オリゴデプシド化合物
【課題】 アミノ酸で修飾した乳酸（例えば、グリシル−乳酸など）を用いてオリゴマーを合成すること。
【解決手段】 下記式（１）、（２）又は（３）の何れかで表される化合物又はその塩。
【化１】
（式中、Ｒ1は水素原子又はアミノ基の保護基を示し、Ｒ2は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し、Ｘは水素原子、低級アルキル基、又は−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5を示し、同一分子内のＸは互いに同一でも異なっていてもよい）
【解決手段】 下記式（１）、（２）又は（３）の何れかで表される化合物又はその塩。
【化１】
（式中、Ｒ1は水素原子又はアミノ基の保護基を示し、Ｒ2は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し、Ｘは水素原子、低級アルキル基、又は−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5を示し、同一分子内のＸは互いに同一でも異なっていてもよい）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鎖状及び環状のオリゴデプシド化合物、並びにその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のポリＬ−乳酸混合物は、抗悪性腫瘍剤として（特開平９−２２７３８８号公報および特開平１０−１３０１５３号公報）、また癌患者のＱＯＬ改善剤として（特開２０００−２３９１７１号公報）有用であることが報告されている。また、縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のポリ乳酸混合物が、血糖低下作用を有し、糖尿病又は糖尿病の合併症の予防及び／又は治療のための医薬として有用であることも判明している（国際公開ＷＯ０１／０１０４５１号公報）。また、上記のポリ乳酸混合物は、過剰な食欲の抑制、基礎代謝増進並びに肥満の改善及び／又は予防、のために有用であることも判明している。さらに、上記のポリ乳酸混合物は、免疫賦活、微生物感染の防御、抗アレルギー、抗ストレス、及び抗癌剤の副作用の軽減など多様な生理活性を示すことが実証されている。
【０００３】
上記したように縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のオリゴ乳酸混合物は、多種多様な薬効を示すことが実証されつつあり、今後も医薬品として開発されることが期待されている。その一方、より活性の高い物質を探索する上において、オリゴ乳酸の各種誘導体を探索していくことが望まれている。アミノ酸で修飾した乳酸（例えば、グリシル−乳酸など）を用いてオリゴマーを合成する試みについてはこれまでの所、報告がない。
【０００４】
【特許文献１】特開平９−２２７３８８号公報
【特許文献２】特開平１０−１３０１５３号公報
【特許文献３】特開２０００−２３９１７１号公報
【特許文献４】国際公開ＷＯ０１／０１０４５１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、アミノ酸で修飾した乳酸（例えば、グリシル−乳酸など）を用いてオリゴマーを合成することを解決すべき課題とした。本発明はまた、当該オリゴマーの製造方法を提供することを解決すべき課題とした。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、アミノ酸で修飾した乳酸を出発物質として使用し、縮合反応を試みることにより、鎖長の長いオリゴマー（オリゴデプシド化合物）の合成に成功した。さらに得られた鎖状オリゴマーを分子内環化反応に供することにより環状のオリゴマー（オリゴデプシド化合物）を合成することにも成功した。本発明はこれらの知見に基づいて完成したものである。
【０００７】
即ち、本発明によれば、下記式（１）、（２）又は（３）の何れかで表される化合物又はその塩が提供される。
【化１】
（式中、Ｒ1は水素原子又はアミノ基の保護基を示し、Ｒ2は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し、Ｘは水素原子、低級アルキル基、又は−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5を示し、同一分子内のＸは互いに同一でも異なっていてもよい）
【０００８】
本発明の別の側面によれば、下記式（４）で表される化合物が提供される。
【化２】
（式中、Ｘは水素原子、低級アルキル基、又は−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5を示し、同一分子内のＸは互いに同一でも異なっていてもよい。ｍは１、２又は３を示す。）
【０００９】
本発明のさらに別の側面によれば、下記式（１）、（２）又は（３）：
【化３】
（式中、Ｒ1は水素原子を示し、Ｒ2は水素原子を示し、Ｘは水素原子、低級アルキル基、又は−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5を示し、同一分子内のＸは互いに同一でも異なっていてもよい）
の何れかで表される化合物を分子内脱水縮合による環化反応に供することを特徴とする、上記の式（４）で表される化合物の製造方法が提供される。
【００１０】
好ましくは、式（１）、（２）又は（３）の何れかで表される化合物を、ジイソプロピルエチルアミン及びFDPPの存在下で分子内脱水縮合による環化反応に供する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、アミノ酸で修飾した乳酸（例えば、グリシル−乳酸など）を用いて製造したオリゴマー提供することが可能になった。本発明により提供される化合物は、医薬品、医薬品原料、食品添加物、香粧料原料、製剤原料、製剤添加物等として有用である。また、本発明のオリゴマーは、二次修飾によってさらに機能性を高めた誘導体の合成が可能となる。例えば、アシル化やアルキル化によって脂溶性を高めたり、ポリエチレングリコール化によって水溶性にすることが可能である。また、シリカや高分子ビーズなどの担体表面に固定化することによって、リガンドの探索や、特殊な分離カラムへの応用や、特殊な金属との選択性を有するセンサーなどの開発に応用することもできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明の実施態様及び実施方法について詳細に説明する。
本発明は、下記式（１）、（２）又は（３）の何れかで表される化合物又はその塩に関するものである。
【化４】
（式中、Ｒ1は水素原子又はアミノ基の保護基を示し、Ｒ2は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し、Ｘは水素原子、低級アルキル基、又は−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5を示し、同一分子内のＸは互いに同一でも異なっていてもよい）
【００１３】
さらに本発明によれば、下記式（４）で表される化合物が提供される。
【化５】
（式中、Ｘは水素原子、低級アルキル基、又は−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5を示し、同一分子内のＸは互いに同一でも異なっていてもよい。ｍは１、２又は３を示す。）
が提供される。
【００１４】
式（１）〜（３）においてＲ1で表されるアミノ基の保護基の種類は特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。アミノ基の保護基の具体例としては、置換もしくは無置換のアルキルオキシカルボニル基（置換基としては、例えば、アルキルシリル基、置換もしくは無置換のアリール基、ハロゲン原子、置換もしくは無置換の複素環基、架橋環式炭化水素基、アシル基、アルキルチオ基、ジシクロヘキシルカルボキシアミド基、置換もしくは無置換のベンゼンスルホニル基、アルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のホスホニオ基、シアノ基等が挙げられる）、置換もしくは無置換のアルケニルオキシカルボニル基（置換基としては、例えば、アリール基、ニトロ基等が挙げられる）、置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換の複素環オキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアルキルジチオカルボニル基等のカルバメート型アミノ保護基、アミド型アミノ保護基、Ｎ−アルキル型アミノ保護基等が挙げられる。
【００１５】
置換もしくは無置換のアルキルオキシカルボニル基の具体例としては、例えば、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｔ−アミルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル基、フェニルエチルオキシカルボニル基、１−(１−アダマンチル)−１−メチルエチルオキシカルボニル基、１，１−ジメチル−２−ハロエチルオキシカルボニル基、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルオキシカルボニル基、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、１−メチル−１−(４−ビフェニルイル)エチルオキシカルボニル基、１−(３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル)−１−メチルエチルオキシカルボニル基、２−(２'−ピリジル)エチルオキシカルボニル基、２−(４'−ピリジル)エチルオキシカルボニル基、２−(Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキシアミド)エチルオキシカルボニル基、１−アダマンチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル基、４−メチルスルフィニルベンジルオキシカルボニル基、９−アントリルメチルオキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、９−(２，７−ジブロモ)フルオレニルメチルオキシカルボニル基、２，７−ジ−ｔ−ブチル−[９−(１０，１０−ジオキソ−チオキサンチル)]メチルオキシカルボニル基、４−メトキシフェナシルオキシカルボニル基、２−メチルチオエチルオキシカルボニル基、２−メチルスルホニルエチルオキシカルボニル基、２−(ｐ−トルエンスルホニル)エチルオキシカルボニル基、[２−(１，３−ジチアニル)]メチルオキシカルボニル基、４−メチルチオフェニルオキシカルボニル基、２，４−ジメチルチオフェニルオキシカルボニル基、２−ホスホニオエチルオキシカルボニル基、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルオキシカルボニル基、１，１−ジメチル−２−シアノエチルオキシカルボニル基、ｍ−クロロ−ｐ−アシロキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−(ジヒドロキシボリル)ベンジルオキシカルボニル基、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルオキシカルボニル基、２−(トリフルオロメチル)−６−クロモニルメチルオキシカルボニル基、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェニル(ｏ−ニトロフェニル)メチルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００１６】
置換もしくは無置換のアルケニルオキシカルボニル基の具体例としては、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、１−イソプロピルアリルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基、４−ニトロシンナミルオキシカルボニル基等が例示される。
【００１７】
置換もしくは無置換の複素環オキシカルボニル基の具体例としては、８−キノリルオキシカルボニル基、Ｎ−ピペリジニルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００１８】
置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基の具体例としては、例えば、フェニルオキシカルボニル基、ｍ−ニトロフェニルオキシカルボニル基などが例示される。
【００１９】
アミド型アミノ保護基の具体例としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、フェニルアセチル基、ベンゾイル基などが挙げられる。
【００２０】
Ｎ−アルキル型アミノ保護基の具体例としては、ベンジル基、Ｎ−ジ(４−メトキシフェニル)メチル基、Ｎ−５−ジベンゾスベリル基、Ｎ−トリフェニルメチル基、(４−メトキシフェニル)ジフェニルメチル基、Ｎ−９−フェニルフルオレニル基、アリル基、Ｎ−[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル基、Ｎ−３−アセトキシプロピル基などが挙げられる。
【００２１】
Ｒ2で表されるカルボキシル基の保護基の種類は特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。カルボキシル基の保護基の具体例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−，iso−，sec−，tert−ブチル、ｎ−ヘキシル基等のＣ1-8アルキル基、ブロモ−ｔ−ブチル、トリクロロエチル等のハロゲン（例えば、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）で１ないし３置換されたＣ1-6アルキル基、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ｔ−ブチルベンジル等のニトロ、Ｃ1-4アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ等）またはＣ1-4アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−又はｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−ブチル等）等で１または２置換されていてもよいＣ7-14アラルキル基、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−，iso−，ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−（または２−）アセトキシエチル，１−（または２−または３−）アセトキシプロピル，１−（または２−または３−または４−）アセトキシブチル，１−（または２−）プロピオニルオキシエチル，１−（または２−または３−）プロピオニルオキシプロピル，１−（または２−）ブチリルオキシエチル，１−（または２−）イソブチリルオキシエチル，１−（または２−）ピバロイルオキシエチル，１−（または２−）ヘキサノイルオキシエチル、イソブチリルオキシメチル、２−エチルブチリルオキシメチル，３,３−ジメチルブチリルオキシメチル、１−（または２−）ペンタノイルオキシエチル等のＣ1-4アルカノイルオキシ−Ｃ1-4アルキル基、例えば２−メシルエチル基等のＣ1-4アルカンスルホニル−Ｃ1-4アルキル基，例えばメトキシカルボニルオキシメチル，エトキシカルボニルオキシメチル，プロポキシカルボニルオキシメチル，第三級ブトキシカルボニルオキシメチル，１−（または２−）メトキシカルボニルオキシエチル，１−（または２−）エトキシカルボニルオキシエチル，１−（または２−）イソプロポキシカルボニルオキシエチル等のＣ1-4アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ1-4アルキル基、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル等のトリＣ1-4アルキルシリル基、アリル、メタ アリル等のＣ2-6アルケニル基、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシ メチル、イソプロポキシメチル等のＣ1-4アルコキシ−メチル基、（２−メチル チオ）−エチル等のＣ1-4アルキルチオＣ1-4アルキル基、３−メチル−２−ブテニル基、５−インダニル基、３−フタリジル基等が用いられる。
【００２２】
なお、上記したような保護基の導入法及び脱保護法は当業者に公知であり、例えば、Teodora, W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John & Wiley & Sons Inc. (1981) などに記載されている。
【００２３】
式（１）〜（４）において、Ｘは水素原子、低級アルキル基、又は−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5を示し、同一分子内のＸは互いに同一でも異なっていてもよい。好ましくは、同一分子内のＸは互いに同一である基を示す。Ｘが示す低級アルキル基としては、炭素数１〜６程度の直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基が挙げられ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基などが挙げられる。式（１）〜（４）において、Ｘは好ましくは水素原子、又は−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5である。
【００２４】
本発明の化合物は塩としても存在することができる場合もある。このような金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、又は亜鉛塩等が挙げられる。さらに、本発明の化合物の各種の水和物、溶媒和物や結晶多形の物質も本発明の範囲内のものである。
【００２５】
本発明の化合物には不斉炭素が含まれるため立体異性体が存在するが、全ての可能な異性体、並びに２種類以上の該異性体を任意の比率で含む混合物も本発明の範囲内のものである。即ち、本発明の化合物は、光学活性体、ラセミ体、ジアステレオマー等の各種光学異性体の混合物及びそれらの単離されたものを含む。
【００２６】
本発明の化合物の立体配置は、原料として使用する化合物における乳酸単位の立体配置に依存する。即ち、原料として使用する化合物における乳酸単位としてＬ体、Ｄ体またはその混合物を使用するかにより、本発明の化合物の立体配置も多様なものとなる。本発明においては、乳酸単位の立体配置としてはＬ体を使用することが好ましい。
【００２７】
次に、本発明の化合物の製造方法について説明する。
本発明の式（１）、（２）又は（３）の何れかで表される化合物は、例えば、アミノ酸で修飾した乳酸同士を脱水縮合させることにより製造することができ、具体例の一つとしては、以下のように行うことができる。
【００２８】
【化６】
【００２９】
アルゴン雰囲気下、0℃にて、Z-グリシル-(S)-(+)-乳酸の塩化メチレン溶液、グリシル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル1.3387g(6.6 mmol)の塩化メチレン溶液、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールのTHF、トリエチルアミンの塩化メチレン溶液、N, N'-ジシクロへキシルカルボジイミドの塩化メチレン溶液をそれぞれ混合して撹拌する。室温に戻し、さらに3時間撹拌する。減圧ろ過し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて分離し、ジエチルエーテル溶出部より、白色結晶のZ-グリシル-(S)-(+)-ラクトイルアミノグリシル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチルを得ることができる。
【００３０】
上記で得られた化合物は、本発明の式（１）で表される化合物においてＸが水素原子である化合物に相当する。式（１）においてＸが低級アルキル基、又は−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5を示す化合物を製造する場合には、Z-グリシル-(S)-(+)-乳酸の変わりに、Ｚ−アラニル-(S)-(+)-乳酸又はＺ−フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸などを使用すればよい。
【００３１】
本発明の式（２）で示される化合物は、上記式（１）で示される化合物においてアミノ基を脱保護した化合物と、アミノ基を保護したアミノ酸で修飾した乳酸（例えば、Z-グリシル-(S)-(+)-乳酸）とを反応させることにより合成することができる。
【００３２】
また、本発明の式（３）で示される化合物は、上記式（１）で示される化合物においてアミノ基を保護し、カルボキシル基を脱保護した化合物と、上記式（１）で示される化合物においてアミノ基を脱保護し、カルボキシル基を保護した化合物とを反応させることにより、合成することができる。
【００３３】
本発明の式（４）で表される化合物は、本発明の式（１）、（２）又は（３）の何れかで表される化合物を分子内脱水縮合による環化反応に供することによって製造することができる。
【００３４】
ここで、分子内脱水縮合による環化反応は、分子内脱水反応を伴うエステル化反応が進行できる条件下であれば任意の条件下で行うことができるが、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン及びFDPPの存在下で行うことができる。
【００３５】
反応温度は、反応が進行する限り特に限定されないが、好ましくは−５０℃〜室温である。
また、反応は、好ましくは反応溶媒の存在下で実施される。反応溶媒は反応に不活性な溶媒であれば特に制限されないが、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、アルキルベンゼン等を用いることができる。
また、反応雰囲気としては、窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気を使用することができる。
【００３６】
上記反応の好ましい具体例としては、アルゴン雰囲気下室温で、式（１）〜（３）の何れかの化合物をN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、ジイソプロピルエチルアミンを加え、FDPPのN,N-ジメチルホルムアミド溶液を加えて撹拌する。反応終了後、1N-HCl、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて分離し、クロロホルム：酢酸エチル溶出部より、環状の式（４）で表される化合物を得ることができる。
以下の実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されることはない。
【実施例】
【００３７】
実施例1:
【化７】
【００３８】
アルゴン雰囲気下、0℃にて、Z-グリシル-(S)-(+)-乳酸2.0988g(7.5mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、グリシル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル1.3387g(6.6 mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1.0721g(7.0mmol)のTHF溶液5mlを加え、トリエチルアミン1.0738g(7.0mmol)の塩化メチレン溶液3mlを加え、N, N'-ジシクロへキシルカルボジイミド2.0574g(10mmol)の塩化メチレン溶液12mlを加え、1時間撹拌した。室温に戻し、さらに3時間撹拌した。減圧ろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム16mlを加え、塩化メチレンで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで2時間乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて分離し、ジエチルエーテル溶出部より、白色結晶のZ-グリシル-(S)-(+)-ラクトイルアミノグリシル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチルが2.7093g（88％）得られた。
【００３９】
1H NMR (500MHz, CDCl3)
δ (ppm)=1.46(s, 9H), 1.47(d, J=7.0Hz, 3H), 1.51(d, J=7.0Hz, 3H), 3.9-4.2(m, 4H), 5.02(q, J=7.0Hz, 1H), 5.14(s, 2H), 5.2-5.4(b, 1H), 5.32(q, J=7.0Hz, 1H), 6.7-6.9(b, 1H), 7.3-7.4(m, 5H)
13C NMR (125MHz, CDCl3)
δ (ppm)=16.78, 17.64, 27.87, 40.81, 42.98, 67.24, 69.94, 71.25, 82.40, 128.05, 128.22, 128.50, 136.06, 156.63, 168.75, 168.91, 169.35, 170.20
IR (cm-1): 1536(CONH), 1679(CONH), 1758(C=O), 3336(NH)
[α]24D=-40.96°(c=1.06 CHCl3)
m.p. =69-71℃
【００４０】
実施例2
【化８】
【００４１】
Z-グリシル-(S)-(+)-ラクトイルアミノグリシル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル0.2347g(0.5mmol)の塩化メチレン溶液4mlに、トリフルオロ酢酸2mlを滴下し、滴下終了後から室温で2時間30分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、水層を塩基性とした後、0℃に冷やした1N-塩酸を滴下し水層のpHを3~4にした。塩化メチレンで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで一昼夜乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて分離し、ジエチルエーテル溶出部より淡黄色油状のZ-グリシル-(S)-(+)-ラクトイルアミノグリシル-(S)-(+)-乳酸を0.1888g（92％）得た。
【００４２】
1H NMR (500MHz, CDCl3)
δ (ppm)=1.48(d, J=7.0Hz, 3H), 1.52(d, J=7.0Hz, 3H), 3.95-4.15(m, 4H), 5.11(s, 2H), 5.14(q, J=7.0Hz, 1H), 5.30(q, J=7.0Hz, 1H), 5.5-5.6(b, 1H), 7.2-7.3(b,1H), 7.3-7.4(m, 5H)
13C NMR (125MHz, CDCl3)
δ=16.78, 27.88, 42.62, 67.07, 69.90, 82.34, 128.06, 128.15, 128.50, 136.20, 156.17, 169.32, 169.42
IR (cm-1): 1536(CONH), 1679(CONH), 1758(C=O), 3336(COOH)
【００４３】
実施例3
【化９】
【００４４】
Z-グリシル-(S)-(+)-ラクトイルアミノグリシル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル0.2335g(0.5mmol)の酢酸エチル溶液20mlに、10％-パラジウム-活性炭素0.15gを入れ、水素雰囲気下で3時間撹拌した。パラジウム活性炭素をろ過によって取り除いた後、無水硫酸マグネシウムで一昼夜乾燥した。溶媒を除去したところ、対応する無色油状のグリシル-(S)-(+)-ラクトイルアミノグリシル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチルを0.1645g（99％）得た。
【００４５】
1H NMR (500MHz, CDCl3)
δ (ppm) = 1.46(s, 9H), 1.58(d, J=7.0Hz, 3H), 3.51(d, J=18.0Hz, 1H), 3.57(d, J=18.5Hz, 1H), 4.06(dd, J=5.0Hz, J=18.5Hz, 1H), 4.22(dd, J=6.0Hz, J=18.5Hz, 1H), 5.00(q, J=7.0Hz, 1H), 5.30(q, J=7.0Hz, 1H), 6.6-6.7(m, 1H)
【００４６】
実施例4
【化１０】
【００４７】
アルゴン雰囲気下、0℃にて、Z-グリシル-(S)-(+)-乳酸0.2813g(1.0mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、グリシル-(S)-(+)ラクトイルアミノグリシル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル0.1816g(0.55mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール0.3063g(2.0mmol)のTHF溶液5mlを加え、トリエチルアミン0.1012g(1.0mmol)の塩化メチレン溶液3mlを加え、N,N'-ジシクロへキシルカルボジイミド0.2063g(1.0mmol)の塩化メチレン溶液7mlを加え、1時間撹拌した。室温に戻し、さらに3時間撹拌した。減圧ろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム30mlを加え、塩化メチレンで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで2時間乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて分離し、ジエチルエーテル溶出部より、白色結晶のZ-グリシル-(S)-(+)-乳酸3量体-tert-ブチルが0.2001g（65％）得られた。
【００４８】
1H NMR (500MHz, CDCl3)
δ (ppm) =1.45(s, 9H), 1.46(d, J=7.0Hz, 3H), 1.48(d, J=7.0Hz, 3H), 1.49(d, J=7.0Hz, 3H), 3.9-4.1(m, 6H), 4.99(q, J=7.0Hz, 1H), 5.09(d, J=12.5HZ, 1H), 5.15(d, J=12.5HZ, 1H), 5.28(q, J=7.0Hz, 1H), 5.29(q, J=7.0Hz, 1H), 5.55-5.60(b, 1H), 7.00-7.05(b, 1H), 7.18-7.23(b, 1H), 7.3-7.4(m, 5H)
IR (cm-1): 1535(CONH), 1731(C=O), 3363(NH)
[α]25D=-31.73°(c=1.10 CHCl3)
【００４９】
実施例5
【化１１】
【００５０】
アルゴン雰囲気下、0℃にて、Z-グリシル-(S)-(+)-ラクトイルアミノグリシル-(S)-(+)-乳酸0.3197g(1mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、グリシル-(S)-(+)ラクトイルアミノグリシル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル0.3307g(1mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール0.1627g(1mmol)のTHF溶液5mlを加え、トリエチルアミン0.1123g(1mmol)の塩化メチレン溶液3mlを加え、N, N'-ジシクロへキシルカルボジイミド0.2142g(1mmol)の塩化メチレン溶液12mlを加え、1時間撹拌した。室温に戻し、さらに3時間撹拌した。減圧ろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム30mlを加え、塩化メチレンで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで2時間乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて分離し、酢酸エチル溶出部より、白色結晶のZ-グリシル-(S)-(+)-乳酸4量体-tert-ブチルが0.4154g（70％）得られた。
【００５１】
1H NMR (500MHz, CDCl3)
δ (ppm)=1.45(s, 9H) 1.46(d, J=7.0Hz, 3H), 1.47(d, J=7.0Hz, 3H), 1.48(d, J=7.0Hz, 3H), 1.48(d, J=7.0Hz, 3H), 3.8-4.2(m, 8H), 4.98(q, J=7Hz, 1H), 5.08(d, J=12Hz, 1H), 5.15(d, J=12Hz, 1H), 5.2-5.3(m, 3H), 5.6-5.7(b, 1H), 7.0-7.2(b, 1H), 7.3-7.4(m, 7H)
13C NMR (125MHz, CDCl3)
δ (ppm)=16.87, 17.48, 17.58, 17.71, 27.93, 40.82, 41.58, 41.82, 43.26, 67.49, 69.89, 71.28, 71.31, 82.44, 127.97, 128.46, 128.65, 135.92, 157.39, 168.07, 168.21, 169.07, 169.24, 169.61, 170.64, 171.26, 171.87
IR (cm-1): 1529(CONH), 1658(CONH), 1749(C=O), 3284(NH)
[α]24D=-73.2°(c=1.00 CHCl3)
m.p.=59-60℃
【００５２】
実施例6
【化１２】
【００５３】
Z-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-ラクトイルアミノ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル1.2939g(2mmol)の塩化メチレン溶液4mlに、トリフルオロ酢酸3mlを滴下し、滴下終了後から室温で2時間30分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、水層を塩基性とした後、0℃に冷やした1N-塩酸を滴下し水層のpHを3~4にした。塩化メチレンで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで一昼夜乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）にて分離し、ジエチルエーテル溶出部より白色結晶のZ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-ラクトイルアミノ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸を1.0986g（93％）得た。
【００５４】
1H NMR (500MHz, CDCl3)
δ (ppm)=1.31(d, J=7.0Hz, 3H), 1.53(d, J=7.0Hz, 3H), 2.99(dd, J=7Hz, J=14Hz, 1H), 3.05 (dd, J=7.5Hz, J=14Hz, 1H), 3.10(dd, J=5.5Hz, J=14Hz, 1H), 3.31(dd,, J=5.5Hz, J=14.5Hz, 1H), 4.59(ddd, J=5.5Hz, J=7.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 4.88(ddd, J=5.5Hz, J=7.0Hz, J=8.5Hz, 1H), 5.05(s, 2H), 5.16(q, J=7.0Hz, 1H), 5.16(d, J=8.0Hz, 1H), 5.20(q, J=7.0Hz, 1H), 6.83(d, J=7.5Hz, 1H), 7.2-7.4 (m, 15H)
13C NMR (125MHz, CDCl3)
δ=16.81, 17.63, 37.12, 37.41, 52.53, 54.80, 67.20, 69.00, 71.50, 127.11, 127.34, 128.03, 128.30, 128.49, 128.54, 128.83, 129.35, 129.14, 129.35, 135.25, 135.63, 156.17, 170.11, 170.33
IR (cm-1):1531(CONH), 1650(CONH), 1724(C=O), 3278(COOH)
【００５５】
実施例7
【化１３】
【００５６】
Z-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-ラクトイルアミノ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル0.3240g(0.5mmol)の酢酸エチル溶液15mlに、10％-パラジウム活性炭素0.15gを入れ、水素雰囲気下で3時間撹拌した。パラジウム活性炭素をろ過によって取り除いた後、無水硫酸マグネシウムで一昼夜乾燥した。溶媒を除去したところ、対応する無色油状のL-フェニルアラニル-(S)-(+)ラクトイルアミノ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチルを0.2486g（97％）得た。
【００５７】
1H NMR (500MHz, CDCl3)
δ (ppm) =1.36(d, J=7.0Hz, 3H), 1.47(s, 9H), 1.48(d, J=7.0Hz, 3H), 2.77(dd, J=8Hz, J=13.5Hz, 1H), 3.09(dd, J=5Hz, J=13.5Hz, 1H), 3.11(dd, J=7Hz, J=14.0Hz, 1H), 3.32(dd, J=6Hz, J=14.0Hz, 1H), 3.70(ddd, J=5.0Hz, J=7Hz, J=8.0Hz, 1H), 4.88(ddd, J=5.5Hz, J=7.0Hz, J=8.5Hz, 1H), 5.02(q, J=7.0Hz, 1H), 5.16(q, J=7.0Hz, 1H), 6.46(d, J=7.5Hz, 1H), 7.2-7.4(m, 10H)
【００５８】
実施例8
【化１４】
【００５９】
アルゴン雰囲気下、0℃にて、Z-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸0.4714g(1.1mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、L-フェニルアラニル-(S)-(+)ラクトイルアミノ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル0.5132g(1.0mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール0.1542g(1.0mmol)のTHF溶液5mlを加え、トリエチルアミン0.1022g(1.0mmol)の塩化メチレン溶液3mlを加え、N, N'-ジシクロへキシルカルボジイミド0.2074g(1.0mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、1時間撹拌した。室温に戻し、さらに3時間撹拌した。減圧ろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム30mlを加え、塩化メチレンで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで2時間乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて分離し、ヘキサン：酢酸エチル（2:1）溶出部より、白色結晶のZ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸3量体-tert-ブチルが0.6352g（64％）得られた。
【００６０】
1H NMR (500MHz, CDCl3)
δ (ppm)=1.30(d, J=7.0Hz, 3H), 1.31(d, J=7.0Hz, 3H), 1.46(d, J=7.0Hz, 3H), 1.47(s, 9H), 2.9-3.15(m, 4H), 3.18(dd, J=5.0Hz, J=14Hz, 1H), 3.35(dd, J=5.0Hz, J=14Hz, 1H), 4.54(ddd, J=5.0Hz, J=7.3Hz, J=7.3Hz, 1H), 4.64(ddd, J=5.0Hz, J=8.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 4.75(ddd, J=5.0Hz, J=8.0Hz, J=8.5Hz, 1H), 5.02(q, J=7Hz, 1H), 5.04(s, 2H), 5.11(q, J=7Hz, 1H), 5.14(q, J=7Hz, 1H), 6.73(d, J=8.5Hz, 1H), 6.82(d, J=7.5Hz, 1H), 7.0-7.4(m, 21H)
13C NMR (125MHz, CDCl3)
δ (ppm) =16.91, 17.48, 17.59, 17.71, 24.92, 25.59, 27.93, 33.91, 36.46, 36.64, 37.27, 52.41, 53.18, 53.43, 67.27, 69.78. 71.40, 71.50, 71.56, 82.14, 126.86, 127.22, 127.54, 127.95, 128.36, 128.40, 128.55, 128.60, 128.70, 128.98, 129.03, 129.15, 129.47, 135.13, 135.74, 136.24, 169.39, 169.48, 169.52, 17.18, 170.57
IR (cm-1): 1521(CONH), 1650(CONH), 1729(C=O), 3448(NH)
[α]25D=-25.94°(c=1.01 CHCl3)
【００６１】
実施例9
【化１５】
【００６２】
アルゴン雰囲気下、0℃にて、Z-L-フェニルアラニル-(S)-(+)ラクトイルアミノ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸0.3212g(0.5mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、L-フェニルアラニル-(S)-(+)ラクトイルアミノ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル0.2202g(0.5mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール0.0774g(0mmol)のTHF溶液5mlを加え、トリエチルアミン0.0506g(0.5mmol)の塩化メチレン溶液3mlを加え、N, N'-ジシクロへキシルカルボジイミド0.1064g(0.5mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、1時間撹拌した。室温に戻し、さらに3時間撹拌した。減圧ろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム30mlを加え、塩化メチレンで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで2時間乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて分離し、ジエチルエーテル溶出部より、白色結晶のZ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸4量体-tert-ブチルが0.3642g（67％）得られた。
【００６３】
1H NMR (500MHz, CDCl3)
δ (ppm)=1.28(d, J=7.0Hz, 3H), 1.30(d, J=7.0Hz, 3H), 1.31(d, J=7.0Hz, 3H), 1.45(d, J=7.0Hz, 3H), 1.46(s, 9H), 3.0-3.25(m, 7H), 3.34(dd, J=5Hz, J=14Hz, 1H), 4.49(ddd, J=7.0Hz, J=7.5Hz, J=7.5Hz, 1H), 4.64(ddd, J=5.5Hz, J=7.5Hz, J=7.5Hz, 1H), 4.75(ddd, J=5.5Hz, J=8.5Hz, J=8.5Hz, 1H), 4.87(ddd, J=5.0Hz, J=8.5Hz, J=8.5Hz, 1H), 5.01(q, J=7Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 5.05-5.20(m, 3H), 6.8-7.4(m, 29H)
13C NMR (125MHz, CDCl3)
δ (ppm)=16.91, 17.48, 17.59, 17.71, 24.92, 25.59, 27.93, 33.91, 36.46, 36.64, 37.27, 52.41, 53.18, 53.43, 67.27, 69.78. 71.40, 71.50, 71.56, 82.14, 126.86, 127.22, 127.54, 127.95, 128.36, 128.40,128.55, 128.60, 128.70, 128.98, 129.03, 129.15, 129.47, 135.13, 135.74, 136.24, 169.39, 169.48, 169.52, 17.18, 170.57
IR (cm-1): 1533(CONH), 1656(CONH), 1731(C=O), 3280(NH)
[α]25D=-31.68°(c=1.19 CHCl3)
【００６４】
実施例10
【化１６】
【００６５】
窒素雰囲気下室温で、L-フェニルアラニル-(S)-(+)-ラクトイルアミノ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル0.2553g(0.5mmol)の塩化メチレン溶液4mlに、トリフルオロ酢酸3mlを滴下し、滴下終了後から室温で2時間30分間撹拌した後、酢酸エチル10mlを加え減圧濃縮する操作をトリフルオロ酢酸臭がなくなるまで行った。アルゴン雰囲気下室温で、残渣をN,N-ジメチルホルムアミド45mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン0.42mlを加え、FDPP0.2882g(0.75mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液10mlを加えて5時間撹拌した。反応終了後、1N-HCl、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで一昼夜乾燥した。溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて分離し、クロロホルム：酢酸エチル(5:1)溶出部より、環状デプシペプチドが0.3642g（環化収率18％）得られた。
【００６６】
1H NMR (500MHz, CDCl3),
δ (ppm) =1.39(d, J=7.0Hz, 3H), 3.06(dd, J=6.5Hz, J=14Hz, 1H), 3.11(dd, J=7.0Hz, J=14Hz, 1H), 4.92(ddd, J=6.5Hz, J=7.0Hz, J=10Hz, 1H), 5.23(q, J=7.0Hz, 1H), 6.03(d, J=10Hz, 1H), 7.2-7.4(m, 5H)
IR (cm-1): 1527(CONH), 1660(CONH), 1743(C=O), 3343(NH)
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鎖状及び環状のオリゴデプシド化合物、並びにその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のポリＬ−乳酸混合物は、抗悪性腫瘍剤として（特開平９−２２７３８８号公報および特開平１０−１３０１５３号公報）、また癌患者のＱＯＬ改善剤として（特開２０００−２３９１７１号公報）有用であることが報告されている。また、縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のポリ乳酸混合物が、血糖低下作用を有し、糖尿病又は糖尿病の合併症の予防及び／又は治療のための医薬として有用であることも判明している（国際公開ＷＯ０１／０１０４５１号公報）。また、上記のポリ乳酸混合物は、過剰な食欲の抑制、基礎代謝増進並びに肥満の改善及び／又は予防、のために有用であることも判明している。さらに、上記のポリ乳酸混合物は、免疫賦活、微生物感染の防御、抗アレルギー、抗ストレス、及び抗癌剤の副作用の軽減など多様な生理活性を示すことが実証されている。
【０００３】
上記したように縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のオリゴ乳酸混合物は、多種多様な薬効を示すことが実証されつつあり、今後も医薬品として開発されることが期待されている。その一方、より活性の高い物質を探索する上において、オリゴ乳酸の各種誘導体を探索していくことが望まれている。アミノ酸で修飾した乳酸（例えば、グリシル−乳酸など）を用いてオリゴマーを合成する試みについてはこれまでの所、報告がない。
【０００４】
【特許文献１】特開平９−２２７３８８号公報
【特許文献２】特開平１０−１３０１５３号公報
【特許文献３】特開２０００−２３９１７１号公報
【特許文献４】国際公開ＷＯ０１／０１０４５１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、アミノ酸で修飾した乳酸（例えば、グリシル−乳酸など）を用いてオリゴマーを合成することを解決すべき課題とした。本発明はまた、当該オリゴマーの製造方法を提供することを解決すべき課題とした。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、アミノ酸で修飾した乳酸を出発物質として使用し、縮合反応を試みることにより、鎖長の長いオリゴマー（オリゴデプシド化合物）の合成に成功した。さらに得られた鎖状オリゴマーを分子内環化反応に供することにより環状のオリゴマー（オリゴデプシド化合物）を合成することにも成功した。本発明はこれらの知見に基づいて完成したものである。
【０００７】
即ち、本発明によれば、下記式（１）、（２）又は（３）の何れかで表される化合物又はその塩が提供される。
【化１】
（式中、Ｒ1は水素原子又はアミノ基の保護基を示し、Ｒ2は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し、Ｘは水素原子、低級アルキル基、又は−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5を示し、同一分子内のＸは互いに同一でも異なっていてもよい）
【０００８】
本発明の別の側面によれば、下記式（４）で表される化合物が提供される。
【化２】
（式中、Ｘは水素原子、低級アルキル基、又は−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5を示し、同一分子内のＸは互いに同一でも異なっていてもよい。ｍは１、２又は３を示す。）
【０００９】
本発明のさらに別の側面によれば、下記式（１）、（２）又は（３）：
【化３】
（式中、Ｒ1は水素原子を示し、Ｒ2は水素原子を示し、Ｘは水素原子、低級アルキル基、又は−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5を示し、同一分子内のＸは互いに同一でも異なっていてもよい）
の何れかで表される化合物を分子内脱水縮合による環化反応に供することを特徴とする、上記の式（４）で表される化合物の製造方法が提供される。
【００１０】
好ましくは、式（１）、（２）又は（３）の何れかで表される化合物を、ジイソプロピルエチルアミン及びFDPPの存在下で分子内脱水縮合による環化反応に供する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、アミノ酸で修飾した乳酸（例えば、グリシル−乳酸など）を用いて製造したオリゴマー提供することが可能になった。本発明により提供される化合物は、医薬品、医薬品原料、食品添加物、香粧料原料、製剤原料、製剤添加物等として有用である。また、本発明のオリゴマーは、二次修飾によってさらに機能性を高めた誘導体の合成が可能となる。例えば、アシル化やアルキル化によって脂溶性を高めたり、ポリエチレングリコール化によって水溶性にすることが可能である。また、シリカや高分子ビーズなどの担体表面に固定化することによって、リガンドの探索や、特殊な分離カラムへの応用や、特殊な金属との選択性を有するセンサーなどの開発に応用することもできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明の実施態様及び実施方法について詳細に説明する。
本発明は、下記式（１）、（２）又は（３）の何れかで表される化合物又はその塩に関するものである。
【化４】
（式中、Ｒ1は水素原子又はアミノ基の保護基を示し、Ｒ2は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し、Ｘは水素原子、低級アルキル基、又は−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5を示し、同一分子内のＸは互いに同一でも異なっていてもよい）
【００１３】
さらに本発明によれば、下記式（４）で表される化合物が提供される。
【化５】
（式中、Ｘは水素原子、低級アルキル基、又は−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5を示し、同一分子内のＸは互いに同一でも異なっていてもよい。ｍは１、２又は３を示す。）
が提供される。
【００１４】
式（１）〜（３）においてＲ1で表されるアミノ基の保護基の種類は特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。アミノ基の保護基の具体例としては、置換もしくは無置換のアルキルオキシカルボニル基（置換基としては、例えば、アルキルシリル基、置換もしくは無置換のアリール基、ハロゲン原子、置換もしくは無置換の複素環基、架橋環式炭化水素基、アシル基、アルキルチオ基、ジシクロヘキシルカルボキシアミド基、置換もしくは無置換のベンゼンスルホニル基、アルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のホスホニオ基、シアノ基等が挙げられる）、置換もしくは無置換のアルケニルオキシカルボニル基（置換基としては、例えば、アリール基、ニトロ基等が挙げられる）、置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換の複素環オキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアルキルジチオカルボニル基等のカルバメート型アミノ保護基、アミド型アミノ保護基、Ｎ−アルキル型アミノ保護基等が挙げられる。
【００１５】
置換もしくは無置換のアルキルオキシカルボニル基の具体例としては、例えば、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｔ−アミルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル基、フェニルエチルオキシカルボニル基、１−(１−アダマンチル)−１−メチルエチルオキシカルボニル基、１，１−ジメチル−２−ハロエチルオキシカルボニル基、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルオキシカルボニル基、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、１−メチル−１−(４−ビフェニルイル)エチルオキシカルボニル基、１−(３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル)−１−メチルエチルオキシカルボニル基、２−(２'−ピリジル)エチルオキシカルボニル基、２−(４'−ピリジル)エチルオキシカルボニル基、２−(Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキシアミド)エチルオキシカルボニル基、１−アダマンチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル基、４−メチルスルフィニルベンジルオキシカルボニル基、９−アントリルメチルオキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、９−(２，７−ジブロモ)フルオレニルメチルオキシカルボニル基、２，７−ジ−ｔ−ブチル−[９−(１０，１０−ジオキソ−チオキサンチル)]メチルオキシカルボニル基、４−メトキシフェナシルオキシカルボニル基、２−メチルチオエチルオキシカルボニル基、２−メチルスルホニルエチルオキシカルボニル基、２−(ｐ−トルエンスルホニル)エチルオキシカルボニル基、[２−(１，３−ジチアニル)]メチルオキシカルボニル基、４−メチルチオフェニルオキシカルボニル基、２，４−ジメチルチオフェニルオキシカルボニル基、２−ホスホニオエチルオキシカルボニル基、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルオキシカルボニル基、１，１−ジメチル−２−シアノエチルオキシカルボニル基、ｍ−クロロ−ｐ−アシロキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−(ジヒドロキシボリル)ベンジルオキシカルボニル基、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルオキシカルボニル基、２−(トリフルオロメチル)−６−クロモニルメチルオキシカルボニル基、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェニル(ｏ−ニトロフェニル)メチルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００１６】
置換もしくは無置換のアルケニルオキシカルボニル基の具体例としては、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、１−イソプロピルアリルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基、４−ニトロシンナミルオキシカルボニル基等が例示される。
【００１７】
置換もしくは無置換の複素環オキシカルボニル基の具体例としては、８−キノリルオキシカルボニル基、Ｎ−ピペリジニルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００１８】
置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基の具体例としては、例えば、フェニルオキシカルボニル基、ｍ−ニトロフェニルオキシカルボニル基などが例示される。
【００１９】
アミド型アミノ保護基の具体例としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、フェニルアセチル基、ベンゾイル基などが挙げられる。
【００２０】
Ｎ−アルキル型アミノ保護基の具体例としては、ベンジル基、Ｎ−ジ(４−メトキシフェニル)メチル基、Ｎ−５−ジベンゾスベリル基、Ｎ−トリフェニルメチル基、(４−メトキシフェニル)ジフェニルメチル基、Ｎ−９−フェニルフルオレニル基、アリル基、Ｎ−[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル基、Ｎ−３−アセトキシプロピル基などが挙げられる。
【００２１】
Ｒ2で表されるカルボキシル基の保護基の種類は特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。カルボキシル基の保護基の具体例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−，iso−，sec−，tert−ブチル、ｎ−ヘキシル基等のＣ1-8アルキル基、ブロモ−ｔ−ブチル、トリクロロエチル等のハロゲン（例えば、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）で１ないし３置換されたＣ1-6アルキル基、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ｔ−ブチルベンジル等のニトロ、Ｃ1-4アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ等）またはＣ1-4アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−又はｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−ブチル等）等で１または２置換されていてもよいＣ7-14アラルキル基、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−，iso−，ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−（または２−）アセトキシエチル，１−（または２−または３−）アセトキシプロピル，１−（または２−または３−または４−）アセトキシブチル，１−（または２−）プロピオニルオキシエチル，１−（または２−または３−）プロピオニルオキシプロピル，１−（または２−）ブチリルオキシエチル，１−（または２−）イソブチリルオキシエチル，１−（または２−）ピバロイルオキシエチル，１−（または２−）ヘキサノイルオキシエチル、イソブチリルオキシメチル、２−エチルブチリルオキシメチル，３,３−ジメチルブチリルオキシメチル、１−（または２−）ペンタノイルオキシエチル等のＣ1-4アルカノイルオキシ−Ｃ1-4アルキル基、例えば２−メシルエチル基等のＣ1-4アルカンスルホニル−Ｃ1-4アルキル基，例えばメトキシカルボニルオキシメチル，エトキシカルボニルオキシメチル，プロポキシカルボニルオキシメチル，第三級ブトキシカルボニルオキシメチル，１−（または２−）メトキシカルボニルオキシエチル，１−（または２−）エトキシカルボニルオキシエチル，１−（または２−）イソプロポキシカルボニルオキシエチル等のＣ1-4アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ1-4アルキル基、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル等のトリＣ1-4アルキルシリル基、アリル、メタ アリル等のＣ2-6アルケニル基、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシ メチル、イソプロポキシメチル等のＣ1-4アルコキシ−メチル基、（２−メチル チオ）−エチル等のＣ1-4アルキルチオＣ1-4アルキル基、３−メチル−２−ブテニル基、５−インダニル基、３−フタリジル基等が用いられる。
【００２２】
なお、上記したような保護基の導入法及び脱保護法は当業者に公知であり、例えば、Teodora, W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John & Wiley & Sons Inc. (1981) などに記載されている。
【００２３】
式（１）〜（４）において、Ｘは水素原子、低級アルキル基、又は−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5を示し、同一分子内のＸは互いに同一でも異なっていてもよい。好ましくは、同一分子内のＸは互いに同一である基を示す。Ｘが示す低級アルキル基としては、炭素数１〜６程度の直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基が挙げられ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基などが挙げられる。式（１）〜（４）において、Ｘは好ましくは水素原子、又は−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5である。
【００２４】
本発明の化合物は塩としても存在することができる場合もある。このような金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、又は亜鉛塩等が挙げられる。さらに、本発明の化合物の各種の水和物、溶媒和物や結晶多形の物質も本発明の範囲内のものである。
【００２５】
本発明の化合物には不斉炭素が含まれるため立体異性体が存在するが、全ての可能な異性体、並びに２種類以上の該異性体を任意の比率で含む混合物も本発明の範囲内のものである。即ち、本発明の化合物は、光学活性体、ラセミ体、ジアステレオマー等の各種光学異性体の混合物及びそれらの単離されたものを含む。
【００２６】
本発明の化合物の立体配置は、原料として使用する化合物における乳酸単位の立体配置に依存する。即ち、原料として使用する化合物における乳酸単位としてＬ体、Ｄ体またはその混合物を使用するかにより、本発明の化合物の立体配置も多様なものとなる。本発明においては、乳酸単位の立体配置としてはＬ体を使用することが好ましい。
【００２７】
次に、本発明の化合物の製造方法について説明する。
本発明の式（１）、（２）又は（３）の何れかで表される化合物は、例えば、アミノ酸で修飾した乳酸同士を脱水縮合させることにより製造することができ、具体例の一つとしては、以下のように行うことができる。
【００２８】
【化６】
【００２９】
アルゴン雰囲気下、0℃にて、Z-グリシル-(S)-(+)-乳酸の塩化メチレン溶液、グリシル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル1.3387g(6.6 mmol)の塩化メチレン溶液、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールのTHF、トリエチルアミンの塩化メチレン溶液、N, N'-ジシクロへキシルカルボジイミドの塩化メチレン溶液をそれぞれ混合して撹拌する。室温に戻し、さらに3時間撹拌する。減圧ろ過し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて分離し、ジエチルエーテル溶出部より、白色結晶のZ-グリシル-(S)-(+)-ラクトイルアミノグリシル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチルを得ることができる。
【００３０】
上記で得られた化合物は、本発明の式（１）で表される化合物においてＸが水素原子である化合物に相当する。式（１）においてＸが低級アルキル基、又は−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5を示す化合物を製造する場合には、Z-グリシル-(S)-(+)-乳酸の変わりに、Ｚ−アラニル-(S)-(+)-乳酸又はＺ−フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸などを使用すればよい。
【００３１】
本発明の式（２）で示される化合物は、上記式（１）で示される化合物においてアミノ基を脱保護した化合物と、アミノ基を保護したアミノ酸で修飾した乳酸（例えば、Z-グリシル-(S)-(+)-乳酸）とを反応させることにより合成することができる。
【００３２】
また、本発明の式（３）で示される化合物は、上記式（１）で示される化合物においてアミノ基を保護し、カルボキシル基を脱保護した化合物と、上記式（１）で示される化合物においてアミノ基を脱保護し、カルボキシル基を保護した化合物とを反応させることにより、合成することができる。
【００３３】
本発明の式（４）で表される化合物は、本発明の式（１）、（２）又は（３）の何れかで表される化合物を分子内脱水縮合による環化反応に供することによって製造することができる。
【００３４】
ここで、分子内脱水縮合による環化反応は、分子内脱水反応を伴うエステル化反応が進行できる条件下であれば任意の条件下で行うことができるが、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン及びFDPPの存在下で行うことができる。
【００３５】
反応温度は、反応が進行する限り特に限定されないが、好ましくは−５０℃〜室温である。
また、反応は、好ましくは反応溶媒の存在下で実施される。反応溶媒は反応に不活性な溶媒であれば特に制限されないが、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、アルキルベンゼン等を用いることができる。
また、反応雰囲気としては、窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気を使用することができる。
【００３６】
上記反応の好ましい具体例としては、アルゴン雰囲気下室温で、式（１）〜（３）の何れかの化合物をN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、ジイソプロピルエチルアミンを加え、FDPPのN,N-ジメチルホルムアミド溶液を加えて撹拌する。反応終了後、1N-HCl、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて分離し、クロロホルム：酢酸エチル溶出部より、環状の式（４）で表される化合物を得ることができる。
以下の実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されることはない。
【実施例】
【００３７】
実施例1:
【化７】
【００３８】
アルゴン雰囲気下、0℃にて、Z-グリシル-(S)-(+)-乳酸2.0988g(7.5mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、グリシル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル1.3387g(6.6 mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1.0721g(7.0mmol)のTHF溶液5mlを加え、トリエチルアミン1.0738g(7.0mmol)の塩化メチレン溶液3mlを加え、N, N'-ジシクロへキシルカルボジイミド2.0574g(10mmol)の塩化メチレン溶液12mlを加え、1時間撹拌した。室温に戻し、さらに3時間撹拌した。減圧ろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム16mlを加え、塩化メチレンで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで2時間乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて分離し、ジエチルエーテル溶出部より、白色結晶のZ-グリシル-(S)-(+)-ラクトイルアミノグリシル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチルが2.7093g（88％）得られた。
【００３９】
1H NMR (500MHz, CDCl3)
δ (ppm)=1.46(s, 9H), 1.47(d, J=7.0Hz, 3H), 1.51(d, J=7.0Hz, 3H), 3.9-4.2(m, 4H), 5.02(q, J=7.0Hz, 1H), 5.14(s, 2H), 5.2-5.4(b, 1H), 5.32(q, J=7.0Hz, 1H), 6.7-6.9(b, 1H), 7.3-7.4(m, 5H)
13C NMR (125MHz, CDCl3)
δ (ppm)=16.78, 17.64, 27.87, 40.81, 42.98, 67.24, 69.94, 71.25, 82.40, 128.05, 128.22, 128.50, 136.06, 156.63, 168.75, 168.91, 169.35, 170.20
IR (cm-1): 1536(CONH), 1679(CONH), 1758(C=O), 3336(NH)
[α]24D=-40.96°(c=1.06 CHCl3)
m.p. =69-71℃
【００４０】
実施例2
【化８】
【００４１】
Z-グリシル-(S)-(+)-ラクトイルアミノグリシル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル0.2347g(0.5mmol)の塩化メチレン溶液4mlに、トリフルオロ酢酸2mlを滴下し、滴下終了後から室温で2時間30分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、水層を塩基性とした後、0℃に冷やした1N-塩酸を滴下し水層のpHを3~4にした。塩化メチレンで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで一昼夜乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて分離し、ジエチルエーテル溶出部より淡黄色油状のZ-グリシル-(S)-(+)-ラクトイルアミノグリシル-(S)-(+)-乳酸を0.1888g（92％）得た。
【００４２】
1H NMR (500MHz, CDCl3)
δ (ppm)=1.48(d, J=7.0Hz, 3H), 1.52(d, J=7.0Hz, 3H), 3.95-4.15(m, 4H), 5.11(s, 2H), 5.14(q, J=7.0Hz, 1H), 5.30(q, J=7.0Hz, 1H), 5.5-5.6(b, 1H), 7.2-7.3(b,1H), 7.3-7.4(m, 5H)
13C NMR (125MHz, CDCl3)
δ=16.78, 27.88, 42.62, 67.07, 69.90, 82.34, 128.06, 128.15, 128.50, 136.20, 156.17, 169.32, 169.42
IR (cm-1): 1536(CONH), 1679(CONH), 1758(C=O), 3336(COOH)
【００４３】
実施例3
【化９】
【００４４】
Z-グリシル-(S)-(+)-ラクトイルアミノグリシル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル0.2335g(0.5mmol)の酢酸エチル溶液20mlに、10％-パラジウム-活性炭素0.15gを入れ、水素雰囲気下で3時間撹拌した。パラジウム活性炭素をろ過によって取り除いた後、無水硫酸マグネシウムで一昼夜乾燥した。溶媒を除去したところ、対応する無色油状のグリシル-(S)-(+)-ラクトイルアミノグリシル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチルを0.1645g（99％）得た。
【００４５】
1H NMR (500MHz, CDCl3)
δ (ppm) = 1.46(s, 9H), 1.58(d, J=7.0Hz, 3H), 3.51(d, J=18.0Hz, 1H), 3.57(d, J=18.5Hz, 1H), 4.06(dd, J=5.0Hz, J=18.5Hz, 1H), 4.22(dd, J=6.0Hz, J=18.5Hz, 1H), 5.00(q, J=7.0Hz, 1H), 5.30(q, J=7.0Hz, 1H), 6.6-6.7(m, 1H)
【００４６】
実施例4
【化１０】
【００４７】
アルゴン雰囲気下、0℃にて、Z-グリシル-(S)-(+)-乳酸0.2813g(1.0mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、グリシル-(S)-(+)ラクトイルアミノグリシル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル0.1816g(0.55mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール0.3063g(2.0mmol)のTHF溶液5mlを加え、トリエチルアミン0.1012g(1.0mmol)の塩化メチレン溶液3mlを加え、N,N'-ジシクロへキシルカルボジイミド0.2063g(1.0mmol)の塩化メチレン溶液7mlを加え、1時間撹拌した。室温に戻し、さらに3時間撹拌した。減圧ろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム30mlを加え、塩化メチレンで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで2時間乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて分離し、ジエチルエーテル溶出部より、白色結晶のZ-グリシル-(S)-(+)-乳酸3量体-tert-ブチルが0.2001g（65％）得られた。
【００４８】
1H NMR (500MHz, CDCl3)
δ (ppm) =1.45(s, 9H), 1.46(d, J=7.0Hz, 3H), 1.48(d, J=7.0Hz, 3H), 1.49(d, J=7.0Hz, 3H), 3.9-4.1(m, 6H), 4.99(q, J=7.0Hz, 1H), 5.09(d, J=12.5HZ, 1H), 5.15(d, J=12.5HZ, 1H), 5.28(q, J=7.0Hz, 1H), 5.29(q, J=7.0Hz, 1H), 5.55-5.60(b, 1H), 7.00-7.05(b, 1H), 7.18-7.23(b, 1H), 7.3-7.4(m, 5H)
IR (cm-1): 1535(CONH), 1731(C=O), 3363(NH)
[α]25D=-31.73°(c=1.10 CHCl3)
【００４９】
実施例5
【化１１】
【００５０】
アルゴン雰囲気下、0℃にて、Z-グリシル-(S)-(+)-ラクトイルアミノグリシル-(S)-(+)-乳酸0.3197g(1mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、グリシル-(S)-(+)ラクトイルアミノグリシル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル0.3307g(1mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール0.1627g(1mmol)のTHF溶液5mlを加え、トリエチルアミン0.1123g(1mmol)の塩化メチレン溶液3mlを加え、N, N'-ジシクロへキシルカルボジイミド0.2142g(1mmol)の塩化メチレン溶液12mlを加え、1時間撹拌した。室温に戻し、さらに3時間撹拌した。減圧ろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム30mlを加え、塩化メチレンで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで2時間乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて分離し、酢酸エチル溶出部より、白色結晶のZ-グリシル-(S)-(+)-乳酸4量体-tert-ブチルが0.4154g（70％）得られた。
【００５１】
1H NMR (500MHz, CDCl3)
δ (ppm)=1.45(s, 9H) 1.46(d, J=7.0Hz, 3H), 1.47(d, J=7.0Hz, 3H), 1.48(d, J=7.0Hz, 3H), 1.48(d, J=7.0Hz, 3H), 3.8-4.2(m, 8H), 4.98(q, J=7Hz, 1H), 5.08(d, J=12Hz, 1H), 5.15(d, J=12Hz, 1H), 5.2-5.3(m, 3H), 5.6-5.7(b, 1H), 7.0-7.2(b, 1H), 7.3-7.4(m, 7H)
13C NMR (125MHz, CDCl3)
δ (ppm)=16.87, 17.48, 17.58, 17.71, 27.93, 40.82, 41.58, 41.82, 43.26, 67.49, 69.89, 71.28, 71.31, 82.44, 127.97, 128.46, 128.65, 135.92, 157.39, 168.07, 168.21, 169.07, 169.24, 169.61, 170.64, 171.26, 171.87
IR (cm-1): 1529(CONH), 1658(CONH), 1749(C=O), 3284(NH)
[α]24D=-73.2°(c=1.00 CHCl3)
m.p.=59-60℃
【００５２】
実施例6
【化１２】
【００５３】
Z-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-ラクトイルアミノ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル1.2939g(2mmol)の塩化メチレン溶液4mlに、トリフルオロ酢酸3mlを滴下し、滴下終了後から室温で2時間30分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、水層を塩基性とした後、0℃に冷やした1N-塩酸を滴下し水層のpHを3~4にした。塩化メチレンで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで一昼夜乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）にて分離し、ジエチルエーテル溶出部より白色結晶のZ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-ラクトイルアミノ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸を1.0986g（93％）得た。
【００５４】
1H NMR (500MHz, CDCl3)
δ (ppm)=1.31(d, J=7.0Hz, 3H), 1.53(d, J=7.0Hz, 3H), 2.99(dd, J=7Hz, J=14Hz, 1H), 3.05 (dd, J=7.5Hz, J=14Hz, 1H), 3.10(dd, J=5.5Hz, J=14Hz, 1H), 3.31(dd,, J=5.5Hz, J=14.5Hz, 1H), 4.59(ddd, J=5.5Hz, J=7.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 4.88(ddd, J=5.5Hz, J=7.0Hz, J=8.5Hz, 1H), 5.05(s, 2H), 5.16(q, J=7.0Hz, 1H), 5.16(d, J=8.0Hz, 1H), 5.20(q, J=7.0Hz, 1H), 6.83(d, J=7.5Hz, 1H), 7.2-7.4 (m, 15H)
13C NMR (125MHz, CDCl3)
δ=16.81, 17.63, 37.12, 37.41, 52.53, 54.80, 67.20, 69.00, 71.50, 127.11, 127.34, 128.03, 128.30, 128.49, 128.54, 128.83, 129.35, 129.14, 129.35, 135.25, 135.63, 156.17, 170.11, 170.33
IR (cm-1):1531(CONH), 1650(CONH), 1724(C=O), 3278(COOH)
【００５５】
実施例7
【化１３】
【００５６】
Z-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-ラクトイルアミノ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル0.3240g(0.5mmol)の酢酸エチル溶液15mlに、10％-パラジウム活性炭素0.15gを入れ、水素雰囲気下で3時間撹拌した。パラジウム活性炭素をろ過によって取り除いた後、無水硫酸マグネシウムで一昼夜乾燥した。溶媒を除去したところ、対応する無色油状のL-フェニルアラニル-(S)-(+)ラクトイルアミノ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチルを0.2486g（97％）得た。
【００５７】
1H NMR (500MHz, CDCl3)
δ (ppm) =1.36(d, J=7.0Hz, 3H), 1.47(s, 9H), 1.48(d, J=7.0Hz, 3H), 2.77(dd, J=8Hz, J=13.5Hz, 1H), 3.09(dd, J=5Hz, J=13.5Hz, 1H), 3.11(dd, J=7Hz, J=14.0Hz, 1H), 3.32(dd, J=6Hz, J=14.0Hz, 1H), 3.70(ddd, J=5.0Hz, J=7Hz, J=8.0Hz, 1H), 4.88(ddd, J=5.5Hz, J=7.0Hz, J=8.5Hz, 1H), 5.02(q, J=7.0Hz, 1H), 5.16(q, J=7.0Hz, 1H), 6.46(d, J=7.5Hz, 1H), 7.2-7.4(m, 10H)
【００５８】
実施例8
【化１４】
【００５９】
アルゴン雰囲気下、0℃にて、Z-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸0.4714g(1.1mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、L-フェニルアラニル-(S)-(+)ラクトイルアミノ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル0.5132g(1.0mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール0.1542g(1.0mmol)のTHF溶液5mlを加え、トリエチルアミン0.1022g(1.0mmol)の塩化メチレン溶液3mlを加え、N, N'-ジシクロへキシルカルボジイミド0.2074g(1.0mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、1時間撹拌した。室温に戻し、さらに3時間撹拌した。減圧ろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム30mlを加え、塩化メチレンで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで2時間乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて分離し、ヘキサン：酢酸エチル（2:1）溶出部より、白色結晶のZ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸3量体-tert-ブチルが0.6352g（64％）得られた。
【００６０】
1H NMR (500MHz, CDCl3)
δ (ppm)=1.30(d, J=7.0Hz, 3H), 1.31(d, J=7.0Hz, 3H), 1.46(d, J=7.0Hz, 3H), 1.47(s, 9H), 2.9-3.15(m, 4H), 3.18(dd, J=5.0Hz, J=14Hz, 1H), 3.35(dd, J=5.0Hz, J=14Hz, 1H), 4.54(ddd, J=5.0Hz, J=7.3Hz, J=7.3Hz, 1H), 4.64(ddd, J=5.0Hz, J=8.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 4.75(ddd, J=5.0Hz, J=8.0Hz, J=8.5Hz, 1H), 5.02(q, J=7Hz, 1H), 5.04(s, 2H), 5.11(q, J=7Hz, 1H), 5.14(q, J=7Hz, 1H), 6.73(d, J=8.5Hz, 1H), 6.82(d, J=7.5Hz, 1H), 7.0-7.4(m, 21H)
13C NMR (125MHz, CDCl3)
δ (ppm) =16.91, 17.48, 17.59, 17.71, 24.92, 25.59, 27.93, 33.91, 36.46, 36.64, 37.27, 52.41, 53.18, 53.43, 67.27, 69.78. 71.40, 71.50, 71.56, 82.14, 126.86, 127.22, 127.54, 127.95, 128.36, 128.40, 128.55, 128.60, 128.70, 128.98, 129.03, 129.15, 129.47, 135.13, 135.74, 136.24, 169.39, 169.48, 169.52, 17.18, 170.57
IR (cm-1): 1521(CONH), 1650(CONH), 1729(C=O), 3448(NH)
[α]25D=-25.94°(c=1.01 CHCl3)
【００６１】
実施例9
【化１５】
【００６２】
アルゴン雰囲気下、0℃にて、Z-L-フェニルアラニル-(S)-(+)ラクトイルアミノ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸0.3212g(0.5mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、L-フェニルアラニル-(S)-(+)ラクトイルアミノ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル0.2202g(0.5mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール0.0774g(0mmol)のTHF溶液5mlを加え、トリエチルアミン0.0506g(0.5mmol)の塩化メチレン溶液3mlを加え、N, N'-ジシクロへキシルカルボジイミド0.1064g(0.5mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、1時間撹拌した。室温に戻し、さらに3時間撹拌した。減圧ろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム30mlを加え、塩化メチレンで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで2時間乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて分離し、ジエチルエーテル溶出部より、白色結晶のZ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸4量体-tert-ブチルが0.3642g（67％）得られた。
【００６３】
1H NMR (500MHz, CDCl3)
δ (ppm)=1.28(d, J=7.0Hz, 3H), 1.30(d, J=7.0Hz, 3H), 1.31(d, J=7.0Hz, 3H), 1.45(d, J=7.0Hz, 3H), 1.46(s, 9H), 3.0-3.25(m, 7H), 3.34(dd, J=5Hz, J=14Hz, 1H), 4.49(ddd, J=7.0Hz, J=7.5Hz, J=7.5Hz, 1H), 4.64(ddd, J=5.5Hz, J=7.5Hz, J=7.5Hz, 1H), 4.75(ddd, J=5.5Hz, J=8.5Hz, J=8.5Hz, 1H), 4.87(ddd, J=5.0Hz, J=8.5Hz, J=8.5Hz, 1H), 5.01(q, J=7Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 5.05-5.20(m, 3H), 6.8-7.4(m, 29H)
13C NMR (125MHz, CDCl3)
δ (ppm)=16.91, 17.48, 17.59, 17.71, 24.92, 25.59, 27.93, 33.91, 36.46, 36.64, 37.27, 52.41, 53.18, 53.43, 67.27, 69.78. 71.40, 71.50, 71.56, 82.14, 126.86, 127.22, 127.54, 127.95, 128.36, 128.40,128.55, 128.60, 128.70, 128.98, 129.03, 129.15, 129.47, 135.13, 135.74, 136.24, 169.39, 169.48, 169.52, 17.18, 170.57
IR (cm-1): 1533(CONH), 1656(CONH), 1731(C=O), 3280(NH)
[α]25D=-31.68°(c=1.19 CHCl3)
【００６４】
実施例10
【化１６】
【００６５】
窒素雰囲気下室温で、L-フェニルアラニル-(S)-(+)-ラクトイルアミノ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル0.2553g(0.5mmol)の塩化メチレン溶液4mlに、トリフルオロ酢酸3mlを滴下し、滴下終了後から室温で2時間30分間撹拌した後、酢酸エチル10mlを加え減圧濃縮する操作をトリフルオロ酢酸臭がなくなるまで行った。アルゴン雰囲気下室温で、残渣をN,N-ジメチルホルムアミド45mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン0.42mlを加え、FDPP0.2882g(0.75mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液10mlを加えて5時間撹拌した。反応終了後、1N-HCl、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで一昼夜乾燥した。溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて分離し、クロロホルム：酢酸エチル(5:1)溶出部より、環状デプシペプチドが0.3642g（環化収率18％）得られた。
【００６６】
1H NMR (500MHz, CDCl3),
δ (ppm) =1.39(d, J=7.0Hz, 3H), 3.06(dd, J=6.5Hz, J=14Hz, 1H), 3.11(dd, J=7.0Hz, J=14Hz, 1H), 4.92(ddd, J=6.5Hz, J=7.0Hz, J=10Hz, 1H), 5.23(q, J=7.0Hz, 1H), 6.03(d, J=10Hz, 1H), 7.2-7.4(m, 5H)
IR (cm-1): 1527(CONH), 1660(CONH), 1743(C=O), 3343(NH)
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）、（２）又は（３）の何れかで表される化合物又はその塩。
【化１】
（式中、Ｒ1は水素原子又はアミノ基の保護基を示し、Ｒ2は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し、Ｘは水素原子、低級アルキル基、又は−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5を示し、同一分子内のＸは互いに同一でも異なっていてもよい）
【請求項２】
下記式（４）で表される化合物。
【化２】
（式中、Ｘは水素原子、低級アルキル基、又は−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5を示し、同一分子内のＸは互いに同一でも異なっていてもよい。ｍは１、２又は３を示す。）
【請求項３】
下記式（１）、（２）又は（３）：
【化３】
（式中、Ｒ1は水素原子を示し、Ｒ2は水素原子を示し、Ｘは水素原子、低級アルキル基、又は−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5を示し、同一分子内のＸは互いに同一でも異なっていてもよい）
の何れかで表される化合物を分子内脱水縮合による環化反応に供することを特徴とする、請求項２に記載の式（４）で表される化合物の製造方法。
【請求項４】
式（１）、（２）又は（３）の何れかで表される化合物を、ジイソプロピルエチルアミン及びFDPPの存在下で分子内脱水縮合による環化反応に供することを特徴とする、請求項３に製造方法。
【請求項１】
下記式（１）、（２）又は（３）の何れかで表される化合物又はその塩。
【化１】
（式中、Ｒ1は水素原子又はアミノ基の保護基を示し、Ｒ2は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し、Ｘは水素原子、低級アルキル基、又は−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5を示し、同一分子内のＸは互いに同一でも異なっていてもよい）
【請求項２】
下記式（４）で表される化合物。
【化２】
（式中、Ｘは水素原子、低級アルキル基、又は−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5を示し、同一分子内のＸは互いに同一でも異なっていてもよい。ｍは１、２又は３を示す。）
【請求項３】
下記式（１）、（２）又は（３）：
【化３】
（式中、Ｒ1は水素原子を示し、Ｒ2は水素原子を示し、Ｘは水素原子、低級アルキル基、又は−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5を示し、同一分子内のＸは互いに同一でも異なっていてもよい）
の何れかで表される化合物を分子内脱水縮合による環化反応に供することを特徴とする、請求項２に記載の式（４）で表される化合物の製造方法。
【請求項４】
式（１）、（２）又は（３）の何れかで表される化合物を、ジイソプロピルエチルアミン及びFDPPの存在下で分子内脱水縮合による環化反応に供することを特徴とする、請求項３に製造方法。
【公開番号】特開２００６−２３２６９１（Ｐ２００６−２３２６９１Ａ）
【公開日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−４６８８４（Ｐ２００５−４６８８４）
【出願日】平成１７年２月２３日（２００５．２．２３）
【出願人】（０００１２５３６９）学校法人東海大学 (352)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月２３日（２００５．２．２３）
【出願人】（０００１２５３６９）学校法人東海大学 (352)
【Ｆターム（参考）】
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