キナーゼ阻害剤としての縮合チアゾール誘導体
PDキナーゼ酵素の選択的阻害剤である、場合により置換されているモルホリン−4−イル部分により2−位が置換されている、一連の5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン誘導体、及びこの類似体は、医学において、例えば、炎症、自己免疫、心臓血管、神経変性、代謝、腫瘍、侵害又は眼状態の治療において役立つものである。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、選択的PI3K阻害剤の投与が指示される障害の治療及び/又は予防方法
【化1】
[式中、
−X−は、式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)又は(h):
【化2】
の基を表し、
R1及びR2は、独立に、水素;又は、1つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し;或いは
R1及びR2は、共に同じ炭素原子に結合する場合は、これらが共に結合する前記炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキル若しくはC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は1つ若しくは複数の置換基で場合により置換されていてもよく;又は
R1及びR2は、隣接する炭素原子に結合する場合は、これらが結合する前記炭素原子と一緒になって、C5〜7シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロアリールを表し、そのいずれの基も、場合により、ベンゾ縮合されていてもよく及び/又は1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく;
R3及びR4は、独立に、水素;又は、1つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、アリール(C2〜6)アルケニル、アリール(C2〜6)アルキニル、ビアリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール−アリール(C1〜6)アルキル若しくはアリール−ヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し;或いは
R3及びR4は、共に同じ炭素原子に結合する場合は、これらが共に結合する前記炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキル若しくはC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は1つ若しくは複数の置換基で場合により置換されていてもよく;又は
R3及びR4は、隣接する炭素原子に結合する場合は、これらが結合する前記炭素原子と一緒になって、C5〜7シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロアリールを表し、そのいずれの基も、場合により、ベンゾ縮合されていてもよく及び/又は1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく;
R5及びR6は、独立に、水素又はC1〜6アルキルを表す]。
【請求項2】
前記投与される化合物が、
2−(モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン;
5,5−ジメチル−2−(モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン;
2−(モルホリン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オン;
7,7−ジメチル−2−(モルホリン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オン;
並びに薬剤として許容されるその塩及び溶媒和物から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
治療での使用のための請求項1に記載の式(I)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項4】
薬剤として許容される担体と一緒に、請求項1に記載の式(I)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物を含む薬剤組成物。
【請求項5】
次の化合物:
2−(モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン;
5,5−ジメチル−2−(モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン;
2−(モルホリン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オン;及び
7,7−ジメチル−2−(モルホリン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オンを除く、式(I)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物
【化3】
[式中、X、R1、R2、R3及びR4は、請求項1で定義されている通りである]。
【請求項6】
式(IIA)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物
【化4】
[式中、
−X1−は、請求項1で定義されている式(a)又は(e)の基を表し、
R11は、水素又は場合により置換されたC2〜6アルキルを表し、
R12は、1つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し;又は
R11及びR12は、これらが共に結合する炭素原子と一緒になってC3〜7シクロアルキル若しくはC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は1つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく;
R13は、水素;又は、1つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、アリール(C2〜6)アルケニル、アリール(C2〜6)アルキニル、ビアリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール−アリール(C1〜6)アルキル若しくはアリール−ヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表す]。
【請求項7】
式(IIB)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物
【化5】
[式中、
−X1−は、請求項6で定義されている通りであり、
R21は、水素又は場合により置換されているC1〜6アルキルを表し、
R22は、水素;又は、1つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し;或いは
R21及びR22は、これらが共に結合する炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキル又はC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は1つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく;
R23は、1つ又は複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、アリール(C2〜6)アルケニル、アリール(C2〜6)アルキニル、ビアリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール−アリール(C1〜6)アルキル又はアリール−ヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表す]。
【請求項8】
R23が、1つ又は複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、アリール(C1〜6)アルキル、ビアリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル又はヘテロアリール−アリール(C1〜6)アルキルを表す、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
R23が、置換又は非置換インドリルメチルを表す、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
式(IIC)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物
【化6】
[式中、
−X2−は、請求項1で定義されている式(b)、(c)、(d)、(f)、(g)又は(h)の基を表し、
R13は、請求項6で定義されている通りであり、
R21及びR22は、請求項7で定義されている通りである]。
【請求項11】
式(IID)で表される請求項7に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物
【化7】
[式中、
−X1−は、請求項6で定義されている通りであり、
R21及びR22は、請求項7で定義されている通りであり、
R33は、アリール又はヘテロアリールを表し、そのいずれかの基は1つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよい]。
【請求項12】
式(IIE)で表される請求項7に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物
【化8】
[式中、
−X1−は、請求項6で定義されている通りであり、
R21及びR22は、請求項7で定義されている通りであり、
Wは、CH又はNを表し、
R43は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、トリフルオロメチル、アリール(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、アリール(C1〜6)アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、アリールスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルオキシ、アミノ、C2〜6アルキルカルボニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C2〜6アルキルカルボニル又はアミノカルボニルを表す]。
【請求項13】
WがCHを表す、請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
R43が水素を表す、請求項12又は請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
本明細書の実施例1〜5、7〜42、45〜47、49、50、及び51〜158のいずれか1つで特に開示されている、請求項5に記載の化合物。
【請求項16】
薬剤として許容される担体と一緒に、請求項5から15までのいずれか一項に記載の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項17】
請求項5から15までのいずれか一項に記載の化合物の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、選択的PI3K阻害剤の投与が指示される障害の治療及び/又は予防方法。
【請求項1】
式(I)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、選択的PI3K阻害剤の投与が指示される障害の治療及び/又は予防方法
【化1】
[式中、
−X−は、式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)又は(h):
【化2】
の基を表し、
R1及びR2は、独立に、水素;又は、1つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し;或いは
R1及びR2は、共に同じ炭素原子に結合する場合は、これらが共に結合する前記炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキル若しくはC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は1つ若しくは複数の置換基で場合により置換されていてもよく;又は
R1及びR2は、隣接する炭素原子に結合する場合は、これらが結合する前記炭素原子と一緒になって、C5〜7シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロアリールを表し、そのいずれの基も、場合により、ベンゾ縮合されていてもよく及び/又は1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく;
R3及びR4は、独立に、水素;又は、1つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、アリール(C2〜6)アルケニル、アリール(C2〜6)アルキニル、ビアリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール−アリール(C1〜6)アルキル若しくはアリール−ヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し;或いは
R3及びR4は、共に同じ炭素原子に結合する場合は、これらが共に結合する前記炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキル若しくはC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は1つ若しくは複数の置換基で場合により置換されていてもよく;又は
R3及びR4は、隣接する炭素原子に結合する場合は、これらが結合する前記炭素原子と一緒になって、C5〜7シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロアリールを表し、そのいずれの基も、場合により、ベンゾ縮合されていてもよく及び/又は1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよく;
R5及びR6は、独立に、水素又はC1〜6アルキルを表す]。
【請求項2】
前記投与される化合物が、
2−(モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン;
5,5−ジメチル−2−(モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン;
2−(モルホリン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オン;
7,7−ジメチル−2−(モルホリン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オン;
並びに薬剤として許容されるその塩及び溶媒和物から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
治療での使用のための請求項1に記載の式(I)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項4】
薬剤として許容される担体と一緒に、請求項1に記載の式(I)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物を含む薬剤組成物。
【請求項5】
次の化合物:
2−(モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン;
5,5−ジメチル−2−(モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7(4H)−オン;
2−(モルホリン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オン;及び
7,7−ジメチル−2−(モルホリン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−[1,3]チアゾロ[5,4−c]アゼピン−4−オンを除く、式(I)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物
【化3】
[式中、X、R1、R2、R3及びR4は、請求項1で定義されている通りである]。
【請求項6】
式(IIA)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物
【化4】
[式中、
−X1−は、請求項1で定義されている式(a)又は(e)の基を表し、
R11は、水素又は場合により置換されたC2〜6アルキルを表し、
R12は、1つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し;又は
R11及びR12は、これらが共に結合する炭素原子と一緒になってC3〜7シクロアルキル若しくはC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は1つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく;
R13は、水素;又は、1つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、アリール(C2〜6)アルケニル、アリール(C2〜6)アルキニル、ビアリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール−アリール(C1〜6)アルキル若しくはアリール−ヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表す]。
【請求項7】
式(IIB)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物
【化5】
[式中、
−X1−は、請求項6で定義されている通りであり、
R21は、水素又は場合により置換されているC1〜6アルキルを表し、
R22は、水素;又は、1つ若しくは複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し;或いは
R21及びR22は、これらが共に結合する炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキル又はC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれかの基は1つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく;
R23は、1つ又は複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、アリール(C2〜6)アルケニル、アリール(C2〜6)アルキニル、ビアリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール−アリール(C1〜6)アルキル又はアリール−ヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表す]。
【請求項8】
R23が、1つ又は複数の置換基でいずれも場合により置換されていてもよい、C1〜6アルキル、アリール(C1〜6)アルキル、ビアリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル又はヘテロアリール−アリール(C1〜6)アルキルを表す、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
R23が、置換又は非置換インドリルメチルを表す、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
式(IIC)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物
【化6】
[式中、
−X2−は、請求項1で定義されている式(b)、(c)、(d)、(f)、(g)又は(h)の基を表し、
R13は、請求項6で定義されている通りであり、
R21及びR22は、請求項7で定義されている通りである]。
【請求項11】
式(IID)で表される請求項7に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物
【化7】
[式中、
−X1−は、請求項6で定義されている通りであり、
R21及びR22は、請求項7で定義されている通りであり、
R33は、アリール又はヘテロアリールを表し、そのいずれかの基は1つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよい]。
【請求項12】
式(IIE)で表される請求項7に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物
【化8】
[式中、
−X1−は、請求項6で定義されている通りであり、
R21及びR22は、請求項7で定義されている通りであり、
Wは、CH又はNを表し、
R43は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、トリフルオロメチル、アリール(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、アリール(C1〜6)アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、アリールスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルオキシ、アミノ、C2〜6アルキルカルボニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C2〜6アルキルカルボニル又はアミノカルボニルを表す]。
【請求項13】
WがCHを表す、請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
R43が水素を表す、請求項12又は請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
本明細書の実施例1〜5、7〜42、45〜47、49、50、及び51〜158のいずれか1つで特に開示されている、請求項5に記載の化合物。
【請求項16】
薬剤として許容される担体と一緒に、請求項5から15までのいずれか一項に記載の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項17】
請求項5から15までのいずれか一項に記載の化合物の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、選択的PI3K阻害剤の投与が指示される障害の治療及び/又は予防方法。
【公表番号】特表2008−539215(P2008−539215A)
【公表日】平成20年11月13日(2008.11.13)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−508290(P2008−508290)
【出願日】平成18年4月25日(2006.4.25)
【国際出願番号】PCT/GB2006/001505
【国際公開番号】WO2006/114606
【国際公開日】平成18年11月2日(2006.11.2)
【出願人】(507073918)ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム (70)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成20年11月13日(2008.11.13)
【国際特許分類】
【出願日】平成18年4月25日(2006.4.25)
【国際出願番号】PCT/GB2006/001505
【国際公開番号】WO2006/114606
【国際公開日】平成18年11月2日(2006.11.2)
【出願人】(507073918)ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム (70)
【Fターム(参考)】
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