーゼ阻害剤、
（ｇ）インスリン分泌促進剤、
（ｈ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤）、及び
（ｉ）グルコース取り込み促進薬
（γ）薬理学的に許容される担体
（３）前記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするグルコキナーゼ活性化剤、
（４）前記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む糖尿病の予防剤又は治療剤、
（５）前記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、
をも提供する。
【００１４】
さらに、前記式（Ｉ）で表される化合物は、グルコキナーゼ活性化作用を有しているので、糖尿病の治療剤及び／又は予防剤として、或いは、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の治療及び／又は予防剤として、更には肥満の治療及び／又は予防剤として有用である。
【００１５】
前記式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは、糖尿病の予防剤又は治療剤として、さらに好ましくは、糖尿病の治療剤として有用である。
【００１６】
以下に、本明細書において用いられる用語の意味について説明し、本発明に係る化合物について更に詳細に説明する。
【００１７】
「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。
【００１８】
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００１９】
「ハロゲン原子」とは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
【００２０】
本発明に係る式（Ｉ）
【００２１】
【化５】
【００２２】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物について、更に具体的に開示するために、式（Ｉ）において用いられる各種記号について、具体例を挙げて説明する。
【００２３】
Ｒ１は、式（ＩＩ）：
【化６】
で表される基を示す。
【００２４】
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、又はＲ１２、Ｒ１３及びそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基又はホモピペリジン−１−イル基を示す。
【００２５】
Ｒ１２及びＲ１３が示す「低級アルキル基」としては、前記定義の低級アルキル基と同様の基が挙げられ、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
【００２６】
Ｒ１２及びＲ１３が、水素原子又は低級アルキル基である場合、これらは同一又は異なっていてもよい。
【００２７】
ｍは、０又は１を示し、ｍが１である場合が好ましい。
【００２８】
前記式（ＩＩ）中の式（ＩＩ−２）：
【化７】
で表される基としては、具体的には、例えば、アゼチジン−１−イルカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル基、Ｎ−メチルカルバモイルメチル基及びアゼチジン−１−イルカルボニルメチル基等が挙げられる。
【００２９】
Ｒ１４は、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を同一又は異なって１乃至４有していてもよい、低級アルキル基を意味する。
【００３０】
Ｒ１４が示す「ヒドロキシ基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を同一又は異なって１乃至４有していてもよい、低級アルキル基」とは、無置換の低級アルキル基を示すか、或いは、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群より選択される基で、同一又は異なって、１乃至４置換された低級アルキル基を意味する。
該無置換の低級アルキル基とは、前記定義の低級アルキル基と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
該置換基の低級アルコキシ基とは、前記定義の低級アルコキシ基と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。
該置換基のハロゲン原子とは、前記定義のハロゲン原子と同様の原子を意味し、具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００３１】
前記式（ＩＩ）中の式：
【化８】
で表される基としては、具体的には、例えば、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエトキシ基、メトキシメチル基、ヒドロキシメチル基及び１−ヒドロキシエチル基等が挙げられる。
【００３２】
Ｘ１及びＸ２は、全てＣＨを示すか、或いは、Ｘ１又はＸ２のいずれか１つが窒素原子を示し、かつ、残りの１つがＣＨを示す。
【００３３】
式（Ｉ）中の式（ＩＶ）：
【化９】
で表される基は、ピリジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、イソキサゾリル基及びチアゾリル基からなる群より選択される基を示し、具体的には、
【化１０】
［式中、
【化１１】
は、ベンズイミダゾール環との結合部位を示す］からなる群より選択される基を意味する。
【００３４】
Ｒ２は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基又はヒドロキシ基を示す。
【００３５】
Ｒ２が示す「ヒドロキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基」とは、無置換の低級アルキル基を意味するか、又はヒドロキシ基で置換された低級アルキル基を意味する。
該無置換の低級アルキル基とは、前記定義の低級アルキル基と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
該ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基とは、ヒドロキシ基で置換された前記低級アルキル基を意味し、具体的には、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基等が挙げられる。
【００３６】
Ｒ２が示す「低級アルコキシ基」とは、前記定義の「低級アルコキシ基」と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。
【００３７】
ｋは、０又は１を示す。
【００３８】
（Ａ）本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、前記式（Ｉ）で、前記式（Ｉ）中の式：
【化１２】
（式中、
【化１３】
は、Ｒ１及び酸素原子との結合部位を示し、他の記号は、前記に同じ）で表される基が、ベンゼン環から水素原子を２個除いてなる２価の基である、化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００３９】
（Ｂ）本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、前記式（Ｉ）で、前記式（Ｉ）中の式：
【化１４】
（式中、
【化１５】
は、Ｒ１及び酸素原子との結合部位を示し、他の記号は、前記に同じ）で表される基が、Ｘ１が窒素原子であるピリジン環から水素原子を２個除いてなる２価の基である、化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００４０】
（Ｃ）また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、Ｒ１が式（ＩＩ−２）：
【化１６】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基である前記（Ａ）もしくは（Ｂ）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００４１】
（Ｄ）また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、Ｒ１が式（ＩＩ−３）：
【化１７】
［式中、Ｒ１４は前記に同じ］で表される基である前記（Ａ）若しくは（Ｂ）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００４２】
（Ｅ）また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、Ｒ１がアゼチジン−１−イルカルボニル基、ジメチルカルバモイルメチル基、メチルカルバモイルエチル基又はエチルカルバモイル基である前記（Ａ）若しくは（Ｂ）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００４３】
（Ｆ）また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、Ｒ１がメトキシメチル基である前記（Ａ）若しくは（Ｂ）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００４４】
（Ｇ）また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、Ｒ１がジメチルカルバモイルメチル基又はメチルカルバモイルメチル基である前記（Ａ）若しくは（Ｂ）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００４５】
（Ｈ）また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、ｍが１である前記（１）、（Ａ）乃至（Ｃ）のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００４６】
（Ｉ）また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、前記式（ＩＶ）で表される基が、ピリジニル基、ピラジニル基及びチアゾリル基からなる群より選択される基である前記（Ｅ）乃至（Ｈ）のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００４７】
（Ｊ）また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、ｋが０である前記（１）、（Ａ）乃至（Ｉ）のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００４８】
（Ｋ）また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物が、
５−｛５−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（５−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−５−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−５−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−メチル−２−（４−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝フェニル）アセトアミド、
５−（２−ピリジン−２−イル−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（５−｛［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（５−｛［６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
及び、
５−（５−｛［５−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００４９】
上記（Ａ）乃至（Ｌ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、いずれも前記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に包含される。
【００５０】
本発明に係る式（Ｉ）：
【化１８】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
【化１９】
［式中、各記号は前記に同じ］
【００５１】
（工程１）
本工程は、塩基の存在下、化合物（１）と化合物（２）とを反応させることにより、化合物（３）を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物（１）は、式：
【化２０】
［式中、各記号は前記に同じ］で表されるカルボン酸誘導体を用いて、文献記載の方法（ＷＯ２００７／００７９１０の実施例２０ 工程１乃至５）、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
本工程において用いられる化合物（２）の量は、化合物（１）１当量に対して、通常０．５乃至１０当量、好ましくは、１乃至２当量である。
該化合物（２）は、市販のものを用いるか、或いは、市販の原料から当業者に周知の方法、これに準じた方法で製造することができる。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、フッ化セシウム等が挙げられる。
該塩基の量は、化合物（１）１当量に対して、通常０．５乃至２０当量、好ましくは、1乃至５当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられ、これらのうち、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
反応時間は、通常１分間乃至７２時間、好ましくは、１０分間乃至１２時間である。
反応温度は、通常室温乃至溶媒の沸点、好ましくは、室温乃至１３０℃である。
このようにして得られる化合物（３）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００５２】
（工程２）
本工程は、化合物（３）を還元し、さらに環化させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ）を製造する方法である。
本工程において用いられる還元剤としては、例えば、塩化スズ（ＩＩ）、鉄（ＩＩ）、ラネーニッケル、水酸化パラジウム等が挙げられる。
該還元剤の量は、化合物（３）１当量に対して、通常０．０１乃至５０当量、好ましくは、０．１乃至２０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸等が挙げられる。
反応時間は、通常１分間乃至２４時間、好ましくは、５分間乃至１２時間である。
反応温度は、通常０乃至１５０℃、好ましくは、室温乃至１２０℃である。
このようにして得られる本発明に係る化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【００５３】
以上で説明した反応において、一般に、保護基の導入、除去は、適宜行うことができる。具体的には、文献記載の方法（例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、保護基の除去、導入を行うことができる。
【００５４】
本発明によって提供されるオキソテトラヒドロフラン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体は、薬学的に許容される塩として存在することができ、当該塩は、式（Ｉ）で表される化合物、又は式（Ｉ）に包含される化合物を用いて、常法に従って製造することができる。
具体的には、上記式（Ｉ）、又は式（Ｉ）に包含される化合物が、当該分子内に例えばアミノ基、ピリジル基等に由来する塩基性基を有している場合には、当該化合物を酸で処理することにより、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。
【００５５】
当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによっても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよい。
【００５６】
また、本発明に係る化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。これらの異性体は、すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。さらに、これらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。
【００５７】
２型糖尿病或いはそれに関連する疾患若しくは症状の予防又は治療のための薬剤を製造するにあたり、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物と担体物質とを組み合わせて用いることができる。
【００５８】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物の予防又は治療のための投与量は、もちろん、治療する症状の性質、選択する特定の化合物及び投与経路により変動する。
【００５９】
また、年齢、体重及び各患者の感受性によっても変動する。一般的に、１日の投与量は、単回又は複数回の量として、体重１ｋｇあたり、約０．００１ｍｇから約１００ｍｇであり、好ましくは、体重１ｋｇあたり、約０．０１ｍｇから約５０ｍｇであり、より好ましくは約０．１ｍｇから１０ｍｇである。これらの制限を越えた範囲での投与量の使用が必要な場合もありうる。
適切な経口投与量の例としては、単回又は１日あたり、２乃至４回の複数回投与としては、少なくとも約０．０１ｍｇから多くとも２．０ｇである。好ましくは、投与量の範囲は、１日に１回又は２回の投与で、約１．０ｍｇから約２００ｍｇである。より好ましくは、投与量の範囲は、１日１回の投与で約１０ｍｇから１００ｍｇである。
静脈内投与又は経口投与を用いた場合には、代表的な投与範囲は、１日あたり、体重１ｋｇあたり、式（Ｉ）の化合物を約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇから約１０ｍｇ）であり、より好ましくは１日あたり、体重１ｋｇあたり、式（Ｉ）の化合物を約０．１ｍｇから１０ｍｇである。
【００６０】
上述したように、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される担体を含む。「組成物」という用語は、直接又は間接的に、２又はそれ以上のいかなる成分を組み合わせ、複合させ又は凝集させてできたもの、１又はそれ以上の成分を解離させた結果できたもの、或いは、成分間の他のタイプの作用又は相互作用の結果によりできたものだけでなく、担体を構成する活性及び不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）も含む。
医薬上許容される担体と組み合わせて、２型糖尿病の治療、予防或いその発症を遅らせるのに有効な量の式（Ｉ）の化合物が含まれる組成物が好ましい。
【００６１】
本発明に係る化合物の効果的な量を哺乳類、とりわけヒトに投与するためには、いかなる適切な投与経路でも用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、静脈、眼、肺、鼻などを用いることができる。投与形態の例としては、錠剤、トローチ、散剤、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム、エアロゾールなどがあり、経口用の錠剤が好ましい。
経口用の組成物を調製するに際しては、通常の医薬用媒体であれば、いかなるものも用いることができ、そのような例としては、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香料添加剤、保存料、着色料などであり、経口用の液体組成物を調製する場合には、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液が挙げられ、担体としては、例えば、澱粉、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられ、経口用の固体組成物を調製する場合には、例えば、パウダー、カプセル剤、錠剤などが挙げられ、中でも経口用の固体組成物が好ましい。
投与のしやすさから、錠剤やカプセル剤が最も有利な経口投与形態である。必要ならば、錠剤は、標準の水性又は非水性の技術でコーティングすることができる。
【００６２】
上記の通常の投与形態に加えて、式（Ｉ）に係る化合物は、例えば、Ｕ．Ｓ．特許番号３，８４５，７７０、３，９１６，８９９、３，５３６，８０９、３，５９８，１２３、３，６３０，２００及び４，００８，７１９に記載の放出制御手段及び／又はデリバリー装置によっても、投与することができる。
【００６３】
経口投与に適した本発明に係る医薬組成物は、パウダー又は顆粒として、或いは水溶性の液体、非水溶性の液体、水中油型のエマルジョン又は油中水型のエマルジョンとして、それぞれがあらかじめ決められた量の活性成分を含むカプセル剤、カシュー剤又は錠剤を挙げることができる。そのような組成物は、薬剤学上いかなる方法を用いて調製することができるが、すべての方法は、活性成分と１又は２以上の必要な成分からなる担体とを一緒にする方法も含まれる。
一般に、活性成分と液体の担体又はよく分離された固体の担体或いは両方とを均一かつ充分に混合し、次いで、必要ならば、生産物を適当な形にすることにより、組成物は調製される。例えば、錠剤は、圧縮と成形により、必要に応じて、１又は２以上の副成分と共に調製される。圧縮錠剤は、適当な機械で、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性な賦形剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、活性成分をパウダーや顆粒などの形に自由自在に圧縮することにより調製される。
成形された錠剤は、パウダー状の湿った化合物と不活性な液体の希釈剤との混合物を適当な機械で成形することにより調製される。
好ましくは、各錠剤は、活性成分を約１ｍｇ乃至１ｇ含み、各カシュー剤又はカプセル剤は、活性成分を約１ｍｇ乃至５００ｍｇ含む。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物についての医薬上の投与形態の例は、次の通りである。
【００６５】
【表１】
【００６６】
【表２】
【００６７】
【表３】
【００６８】
【表４】
【００６９】
式（Ｉ）の化合物は、２型糖尿病と関連する疾患又は症状だけでなく、２型糖尿病の発症の治療／予防／遅延に用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。該他の薬剤は、通常用いられる投与経路又は投与量で、式（Ｉ）の化合物と同時に又は別々に投与することができる。
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の薬剤と同時に使用する場合には、式（Ｉ）の化合物とこれらの他の薬剤とを含んだ医薬組成物が好ましい。従って、本発明に係る医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、１又は２以上の他の活性成分も含む。式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いられる活性成分の例としては、別々に投与するか、又は同じ医薬組成物で投与してもよいが、以下のものに限定されることはない。
（ａ）他のグルコキナーゼ活性化剤
（ｂ）ビグアニド（例、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン）
（ｃ）ＰＰＡＲアゴニスト（例、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ノシグリタゾン）
（ｄ）インスリン
（ｅ）ソマトスタチン
（ｆ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース）、
（ｇ）インスリン分泌促進剤（例、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボムリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリへキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド）、及び
（ｈ）ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤）、及び
（ｉ）グルコース取り込み促進薬
【００７０】
２番目の活性成分に対する式（Ｉ）の化合物の重量比は、幅広い制限の範囲内で変動し、さらに、各活性成分の有効量に依存する。従って、例えば、式（Ｉ）の化合物をＰＰＡＲアゴニストと組み合わせて用いる場合には、式（Ｉ）の化合物のＰＰＡＲアゴニストに対する重量比は、一般的に、約１０００：１乃至１：１０００であり、好ましくは、約２００：１乃至１：２００である。式（Ｉ）の化合物と他の活性成分との組み合わせは、前述の範囲内であるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効量が用いられるべきである。
【００７１】
本発明に係る化合物が有するグルコキナーゼ活性化作用及びそれに基づく血糖降下作用は、例えば、以下に述べる薬理試験例により証明される。
【００７２】
薬理試験例１（グルコキナーゼ活性化作用）
次に本発明に係る化合物（Ｉ）で表される化合物が示すグルコキナーゼ活性化能及びその試験方法について示す。
前記式（Ｉ）で表される化合物の有する優れたグルコキナ−ゼ活性化作用の測定は、文献記載の方法（例えば、ディアベテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、第４５巻、第１６７１頁−１６７７頁、１９９６年等）又はそれに準じた方法によって行うことができる。
グルコキナーゼ活性は、グルコース−６−リン酸を直接測定するのではなく、リポーターエンザイムであるグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼがグルコース−６−リン酸からホスホグルコノラクトンを生成する際に、生じるＴｈｉｏ−ＮＡＤＨの量を測定することによって、グルコキナーゼの活性化の程度を調べる。
このアッセイで使用するｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｌｉｖｅｒ ＧＫはＦＬＡＧ ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎとしてＥ．ｃｏｌｉに発現させ、ＡＮＴＩＦＬＡＧ Ｍ２ ＡＦＦＩＮＩＴＹ ＧＥＬ（Ｓｉｇｍａ）で精製した。
アッセイは平底９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅを用いて３０℃で行った。Ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ（２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ Ｂｕｆｆｅｒ：ｐＨ＝７．２、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＡＴＰ、０．５ｍＭ ＴＮＡＤ、１ｍＭ ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）を６９μｌ分注し、化合物のＤＭＳＯ溶液またはコントロールとしてＤＭＳＯを１μｌ加えた。次に、氷中で冷やしておいたＥｎｚｙｍｅ ｍｉｘｔｕｒｅ（ＦＬＡＧ−ＧＫ、２０Ｕ／ｍｌＧ６ＰＤＨ）２０μｌを分注した後、基質である２５ｍＭグルコースを１０μｌ加え、反応を開始させる（最終グルコース濃度＝２．５ｍＭ）。
反応開始後、４０５ｎｍの吸光度の増加を３０秒ごとに１２分間測定し、最初の５分間の増加分を使用して化合物の評価を行った。ＦＬＡＧ−ＧＫは１％ＤＭＳＯ存在下で５分後の吸光度増加分が０．０４から０．０６の間になるように加えた。
ＤＭＳＯコントロールでのＯＤ値を１００％とし、評価化合物の各濃度におけるＯＤ値を測定した。各濃度のＯＤ値より、Ｅｍａｘ（％）及びＥＣ５０（μＭ）を算出し、化合物のＧＫ活性化能の指標として用いた。
【００７３】
本方法により本発明に係る化合物のＧＫ活性化能を測定した。その結果を下記表５に示す。
【００７４】
【表５】
【００７５】
本発明に係る化合物は上記表５に示したように、Ｅｍａｘ及びＥＣ５０を指標として、キラルなベンズイミダゾール化合物が優れたＧＫ活性化能を有している。
【００７６】
本方法によりＷＯ２００７／００７９１０号公報の実施例化合物が示すＧＫ活性化能を測定した。その結果を本発明に係る化合物と比較して下記表６に示す。
【００７７】
【表６】
【００７８】
本方法により、本発明に係る化合物は、上記に示したようにＷＯ２００７／００７９１０号公報の実施例化合物が示すＧＫ活性化能を著しく改善した。
【００７９】
次に本発明に係る化合物が有する血糖効果作用及びその試験方法について説明する。
【００８０】
薬理試験例２（血糖降下作用）
雄性のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに高脂肪食 （ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＤＩＥＴＳ社 Ｄ１２４９２）を第６週齢より９週間以上給餌し、高脂肪食負荷マウスを作製した（＞１６０ｍｇ／ｄｌ）。
自由摂食、摂水条件下の高脂肪食負荷マウス（第１８−２１週齢、ｎ＝６）の尻尾先端を僅かにハサミで切断し、血液を採取した。採取した血液を用いて、血糖測定装置（ワンタッチウルトラ（ジョンソン・エンド・ジョンソン） ）により化合物投与前血糖値を測定した。その後、０．５％メチルセルロース溶液に懸濁した化合物を１０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。なお、対照群としては、０．５％メチルセルロース溶液を経口投与した。被験薬液投与１時間毎に血糖測定装置を用いて血糖値を測定した。
投与後１時間の血糖降下幅（対照群と化合物投与群との差）の値を下記の表に示す。
実施例１の化合物及び実施例７の化合物の投与後１時間の血糖降下幅（対照群と化合物投与群との差）の値を下記表７に示す。
【００８１】
【表７】
【００８２】
薬理試験例３（血糖降下作用）
一晩絶食した雄性のビーグル犬（体重９．４−１４．４ｋｇ）の橈側皮静脈より投与前採血を行った。その後、０．５％メチルセルロース溶液に懸濁した被験薬物を経口投与した（０．３および１ｍｇ／ｋｇ）。対照群には、０．５％メチルセルロース溶液を経口投与した。被験薬投与０．５，１，２，４時間後に採血を行った。得られた血液より血漿を分離し、デタミナーＧＬ−Ｅ（共和メディックス）を用いて血漿グルコース値を測定した。
実施例１の化合物及び実施例７の化合物の投与４時間後までの対照群に対する血漿グルコース値ＡＵＣの減少率を下記に記す。
【００８３】
【表８】
【００８４】
以上より、本発明に係る化合物は、優れた血糖降下作用を有している。
【発明の効果】
【００８５】
式（Ｉ）で表される本発明に係るオキソテトラヒドロフラン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩は、強力なグルコキナーゼ活性化作用を有しており、糖尿病、糖尿病の合併症若しくは肥満の治療及び／又は予防に有用である。
【００８６】
本発明の化合物は、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ， ｉｎｓｕｌｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ）とインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ， ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ）のどちらのタイプの糖尿病にも適応可能である。
【００８７】
ここで、糖尿病の合併症とは、糖尿病を発症することにより併発する疾病のことであり、当該糖尿病の合併症としては、具体的には、例えば、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、糖尿病性動脈硬化症等が挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８８】
以下において、製剤例、実施例、参考例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【実施例】
【００８９】
製剤例１
実施例１の化合物１０部、重質酸化マグネシウム１５部及び乳糖７５部を均一に混合して、３５０μｍ以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。
製剤例２
実施例１の化合物４５部、澱粉１５部、乳糖１６部、結晶性セルロース２１部、ポリビニルアルコール３部及び蒸留水３０部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径１４１０乃至１７７μｍの大きさの顆粒剤とする。
製剤例３
製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤９６部に対してステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し直径１０ｍｍの錠剤を作製する。
製剤例４
製剤例２の方法で得られた顆粒剤９０部に対して結晶性セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製する。
【００９０】
実施例の薄層クロマトグラフは、プレートとしてＳｉｌｉｃａｇｅｌ６０Ｆ２４５（Ｍｅｒｃｋ）を、アミン系薄層クロマトグラフはプレートとしてＰＬＣ０５ ＮＨ（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ）を用い、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭＣ−３００（和光純薬）、Ｐｕｌｉｆ−Ｐａｃｋ ＳＩ又はＮＨ（Ｍｏｒｉｔｅｘ）又はＦＬＡＳＨカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）を、逆相カラム用シリカゲルとしては、ＬＣ−ＳＯＲＢＴＭＳＰ−Ｂ−ＯＤＳ（Ｃｈｅｍｃｏ）又はＹＭＣ−ＧＥＬＴＭＯＤＳ−ＡＱ１２０−Ｓ５０（山村化学研究所）を用いた。
【００９１】
下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
ｉ−Ｂｕ：イソブチル基
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｈ：フェニル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
【００９２】
下記に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｔ：トリプレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｑ：カルテット
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
【００９３】
実施例１
【化２１】
５−｛５−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの調製
１）ＷＯ２００７／００７９１０の実施例２０ 工程１乃至５の記載の方法により製造したＮ−［５−フルオロ−２−ニトロ−４−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド（３５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン溶液（８ｍｌ）に４−（アゼチジン−１−イルカルバモイル）フェノール（２１８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９９１ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１２０℃で１時間攪拌した。反応液を氷冷後、水を加え、析出した沈殿物を濾取し、乾燥することにより、Ｎ−［５−［４−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソエチル）フェノキシ］−２−ニトロ−４−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミドを含む茶色固体を得た。
２）上記反応で得られた化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に塩化スズ２水和物（３２７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。反応液を氷冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルエステルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、０．５ｍｍ、クロロホルム：メタノール＝１２０：１）で精製し、表題化合物のラセミ体（８７．０ｍｇ、収率：６６％）を淡黄色固体として得た。
３）上記反応で得られたラセミ体（８４ｍｇ）をキラルカラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、７ｍｌ／ｍｉｎ）、ヘキサン：イソプロピルアルコール＝３０：７０、０．１％ジエチルアミン）で光学分割を行い、表題化合物のエナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ：２２ｍｉｎ：１４ｍｇ）を淡黄色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ：３６ｍｉｎ：１９ｍｇ）を淡黄色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１４−２．４０（３Ｈ，ｍ），２．６１−２．７４（３Ｈ，ｍ），４．２２−４．３５（４Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９９−７．０４（２．５Ｈ，ｍ），７．３６−７．４３（１．５Ｈ，ｍ），７．６２−７．６６（２．５Ｈ，ｍ），７．８５−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．９３（０．５Ｈ，ｓ），８．３７（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．８Ｈｚ），８．４１（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．８Ｈｚ），８．６２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．６６（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１０．７５（０．５Ｈ，ｓ），１０．８２（０．５Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９４】
４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノールの調製
１）１−（ベンジルオキシ）安息香酸（２５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５００ｍｌ）にアゼチジン塩酸塩（１０．３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５．２ｇ、１３１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０．１ｇ、１３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３．６ｍｌ、２４１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて２回抽出したのち、有機層を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をクロロホルム−ジエチルエーテルから結晶化することで１−［４−（ベンジルオキシ）ベンゾイル］アゼチジン（２３．０ｇ、収率：７９％）を淡褐色固体として得た。
２）上記反応で得られた化合物のテトラヒドロフラン溶液（４００ｍｌ）にパラジウム炭素（５ｇ、５０％ｗｅｔ、４７ｍｍｏｌ）を加えたのち反応系中を水素にて置換し、室温にて１気圧下で３時間攪拌した。反応溶液をセライトにてろ過してパラジウム炭素を除き、溶媒を減圧下濃縮することで表題化合物（１５．１ｇ、収率：１００％）を褐色固体として得た。
【００９５】
実施例２
【化２２】
５−（５−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの調製
Ｎ−［５−フルオロ−２−ニトロ−４−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド及び６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−オールを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物のラセミ体を得、ついで光学活性カラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）、ヘキサン：イソプロピルアルコール＝４５：５５、０．１％ジエチルアミン、１０ｍｉ／ｍｉｍ）で光学分割することにより、エナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ：２０ｍｉｎ：２４．０ｍｇ）を淡黄色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ：３５ｍｉｎ：２３．６ｍｇ）を淡黄色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１５−２．４０（３Ｈ，ｍ），２．６３−２．７５（３Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０７（０．５Ｈ，ｓ），７．３４−７．４３（２．５Ｈ，ｍ），７．６６（０．５Ｈ，ｓ），７．８５−７．９１（１Ｈ，ｍ），７．９５（０．５Ｈ，ｓ），８．０９−８．１３（１Ｈ，ｍ），８．３４−８．４３（２Ｈ，ｍ），８．６２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．６６（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１０．７７（０．５Ｈ，ｓ），１０．８３（０．５Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９６】
６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−オールの調製
１）５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモピリジン（１０．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２００ｍｌ）に、酢酸パラジウム（０．４３ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン（２．１０ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．１ｍｌ、８０．０ｍｍｏｌ）を加え、一酸化炭素雰囲気下、９０℃で２日間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈカートリッジ ６５Ｍ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、メチル ５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボキシレート（７．４８ｇ、収率：８１％）を淡褐色固体として得た。
２）上記反応で得られた化合物（２．５２ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）および水（２５ｍｌ）混合溶液に、水酸化ナトリウム（４．１４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却後、４Ｎ塩酸にて中和したのち、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮することで５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸（２．３５ｇ、収率：９９％）を白色固体として得た。
３）上記反応で得られた化合物（１．７３ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４０ｍｌ）にアゼチジン（４７３ｍｇ、８．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７４ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３９ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３１ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて２回抽出したのち、有機層を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈカートリッジ ４０Ｍ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製し２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−（ベンジルオキシ）ピリジン（１．９９ｇ、収率：９８％）を淡黄色固体として得た。
４）上記反応で得られた化合物（１．９９ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４５ｍｌ）にパラジウム炭素（４００ｍｇ、５０％ｗｅｔ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下（１気圧）、室温にて３時間攪拌した。反応溶液をセライトにてろ過してパラジウム炭素を除き、溶媒を減圧下濃縮することで表題化合物（１．４３ｇ、収率：１００％）を褐色固体として得た。
【００９７】
実施例３
【化２３】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミドの調製
Ｎ−［５−フルオロ−２−ニトロ−４−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド及びＮ，Ｎ−ジエチル−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミドを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物のラセミ体を得、次いで光学活性カラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、７ｍｌ／ｍｉｎ）、ヘキサン：ＩＰＡ＝２５：７５、０．１％ジエチルアミン）で光学分割することにより、エナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ：２０ｍｉｎ：１０．０ｍｇ）を淡黄色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ：２６ｍｉｎ：１０．０ｍｇ）を淡黄色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．１３−１．２０（６Ｈ，ｍ），２．２０−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．７７（４Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．８３−５．８５（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．６４（４Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０４−８．０６（１Ｈ，ｍ），８．３５−８．４１（２Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９８】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミドの調製
１）５−ブロモ−２−（エチルアミド）ピリジン（１．００ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４４ｍＬ）にナトリウムペントキサイド（０．５８ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を加え１５分撹拌し、さらにヨウ化エチル（１．０２ｇ、６．５５ｍｏｌ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ ＳＩ６０、ヘキサン：酢酸エチルエステル＝１：１）により精製し、５−（ベンジルオキシ）−２−（ジエチルアミド）ピリジン（３９０ｍｇ、収率：３５％）を淡黄色なシロップとして得た。
２）上記反応で得られた化合物の１，４−ジオキサン溶液（１５ｍＬ）にビス（ピナコラート）ジボロン（４２４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１７．０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン（８４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１７９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１１０℃で終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液をセライト濾過した後、減圧下に濃縮した。
３）上記反応で得られた粗生成物のテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）に３５％過酸化水素水（０．１７ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌後、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液と水によって洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ ＳＩ６０、ヘキサン：酢酸エチルエステル＝１：１）により精製し、表題化合物（２５０ｍｇ、収率：８５％）を淡黄色固体として得た。
【００９９】
実施例４
【化２４】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミドの調製
Ｎ−［５−フルオロ−２−ニトロ−４−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド及び５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物のラセミ体を得、次いで光学活性カラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、１０ｍｌ／ｍｉｎ）、ヘキサン：ＩＰＡ＝４５：５５、０．１％ジエチルアミン）で光学分割することにより、エナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ：２０ｍｉｎ：４７．０ｍｇ）を淡黄色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ：２７ｍｉｎ：４５．０ｍｇ）を淡黄色固体としてそれぞれ得た。（
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１２−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．７２（３Ｈ，ｍ），３．１５（６Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．４Ｈｚ），７．３１−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．８５−７．９３（２Ｈ，ｍ），８．３９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，７．９，１３．２Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１２．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１００】
５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドの調製
１）５−ベンジルオキシ−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）にジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、３．３０ｍＬ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．３０ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した残渣を酢酸エチルに溶かし、１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ ＳＩ６０、ヘキサン：酢酸エチルエステル＝１：１）により精製し、５−（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミド）ピリジン（５１７ｍｇ、収率：９２％）を淡黄色なシロップとして得た。
２）上記反応で得られた化合物を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、水酸化パラジウム（１００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下（１気圧）２時間激しく撹拌した。反応液をセライト濾過後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ ＳＩ６０、クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製し、表題化合物（３１２ｍｇ、収率：９３％）を淡黄色なシロップとして得た。
【０１０１】
実施例５
【化２５】
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−５−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミドの調製
Ｎ−［５−フルオロ−２−ニトロ−４−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド及び５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物のラセミ体を得、ついで光学活性カラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）、ヘキサン：ＥｔＯＨ＝２５：７５、０．１％ジエチルアミン、７ｍｌ／ｍｉｎ）で光学分割することにより、エナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ：３１ｍｉｎ：６０．０ｍｇ）を淡赤色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ：３６ｍｉｎ：６０ｍｇ）を淡赤色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−１．２３（３Ｈ，ｂｒｍ），２．１４−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．６６（３Ｈ，ｂｒｍ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．６１（２Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３３（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．７Ｈｚ），７．５３−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．２２−８．３８（２Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０２】
Ｎ−エチル−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの調製
１）５−ベンジルオキシ−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）にエチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、３．２７ｍＬ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２５ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した残渣を酢酸エチルに溶かし、１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ ＳＩ６０、ヘキサン：酢酸エチルエステル＝１：１）により精製し、５−（ベンジルオキシ）−２−（エチルアミド）ピリジン（２１０ｍｇ、収率：３８％）を淡黄色シロップとして得た。
２）上記反応で得られた化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）溶液に、室温で水素化ナトリウム（３２．８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えて１５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（２３３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ ＳＩ６０、クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製し、５−（ベンジルオキシ）−２−（エチルメチルアミド）ピリジン（２２１ｍｇ、収率：１００％）を淡黄色なシロップとして得た。
３）上記反応で得られた化合物を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、水酸化パラジウム（１１５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下２時間激しく撹拌した。反応液をセライト濾過後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ ＳＩ６０、クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製し、表題化合物（２２１ｍｇ、収率：１００％）を淡黄色なシロップとして得た。
【０１０３】
実施例６
【化２６】
Ｎ−エチル−５−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミドの調製
Ｎ−［５−フルオロ−２−ニトロ−４−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド及びＮ−エチル−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミドを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物のラセミ体を得、次いで光学活性カラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）、ヘキサン：ＩＰＡ＝２５：７５、０．１％ジエチルアミン、１２ｍｌ／ｍｉｎ）で光学分割することにより、エナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ：１３ｍｉｎ：１５０ｍｇ）を淡赤色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ：２４ｍｉｎ：１５０ｍｇ）を淡赤色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６５−２．６８（４Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２，１４．１Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３８（３Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，６．６，１２．５Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．７，１６．０Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３２（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０４】
Ｎ−エチル−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミドの調製
１）５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（４．９０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）−水（５０ｍｌ）混合溶液にエチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、２４．３ｍＬ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９．２９ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０．３ｍｌ、１４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１．６ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮し、５−ブロモ−２−（エチルアミド）ピリジンを含む粗生成物を得た。
２）上記反応で得られた化合物の１，４−ジオキサン溶液（１１８ｍＬ）にビス（ピナコラート）ジボロン（３．２９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン（０．６５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ））を加え、窒素雰囲気下１１０℃で終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液をセライト濾過した後、減圧下に濃縮した。
３）上記反応で得られた化合物をテトラヒドロフラン（４７ｍＬ）に溶かし、３５％過酸化水素水（１．３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌後、反応液を１０ｍＬまで減圧濃縮し、クロロホルム（５０ｍＬ）を加えた。有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ ＳＩ２００、ヘキサン：酢酸エチルエステル＝１：１）により精製し、表題化合物（１．１０ｇ、収率：５６％）を白色固体として得た。
【０１０５】
実施例７
【化２７】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝フェニル）アセトアミドの調製
１）Ｎ−［５−フルオロ−２−ニトロ−４−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド（３５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン溶液（８ｍｌ）に２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２１８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９９１ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１２０℃で１時間攪拌した。反応液を氷冷後、水を加え、析出した沈殿物を濾取し、乾燥することにより、Ｎ−［５−｛４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］フェノキシ｝−２−ニトロ−４−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミドを含む茶色固体を得た。
２）上記反応で得られた化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）溶液に塩化スズ２水和物（１．１４ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。反応液を氷冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルエステルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、０．５ｍｍ、クロロホルム：メタノール＝１２０：１）で精製し、表題化合物のラセミ体（３５１ｍｇ、収率：７６％）を淡黄色固体として得た。
３）上記反応で得られたラセミ体（１２０ｍｇ）を光学活性カラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）、ヘキサン：イソプロピルアルコール＝３０：７０、０．１％ジエチルアミン、７ｍｌ／ｍｉｎ）で光学分割を行い、表題化合物のエナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ：２３ｍｉｎ：５３．０ｍｇ）を淡黄色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ：２８ｍｉｎ：５２．０ｍｇ）を淡黄色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１２−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．７８（３Ｈ，ｍ）２．９５（１．５Ｈ，ｓ），２．９６（１．５Ｈ，ｓ），３．００（１．５Ｈ，ｓ），３．０３（１．５Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３．４，７．０Ｈｚ），６．９２−６．９５（２．５Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ）７．２９−７．３６（１．５Ｈ，ｍ），７．５６（０．５Ｈ，ｓ），７．７９−７．８６（１．５Ｈ，ｍ），８．３１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．６１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１０．５４（０．５Ｈ，ｓ），１０．６１（０．５Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０６】
２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの調製
４−（ヒドロキシフェニル）酢酸（５．１１ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１２０ｍｌ）にジメチルアミン塩酸塩（３．０１ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（７．７３ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．１７ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．６３ｍｌ、４３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて２回抽出したのち、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム−ジエチルエーテルから結晶化することで表題化合物（３．２４ｇ、収率：５４％）を白色固体として得た。
【０１０７】
実施例８
【化２８】
Ｎ−メチル−２−（４−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝フェニル）アセトアミドの調製
Ｎ−［５−フルオロ−２−ニトロ−４−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド及び２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドを用いて、実施例７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物のラセミ体を得、次いで光学活性カラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）、ヘキサン：イソプロパノール＝７０：３０、１２．５ｍｌ／ｍｉｎ）で光学分割することにより、エナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ：１４ｍｉｎ：４２ｍｇ）を白色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ：２６ｍｉｎ：３６ｍｇ）を白色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１７−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．７５（３Ｈ，ｍ）２．７６（１．５Ｈ，ｓ），２．７７（１．５Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），５．４８（０．５Ｈ，ｂｒｓ），５．７０（０．５Ｈ，ｂｒｓ），５．８０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８１（０．５Ｈ，ｓ），６．９０−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２１（２Ｈ，ｍ）７．３１−７．３７（１．５Ｈ，ｍ），７．５４（０．５Ｈ，ｓ），７．７９−７．８４（１．５Ｈ，ｍ），８．３２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３６（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５８−８．６２（１Ｈ，ｍ）１０．８５（０．５Ｈ，ｓ），１０．９５（０．５Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０８】
２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
１）［４−（ベンジルオキシ）フェニル］酢酸（４００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）にメチルアミン塩酸塩（１３４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４７５ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７９ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６９ｍｌ、４．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて２回抽出したのち、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈカートリッジ ２５Ｍ、クロロホルム：メタノール＝９：１）により精製し、２−［４−（ベンゾイルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（４５５ｍｇ、収率：１００％）を白色固体として得た。
２）上記反応で得られた化合物（４５５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）混合溶液にパラジウム炭素（４００ｍｇ、５０％ｗｅｔ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え水素雰囲気下（１気圧）、室温にて終夜攪拌した。反応溶液をセライトにてろ過してパラジウム炭素を除き、溶媒を減圧下濃縮することで表題化合物（３３０ｍｇ、収率：１００％）を緑褐色固体として得た。
【０１０９】
実施例９
【化２９】
５−（２−ピリジン−２−イル−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）オイリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの調製
Ｎ−［５−フルオロ−２−ニトロ−４−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド及び６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−オールを用いて、実施例７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物のラセミ体のジアステレオ混合物を得た。ついで、光学活性カラムクロマグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、１０ｍｌ／ｍｉｎ）、ヘキサン：イソプロピルアルコール＝５５：４５、０．１％ジエチルアミン）で光学分割を行い、ジアステレオマーＡ及びＢの混合物（ｆａｓｔｅｒ：１５ｍｉｎ）、ジアステレオマーＣ（ｍｉｄｄｌｅ：２０ｍｉｎ：２．２ｍｇ）を淡黄色固体、ジアステレオマーＤ（ｓｌｏｗｅｒ：２３ｍｉｎ：３．０ｍｇ）を淡黄色固体としてそれぞれ得た。
さらに上記で得られたジアステレオマーＡ及びＢの混合物を光学活性カラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、１２．５ｍｌ／ｍｉｎ）、ヘキサン：イソプロピルアルコール＝７０：３０、０．１％ジエチルアミン）で光学分割を行い、表題化合物のジアステレオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ：２２ｍｉｎ：１．８ｍｇ）を淡黄色固体、ジアステレオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ：２６ｍｉｎ：１．９ｍｇ）を淡黄色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
ジアステレオマーＡ及びＤ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２４−２．３２（１．５Ｈ，ｍ），２．６６−２．７９（３．５Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｓ），５．８１−５．８６（１Ｈ，ｍ），７．０７（０．５Ｈ，ｓ），７．２６−７．２７（０．５Ｈ，ｍ），７．３８−７．４３（３．５Ｈ，ｍ），７．６７（０．５Ｈ，ｓ），７．８７−７．８９（１Ｈ，ｍ），８．３７−８．４５（２Ｈ，ｍ），８．６２−８．６８（１Ｈ，ｍ），１０．５８−１０．６２（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
ジアステレオマーＢ及びＣ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２０−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．７９（４Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０８（０．５Ｈ，ｓ），７．３８−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．６７（０．５Ｈ，ｓ），７．８７−７．８９（１．５Ｈ，ｍ），８．３５−８．４５（２．５Ｈ，ｍ），８．６４−８．６７（１Ｈ，ｍ），１０．５９−１０．６３（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１０】
６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−オールの調製
ピリジン−３−オール（２．００ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）と１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロエタノール（３．３０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸カリウム（４．６６ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に水及び酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ ＳＩ２００、ヘキサン：酢酸エチルエステル＝４０：６０）により精製し、表題化合物（７８０ｍｇ、収率：１９％）を白色アモルファスとして得た。
【０１１１】
実施例１０
【化３０】
５−（５−｛［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの調製
Ｎ−［５−フルオロ−２−ニトロ−４−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド及び６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−オールを用いて、実施例７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物のラセミ体を得、次いで光学活性カラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）、ヘキサン：ＩＰＡ＝４０：６０、０．１％ジエチルアミン、８．５ｍｌ／ｍｉｎ）で光学分割することにより、エナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ：１５ｍｉｎ：４５ｍｇ）を淡黄色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ：２０ｍｉｎ：４６ｍｇ）を淡黄色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ： ２．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．４，１９．４Ｈｚ），２．４２−２．７２（３Ｈ，ｍ），３．０８−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），７．３３−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．７８−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．０，７．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１２】
６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−オールの調製
１）２−フルオロ−５−ブロモピリジン（５．７８ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、水素化ナトリウム（１．９７ｍｇ、８２．０ｍｍｏｌ）を加え１５分撹拌した。２−ベンジルオキシエタノール（５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を加えさらに室温で３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−５−ブロモピリジンを含む粗生成物を得た。
２）上記反応で得られた化合物の１，４−ジオキサン溶液（６６ｍＬ）にビス（ピナコラート）ジボロン（９．１９ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．３７ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン（１．８２ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．８７ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１１０℃で終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液をセライト濾過した後、減圧下に濃縮した。
３）上記反応で得られた粗生成物のテトラヒドロフラン溶液（６６ｍｌ）に３５％過酸化水素水（３．７４ｍｌ、４２．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。１時間撹拌後、１時間撹拌後、反応液を１０ｍＬまで減圧濃縮し、酢酸エチル（６０ｍＬ）を加えた。有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液と水によって洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ ＳＩ４００、クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製し、５−（ヒドロキシ）−２−（ベンジルオキシエトキシ）ピリジン（５．１７ｇ、収率：６４％）を淡黄色固体として得た。
４）上記反応で得られた化合物（１．２ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶かし、水酸化パラジウム（２５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下３日激しく撹拌した。反応液をセライト濾過後濃縮し、表題化合物（６８０ｍｇ）を得た。
【０１１３】
実施例１１
【化３１】
５−（５−｛［６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの調製
Ｎ−［５−フルオロ−２−ニトロ−４−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド及び６−（メトキシメチル）ピリジン−３−オールを用いて、実施例７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物のラセミ体を得、次いで光学活性カラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）、ヘキサン：エタノール＝２５：７５、０．１％ジエチルアミン、７ｍｌ／ｍｉｎ）で光学分割することにより、エナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ：１５ｍｉｎ：２８．２ｍｇ）を無色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ：２９ｍｉｎ：２８．８ｍｇ）を無色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１９−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．８１（１Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ， ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ），６．９６（０．５Ｈ，ｓ），７．３０−７．４３（３．５Ｈ，ｍ），７．６２（０．５Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝１．５，３．５，７．７Ｈｚ），７．９３（０．５Ｈ，ｓ），８．３５−８．３９（１Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ），８．６１−８．６６（１Ｈ，ｍ），１０．６４ （０．５Ｈ，ｓ），１０．７５（０．５Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１４】
６−（メトキシメチル）ピリジン−３−オールの調製
１）６−メチルピリジン−３−オール（１０．０ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１００ｍｌ）に氷冷下水素化ナトリウム（４．７６ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した後、ベンジルクロライド（１２．７ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液に水−飽和食塩水（１：１）及び酢酸エチルを加え抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜１：２）により精製し、５−（ベンジルオキシ）−２−メチルピリジン（１６．４ｇ、収率：９０％）を橙色油状物として得た。
２）上記反応で得られた化合物（１６．４ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（２０．５ｇ、２４４ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（３００ｍｌ）に氷冷下３−クロロ過安息香酸（２８．１ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、クロロホルム：メタノール＝２０：１〜１０：１）により精製し、５−（ベンジルオキシ）−２−メチルピリジン−１−オキシド（１７．４ｇ、収率：９８％）を無色固体として得た。
３）上記反応で得られた化合物（１７．２ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）の無水酢酸溶液（５０ｍｌ）を１３０℃で３０分撹拌した。反応液を減圧下に濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水及び酢酸エチルを加え抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜１：２）により精製し、［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］メチル アセテート（１６．２ｇ、収率：７９％）を橙色油状物として得た。
４）上記反応で得られた化合物（１６．２ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍｌ）に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮後、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：２、酢酸エチル、クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製し、［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］メタノール（８．５６ｇ、収率：６３％）を淡黄色固体として得た。
５）上記反応で得られた化合物（２．１４ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８０ｍｌ）に氷冷下水素化ナトリウム（４７７ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した後、ヨウ化メチル（６８１μｌ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）により精製し、５−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシメチル）ピリジン（２．０２ｇ、収率：８８％）を淡黄色油状物として得た。
６）上記反応で得られた化合物（２．０２ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４０ｍｌ）に１０％パラジウム炭素（２０４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。反応液をろ過後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜酢酸エチル）により精製し、表題化合物（１．１９ｇ、収率：９７％）を無色固体として得た。
【０１１５】
実施例１２
【化３２】
５−（５−｛［５−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ -ベンズイミダゾール−６−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ ）−オンの調製
Ｎ−［５−フルオロ−２−ニトロ−４−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド及び５−（メトキシメチル）ピリジン−２−オールを用いて、実施例７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物のラセミ体を得、次いで光学活性カラムクロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）、ヘキサン：イソプロピルアルコール＝２５：７５、７ｍｌ／ｍｉｎ）で光学分割することにより、エナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ：１４ｍｉｎ：１４ｍｇ）を白色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ：３０ｍｉｎ：１４ｍｇ）を白色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１８−２．６７（４Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），５．７２−５．８５（１Ｈ，ｂｒｍ），６．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３１−７．９３（４Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５６−８．６９（１Ｈ，ｂｒｍ），１０．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１６】
５−（メトキシメチル）ピリジン−２−オールの調製
１）６−オキシ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（１．１７ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４０ｍｌ）に氷冷下、塩化２‐（トリメチルシリル）エトキシメチル（１．６３ｍｌ、９．１７ｍｍｏｌ）及び６０％水素化ナトリウム（０．４５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ ＳＩ６０、ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜１：１）により精製し、６−オキシ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（１．０６ｇ、収率：４９％）を無色油状物として得た。
２）上記反応で得られた化合物（１．０６ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍｌ）に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液に５Ｎ塩酸（２ｍｌ）を加えた後減圧下にメタノールを留去し、クロロホルムを加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して６−オキシ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を含む粗生成物を得た。
３）上記反応で得られた化合物のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）に１，１’‐カルボニルジイミダゾール（０．９０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に氷冷下、５．６Ｍ水素化ホウ素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、更に３０分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及びクロロホルムを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ ＳＩ６０、クロロホルム：メタノール＝９９．６：０．４〜９６：４）により精製し、５−（ヒドロキシメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７９４ｍｇ、収率：８４％）を無色油状物として得た。
４）上記反応で得られた化合物（７９４ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）に氷冷下、ヨウ化メチル（０．９７ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）及び６０％水素化ナトリウム（４９７ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ ＳＩ６０、クロロホルム：メタノール＝９９．８：０．２〜９８：２）により精製し、５−（メトキシメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４８８ｍｇ、収率：５８％）を無色油状物として得た。
５）上記反応で得られた化合物（４８８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１５ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ ＳＩ２０、クロロホルム：メタノール＝９９．４：０．６〜９４：６）により精製し、表題化合物（２００ｍｇ、収率：７９％）を無色結晶として得た。
【産業上の利用可能性】
【０１１７】
式（Ｉ）で表される本発明に係るオキソテトラヒドロフラン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を示すことから、医薬の分野において、糖尿病、糖尿病の合併症若しくは肥満の治療及び／又は予防に有用である。
【０１１８】
本発明を、特定の実施態様を参照しながら開示し説明してきたが、当業者は、その手順及びプロトコールについて、多様な変更、修飾及び置換が、本発明の精神と範囲を逸脱することなくなされ得ることを認識するであろう。例えば、本明細書にすでに説明した好ましい投与量以外の有効投与量を、肥満症、糖尿病、肥満症関連疾患又は上記に示した本発明化合物による他の適応症に治療すべき哺乳動物の反応性の変動の結果として適用されることもあり得る。同様に、観察される特異的薬理学的応答は、選択した特定の活性化合物により、又は医薬用担体が存在するか、並びに製剤の型及び採用する投与方式により、依存的に変わり得るものであり、結果におけるかかる予測される変動又は差異は、本発明の目的と実施形態に従って意図される。従って、本発明は以下の請求項の範囲によって限定されるべきであり、またかかる請求項は妥当である限り広く解釈すべきことが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、又はＲ１２、Ｒ１３及びそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基又はホモピペリジン−１−イル基を示し；
Ｒ１４は、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を同一又は異なって１乃至４有していてもよい、低級アルキル基を示し；
ｍは、０又は１を示し；
ｎは、０又は１を示し；
Ｘ１及びＸ２は、全てＣＨを示すか、或いは、Ｘ１又はＸ２のいずれか１つが窒素原子を示し、かつ、残りの１つがＣＨを示し；
式（ＩＶ）：そして
【化３】
で表される基は、ピリジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、イソキサゾリル基、及びチアゾリル基からなる群より選択される基を示し；
Ｒ２は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基又はヒドロキシ基を示し；そして
ｋは、０又は１を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）中の式：
【化４】
（式中、
【化５】
は、Ｒ１及び酸素原子との結合部位を示し、他の記号は、前記に同じ）で表される基が、ベンゼン環から水素原子を２個除いてなる２価の基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉ）中の式：
【化６】
（式中、
【化７】
は、Ｒ１及び酸素原子との結合部位を示し、他の記号は、前記に同じ）で表される基が、Ｘ１が窒素原子であるピリジン環から水素原子を２個除いてなる２価の基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、式（ＩＩ−２）：
【化８】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基である請求項２もしくは３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、式（ＩＩ−３）：
【化９】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基である請求項２もしくは３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、アゼチジン−１−イルカルボニル基、ジメチルカルバモイルメチル基、メチルカルバモイルメチル基又はエチルカルバモイル基である請求項２もしくは３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、メトキシメチル基である請求項２もしくは３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、ジメチルカルバモイルメチル基又はメチルカルバモイルメチル基である請求項２もしくは３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ｍが１である請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式（ＩＶ）：
で表される基が、ピリジニル基、ピラジニル基及びチアゾリル基からなる群より選択される基である請求項６乃至９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ｋが０である請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式（Ｉ）で表される化合物が、
５−｛５−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（５−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−５−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−５−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−メチル−２−（４−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝フェニル）アセトアミド、
５−（２−ピリジン−２−イル−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（５−｛［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（５−｛［６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
及び、
５−（５−｛［５−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
２型糖尿病の治療、予防及び／又は発症を遅らせるために用いられる以下の（１）乃至（３）からなる医薬組成物。
（１）式（Ｉ）：
【化１０】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物、
（２）以下の（ａ）−（ｉ）からなる群より選択される１又は２以上の化合物
（ａ）他のグルコキナーゼ活性化剤、
（ｂ）ビグアニド、
（ｃ）ＰＰＡＲアゴニスト、
（ｄ）インスリン、
（ｅ）ソマトスタチン、
（ｆ）α−グルコシダーゼ阻害剤、
（ｇ）インスリン分泌促進剤、
（ｈ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤）、及び
（ｉ）グルコース取り込み促進薬、
（３）薬理学的に許容される担体
【請求項１４】
請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするグルコキナーゼ活性化剤。
【請求項１５】
請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む糖尿病の予防剤又は治療剤。
【請求項１６】
請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、又はＲ１２、Ｒ１３及びそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基又はホモピペリジン−１−イル基を示し；
Ｒ１４は、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を同一又は異なって１乃至４有していてもよい、低級アルキル基を示し；
ｍは、０又は１を示し；
ｎは、０又は１を示し；
Ｘ１及びＸ２は、全てＣＨを示すか、或いは、Ｘ１又はＸ２のいずれか１つが窒素原子を示し、かつ、残りの１つがＣＨを示し；
式（ＩＶ）：そして
【化３】
で表される基は、ピリジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、イソキサゾリル基、及びチアゾリル基からなる群より選択される基を示し；
Ｒ２は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基又はヒドロキシ基を示し；そして
ｋは、０又は１を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）中の式：
【化４】
（式中、
【化５】
は、Ｒ１及び酸素原子との結合部位を示し、他の記号は、前記に同じ）で表される基が、ベンゼン環から水素原子を２個除いてなる２価の基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉ）中の式：
【化６】
（式中、
【化７】
は、Ｒ１及び酸素原子との結合部位を示し、他の記号は、前記に同じ）で表される基が、Ｘ１が窒素原子であるピリジン環から水素原子を２個除いてなる２価の基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、式（ＩＩ−２）：
【化８】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基である請求項２もしくは３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、式（ＩＩ−３）：
【化９】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基である請求項２もしくは３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、アゼチジン−１−イルカルボニル基、ジメチルカルバモイルメチル基、メチルカルバモイルメチル基又はエチルカルバモイル基である請求項２もしくは３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、メトキシメチル基である請求項２もしくは３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、ジメチルカルバモイルメチル基又はメチルカルバモイルメチル基である請求項２もしくは３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ｍが１である請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式（ＩＶ）：
で表される基が、ピリジニル基、ピラジニル基及びチアゾリル基からなる群より選択される基である請求項６乃至９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ｋが０である請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式（Ｉ）で表される化合物が、
５−｛５−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（５−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−５−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−５−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−メチル−２−（４−｛［６−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシ｝フェニル）アセトアミド、
５−（２−ピリジン−２−イル−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（５−｛［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（５−｛［６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
及び、
５−（５−｛［５−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
２型糖尿病の治療、予防及び／又は発症を遅らせるために用いられる以下の（１）乃至（３）からなる医薬組成物。
（１）式（Ｉ）：
【化１０】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物、
（２）以下の（ａ）−（ｉ）からなる群より選択される１又は２以上の化合物
（ａ）他のグルコキナーゼ活性化剤、
（ｂ）ビグアニド、
（ｃ）ＰＰＡＲアゴニスト、
（ｄ）インスリン、
（ｅ）ソマトスタチン、
（ｆ）α−グルコシダーゼ阻害剤、
（ｇ）インスリン分泌促進剤、
（ｈ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤）、及び
（ｉ）グルコース取り込み促進薬、
（３）薬理学的に許容される担体
【請求項１４】
請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするグルコキナーゼ活性化剤。
【請求項１５】
請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む糖尿病の予防剤又は治療剤。
【請求項１６】
請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【公表番号】特表２０１２−５０１２９５（Ｐ２０１２−５０１２９５Ａ）
【公表日】平成２４年１月１９日（２０１２．１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０７７４２（Ｐ２０１１−５０７７４２）
【出願日】平成２１年８月３日（２００９．８．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００９／０６４０７２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２４１１０
【国際公開日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【出願人】（５９５１５２７５９）ＭＳＤ株式会社 (22)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１月１９日（２０１２．１．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月３日（２００９．８．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００９／０６４０７２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２４１１０
【国際公開日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【出願人】（５９５１５２７５９）ＭＳＤ株式会社 (22)
【Ｆターム（参考）】
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