ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての環状誘導体
本発明は概して予期しない所望の薬理学的特性の組み合わせを有するケモカイン受容体活性のモジュレーターに関するものであり、そして、炎症、アレルギー性、自己免疫、代謝性、癌および／または循環器疾患、特に糖尿病、クローン病、アテローム性動脈硬化症、および多発性硬化症の治療および予防のための薬剤として、それらを含む医薬組成物、およびそれらを使用する方法、ならびに化合物を調製する方法およびそのための中間体を提供する。活性化合物の代謝物もまた本発明において提供され、医薬組成物およびその使用もまた提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i) N-((1R,2S,5R)-2-((3S)-3-((6-tert-ブチルピリミド[5,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-オキソ-1-ピロリジニル)-5-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-((1R,2S,5R)-5-(メチルアミノ)-2-((3S)-2-オキソ-3-((6-(トリフルオロメチル)-4-キナゾリニル)アミノ)-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-((1R,2S,5R)-5-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-((3S)-2-オキソ-3-((6-(トリフルオロメチル)-4-キナゾリニル)アミノ)-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)ホルムアミド;
N-((1R,2S,5R)-5-(ジメチルアミノ)-2-((3S)-2-オキソ-3-((6-(トリフルオロメチル)-4-キナゾリニル)アミノ)-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-((3S)-1-((1S,2R,4R)-2-アセトアミド-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-2-オキソ-3-ピロリジニル)-6-tert-ブチル-2-ピリジンカルボキサミド;
N-((1R,2S,5R)-5-アミノ-2-((3S)-2-オキソ-3-((6-(トリフルオロメチル)-4-キナゾリニル)アミノ)-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
2-tert-ブチル-N-((3S)-1-((1S,2R,4R)-4-(tert-ブチルアミノ)-2-(メタンスルホニルアミノ)シクロヘキシル)-2-オキソ-3-ピロリジニル)-4-ピリミジンカルボキサミド;
2-tert-ブチル-N-((3S)-1-((1S,2R,4R)-4-(tert-ブチルアミノ)-2-(プロピオニルアミノ)シクロヘキシル)-2-オキソ-3-ピロリジニル)-4-ピリミジンカルボキサミド;
N-((1R,2S,5R)-5-(tert-ブチルアミノ)-2-((3S)-3-((6-tert-ブチルピリミド[5,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-オキソ-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド; および
N-(((1S,2S,5R)-5-メトキシ-2-((3S)-2-オキソ-3-((6-(トリフルオロメチル)-4-キナゾリニル)アミノ)-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)メチル)アセトアミド; または
(ii) それら(i)の医薬的に許容される塩；
から選択される化合物。
【請求項２】
N-((1R,2S,5R)-2-((3S)-3-((6-tert-ブチルピリミド[5,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-オキソ-1-ピロリジニル)-5-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアミドまたはその医薬的に許容される塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
N-((1R,2S,5R)-5-(メチルアミノ)-2-((3S)-2-オキソ-3-((6-(トリフルオロメチル)-4-キナゾリニル)アミノ)-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)アセトアミドまたはその医薬的に許容される塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
N-((1R,2S,5R)-5-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-((3S)-2-オキソ-3-((6-(トリフルオロメチル)-4-キナゾリニル)アミノ)-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)ホルムアミドまたはその医薬的に許容される塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
N-((1R,2S,5R)-5-(ジメチルアミノ)-2-((3S)-2-オキソ-3-((6-(トリフルオロメチル)-4-キナゾリニル)アミノ)-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)アセトアミドまたはその医薬的に許容される塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
N-((3S)-1-((1S,2R,4R)-2-アセトアミド-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-2-オキソ-3-ピロリジニル)-6-tert-ブチル-2-ピリジンカルボキサミドまたはその医薬的に許容される塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
N-((1R,2S,5R)-5-アミノ-2-((3S)-2-オキソ-3-((6-(トリフルオロメチル)-4-キナゾリニル)アミノ)-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)プロパンアミドまたはその医薬的に許容される塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
2-tert-ブチル-N-((3S)-1-((1S,2R,4R)-4-(tert-ブチルアミノ)-2-(メタンスルホニルアミノ)シクロヘキシル)-2-オキソ-3-ピロリジニル)-4-ピリミジンカルボキサミドまたはその医薬的に許容される塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
2-tert-ブチル-N-((3S)-1-((1S,2R,4R)-4-(tert-ブチルアミノ)-2-(プロピオニルアミノ)シクロヘキシル)-2-オキソ-3-ピロリジニル)-4-ピリミジンカルボキサミドまたはその医薬的に許容される塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
N-((1R,2S,5R)-5-(tert-ブチルアミノ)-2-((3S)-3-((6-tert-ブチルピリミド[5,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-オキソ-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミドまたはその医薬的に許容される塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
N-(((1S,2S,5R)-5-メトキシ-2-((3S)-2-オキソ-3-((6-(トリフルオロメチル)-4-キナゾリニル)アミノ)-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)メチル)アセトアミドまたはその医薬的に許容される塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
(i) N-((1R,2S,5R)-5-(イソプロピルアミノ)-2-((3S)-2-オキソ-3-((6-(トリフルオロメチル)-4-キナゾリニル)アミノ)-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-((1R,2S,5R)-5-アミノ-2-((3S)-2-オキソ-3-((6-(トリフルオロメチル)-4-キナゾリニル)アミノ)-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-((1R,2S,5R)-5-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-((3S)-3-((1-オキシド-6-(トリフルオロメチル)-4-キナゾリニル)アミノ)-2-オキソ-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-((1R,2S,5R)-5-(イソプロピルアミノ)-2-((3S)-3-((1-オキシド-6-(トリフルオロメチル)-4-キナゾリニル)アミノ)-2-オキソ-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)アセトアミド; および
N-((1R,2S,5R)-5-(tert-ブチルアミノ)-2-((3S)-3-((1-オキシド-6-(トリフルオロメチル)-4-キナゾリニル)アミノ)-2-オキソ-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)アセトアミド; または
(ii) それら(i)の医薬的に許容される塩；
から選択される化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２に記載の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１２に記載の化合物の治療上有効量を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類の疾病を治療する方法であって、該疾病は糖尿病、肥満症、メタボリックシンドローム、脳卒中、神経因性痛、虚血性心筋症、乾癬、高血圧症、強皮症、骨関節炎、動脈瘤、発熱、循環器疾患、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、HIV-感染、HIV関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的にまたは化学的に誘発された脳損傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、血管炎、不安定プラーク、関節リウマチ、再狭窄、静脈新生内膜肥厚化、透析移植新生内膜肥厚化、動脈-静脈シャント内膜肥厚化、臓器移植、慢性同種移植腎障害、および癌から選択される該方法。
【請求項１５】
該疾病が糖尿病、肥満症、クローン病、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、および臓器移植から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
該疾病が多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、クローン病、および糖尿病から選択される、請求項１４〜１５に記載の方法。
【請求項１７】
該疾病が糖尿病である請求項１４〜１６に記載の方法。
【請求項１８】
該疾病がアテローム性動脈硬化症である請求項１４〜１６に記載の方法。
【請求項１９】
該疾病がクローン病である請求項１４〜１６に記載の方法。
【請求項２０】
該疾病が多発性硬化症である請求項１４〜１６に記載の方法。
【請求項１】
(i) N-((1R,2S,5R)-2-((3S)-3-((6-tert-ブチルピリミド[5,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-オキソ-1-ピロリジニル)-5-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-((1R,2S,5R)-5-(メチルアミノ)-2-((3S)-2-オキソ-3-((6-(トリフルオロメチル)-4-キナゾリニル)アミノ)-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-((1R,2S,5R)-5-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-((3S)-2-オキソ-3-((6-(トリフルオロメチル)-4-キナゾリニル)アミノ)-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)ホルムアミド;
N-((1R,2S,5R)-5-(ジメチルアミノ)-2-((3S)-2-オキソ-3-((6-(トリフルオロメチル)-4-キナゾリニル)アミノ)-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-((3S)-1-((1S,2R,4R)-2-アセトアミド-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-2-オキソ-3-ピロリジニル)-6-tert-ブチル-2-ピリジンカルボキサミド;
N-((1R,2S,5R)-5-アミノ-2-((3S)-2-オキソ-3-((6-(トリフルオロメチル)-4-キナゾリニル)アミノ)-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)プロパンアミド;
2-tert-ブチル-N-((3S)-1-((1S,2R,4R)-4-(tert-ブチルアミノ)-2-(メタンスルホニルアミノ)シクロヘキシル)-2-オキソ-3-ピロリジニル)-4-ピリミジンカルボキサミド;
2-tert-ブチル-N-((3S)-1-((1S,2R,4R)-4-(tert-ブチルアミノ)-2-(プロピオニルアミノ)シクロヘキシル)-2-オキソ-3-ピロリジニル)-4-ピリミジンカルボキサミド;
N-((1R,2S,5R)-5-(tert-ブチルアミノ)-2-((3S)-3-((6-tert-ブチルピリミド[5,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-オキソ-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド; および
N-(((1S,2S,5R)-5-メトキシ-2-((3S)-2-オキソ-3-((6-(トリフルオロメチル)-4-キナゾリニル)アミノ)-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)メチル)アセトアミド; または
(ii) それら(i)の医薬的に許容される塩；
から選択される化合物。
【請求項２】
N-((1R,2S,5R)-2-((3S)-3-((6-tert-ブチルピリミド[5,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-オキソ-1-ピロリジニル)-5-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアミドまたはその医薬的に許容される塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
N-((1R,2S,5R)-5-(メチルアミノ)-2-((3S)-2-オキソ-3-((6-(トリフルオロメチル)-4-キナゾリニル)アミノ)-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)アセトアミドまたはその医薬的に許容される塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
N-((1R,2S,5R)-5-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-((3S)-2-オキソ-3-((6-(トリフルオロメチル)-4-キナゾリニル)アミノ)-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)ホルムアミドまたはその医薬的に許容される塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
N-((1R,2S,5R)-5-(ジメチルアミノ)-2-((3S)-2-オキソ-3-((6-(トリフルオロメチル)-4-キナゾリニル)アミノ)-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)アセトアミドまたはその医薬的に許容される塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
N-((3S)-1-((1S,2R,4R)-2-アセトアミド-4-(イソプロピル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-2-オキソ-3-ピロリジニル)-6-tert-ブチル-2-ピリジンカルボキサミドまたはその医薬的に許容される塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
N-((1R,2S,5R)-5-アミノ-2-((3S)-2-オキソ-3-((6-(トリフルオロメチル)-4-キナゾリニル)アミノ)-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)プロパンアミドまたはその医薬的に許容される塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
2-tert-ブチル-N-((3S)-1-((1S,2R,4R)-4-(tert-ブチルアミノ)-2-(メタンスルホニルアミノ)シクロヘキシル)-2-オキソ-3-ピロリジニル)-4-ピリミジンカルボキサミドまたはその医薬的に許容される塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
2-tert-ブチル-N-((3S)-1-((1S,2R,4R)-4-(tert-ブチルアミノ)-2-(プロピオニルアミノ)シクロヘキシル)-2-オキソ-3-ピロリジニル)-4-ピリミジンカルボキサミドまたはその医薬的に許容される塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
N-((1R,2S,5R)-5-(tert-ブチルアミノ)-2-((3S)-3-((6-tert-ブチルピリミド[5,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-オキソ-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミドまたはその医薬的に許容される塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
N-(((1S,2S,5R)-5-メトキシ-2-((3S)-2-オキソ-3-((6-(トリフルオロメチル)-4-キナゾリニル)アミノ)-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)メチル)アセトアミドまたはその医薬的に許容される塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
(i) N-((1R,2S,5R)-5-(イソプロピルアミノ)-2-((3S)-2-オキソ-3-((6-(トリフルオロメチル)-4-キナゾリニル)アミノ)-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-((1R,2S,5R)-5-アミノ-2-((3S)-2-オキソ-3-((6-(トリフルオロメチル)-4-キナゾリニル)アミノ)-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-((1R,2S,5R)-5-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-((3S)-3-((1-オキシド-6-(トリフルオロメチル)-4-キナゾリニル)アミノ)-2-オキソ-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N-((1R,2S,5R)-5-(イソプロピルアミノ)-2-((3S)-3-((1-オキシド-6-(トリフルオロメチル)-4-キナゾリニル)アミノ)-2-オキソ-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)アセトアミド; および
N-((1R,2S,5R)-5-(tert-ブチルアミノ)-2-((3S)-3-((1-オキシド-6-(トリフルオロメチル)-4-キナゾリニル)アミノ)-2-オキソ-1-ピロリジニル)シクロヘキシル)アセトアミド; または
(ii) それら(i)の医薬的に許容される塩；
から選択される化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２に記載の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１２に記載の化合物の治療上有効量を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類の疾病を治療する方法であって、該疾病は糖尿病、肥満症、メタボリックシンドローム、脳卒中、神経因性痛、虚血性心筋症、乾癬、高血圧症、強皮症、骨関節炎、動脈瘤、発熱、循環器疾患、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、HIV-感染、HIV関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的にまたは化学的に誘発された脳損傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、血管炎、不安定プラーク、関節リウマチ、再狭窄、静脈新生内膜肥厚化、透析移植新生内膜肥厚化、動脈-静脈シャント内膜肥厚化、臓器移植、慢性同種移植腎障害、および癌から選択される該方法。
【請求項１５】
該疾病が糖尿病、肥満症、クローン病、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、および臓器移植から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
該疾病が多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、クローン病、および糖尿病から選択される、請求項１４〜１５に記載の方法。
【請求項１７】
該疾病が糖尿病である請求項１４〜１６に記載の方法。
【請求項１８】
該疾病がアテローム性動脈硬化症である請求項１４〜１６に記載の方法。
【請求項１９】
該疾病がクローン病である請求項１４〜１６に記載の方法。
【請求項２０】
該疾病が多発性硬化症である請求項１４〜１６に記載の方法。
【図１】
【公表番号】特表２００９−５４４７５７（Ｐ２００９−５４４７５７Ａ）
【公表日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２２９５３（Ｐ２００９−５２２９５３）
【出願日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７４３７８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１４３６１
【国際公開日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７４３７８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１４３６１
【国際公開日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
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