オレキシン受容体アンタゴニストとしてのＮ−アロイル環状アミン
本発明は、N-アロイルサイクリックアミン誘導体およびその医薬としての使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
多くの医薬的に重要な生物学的プロセスは、Ｇ−蛋白質および／またはセカンドメッセンジャーを含むシグナル変換経路に関与する蛋白質によって媒介される。
【０００２】
ヒト７回膜貫通型Ｇ−蛋白質結合ニューロペプチド受容体、オレキシン−１（ＨＦＧＡＮ７２）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドが同定され、ＥＰ−Ａ−８７５５６５、ＥＰ−Ａ−８７５５６６およびＷＯ９６／３４８７７に開示されている。第２ヒトオレキシン受容体、オレキシン−２（ＨＦＧＡＮＰ）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドが同定され、ＥＰ−Ａ−８９３４９８に開示されている。
オレキシン−１受容体のリガンド、例えば、オレキシン−Ａ（Ｌｉｇ７２Ａ）であるポリペプチドをコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドがＥＰ−Ａ−８４９３６１に開示されている。
【０００３】
オレキシン受容体は、哺乳類宿主中に見出され、限定するものではないが、鬱病；不安；沈溺；強迫障害；情動性神経症／障害；鬱性神経症／障害；不安神経症；気分変調障害；行動障害；気分障害；性的機能不全；精神性的機能不全；性障害；性的障害；精神分裂症；躁鬱；せん妄；痴呆；ハンチントン病およびジル・ド・ラ・トゥレット症候群のような重篤な精神遅滞および運動異常；生物リズムおよび概日リズム障害；摂食障害、例えば、食欲不振、病的飢餓、カヘキシーおよび肥満；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐／吐き気；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／病；好塩基性腺腫；プロラクチノーマ；高プラクチン血症；下垂体低下症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；フレーリッヒ症候群；副腎下垂体疾患；下垂体疾患；下垂体腫瘍／腺腫；下垂体成長ホルモン；副腎下垂体機能低下；副腎下垂体機能亢進；視床下部性機能低下症；カルマン症候群（無嗅覚症、嗅覚障害）；機能性または心因性無月経；下垂体低下症；視床下部甲状腺低下症；視床下部−副腎機能不全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏の視床下部障害；特発性成長ホルモン欠乏；こびと症；巨人症；先端巨大症；生物リズムおよび概日リズム障害；および神経学的障害、ニューロパシー疼痛および下肢静止不能症候群、心臓および肺病のような疾患に付随する睡眠障害；急性および鬱血性心不全；高血圧；低血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性発作；くも膜下出血；外傷性頭部創傷に伴うくも膜下出血のような頭部創傷；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎機能不全；腎疾患；耐糖能異常；偏頭痛；痛覚過敏；疼痛；疼痛に対する感受性増加または悪化、例えば、痛覚過敏、灼熱痛および異痛；急性疼痛；火傷痛；非定型顔面痛；ニューロパシー痛；背痛；複合性局所疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎痛；スポーツ傷害痛；感染に関連する疼痛、例えば、ＨＩＶ、ポリオ後症候群およびヘルペス後神経痛；幻想肢痛；陣痛；癌痛；化学療法後の疼痛；発作後の疼痛；手術後の疼痛；嘔気嘔吐；神経痛；過敏性大腸症候群、偏頭痛およびアンギナを含む内臓痛に伴う状態；膀胱失禁、例えば、急迫性尿失禁；麻薬または麻薬からの離脱に対する耐性；睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠症；睡眠時異常行動；ジェット機症候群；および脱抑制−痴呆−パーキンソン症候群−筋萎縮複合；淡蒼球−橋−黒質変性（pallido-ponto-nigral-degeneration）、癲癇および発作障害のような疾病分類学的存在を含む神経変性障害を含む病理を含む多くの生物学的機能の原因となりうる。
【０００４】
実験は、リガンドオレキシン−Ａ（より詳細に下記する）の中枢投与は、４時間の間、自由摂食性ラットにおける食物摂取を刺激することが示された。この増加は、ビヒクルを与えられた対照ラットの約４倍であった。これらのデータは、オレキシン−Ａが食欲の内在性レギュレーターでありうることを示唆する。したがって、その受容体のアンタゴニストは、肥満および糖尿病の治療に有用でありうる（cell, 1998, 92, 573-585を参照）。
【０００５】
西欧化社会には肥満の有意な発病率がある。ＷＨＯ定義によると、３９の研究のうち平均３５％の対象が体重過剰であり、さらに２２％が臨床的に肥満であった。ＵＳＡにおいて全健康管理費用の５．７％が肥満の結果であると推測される。２型糖尿病の約８５％が肥満であり、食餌および運動は全ての糖尿病において価値がある。西欧化諸国において診断された糖尿病の発病率は、典型的に５％であり、同数の診断されていない個体があると推測される。両疾患の発病率は上昇しており、効果的でないか、または心血管影響を含む毒性リスクを有しうる現行の治療の不足を示している。スルホニル尿素またはインスリンを用いる糖尿病の治療は低血糖症を引き起こすことができ、一方、メトホルミンはＧＩ副作用を引き起こす。２型糖尿病の非薬物治療は、糖尿病の長期の合併症を減少させることが示された。インスリン感作薬は多くの糖尿病患者に有用であるが、それらは抗−肥満効果を有さない。
【０００６】
ラット睡眠／ＥＥＧ研究もまた、オレキシン−Ａ、オレキシン受容体のアゴニストの中枢投与が、正常睡眠期間の開始時に投与する場合、主として逆説睡眠および徐波睡眠２の減少を犠牲にして、用量に関連して覚醒の増加を引き起こすことを示した。したがって、その受容体のアンタゴニストは、不眠症を含む睡眠障害の治療に有用でありうる。
【０００７】
本発明は、ヒトオレキシン受容体、特にオレキシン−１受容体の非ペプチドアンタゴニストであるＮ−アロイル環状アミン誘導体を提供する。特に、これらの化合物は、２型（非インスリン依存性）糖尿病患者において観察される肥満を含む肥満および／または睡眠障害の治療に使用できる可能性がある。そのうえ、これらの化合物は、発作、特に、虚血性または出血性発作の治療および／または催吐性応答を遮断するのに有用である。すなわち、吐き気および嘔吐の治療に有用である。
【０００８】
国際特許出願ＷＯ９９／０９０２４、ＷＯ９９／５８５３３、ＷＯ００／４７５７７およびＷＯ００／４７５８０は、フェニル尿素誘導体を開示し、ＷＯ００／４７５７６は、オレキシン受容体アンタゴニストとしてのキノリニルシンナミド誘導体を開示している。ＷＯ０１／９６３０２は、Ｎ−アロイルサイクリックアミン誘導体を開示している。
【０００９】
本発明により、式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｘは、Ｏ、ＣＲ７Ｒ８、ＮＨまたは結合であり；
Ｒ１およびＲ２は、両方とも水素、両方とも置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルであるか、あるいはそれらが結合している炭素と一緒になって、（Ｃ３−６）シクロアルキル環または４〜６員のヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、両方とも水素、両方とも置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルであるか、あるいはそれらが結合している炭素と一緒になって、（Ｃ３−６）シクロアルキル環または４〜６員のヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は、両方とも水素、両方とも置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルであるか、あるいはそれらが結合している炭素と一緒になって、（Ｃ３−６）シクロアルキル環または４〜６員のヘテロサイクリル環を形成する：
ただし、一対のＲ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、Ｒ７およびＲ８は、両方とも置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルであるか、あるいはそれらが結合している炭素と一緒になって、（Ｃ３−６）シクロアルキル環または４〜６員のヘテロサイクリル環を形成し、残りの基は水素であり；
Ｒ５は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルまたは置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルＣＯであり；
Ａｒ１は、置換されていてもよいアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環または二環式ヘテロアリール基であり；
Ａｒ２は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロサイクリル基であり、ここに、フェニルまたはヘテロサイクリル基は、Ｒ６およびさらなる任意の置換基により置換されており；あるいはＡｒ２は、置換されていてもよい二環式芳香族またはＮ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する二環式ヘテロ芳香族基であり；
Ｒ６は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ、シアノ、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、置換されていてもよいフェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５または６員のヘテロサイクリル基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１０】
Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４またはＲ７およびＲ８が、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルである場合、置換されていてもよいアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい。
好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、存在する場合、水素である。
好ましくは、Ｒ３およびＲ４がメチルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８は水素であり、あるいは、Ｒ１およびＲ２がメチルである場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は水素である。
好ましくは、ＸはＣＲ７Ｒ８である。
好ましくは、Ｒ５は、水素または置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルであり、より好ましくは、水素である。
好ましくは、Ａｒ２がフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロサイクリル基である場合、Ｒ６基は、アミドカルボニルの結合位置に隣接して位置する。
【００１１】
Ａｒ１は、５個まで、好ましくは、１、２または３個の任意の置換基を有していてもよい。
Ａｒ１が単環または二環式ヘテロアリール基である場合の例としては、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ナフチリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル［４，５−ｂ］ピリジニル、ピリドピリミジニル、イソキノリニル、フラニルまたはチエニルが挙げられる。
好ましくは、Ａｒ１はピリミジニルまたはピリジニルである。
【００１２】
Ａｒ２がＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロサイクリル基である場合、これは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニルまたはピラゾリルであり得る。
Ａｒ２が置換されていてもよい二環式芳香族またはヘテロ芳香族である場合、これはベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ナフチル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インドリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾチアジアゾリルから選択され得る。
好ましくは、Ａｒ２は、置換されていてもよいキノリニル、チアゾリル、ピラゾリル、フェニル、ナフチルまたはキノキサリニルである。
【００１３】
Ｒ６がＮ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロサイクリル基である場合、これは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピロリンジニルであり得る。
好ましくは、Ｒ６がＮ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロサイクリック環である場合、これは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニルまたはピラゾリルであり得る。
好ましくは、Ｒ６は、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ハロまたは置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニルまたはオキサジアゾリル基から選択される。
【００１４】
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４またはＲ７およびＲ８が、これらが結合している炭素と一緒になって、４〜６員のヘテロサイクリル環を形成する場合、これは、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニルまたはアゼチジニルから選択され得る。
【００１５】
Ａｒ１、Ａｒ２およびＲ６基に関する任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルカノイル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル（Ｃ１−４）アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルスルホンアミド、（Ｃ１−４）アルキルアミド、（Ｃ１−４）アルキルスルホンアミド（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルアミド（Ｃ１−４）アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミド（Ｃ１−４）アルキル、アリールカルボキサミド（Ｃ１−４）アルキル、アロイル、アロイル（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルカノイル基；ＲａＲｂＮ−、ＲａＯＣＯ（ＣＨ２）ｒ、ＲａＣＯＮ（Ｒａ）（ＣＨ２）ｒ、ＲａＲｂＮＣＯ（ＣＨ２）ｒ、ＲａＲｂＮＳＯ２（ＣＨ２）ｒまたはＲａＳＯ２ＮＲｂ（ＣＨ２）ｒ基（ここに、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素原子または（Ｃ１−４）アルキル基であるか、あるいは適当なＲａＲｂは、（Ｃ３−６）アザシクロアルカンまたは（Ｃ３−６）（２−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｒは０または１〜４の整数である）、（Ｃ１−４）アシル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル、ＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎ−、ＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎＯ−（ここに、ｎは、１〜４の整数であるか、あるいは、置換基がＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎ−またはＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎＯである場合、Ｒａは、基の（ＣＨ２）ｎの少なくとも１つのＣＨ２と一緒になって、（Ｃ３−６）アザシクロアルカンを形成し、Ｒｂは水素、（Ｃ１−４）アルキル基を意味するか、あるいは、それらが結合している窒素と一緒になって、第１の（Ｃ３−６）アザシクロアルカンに縮合した第２の（Ｃ３−６）アザシクロアルカンを形成する）を含む。
【００１６】
Ａｒ２に関する好ましい置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）アルコキシである。
Ａｒ１に関する好ましい置換基は、ハロゲンである。最も好ましくは、Ａｒ１に関する好ましい置換基は、臭素である。
Ｒ６に関する好ましい置換基は、ハロゲンである。
【００１７】
Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８が、（Ｃ１−４）アルキルである場合、任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルコキシであり得る。
Ａｒ１およびＡｒ２において、別の置換基に対してオルト位に位置する置換基は、形成して環を形成することができる。
【００１８】
式（Ｉ）で示される好ましい化合物は：
（ＲＳ）−１−｛２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−３，３−ジエチル−ピペリジン−１−イル｝−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン；
（ＲＳ）−１−｛２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−３，３−ジエチル−ピペリジン−１−イル｝−１−キノリン−８−イル−メタノン；
１−｛２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−３，３−ジエチル−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−メチル−キノリン−５−イル）−メタノン；
（ＲＳ）−１−｛２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−５，５−ジエチル−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−メチル−キノリン−５−イル）−メタノン；
１−｛２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−５，５−ジエチル−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−メチル−キノリン−５−イル）−メタノン；
（ＲＳ）−１−｛２−［（５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−３，３−ジエチル−ピペリジン−１−イル｝−１−（２，３−ジエチル−キノキサリン−５−イル）−メタノン；
（ＲＳ）−１−｛２−［（５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−３，３−ジエチル−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−メチル−キノリン−５−イル）−メタノン；または
１−｛（Ｓ）−２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−３，３−ジエチル−ピペリジン−１−イル｝−１−（２，３−ジエチル−キノリン−８−イル）−メタノン；
およびその医薬上許容される塩から選択される。
【００１９】
式（Ｉ）で示される化合物中にハロゲン原子が存在する場合、これは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
式（Ｉ）で示される化合物がアルキル基を含有する場合、単独または大きな基、例えば、アルコキシまたはアルキルチオの一部を形成する場合のいずれであっても、アルキル基は、直鎖または分枝鎖あるいはその組み合わせであってもよく、好ましくは、メチルまたはエチルである。
【００２０】
本明細書で用いられる場合、（Ｃ４−６）シクロアルキルなる用語は、４、５または６炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシルを意味する。好ましくは、シクロプロピルである。シクロアルキル基は、さらに、直鎖または分枝鎖のアルキル基により置換され得る。
本明細書で用いられる場合、アリールなる用語は、５〜６員の芳香族環、例えば、フェニルまたは少なくとも１つの環が芳香族である７〜１２員の二環系、例えば、ナフチルを意味する。
【００２１】
式（Ｉ）で示される化合物がＲまたはＳエナンチオマーとして存在しうることは明らかであろう。本発明は、混合物を含むかかる異性体の全てをその範囲内に含む。さらなるキラル中心が式（Ｉ）で示される化合物に存在する場合、本発明は、その混合物を含む全ての可能なジアステレオ異性体をその範囲内に含む。異なる異性体形態は、慣用的な方法により、１つを他から分離または分割してもよく、またはいずれかの所定の異性体を通常の合成法または立体特異性もしくは不斉合成により得てもよい。
【００２２】
本発明が式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される誘導体を含み、これらが本発明の範囲内に含まれることは理解されるだろう。
本発明の特定の化合物は、実施例に記載の化合物およびその医薬上許容される誘導体を含む。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、「医薬上許容される誘導体」なる語は、式（Ｉ）で示される化合物のいずれもの医薬上許容される塩、エステルまたはかかるエステルの塩を含み、それは、レシピエントへの投与時に、式（Ｉ）で示される化合物またはその活性な代謝物もしくは残渣を（直接または間接的に）提供することができる。
【００２４】
医薬に使用するために、式（Ｉ）で示される化合物の塩が医薬上許容されるべきであることは明らかであろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであり、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成された酸付加塩を含む。他の塩、例えば、シュウ酸塩を、例えば、式（Ｉ）で示される化合物の単離に使用してもよく、本発明の範囲内に含まれる。また、本発明の範囲内には、式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物および水和物が含まれる。
ある特定の式（Ｉ）で示される化合物は、１当量以上の酸と酸付加塩を形成しうる。本発明は、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に含む。
【００２５】
式（Ｉ）で示される化合物は医薬組成物中での使用が意図されるので、それらが各々、好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％の純度、より適当には、少なくとも７５％の純度、好ましくは、少なくとも８５％、特に少なくとも９８％の純度（％は重量／重量である）で提供されることが容易に理解されよう。該化合物の不純な調製物は、医薬組成物中で使用されるより純粋な形態を調製するために使用されうる。
【００２６】
本発明のさらなる特徴によると、式（Ｉ）で示される化合物およびその誘導体の製法が提供される。下記のスキームは、本発明の化合物へのいくつかの合成経路を詳述するものである。
【化２】
【００２７】
適当な脱離基Ｌ１の例としては、ハロゲン、ＯＳＯ２ＭｅおよびＯＳＯ２ＣＦ３が挙げられる。アミン（ＶＩＩＩ）を得るためのアミン（ＶＩ）の反応は、不活性溶媒、例えばキシレン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンまたはヒドロキシル様溶媒、例えばｔ−ブタノール中、塩基、例えば炭酸カリウムまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、好ましくは、高温で行われる。
【００２８】
脱離基Ｌ２の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルおよびＯＳＯ２Ｍｅが挙げられる。アシル化は、文献で公知の広範囲の条件を用いて、例えば、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行うことができる。別法として、これらの工程は、Ｌ２がヒドロキシである場合、反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、ジイミド試薬、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロライドおよび活性化剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、あるいはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを含むジメチルホルムアミド中で行われる。
【００２９】
保護基ＰおよびＰ１の例としては、ｔ−ブチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルおよび置換されていてもよいベンジルが挙げられる。脱保護条件は、特定の保護基に依存するだろう；上記した基に関しては、それぞれ、酸（例えば、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸）、塩基（例えば、水性メタノールのような溶媒中の炭酸カリウム）および不活性溶媒中での触媒加水分解（例えば、低級アルコールまたは酢酸エチル中の炭素担持パラジウムを用いる）である。
【００３０】
式（ＩＩ）で示される化合物は文献で公知であるか、あるいは、公知の方法により調製し、当該分野で公知の方法を用いて型（ＩＩ）の酸に変換することができる。例えば、Ｒ１およびＲ２が両方ともＭｅであり、ＸがＣＨ２である場合は、ＥＰ０４４７７０４Ａ１による。
アミド（Ｖ）のアミン（ＶＩ）への還元は、公知の方法を用いて、例えば、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中、水素化金属、例えば水素化リチウムアルミニウムまたはボランを用いることにより行われる。
【００３１】
Ｒ５が置換されていてもよいアルキルである化合物を得るための式（ＶＩＩ）で示される化合物のアルキル化は、公知の方法を用いて、例えば、水素化金属、例えば水素化ナトリウムの存在下、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、アルキル化剤、例えばヨウ化メチルを用いることにより行うことができる。
Ｒ５が置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルＣＯである式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ５が水素である式（Ｉ）で示される水素から、文献で公知のアシル化反応により得ることができる。
【００３２】
このスキームの範囲内において、Ａｒ１Ｌ１基と反応することによるアミン（ＶＩ）のアミン（ＶＩＩＩ）への変換は、保護基Ｐを用いることなく行うことができる。すなわち、化合物（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）において、ＰはＨでありうる。
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ内での保護基交換および任意の保護基の使用を範囲内に含む。例えば、ＸがＮＨである場合、好ましくは、保護基を用いる。
【００３３】
スキーム１に概説した合成経路は、文献記載の方法により合成することができる式（Ｘ）および（ＸＩ）で示される化合物から、Ｒ１およびＲ２がＨであり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ３およびＲ４が式（Ｉ）の記載と同意義である化合物（Ｉ）の合成に用いることができる。例えば、Ｒ３およびＲ４が両方ともＭｅであり、ＸがＣＨ２である場合は、ＥＰ０４４７７０４Ａにより、
【００３４】
【化３】
Ｒ７およびＲ８がＭｅである場合、ＥＰ０４４７７０４Ａ１による。
【化４】
【００３５】
Ｒ７およびＲ８およびＮＨ基が、Ｂｏｃ基で保護されている式（ＸＸＩＶ）で示される化合物は、Castro et al, J. Med. Chem 1997, 40, 2491-2501に開示されている。
Ｘが結合である場合、下記式で示される化合物は以下の通りに開示されている：
【化５】
【００３６】
【化６】
【００３７】
ニトリル（ＸＩＩ）のアミン（ＸＩＩＩ）への還元は、公知の方法を用いて、例えば、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、水素化金属、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いることにより行うことができる。中間体（ＸＩＩＩ）の（ＸＩＶ）および生成物（Ｉ）への変換は、スキーム１に記載のように行うことができる。
式（ＸＩＩ）で示される化合物は、文献で公知の方法を用いて合成することができる。例えば、Ｒ３およびＲ４が両方ともＭｅであり、ＸがＣＨ２である場合、Martens et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 2001, 508-13に従って合成することができる。
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ内における、保護基交換および任意の保護基の使用を範囲内に含む。例えば、ＸがＮＨである場合、好ましくは、保護基が用いられる。
【００３８】
【化７】
（ＸＶＩＩ）の（ＸＶＩＩＩ）への変換に関して、Ｒ９はＨであり得る。式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物において、Ｒ９が保護基Ｐ１である場合、脱保護が行われる（ＸＶＩＩＩ、Ｒ９＝Ｈ）。（ＸＶＩＩＩ）（Ｒ９＝Ｈ）のＡｒ２ＣＯＬ２基によるアルキル化により、式（Ｉ）で示される化合物が得られる。
【００３９】
（ＸＶ）のアルキル化剤（Ｃ１−４）Ｌ１との反応は、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で行う。
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ内において、保護基交換および任意の保護基の使用を範囲内に含む。例えば、ＸがＮＨである場合、好ましくは、保護基が用いられる。
【００４０】
【化８】
【００４１】
適当な脱離基Ｌ１の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４−トリル）が挙げられる。（ＸＸ）のＨＮＲ５Ａｒ１との反応は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、トリエチルアミン、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下で行われる。
【００４２】
【化９】
【００４３】
式（Ｉ）で示される化合物は、単一で、または少なくとも２つ、例えば、５〜１０００個、好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）で示される化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。化合物ライブラリーは、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」法によって、または液相もしくは固相化学のいずれかを用いるマルチプル・パラレル合成によって、当業者に公知の手法によって調製することができる。
【００４４】
かくして、本発明のさらなる態様によると、少なくとも２つの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む化合物ライブラリーが提供される。
医薬上許容される塩は、慣用的には、適当な酸または酸誘導体との反応により調製することができる。
【００４５】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要な疾患または障害、例えば、肥満および糖尿病；プロラクチノーマ；低プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏の視床下部障害；特発性成長ホルモン欠乏；クッシング症候群／疾患；視床下部−副腎機能不全；こびと症；睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠症；睡眠時異常行動；ジェット機症候群；神経学的障害、ニューロパシー痛および下肢静止不能症候群などの疾患に付随する睡眠障害；心臓および肺疾患；鬱病；不安；沈溺；強迫障害；情動性神経症／障害；鬱性神経症／障害；不安神経症；気分変調障害；行動障害；気分障害；性的機能不全；精神性的機能不全；性障害；性的障害；精神分裂症；躁鬱；せん妄；痴呆；病的飢餓および下垂体低下症の治療に有用である。さらに、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体は、また、発作、特に虚血性または出血性発作および／または催吐性応答、すなわち悪心および嘔吐の阻害に有用である。
【００４６】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、特に、２型糖尿病に付随する肥満を包含する肥満および睡眠障害の治療に有用である。さらに、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、発作、特に虚血性または出血性発作および／または催吐性応答、すなわち、吐き気および嘔吐の阻害に有用である。
【００４７】
本発明に従って治療することができる他の疾患または障害は、生物リズムおよび概日リズム障害；副腎下垂体疾患；下垂体疾患；下垂体腫瘍／腺腫；副腎下垂体機能低下；機能性または心因性無月経；副腎下垂体亢進；偏頭痛；痛覚過敏；疼痛；疼痛に対する感受性増加または悪化、例えば、痛覚過敏、灼熱痛および異痛；急性疼痛；火傷痛；非定型顔面痛；ニューロパシー痛；背痛；複合性局所疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎痛；スポーツ傷害痛；感染に関連する疼痛、例えば、ＨＩＶ、ポリオ後症候群およびヘルペス後神経痛；幻想肢痛；陣痛；癌痛；化学療法後の疼痛；発作後の疼痛；手術後の疼痛；神経痛；および麻薬または麻薬からの離脱に対する耐性を含む。
【００４８】
本発明は、また、治療または予防の必要な対象に、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを特徴とする、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療または予防方法を提供する。
本発明は、また、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療または予防に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
本発明は、また、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００４９】
治療に使用する場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態として投与される。本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００５０】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、いずれかの慣用的方法により、例えば、経口、非経口、バッカル、舌下、鼻腔、直腸または経皮投与により投与することができ、それに応じて適応させた医薬組成物であってもよい。
経口投与された場合に活性である式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、液体または固体として、例えば、シロップ、懸濁、エマルジョン、錠剤、カプセルまたはロゼンジとして処方することができる。
【００５１】
液体処方は、一般に、適当な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセリンなどの水性溶媒またはポリエチレングリコールまたは油などの非水性溶媒中における活性成分の懸濁液または溶液からなるであろう。該処方は、また、懸濁化剤、保存料、フレーバー剤および／または着色料を含有していてもよい。
【００５２】
錠剤形態の組成物は、固形処方の調製に一般的に用いられるいずれか適当な医薬担体、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを用いて調製することができる。
【００５３】
カプセル形態の組成物は、一般的なカプセル化法を用いて調製することができる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製し、ついで、ハードゼラチンカプセル中に充填することができ；別法として、いずれかの適当な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油を用いて、分散または懸濁を調製し、ついで、該分散または懸濁をソフトゼラチンカプセル中に充填できる。
【００５４】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油または胡麻油中における活性成分の溶液または懸濁液からなる。別法では、該溶液を凍結乾燥し、ついで、投与直前に、適当な溶媒で復元することができる。
【００５５】
鼻腔内投与用組成物は、有利には、エアロゾル、滴剤、ゲルおよび散剤として処方することができる。エアロゾル処方は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中における活性成分の溶液または微細な懸濁液からなり、通常、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとることのできる密閉容器中における滅菌形態で、単一または複数投与量で提供される。別法として、密閉容器は、使い捨ての分注装置、例えば、単一投与量鼻腔吸入器または計測バルブを備え付けたエアロゾル・ディスペンサーであってもよい。投与形態がエアロゾル・ディスペンサーからなる場合、それは、圧縮ガス、例えば、空気であることのできる噴射剤または有機噴射剤、例えば、フルオロクロロ炭化水素またはヒドロフルオロ炭素を含有するであろう。エアロゾル投与形態は、また、ポンプ−噴霧器の形態を取ることができる。
【００５６】
バッカルまたは舌下投与に適当な組成物は、活性成分が糖およびアラビアゴム、トラガカントゴムまたはゼラチンおよびグリセリンと共に処方される錠剤、ロゼンジおよび香錠を含む。
直腸投与用組成物は、有利には、ココア脂などの慣用的な坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
【００５７】
経皮投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを含む。
好ましくは、該組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルなどの単位投与形態である。
【００５８】
上記した障害または疾患の治療または予防に使用される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の投与量は、通常、治療される特定の障害または疾患、対象の体重および他の同様の因子によって変化するだろう。しかしながら、一般則として、適当な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には０．０５〜５００ｍｇでありうる。単位投与量は、１日の総投与量が約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲になるように、１日に１回以上、例えば、１日に２または３回投与してもよく；かかる治療は数週間または数ヶ月に及んでもよい。医薬上許容される誘導体の場合、上記の数字は、式（Ｉ）で示される親化合物として計算される。
式（Ｉ）で示される化合物を上記の投与量範囲で投与する場合、毒物学的影響は示されず／予測されない。
【００５９】
ヒトオレキシン−Ａは、アミノ酸配列：
ピロＧｌｕ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ａｓｐ Ｃｙｓ Ｃｙｓ Ａｒｇ Ｇｌｎ
５
Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｃｙｓ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｇｌｕ Ｌｅｕ
１０ １５
Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｇｌｙ Ａｓｎ Ｈｉｓ Ａｌａ Ａｌａ Ｇｌｙ
２０ ２５
Ｉｌｅ Ｌｅｕ ＴｈｒＬｅｕ−ＮＨ２
３０
【００６０】
オレキシン−Ａは、オレキシン−１受容体のリガンドの活性化を阻害する化合物についてのスクリーニング法において使用できる。
一般的には、かかるスクリーニング法は、その表面にオレキシン−１受容体を発現する適当な細胞を提供することを含む。かかる細胞は、哺乳類、酵母、ドロソフィラ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）またはイー・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）由来の細胞を含む。特に、オレキシン−１受容体をコードしているポリヌクレオチドを用いて、該受容体を発現するように細胞をトランスフェクトする。ついで、発現された受容体を、試験化合物およびオレキシン−１受容体リガンドと接触させて、機能的応答の阻害を観察する。１のかかるスクリーニング法は、ＷＯ９２／０１８１０に記載のように、オレキシン−１受容体を発現するようにトランスフェクトされるメラニン細胞の使用を含む。
【００６１】
別のスクリーニング法は、オレキシン−１受容体をコードしているＲＮＡをツメガエル卵母細胞中に導入して該受容体を一時的に発現させることを含む。ついで、該受容体卵母細胞を、受容体リガンドおよび試験化合物と接触させ、ついで、該リガンドによる該受容体の活性化を阻害すると考えられる化合物についてスクリーニングする場合、シグナルの阻害の検出を行う。
【００６２】
別の方法は、オレキシン−１受容体をその表面に有する細胞への標識したオレキシン−１受容体リガンドの結合の阻害を決定することによる、該受容体の活性化を阻害する化合物についてのスクリーニングを含む。該方法は、細胞がその表面にオレキシン−１受容体を発現するように、該受容体をコードしているＤＮＡで真核生物細胞をトランスフェクトし、オレキシン−１受容体リガンドの標識形態の存在下、該細胞または細胞膜調製物を化合物と接触させることを含む。該リガンドは、放射能標識を含有しうる。該受容体に結合した標識リガンドの量は、例えば、放射能を測定することによって測定される。
【００６３】
また別のスクリーニング法は、オレキシン−１受容体リガンドとオレキシン−１受容体の相互作用に影響を及ぼすことにより、細胞内カルシウムイオンまたは他のイオンの動員を阻害する試験化合物の高スループットスクリーニングのためのＦＬＩＰＲ装置の使用を含む。
【００６４】
限定するものではないが、特許および特許出願を含む本明細書に引用される全ての出版物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【００６５】
下記の実施例は、本発明の薬理学的に活性な化合物の調製法を説明するものである。記載Ｄ１〜Ｄ１４は、本発明の化合物の中間体の調製法を説明する。
【００６６】
記載１：（ＲＳ）−Ｃ−（３，３−ジエチル−ピペリジン−２−イル）−メチルアミン
テトラヒドロフラン（１１４ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液を、（ＲＳ）−３，３−ジエチル−ピペリジン−２−カルボニトリル［Martens et al, J. Chem. Soc., Perk Trans 1, 2001, 508-13］（１５．７ｇ、０．１１４ｍｏｌ）の撹拌溶液中に、アルゴン雰囲気下室温にて滴下した。得られた混合物を、室温にて０．５時間撹拌し、ついで、１時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、水として３．５ｍｌの氷で冷却し、２０％の水酸化ナトリウム（１．５４ｍｌ）および水（１５ｍｌ）を、撹拌しながら、順次滴下した。０．５ｈ時間後、無水硫酸ナトリウムを加え、０．５ｈ時間撹拌を続け、混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。合した濾液および洗浄液を、減圧下で蒸発させて標題化合物を、淡橙色油（１２．７ｇ、７９％）として得た。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値１４３（ＭＨ＋）。Ｃ８Ｈ１８Ｎ２として計算値１４２。
【００６７】
記載２：（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（３，３−ジエチル−ピペリジン−２−イルメチル）−アミン
キシレン（２５０ｍｌ）中の（ＲＳ）−Ｃ−（３，３−ジエチル−ピペリジン−２−イル）−メチルアミン（Ｄ１）（７ｇ、０．０４９ｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（９．５２ｇ、０．０４９ｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２６．４ｍｌ、０．１４７ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．６ｇ、０．０９９ｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下１２０℃で２０分間加熱した。冷却して、混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合した濾液および洗浄液を減圧下で蒸発させた。残渣を、０〜１０％の酢酸エチル中メタノール勾配、ついで、２〜４％の０．８８０アンモニアを含有する酢酸エチル中の１０％のメタノール混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物を淡橙色固体として得た（４．５ｇ、３１％）。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値２９９（ＭＨ＋）。Ｃ１２Ｈ１９７９ＢｒＮ４として計算値２９８。
【００６８】
記載２のラセミ生成物を、以下の方法を用いて別個のエナンチオマーに分離した。ラセミ体（０．９４ｇ）を、エタノール中に溶解し、１００ｍｇ／ｍｌの濃度にした。この溶液の２ｍｌのアリコートを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×２０ｍｍｉ．ｄ．）クロマトグラフィーカラムに適用した。２１５ｎｍでのＵ．Ｖ．検出を用いて流速１７ｍｌ／分にてエタノールで抽出し、個々のエナンチオマーを得た。２ｍｌのアリコートの注入を繰り返して、関連するフラクションをプールし、プールしたフラクションを減圧下で濃縮して、下記のものを得た。
【００６９】
記載（２ａ）：早く溶出されたエナンチオマー（０．２９ｇ）：質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値２９９（ＭＨ＋）、Ｃ１２Ｈ１９７９ＢｒＮ４として計算値２９８。エナンチオマー純度９９．９％ｅ．ｅ．［α］Ｄ＝＋５５．１°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３、２９℃）
記載（２ｂ）：遅くに溶出されたエナンチオマー（０．２９ｇ）：質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値２９９（ＭＨ＋）、Ｃ１２Ｈ１９７９ＢｒＮ４として計算値２９８。エナンチオマー純度９９．９％ｅ．ｅ．［α］Ｄ＝−５１．２°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３、２８℃）
【００７０】
記載３：（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（３，３−ジエチル−ピペリジン−２−イルメチル）−アミン
無水ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の（ＲＳ）−Ｃ−（３，３−ジエチル−ピペリジン−２−イル）メチルアミン（Ｄ１）（０．２ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（０．２４８ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｍｌ、４．２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３８９ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下１００℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させ、残渣を、酢酸エチル中の０〜１０％のメタノール勾配、ついで、２〜４％の０．８８０アンモニアを含有する酢酸エチル中の１０％のメタノールの混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、淡橙色油として標題化合物を得た（０．２８ｇ、６７％）。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値２９８（ＭＨ＋）、Ｃ１３Ｈ２０７９ＢｒＮ３として計算値２９７。
【００７１】
記載３のラセミ生成物を、以下の方法を用いて別個のエナンチオマーに分離した。ラセミ体（３．２ｇ）を、エタノール中に溶解し、２０ｍｇ／ｍｌの濃度にした。この溶液の１ｍｌのアリコートを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×２０ｍｍｉ．ｄ．）クロマトグラフィーカラムに適用した。２１５ｎｍでのＵ．Ｖ．検出を用いて流速１７ｍｌ／分にてエタノールで抽出し、個々のエナンチオマーを得た。１ｍｌのアリコートの注入を繰り返して、関連するフラクションをプールし、プールしたフラクションを減圧下で濃縮して、下記のものを得た。
【００７２】
記載（３ａ）：早く溶出されたエナンチオマー（０．４５ｇ）：質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値２９８（ＭＨ＋）、Ｃ１３Ｈ２０７９ＢｒＮ３として計算値２９７。エナンチオマー純度９６．４％ｅ．ｅ．［α］Ｄ＝＋４７．５°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３、３０℃）
記載（３ｂ）：遅くに溶出されたエナンチオマー（０．４５ｇ）：質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値２９８（ＭＨ＋）、Ｃ１３Ｈ２０７９ＢｒＮ３として計算値２９７。エナンチオマー純度９４．８％ｅ．ｅ．［α］Ｄ＝−４６．８°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３、２８℃）
【００７３】
記載４：（ＲＳ）−５，５−ジエチル−ピペリジン−２−カルボン酸
水（６００ｍｌ）中の３−クロロ−６，６−ジエチル−アゼパン−２−オン［ＥＰ０４４７７０４Ａ１］（１８ｇ、０．１０３ｍｏｌ）および水酸化バリウム８水和物（４０．６ｇ、０．１２９ｍｏｌ）の混合物を、２０時間加熱還流した。冷却して、硫酸アンモニウム（１７．１３ｇ、０．１２９ｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。混合物をキーゼルゲルにより濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンと混合し、混合物を減圧下で蒸発させて、無色の固体として標題化合物（２０ｇ）を得、さらに精製することなく用いた。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．００（６Ｈ，ｍ），１．４０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．５５（１Ｈ，ｍ）
【００７４】
記載５：（ＲＳ）−５，５−ジエチル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（８００ｍｌ）および水（１４０ｍｌ）中のＤ４（２０ｇ）およびトリエチルアミン（１９．５ｍｌ、０．１４ｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３０．６ｇ、０．１４ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温にて４８時間撹拌し、ついで、減圧下で蒸発させた。残渣を１Ｎの水酸化ナトリウムおよび酢酸エチル（５００ｍｌ）間で分配した。有機層を１Ｎの水酸化ナトリウム（２×１００ｍｌ）で抽出した。合した水層を、５Ｎの塩酸でｐＨ６に調節し、ジクロロメタン（３×２５０ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて、淡黄色ガムとして標題化合物を得た（１０．３ｇ）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５−０．９５（６Ｈ，ｍ），１．１０−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６５（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．９０（１Ｈ，ｍ），７．２０−８．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００７５】
記載６：（ＲＳ）−２−カルバモイル−５，５−ジエチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の（ＲＳ）−５，５−ジエチル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔブチルエステル（Ｄ５）（９．５ｇ、３７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（１０．６３ｇ、５５ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８．５ｇ、５５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２６ｍｌ、１４８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３．９６ｇ、７４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２０時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を水（５００ｍｌ）および酢酸エチル（５００ｍｌ）間で分配し、水層を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機物を水（３×３００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（３００ｍｌ）、０．５Ｎの塩酸（５００ｍｌ）およびブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ペンタン中の０〜５０％の酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を無色固体として得た（５．３ｇ、５４％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｓ），０．９１（３Ｈ，ｓ），１．２０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．７５（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｂｒｍ），３．４０−３．８５（１Ｈ，ｂｒｍ），４．８３（１Ｈ，ｂｒｍ），５．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００７６】
記載７：（ＲＳ）−５，５−ジエチル−ピペリジン−２−カルボン酸アミド
ジクロロメタン（５０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）中の（ＲＳ）−２−カルバモイル−５，５−ジエチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ６）（５．２ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液を、４０℃で０．５時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）および１Ｎの水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）間で分配した。水層を、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出し、合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて、無色の固体として標題化合物を得た（３ｇ、９５％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（３Ｈ，ｓ），０．９７（３Ｈ，ｓ），１．２０−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．４０−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ），５．５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００７７】
記載８：（ＲＳ）−１−ベンジル−５，５−ジエチル−ピペリジン−２−カルボン酸アミド
１，２−ジクロロエタン（１２０ｍｌ）中の（ＲＳ）−５，５−ジエチル−ピペリジン−２−カルボン酸アミド（Ｄ７）（３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（２．１５ｍｌ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下室温にて１．５時間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６．０８ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温にて２４時間撹拌し、ジクロロメタン（１２０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ペンタン中の０〜５０％の酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、無色の固体として標題化合物（４．２４ｇ、９０％）を得た。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２４７（ＭＨ＋）、Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏとして計算値２４６
【００７８】
記載９：（ＲＳ）−Ｃ−（１−ベンジル−５，５−ジエチル−ピペリジン−２−イル）−メチルアミン
テトラヒドロフラン（２０．７ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウムの１Ｍの溶液を、０．１５時間にわたって、（ＲＳ）−１−ベンジル−５，５−ジエチル−ピペリジン−２−カルボン酸アミド（Ｄ８）（４．２２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、得られた混合物を、室温にて０．５時間撹拌し、ついで、さらに３時間加熱還流した。冷却して、水（３．７ｍｌ）、２Ｎの水酸化ナトリウム（４．１２ｍｌ）および水（３．７ｍｌ）を加え、ついで、０．１時間後、硫酸無水ナトリウムを加えた。混合物を濾過し、固体を、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液および洗浄液を合して減圧下で蒸発させて、無色固体として標題化合物を得た（４ｇ、１００％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７９（３Ｈ，ｓ），０．９７（３Ｈ，ｓ），１．１０−１．６０（５Ｈ，ｍ），１．６５−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．０−３．１５（２Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．３５（５Ｈ，ｍ）。
【００７９】
記載１０：（ＲＳ）−Ｎ−（１−ベンジル−５，５−ジエチル−ピペリジン−２−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸無水物（２．９２ｍｌ、２０．６ｍｍｏｌ）を、（ＲＳ）−Ｃ−（１−ベンジル−５，５−ジエチル−ピペリジン−２−イル）−メチルアミン（Ｄ９）（３．９８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．３５ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアルゴン雰囲気下０℃で滴下した。得られた混合物を、室温に加温し、２０分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下蒸発させた。残渣を、ペンタン中の０〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルに付して、無色固体として標題化合物を得た（３．８５ｇ、６６％）。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値３２９（ＭＨ＋）、Ｃ１７Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏとして計算値３２８。
【００８０】
記載１１：（ＲＳ）−５，５−ジエチル−２−［（２，２，２−トリフルオロ−エタノイルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エタノール（１００ｍｌ）中の（ＲＳ）−Ｎ−（１−ベンジル−５，５−ジエチル−ピペリジン−２−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（Ｄ１０）（４．７５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、大気圧および室温で、１０％の炭素担持パラジウム（１ｇ、水との５４％ペースト）の存在下７０時間水素化した。混合物をｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、残渣を、ペンタン中の０〜１０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、無色固体として標題化合物（４．５７ｇ、９３％）を得た。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３３９（ＭＨ＋）、Ｃ１５Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３として計算値３３８。
【００８１】
記載１２：（ＲＳ）−２−アミノメチル−５，５−ジエチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
メタノール（３００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）中の（ＲＳ）−５，５−ジエチル−２−［（２，２，２−トリフルオロ−エタノイルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（Ｄ１１）（４．５６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（９．４ｇ、８９ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で２．５時間加熱還流した。炭酸カリウム（９．４ｇ、６８ｍｍｏｌ）を加え、１時間還流を続けた。反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させて、残渣を水（１００ｍｌ）およびジクロロメタン（３００ｍｌ）間で分配した。水層をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出し、合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて、淡橙色油として標題化合物を得た（３．２ｇ、９８％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（３Ｈ，ｓ），０．９１（３Ｈ，ｓ），１．２０−１．８０（５Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８２（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００８２】
記載１３：（ＲＳ）−２−［５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−５，５−ジエチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
キシレン（１００ｍｌ）中の（ＲＳ）−２−アミノメチル−５，５−ジエチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（２．０４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．９ｍｌ、３３．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で２０時間アルゴン雰囲気下で加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。合した濾液および洗浄液を減圧下で蒸発させ、残渣を、ペンタン中の０〜２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を無色油として得た（３．６ｇ、８０％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（６Ｈ，ｓ），１．２７（１Ｈ，ｍ），１．３０−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．８８（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２５（２Ｈ，ｓ）
【００８３】
記載１４：（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（５，５−ジエチル−ピペリジン−２−イルメチル）−アミン
（ＲＳ）−２−［５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−５，５−ジエチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１３）（３．６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）から、記載Ｄ７の方法を用いて標題化合物を淡橙色固体として調製した（２．６ｇ、９７％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（３Ｈ，ｓ），０．９８（３Ｈ，ｓ），１．２０−１．６０（５Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２６（２Ｈ，ｓ）
【００８４】
記載１４のラセミ生成物を、下記方法を用いて別個のエナンチオマーに分離した。ラセミ体（２．５ｇ）をエタノールに溶解して２００ｍｇ／ｍｌの濃度にした。この溶液に１ｍｌのアリコートを、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ（２００ｍｍ×５０ｍｍｉ．ｄ．）クロマトグラフィーカラムに適用した。２３０ｎｍでＵ．Ｖ．検出を用いて、流速５０ｍｌ／分の流速で、０．１％のトリエチルアミンを含有するエタノールを用いて溶出して、個々のエナンチオマーを得た。１ｍｌのアリコートを繰り返して注入して、関連するフラクションをプールし、プールしたフラクションを蒸発させて、以下のものを得た。
【００８５】
記載（１４ａ）：早く溶出されたエナンチオマー（１．０７ｇ）：質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値２９９（ＭＨ＋）、Ｃ１２Ｈ１９７９ＢｒＮ４として計算値２９８、エナンチオマー純度９９％ｅ．ｅ．［α］Ｄ＝−２１．７°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３、２９℃）
記載（１４ｂ）：遅くに溶出されたエナンチオマー（０．９７５ｇ）：質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値２９９（ＭＨ＋）、Ｃ１２Ｈ１９７９ＢｒＮ４として計算値２９８。エナンチオマー純度９８％ｅ．ｅ．［α］Ｄ＝＋１６．５°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３、２９℃）
【００８６】
実施例１：（ＲＳ）−１−｛２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−３，３−ジエチル−ピペリジン−１−イル｝−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニルクロライド（０．０９４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（３ｍｌ）中の（ＲＳ）−５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（３，３−ジエチル−ピペリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｄ２）（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。２．５時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（８ｍｌ）で洗浄し、有機相を１０ｇのシリカゲルカラムに付した。ヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチル勾配で溶出して、無色固体として標題化合物を得た（０．１３５ｇ、７８％）。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）実測値５１８（ＭＨ＋）、Ｃ２３Ｈ２５７９ＢｒＦＮ５ＯＳとして計算値５１７。
【００８７】
実施例２：（ＲＳ）−１−｛２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−３，３−ジエチル−ピペリジン−１−イル｝−１−キノリン−８−イル−メタノン
無水ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（３，３−ジエチル−ピペリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｄ２）（０．０８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、キノリン−８−カルボン酸（０．０４６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ１，Ｎ１−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．１０２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍｌ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ペンタン中の０〜１００％の酢酸エチル勾配、ついで、酢酸エチル中の０〜１０％のメタノール勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、無色の固体として標題化合物（０．０３９ｇ、３２％）を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４５４（ＭＨ＋）、Ｃ２２Ｈ２４７９ＢｒＮ５Ｏとして計算値４５３
【００８８】
実施例３：１−｛２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−３，３−ジエチル−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−メチル−キノリン−５−イル）−メタノン
無水ジメチルホルムアミド（３．５ｍｌ）中の（＋）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（３，３−ジエチル−ピペリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｄ２ａ）（０．０７５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（０．０４７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０９６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ペンタン中の０〜１００％の酢酸エチル勾配、ついで、酢酸エチル中の０〜１０％のメタノール勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して標題化合物を無色固体として得た（０．０６ｇ、５３％）。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４６８（ＭＨ＋）、Ｃ２３Ｈ２６７９ＢｒＮ５Ｏとして計算値４６７。実施例３の絶対立体化学は規定しない。
【００８９】
実施例４：（ＲＳ）−１−｛２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−５，５−ジエチル−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−メチル−キノリン−５−イル）−メタノン
無水ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の（ＲＳ）−５−（ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（５，５−ジエチル−ピペリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｄ１４）（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（０．０６８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１２５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍｌ、０．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２４時間加熱した。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ペンタン中の０〜１００％の酢酸エチル勾配、ついで、酢酸エチル中の０〜１０％のメタノール勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を無色固体として得た（０．１０３ｇ、６６％）。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４６８（ＭＨ＋）、Ｃ２３Ｈ２６７９ＢｒＮ５Ｏとして計算値４６７。
【００９０】
実施例５：１−｛２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−５，５−ジエチル−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−メチル−キノリン−５−イル）−メタノン
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の（＋）−５−（ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（５，５−ジエチル−ピペリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｄ１４ｂ）（０．１２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（０．０７５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣ）（０．０７７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（０．０１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２０時間振盪させた。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム（８ｍｌ）で洗浄し、有機層を、予備充填した１０ｇシリカカラムに付した。ペンタン中の０〜１００％の酢酸エチル勾配、ついで、酢酸エチル中の０〜１０％のメタノール勾配で溶出して、標題化合物を無色固体（０．０６２ｇ、３３％）として得た。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４６８（ＭＨ＋）、Ｃ２３Ｈ２６７９ＢｒＮ５Ｏとして計算値４６７。
【００９１】
実施例６：（ＲＳ）−１−｛２−［（５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−３，３−ジエチル−ピペリジン−１−イル｝−１−（２，３−ジエチル−キノキサリン−５−イル）−メタノン
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（３，３−ジエチル−ピペリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｄ３）（０．１２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２，３−ジエチル−キノキサリン−５−カルボン酸（０．０８２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣ）（０．０７７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（０．０１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２０時間振盪させた。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム（８ｍｌ）で洗浄し、有機層を、予備充填した１０ｇのシリカカラムに付した。ペンタン中の０〜１００％の酢酸エチル勾配、ついで、酢酸エチル中の０〜１０％メタノールで溶出した。流速３ｍｌ／分で０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中の０〜９５％のアセトニトリルで溶出するＡＢＺ＋Ｃ８（１００ｍｍ×２１ｍｍｉ．ｄ．）クロマトグラフィーカラムで質量関連精製に付して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．０５ｇ、２１％）。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４８２（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２８７９ＢｒＮ５Ｏとして計算値４８１。
【００９２】
実施例７：（ＲＳ）−１−｛２−［（５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−３，３−ジエチル−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−メチル−キノリン−５−イル）−メタノン
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（３，３−ジエチル−ピペリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｄ３）（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（０．０６３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣ）（０．０６４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（０．０１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２０時間浸透させた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（８ｍｌ）で洗浄し、有機層を、予備混合した１０ｇのシリカカラムに適用した。ペンタン中の０〜１００％の酢酸エチル勾配、ついで、酢酸エチル中の０〜１０％のメタノール勾配に付して、標題化合物を無色固体として得た（０．０３７ｇ、２３％）。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４６７（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２７７９ＢｒＮ４Ｏとして計算値４６６。
【００９３】
下記実施例の化合物を、適当なピペリジンから、実施例１〜７の記載と同様の方法を用いて調製した。
【表１】
【００９４】
【表２】
【００９５】
【表３】
【００９６】
【表４】
【００９７】
実施例４４：１−｛（Ｓ）−２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−３，３−ジエチル−ピペリジン−１−イル｝−１−（２，３−ジエチル−キノリン−８−イル）−メタノン
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の２，３−ジエチルキノリン−８−カルボン酸（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル（０．４８ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）、ついで、ジメチルホルムアミド（１滴）を滴下した。得られた溶液を常温で１時間撹拌し、ついで、蒸発させた。かくして、褐色固体として得た２，３−ジエチル−８−キノリンカルボニルクロライド塩酸塩（０．６４ｇ、１００％）を、精製することなく用いた。ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（＋）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（３，３−ジエチル−ピペリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｄ２ａ）（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，３−ジエチル−８−キノリンカルボニルクロライド塩酸塩（０．０８７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。常温で１時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機層をシリカゲルカラムに適用した。酢酸エチル−ペンタン勾配で溶出して、標題生成物（０．５ｇ、３１％）を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４８２（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２８７９ＢｒＮ５Ｏとして計算値４８１。
【００９８】
本発明が、本明細書中に上記した特定および好ましい基の全ての組合せを含むことは理解される。
【００９９】
オレキシン−１受容体アンタゴニスト活性の測定
式（Ｉ）で示される化合物のオレキシン−１受容体アンタゴニスト活性を、下記の実験方法に従って測定した。
【０１００】
実験方法
ヒトオレキシン−１受容体を発現しているＣＨＯ−ＤＧ４４細胞を、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．４ｍｇ／ｍＬのＧ４１８硫酸塩（GIBCO BRL）および１０％の熱不活性化胎仔ウシ血清（Gibco BRL）を含有する細胞培地（アール塩を有するＭＥＭ培地）中で培養した。細胞を２０，０００細胞／１００μｌ／ウェルにて、１０μｇ／ウェルのポリ−Ｌ−リジン（SIGMA）で予め被覆した９６−ウェル黒色透明底滅菌プレート（Costar）中に播種した。播種したプレートを３７℃にて、５％ＣＯ２中で一晩インキュベートした。
【０１０１】
アゴニストを、水：ＤＭＳＯ（１：１）中の１ｍＭストックとして調製した。プロベネシッドを含有するＴｙｒｏｄｅバッファー（１４５ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭグルコース、２．５ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＣａＣｌ２、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２および２．５ｍＭのプロベネシッドを含有する１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中における１１ｘ半対数単位希釈（Ｂｉｏｍｅｋ２０００、Ｂｅｃｋｍａｎ）を用いて、ＥＣ５０値（最大応答の５０％を生じるのに必要な濃度）を評価した。アンタゴニストを、ＤＭＳＯ（１００％）中における１０ｍＭストックとして調製した。アンタゴニストＩＣ５０値（アゴニスト応答の５０％を阻害するために必要な化合物の濃度）を、１０％ＤＭＳＯおよびプロベネシッドを含有するＴｙｒｏｄｅバッファー中の１１ｘ反対数単位希釈を用いて、３．０ｎＭヒトオレキシン−Ａに対して決定した。
【０１０２】
アッセイ日に、プロベネシッド（Sigma）およびＦｌｕｏ３ＡＭ（Texas Fluorescence Laboratories）を含有する５０μｌの細胞培地を各ウェルに加えて（Quadra, Tomtec）、各々、２．５ｍＭおよび４μＭの最終濃度を得た。９６−ウェルプレートを５％ＣＯ２中３７℃で６０分間インキュベートした。ついで、染料を含有するローディング溶液を吸引し、プロベネシッドおよび０．１％ゼラチンを含有する４×１５０μｌのＴｙｒｏｄｅバッファーで洗浄した（Denley Cell Wash）。各ウェルに残った緩衝液の量は１２５μｌであった。アンタゴニストまたはバッファー（２５μｌ）を穏やかに振盪させた細胞プレートに加え（Quadra）、５％ＣＯ２中３７℃にて３０分間インキュベートした。ついで、細胞プレートを蛍光イメージング・プレート・リーダー（FLIPR,Molecular Devices）装置に移した。薬物添加前に、細胞プレートの単一画像を得て（シグナルテスト）、染料負荷コンシステンシーを評価した。作業プロトコールは、１秒間隔で得られた６０画像、ついで、５秒間隔でさらに２４画像を用いた。２０秒後に（連続的な読み取りの間）、アゴニストを加えた（ＦＬＩＰＲにより）。各ウェルから、全アッセイ期間にわたりピーク蛍光を決定し、１〜１９（両端を含む）の読み取りの平均を該数字から減じた。蛍光におけるピーク増加を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター・ロジスティック・フィットを用いて、繰り返して曲線をフィットさせて（Bowen and Jerman, TiPS, 1995, 16, 413-41に記載のように）、濃度作用値を求めた。アンタゴニストＫｂ値は、等式：
Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋（［３／ＥＣ５０］）
（式中、ＥＣ５０は、アッセイにおいて決定されたヒトオレキシン−Ａの強度（ｎＭ）であり、ＩＣ５０はモルで表される）
を用いて計算された。
【０１０３】
この方法に従って試験された実施例の化合物は、ヒトクローン化オレキシン−１受容体にて７．０〜９．７の範囲のｐＫｂ値を有した。
【０１０４】
式（Ｉ）で示される化合物のオレキシン−２受容体アンタゴニストを下記の実験方法に従って測定した。
【０１０５】
実験方法
ヒトオレキシン−２受容体を発現しているＣＨＯ−ＤＧ４４細胞を、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．４ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８硫酸塩（GIBCO BRL）および１０％熱不活性化胎仔ウシ血清（Gibco BRL）を含有する細胞培地（アール塩を有するＭＥＭ培地）中で培養した。細胞を２０，０００細胞／１００μｌ／ウェルにて、１０μｇ／ウェルのポリ−Ｌ−リジン（SIGMA）で予め被覆した９６−ウェル黒色透明底滅菌プレート（Costar）中に播種した。播種したプレートを３７℃にて、５％ＣＯ２中で一晩インキュベートした。
【０１０６】
アゴニストは、水：ＤＭＳＯ（１：１）中の１ｍＭストックとして調製された。プロベネシッドを含有するＴｙｒｏｄｅバッファー（１４５ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭグルコース、２．５ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＣａＣｌ２、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２および２．５ｍＭプロベネシッドを含有する１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中における１１ｘ半対数単位希釈（Biomek2000, Beckman）を用いて、ＥＣ５０値（最大応答の５０％を生じるのに必要な濃度）を評価した。アンタゴニストは、ＤＭＳＯ（１００％）中における１０ｍＭストックとして調製された。アンタゴニストＩＣ５０値（アゴニスト応答の５０％を阻害するために必要な化合物の濃度）は、１０％ＤＭＳＯおよびプロベネシッドを含有するＴｙｒｏｄｅバッファー中の１１ｘ反対数単位希釈を用いて、１０．０ｎＭヒトオレキシン−Ａに対して決定した。
【０１０７】
アッセイ日に、プロベネシッド（Sigma）およびＦｌｕｏ３ＡＭ（Texas Fluorescence Laboratories）を含有する５０μｌの細胞培地を各ウェルに加えて（Quadra, Tomtec）、各々、２．５ｍＭおよび４μＭの最終濃度を得た。９６−ウェルプレートを５％ＣＯ２中、３７℃で６０分間インキュベートした。ついで、染料を含有するローディング溶液を吸引し、プロベネシッドおよび０．１％ゼラチンを含有する４×１５０μｌのＴｙｒｏｄｅバッファーで洗浄した（Denley Cell Wash）。各ウェルに残ったバッファーの量は１２５μｌであった。アンタゴニストまたはバッファー（２５μｌ）を穏やかに振盪させた細胞プレートに加え（Quadra）、５％ＣＯ２中３７℃にて３０分間インキュベートした。ついで、細胞プレートを蛍光イメージング・プレート・リーダー（FLIPR, Molecular Devices）装置に移した。薬物添加前に、細胞プレートの単一画像を得て（シグナルテスト）、染料負荷コンシステンシーを評価した。作業プロトコールは、１秒間隔で得られた６０画像、ついで、５秒間隔でさらに２４画像を用いた。２０秒後に（連続的な読み取りの間）、アゴニストを加えた（FLIPRにより）。各ウェルから、全アッセイ期間にわたりピーク蛍光を決定し、１〜１９（両端を含む）の読み取りの平均を該数字から減じた。蛍光におけるピーク増加を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター・ロジスティック・フィットを用いて、繰り返して曲線をフィットさせて（Bowen and Jerman, TiPS, 1995, 16, 413-417に記載のように）、濃度作用値を求めた。アンタゴニストＫｂ値は、等式：
Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋（［３／ＥＣ５０］）
（式中、ＥＣ５０は、アッセイにおいて決定されたヒトオレキシン−Ａの強度（ｎＭ）であり、ＩＣ５０はモルで表される）
を用いて計算された。
【０１０８】
この方法に従って試験された実施例の化合物は、ヒトクローンオレキシン−２受容体にて６．３〜８．２の範囲のｐＫｂ値を有した。
【０１０９】
該明細書および請求の範囲が一部を形成する出願は、いずれかの後の出願に関し、優先権の基礎として用いることができる。かかる後の出願の請求の範囲は、本明細書に記載のいずれかの特徴または特徴の組合せに向けられてもよい。それらは、生成物、組成物、方法または使用クレームの形態を取っていてもよく、例えば、限定するものではないが、本願の請求の範囲を包含していてもよい。
【技術分野】
【０００１】
多くの医薬的に重要な生物学的プロセスは、Ｇ−蛋白質および／またはセカンドメッセンジャーを含むシグナル変換経路に関与する蛋白質によって媒介される。
【０００２】
ヒト７回膜貫通型Ｇ−蛋白質結合ニューロペプチド受容体、オレキシン−１（ＨＦＧＡＮ７２）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドが同定され、ＥＰ−Ａ−８７５５６５、ＥＰ−Ａ−８７５５６６およびＷＯ９６／３４８７７に開示されている。第２ヒトオレキシン受容体、オレキシン−２（ＨＦＧＡＮＰ）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドが同定され、ＥＰ−Ａ−８９３４９８に開示されている。
オレキシン−１受容体のリガンド、例えば、オレキシン−Ａ（Ｌｉｇ７２Ａ）であるポリペプチドをコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドがＥＰ−Ａ−８４９３６１に開示されている。
【０００３】
オレキシン受容体は、哺乳類宿主中に見出され、限定するものではないが、鬱病；不安；沈溺；強迫障害；情動性神経症／障害；鬱性神経症／障害；不安神経症；気分変調障害；行動障害；気分障害；性的機能不全；精神性的機能不全；性障害；性的障害；精神分裂症；躁鬱；せん妄；痴呆；ハンチントン病およびジル・ド・ラ・トゥレット症候群のような重篤な精神遅滞および運動異常；生物リズムおよび概日リズム障害；摂食障害、例えば、食欲不振、病的飢餓、カヘキシーおよび肥満；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐／吐き気；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／病；好塩基性腺腫；プロラクチノーマ；高プラクチン血症；下垂体低下症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；フレーリッヒ症候群；副腎下垂体疾患；下垂体疾患；下垂体腫瘍／腺腫；下垂体成長ホルモン；副腎下垂体機能低下；副腎下垂体機能亢進；視床下部性機能低下症；カルマン症候群（無嗅覚症、嗅覚障害）；機能性または心因性無月経；下垂体低下症；視床下部甲状腺低下症；視床下部−副腎機能不全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏の視床下部障害；特発性成長ホルモン欠乏；こびと症；巨人症；先端巨大症；生物リズムおよび概日リズム障害；および神経学的障害、ニューロパシー疼痛および下肢静止不能症候群、心臓および肺病のような疾患に付随する睡眠障害；急性および鬱血性心不全；高血圧；低血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性発作；くも膜下出血；外傷性頭部創傷に伴うくも膜下出血のような頭部創傷；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎機能不全；腎疾患；耐糖能異常；偏頭痛；痛覚過敏；疼痛；疼痛に対する感受性増加または悪化、例えば、痛覚過敏、灼熱痛および異痛；急性疼痛；火傷痛；非定型顔面痛；ニューロパシー痛；背痛；複合性局所疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎痛；スポーツ傷害痛；感染に関連する疼痛、例えば、ＨＩＶ、ポリオ後症候群およびヘルペス後神経痛；幻想肢痛；陣痛；癌痛；化学療法後の疼痛；発作後の疼痛；手術後の疼痛；嘔気嘔吐；神経痛；過敏性大腸症候群、偏頭痛およびアンギナを含む内臓痛に伴う状態；膀胱失禁、例えば、急迫性尿失禁；麻薬または麻薬からの離脱に対する耐性；睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠症；睡眠時異常行動；ジェット機症候群；および脱抑制−痴呆−パーキンソン症候群−筋萎縮複合；淡蒼球−橋−黒質変性（pallido-ponto-nigral-degeneration）、癲癇および発作障害のような疾病分類学的存在を含む神経変性障害を含む病理を含む多くの生物学的機能の原因となりうる。
【０００４】
実験は、リガンドオレキシン−Ａ（より詳細に下記する）の中枢投与は、４時間の間、自由摂食性ラットにおける食物摂取を刺激することが示された。この増加は、ビヒクルを与えられた対照ラットの約４倍であった。これらのデータは、オレキシン−Ａが食欲の内在性レギュレーターでありうることを示唆する。したがって、その受容体のアンタゴニストは、肥満および糖尿病の治療に有用でありうる（cell, 1998, 92, 573-585を参照）。
【０００５】
西欧化社会には肥満の有意な発病率がある。ＷＨＯ定義によると、３９の研究のうち平均３５％の対象が体重過剰であり、さらに２２％が臨床的に肥満であった。ＵＳＡにおいて全健康管理費用の５．７％が肥満の結果であると推測される。２型糖尿病の約８５％が肥満であり、食餌および運動は全ての糖尿病において価値がある。西欧化諸国において診断された糖尿病の発病率は、典型的に５％であり、同数の診断されていない個体があると推測される。両疾患の発病率は上昇しており、効果的でないか、または心血管影響を含む毒性リスクを有しうる現行の治療の不足を示している。スルホニル尿素またはインスリンを用いる糖尿病の治療は低血糖症を引き起こすことができ、一方、メトホルミンはＧＩ副作用を引き起こす。２型糖尿病の非薬物治療は、糖尿病の長期の合併症を減少させることが示された。インスリン感作薬は多くの糖尿病患者に有用であるが、それらは抗−肥満効果を有さない。
【０００６】
ラット睡眠／ＥＥＧ研究もまた、オレキシン−Ａ、オレキシン受容体のアゴニストの中枢投与が、正常睡眠期間の開始時に投与する場合、主として逆説睡眠および徐波睡眠２の減少を犠牲にして、用量に関連して覚醒の増加を引き起こすことを示した。したがって、その受容体のアンタゴニストは、不眠症を含む睡眠障害の治療に有用でありうる。
【０００７】
本発明は、ヒトオレキシン受容体、特にオレキシン−１受容体の非ペプチドアンタゴニストであるＮ−アロイル環状アミン誘導体を提供する。特に、これらの化合物は、２型（非インスリン依存性）糖尿病患者において観察される肥満を含む肥満および／または睡眠障害の治療に使用できる可能性がある。そのうえ、これらの化合物は、発作、特に、虚血性または出血性発作の治療および／または催吐性応答を遮断するのに有用である。すなわち、吐き気および嘔吐の治療に有用である。
【０００８】
国際特許出願ＷＯ９９／０９０２４、ＷＯ９９／５８５３３、ＷＯ００／４７５７７およびＷＯ００／４７５８０は、フェニル尿素誘導体を開示し、ＷＯ００／４７５７６は、オレキシン受容体アンタゴニストとしてのキノリニルシンナミド誘導体を開示している。ＷＯ０１／９６３０２は、Ｎ−アロイルサイクリックアミン誘導体を開示している。
【０００９】
本発明により、式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｘは、Ｏ、ＣＲ７Ｒ８、ＮＨまたは結合であり；
Ｒ１およびＲ２は、両方とも水素、両方とも置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルであるか、あるいはそれらが結合している炭素と一緒になって、（Ｃ３−６）シクロアルキル環または４〜６員のヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、両方とも水素、両方とも置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルであるか、あるいはそれらが結合している炭素と一緒になって、（Ｃ３−６）シクロアルキル環または４〜６員のヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は、両方とも水素、両方とも置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルであるか、あるいはそれらが結合している炭素と一緒になって、（Ｃ３−６）シクロアルキル環または４〜６員のヘテロサイクリル環を形成する：
ただし、一対のＲ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、Ｒ７およびＲ８は、両方とも置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルであるか、あるいはそれらが結合している炭素と一緒になって、（Ｃ３−６）シクロアルキル環または４〜６員のヘテロサイクリル環を形成し、残りの基は水素であり；
Ｒ５は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルまたは置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルＣＯであり；
Ａｒ１は、置換されていてもよいアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環または二環式ヘテロアリール基であり；
Ａｒ２は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロサイクリル基であり、ここに、フェニルまたはヘテロサイクリル基は、Ｒ６およびさらなる任意の置換基により置換されており；あるいはＡｒ２は、置換されていてもよい二環式芳香族またはＮ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する二環式ヘテロ芳香族基であり；
Ｒ６は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ、シアノ、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、置換されていてもよいフェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５または６員のヘテロサイクリル基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１０】
Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４またはＲ７およびＲ８が、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルである場合、置換されていてもよいアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい。
好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、存在する場合、水素である。
好ましくは、Ｒ３およびＲ４がメチルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８は水素であり、あるいは、Ｒ１およびＲ２がメチルである場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は水素である。
好ましくは、ＸはＣＲ７Ｒ８である。
好ましくは、Ｒ５は、水素または置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルであり、より好ましくは、水素である。
好ましくは、Ａｒ２がフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロサイクリル基である場合、Ｒ６基は、アミドカルボニルの結合位置に隣接して位置する。
【００１１】
Ａｒ１は、５個まで、好ましくは、１、２または３個の任意の置換基を有していてもよい。
Ａｒ１が単環または二環式ヘテロアリール基である場合の例としては、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ナフチリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル［４，５−ｂ］ピリジニル、ピリドピリミジニル、イソキノリニル、フラニルまたはチエニルが挙げられる。
好ましくは、Ａｒ１はピリミジニルまたはピリジニルである。
【００１２】
Ａｒ２がＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロサイクリル基である場合、これは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニルまたはピラゾリルであり得る。
Ａｒ２が置換されていてもよい二環式芳香族またはヘテロ芳香族である場合、これはベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ナフチル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インドリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾチアジアゾリルから選択され得る。
好ましくは、Ａｒ２は、置換されていてもよいキノリニル、チアゾリル、ピラゾリル、フェニル、ナフチルまたはキノキサリニルである。
【００１３】
Ｒ６がＮ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロサイクリル基である場合、これは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピロリンジニルであり得る。
好ましくは、Ｒ６がＮ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロサイクリック環である場合、これは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニルまたはピラゾリルであり得る。
好ましくは、Ｒ６は、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ハロまたは置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニルまたはオキサジアゾリル基から選択される。
【００１４】
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４またはＲ７およびＲ８が、これらが結合している炭素と一緒になって、４〜６員のヘテロサイクリル環を形成する場合、これは、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニルまたはアゼチジニルから選択され得る。
【００１５】
Ａｒ１、Ａｒ２およびＲ６基に関する任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルカノイル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル（Ｃ１−４）アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルスルホンアミド、（Ｃ１−４）アルキルアミド、（Ｃ１−４）アルキルスルホンアミド（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルアミド（Ｃ１−４）アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミド（Ｃ１−４）アルキル、アリールカルボキサミド（Ｃ１−４）アルキル、アロイル、アロイル（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルカノイル基；ＲａＲｂＮ−、ＲａＯＣＯ（ＣＨ２）ｒ、ＲａＣＯＮ（Ｒａ）（ＣＨ２）ｒ、ＲａＲｂＮＣＯ（ＣＨ２）ｒ、ＲａＲｂＮＳＯ２（ＣＨ２）ｒまたはＲａＳＯ２ＮＲｂ（ＣＨ２）ｒ基（ここに、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素原子または（Ｃ１−４）アルキル基であるか、あるいは適当なＲａＲｂは、（Ｃ３−６）アザシクロアルカンまたは（Ｃ３−６）（２−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｒは０または１〜４の整数である）、（Ｃ１−４）アシル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル、ＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎ−、ＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎＯ−（ここに、ｎは、１〜４の整数であるか、あるいは、置換基がＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎ−またはＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎＯである場合、Ｒａは、基の（ＣＨ２）ｎの少なくとも１つのＣＨ２と一緒になって、（Ｃ３−６）アザシクロアルカンを形成し、Ｒｂは水素、（Ｃ１−４）アルキル基を意味するか、あるいは、それらが結合している窒素と一緒になって、第１の（Ｃ３−６）アザシクロアルカンに縮合した第２の（Ｃ３−６）アザシクロアルカンを形成する）を含む。
【００１６】
Ａｒ２に関する好ましい置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）アルコキシである。
Ａｒ１に関する好ましい置換基は、ハロゲンである。最も好ましくは、Ａｒ１に関する好ましい置換基は、臭素である。
Ｒ６に関する好ましい置換基は、ハロゲンである。
【００１７】
Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８が、（Ｃ１−４）アルキルである場合、任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルコキシであり得る。
Ａｒ１およびＡｒ２において、別の置換基に対してオルト位に位置する置換基は、形成して環を形成することができる。
【００１８】
式（Ｉ）で示される好ましい化合物は：
（ＲＳ）−１−｛２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−３，３−ジエチル−ピペリジン−１−イル｝−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン；
（ＲＳ）−１−｛２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−３，３−ジエチル−ピペリジン−１−イル｝−１−キノリン−８−イル−メタノン；
１−｛２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−３，３−ジエチル−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−メチル−キノリン−５−イル）−メタノン；
（ＲＳ）−１−｛２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−５，５−ジエチル−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−メチル−キノリン−５−イル）−メタノン；
１−｛２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−５，５−ジエチル−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−メチル−キノリン−５−イル）−メタノン；
（ＲＳ）−１−｛２−［（５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−３，３−ジエチル−ピペリジン−１−イル｝−１−（２，３−ジエチル−キノキサリン−５−イル）−メタノン；
（ＲＳ）−１−｛２−［（５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−３，３−ジエチル−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−メチル−キノリン−５−イル）−メタノン；または
１−｛（Ｓ）−２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−３，３−ジエチル−ピペリジン−１−イル｝−１−（２，３−ジエチル−キノリン−８−イル）−メタノン；
およびその医薬上許容される塩から選択される。
【００１９】
式（Ｉ）で示される化合物中にハロゲン原子が存在する場合、これは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
式（Ｉ）で示される化合物がアルキル基を含有する場合、単独または大きな基、例えば、アルコキシまたはアルキルチオの一部を形成する場合のいずれであっても、アルキル基は、直鎖または分枝鎖あるいはその組み合わせであってもよく、好ましくは、メチルまたはエチルである。
【００２０】
本明細書で用いられる場合、（Ｃ４−６）シクロアルキルなる用語は、４、５または６炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシルを意味する。好ましくは、シクロプロピルである。シクロアルキル基は、さらに、直鎖または分枝鎖のアルキル基により置換され得る。
本明細書で用いられる場合、アリールなる用語は、５〜６員の芳香族環、例えば、フェニルまたは少なくとも１つの環が芳香族である７〜１２員の二環系、例えば、ナフチルを意味する。
【００２１】
式（Ｉ）で示される化合物がＲまたはＳエナンチオマーとして存在しうることは明らかであろう。本発明は、混合物を含むかかる異性体の全てをその範囲内に含む。さらなるキラル中心が式（Ｉ）で示される化合物に存在する場合、本発明は、その混合物を含む全ての可能なジアステレオ異性体をその範囲内に含む。異なる異性体形態は、慣用的な方法により、１つを他から分離または分割してもよく、またはいずれかの所定の異性体を通常の合成法または立体特異性もしくは不斉合成により得てもよい。
【００２２】
本発明が式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される誘導体を含み、これらが本発明の範囲内に含まれることは理解されるだろう。
本発明の特定の化合物は、実施例に記載の化合物およびその医薬上許容される誘導体を含む。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、「医薬上許容される誘導体」なる語は、式（Ｉ）で示される化合物のいずれもの医薬上許容される塩、エステルまたはかかるエステルの塩を含み、それは、レシピエントへの投与時に、式（Ｉ）で示される化合物またはその活性な代謝物もしくは残渣を（直接または間接的に）提供することができる。
【００２４】
医薬に使用するために、式（Ｉ）で示される化合物の塩が医薬上許容されるべきであることは明らかであろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであり、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成された酸付加塩を含む。他の塩、例えば、シュウ酸塩を、例えば、式（Ｉ）で示される化合物の単離に使用してもよく、本発明の範囲内に含まれる。また、本発明の範囲内には、式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物および水和物が含まれる。
ある特定の式（Ｉ）で示される化合物は、１当量以上の酸と酸付加塩を形成しうる。本発明は、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に含む。
【００２５】
式（Ｉ）で示される化合物は医薬組成物中での使用が意図されるので、それらが各々、好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％の純度、より適当には、少なくとも７５％の純度、好ましくは、少なくとも８５％、特に少なくとも９８％の純度（％は重量／重量である）で提供されることが容易に理解されよう。該化合物の不純な調製物は、医薬組成物中で使用されるより純粋な形態を調製するために使用されうる。
【００２６】
本発明のさらなる特徴によると、式（Ｉ）で示される化合物およびその誘導体の製法が提供される。下記のスキームは、本発明の化合物へのいくつかの合成経路を詳述するものである。
【化２】
【００２７】
適当な脱離基Ｌ１の例としては、ハロゲン、ＯＳＯ２ＭｅおよびＯＳＯ２ＣＦ３が挙げられる。アミン（ＶＩＩＩ）を得るためのアミン（ＶＩ）の反応は、不活性溶媒、例えばキシレン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンまたはヒドロキシル様溶媒、例えばｔ−ブタノール中、塩基、例えば炭酸カリウムまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、好ましくは、高温で行われる。
【００２８】
脱離基Ｌ２の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルおよびＯＳＯ２Ｍｅが挙げられる。アシル化は、文献で公知の広範囲の条件を用いて、例えば、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行うことができる。別法として、これらの工程は、Ｌ２がヒドロキシである場合、反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、ジイミド試薬、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロライドおよび活性化剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、あるいはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを含むジメチルホルムアミド中で行われる。
【００２９】
保護基ＰおよびＰ１の例としては、ｔ−ブチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルおよび置換されていてもよいベンジルが挙げられる。脱保護条件は、特定の保護基に依存するだろう；上記した基に関しては、それぞれ、酸（例えば、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸）、塩基（例えば、水性メタノールのような溶媒中の炭酸カリウム）および不活性溶媒中での触媒加水分解（例えば、低級アルコールまたは酢酸エチル中の炭素担持パラジウムを用いる）である。
【００３０】
式（ＩＩ）で示される化合物は文献で公知であるか、あるいは、公知の方法により調製し、当該分野で公知の方法を用いて型（ＩＩ）の酸に変換することができる。例えば、Ｒ１およびＲ２が両方ともＭｅであり、ＸがＣＨ２である場合は、ＥＰ０４４７７０４Ａ１による。
アミド（Ｖ）のアミン（ＶＩ）への還元は、公知の方法を用いて、例えば、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中、水素化金属、例えば水素化リチウムアルミニウムまたはボランを用いることにより行われる。
【００３１】
Ｒ５が置換されていてもよいアルキルである化合物を得るための式（ＶＩＩ）で示される化合物のアルキル化は、公知の方法を用いて、例えば、水素化金属、例えば水素化ナトリウムの存在下、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、アルキル化剤、例えばヨウ化メチルを用いることにより行うことができる。
Ｒ５が置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルＣＯである式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ５が水素である式（Ｉ）で示される水素から、文献で公知のアシル化反応により得ることができる。
【００３２】
このスキームの範囲内において、Ａｒ１Ｌ１基と反応することによるアミン（ＶＩ）のアミン（ＶＩＩＩ）への変換は、保護基Ｐを用いることなく行うことができる。すなわち、化合物（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）において、ＰはＨでありうる。
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ内での保護基交換および任意の保護基の使用を範囲内に含む。例えば、ＸがＮＨである場合、好ましくは、保護基を用いる。
【００３３】
スキーム１に概説した合成経路は、文献記載の方法により合成することができる式（Ｘ）および（ＸＩ）で示される化合物から、Ｒ１およびＲ２がＨであり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ３およびＲ４が式（Ｉ）の記載と同意義である化合物（Ｉ）の合成に用いることができる。例えば、Ｒ３およびＲ４が両方ともＭｅであり、ＸがＣＨ２である場合は、ＥＰ０４４７７０４Ａにより、
【００３４】
【化３】
Ｒ７およびＲ８がＭｅである場合、ＥＰ０４４７７０４Ａ１による。
【化４】
【００３５】
Ｒ７およびＲ８およびＮＨ基が、Ｂｏｃ基で保護されている式（ＸＸＩＶ）で示される化合物は、Castro et al, J. Med. Chem 1997, 40, 2491-2501に開示されている。
Ｘが結合である場合、下記式で示される化合物は以下の通りに開示されている：
【化５】
【００３６】
【化６】
【００３７】
ニトリル（ＸＩＩ）のアミン（ＸＩＩＩ）への還元は、公知の方法を用いて、例えば、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、水素化金属、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いることにより行うことができる。中間体（ＸＩＩＩ）の（ＸＩＶ）および生成物（Ｉ）への変換は、スキーム１に記載のように行うことができる。
式（ＸＩＩ）で示される化合物は、文献で公知の方法を用いて合成することができる。例えば、Ｒ３およびＲ４が両方ともＭｅであり、ＸがＣＨ２である場合、Martens et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 2001, 508-13に従って合成することができる。
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ内における、保護基交換および任意の保護基の使用を範囲内に含む。例えば、ＸがＮＨである場合、好ましくは、保護基が用いられる。
【００３８】
【化７】
（ＸＶＩＩ）の（ＸＶＩＩＩ）への変換に関して、Ｒ９はＨであり得る。式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物において、Ｒ９が保護基Ｐ１である場合、脱保護が行われる（ＸＶＩＩＩ、Ｒ９＝Ｈ）。（ＸＶＩＩＩ）（Ｒ９＝Ｈ）のＡｒ２ＣＯＬ２基によるアルキル化により、式（Ｉ）で示される化合物が得られる。
【００３９】
（ＸＶ）のアルキル化剤（Ｃ１−４）Ｌ１との反応は、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で行う。
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ内において、保護基交換および任意の保護基の使用を範囲内に含む。例えば、ＸがＮＨである場合、好ましくは、保護基が用いられる。
【００４０】
【化８】
【００４１】
適当な脱離基Ｌ１の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４−トリル）が挙げられる。（ＸＸ）のＨＮＲ５Ａｒ１との反応は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、トリエチルアミン、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下で行われる。
【００４２】
【化９】
【００４３】
式（Ｉ）で示される化合物は、単一で、または少なくとも２つ、例えば、５〜１０００個、好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）で示される化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。化合物ライブラリーは、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」法によって、または液相もしくは固相化学のいずれかを用いるマルチプル・パラレル合成によって、当業者に公知の手法によって調製することができる。
【００４４】
かくして、本発明のさらなる態様によると、少なくとも２つの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む化合物ライブラリーが提供される。
医薬上許容される塩は、慣用的には、適当な酸または酸誘導体との反応により調製することができる。
【００４５】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要な疾患または障害、例えば、肥満および糖尿病；プロラクチノーマ；低プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏の視床下部障害；特発性成長ホルモン欠乏；クッシング症候群／疾患；視床下部−副腎機能不全；こびと症；睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠症；睡眠時異常行動；ジェット機症候群；神経学的障害、ニューロパシー痛および下肢静止不能症候群などの疾患に付随する睡眠障害；心臓および肺疾患；鬱病；不安；沈溺；強迫障害；情動性神経症／障害；鬱性神経症／障害；不安神経症；気分変調障害；行動障害；気分障害；性的機能不全；精神性的機能不全；性障害；性的障害；精神分裂症；躁鬱；せん妄；痴呆；病的飢餓および下垂体低下症の治療に有用である。さらに、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体は、また、発作、特に虚血性または出血性発作および／または催吐性応答、すなわち悪心および嘔吐の阻害に有用である。
【００４６】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、特に、２型糖尿病に付随する肥満を包含する肥満および睡眠障害の治療に有用である。さらに、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、発作、特に虚血性または出血性発作および／または催吐性応答、すなわち、吐き気および嘔吐の阻害に有用である。
【００４７】
本発明に従って治療することができる他の疾患または障害は、生物リズムおよび概日リズム障害；副腎下垂体疾患；下垂体疾患；下垂体腫瘍／腺腫；副腎下垂体機能低下；機能性または心因性無月経；副腎下垂体亢進；偏頭痛；痛覚過敏；疼痛；疼痛に対する感受性増加または悪化、例えば、痛覚過敏、灼熱痛および異痛；急性疼痛；火傷痛；非定型顔面痛；ニューロパシー痛；背痛；複合性局所疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎痛；スポーツ傷害痛；感染に関連する疼痛、例えば、ＨＩＶ、ポリオ後症候群およびヘルペス後神経痛；幻想肢痛；陣痛；癌痛；化学療法後の疼痛；発作後の疼痛；手術後の疼痛；神経痛；および麻薬または麻薬からの離脱に対する耐性を含む。
【００４８】
本発明は、また、治療または予防の必要な対象に、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを特徴とする、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療または予防方法を提供する。
本発明は、また、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療または予防に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
本発明は、また、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００４９】
治療に使用する場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態として投与される。本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００５０】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、いずれかの慣用的方法により、例えば、経口、非経口、バッカル、舌下、鼻腔、直腸または経皮投与により投与することができ、それに応じて適応させた医薬組成物であってもよい。
経口投与された場合に活性である式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、液体または固体として、例えば、シロップ、懸濁、エマルジョン、錠剤、カプセルまたはロゼンジとして処方することができる。
【００５１】
液体処方は、一般に、適当な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセリンなどの水性溶媒またはポリエチレングリコールまたは油などの非水性溶媒中における活性成分の懸濁液または溶液からなるであろう。該処方は、また、懸濁化剤、保存料、フレーバー剤および／または着色料を含有していてもよい。
【００５２】
錠剤形態の組成物は、固形処方の調製に一般的に用いられるいずれか適当な医薬担体、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを用いて調製することができる。
【００５３】
カプセル形態の組成物は、一般的なカプセル化法を用いて調製することができる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製し、ついで、ハードゼラチンカプセル中に充填することができ；別法として、いずれかの適当な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油を用いて、分散または懸濁を調製し、ついで、該分散または懸濁をソフトゼラチンカプセル中に充填できる。
【００５４】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油または胡麻油中における活性成分の溶液または懸濁液からなる。別法では、該溶液を凍結乾燥し、ついで、投与直前に、適当な溶媒で復元することができる。
【００５５】
鼻腔内投与用組成物は、有利には、エアロゾル、滴剤、ゲルおよび散剤として処方することができる。エアロゾル処方は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中における活性成分の溶液または微細な懸濁液からなり、通常、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとることのできる密閉容器中における滅菌形態で、単一または複数投与量で提供される。別法として、密閉容器は、使い捨ての分注装置、例えば、単一投与量鼻腔吸入器または計測バルブを備え付けたエアロゾル・ディスペンサーであってもよい。投与形態がエアロゾル・ディスペンサーからなる場合、それは、圧縮ガス、例えば、空気であることのできる噴射剤または有機噴射剤、例えば、フルオロクロロ炭化水素またはヒドロフルオロ炭素を含有するであろう。エアロゾル投与形態は、また、ポンプ−噴霧器の形態を取ることができる。
【００５６】
バッカルまたは舌下投与に適当な組成物は、活性成分が糖およびアラビアゴム、トラガカントゴムまたはゼラチンおよびグリセリンと共に処方される錠剤、ロゼンジおよび香錠を含む。
直腸投与用組成物は、有利には、ココア脂などの慣用的な坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
【００５７】
経皮投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを含む。
好ましくは、該組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルなどの単位投与形態である。
【００５８】
上記した障害または疾患の治療または予防に使用される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の投与量は、通常、治療される特定の障害または疾患、対象の体重および他の同様の因子によって変化するだろう。しかしながら、一般則として、適当な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には０．０５〜５００ｍｇでありうる。単位投与量は、１日の総投与量が約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲になるように、１日に１回以上、例えば、１日に２または３回投与してもよく；かかる治療は数週間または数ヶ月に及んでもよい。医薬上許容される誘導体の場合、上記の数字は、式（Ｉ）で示される親化合物として計算される。
式（Ｉ）で示される化合物を上記の投与量範囲で投与する場合、毒物学的影響は示されず／予測されない。
【００５９】
ヒトオレキシン−Ａは、アミノ酸配列：
ピロＧｌｕ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ａｓｐ Ｃｙｓ Ｃｙｓ Ａｒｇ Ｇｌｎ
５
Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｃｙｓ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｇｌｕ Ｌｅｕ
１０ １５
Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｇｌｙ Ａｓｎ Ｈｉｓ Ａｌａ Ａｌａ Ｇｌｙ
２０ ２５
Ｉｌｅ Ｌｅｕ ＴｈｒＬｅｕ−ＮＨ２
３０
【００６０】
オレキシン−Ａは、オレキシン−１受容体のリガンドの活性化を阻害する化合物についてのスクリーニング法において使用できる。
一般的には、かかるスクリーニング法は、その表面にオレキシン−１受容体を発現する適当な細胞を提供することを含む。かかる細胞は、哺乳類、酵母、ドロソフィラ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）またはイー・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）由来の細胞を含む。特に、オレキシン−１受容体をコードしているポリヌクレオチドを用いて、該受容体を発現するように細胞をトランスフェクトする。ついで、発現された受容体を、試験化合物およびオレキシン−１受容体リガンドと接触させて、機能的応答の阻害を観察する。１のかかるスクリーニング法は、ＷＯ９２／０１８１０に記載のように、オレキシン−１受容体を発現するようにトランスフェクトされるメラニン細胞の使用を含む。
【００６１】
別のスクリーニング法は、オレキシン−１受容体をコードしているＲＮＡをツメガエル卵母細胞中に導入して該受容体を一時的に発現させることを含む。ついで、該受容体卵母細胞を、受容体リガンドおよび試験化合物と接触させ、ついで、該リガンドによる該受容体の活性化を阻害すると考えられる化合物についてスクリーニングする場合、シグナルの阻害の検出を行う。
【００６２】
別の方法は、オレキシン−１受容体をその表面に有する細胞への標識したオレキシン−１受容体リガンドの結合の阻害を決定することによる、該受容体の活性化を阻害する化合物についてのスクリーニングを含む。該方法は、細胞がその表面にオレキシン−１受容体を発現するように、該受容体をコードしているＤＮＡで真核生物細胞をトランスフェクトし、オレキシン−１受容体リガンドの標識形態の存在下、該細胞または細胞膜調製物を化合物と接触させることを含む。該リガンドは、放射能標識を含有しうる。該受容体に結合した標識リガンドの量は、例えば、放射能を測定することによって測定される。
【００６３】
また別のスクリーニング法は、オレキシン−１受容体リガンドとオレキシン−１受容体の相互作用に影響を及ぼすことにより、細胞内カルシウムイオンまたは他のイオンの動員を阻害する試験化合物の高スループットスクリーニングのためのＦＬＩＰＲ装置の使用を含む。
【００６４】
限定するものではないが、特許および特許出願を含む本明細書に引用される全ての出版物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【００６５】
下記の実施例は、本発明の薬理学的に活性な化合物の調製法を説明するものである。記載Ｄ１〜Ｄ１４は、本発明の化合物の中間体の調製法を説明する。
【００６６】
記載１：（ＲＳ）−Ｃ−（３，３−ジエチル−ピペリジン−２−イル）−メチルアミン
テトラヒドロフラン（１１４ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液を、（ＲＳ）−３，３−ジエチル−ピペリジン−２−カルボニトリル［Martens et al, J. Chem. Soc., Perk Trans 1, 2001, 508-13］（１５．７ｇ、０．１１４ｍｏｌ）の撹拌溶液中に、アルゴン雰囲気下室温にて滴下した。得られた混合物を、室温にて０．５時間撹拌し、ついで、１時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、水として３．５ｍｌの氷で冷却し、２０％の水酸化ナトリウム（１．５４ｍｌ）および水（１５ｍｌ）を、撹拌しながら、順次滴下した。０．５ｈ時間後、無水硫酸ナトリウムを加え、０．５ｈ時間撹拌を続け、混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。合した濾液および洗浄液を、減圧下で蒸発させて標題化合物を、淡橙色油（１２．７ｇ、７９％）として得た。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値１４３（ＭＨ＋）。Ｃ８Ｈ１８Ｎ２として計算値１４２。
【００６７】
記載２：（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（３，３−ジエチル−ピペリジン−２−イルメチル）−アミン
キシレン（２５０ｍｌ）中の（ＲＳ）−Ｃ−（３，３−ジエチル−ピペリジン−２−イル）−メチルアミン（Ｄ１）（７ｇ、０．０４９ｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（９．５２ｇ、０．０４９ｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２６．４ｍｌ、０．１４７ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．６ｇ、０．０９９ｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下１２０℃で２０分間加熱した。冷却して、混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合した濾液および洗浄液を減圧下で蒸発させた。残渣を、０〜１０％の酢酸エチル中メタノール勾配、ついで、２〜４％の０．８８０アンモニアを含有する酢酸エチル中の１０％のメタノール混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物を淡橙色固体として得た（４．５ｇ、３１％）。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値２９９（ＭＨ＋）。Ｃ１２Ｈ１９７９ＢｒＮ４として計算値２９８。
【００６８】
記載２のラセミ生成物を、以下の方法を用いて別個のエナンチオマーに分離した。ラセミ体（０．９４ｇ）を、エタノール中に溶解し、１００ｍｇ／ｍｌの濃度にした。この溶液の２ｍｌのアリコートを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×２０ｍｍｉ．ｄ．）クロマトグラフィーカラムに適用した。２１５ｎｍでのＵ．Ｖ．検出を用いて流速１７ｍｌ／分にてエタノールで抽出し、個々のエナンチオマーを得た。２ｍｌのアリコートの注入を繰り返して、関連するフラクションをプールし、プールしたフラクションを減圧下で濃縮して、下記のものを得た。
【００６９】
記載（２ａ）：早く溶出されたエナンチオマー（０．２９ｇ）：質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値２９９（ＭＨ＋）、Ｃ１２Ｈ１９７９ＢｒＮ４として計算値２９８。エナンチオマー純度９９．９％ｅ．ｅ．［α］Ｄ＝＋５５．１°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３、２９℃）
記載（２ｂ）：遅くに溶出されたエナンチオマー（０．２９ｇ）：質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値２９９（ＭＨ＋）、Ｃ１２Ｈ１９７９ＢｒＮ４として計算値２９８。エナンチオマー純度９９．９％ｅ．ｅ．［α］Ｄ＝−５１．２°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３、２８℃）
【００７０】
記載３：（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（３，３−ジエチル−ピペリジン−２−イルメチル）−アミン
無水ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の（ＲＳ）−Ｃ−（３，３−ジエチル−ピペリジン−２−イル）メチルアミン（Ｄ１）（０．２ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（０．２４８ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｍｌ、４．２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３８９ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下１００℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させ、残渣を、酢酸エチル中の０〜１０％のメタノール勾配、ついで、２〜４％の０．８８０アンモニアを含有する酢酸エチル中の１０％のメタノールの混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、淡橙色油として標題化合物を得た（０．２８ｇ、６７％）。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値２９８（ＭＨ＋）、Ｃ１３Ｈ２０７９ＢｒＮ３として計算値２９７。
【００７１】
記載３のラセミ生成物を、以下の方法を用いて別個のエナンチオマーに分離した。ラセミ体（３．２ｇ）を、エタノール中に溶解し、２０ｍｇ／ｍｌの濃度にした。この溶液の１ｍｌのアリコートを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×２０ｍｍｉ．ｄ．）クロマトグラフィーカラムに適用した。２１５ｎｍでのＵ．Ｖ．検出を用いて流速１７ｍｌ／分にてエタノールで抽出し、個々のエナンチオマーを得た。１ｍｌのアリコートの注入を繰り返して、関連するフラクションをプールし、プールしたフラクションを減圧下で濃縮して、下記のものを得た。
【００７２】
記載（３ａ）：早く溶出されたエナンチオマー（０．４５ｇ）：質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値２９８（ＭＨ＋）、Ｃ１３Ｈ２０７９ＢｒＮ３として計算値２９７。エナンチオマー純度９６．４％ｅ．ｅ．［α］Ｄ＝＋４７．５°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３、３０℃）
記載（３ｂ）：遅くに溶出されたエナンチオマー（０．４５ｇ）：質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値２９８（ＭＨ＋）、Ｃ１３Ｈ２０７９ＢｒＮ３として計算値２９７。エナンチオマー純度９４．８％ｅ．ｅ．［α］Ｄ＝−４６．８°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３、２８℃）
【００７３】
記載４：（ＲＳ）−５，５−ジエチル−ピペリジン−２−カルボン酸
水（６００ｍｌ）中の３−クロロ−６，６−ジエチル−アゼパン−２−オン［ＥＰ０４４７７０４Ａ１］（１８ｇ、０．１０３ｍｏｌ）および水酸化バリウム８水和物（４０．６ｇ、０．１２９ｍｏｌ）の混合物を、２０時間加熱還流した。冷却して、硫酸アンモニウム（１７．１３ｇ、０．１２９ｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。混合物をキーゼルゲルにより濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンと混合し、混合物を減圧下で蒸発させて、無色の固体として標題化合物（２０ｇ）を得、さらに精製することなく用いた。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．００（６Ｈ，ｍ），１．４０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．５５（１Ｈ，ｍ）
【００７４】
記載５：（ＲＳ）−５，５−ジエチル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（８００ｍｌ）および水（１４０ｍｌ）中のＤ４（２０ｇ）およびトリエチルアミン（１９．５ｍｌ、０．１４ｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３０．６ｇ、０．１４ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温にて４８時間撹拌し、ついで、減圧下で蒸発させた。残渣を１Ｎの水酸化ナトリウムおよび酢酸エチル（５００ｍｌ）間で分配した。有機層を１Ｎの水酸化ナトリウム（２×１００ｍｌ）で抽出した。合した水層を、５Ｎの塩酸でｐＨ６に調節し、ジクロロメタン（３×２５０ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて、淡黄色ガムとして標題化合物を得た（１０．３ｇ）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５−０．９５（６Ｈ，ｍ），１．１０−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６５（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．９０（１Ｈ，ｍ），７．２０−８．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００７５】
記載６：（ＲＳ）−２−カルバモイル−５，５−ジエチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の（ＲＳ）−５，５−ジエチル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔブチルエステル（Ｄ５）（９．５ｇ、３７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（１０．６３ｇ、５５ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８．５ｇ、５５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２６ｍｌ、１４８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３．９６ｇ、７４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２０時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を水（５００ｍｌ）および酢酸エチル（５００ｍｌ）間で分配し、水層を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機物を水（３×３００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（３００ｍｌ）、０．５Ｎの塩酸（５００ｍｌ）およびブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ペンタン中の０〜５０％の酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を無色固体として得た（５．３ｇ、５４％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｓ），０．９１（３Ｈ，ｓ），１．２０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．７５（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｂｒｍ），３．４０−３．８５（１Ｈ，ｂｒｍ），４．８３（１Ｈ，ｂｒｍ），５．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００７６】
記載７：（ＲＳ）−５，５−ジエチル−ピペリジン−２−カルボン酸アミド
ジクロロメタン（５０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）中の（ＲＳ）−２−カルバモイル−５，５−ジエチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ６）（５．２ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液を、４０℃で０．５時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）および１Ｎの水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）間で分配した。水層を、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出し、合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて、無色の固体として標題化合物を得た（３ｇ、９５％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（３Ｈ，ｓ），０．９７（３Ｈ，ｓ），１．２０−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．４０−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ），５．５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００７７】
記載８：（ＲＳ）−１−ベンジル−５，５−ジエチル−ピペリジン−２−カルボン酸アミド
１，２−ジクロロエタン（１２０ｍｌ）中の（ＲＳ）−５，５−ジエチル−ピペリジン−２−カルボン酸アミド（Ｄ７）（３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（２．１５ｍｌ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下室温にて１．５時間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６．０８ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温にて２４時間撹拌し、ジクロロメタン（１２０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ペンタン中の０〜５０％の酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、無色の固体として標題化合物（４．２４ｇ、９０％）を得た。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２４７（ＭＨ＋）、Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏとして計算値２４６
【００７８】
記載９：（ＲＳ）−Ｃ−（１−ベンジル−５，５−ジエチル−ピペリジン−２−イル）−メチルアミン
テトラヒドロフラン（２０．７ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウムの１Ｍの溶液を、０．１５時間にわたって、（ＲＳ）−１−ベンジル−５，５−ジエチル−ピペリジン−２−カルボン酸アミド（Ｄ８）（４．２２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、得られた混合物を、室温にて０．５時間撹拌し、ついで、さらに３時間加熱還流した。冷却して、水（３．７ｍｌ）、２Ｎの水酸化ナトリウム（４．１２ｍｌ）および水（３．７ｍｌ）を加え、ついで、０．１時間後、硫酸無水ナトリウムを加えた。混合物を濾過し、固体を、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液および洗浄液を合して減圧下で蒸発させて、無色固体として標題化合物を得た（４ｇ、１００％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７９（３Ｈ，ｓ），０．９７（３Ｈ，ｓ），１．１０−１．６０（５Ｈ，ｍ），１．６５−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．０−３．１５（２Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．３５（５Ｈ，ｍ）。
【００７９】
記載１０：（ＲＳ）−Ｎ−（１−ベンジル−５，５−ジエチル−ピペリジン−２−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸無水物（２．９２ｍｌ、２０．６ｍｍｏｌ）を、（ＲＳ）−Ｃ−（１−ベンジル−５，５−ジエチル−ピペリジン−２−イル）−メチルアミン（Ｄ９）（３．９８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．３５ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアルゴン雰囲気下０℃で滴下した。得られた混合物を、室温に加温し、２０分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下蒸発させた。残渣を、ペンタン中の０〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルに付して、無色固体として標題化合物を得た（３．８５ｇ、６６％）。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値３２９（ＭＨ＋）、Ｃ１７Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏとして計算値３２８。
【００８０】
記載１１：（ＲＳ）−５，５−ジエチル−２−［（２，２，２−トリフルオロ−エタノイルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エタノール（１００ｍｌ）中の（ＲＳ）−Ｎ−（１−ベンジル−５，５−ジエチル−ピペリジン−２−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（Ｄ１０）（４．７５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、大気圧および室温で、１０％の炭素担持パラジウム（１ｇ、水との５４％ペースト）の存在下７０時間水素化した。混合物をｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、残渣を、ペンタン中の０〜１０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、無色固体として標題化合物（４．５７ｇ、９３％）を得た。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３３９（ＭＨ＋）、Ｃ１５Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３として計算値３３８。
【００８１】
記載１２：（ＲＳ）−２−アミノメチル−５，５−ジエチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
メタノール（３００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）中の（ＲＳ）−５，５−ジエチル−２−［（２，２，２−トリフルオロ−エタノイルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（Ｄ１１）（４．５６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（９．４ｇ、８９ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で２．５時間加熱還流した。炭酸カリウム（９．４ｇ、６８ｍｍｏｌ）を加え、１時間還流を続けた。反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させて、残渣を水（１００ｍｌ）およびジクロロメタン（３００ｍｌ）間で分配した。水層をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出し、合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて、淡橙色油として標題化合物を得た（３．２ｇ、９８％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（３Ｈ，ｓ），０．９１（３Ｈ，ｓ），１．２０−１．８０（５Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８２（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００８２】
記載１３：（ＲＳ）−２−［５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−５，５−ジエチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
キシレン（１００ｍｌ）中の（ＲＳ）−２−アミノメチル−５，５−ジエチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（２．０４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．９ｍｌ、３３．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で２０時間アルゴン雰囲気下で加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。合した濾液および洗浄液を減圧下で蒸発させ、残渣を、ペンタン中の０〜２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を無色油として得た（３．６ｇ、８０％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（６Ｈ，ｓ），１．２７（１Ｈ，ｍ），１．３０−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．８８（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２５（２Ｈ，ｓ）
【００８３】
記載１４：（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（５，５−ジエチル−ピペリジン−２−イルメチル）−アミン
（ＲＳ）−２−［５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−５，５−ジエチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１３）（３．６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）から、記載Ｄ７の方法を用いて標題化合物を淡橙色固体として調製した（２．６ｇ、９７％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（３Ｈ，ｓ），０．９８（３Ｈ，ｓ），１．２０−１．６０（５Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２６（２Ｈ，ｓ）
【００８４】
記載１４のラセミ生成物を、下記方法を用いて別個のエナンチオマーに分離した。ラセミ体（２．５ｇ）をエタノールに溶解して２００ｍｇ／ｍｌの濃度にした。この溶液に１ｍｌのアリコートを、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ（２００ｍｍ×５０ｍｍｉ．ｄ．）クロマトグラフィーカラムに適用した。２３０ｎｍでＵ．Ｖ．検出を用いて、流速５０ｍｌ／分の流速で、０．１％のトリエチルアミンを含有するエタノールを用いて溶出して、個々のエナンチオマーを得た。１ｍｌのアリコートを繰り返して注入して、関連するフラクションをプールし、プールしたフラクションを蒸発させて、以下のものを得た。
【００８５】
記載（１４ａ）：早く溶出されたエナンチオマー（１．０７ｇ）：質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値２９９（ＭＨ＋）、Ｃ１２Ｈ１９７９ＢｒＮ４として計算値２９８、エナンチオマー純度９９％ｅ．ｅ．［α］Ｄ＝−２１．７°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３、２９℃）
記載（１４ｂ）：遅くに溶出されたエナンチオマー（０．９７５ｇ）：質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値２９９（ＭＨ＋）、Ｃ１２Ｈ１９７９ＢｒＮ４として計算値２９８。エナンチオマー純度９８％ｅ．ｅ．［α］Ｄ＝＋１６．５°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３、２９℃）
【００８６】
実施例１：（ＲＳ）−１−｛２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−３，３−ジエチル−ピペリジン−１−イル｝−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニルクロライド（０．０９４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（３ｍｌ）中の（ＲＳ）−５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（３，３−ジエチル−ピペリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｄ２）（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。２．５時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（８ｍｌ）で洗浄し、有機相を１０ｇのシリカゲルカラムに付した。ヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチル勾配で溶出して、無色固体として標題化合物を得た（０．１３５ｇ、７８％）。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）実測値５１８（ＭＨ＋）、Ｃ２３Ｈ２５７９ＢｒＦＮ５ＯＳとして計算値５１７。
【００８７】
実施例２：（ＲＳ）−１−｛２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−３，３−ジエチル−ピペリジン−１−イル｝−１−キノリン−８−イル−メタノン
無水ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（３，３−ジエチル−ピペリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｄ２）（０．０８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、キノリン−８−カルボン酸（０．０４６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ１，Ｎ１−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．１０２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍｌ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ペンタン中の０〜１００％の酢酸エチル勾配、ついで、酢酸エチル中の０〜１０％のメタノール勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、無色の固体として標題化合物（０．０３９ｇ、３２％）を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４５４（ＭＨ＋）、Ｃ２２Ｈ２４７９ＢｒＮ５Ｏとして計算値４５３
【００８８】
実施例３：１−｛２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−３，３−ジエチル−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−メチル−キノリン−５−イル）−メタノン
無水ジメチルホルムアミド（３．５ｍｌ）中の（＋）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（３，３−ジエチル−ピペリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｄ２ａ）（０．０７５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（０．０４７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０９６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ペンタン中の０〜１００％の酢酸エチル勾配、ついで、酢酸エチル中の０〜１０％のメタノール勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して標題化合物を無色固体として得た（０．０６ｇ、５３％）。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４６８（ＭＨ＋）、Ｃ２３Ｈ２６７９ＢｒＮ５Ｏとして計算値４６７。実施例３の絶対立体化学は規定しない。
【００８９】
実施例４：（ＲＳ）−１−｛２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−５，５−ジエチル−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−メチル−キノリン−５−イル）−メタノン
無水ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の（ＲＳ）−５−（ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（５，５−ジエチル−ピペリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｄ１４）（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（０．０６８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１２５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍｌ、０．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２４時間加熱した。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ペンタン中の０〜１００％の酢酸エチル勾配、ついで、酢酸エチル中の０〜１０％のメタノール勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を無色固体として得た（０．１０３ｇ、６６％）。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４６８（ＭＨ＋）、Ｃ２３Ｈ２６７９ＢｒＮ５Ｏとして計算値４６７。
【００９０】
実施例５：１−｛２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−５，５−ジエチル−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−メチル−キノリン−５−イル）−メタノン
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の（＋）−５−（ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（５，５−ジエチル−ピペリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｄ１４ｂ）（０．１２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（０．０７５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣ）（０．０７７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（０．０１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２０時間振盪させた。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム（８ｍｌ）で洗浄し、有機層を、予備充填した１０ｇシリカカラムに付した。ペンタン中の０〜１００％の酢酸エチル勾配、ついで、酢酸エチル中の０〜１０％のメタノール勾配で溶出して、標題化合物を無色固体（０．０６２ｇ、３３％）として得た。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４６８（ＭＨ＋）、Ｃ２３Ｈ２６７９ＢｒＮ５Ｏとして計算値４６７。
【００９１】
実施例６：（ＲＳ）−１−｛２−［（５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−３，３−ジエチル−ピペリジン−１−イル｝−１−（２，３−ジエチル−キノキサリン−５−イル）−メタノン
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（３，３−ジエチル−ピペリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｄ３）（０．１２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２，３−ジエチル−キノキサリン−５−カルボン酸（０．０８２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣ）（０．０７７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（０．０１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２０時間振盪させた。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム（８ｍｌ）で洗浄し、有機層を、予備充填した１０ｇのシリカカラムに付した。ペンタン中の０〜１００％の酢酸エチル勾配、ついで、酢酸エチル中の０〜１０％メタノールで溶出した。流速３ｍｌ／分で０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中の０〜９５％のアセトニトリルで溶出するＡＢＺ＋Ｃ８（１００ｍｍ×２１ｍｍｉ．ｄ．）クロマトグラフィーカラムで質量関連精製に付して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．０５ｇ、２１％）。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４８２（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２８７９ＢｒＮ５Ｏとして計算値４８１。
【００９２】
実施例７：（ＲＳ）−１−｛２−［（５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−３，３−ジエチル−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−メチル−キノリン−５−イル）−メタノン
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（３，３−ジエチル−ピペリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｄ３）（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２−メチル−キノリン−５−カルボン酸（０．０６３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣ）（０．０６４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（０．０１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２０時間浸透させた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（８ｍｌ）で洗浄し、有機層を、予備混合した１０ｇのシリカカラムに適用した。ペンタン中の０〜１００％の酢酸エチル勾配、ついで、酢酸エチル中の０〜１０％のメタノール勾配に付して、標題化合物を無色固体として得た（０．０３７ｇ、２３％）。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４６７（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２７７９ＢｒＮ４Ｏとして計算値４６６。
【００９３】
下記実施例の化合物を、適当なピペリジンから、実施例１〜７の記載と同様の方法を用いて調製した。
【表１】
【００９４】
【表２】
【００９５】
【表３】
【００９６】
【表４】
【００９７】
実施例４４：１−｛（Ｓ）−２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−３，３−ジエチル−ピペリジン−１−イル｝−１−（２，３−ジエチル−キノリン−８−イル）−メタノン
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の２，３−ジエチルキノリン−８−カルボン酸（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル（０．４８ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）、ついで、ジメチルホルムアミド（１滴）を滴下した。得られた溶液を常温で１時間撹拌し、ついで、蒸発させた。かくして、褐色固体として得た２，３−ジエチル−８−キノリンカルボニルクロライド塩酸塩（０．６４ｇ、１００％）を、精製することなく用いた。ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（＋）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（３，３−ジエチル−ピペリジン−２−イルメチル）−アミン（Ｄ２ａ）（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，３−ジエチル−８−キノリンカルボニルクロライド塩酸塩（０．０８７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。常温で１時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機層をシリカゲルカラムに適用した。酢酸エチル−ペンタン勾配で溶出して、標題生成物（０．５ｇ、３１％）を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４８２（ＭＨ＋）、Ｃ２４Ｈ２８７９ＢｒＮ５Ｏとして計算値４８１。
【００９８】
本発明が、本明細書中に上記した特定および好ましい基の全ての組合せを含むことは理解される。
【００９９】
オレキシン−１受容体アンタゴニスト活性の測定
式（Ｉ）で示される化合物のオレキシン−１受容体アンタゴニスト活性を、下記の実験方法に従って測定した。
【０１００】
実験方法
ヒトオレキシン−１受容体を発現しているＣＨＯ−ＤＧ４４細胞を、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．４ｍｇ／ｍＬのＧ４１８硫酸塩（GIBCO BRL）および１０％の熱不活性化胎仔ウシ血清（Gibco BRL）を含有する細胞培地（アール塩を有するＭＥＭ培地）中で培養した。細胞を２０，０００細胞／１００μｌ／ウェルにて、１０μｇ／ウェルのポリ−Ｌ−リジン（SIGMA）で予め被覆した９６−ウェル黒色透明底滅菌プレート（Costar）中に播種した。播種したプレートを３７℃にて、５％ＣＯ２中で一晩インキュベートした。
【０１０１】
アゴニストを、水：ＤＭＳＯ（１：１）中の１ｍＭストックとして調製した。プロベネシッドを含有するＴｙｒｏｄｅバッファー（１４５ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭグルコース、２．５ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＣａＣｌ２、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２および２．５ｍＭのプロベネシッドを含有する１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中における１１ｘ半対数単位希釈（Ｂｉｏｍｅｋ２０００、Ｂｅｃｋｍａｎ）を用いて、ＥＣ５０値（最大応答の５０％を生じるのに必要な濃度）を評価した。アンタゴニストを、ＤＭＳＯ（１００％）中における１０ｍＭストックとして調製した。アンタゴニストＩＣ５０値（アゴニスト応答の５０％を阻害するために必要な化合物の濃度）を、１０％ＤＭＳＯおよびプロベネシッドを含有するＴｙｒｏｄｅバッファー中の１１ｘ反対数単位希釈を用いて、３．０ｎＭヒトオレキシン−Ａに対して決定した。
【０１０２】
アッセイ日に、プロベネシッド（Sigma）およびＦｌｕｏ３ＡＭ（Texas Fluorescence Laboratories）を含有する５０μｌの細胞培地を各ウェルに加えて（Quadra, Tomtec）、各々、２．５ｍＭおよび４μＭの最終濃度を得た。９６−ウェルプレートを５％ＣＯ２中３７℃で６０分間インキュベートした。ついで、染料を含有するローディング溶液を吸引し、プロベネシッドおよび０．１％ゼラチンを含有する４×１５０μｌのＴｙｒｏｄｅバッファーで洗浄した（Denley Cell Wash）。各ウェルに残った緩衝液の量は１２５μｌであった。アンタゴニストまたはバッファー（２５μｌ）を穏やかに振盪させた細胞プレートに加え（Quadra）、５％ＣＯ２中３７℃にて３０分間インキュベートした。ついで、細胞プレートを蛍光イメージング・プレート・リーダー（FLIPR,Molecular Devices）装置に移した。薬物添加前に、細胞プレートの単一画像を得て（シグナルテスト）、染料負荷コンシステンシーを評価した。作業プロトコールは、１秒間隔で得られた６０画像、ついで、５秒間隔でさらに２４画像を用いた。２０秒後に（連続的な読み取りの間）、アゴニストを加えた（ＦＬＩＰＲにより）。各ウェルから、全アッセイ期間にわたりピーク蛍光を決定し、１〜１９（両端を含む）の読み取りの平均を該数字から減じた。蛍光におけるピーク増加を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター・ロジスティック・フィットを用いて、繰り返して曲線をフィットさせて（Bowen and Jerman, TiPS, 1995, 16, 413-41に記載のように）、濃度作用値を求めた。アンタゴニストＫｂ値は、等式：
Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋（［３／ＥＣ５０］）
（式中、ＥＣ５０は、アッセイにおいて決定されたヒトオレキシン−Ａの強度（ｎＭ）であり、ＩＣ５０はモルで表される）
を用いて計算された。
【０１０３】
この方法に従って試験された実施例の化合物は、ヒトクローン化オレキシン−１受容体にて７．０〜９．７の範囲のｐＫｂ値を有した。
【０１０４】
式（Ｉ）で示される化合物のオレキシン−２受容体アンタゴニストを下記の実験方法に従って測定した。
【０１０５】
実験方法
ヒトオレキシン−２受容体を発現しているＣＨＯ−ＤＧ４４細胞を、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．４ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８硫酸塩（GIBCO BRL）および１０％熱不活性化胎仔ウシ血清（Gibco BRL）を含有する細胞培地（アール塩を有するＭＥＭ培地）中で培養した。細胞を２０，０００細胞／１００μｌ／ウェルにて、１０μｇ／ウェルのポリ−Ｌ−リジン（SIGMA）で予め被覆した９６−ウェル黒色透明底滅菌プレート（Costar）中に播種した。播種したプレートを３７℃にて、５％ＣＯ２中で一晩インキュベートした。
【０１０６】
アゴニストは、水：ＤＭＳＯ（１：１）中の１ｍＭストックとして調製された。プロベネシッドを含有するＴｙｒｏｄｅバッファー（１４５ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭグルコース、２．５ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＣａＣｌ２、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２および２．５ｍＭプロベネシッドを含有する１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中における１１ｘ半対数単位希釈（Biomek2000, Beckman）を用いて、ＥＣ５０値（最大応答の５０％を生じるのに必要な濃度）を評価した。アンタゴニストは、ＤＭＳＯ（１００％）中における１０ｍＭストックとして調製された。アンタゴニストＩＣ５０値（アゴニスト応答の５０％を阻害するために必要な化合物の濃度）は、１０％ＤＭＳＯおよびプロベネシッドを含有するＴｙｒｏｄｅバッファー中の１１ｘ反対数単位希釈を用いて、１０．０ｎＭヒトオレキシン−Ａに対して決定した。
【０１０７】
アッセイ日に、プロベネシッド（Sigma）およびＦｌｕｏ３ＡＭ（Texas Fluorescence Laboratories）を含有する５０μｌの細胞培地を各ウェルに加えて（Quadra, Tomtec）、各々、２．５ｍＭおよび４μＭの最終濃度を得た。９６−ウェルプレートを５％ＣＯ２中、３７℃で６０分間インキュベートした。ついで、染料を含有するローディング溶液を吸引し、プロベネシッドおよび０．１％ゼラチンを含有する４×１５０μｌのＴｙｒｏｄｅバッファーで洗浄した（Denley Cell Wash）。各ウェルに残ったバッファーの量は１２５μｌであった。アンタゴニストまたはバッファー（２５μｌ）を穏やかに振盪させた細胞プレートに加え（Quadra）、５％ＣＯ２中３７℃にて３０分間インキュベートした。ついで、細胞プレートを蛍光イメージング・プレート・リーダー（FLIPR, Molecular Devices）装置に移した。薬物添加前に、細胞プレートの単一画像を得て（シグナルテスト）、染料負荷コンシステンシーを評価した。作業プロトコールは、１秒間隔で得られた６０画像、ついで、５秒間隔でさらに２４画像を用いた。２０秒後に（連続的な読み取りの間）、アゴニストを加えた（FLIPRにより）。各ウェルから、全アッセイ期間にわたりピーク蛍光を決定し、１〜１９（両端を含む）の読み取りの平均を該数字から減じた。蛍光におけるピーク増加を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター・ロジスティック・フィットを用いて、繰り返して曲線をフィットさせて（Bowen and Jerman, TiPS, 1995, 16, 413-417に記載のように）、濃度作用値を求めた。アンタゴニストＫｂ値は、等式：
Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋（［３／ＥＣ５０］）
（式中、ＥＣ５０は、アッセイにおいて決定されたヒトオレキシン−Ａの強度（ｎＭ）であり、ＩＣ５０はモルで表される）
を用いて計算された。
【０１０８】
この方法に従って試験された実施例の化合物は、ヒトクローンオレキシン−２受容体にて６．３〜８．２の範囲のｐＫｂ値を有した。
【０１０９】
該明細書および請求の範囲が一部を形成する出願は、いずれかの後の出願に関し、優先権の基礎として用いることができる。かかる後の出願の請求の範囲は、本明細書に記載のいずれかの特徴または特徴の組合せに向けられてもよい。それらは、生成物、組成物、方法または使用クレームの形態を取っていてもよく、例えば、限定するものではないが、本願の請求の範囲を包含していてもよい。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｘは、Ｏ、ＣＲ７Ｒ８、ＮＨまたは結合であり；
Ｒ１およびＲ２は、両方とも水素、両方とも置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルであるか、あるいはそれらが結合している炭素と一緒になって、（Ｃ３−６）シクロアルキル環または４〜６員のヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、両方とも水素、両方とも置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルであるか、あるいはそれらが結合している炭素と一緒になって、（Ｃ３−６）シクロアルキル環または４〜６員のヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は、両方とも水素、両方とも置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルであるか、あるいはそれらが結合している炭素と一緒になって、（Ｃ３−６）シクロアルキル環または４〜６員のヘテロサイクリル環を形成する：
ただし、一対のＲ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、Ｒ７およびＲ８は、両方とも置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルであるか、あるいはそれらが結合している炭素と一緒になって、（Ｃ３−６）シクロアルキル環または４〜６員のヘテロサイクリル環を形成し、残りの基は水素である；
Ｒ５は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルまたは置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルＣＯであり；
Ａｒ１は、置換されていてもよいアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環または二環式ヘテロアリール基であり；
Ａｒ２は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロサイクリル基であり、ここに、フェニルまたはヘテロサイクリル基は、Ｒ６およびさらなる任意の置換基により置換されており；あるいは、Ａｒ２は、置換されていてもよい二環式芳香族またはＮ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する二環式ヘテロ芳香族基であり；
Ｒ６は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ、シアノ、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、置換されていてもよいフェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５または６員のヘテロサイクリル基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ＸがＣＲ７Ｒ８である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４がメチルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８が水素であり、あるいはＲ１およびＲ２がメチルである場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８が水素である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ１が、ピリミジニルまたはピリジニルである、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
ピリミジニルまたはピリジニルがハロゲンにより置換されている、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ハロゲンが臭素である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
実施例１〜４４いずれか１つに記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする対象に、有効量の請求項１〜７いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１０】
肥満の治療用の医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１１】
睡眠障害の治療用の医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｘは、Ｏ、ＣＲ７Ｒ８、ＮＨまたは結合であり；
Ｒ１およびＲ２は、両方とも水素、両方とも置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルであるか、あるいはそれらが結合している炭素と一緒になって、（Ｃ３−６）シクロアルキル環または４〜６員のヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、両方とも水素、両方とも置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルであるか、あるいはそれらが結合している炭素と一緒になって、（Ｃ３−６）シクロアルキル環または４〜６員のヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は、両方とも水素、両方とも置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルであるか、あるいはそれらが結合している炭素と一緒になって、（Ｃ３−６）シクロアルキル環または４〜６員のヘテロサイクリル環を形成する：
ただし、一対のＲ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、Ｒ７およびＲ８は、両方とも置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルであるか、あるいはそれらが結合している炭素と一緒になって、（Ｃ３−６）シクロアルキル環または４〜６員のヘテロサイクリル環を形成し、残りの基は水素である；
Ｒ５は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルまたは置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルＣＯであり；
Ａｒ１は、置換されていてもよいアリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい単環または二環式ヘテロアリール基であり；
Ａｒ２は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロサイクリル基であり、ここに、フェニルまたはヘテロサイクリル基は、Ｒ６およびさらなる任意の置換基により置換されており；あるいは、Ａｒ２は、置換されていてもよい二環式芳香族またはＮ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する二環式ヘテロ芳香族基であり；
Ｒ６は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ、シアノ、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、置換されていてもよいフェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５または６員のヘテロサイクリル基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ＸがＣＲ７Ｒ８である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４がメチルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８が水素であり、あるいはＲ１およびＲ２がメチルである場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８が水素である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ１が、ピリミジニルまたはピリジニルである、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
ピリミジニルまたはピリジニルがハロゲンにより置換されている、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ハロゲンが臭素である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
実施例１〜４４いずれか１つに記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする対象に、有効量の請求項１〜７いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１０】
肥満の治療用の医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１１】
睡眠障害の治療用の医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【公表番号】特表２００６−５０４６９５（Ｐ２００６−５０４６９５Ａ）
【公表日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５３７１２７（Ｐ２００４−５３７１２７）
【出願日】平成１５年９月１７日（２００３．９．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１０４１２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２６８６６
【国際公開日】平成１６年４月１日（２００４．４．１）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年９月１７日（２００３．９．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１０４１２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２６８６６
【国際公開日】平成１６年４月１日（２００４．４．１）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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