カゼイン複合体
レスベラトロールおよびカゼインを含む複合体、それらの製造方法、それらの使用およびそれらを含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、カゼイン複合体に関する。より詳しくは、本発明はカゼインおよびレスベラトロールを含む複合体、それらの製造方法、それらの使用、およびそれらを含む組成物に関する。カゼインおよびレスベラトロールを含む複合体は、カゼインレスベラトロール複合体であることが好ましい。
【０００２】
系統的命名法では３，４’，５−トリヒドロキシスチルベンであるレスベラトロールは、天然に存在する公知の化合物であり、その有用な生物学的特性や薬理作用から、近年、大きな関心が持たれている。レスベラトロールは、いわゆる「フレンチ・パラドックス」が生じる理由であることも含めて、多くの治療ならびに病気予防の性質を示すことが報告されている。脂肪やアルコールを高濃度で含む地中海料理で生活する人々に、予想されるようなガンや心疾患の増加が観察されないという事実が、フレンチ・パラドックスである。例えば、皮膚腫瘍および白血病の抑制のみならず、血小板の凝集および凝固の抑制に関しても、各種の細胞実験や動物実験で、レスベラトロールの効果が示されている。さらに、レスベラトロールが、血管弛緩薬、抗菌剤および殺菌剤であることも示されている。最近、レスベラトロールにより高脂肪食を与えたマウスの寿命が延びることを示すデータが公表されている。
【０００３】
したがって、レスベラトロールは、特定の病気および症候群の予防および治療に有用なだけでなく、哺乳類、好ましくはヒトの身体的、精神的、さらにそれを超える健康状態を広く改善するのにも有用な化合物にますますなりつつある。このことにより、長期保存が可能で、特に水性溶媒に対する溶解度が高いことから広範な用途、例えば、食品、飼料、医薬品および化粧品、特に飲料への適用が可能になる、安定な（物理的、化学的、色彩的、味覚的）形態および製剤で使用できるレスベラトロールを製造することが要求されてきている。
【０００４】
レスベラトロールは水に対する溶解性／分散性が非常に低いことから、約１０〜２０ｍｇ／２４０ｍｌのレスベラトロール濃度の最終透明溶液を製造するために飲料産業が通常用いる、長い期間にわたって良好な安定性を有する濃縮原液を調製することは、不可能でないまでも困難である。
【０００５】
これらの困難を解決すること、そして、多くの技術分野、特に食品および飲料産業で広範な用途が可能になるようなレスベラトロールの物理的形態を提供することが、本発明の目的である。ここで意外にも、これらの困難がカゼインとの複合体の形態でレスベラトロールを使用することによって解決され得ることが明らかとなった。
【０００６】
したがって、本発明の主たる態様は、レスベラトロールのカゼインとの複合体に関する。
【０００７】
用語「レスベラトロール」は、ここでは、最も広い意味で使用され、トランス型およびシス型のレスベラトロールそれ自身、それらの生理学的に許容される誘導体、代謝物および類似物を含む。好ましい一実施形態では、用語「レスベラトロール」は、一般式
【化１】
（式中、Ａは炭素−炭素の単結合または二重結合を示し、二重結合はトランス型であってもシス型であってもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素、水酸基、エーテル化水酸基またはエステル化水酸基を示す）
に包含される化合物を含む。好ましくは、Ａが二重結合（−ＣＨ＝ＣＨ−）である化合物Ｉである。
【０００８】
符号Ａで示す炭素−炭素二重結合は、トランス型であってもシス型であってもよいが、上記式Ｉは、シス型／トランス型混合物もまた含むと理解される。しかしながら、Ａがトランス型の炭素−炭素結合である式Ｉの化合物が好ましい。
【０００９】
エーテル化またはエステル化水酸基は、１〜２６個の炭素原子を有する、非置換または置換で、直鎖または分岐鎖のアルキル基から誘導されたものであってもよく、あるいは、１〜２６個の炭素原子を有する、非置換または置換で、直鎖または分岐鎖の、脂肪族、アラリファティック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）または芳香族カルボン酸から誘導されたものであってもよい。エーテル化水酸基は、さらに、グリコシド基であってもよく、エステル化水酸基は、さらに、グルクロニド基または硫酸基であってもよい。Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉの化合物の例としては、レスベラトロール（Ｒ１、Ｒ３およびＲ５＝水素、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６＝水酸基）、ピセアタノール（Ｒ３およびＲ５＝水素、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６＝水酸基）、およびラポンチゲニン（Ｒ５＝水素、Ｒ１，Ｒ３、Ｒ４およびＲ６＝水酸基、およびＲ２＝メトキシ基）が挙げられる。Ａが−ＣＨ２−ＣＨ２−である式Ｉの化合物の例としては、ジヒドロレスベラトロール（Ｒ１、Ｒ３およびＲ５＝水素、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６＝水酸基）、ジヒドロピセアタノール（Ｒ３およびＲ５＝水素、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６＝水酸基）、およびトリスチン（Ｒ３およびＲ５＝水素、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６＝水酸基、およびＲ１＝メトキシ基）が挙げられる。これらの化合物はいずれもよく知られており、かつ、市販されているか、または当該技術分野で周知の方法で得ることができる。
【００１０】
本発明の目的のためには、レスベラトロールは天然由来であってもよいし、合成由来であってもよい。いずれの場合もトランス異性体が多く、合成由来の場合は殆ど全てがトランス異性体である。
【００１１】
レスベラトロールの代謝物には、例えば、ジヒドロレスベラトロール、ピセアタノール、ジヒドロピセアタノールおよびトリスチン（３−メチル−ジヒドロピセアタノール）がある。
【００１２】
本発明のレスベラトロール成分は、古典的化学合成法、または、遺伝子工学、形質転換体などの微生物学的方法を用いて、合成または半合成により生成することができ、あるいは、天然源、例えばブドウの種、ピーナッツまたはオオイタドリの抽出物などから得られることを意味する、概ね濃縮かつ精製された形態の天然由来のものとすることもできる。さらに、レスベラトロールは、単独の活性化合物として使用してもよいし、先に定義したように２種以上の化合物の混合物として使用してもよい。
【００１３】
用語「カゼイン」は、ここでは、カゼインと称する乳タンパク質の画分のあらゆる成分に関連する。それらは、当業者に知られており、サブグループとしてα−、β−、γ−、κ−およびλ−カゼインを含み、個々に得られるか、またはそれらの天然に存在するかもしくは合成して調製された混合物の形態で得られる。これらのサブグループの中にも、乳が由来する動物の種類や品種に応じて、多くの遺伝的変異体が存在する。本発明においては、ヒトを含むあらゆる種類の哺乳動物からの乳を、カゼイン源として使用することができる。好ましい供給源はウシ由来の乳である。カゼインタンパク質は、それらのアミノ酸配列、並びに、それらの二量体、三量体およびより大きいオリゴマーの形成のしやすさから区別されるが、それとは別にリン酸塩基および炭水化物基の量が異なっている。炭水化物基には、ガラクトース基、ガラクトサミン基およびＮ−アセチル−ノイラミン酸基がある。用語「カゼイン」は、ここでは、また、カゼインタンパク質の塩基との塩を含む。なかでもアルカリ金属（ナトリウム、カリウム）塩およびアルカリ土類金属（カルシウム）塩、並びに、アンモニウム塩が好ましい。通常は、ペプチド鎖が硫黄架橋によって結合している三量体またはより大きいオリゴマーとして産出するκ−カゼインは、カルシウムイオンの存在下で、天然に産生される濃度の乳に溶解する唯一の主要カゼイン成分である。さらに、κ−カゼインは、カルシウムイオンと共に沈殿するカゼインフラクションを、複合体を形成することにより、そうした沈殿から保護することができる。γ−カゼインは、乳のタンパク質分解酵素によるβ−カゼインの分解生成物であり、λ−カゼインは、インビトロでα−カゼインをプラスミン（アルカリ性のウシプロテイナーゼ）と共にインキュベートすることによって得られるα−カゼインのフラグメントを主に含有する。したがって、本発明に関連して使用されるとき、用語「カゼイン」は、完全な長鎖カゼインの、酵素による切断を含む加水分解によって得られる、カゼインのフラグメントまたは加水分解物もまた包含する。酵素による切断が、一般に、明確なフラグメントを生成する位置選択性切断であるのに対し、酸性またはアルカリ性条件での加水分解は、あまり明確ではない比較的短いペプチド鎖の混合物を生成する。加水分解度（ＤＨ）はかなり変化させることができ、１〜７０％、好ましくは１〜１０、１５、２０、２５、３０または３５％の範囲の任意の値をとることができる。これは％で表された数のペプチド結合がそれぞれ切断されていることを意味する。十分にコントロールした加水分解条件下では、典型的な分子量分布を有するペプチドの混合物が得られる。
【００１４】
非常に栄養豊富で、かつまた、アレルゲン含有率を低減した特殊調製粉乳中のタンパク質源として適しているカゼイン加水分解物の例は、デンマーク、Ｖｉｂｙ、Ａｒｌａ Ｆｏｏｄｓ ＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓのＰＥＰＴＩＧＥＮ（登録商標）ＩＦ−２０５０であり、これは、苦味が抑えられたプロファイルを有する短鎖ペプチドからなり、十分にコントロールした酵素分解により得られる。そのＤＨは２２〜２７であり、平均ＭＷ（ダルトン）は８５０〜１２００（１５００未満：８１．７％、１５００〜３５００：１７．２％、３５００〜６０００：１．１％（ｗ／ｗ））である。
【００１５】
本発明の好ましい一実施態様では、天然に存在するカゼインとその加水分解物が使用される。
【００１６】
本発明の実施において有用な上記の多様なカゼインは、市販されており、種々の商標で知られている。他方、カゼインは、よく知られた古典的方法にしたがい、スキムミルクを酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、乳酸など）により、温度範囲３５〜５０℃、ｐＨ４．２〜４．６で処理して沈殿させるか、乳酸産生微生物で発酵させるか、または、プロテイナーゼ（ペプシンまたはレニン）を加え、沈殿物を分離し、洗浄し、乾燥させることによって得ることができる。カゼインのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（すなわちカゼイナート）は、酸性カゼイン溶液を水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液または水酸化カルシウム溶液でｐＨ６．７に中和することによって得ることができる。市販されているカゼインのカリウム塩の例は、デンマーク、Ｖｉｂｙ、Ａｒｌａ Ｆｏｏｄｓ ＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓのＭＩＰＲＯＤＡＮ（登録商標）５５であり、これは、殺菌した新鮮なスキムミルクから、カゼインを酸により沈殿させ、直接中和し、スプレードライすることにより製造される。
【００１７】
本発明のカゼイン複合体中のレスベラトロール：カゼインの重量比は、約０．１：９９．９〜５０：５０の範囲、好ましくは１：９８〜１：２の範囲であり、例えば、３：９７、５：９５または１５：８５とすることができる。
【００１８】
本発明の別の態様は、水溶液、好ましくは濃縮形態の水溶液、または乾燥物質としての、上述のカゼイン複合体の製造方法である。この方法はそれ自体公知のやり方で実施され、好ましくはレスベラトロールの溶解度が非常に高い、水と混合可能な有機溶媒中、またはそのような溶媒と水との混合物中のレスベラトロールの溶液または分散液を、カゼイン水溶液と、所定の重量比で、適当な混合装置により、必要ならば加熱しつつ混合し、必要ならばそれにより得られた溶液を濃縮水溶液または乾燥粉末に転換することを含む。あるいは、レスベラトロールをカゼイン含有組成物に単に添加することによって、レスベラトロール−カゼイン複合体を生成させるようにしてもよい。用語「濃縮溶液」は、レスベラトロールの濃度が、複合体の形態をとらない場合より高いことを意味する。水と混合可能な有機溶媒は、モノ−、ジ−または多価アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、ブタノールなど、またはグリセロール）、アセトンなどのケトン類、または、さらにジメチルホルムアルデヒドなどの極性溶媒である。生理学的に許容される有機溶媒、並びに、食品および飼料技術の分野で使用が認められている溶媒が好ましい。レスベラトロール溶液は、攪拌しながら徐々にカゼイン水溶液に加えることが好ましい。
【００１９】
有機溶媒を除去し、残りの水溶液を、当業者に知られた方法、例えば気化乃至蒸発により濃縮することができ、その後、必要ならば、濃縮液を、よく知られた乾燥法、例えば対流乾燥、接触乾燥、凍結乾燥またはスプレードライなどにより、適当な装置を用い、必要ならば同時にまたは後でフラグメント化、例えば粉砕して、乾燥粉末に変換する。分散粉末粒子の複合体の場合、平均粒径乃至平均直径は５〜２０００μｍの範囲にある。分散液、特に水性分散液では、一次粒径、すなわち凝集していない粒径は、通常、５０〜３０００ｎｍの範囲、好ましくは２５０ｎｍ未満、例えば１００〜２５０ｎｍまたは５０〜２５０ｎｍの範囲にある。錠剤の用途では、好ましい粒径は１００〜８５０μｍである。
【００２０】
さらに別の態様では、本発明は、レスベラトロールをカゼイン複合体の形態で水性環境に加えるか、または非複合化化合物としてカゼイン含有環境に加えることによって、あるいは、カゼインをレスベラトロール含有環境に加えることによって、レスベラトロールの水性環境における溶解性／分散性および安定性を高める方法に関する。水性環境は、水溶液であってもよいし、含水組成物であってもよい。カゼイン含有環境は、カゼインを含有するか、またはカゼインで強化された製品を含む。
【００２１】
本発明のレスベラトロールのカゼイン複合体は、哺乳類、特にヒトの全身的な身体状態および／または精神状態を改善する効力など、文献に記載された様々な有益な活性を有する薬剤としてのレスベラトロールですでに知られているものと同じ方法で、また同じ適用形態および同じ処方で使用することができる。
【００２２】
したがって、本発明は、また、医薬品および化粧品の調製物、並びに、飲料などの食品および飼料用サプリメントにおいて、活性薬剤として使用するための、固体および分散／溶解した形態、例えば、自由流動粉体または分散液／溶液、好ましくは水性分散液／溶液のような形態を持つレスベラトロールのカゼイン複合体を含む組成物に関し、また、それらの複合体を、単一活性成分として、または、１種以上の他の生理学的活性成分との組み合わせで含有する、医薬品および化粧品の調製物、食品および飼料用サプリメント、並びに、食品および飼料それ自身に関する。
【００２３】
好ましい一態様では、本発明は、本発明のレスベラトロールカゼイン複合体を、安定な溶液の形態、すなわち、リング形成（ｒｉｎｇｉｎｇ）または沈殿のない形態、好ましくは光学的に透明な溶液の形態で、栄養を補助する量を含有する飲料に関する。そのような量は、２０ｍｇ／ｌ〜２０００ｍｇ／ｌの範囲にある。
【００２４】
用語「飲料」には、濃縮された、または、希釈された形態の、天然または人工のミネラルウォーター、ソフトドリンク、ミネラルドリンク、スポーツドリンク、フルーツジュース、フルーツポンチ、フルーツネクターなど、飲むことが可能なあらゆる種類の水が含まれる。飲料は、全て人工または天然由来である、二酸化炭素、フルーツおよびフルーツフレーバー、水溶性および油溶性ビタミン、並びに、栄養上重要なミネラルおよび微量元素を含んでもよい。一例として、フルーツジュースのフルーツおよびフルーツフレーバーとしては、次のもの：ブドウ、ナシ、パッションフルーツ、パイナップル、バナナ、アプリコット、オレンジ、レモン、ライム、グレープフルーツ、リンゴ、コーラノキ、クランベリー、トマト、マンゴー、パパイヤ、タンジェリン、ネクタリン、プラム、チェリー、ラズベリーおよびニンジンが挙げられる。チョコレートおよび他のフルーツ以外のフレーバーも含めて、これらのフルーツおよびフレーバーの任意の組み合わせが可能である。いかなる種類の乳も、用語「飲料」に含まれ、本発明のレスベラトロール複合体により強化することができる。
【００２５】
本発明のニュートラシューティカル組成物、すなわち、活性成分としてレスベラトロールをベースとする、生薬および化粧品の処方物、並びに、食品、飼料および飲料用のサプリメントは、生理学的に許容される受容体（ｒｅｃｉｐｉｅｎｔ）を使用して、この分野で知られた方法により製造することができる。本発明のニュートラシューティカル組成物は、成人（体重約７０ｋｇ）に約０．５ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日、好ましくは約５ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日を十分に投与できるだけの量のレスベラトロールを含有する。
【００２６】
このように、ニュートラシューティカル組成物が食品または飲料の場合、それに含まれるレスベラトロールの量は、１食当たり０．２ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲が適切である。ニュートラシューティカル組成物が、医薬品製剤の場合、そうした製剤は、１固形投与単位当たり、例えば１カプセルまたは１錠当たり、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または液体製剤の１日用量当たり約０．５ｍｇ〜１日用量当たり約２０００ｍｇを含有することができる。
【００２７】
以下の実施例で本発明をより詳細に説明する。
【００２８】
［実施例１］
溶液Ａ：水分含有率７．５４％のカゼインカリウム（Ｍｉｐｒｏｄａｎ（登録商標）５５、Ａｒｌａ Ｆｏｏｄｓ、デンマーク）２７．１ｇを、脱イオン水１８１．２ｇに溶解した。
【００２９】
溶液Ｂ：レスベラトロール（ＤＳＭ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、スイス）１．５ｇを、４０℃のエタノール７０ｇに溶解し、この溶液に脱イオン水３５ｇを加えた。
【００３０】
２０８．３ｇの溶液Ａを、１０６．５ｇの溶液Ｂに、４０℃で攪拌しながら徐々に加えた。その後、回転蒸発によりエタノールを除去した。残った水性混合物（約２０８ｇ）を、入り口温度２０９℃および出口温度１０５℃のスプレードライヤー（Ｎｉｒｏ Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ ２０００、コペンハーゲン（Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ）、デンマーク）により乾燥させ、レスベラトロール含有率約５．１％（ＵＶ分析に基づく）の粉体を得た。この粉体１．０３５ｇを脱イオン水に分散させ、５００ｍｌの分散液を調製したところ、３日後で平均粒径１２７〜１３０ｎｍ、濁度４４．８ＮＴＵおよびレスベラトロール濃度１１９ｐｐｍであった。
【００３１】
［実施例２］
溶液Ａ：水分含有率６．４４％のカゼインカリウム（Ｍｉｐｒｏｄａｎ（登録商標）５５、Ａｒｌａ Ｆｏｏｄｓ、デンマーク）３４．４ｇを、脱イオン水２３５．６ｇに溶解した。
【００３２】
溶液Ｂ：レスベラトロール（ＤＳＭ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、スイス）３．６８ｇを、室温でエタノール１５６ｇに溶解した。
【００３３】
１５９．７ｇの溶液Ｂを攪拌しながら２７０ｇの溶液Ａに加えた。この混合物を回転蒸発器の丸底フラスコに入れ、５５℃の水浴中で真空引きせずに１時間回転させた。その後、混合物中のエタノールを、回転蒸発により、真空下で除去した。残った水性混合物（約２５０ｇ）を、入り口温度１９９℃および出口温度約９２℃のスプレードライヤー（Ｎｉｒｏ Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ ２０００、コペンハーゲン、デンマーク）により乾燥させ、レスベラトロール含有率約１０％の粉体を得た。この粉体０．２１ｇを２００ｍｌの水に分散させた。殺菌し、室温で暗所に４週間保存した後、サンプルを分析したところ、レスベラトロール濃度は８９．２ｐｐｍであった。
【００３４】
［実施例３］
溶液Ａ：水分含有率６．４４％のカゼインカリウム（Ｍｉｐｒｏｄａｎ（登録商標）５５、Ａｒｌａ Ｆｏｏｄｓ、コペンハーゲン、デンマーク）３４．４ｇを、脱イオン水２３５．６ｇに溶解した。
【００３５】
溶液Ｂ：レスベラトロール（ＤＳＭ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、スイス）３．６８ｇを、室温でエタノール１５６ｇに溶解した。
【００３６】
１５９．７ｇの溶液Ｂを攪拌しながら２７０ｇの溶液Ａに徐々に加えた。この混合物を回転蒸発器の丸底フラスコに入れ、５０℃の水浴中で真空引きせずに１時間回転させた。その後、混合物中のエタノールと大部分の水を、回転蒸発により、真空下で除去して、レスベラトロールを約６．０５％含有するゴム状物質を得た。この物質１．０５０ｇを５０℃の脱イオン水に分散させ、１０００ｍｌの分散液を調製した。室温まで冷却した後、０．１ＮのＨＣｌによりｐＨを６．５に調節した。その後、混合物をガラス瓶に入れ、７０℃で２０分間殺菌した。このサンプルを、室温で暗所に６週間保存した。粒径、濁度およびレスベラトロール濃度（ＵＶにより）を測定したところ、それぞれ２１５ｎｍ、２５．６ＮＴＵおよび６３．３ｐｐｍであった。
【００３７】
［実施例４］
溶液Ａ：水分含有率６．４４％のカゼインカリウム（Ｍｉｐｒｏｄａｎ（登録商標）５５、Ａｒｌａ Ｆｏｏｄｓ、コペンハーゲン、デンマーク）１５．３ｇを、脱イオン水２３６．７ｇに溶解した。
【００３８】
溶液Ｂ：レスベラトロール（ＤＳＭ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、スイス）３．６８ｇを、室温でエタノール１５６ｇに溶解した。
【００３９】
１５９．７ｇの溶液Ｂを攪拌しながら２５２ｇの溶液Ａに徐々に加えた。この混合物を回転蒸発器の丸底フラスコに入れ、５０℃の水浴中で真空引きせずに１時間回転させた。その後、混合物中のエタノールと水を、回転蒸発により５０℃で、真空下で除去した。湿度１０％の箱内で、残留物をさらに乾燥させ、その後、真空オーブン中で絶乾状態になるまで乾燥させた後、粉砕して粉末にした。この粉末１．０５０ｇを２００ｍｌの脱イオン水に分散させ、その後、混合物を７０℃で２０分間殺菌した。この分散液をガラス瓶に入れ、暗所に保存した。１日後、粒径、濁度およびレスベラトロール濃度（ＵＶにより）を測定したところ、それぞれ２５９ｎｍ、１１．４ＮＴＵおよび１００．６ｐｐｍであった。
【００４０】
［実施例５］
溶液Ａ：水分含有率６．４４％のカゼインカリウム（Ｍｉｐｒｏｄａｎ（登録商標）５５、Ａｒｌａ Ｆｏｏｄｓ、コペンハーゲン、デンマーク）１１．５５ｇを、脱イオン水２７８ｇに溶解した。
【００４１】
溶液Ｂ：レスベラトロール（ＤＳＭ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、スイス）３．６８ｇを、室温でエタノール１５６ｇに溶解した。
【００４２】
１５９．７ｇの溶液Ｂを攪拌しながら２８９．６ｇの溶液Ａに徐々に加えた。得られた混合物を回転蒸発器の丸底フラスコに入れ、５０℃の水浴中で真空引きせずに１時間回転させた。その後、混合物から、エタノールと水を、回転蒸発により５０℃で、真空下（１５ｍｂａｒ）で除去した。残留物を真空オーブン中、４０℃で、絶乾状態になるまでさらに乾燥させた後、粉砕して粉末にした。
【００４３】
この粉末０．２６３ｇを７０℃の脱イオン水１０００ｍｌに分散させた。２００ｍｌのサンプルをガラス瓶に入れ、７０℃で２０分間加熱し（完全には分散していない）、完全に分散するまで、再度、９０℃で２０分間加熱した。粒径、濁度およびレスベラトロール濃度（ＵＶにより）を測定したところ、それぞれ２４４．９ｎｍ、１３．８ＮＴＵおよび１０６．５ｐｐｍであった。
【００４４】
［実施例６］
溶液Ａ：水分含有率６．４４％のカゼインカリウム（Ｍｉｐｒｏｄａｎ（登録商標）５５、Ａｒｌａ Ｆｏｏｄｓ、コペンハーゲン、デンマーク）３０．２ｇを、脱イオン水２５０ｇに溶解した。
【００４５】
１５９．７ｇの溶液Ａをレスベラトロール１．８４ｇと混合した。この混合物を丸底フラスコ中に入れ、水浴中で１．５時間、７５℃で加熱し、その物質をビーカーに移し、マグネティックスターラーで攪拌しながら９０〜９５℃の水浴中で２時間加熱した。このペーストを真空オーブン中、４０℃で終夜乾燥させた。この粉末は、レスベラトロールを約４．８２％含有していた。その２．１７８ｇを脱イオン水１０００ｍｌに分散させ、ｐＨを６．５に調節した後、７５℃で２０分間殺菌した。粒径は２１３ｎｍ、濁度は３３．３ＮＴＵ、そして、レスベラトロール濃度は１０７ｐｐｍであった。
【００４６】
［実施例７］
溶液Ａ：水分含有率６．７１％のカゼイン加水分解物（Ｐｅｐｔｉｇｅｎ（登録商標）ＩＦ−２０５０、Ａｒｌａ Ｆｏｏｄｓ、デンマーク）６０．６ｇを、脱イオン水２３５ｇに溶解した。
【００４７】
溶液Ｂ：レスベラトロール（ＤＳＭ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、スイス）３．６８ｇを、エタノール１５６ｇに溶解した。
【００４８】
１５９．６８ｇの溶液Ｂを攪拌しながら２９５．６ｇの溶液Ａに徐々に加えた。この混合物を丸底フラスコ中に移し、５０℃の水浴中で真空引きせずに１時間、回転蒸発器内で回転させ、その後、真空下で乾燥させた。乾燥物質を粉砕して粉末にした。
【００４９】
この粉末（２０ｇ）を脱イオン水（１８０ｇ、ｐＨ６．８）に分散させ、１５分間攪拌した。この分散液３２ｇを脱イオン水２２６８ｇに加え、希釈した重炭酸ナトリウム溶液を用いて６．２のｐＨを６．８に調節した。この分散液を９５℃の水浴中で２０分間加熱した。室温まで冷却した後、レスベラトロールを７０ｐｐｍ含有する透明なレスベラトロール分散液を得た。２５℃で１週間保存した後も、この溶液は透明であり、依然として７０ｐｐｍのレスベラトロールを含有していた。
【００５０】
［実施例８］
溶液Ａ：水分含有率６．４４％のカゼインカリウム（Ｍｉｐｒｏｄａｎ（登録商標）５５、Ａｒｌａ Ｆｏｏｄｓ、コペンハーゲン、デンマーク）６０．４ｇを、脱イオン水５００ｇに溶解した。
【００５１】
溶液Ｂ：レスベラトロール（ＤＳＭ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、スイス）３．６８ｇを、エタノール１５６ｇに溶解した。
【００５２】
１５９．６８ｇの溶液Ｂを攪拌しながら溶液Ａ（５６０．４ｇ）に徐々に加えた。この混合物を丸底フラスコ中に移し、５０℃の水浴中で真空引きせずに１時間、回転蒸発器内で回転させて加熱し、その後、真空下で乾燥させた。この乾燥物質を、真空オーブン中、４０℃で終夜、さらに乾燥させた。オーブン乾燥した物質を粉砕して粉末にした。
【００５３】
この粉末（２．５ｇ）を攪拌しながら脱イオン水（４７．５ｇ）に分散させた。分散液を３０００ｒｐｍで５分間、遠心分離し（Ｓｉｇｍａ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ ６−１０、Ｓｉｇｍａ Ｌａｂｏｒｚｅｎｔｒｉｆｕｇｅｎ ＧｍｂＨ、ドイツ）、非分散物質を除去した。上澄み液を凍結乾燥させ、１．７ｇの粉末を得た。この粉末（１ｇ）を脱イオン水（９ｇ）に懸濁させ、１０％の均質な分散液を得た。この分散液のサンプルを試験管に採り、室温で３時間、その後、５℃で１日、保存した。試験管の上部より少量のサンプルを採取し、その後、混合した後のサンプルを採取した。試験管の上部から採取したサンプルと、混合後に採取したサンプルのレスベラトロール含有率は、それぞれ０．４２２％および０．４２５％であった。この結果により分散の安定性が示された。この高濃度の分散液は、医薬品および化粧品、食品および飼料の分野で、特に飲料の分野で、各種用途に便利良く使用することができる。
【００５４】
この実施例は、レスベラトロール複合体が非複合化レスベラトロール（純レスベラトロール）より優れている利点を示している。非複合化レスベラトロールが０．００５％を超える分散液（類似の分散条件でもはるかに低くなる可能性がある）では、レスベラトロールの沈殿が生じるであろう。
【００５５】
［実施例９］
レスベラトロール−カゼイン複合体として、実施例８に記載のオーブン乾燥した物質（非分散物質が遠心分離により除去されていない）を使用した。比較のために、結晶レスベラトロールを含有させた。
【００５６】
複合化したレスベラトロールおよび結晶レスベラトロールを、ｐＨ６．８または３．０の脱イオン水に分散させ、最終目標分散濃度６０および８０ｐｐｍを得た。希ＨＣｌまたはＮａＨＣＯ３を使用してｐＨを調節し、所望のｐＨとした。このサンプルを８０℃になるまで水浴中で加熱し、その後、８０℃に１分間保持した。このサンプルを暗所に２５℃および５℃で保存した。保存中、いくつかのサンプルで、レスベラトロールが再結晶化し、沈殿を生じた。ＵＶ法により上澄み中のレスベラトロール濃度を測定した。結果を下記に示す。
【００５７】
【表１】
【００５８】
［実施例１０］
［１０％ジュース含有飲料の調製］
［ａ）１０％レスベラトロール複合体原液］
レスベラトロール複合体（６％レスベラトロール）１０ｇを脱イオン水９０ｇに加え、攪拌する。
【００５９】
［ｂ）ジュース化合物］
脱イオン水３２８．４ｇを、濃縮オレンジジュース（６５°ブリックス）４８３．３ｇおよび濃縮レモンジュース（４５°ブリックス）１７３．３ｇに加える。静かに攪拌し、濃縮ジュースを水和させる。油性オレンジフレーバー５ｇとβ−カロチン（１０％ＣＷＳ、ＤＳＭ）１０ｇを１０％原液のまま加え、ロータステータ型ホモジナイザーで予備乳化する。高圧ホモジナイザーでジュース化合物を均質化する。
【００６０】
［ｃ）飲料の調製］
安息香酸ナトリウム０．２ｇを脱イオン水１００ｍｌに溶解させる。その後、シュガーシロップ（６４°ブリックス）１５６．２ｇ、アスコルビン酸微粉末０．４ｇ、クエン酸（５０％ｗ／ｗ溶液）５ｇ、ペクチン溶液（２％ｗ／ｗ）１０ｇ、ジュース化合物３０ｇおよび１０％レスベラトロール複合体原液１３．３ｇを、攪拌しながら順に加える。その後、このシロップに水道水または炭酸水を加えて１リットルの飲料にする。
【００６１】
［実施例１１］
［１０％ジュース含有飲料の調製］
［ａ）１０％レスベラトロール複合体原液］
レスベラトロール複合体（６％レスベラトロール）５０ｇを脱イオン水４５０ｇに加え、攪拌する。
【００６２】
［ｂ）ジュース化合物］
脱イオン水３２８．４ｇを、濃縮オレンジジュース（６５°ブリックス）４８３．３ｇおよび濃縮レモンジュース（４５°ブリックス）１７３．３ｇに加える。静かに攪拌し、濃縮ジュースを水和させる。油性オレンジフレーバー５ｇとβ−カロチン（１０％ＣＷＳ、ＤＳＭから）を１０％原液のまま加え、ロータステータ型ホモジナイザー中で予備乳化する。１０％レスベラトロール複合体原液４４４．４ｇを加える。高圧ホモジナイザーでジュース化合物を均質化する。
【００６３】
［ｃ）飲料の調製］
安息香酸ナトリウム０．２ｇを脱イオン水１００ｍｌに溶解させる。その後、シュガーシロップ（６４°ブリックス）１５６．２ｇ、アスコルビン酸微粉末０．４ｇ、水性クエン酸（５０％ｗ／ｗ溶液）５ｇ、ペクチン溶液（２％ｗ／ｗ）１０ｇおよびジュース化合物３０ｇを、攪拌しながら順次加える。その後、このシロップに水道水または炭酸水を加えて１リットルの飲料にする。
【００６４】
［実施例１２］
［ニアーウォータードリンクの調製］
安息香酸ナトリウム０．２ｇを脱イオン水１００ｍｌに溶解させる。アスコルビン酸０．４ｇ、蔗糖７．２ｇ、クエン酸（５０％ｗ／ｗ水溶液）２ｇ、水溶性ジンジャーエールフレーバー０．１ｇおよび水溶性レモンフレーバー０．２ｇを加えて攪拌する。１０％レスベラトロール原液（実施例１０ａを参照）１３．３ｇを加え、攪拌する。水道水もしくは炭酸水またはミネラルウォーターを加えて１リットルの飲料にする。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、カゼイン複合体に関する。より詳しくは、本発明はカゼインおよびレスベラトロールを含む複合体、それらの製造方法、それらの使用、およびそれらを含む組成物に関する。カゼインおよびレスベラトロールを含む複合体は、カゼインレスベラトロール複合体であることが好ましい。
【０００２】
系統的命名法では３，４’，５−トリヒドロキシスチルベンであるレスベラトロールは、天然に存在する公知の化合物であり、その有用な生物学的特性や薬理作用から、近年、大きな関心が持たれている。レスベラトロールは、いわゆる「フレンチ・パラドックス」が生じる理由であることも含めて、多くの治療ならびに病気予防の性質を示すことが報告されている。脂肪やアルコールを高濃度で含む地中海料理で生活する人々に、予想されるようなガンや心疾患の増加が観察されないという事実が、フレンチ・パラドックスである。例えば、皮膚腫瘍および白血病の抑制のみならず、血小板の凝集および凝固の抑制に関しても、各種の細胞実験や動物実験で、レスベラトロールの効果が示されている。さらに、レスベラトロールが、血管弛緩薬、抗菌剤および殺菌剤であることも示されている。最近、レスベラトロールにより高脂肪食を与えたマウスの寿命が延びることを示すデータが公表されている。
【０００３】
したがって、レスベラトロールは、特定の病気および症候群の予防および治療に有用なだけでなく、哺乳類、好ましくはヒトの身体的、精神的、さらにそれを超える健康状態を広く改善するのにも有用な化合物にますますなりつつある。このことにより、長期保存が可能で、特に水性溶媒に対する溶解度が高いことから広範な用途、例えば、食品、飼料、医薬品および化粧品、特に飲料への適用が可能になる、安定な（物理的、化学的、色彩的、味覚的）形態および製剤で使用できるレスベラトロールを製造することが要求されてきている。
【０００４】
レスベラトロールは水に対する溶解性／分散性が非常に低いことから、約１０〜２０ｍｇ／２４０ｍｌのレスベラトロール濃度の最終透明溶液を製造するために飲料産業が通常用いる、長い期間にわたって良好な安定性を有する濃縮原液を調製することは、不可能でないまでも困難である。
【０００５】
これらの困難を解決すること、そして、多くの技術分野、特に食品および飲料産業で広範な用途が可能になるようなレスベラトロールの物理的形態を提供することが、本発明の目的である。ここで意外にも、これらの困難がカゼインとの複合体の形態でレスベラトロールを使用することによって解決され得ることが明らかとなった。
【０００６】
したがって、本発明の主たる態様は、レスベラトロールのカゼインとの複合体に関する。
【０００７】
用語「レスベラトロール」は、ここでは、最も広い意味で使用され、トランス型およびシス型のレスベラトロールそれ自身、それらの生理学的に許容される誘導体、代謝物および類似物を含む。好ましい一実施形態では、用語「レスベラトロール」は、一般式
【化１】
（式中、Ａは炭素−炭素の単結合または二重結合を示し、二重結合はトランス型であってもシス型であってもよく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素、水酸基、エーテル化水酸基またはエステル化水酸基を示す）
に包含される化合物を含む。好ましくは、Ａが二重結合（−ＣＨ＝ＣＨ−）である化合物Ｉである。
【０００８】
符号Ａで示す炭素−炭素二重結合は、トランス型であってもシス型であってもよいが、上記式Ｉは、シス型／トランス型混合物もまた含むと理解される。しかしながら、Ａがトランス型の炭素−炭素結合である式Ｉの化合物が好ましい。
【０００９】
エーテル化またはエステル化水酸基は、１〜２６個の炭素原子を有する、非置換または置換で、直鎖または分岐鎖のアルキル基から誘導されたものであってもよく、あるいは、１〜２６個の炭素原子を有する、非置換または置換で、直鎖または分岐鎖の、脂肪族、アラリファティック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）または芳香族カルボン酸から誘導されたものであってもよい。エーテル化水酸基は、さらに、グリコシド基であってもよく、エステル化水酸基は、さらに、グルクロニド基または硫酸基であってもよい。Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉの化合物の例としては、レスベラトロール（Ｒ１、Ｒ３およびＲ５＝水素、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６＝水酸基）、ピセアタノール（Ｒ３およびＲ５＝水素、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６＝水酸基）、およびラポンチゲニン（Ｒ５＝水素、Ｒ１，Ｒ３、Ｒ４およびＲ６＝水酸基、およびＲ２＝メトキシ基）が挙げられる。Ａが−ＣＨ２−ＣＨ２−である式Ｉの化合物の例としては、ジヒドロレスベラトロール（Ｒ１、Ｒ３およびＲ５＝水素、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６＝水酸基）、ジヒドロピセアタノール（Ｒ３およびＲ５＝水素、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６＝水酸基）、およびトリスチン（Ｒ３およびＲ５＝水素、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６＝水酸基、およびＲ１＝メトキシ基）が挙げられる。これらの化合物はいずれもよく知られており、かつ、市販されているか、または当該技術分野で周知の方法で得ることができる。
【００１０】
本発明の目的のためには、レスベラトロールは天然由来であってもよいし、合成由来であってもよい。いずれの場合もトランス異性体が多く、合成由来の場合は殆ど全てがトランス異性体である。
【００１１】
レスベラトロールの代謝物には、例えば、ジヒドロレスベラトロール、ピセアタノール、ジヒドロピセアタノールおよびトリスチン（３−メチル−ジヒドロピセアタノール）がある。
【００１２】
本発明のレスベラトロール成分は、古典的化学合成法、または、遺伝子工学、形質転換体などの微生物学的方法を用いて、合成または半合成により生成することができ、あるいは、天然源、例えばブドウの種、ピーナッツまたはオオイタドリの抽出物などから得られることを意味する、概ね濃縮かつ精製された形態の天然由来のものとすることもできる。さらに、レスベラトロールは、単独の活性化合物として使用してもよいし、先に定義したように２種以上の化合物の混合物として使用してもよい。
【００１３】
用語「カゼイン」は、ここでは、カゼインと称する乳タンパク質の画分のあらゆる成分に関連する。それらは、当業者に知られており、サブグループとしてα−、β−、γ−、κ−およびλ−カゼインを含み、個々に得られるか、またはそれらの天然に存在するかもしくは合成して調製された混合物の形態で得られる。これらのサブグループの中にも、乳が由来する動物の種類や品種に応じて、多くの遺伝的変異体が存在する。本発明においては、ヒトを含むあらゆる種類の哺乳動物からの乳を、カゼイン源として使用することができる。好ましい供給源はウシ由来の乳である。カゼインタンパク質は、それらのアミノ酸配列、並びに、それらの二量体、三量体およびより大きいオリゴマーの形成のしやすさから区別されるが、それとは別にリン酸塩基および炭水化物基の量が異なっている。炭水化物基には、ガラクトース基、ガラクトサミン基およびＮ−アセチル−ノイラミン酸基がある。用語「カゼイン」は、ここでは、また、カゼインタンパク質の塩基との塩を含む。なかでもアルカリ金属（ナトリウム、カリウム）塩およびアルカリ土類金属（カルシウム）塩、並びに、アンモニウム塩が好ましい。通常は、ペプチド鎖が硫黄架橋によって結合している三量体またはより大きいオリゴマーとして産出するκ−カゼインは、カルシウムイオンの存在下で、天然に産生される濃度の乳に溶解する唯一の主要カゼイン成分である。さらに、κ−カゼインは、カルシウムイオンと共に沈殿するカゼインフラクションを、複合体を形成することにより、そうした沈殿から保護することができる。γ−カゼインは、乳のタンパク質分解酵素によるβ−カゼインの分解生成物であり、λ−カゼインは、インビトロでα−カゼインをプラスミン（アルカリ性のウシプロテイナーゼ）と共にインキュベートすることによって得られるα−カゼインのフラグメントを主に含有する。したがって、本発明に関連して使用されるとき、用語「カゼイン」は、完全な長鎖カゼインの、酵素による切断を含む加水分解によって得られる、カゼインのフラグメントまたは加水分解物もまた包含する。酵素による切断が、一般に、明確なフラグメントを生成する位置選択性切断であるのに対し、酸性またはアルカリ性条件での加水分解は、あまり明確ではない比較的短いペプチド鎖の混合物を生成する。加水分解度（ＤＨ）はかなり変化させることができ、１〜７０％、好ましくは１〜１０、１５、２０、２５、３０または３５％の範囲の任意の値をとることができる。これは％で表された数のペプチド結合がそれぞれ切断されていることを意味する。十分にコントロールした加水分解条件下では、典型的な分子量分布を有するペプチドの混合物が得られる。
【００１４】
非常に栄養豊富で、かつまた、アレルゲン含有率を低減した特殊調製粉乳中のタンパク質源として適しているカゼイン加水分解物の例は、デンマーク、Ｖｉｂｙ、Ａｒｌａ Ｆｏｏｄｓ ＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓのＰＥＰＴＩＧＥＮ（登録商標）ＩＦ−２０５０であり、これは、苦味が抑えられたプロファイルを有する短鎖ペプチドからなり、十分にコントロールした酵素分解により得られる。そのＤＨは２２〜２７であり、平均ＭＷ（ダルトン）は８５０〜１２００（１５００未満：８１．７％、１５００〜３５００：１７．２％、３５００〜６０００：１．１％（ｗ／ｗ））である。
【００１５】
本発明の好ましい一実施態様では、天然に存在するカゼインとその加水分解物が使用される。
【００１６】
本発明の実施において有用な上記の多様なカゼインは、市販されており、種々の商標で知られている。他方、カゼインは、よく知られた古典的方法にしたがい、スキムミルクを酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、乳酸など）により、温度範囲３５〜５０℃、ｐＨ４．２〜４．６で処理して沈殿させるか、乳酸産生微生物で発酵させるか、または、プロテイナーゼ（ペプシンまたはレニン）を加え、沈殿物を分離し、洗浄し、乾燥させることによって得ることができる。カゼインのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（すなわちカゼイナート）は、酸性カゼイン溶液を水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液または水酸化カルシウム溶液でｐＨ６．７に中和することによって得ることができる。市販されているカゼインのカリウム塩の例は、デンマーク、Ｖｉｂｙ、Ａｒｌａ Ｆｏｏｄｓ ＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓのＭＩＰＲＯＤＡＮ（登録商標）５５であり、これは、殺菌した新鮮なスキムミルクから、カゼインを酸により沈殿させ、直接中和し、スプレードライすることにより製造される。
【００１７】
本発明のカゼイン複合体中のレスベラトロール：カゼインの重量比は、約０．１：９９．９〜５０：５０の範囲、好ましくは１：９８〜１：２の範囲であり、例えば、３：９７、５：９５または１５：８５とすることができる。
【００１８】
本発明の別の態様は、水溶液、好ましくは濃縮形態の水溶液、または乾燥物質としての、上述のカゼイン複合体の製造方法である。この方法はそれ自体公知のやり方で実施され、好ましくはレスベラトロールの溶解度が非常に高い、水と混合可能な有機溶媒中、またはそのような溶媒と水との混合物中のレスベラトロールの溶液または分散液を、カゼイン水溶液と、所定の重量比で、適当な混合装置により、必要ならば加熱しつつ混合し、必要ならばそれにより得られた溶液を濃縮水溶液または乾燥粉末に転換することを含む。あるいは、レスベラトロールをカゼイン含有組成物に単に添加することによって、レスベラトロール−カゼイン複合体を生成させるようにしてもよい。用語「濃縮溶液」は、レスベラトロールの濃度が、複合体の形態をとらない場合より高いことを意味する。水と混合可能な有機溶媒は、モノ−、ジ−または多価アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、ブタノールなど、またはグリセロール）、アセトンなどのケトン類、または、さらにジメチルホルムアルデヒドなどの極性溶媒である。生理学的に許容される有機溶媒、並びに、食品および飼料技術の分野で使用が認められている溶媒が好ましい。レスベラトロール溶液は、攪拌しながら徐々にカゼイン水溶液に加えることが好ましい。
【００１９】
有機溶媒を除去し、残りの水溶液を、当業者に知られた方法、例えば気化乃至蒸発により濃縮することができ、その後、必要ならば、濃縮液を、よく知られた乾燥法、例えば対流乾燥、接触乾燥、凍結乾燥またはスプレードライなどにより、適当な装置を用い、必要ならば同時にまたは後でフラグメント化、例えば粉砕して、乾燥粉末に変換する。分散粉末粒子の複合体の場合、平均粒径乃至平均直径は５〜２０００μｍの範囲にある。分散液、特に水性分散液では、一次粒径、すなわち凝集していない粒径は、通常、５０〜３０００ｎｍの範囲、好ましくは２５０ｎｍ未満、例えば１００〜２５０ｎｍまたは５０〜２５０ｎｍの範囲にある。錠剤の用途では、好ましい粒径は１００〜８５０μｍである。
【００２０】
さらに別の態様では、本発明は、レスベラトロールをカゼイン複合体の形態で水性環境に加えるか、または非複合化化合物としてカゼイン含有環境に加えることによって、あるいは、カゼインをレスベラトロール含有環境に加えることによって、レスベラトロールの水性環境における溶解性／分散性および安定性を高める方法に関する。水性環境は、水溶液であってもよいし、含水組成物であってもよい。カゼイン含有環境は、カゼインを含有するか、またはカゼインで強化された製品を含む。
【００２１】
本発明のレスベラトロールのカゼイン複合体は、哺乳類、特にヒトの全身的な身体状態および／または精神状態を改善する効力など、文献に記載された様々な有益な活性を有する薬剤としてのレスベラトロールですでに知られているものと同じ方法で、また同じ適用形態および同じ処方で使用することができる。
【００２２】
したがって、本発明は、また、医薬品および化粧品の調製物、並びに、飲料などの食品および飼料用サプリメントにおいて、活性薬剤として使用するための、固体および分散／溶解した形態、例えば、自由流動粉体または分散液／溶液、好ましくは水性分散液／溶液のような形態を持つレスベラトロールのカゼイン複合体を含む組成物に関し、また、それらの複合体を、単一活性成分として、または、１種以上の他の生理学的活性成分との組み合わせで含有する、医薬品および化粧品の調製物、食品および飼料用サプリメント、並びに、食品および飼料それ自身に関する。
【００２３】
好ましい一態様では、本発明は、本発明のレスベラトロールカゼイン複合体を、安定な溶液の形態、すなわち、リング形成（ｒｉｎｇｉｎｇ）または沈殿のない形態、好ましくは光学的に透明な溶液の形態で、栄養を補助する量を含有する飲料に関する。そのような量は、２０ｍｇ／ｌ〜２０００ｍｇ／ｌの範囲にある。
【００２４】
用語「飲料」には、濃縮された、または、希釈された形態の、天然または人工のミネラルウォーター、ソフトドリンク、ミネラルドリンク、スポーツドリンク、フルーツジュース、フルーツポンチ、フルーツネクターなど、飲むことが可能なあらゆる種類の水が含まれる。飲料は、全て人工または天然由来である、二酸化炭素、フルーツおよびフルーツフレーバー、水溶性および油溶性ビタミン、並びに、栄養上重要なミネラルおよび微量元素を含んでもよい。一例として、フルーツジュースのフルーツおよびフルーツフレーバーとしては、次のもの：ブドウ、ナシ、パッションフルーツ、パイナップル、バナナ、アプリコット、オレンジ、レモン、ライム、グレープフルーツ、リンゴ、コーラノキ、クランベリー、トマト、マンゴー、パパイヤ、タンジェリン、ネクタリン、プラム、チェリー、ラズベリーおよびニンジンが挙げられる。チョコレートおよび他のフルーツ以外のフレーバーも含めて、これらのフルーツおよびフレーバーの任意の組み合わせが可能である。いかなる種類の乳も、用語「飲料」に含まれ、本発明のレスベラトロール複合体により強化することができる。
【００２５】
本発明のニュートラシューティカル組成物、すなわち、活性成分としてレスベラトロールをベースとする、生薬および化粧品の処方物、並びに、食品、飼料および飲料用のサプリメントは、生理学的に許容される受容体（ｒｅｃｉｐｉｅｎｔ）を使用して、この分野で知られた方法により製造することができる。本発明のニュートラシューティカル組成物は、成人（体重約７０ｋｇ）に約０．５ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日、好ましくは約５ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日を十分に投与できるだけの量のレスベラトロールを含有する。
【００２６】
このように、ニュートラシューティカル組成物が食品または飲料の場合、それに含まれるレスベラトロールの量は、１食当たり０．２ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲が適切である。ニュートラシューティカル組成物が、医薬品製剤の場合、そうした製剤は、１固形投与単位当たり、例えば１カプセルまたは１錠当たり、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または液体製剤の１日用量当たり約０．５ｍｇ〜１日用量当たり約２０００ｍｇを含有することができる。
【００２７】
以下の実施例で本発明をより詳細に説明する。
【００２８】
［実施例１］
溶液Ａ：水分含有率７．５４％のカゼインカリウム（Ｍｉｐｒｏｄａｎ（登録商標）５５、Ａｒｌａ Ｆｏｏｄｓ、デンマーク）２７．１ｇを、脱イオン水１８１．２ｇに溶解した。
【００２９】
溶液Ｂ：レスベラトロール（ＤＳＭ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、スイス）１．５ｇを、４０℃のエタノール７０ｇに溶解し、この溶液に脱イオン水３５ｇを加えた。
【００３０】
２０８．３ｇの溶液Ａを、１０６．５ｇの溶液Ｂに、４０℃で攪拌しながら徐々に加えた。その後、回転蒸発によりエタノールを除去した。残った水性混合物（約２０８ｇ）を、入り口温度２０９℃および出口温度１０５℃のスプレードライヤー（Ｎｉｒｏ Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ ２０００、コペンハーゲン（Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ）、デンマーク）により乾燥させ、レスベラトロール含有率約５．１％（ＵＶ分析に基づく）の粉体を得た。この粉体１．０３５ｇを脱イオン水に分散させ、５００ｍｌの分散液を調製したところ、３日後で平均粒径１２７〜１３０ｎｍ、濁度４４．８ＮＴＵおよびレスベラトロール濃度１１９ｐｐｍであった。
【００３１】
［実施例２］
溶液Ａ：水分含有率６．４４％のカゼインカリウム（Ｍｉｐｒｏｄａｎ（登録商標）５５、Ａｒｌａ Ｆｏｏｄｓ、デンマーク）３４．４ｇを、脱イオン水２３５．６ｇに溶解した。
【００３２】
溶液Ｂ：レスベラトロール（ＤＳＭ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、スイス）３．６８ｇを、室温でエタノール１５６ｇに溶解した。
【００３３】
１５９．７ｇの溶液Ｂを攪拌しながら２７０ｇの溶液Ａに加えた。この混合物を回転蒸発器の丸底フラスコに入れ、５５℃の水浴中で真空引きせずに１時間回転させた。その後、混合物中のエタノールを、回転蒸発により、真空下で除去した。残った水性混合物（約２５０ｇ）を、入り口温度１９９℃および出口温度約９２℃のスプレードライヤー（Ｎｉｒｏ Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ ２０００、コペンハーゲン、デンマーク）により乾燥させ、レスベラトロール含有率約１０％の粉体を得た。この粉体０．２１ｇを２００ｍｌの水に分散させた。殺菌し、室温で暗所に４週間保存した後、サンプルを分析したところ、レスベラトロール濃度は８９．２ｐｐｍであった。
【００３４】
［実施例３］
溶液Ａ：水分含有率６．４４％のカゼインカリウム（Ｍｉｐｒｏｄａｎ（登録商標）５５、Ａｒｌａ Ｆｏｏｄｓ、コペンハーゲン、デンマーク）３４．４ｇを、脱イオン水２３５．６ｇに溶解した。
【００３５】
溶液Ｂ：レスベラトロール（ＤＳＭ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、スイス）３．６８ｇを、室温でエタノール１５６ｇに溶解した。
【００３６】
１５９．７ｇの溶液Ｂを攪拌しながら２７０ｇの溶液Ａに徐々に加えた。この混合物を回転蒸発器の丸底フラスコに入れ、５０℃の水浴中で真空引きせずに１時間回転させた。その後、混合物中のエタノールと大部分の水を、回転蒸発により、真空下で除去して、レスベラトロールを約６．０５％含有するゴム状物質を得た。この物質１．０５０ｇを５０℃の脱イオン水に分散させ、１０００ｍｌの分散液を調製した。室温まで冷却した後、０．１ＮのＨＣｌによりｐＨを６．５に調節した。その後、混合物をガラス瓶に入れ、７０℃で２０分間殺菌した。このサンプルを、室温で暗所に６週間保存した。粒径、濁度およびレスベラトロール濃度（ＵＶにより）を測定したところ、それぞれ２１５ｎｍ、２５．６ＮＴＵおよび６３．３ｐｐｍであった。
【００３７】
［実施例４］
溶液Ａ：水分含有率６．４４％のカゼインカリウム（Ｍｉｐｒｏｄａｎ（登録商標）５５、Ａｒｌａ Ｆｏｏｄｓ、コペンハーゲン、デンマーク）１５．３ｇを、脱イオン水２３６．７ｇに溶解した。
【００３８】
溶液Ｂ：レスベラトロール（ＤＳＭ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、スイス）３．６８ｇを、室温でエタノール１５６ｇに溶解した。
【００３９】
１５９．７ｇの溶液Ｂを攪拌しながら２５２ｇの溶液Ａに徐々に加えた。この混合物を回転蒸発器の丸底フラスコに入れ、５０℃の水浴中で真空引きせずに１時間回転させた。その後、混合物中のエタノールと水を、回転蒸発により５０℃で、真空下で除去した。湿度１０％の箱内で、残留物をさらに乾燥させ、その後、真空オーブン中で絶乾状態になるまで乾燥させた後、粉砕して粉末にした。この粉末１．０５０ｇを２００ｍｌの脱イオン水に分散させ、その後、混合物を７０℃で２０分間殺菌した。この分散液をガラス瓶に入れ、暗所に保存した。１日後、粒径、濁度およびレスベラトロール濃度（ＵＶにより）を測定したところ、それぞれ２５９ｎｍ、１１．４ＮＴＵおよび１００．６ｐｐｍであった。
【００４０】
［実施例５］
溶液Ａ：水分含有率６．４４％のカゼインカリウム（Ｍｉｐｒｏｄａｎ（登録商標）５５、Ａｒｌａ Ｆｏｏｄｓ、コペンハーゲン、デンマーク）１１．５５ｇを、脱イオン水２７８ｇに溶解した。
【００４１】
溶液Ｂ：レスベラトロール（ＤＳＭ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、スイス）３．６８ｇを、室温でエタノール１５６ｇに溶解した。
【００４２】
１５９．７ｇの溶液Ｂを攪拌しながら２８９．６ｇの溶液Ａに徐々に加えた。得られた混合物を回転蒸発器の丸底フラスコに入れ、５０℃の水浴中で真空引きせずに１時間回転させた。その後、混合物から、エタノールと水を、回転蒸発により５０℃で、真空下（１５ｍｂａｒ）で除去した。残留物を真空オーブン中、４０℃で、絶乾状態になるまでさらに乾燥させた後、粉砕して粉末にした。
【００４３】
この粉末０．２６３ｇを７０℃の脱イオン水１０００ｍｌに分散させた。２００ｍｌのサンプルをガラス瓶に入れ、７０℃で２０分間加熱し（完全には分散していない）、完全に分散するまで、再度、９０℃で２０分間加熱した。粒径、濁度およびレスベラトロール濃度（ＵＶにより）を測定したところ、それぞれ２４４．９ｎｍ、１３．８ＮＴＵおよび１０６．５ｐｐｍであった。
【００４４】
［実施例６］
溶液Ａ：水分含有率６．４４％のカゼインカリウム（Ｍｉｐｒｏｄａｎ（登録商標）５５、Ａｒｌａ Ｆｏｏｄｓ、コペンハーゲン、デンマーク）３０．２ｇを、脱イオン水２５０ｇに溶解した。
【００４５】
１５９．７ｇの溶液Ａをレスベラトロール１．８４ｇと混合した。この混合物を丸底フラスコ中に入れ、水浴中で１．５時間、７５℃で加熱し、その物質をビーカーに移し、マグネティックスターラーで攪拌しながら９０〜９５℃の水浴中で２時間加熱した。このペーストを真空オーブン中、４０℃で終夜乾燥させた。この粉末は、レスベラトロールを約４．８２％含有していた。その２．１７８ｇを脱イオン水１０００ｍｌに分散させ、ｐＨを６．５に調節した後、７５℃で２０分間殺菌した。粒径は２１３ｎｍ、濁度は３３．３ＮＴＵ、そして、レスベラトロール濃度は１０７ｐｐｍであった。
【００４６】
［実施例７］
溶液Ａ：水分含有率６．７１％のカゼイン加水分解物（Ｐｅｐｔｉｇｅｎ（登録商標）ＩＦ−２０５０、Ａｒｌａ Ｆｏｏｄｓ、デンマーク）６０．６ｇを、脱イオン水２３５ｇに溶解した。
【００４７】
溶液Ｂ：レスベラトロール（ＤＳＭ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、スイス）３．６８ｇを、エタノール１５６ｇに溶解した。
【００４８】
１５９．６８ｇの溶液Ｂを攪拌しながら２９５．６ｇの溶液Ａに徐々に加えた。この混合物を丸底フラスコ中に移し、５０℃の水浴中で真空引きせずに１時間、回転蒸発器内で回転させ、その後、真空下で乾燥させた。乾燥物質を粉砕して粉末にした。
【００４９】
この粉末（２０ｇ）を脱イオン水（１８０ｇ、ｐＨ６．８）に分散させ、１５分間攪拌した。この分散液３２ｇを脱イオン水２２６８ｇに加え、希釈した重炭酸ナトリウム溶液を用いて６．２のｐＨを６．８に調節した。この分散液を９５℃の水浴中で２０分間加熱した。室温まで冷却した後、レスベラトロールを７０ｐｐｍ含有する透明なレスベラトロール分散液を得た。２５℃で１週間保存した後も、この溶液は透明であり、依然として７０ｐｐｍのレスベラトロールを含有していた。
【００５０】
［実施例８］
溶液Ａ：水分含有率６．４４％のカゼインカリウム（Ｍｉｐｒｏｄａｎ（登録商標）５５、Ａｒｌａ Ｆｏｏｄｓ、コペンハーゲン、デンマーク）６０．４ｇを、脱イオン水５００ｇに溶解した。
【００５１】
溶液Ｂ：レスベラトロール（ＤＳＭ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、スイス）３．６８ｇを、エタノール１５６ｇに溶解した。
【００５２】
１５９．６８ｇの溶液Ｂを攪拌しながら溶液Ａ（５６０．４ｇ）に徐々に加えた。この混合物を丸底フラスコ中に移し、５０℃の水浴中で真空引きせずに１時間、回転蒸発器内で回転させて加熱し、その後、真空下で乾燥させた。この乾燥物質を、真空オーブン中、４０℃で終夜、さらに乾燥させた。オーブン乾燥した物質を粉砕して粉末にした。
【００５３】
この粉末（２．５ｇ）を攪拌しながら脱イオン水（４７．５ｇ）に分散させた。分散液を３０００ｒｐｍで５分間、遠心分離し（Ｓｉｇｍａ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ ６−１０、Ｓｉｇｍａ Ｌａｂｏｒｚｅｎｔｒｉｆｕｇｅｎ ＧｍｂＨ、ドイツ）、非分散物質を除去した。上澄み液を凍結乾燥させ、１．７ｇの粉末を得た。この粉末（１ｇ）を脱イオン水（９ｇ）に懸濁させ、１０％の均質な分散液を得た。この分散液のサンプルを試験管に採り、室温で３時間、その後、５℃で１日、保存した。試験管の上部より少量のサンプルを採取し、その後、混合した後のサンプルを採取した。試験管の上部から採取したサンプルと、混合後に採取したサンプルのレスベラトロール含有率は、それぞれ０．４２２％および０．４２５％であった。この結果により分散の安定性が示された。この高濃度の分散液は、医薬品および化粧品、食品および飼料の分野で、特に飲料の分野で、各種用途に便利良く使用することができる。
【００５４】
この実施例は、レスベラトロール複合体が非複合化レスベラトロール（純レスベラトロール）より優れている利点を示している。非複合化レスベラトロールが０．００５％を超える分散液（類似の分散条件でもはるかに低くなる可能性がある）では、レスベラトロールの沈殿が生じるであろう。
【００５５】
［実施例９］
レスベラトロール−カゼイン複合体として、実施例８に記載のオーブン乾燥した物質（非分散物質が遠心分離により除去されていない）を使用した。比較のために、結晶レスベラトロールを含有させた。
【００５６】
複合化したレスベラトロールおよび結晶レスベラトロールを、ｐＨ６．８または３．０の脱イオン水に分散させ、最終目標分散濃度６０および８０ｐｐｍを得た。希ＨＣｌまたはＮａＨＣＯ３を使用してｐＨを調節し、所望のｐＨとした。このサンプルを８０℃になるまで水浴中で加熱し、その後、８０℃に１分間保持した。このサンプルを暗所に２５℃および５℃で保存した。保存中、いくつかのサンプルで、レスベラトロールが再結晶化し、沈殿を生じた。ＵＶ法により上澄み中のレスベラトロール濃度を測定した。結果を下記に示す。
【００５７】
【表１】
【００５８】
［実施例１０］
［１０％ジュース含有飲料の調製］
［ａ）１０％レスベラトロール複合体原液］
レスベラトロール複合体（６％レスベラトロール）１０ｇを脱イオン水９０ｇに加え、攪拌する。
【００５９】
［ｂ）ジュース化合物］
脱イオン水３２８．４ｇを、濃縮オレンジジュース（６５°ブリックス）４８３．３ｇおよび濃縮レモンジュース（４５°ブリックス）１７３．３ｇに加える。静かに攪拌し、濃縮ジュースを水和させる。油性オレンジフレーバー５ｇとβ−カロチン（１０％ＣＷＳ、ＤＳＭ）１０ｇを１０％原液のまま加え、ロータステータ型ホモジナイザーで予備乳化する。高圧ホモジナイザーでジュース化合物を均質化する。
【００６０】
［ｃ）飲料の調製］
安息香酸ナトリウム０．２ｇを脱イオン水１００ｍｌに溶解させる。その後、シュガーシロップ（６４°ブリックス）１５６．２ｇ、アスコルビン酸微粉末０．４ｇ、クエン酸（５０％ｗ／ｗ溶液）５ｇ、ペクチン溶液（２％ｗ／ｗ）１０ｇ、ジュース化合物３０ｇおよび１０％レスベラトロール複合体原液１３．３ｇを、攪拌しながら順に加える。その後、このシロップに水道水または炭酸水を加えて１リットルの飲料にする。
【００６１】
［実施例１１］
［１０％ジュース含有飲料の調製］
［ａ）１０％レスベラトロール複合体原液］
レスベラトロール複合体（６％レスベラトロール）５０ｇを脱イオン水４５０ｇに加え、攪拌する。
【００６２】
［ｂ）ジュース化合物］
脱イオン水３２８．４ｇを、濃縮オレンジジュース（６５°ブリックス）４８３．３ｇおよび濃縮レモンジュース（４５°ブリックス）１７３．３ｇに加える。静かに攪拌し、濃縮ジュースを水和させる。油性オレンジフレーバー５ｇとβ−カロチン（１０％ＣＷＳ、ＤＳＭから）を１０％原液のまま加え、ロータステータ型ホモジナイザー中で予備乳化する。１０％レスベラトロール複合体原液４４４．４ｇを加える。高圧ホモジナイザーでジュース化合物を均質化する。
【００６３】
［ｃ）飲料の調製］
安息香酸ナトリウム０．２ｇを脱イオン水１００ｍｌに溶解させる。その後、シュガーシロップ（６４°ブリックス）１５６．２ｇ、アスコルビン酸微粉末０．４ｇ、水性クエン酸（５０％ｗ／ｗ溶液）５ｇ、ペクチン溶液（２％ｗ／ｗ）１０ｇおよびジュース化合物３０ｇを、攪拌しながら順次加える。その後、このシロップに水道水または炭酸水を加えて１リットルの飲料にする。
【００６４】
［実施例１２］
［ニアーウォータードリンクの調製］
安息香酸ナトリウム０．２ｇを脱イオン水１００ｍｌに溶解させる。アスコルビン酸０．４ｇ、蔗糖７．２ｇ、クエン酸（５０％ｗ／ｗ水溶液）２ｇ、水溶性ジンジャーエールフレーバー０．１ｇおよび水溶性レモンフレーバー０．２ｇを加えて攪拌する。１０％レスベラトロール原液（実施例１０ａを参照）１３．３ｇを加え、攪拌する。水道水もしくは炭酸水またはミネラルウォーターを加えて１リットルの飲料にする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
レスベラトロールおよびカゼインを含む複合体。
【請求項２】
カゼインが、カゼインのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩もしくはアンモニウム塩、またはカゼインの加水分解物である請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
レスベラトロール：カゼイン成分の重量比が０．１：９９．９〜５０：５０である請求項１または２に記載の複合体。
【請求項４】
平均粒径が５〜２０００μｍの分散粉末粒子の形態を有する請求項１〜３のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項５】
食料、飼料用サプリメントとしての、または、医薬品もしくは化粧品調製物の成分としての請求項１〜４のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項６】
分散液の形態を有する請求項１〜３のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項７】
一次粒径が５０〜３０００ｎｍの範囲にある請求項６に記載の複合体。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の複合体を含む組成物。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の複合体を含有する食品または飼料。
【請求項１０】
請求項１〜４および６〜７のいずれか一項に記載の複合体を含有する飲料。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の複合体と生理学的に許容される担体とを含有する医薬品または化粧品調製物。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の複合体または組成物の製造方法であって、レスベラトロール、または好ましくは、レスベラトロールの溶解度が非常に高い、水と混合可能な有機溶媒中、または、そのような溶媒と水との混合物中のレスベラトロールの溶液もしくは分散液を、カゼイン水溶液と混合し、必要ならばそれにより得られた溶液を濃縮溶液または乾燥粉末へと転換するか、あるいは、レスベラトロールをカゼイン含有組成物に単に添加することを含む方法。
【請求項１３】
レスベラトロールをカゼイン複合体の形態で水性環境に加えるか、または非複合化化合物としてカゼイン含有環境に加えることによって、あるいは、カゼインをレスベラトロール含有環境に加えることによって、レスベラトロールの水性環境における溶解性／分散性および安定性を高める方法。
【請求項１４】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の複合体の、食品または飼料用サプリメントとしての使用。
【請求項１５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の複合体の、医薬活性剤としての、または、化粧品調製物における使用。
【請求項１６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の複合体の、哺乳動物の身体または精神状態を改善させるための使用。
【請求項１７】
本明細書中、特に実施例に言及して記載された本発明。
【請求項１】
レスベラトロールおよびカゼインを含む複合体。
【請求項２】
カゼインが、カゼインのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩もしくはアンモニウム塩、またはカゼインの加水分解物である請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
レスベラトロール：カゼイン成分の重量比が０．１：９９．９〜５０：５０である請求項１または２に記載の複合体。
【請求項４】
平均粒径が５〜２０００μｍの分散粉末粒子の形態を有する請求項１〜３のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項５】
食料、飼料用サプリメントとしての、または、医薬品もしくは化粧品調製物の成分としての請求項１〜４のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項６】
分散液の形態を有する請求項１〜３のいずれか一項に記載の複合体。
【請求項７】
一次粒径が５０〜３０００ｎｍの範囲にある請求項６に記載の複合体。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の複合体を含む組成物。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の複合体を含有する食品または飼料。
【請求項１０】
請求項１〜４および６〜７のいずれか一項に記載の複合体を含有する飲料。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の複合体と生理学的に許容される担体とを含有する医薬品または化粧品調製物。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の複合体または組成物の製造方法であって、レスベラトロール、または好ましくは、レスベラトロールの溶解度が非常に高い、水と混合可能な有機溶媒中、または、そのような溶媒と水との混合物中のレスベラトロールの溶液もしくは分散液を、カゼイン水溶液と混合し、必要ならばそれにより得られた溶液を濃縮溶液または乾燥粉末へと転換するか、あるいは、レスベラトロールをカゼイン含有組成物に単に添加することを含む方法。
【請求項１３】
レスベラトロールをカゼイン複合体の形態で水性環境に加えるか、または非複合化化合物としてカゼイン含有環境に加えることによって、あるいは、カゼインをレスベラトロール含有環境に加えることによって、レスベラトロールの水性環境における溶解性／分散性および安定性を高める方法。
【請求項１４】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の複合体の、食品または飼料用サプリメントとしての使用。
【請求項１５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の複合体の、医薬活性剤としての、または、化粧品調製物における使用。
【請求項１６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の複合体の、哺乳動物の身体または精神状態を改善させるための使用。
【請求項１７】
本明細書中、特に実施例に言及して記載された本発明。
【公表番号】特表２０１０−５００３０３（Ｐ２０１０−５００３０３Ａ）
【公表日】平成２２年１月７日（２０１０．１．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２３１８１（Ｐ２００９−５２３１８１）
【出願日】平成１９年８月２日（２００７．８．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００６８２１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１７４１５
【国際公開日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１月７日（２０１０．１．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年８月２日（２００７．８．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００６８２１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１７４１５
【国際公開日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【Ｆターム（参考）】
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