ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩（式中、置換基が明細書に記載されたとおりである）をここに提供する。これらの化合物及びそれらを含有する医薬組成物は、例えば、肥満症、ＩＩ型糖尿病、及び代謝症候群等の疾患の処置に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤に関する。阻害剤は、例えば、フェニルアクリル酸及びプロピオン酸誘導体を含み、肥満、ＩＩ型糖尿病、及び代謝性症候群のような疾患を処置するのに有用である。
【０００２】
トリグリセリド又はトリアシルグリセロールは、真核生物におけるエネルギー貯蔵の主形態である。哺乳類において、これらの化合物は、主に三つの組織：小腸、肝臓、及び脂肪細胞で合成される。トリグリセリド又はトリアシルグリセロールは、食物脂肪吸収、新たに合成された脂肪酸の集積、及び脂肪組織での貯蔵の主要な機能を支えている（Subauste and Burant, Current Drug Targets - Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, 263-270参照）。
【０００３】
ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼは、ジグリセリドアシルトランスフェラーゼ又はＤＧＡＴとしても知られている、トリグリセリド合成における鍵酵素である。ＤＧＡＴは、基質として１，２−ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）及び長鎖脂肪アシルＣｏＡからのトリアシルグリセロール合成における最終の律速段階を触媒する。このように、ＤＧＡＴは細胞ジアシルグリセロールの代謝において重要な役割を果たし、トリグリセリド産生及びエネルギー貯蔵ホメオスタシスにきわめて重要である（Mayorek et al., European Journal of Biochemistry (1989) 182, 395-400参照）。
【０００４】
ＤＧＡＴは、ｓｎ−１，２ジアシルグリセロールに対して特異性を有し、広範な脂肪アシル鎖長を受容する（Farese et al., Current Opinions in Lipidology (2000) 11、229-234参照）。ＤＧＡＴ活性レベルは、それらがインビトロで分化するにつれて脂肪細胞内で増加し、最近の証拠は、ＤＧＡＴが転写後に脂肪組織内で制御されうることを示唆している（Coleman et al., Journal of Molecular Biology (1978) 253, 7256-7261 and Yu et al., Journal of Molecular Biology (2002) 277, 50876-508844）。ＤＧＡＴ活性は、主に小胞体において発現する（Colman, Methods in Enzymology (1992) 209, 98-104）。肝細胞中において、ＤＧＡＴ活性は小胞体膜の細胞質及び内腔表面の双方で発現することが示されている（Owen et al., Biochemical Journal (1997) 323(pt1), 17-21 and Waterman et al., Journal of Lipid Research (2002) 43, 1555-156）。肝臓において、トリグリセリド合成及び細胞質の小滴としての保持と分泌との間の分配の制御は、ＶＬＤＬ産生の速度を決定するのに主に重要である（Shelness and Sellers, Current Opinions in Lipidology (2001) 12, 151-157 and Owen et al., Biochemical Journal (1997) 323 (pt l), 17-21）。
【０００５】
ＤＧＡＴの２つの形態がクローニングされており、ＤＧＡＴ１及びＤＧＡＴ２と称された（Cases et al., Proceedings of the National Academy of Science, USA (1998) 95, 13018-13023, Lardizabal et al., Journal of Biological Chemistry (2001) 276, 38862-38869 and Cases et al., Journal of Biological Chemistry (2001) 276, 38870-38876）。両酵素は同じ基質を利用するが、ＤＧＡＴ１とＤＧＡＴ２との間に相同性はない。さらに、両酵素は広範囲に発現するが、種々の組織におけるＤＧＡＴ１とＤＧＡＴ２発現の相対量には差異が見られる。
【０００６】
マウスＤＧＡＴ１をコードする遺伝子は、ＤＧＡＴノックアウトマウスを作成するのに用いられている。これらのマウスは、機能性ＤＧＡＴ酵素を発現できないが（Ｄｇａｔ−／−マウス）、生存能力があり、トリグリセリドを合成し続ける（Smith et al., Nature Genetics (2000) 25, 87-90）。このことは、ＤＧＡＴ２のような、複数の触媒機構がトリグリセリド合成に寄与していることを示唆している。代替的な経路は、２個のジアシルグリセロールからジアシルグリセロールトランスアシラーゼの作用によりトリグリセリドを形成することを示している（Lehner and Kuksis, Progress in lipid Research (1996) 35, 169-210）。
【０００７】
Ｄｇａｔ−／−マウスは、食事起因性肥満に対して耐性があり、やせたままである。高脂肪食を与えると、Ｄｇａｔ−／−マウスは通常の脂肪分の食事を与えたマウスに匹敵する体重を維持する。Ｄｇａｔ−／−マウスはまた、より低い組織トリグリセリドレベルを有する。僅かに多く食物を摂取するノックアウトマウスに見られる体重増加に対する耐性は、エネルギー消費の増大及びインスリンとレプチンへの感受性の増大に起因する（Smith et al., Nature Genetics (2000) 25, 87-90, Chen and Farese, Trends in Cardiovascular Medicine (2000) 10, 188-192, Chen and Farese, Current Opinions in Clinical Nutrition and Metabolic Care (2002) 5, 359-363 and Chen et al., Journal of Clinical Investigation (2002) 109, 1049-1055）。Ｄｇａｔ−／−マウスは、野生型マウスと比較してグルコース負荷後のグルコース及びインスリン濃度がより低く、トリグリセリド吸収の速度が減少し、トリグリセリド代謝が向上し、また、グルコース代謝が向上している（Buhman et al., Journal of Biological Chemistry (2002) 277, 25474-25479 and Chen and Farese, Trends in Cardiovascular Medicine (2000) 10, 188-192参照）。
【０００８】
トリグリセリド代謝、吸収ならびにデノボ合成の双方における異常又は不均衡は、疾患リスクの種々の病因に関与している。これらは、肥満、インスリン抵抗性症候群、ＩＩ型糖尿病、代謝性症候群（症候群Ｘ）、及び冠動脈心疾患を含む（Kahn, Nature Genetics (2000) 25, 6-7, Yanovski and Yanovski, New England Journal of Medicine (2002) 346, 591-602, Lewis et al., Endocrine Reviews (2002) 23, 201, Brazil, Nature Reviews Drug Discovery (2002) 1, 408, Malloy and Kane, Advances in Internal Medicine (2001) 47, 111, Subauste and Burant, Current Drug Targets - Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, 263-270 and Yu and Ginsberg, Annals of Medicine (2004) 36, 252-261参照）。ＤＧＡＴ酵素の活性を阻害又は低下させることで、ジアシルグリセロールからトリグリセリドの合成を減少させることができる化合物は、トリグリセリドの異常代謝に関連する疾患を処置するための治療剤として価値があるであろう。
【０００９】
公知のＤＧＡＴ阻害剤は：ジベンゾキサゼピノン類（Ramharack et al., EP 1219716 and Burrows et al., 26th National Medicinal Chemistry Symposium (1998) poster C-22参照）、置換アミノ−ピリミジノ−オキサジン類（Fox et al., WO 2004047755参照）、キサントフモールなどのカルコン類（Tabata et al., Phytochemistry (1997) 46, 683-687 and Casaschi et al., Journal of Nutrition (2004) 134, 1340-1346参照）、及び置換ベンジル−ホスホン酸類（Kurogi et al., Journal of Medicinal Chemistry (1996) 39, 1433-1437, Goto, et al., Chemistry and Pharmaceutical Bulletin (1996) 44, 547-551, Ikeda, et al., Thirteenth International Symposium on Ather sclerosis (2003), abstract 2P-0401, and Miyata, et al., JP 2004067635参照）を含む。
【００１０】
また、ＤＧＡＴの阻害剤として知られているものは：２−ブロモ−パルミチン酸（Colman et al., Biochimica et Biophysica Acta (1992) 1125, 203-9参照）、２−ブロモ−オクタン酸（Mayorek and Bar-Tana, Journal of Biological Chemistry (1985) 260, 6528-6532参照）、ロゼリピン類（Noriko et al., Journal of Antibiotics (1999) 52, 815-826参照）、アミデプシン（Tomoda et al., Journal of Antibiotics (1995) 48, 942-7参照）、イソクロモフィロン、プレニルフラボノイド類（Chung et al., Planta Medica (2004) 70, 258-260参照）、ポリアセチレン類（Lee et al., Planta Medica (2004) 70, 197-200参照）、コクリオキノン類（Lee et al., Journal of Antibiotics (2003) 56, 967-969参照）、タンシノン類（Ko et al., Archives of Pharmaceutical Research (2002) 25, 446-448参照）、ゲムフィブロジル（Zhu et al., Atherosclerosis (2002) 164, 221-228）、及び置換キノロン（Ko et al., Planta Medica (2002) 68, 1131-1133参照）である。
【００１１】
しかしながら、例えば、肥満、ＩＩ型糖尿病、及び代謝性症候群のような代謝異常を処置するための効能を有するさらなるＤＧＡＴ阻害剤が、当該技術において必要である。さらに、約１μM未満のＩＣ５０値を有するＤＧＡＴ阻害剤が当該技術において必要である。
【００１２】
本発明の実施態様において、式（Ｉ）：
【００１３】
【化８】
の化合物を提供する。
【００１４】
本発明の他の実施態様において、それを必要とする患者の肥満、ＩＩ型糖尿病、又は代謝性症候群を処置するための方法を提供し、これは上記患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【００１５】
本発明のさらなる実施態様において、上記式（Ｉ）の化合物に記載の治療有効量の化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステル、及び薬学的に許容されうる担体を有する医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明は、例えば、フェニルアクリル酸及びプロピオン酸の誘導体であるＤＧＡＴ阻害剤に関連する。好ましい実施態様において、本発明は、式Ｉ
【００１７】
【化９】
【００１８】
（式中、
Ｙは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン又はアリールで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであり；
Ｒ１は、置換又は非置換のアリール、あるいは
【化１０】
であり、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は、非置換のアリール、
ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣＨ３からなる群より独立して選択される基で置換されたアリール、
Ｓ、Ｎ、及びＯからなる群より選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、環炭素原子により結合する５又は６員ヘテロ芳香族環である、非置換の飽和、不飽和又は部分飽和ヘテロシクリル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換された、置換の飽和、不飽和又は部分飽和ヘテロシクリル、あるいは
置換又は非置換の５〜１０員シクロアルキル環であり；
ｍは、０、１、２、又は３である）の化合物、及びその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【００１９】
好ましくは、Ｙは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン又はアリールで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであり、さらに好ましくは、Ｙは、ＣＨ＝ＣＨ、（ＣＨ２）ｎ、又は−ＣＨ（Ａｒ）ＣＨ２（式中、ｎは１又は２である）である。Ａｒはアリールを意味し、さらに好ましくは、Ａｒはフェニルを意味する。特に好ましくは、Ｙが、（ＣＨ２）ｎであり、ｎが２である、式Ｉの化合物である。
【００２０】
同様に好ましくは、
Ｒ１が、非置換のアリールであるか、あるいは、
Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、
非置換のアリール、
ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＯ２、及び−（ＣＨ）２Ａｒからなる群より独立して選択される基でモノ−、ジ−、若しくはトリ−置換されたアリール、
−Ｏ−フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）ＰＣＨ３、又は
酸素若しくはメチルオキシによりアリール環に結合している非置換若しくは置換の４〜１０員シクロアルキル環、
からなる群より独立して選択される基で置換されたアリールであり；
ｐが、０、１、２、又は３であり；あるいは
Ｒ１が、
【００２１】
【化１１】
である、
式Ｉの化合物である。
【００２２】
他の好ましい実施態様において、Ｒ１は、
【００２３】
【化１２】
【００２４】
（式中、
Ｒ４が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
非置換のアリール、
ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＯ２、及び−（ＣＨ）２Ａｒからなる群より独立して選択される基でモノ−、ジ−、若しくはトリ−置換されたアリール、
−Ｏ−フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）ＰＣＨ３、あるいは
酸素若しくはメチルオキシによりアリール環に結合している非置換若しくは置換の４〜１０員シクロアルキル環であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、フェニル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ｐが、０、１、２、又は３である）
である。
【００２５】
好ましい実施態様において、Ｒ４は、−Ｏ−フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）ＰＣＨ３、あるいは酸素又はメチルオキシによりアリール環に結合している非置換又は置換の４〜１０員シクロアルキル環からなる群より選択され；ｐが、１、２、又は３である。
【００２６】
特に好ましくは、Ｒ４が、シクロペンチルオキシ又はシクロブチルメトキシ基である、式Ｉの化合物である。
【００２７】
他の好ましい実施態様において、Ｒ４は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、及び−ＣＮからなる群より独立して選択される基で、モノ−、ジ−、又はトリ−置換されたフェニルである。
【００２８】
最も好ましくは、Ｒ２はイソプロピルである。
【００２９】
好ましい一実施形態において、Ｒ３は、非置換のフェニル又は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣＨ３からなる群より独立して選択される基で置換されたフェニルであり、ｍが、０、１、２、又は３である。
【００３０】
さらに好ましくは、Ｒ３はフェニルである。
【００３１】
他の好ましい実施態様において、Ｒ３は、Ｓ、Ｎ、及びＯからなる群より選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換された、環炭素原子により結合する５又は６員ヘテロ芳香族環である。
【００３２】
さらに好ましくは、Ｒ３は、チオフェン、フラン、及びピリジンからなる群より選択される５又は６員ヘテロ芳香族環である。
【００３３】
特に好ましくは、Ｒ１及びＲ３が、各々独立にフェニルである、式Ｉの化合物である。
【００３４】
さらに好ましくは、本発明に係る式Ｉの化合物は、
安息香酸Ｎ’−［３−ビフェニル−２−イル−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（３’−エトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（３’−シアノ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（５’−クロロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（３’−ニトロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（３’−イソプロピル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（４’−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（３’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（３’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（２’−メチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（４’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（４’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（４’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−ビフェニル−３−イル−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−（２−９Ｈ−フルオレン−９−イル−アセチル）−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（２−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−アクリロイル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
２−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
チオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
チオフェン−３−カルボン酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
フラン−２−カルボン酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
フラン−３−カルボン酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
イソニコチン酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（５−フルオロ−２−プロポキシ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２−シクロペンチルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２−シクロブチルメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
からなる群、及びその薬学的に許容されうる全ての塩より選択される。
【００３５】
最も好ましくは、式Ｉの化合物は、
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２−シクロペンチルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−アクリロイル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２−シクロブチルメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
からなる群、及びその薬学的に許容されうる全ての塩より選択される。
【００３６】
本明細書で使用される専門用語は、特定の実施態様を記載するためのものであり、限定することを意図するものではないということを理解すべきである。さらに、本明細書に記載のものと類似あるいは同等の全ての方法、装置、及び材料を、本発明の実施又は試験において使用することができ、好ましい方法、装置、及び材料をここに記載する。
【００３７】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、例えば、置換されていても又は非置換であってもよい、分岐鎖状又は非分岐鎖状の、環状又は非環状の、飽和又は不飽和の（例えば、アルケニル又はアルキニル）ヒドロカルビル基を意味する。環状の場合、アルキル基は、好ましくはＣ３〜Ｃ１２−シクロアルキルであり、さらに好ましくは、Ｃ４〜Ｃ１０−シクロアルキル、さらに好ましくは、Ｃ４〜Ｃ７−シクロアルキルである。非環状の場合、アルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ１０−アルキル、さらに好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、さらに好ましくは、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル又はイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、又はtert−ブチル）、又はペンチル（ｎ−ペンチル及びイソペンチルを含む）であり、さらに好ましくは、メチルである。したがって、本明細書で使用される用語「アルキル」は、アルキル（分岐鎖状又は非分岐鎖状）、置換アルキル（分岐鎖状又は非分岐鎖状）、アルケニル（分岐鎖状又は非分岐鎖状）、置換アルケニル（分岐鎖状又は非分岐鎖状）、アルキニル（分岐鎖状又は非分岐鎖状）、置換アルキニル（分岐鎖状又は非分岐鎖状）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキニル、及び置換シクロアルキニルを含むことが理解されよう。
【００３８】
本明細書で使用される用語「低級アルキル」は、例えば、分岐鎖状又は非分岐鎖状の、環状又は非環状の、飽和又は不飽和の（例えば、アルケニル又はアルキニル）ヒドロカルビル基を意味し、上記環状低級アルキル基が、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、又はＣ７（例えば、Ｃ４〜Ｃ７−シクロアルキル）であり、上記非環状低級アルキル基が、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、最も好ましくは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、又はＣ４−アルキルであり、好ましくはメチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル又はイソプロピル）、あるいはブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、又はtert−ブチル）から選択される。したがって、本明細書で使用される用語「低級アルキル」は、例えば、低級アルキル（分岐鎖状又は非分岐鎖状）、低級アルケニル（分岐鎖状又は非分岐鎖状）、低級アルキニル（分岐鎖状又は非分岐鎖状）、シクロ低級アルキル、シクロ低級アルケニル、及びシクロ低級アルキニルを含むことが理解されよう。
【００３９】
本明細書で使用される用語「低級アルキレン」又は「（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の飽和二価ヒドロカルビル基、３〜６個の炭素原子の分岐鎖状飽和二価ヒドロカルビル基、又は不飽和二価ヒドロカルビル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン類は、例えば、アリール基により置換されてもよく、例として、基ＣＨ＝ＣＨ、（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜６である）、又は−ＣＨ（Ａｒ）ＣＨ２（式中、Ａｒはアリールであり、より好ましくはフェニル基である）を含む。
【００４０】
本明細書で使用される用語「アリール」は、例えば、置換又は非置換の炭素環式芳香族基、例えば、フェニル又はナフチルを意味する。
【００４１】
用語「ヘテロアリール」は、１個又はそれ以上、好ましくは１個のヘテロ原子を含む、置換又は非置換のヘテロ芳香族基、例えば、ピリジル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、キナゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、及びベンズイソチアゾリルを意味する。
【００４２】
アルキル、アリール、及びヘテロアリール基は、置換されていても又は非置換であってもよい。置換されている場合、一般には、例えば１〜３個の置換基が存在し、好ましくは１個の置換基が存在しうる。置換基は、例えば：炭素含有基、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、置換及び非置換のフェニル、置換及び非置換のベンジル）；ハロゲン原子及びハロゲン含有基、例えば、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；酸素含有基、例えば、アルコール類（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル類（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド類（例えば、カルボキシアルデヒド）、ケトン類（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、例えば、エステル類（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド類（例えば、アミノカルボニル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバミン酸類（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ）、及び尿素類（例えば、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアミノあるいはアリールアミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、例えば、アミン類（例えば、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノアルキル）、アジド類、ニトリル類（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；硫黄含有基、例えば、チオール類、チオエーテル類、スルホキシド類、及びスルホン類（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；及び、１個又はそれ以上、好ましくは１個のヘテロ原子を含むヘテロ環基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニル、及びカルボリニル）を含んでもよい。
【００４３】
低級アルキル基は、置換されていても又は非置換であってもよく、好ましくは非置換である。置換されている場合、一般に、例えば１〜３個の置換基が、好ましくは１個の置換基が存在しうる。
【００４４】
本明細書で使用される用語「Ｓ、Ｎ、及びＯからなる群より選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、環炭素原子により結合する５又は６員ヘテロ芳香族環である、飽和、不飽和又は部分飽和ヘテロシクリル」は、Ｓ、Ｎ、及びＯからなる群より選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、環炭素原子により結合する５又は６員ヘテロ芳香族環であり、例えば、ピロリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、及びピペラジニルを意味する。特に好ましくは、チエニル、フラニル、及びピリジルである。
【００４５】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−（式中、アルキルは、上記と同様の意味を有する）を意味する。
【００４６】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、例えば、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素基を意味し、好ましくはフッ素、塩素、又は臭素基であり、さらに好ましくは、フッ素又は塩素基である。
【００４７】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容されうる塩」は、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的に許容されうる塩を意味する。塩は、無機及び有機酸ならびに塩基を含む薬学的に許容されうる非毒性の酸及び塩基から調製してもよい。このような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。特に好ましくは、フマル酸、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸、及びメタンスルホン酸類である。許容されうる塩基塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）、及びアルミニウム塩を含む。
【００４８】
本発明の化合物は、市販の出発物質から始めて、当業者に公知の一般合成技術及び方法を利用して調製できる。下記に概略したものは、このような化合物を調製するのに適切な反応スキームである。さらなる例示を、下記の具体例に詳述する。
【００４９】
【化１３】
【００５０】
スキーム１に示すように、ヒドロキシ−置換安息香酸エステル類ｉを、２−ブロモエチルメチルエーテルで加熱により炭酸カリウムの存在下でアルキル化して、アルコキシ−エーテル置換安息香酸エステル類ｉｉ（Ｒ１’は、低級アルキルである）を得ることができる。
【００５１】
【化１４】
【００５２】
スキーム２に示すように、エステル類ｉｉｉ（Ｒ１’は、低級アルキルであり、Ｒ２’は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、又はシクロヘテロアルキルである）を、ヒドラジン一水和物で適切な溶媒中、加熱しながら処理して、ヒドラジドｉｖを得ることができる。
【００５３】
ヒドラジドｉｖをアセトンに溶解し、加熱し、次に濃縮乾固することができる。残渣をＴＦＡに溶解し、トリエチルシランで温めながら処理して、アルキルヒドラジドｖ（Ｒ２’は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、又はシクロヘテロアルキルである）を得ることができる。
【００５４】
【化１５】
【００５５】
スキーム３に示すように、標準のパラジウム触媒「クロスカップリング」手順を用いて、ブロモ−ベンズアルデヒドｖｉを、好ましくはマイクロ波反応器内で、塩基、典型的には炭酸ナトリウム水溶液の存在下、適切な溶媒、典型的には、ＤＭＥ、ＤＭＦ、又はトルエン中で、触媒量のパラジウム、典型的にはＰｄ［ＰＰｈ３］４を用い、市販の置換フェニルボロン酸と共に加熱して、ｖｉｉ（Ｒ３’は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロアルコキシ、低級アルキルカルボキシラート、又はアルキルスルホニルである）を得ることができる。
【００５６】
置換ベンズアルデヒドｖｉｉを、適切な溶媒、典型的にはＴＨＦ中のホスホノ酢酸トリエチル及び水素化ナトリウムの溶液で処理して、ｖｉｉｉ（Ｒ３’は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロアルコキシ、低級アルキルカルボキシラート、又はアルキルスルホニルであり、Ｒ１’は、低級アルキルである）を得ることができる。
【００５７】
フェニル−アクリル酸エステルｖｉｉｉを、水／有機混合溶媒、典型的にはＴＨＦ中、強塩基、典型的には水酸化ナトリウムで加熱により加水分解して、フェニル−アクリル酸ｖｉｉｉ（Ｒ３’は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロアルコキシ、低級アルキルカルボキシラート、又はアルキルスルホニルである）を得ることができる。
【００５８】
【化１６】
【００５９】
スキームに４示すように、フェニル−アクリル酸エステルｖｉｉｉを、適切な溶媒中、触媒、典型的には１０％パラジウム炭素と共に、水素雰囲気下、典型的には５０ｐｓｉで水素化して、置換フェニル−プロピオン酸エステルｘ（Ｒ３’は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロアルコキシ、低級アルキルカルボキシラート、又はアルキルスルホニルであり、Ｒ１’は、低級アルキルである）を得ることができる。フェニル−プロピオン酸エステルｘを、水／有機混合溶媒、典型的にはＴＨＦ中、強塩基、典型的には水酸化ナトリウムで加熱により加水分解して、フェニル−プロピオン酸ｘｉ（Ｒ３’は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロアルコキシ、低級アルキルカルボキシラート、又はアルキルスルホニルである）を得ることができる。
【００６０】
【化１７】
【００６１】
スキーム５に示すように、塩基、典型的にはトリエチルアミンを含む、適切な溶媒、典型的にはＤＭＦ中の２−フェノキシ安息香酸ｘｉｉ及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液を、適切なカップリング試薬、典型的にはＨＢＴＵと反応させて、「ワインレブ」アミドｘｉｉｉを形成することができる。
【００６２】
アミドｘｉｉｉを、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムで還元して、アルデヒドｘｉｖを得ることができる。精製せずに、アルデヒドｘｉｖを、適切な溶媒、典型的にはＴＨＦ中のホスホノ酢酸トリエチル及び水素化ナトリウムの溶液で処理して、ｘｖ（Ｒ１’は、低級アルキルである）を得ることができる。
【００６３】
フェニル−アクリル酸エステルｘｖを、適切な溶媒中、触媒、典型的には１０％パラジウム炭素と共に、水素雰囲気下、典型的には５０ｐｓｉで水素化して、置換フェニル−プロピオン酸エステルｘｖｉ（Ｒ１’は、低級アルキルである）を得ることができる。フェニル−プロピオン酸エステルｘｖｉを、水／有機混合溶媒、典型的にはＴＨＦ中、強塩基、典型的には水酸化リチウムで加熱により加水分解して、ｏ−フェノキシ−フェニル−プロピオン酸ｘｖｉｉを得ることができる。
【００６４】
【化１８】
【００６５】
スキーム６に示すように、ブロモ−フェニル−プロピオン酸ｘｖｉｉｉを、スキーム２のヒドラジドｖ（Ｒ２’は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、又はシクロヘテロアルキルである）をアシル化するのに用いることができる。当業者により実施されているような、種々の標準アミド結合形成条件を用いてもよい。典型的には、ｘｖｉｉｉ及びヒドラジドｖを、適切な溶媒中、塩基、例えばトリエチルアミンと、ＰｙＢｒｏＰ又はＥＤＣＩ及びＨＯＢＴとで処理して、アシルヒドラジドｘｉｘ（Ｒ２’は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルである）を得ることができる。
【００６６】
【化１９】
【００６７】
スキーム７に示すように、溶媒、例えばＤＭＦ中の、置換サリチル酸ｘｘ（Ｒ５’は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又はアルコキシである）の溶液を、塩基、典型的には炭酸カリウムと、ハロゲン化アルキルとで加熱しながら反応させて、ｘｘｉを得ることができる。このエステルを、水／有機混合溶媒、典型的にはＴＨＦ中、強塩基、典型的には水酸化リチウムで加熱により加水分解して、置換−安息香酸ｘｘｉｉ（Ｒ４’は、低級アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ５’は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又はアルコキシである）を得ることができる。
【００６８】
塩基、典型的にはトリエチルアミンを含む、適切な溶媒、典型的にはＤＭＦ中の置換−安息香酸ｘｘｉｉ及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液を、適切なカップリング試薬、典型的にはＨＢＴＵと反応させて、「ワインレブ」アミドｘｘｉｉｉを形成することができる。
【００６９】
アミドｘｘｉｉｉを、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムで還元して、アルデヒドｘｘｉｖを得ることができる。精製せずに、アルデヒドｘｉｖを適切な溶媒、典型的にはＴＨＦ中のホスホノ酢酸トリエチル及び水素化ナトリウムの溶液で処理して、アクリル酸エステルｘｘｖ（Ｒ１’は、低級アルキル，Ｒ４’は、低級アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ５’は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又はアルコキシである）を得ることができる。
【００７０】
フェニル−アクリル酸エステルｘｘｖを、適切な溶媒中、触媒、典型的には１０％パラジウム炭素で、水素雰囲気下、典型的には５０ｐｓｉで水素化して、置換フェニル−プロピオン酸エステルｘｘｖｉ（Ｒ１’は、低級アルキルである）を得ることができる。フェニル−プロピオン酸エステルｘｘｖｉを、水／有機混合溶媒、典型的にはＴＨＦ中、強塩基、典型的には水酸化リチウムで加熱により加水分解して、ｏ−置換−フェニル−プロピオン酸ｘｘｖｉｉ（Ｒ４’は、低級アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ５’は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又はアルコキシである）を得ることができる。
【００７１】
【化２０】
【００７２】
スキーム８に示すように、標準のパラジウム触媒「クロスカップリング」手順を用いて、ｘｉｘを、塩基、典型的には炭酸ナトリウム水溶液の存在下、適切な溶媒、典型的には、ＤＭＥ、ＤＭＦ又はトルエン中で、触媒量のパラジウム、典型的にはＰｄ［ＰＰｈ３］４を用い、置換アリールボロン酸ｘｘｖｉｉｉと共に加熱して、ｘｘｉｘ（Ｒ６’は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロアルコキシ、低級アルキルカルボキシラート、アルキルスルホニル、又は置換アリールである）を得ることができる。
【００７３】
【化２１】
【００７４】
スキーム９に示すように、スキーム３、４、５、又は７の置換アリール−アクリル酸又はアリール−プロピオン酸ｉｘ、ｘｉ、ｘｖｉｉ、又はｘｘｖｉｉを、スキーム２のヒドラジドｖ（Ｒ２’は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、又はシクロヘテロアルキルである）をアシル化するのに用いることができる。当業者により実施されているような、種々の標準アミド結合形成条件を用いてもよい。典型的には、ｉｘ、ｘｉ、ｘｖｉｉ、又はｘｘｖｉｉ及びヒドラジドｖを、適切な溶媒中、塩基、例えば、トリエチルアミンと、ＰｙＢｒｏＰ又はＥＤＣＩ及びＨＯＢＴとで処理して、アシルヒドラジドｘｘｘ（Ｒ７’は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルであり、Ｙは、エチル又はエチレンである）を得てもよい。
【００７５】
本発明の方法の実施において、本発明のいずれか１つの化合物の有効量又は本発明の化合物又はその薬学的に許容されうる塩のいずれかの組み合わせは、当該技術において既知の通常かつ許容されうるいずれの方法で、単独で又は組み合わせのいずれかで投与される。化合物又は組成物を、こうして、経口的に（例えば、口腔）、舌下的に、非経口的に（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下）、直腸的に（例えば、座剤又は洗浄による）、経皮的に（例えば、皮膚エレクトロポレーション）、又は吸入（例えば、エアロゾール）により、錠剤及び懸濁剤を含む固体、液体又はガス状調剤の形態で投与できる。投与は、持続的療法において単一投与形態で、又は随意の単一投与療法において行うことができる。治療組成物は、親油性塩、例えばパモ酸と組み合わせて油状エマルション又は分散体の形態であるか、又は皮下又は筋肉内投与のための生分解性徐放性組成物の形態であってもよい。
【００７６】
本明細書の組成物調製における有用な医薬担体は、固体、液体、又はガスであってもよく；したがって、組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、粉末剤、腸溶コーティング又はその他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂に結合又は脂質−タンパク質ベシクルに包装）、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾールなどの形態をとってもよい。担体を、石油、動物性油、植物性油、又は合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む種々の油類から選択してもよい。水、生理食塩水、水性デキストロース、及びグリコール類は、好ましくは液体担体であり、特に（血液と等張のとき）注射剤用である。例えば、静脈投与用の製剤は、活性成分の無菌水溶液を含み、これは固体活性成分を水に溶解し、水溶液を生成し、そして溶液を無菌の状態にすることにより調製される。適切な医薬賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを含む。組成物は、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤及び乳化剤、浸透圧を調整する塩、緩衝剤などの従来の医薬添加物を加えてもよい。適切な医薬担体及びその製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martinに記載されている。このような組成物は、いずれにせよ、患者に適切に投与するための適切な投与形態を調製するために、有効量の活性化合物を適切な担体と一緒に含む。本発明の化合物の投与量は、例えば、投与方法、被験者の年齢及び体重、並びに処置される被験者の状態などの数多くの因子に依存し、最終的には、担当の医師又は獣医によって決定されるであろう。このように担当の医師又は獣医によって決定された活性化合物の量を、本明細書及び特許請求の範囲において「有効量」として称する。例えば、本発明の化合物の投与量は、典型的には１日当たり約１０〜約１０００mgの範囲内である。
【００７７】
本発明を、さらに以下の実施例に記載するが、これは例示のみを意図するものであり、発明の範囲を限定するものではない。
【００７８】
実施例
一般方法：融点は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ装置で測定し、未補正である。旋光度をＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒモデル２４１偏光計で測定した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、ＶａｒｉａｎＸＬ−２００、Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００又はＵｎｉｔｙｐｌｕｓ４００ＭＨｚ分光計で、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として用いて記録した。電子衝撃（Ｅｌ、７０ｅｖ）及び高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量分析をＶＧＡｕｔｏｓｐｅｃ又はＶＧ７０Ｅ−ＨＦ質量分析計で測定した。カラムクロマトグラフィーに使用するシリカゲルは、フラッシュクロマトグラフィー用のＭａｌｌｉｎｋｒｏｄｔ ＳｉｌｉＣａｒ ２３０〜４００メッシュシリカゲルである；流れを助けるために、カラムを０〜５psi頭部圧の窒素下で行った。薄層クロマトグラムを、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ＃１．０５７１９）により供給されたシリカゲルでコーティングしたガラス薄層プレート上で行い、ビューボックス内で２５４ｎｍＵＶ光下で見ることによるか、Ｉ２の蒸気に曝露するか、あるいは水性エタノール中でリンモリブデン酸（ＰＭＡ）をスプレーするか、又はＣｌ２に曝露した後にE. Von Arx, M. Faupel and M Brugger, J. Chromatography, 1976, 220, 224-228に従って調製した４，４’−テトラメチルジアミノジフェニルメタン試薬をスプレーすることにより、視覚化した。
【００７９】
逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を、Ｒａｉｎｉｎ ＨＰＬＣを使用し、４１．４×３００mm、８uM、Ｄｙｎａｍａｘ（商標）Ｃ−１８カラムを流量４９mL/minで用い、アセトニトリル：水（各々０．７５％ＴＦＡを含有）勾配、典型的には５〜９５％アセトニトリルを用いて、３５〜４０分間かけて行った。ＨＰＬＣ条件は、典型的にはフォーマット（５−９５−３５−２１４）に記載されている；ここには、２１４nMの波長の紫外線検出器で流出物を観測しながら、水中５％〜９５％アセトニトリルの線形勾配に３５分間付すことが記載されている。
【００８０】
塩化メチレン（ジクロロメタン）、２−プロパノール、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ヘキサン、エーテル及びメタノールは、Ｆｉｓｈｅｒ又はＢａｋｅｒ試薬級であり、記載のない限り更に精製しないで使用し、アセトニトリルはＦｉｓｈｅｒ又はＢａｋｅｒＨＰＬＣ級であり、そのまま使用した。
【００８１】
本明細書で使用される定義は：
ＤＧＡＴはジアシルグリセロール：アシルＣｏＡ Ｏ−アシルトランスフェラーゼであり、
ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、
ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、
ＤＣＭはジクロロメタンであり、
ＤＭＥはジメトキシエタンであり、
ＭｅＯＨはメタノールであり、
ＥｔＯＨはエタノールであり、
Ｐｄ［ＰＰｈ３］４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり、
ＮａＯＨは水酸化ナトリウムであり、
ＴＦＡは１，１，１−トリフルオロ酢酸であり、
ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、
ＨＢＴＵはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファートであり、
ＰｙＢｒｏＰはブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートであり、
ＥＤＣＩは１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、
ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、
ブラインは飽和塩化ナトリウム水溶液であり、
ＤＡＧは１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロールであり、
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、
ＲＰ ＨＰＬＣは逆相高速液体クロマトグラフィーであり、
ＡＰＣＩ−ＭＳは大気圧化学イオン化質量分析であり、
ＥＳ−ＭＳはエレクトロスプレー質量分析であり、
ＲＴは室温又は周囲温度である。
【００８２】
Ｂｉｏｔａｇｅカラムのシリカゲルクロマトグラフィーは、Ｄｙａｘ社のＢｉｏｔａｇｅ部門により供給された、包装済みの４０ｇ（４０ｓカラム）、９０ｇ（４０ｍカラム）又は８００ｇ（７５ｍカラム）のフラッシュクロマトグラフィーシステムの使用を意味する。溶離は、ヘキサン−酢酸エチル混合物で１０〜１５ｐｓｉ窒素圧下で行われる。
【００８３】
パートＩ：好ましい中間体の調製
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【００８４】
【化２２】
【００８５】
ヘキサン（２００ml）中のベンゾイルヒドラジン（１０ｇ、７３．４５mmol）の溶液を、アセトン（５４mL、７３４．５mmol）で処理し、一晩還流した。沈殿物を吸引濾過により回収して、白色の固体を得て、それをＴＦＡ（２００ml）及びトリエチルシラン（２４mL、１４９．２４mmol）で６０℃で一晩処理した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭと１N ＮａＯＨに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を白色の固体として得た（９．３１ｇ、７１％）。
【００８６】
チオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【００８７】
【化２３】
【００８８】
ＥｔＯＨ（１０ml）中のエチル−２−チオフェンカルボキシラート（２ｇ、１２．８mmol）及びヒドラジン一水和物（６．２ml、１２８mmol）の溶液を、一晩還流した。混合物を濃縮乾固して、中間体１をオフホワイト色の固体（１．８１ｇ）として得た。この物質の一部（５００mg）を、アセトン（５ml）に溶解し、溶液を５０℃に一晩加熱した。溶液を濃縮乾固した。残渣をＴＦＡ（５ml）に溶解し、トリエチルシラン（１．１ml、６．７４mmol）で６０℃で一晩処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸水溶液とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た（５１６mg、８０％）。
【００８９】
フラン−２−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【００９０】
【化２４】
【００９１】
ＥｔＯＨ（１０ml）中のエチル−２−フロアート（２ｇ、１４．３mmol）及びヒドラジン一水和物（６．９ml、１４３mmol）の溶液を、一晩還流した。混合物を濃縮乾固して、中間体１（１．６５ｇ）を得た。この物質の一部（５００mg）をアセトン（５ml）に溶解し、溶液を５０℃に一晩加熱した。溶液を濃縮乾固した。残渣をＴＦＡ（５ml）に溶解し、トリエチルシラン（１．３０ml、８．１８mmol）で６０℃で一晩処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸水溶液とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た（５１１mg、７４％）。
【００９２】
チオフェン−３−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【００９３】
【化２５】
【００９４】
ＥｔＯＨ（１０ml）中のエチル−３−チオフェンカルボキシラート（２ｇ、１２．８mmol）及びヒドラジン一水和物（６．２ml、１２８mmol）の溶液を、一晩還流した。混合物を濃縮乾固して、中間体１（１．８６ｇ、１００％）を得た。この物質の一部（５００mg）をアセトン（５ml）に溶解し、溶液を６０℃に一晩加熱した。溶液を濃縮乾固した。残渣をＴＦＡ（５ml）に溶解し、トリエチルシラン（１．１６ml、７．２４mmol）で６０℃で一晩処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸水溶液とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た（４８４mg、７５％）。
【００９５】
４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド
【００９６】
【化２６】
【００９７】
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．０ｇ、６．５７mmol）、炭酸カリウム（９．０８ｇ、６５．７２mmol）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（６．１７ml、６５．７２mmol）のＤＭＦ（２０ml）溶液を、マイクロ波オーブン内で１５０℃に２０分間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、１N ＮａＯＨと酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体１を淡黄色の油状物として得た（１．２８ｇ、９３％）。ＭｅＯＨ（８ml）中のエステル１（１．０ｇ、４．７６mmol）及びヒドラジン一水和物（４．６１ml、９５．１２mmol）の溶液を、マイクロ波オーブン内で１６０℃に２０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ヒドラジド２を黄色の固体として得た（７９０mg、７９％）。アセトン（４ml）中のヒドラジド２（２００mg、０．９５mmol）の溶液を、一晩還流した。反応混合物を減圧下で濃縮して、中間体３を褐色の油状物として得た（２４０mg、１００％）。次に、化合物３（２４０mg，０．９５mmol）をＴＦＡ（５ml）中のＥｔＳｉＨ（０．３５ml、２．１mmol）で６０℃で一晩処理した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭと１N ＮａＯＨに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を油状物として得た（１７０mg、６２％）。
【００９８】
２−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド
【００９９】
【化２７】
【０１００】
ｏ−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．０ｇ、６．５７mmol）、炭酸カリウム（９．０８ｇ、６５．７２mmol）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（６．１７ml、６５．７２mmol）のＤＭＦ（２０ml）溶液を、マイクロ波オーブン内で１５０℃に２０分間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、１N ＮａＯＨと酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体１を褐色の油状物として得た（８０７mg、５８％）。ＭｅＯＨ（８ml）中のエステル１（０．８ｇ、３．８mmol）及びヒドラジン一水和物（４．０ml、７６．０mmol）の溶液を、マイクロ波オーブン内で１６０℃に２０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ヒドラジド２を油状物として得た（８４０mg、８８％）。アセトン（１０ml）中のヒドラジド２（８４０mg、３．９９mmol）の溶液を、一晩還流した。反応混合物を減圧下で濃縮して、中間体３を褐色の油状物として得た（１．１ｇ、１００％）。次に、この粗物質をＴＦＡ（２５ml）中のＥｔＳｉＨ（１．５ml、９．２５mmol）で６０℃で一晩処理した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭと１N ＮａＯＨに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を油状物として得た（４６０mg、４０％）。
【０１０１】
３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−アクリル酸エチルエステル
【０１０２】
【化２８】
【０１０３】
ＤＭＥ（２ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（１．４ml、２．８４mmol）中の２−ブロモ−ベンズアルデヒド（１５０mg、０．８１mmol）の溶液を、３−ジメチル−フェニルボロン酸（２４３mg、１．６２mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（９３mg、０．０８１mmol）でマイクロ波反応器内で１５０℃で１０分間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を水及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、１〜５％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、１を得た（７４６mg、８７％）。
【０１０４】
ＴＨＦ（１０ml）中のホスホノ酢酸トリエチル（０．２２６ml、１．１４mmol）の溶液を、６０％水素化ナトリウム（８７mg、２．１８mmol）で室温で１０分間処理した。次に、アルデヒド１（２００mg、０．９５mmol）を加え、溶液を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を、水、飽和炭酸ナトリウム及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル）−アクリル酸エチルエステルを得た（２３４mg、８８％）。
【０１０５】
３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−アクリル酸
【０１０６】
【化２９】
【０１０７】
ＴＨＦ（３ml）／２N ＮａＯＨ（３ml）中の３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−アクリル酸エチルエステル（１１０mg、０．３９mmol）の溶液を、マイクロ波反応器内で１６０℃に１０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望の酸を得た（１００mg、１００％）。
【０１０８】
３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオン酸
【０１０９】
【化３０】
【０１１０】
ＭｅＯＨ（３５ml）中の３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−アクリル酸エチルエステル（２．３ｇ、８．２mmol）の溶液を、Ｐａｒｒ装置内に配置した。触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ（２３０mg）を加え、混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で１．５時間振とうした。不均質な混合物を、セライトのケークを通して濾過し、濃縮して、エステル１を得た（２．１７ｇ）。この中間体をＴＨＦ（４０ml）／水（２０ml）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（３．２３ｇ、７６．８mmol）で還流温度で５時間処理した。混合物を室温に冷却し、１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望の酸を得た（１．９４ｇ、９３％）。
【０１１１】
３−（２−フェノキシ−フェニル）−プロピオン酸
【０１１２】
【化３１】
【０１１３】
ＤＭＦ（１５ml）中の２−フェノキシ安息香酸（６６０mg、３．０８mmol）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４５１mg、４．６２mmol）の溶液を、トリエチルアミン（１．３ml、９．２４mmol）及びＨＢＴＵ（１．７５ｇ、４．６２mmol）で室温で１８時間処理した。反応混合物を１N ＮａＯＨと酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１を得て、それを更に精製しなかった（８２７mg、１００％）。
【０１１４】
ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムの１M溶液（３．１８ml、３．１８mmol）を、ＴＨＦ（８ml）中の１（４１０mg、１．５９mmol）の冷（−２０℃）溶液にゆっくり加えた。溶液を−２０℃で４５分間撹拌し、次に水でゆっくりとクエンチした。混合物をセライトのケークを通して濾過し、濾液を酢酸エチルと飽和重炭酸に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、アルデヒド２を得て（２７８mg、８８％）、それをさらに精製しなかった。
【０１１５】
ＴＨＦ（２ml）中のホスホノ酢酸トリエチル（０．３３４ml、１．６８mmol）の溶液を、６０％水素化ナトリウム（１３２mg、３．３mmol）で室温で１０分間処理した。次にアルデヒド２（２７８mg、１．４０mmol）を加え、溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を、水、飽和炭酸ナトリウム及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、エステル３を得た（２５８mg、５９％）。
【０１１６】
ＥｔＯＨ（５ml）中のエステル３（１３６mg、０．５１mmol）の溶液を、Ｐａｒｒ装置内に配置した。触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ（２５mg）を加え、混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で１．５時間振とうした。不均質な混合物をセライトのケークを通して濾過し、濃縮して、エステル４を得た（１２７mg、９３％）。
【０１１７】
このエステル（１２７mg、０．４７mmol）をＴＨＦ（１０ml）／水（５ml）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１９７mg、４．７mmol）で還流温度で５時間処理した。混合物を室温に冷却し、１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望の酸を得た（１１２mg、９８％）。
【０１１８】
安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１１９】
【化３２】
【０１２０】
ＤＭＦ（６mL）中の（３−（２−ブロモフェニル）プロピオン酸（２５７mg、１．１２mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（２００mg、１．１２mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．４７mL、３．３６mmol）、ＨＯＢＴ（１８２mg、１．３４mmol）及びＥＤＣＩ（２．５８ｇ、１．３４mmol）で室温で７２時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層を水及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（２５８mg、５９％）。
【０１２１】
安息香酸Ｎ’−［３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１２２】
【化３３】
【０１２３】
ＤＭＦ（１０mL）中の（３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸（３８７mg、１．６８mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（３００mg、１．６８mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．７０mL、５．０５mmol）、ＨＯＢＴ（２７３mg、２．０２mmol）及びＥＤＣＩ（３８７mg、２．０２mmol）で室温で７２時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を、水、１N ＮａＯＨ及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を固体として得た（４７６mg、７３％）。生成物をさらに精製しなかった。
【０１２４】
３−（２−アルコキシ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸類のための一般手順
【０１２５】
【化３４】
【０１２６】
ＤＭＦ中の５−フルオロ−サリチル酸の溶液（０．２M）を、炭酸カリウム（５当量）及び臭化アルキル（４当量）で８０℃で２〜３時間反応させた。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を、１N ＮａＯＨ及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体１を得て、それをさらに精製しなかった。
【０１２７】
この化合物をＴＨＦに溶解し（０．２M）、水酸化リチウム一水和物（１０当量）で還流温度で一晩処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、酸２を得て、それをさらに精製しなかった。
【０１２８】
ＤＭＦ中の２の溶液（０．２M）を、トリエチルアミン（５当量）、Ｎ，Ｏ−ジメチルアミン塩酸塩（１．５当量）及びＨＢＴＵ（１．５当量）で室温で一晩処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、アミド３を得て、それをさらに精製しなかった。
【０１２９】
無水ＴＨＦ中の３の溶液（０．２M）を−３０℃に冷却し、次に水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１M、２当量）で１０分間処理した。反応物を、１N ＨＣｌで−３０℃でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、アルデヒド４を得て、それをさらに精製しなかった。
【０１３０】
ホスホノ酢酸トリエチルのＴＨＦ溶液（０．２M）を、６０％水素化ナトリウム（２当量）で室温で１０分間処理した。次に、４のＴＨＦ溶液（０．２M、１当量）を室温で加え、混合物を２〜３時間撹拌した。反応物を１N ＨＣｌで室温でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、エステル５を得た。
【０１３１】
エタノール中の５の溶液（０．２M）を、Ｐａｒｒ装置内に配置した。触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ（５０mg／mmol）を加え、混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で２〜３時間振とうした。不均質な混合物をセライトのケークを通して濾過し、濃縮して、エステル６を得て、それをさらに精製しなかった。
【０１３２】
この化合物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２／１）に溶解し（０．２M）、水酸化リチウム一水和物（１０当量）で還流温度で４〜５時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、対応するフェニルプロピオン酸を得て、それをさらに精製しなかった。
【０１３３】
フェニルプロピオン酸類（Ｒ＝ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、シクロペンチル及びシクロブチルメチル）を、この方法により調製した。
【０１３４】
パートＩＩ：好ましい化合物の調製
実施例１
安息香酸Ｎ’−［３−ビフェニル−２−イル−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１３５】
【化３５】
【０１３６】
ＤＭＥ（５ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（４５０μL、０．９０mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．２６mmol）の溶液を、フェニルボロン酸（４７mg、０．３９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（３０mg、０．０２６mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（９８mg、９８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ３８７．１６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３７】
実施例２
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−ヒドラジド
【０１３８】
【化３６】
【０１３９】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、３−トリフルオロ−フェニルボロン酸（４９mg、０．２６mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで、次にＲＰ ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体として得た（１５mg、２６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４５５．２１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４０】
実施例３
安息香酸Ｎ’−［３−（３’−エトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１４１】
【化３７】
【０１４２】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、３−エトキシ−フェニルボロン酸（４２mg、０．２６mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで、次にＲＰ ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体として得た（１２mg、２２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４３１．２７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４３】
実施例４
安息香酸Ｎ’−［３−（３’−シアノ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１４４】
【化３８】
【０１４５】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、３−シアノ−フェニルボロン酸（３８mg、０．２６mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（１３mg、２５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４１２．２１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４６】
実施例５
安息香酸Ｎ’−［３−（５’−クロロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１４７】
【化３９】
【０１４８】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、５−クロロ−２−メトキシ−フェニルボロン酸（４８mg、０．２６mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（２２mg、３８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４５１．３１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４９】
実施例６
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（３’−ニトロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−ヒドラジド
【０１５０】
【化４０】
【０１５１】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、３−ニトロ−フェニルボロン酸（４３mg、０．２６mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（１２mg、２２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４３２．３１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５２】
実施例７
安息香酸Ｎ’−［３−（３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１５３】
【化４１】
【０１５４】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルボロン酸（３４mg、０．１９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで、次にＲＰ ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体として得た（２３mg、４１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４３９．２５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５５】
実施例８
安息香酸Ｎ’−［３−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１５６】
【化４２】
【０１５７】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニルボロン酸（３７mg、０．１９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで、次にＲＰ ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体として得た（１８mg、３１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４５９．３５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５８】
実施例９
安息香酸Ｎ’−［３−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１５９】
【化４３】
【０１６０】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、２，５−ジメチル−フェニルボロン酸（２９mg、０．１９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（１４mg、２６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４１５．３６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６１】
実施例１０
安息香酸Ｎ’−［３−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１６２】
【化４４】
【０１６３】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニルボロン酸（３３mg、０．１９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（１８mg、３２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４３５．３３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６４】
実施例１１
安息香酸Ｎ’−［３−（３’−イソプロピル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１６５】
【化４５】
【０１６６】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、３−イソプロピル−フェニルボロン酸（３２mg、０．１９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（１７mg、３１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４２９．３９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６７】
実施例１２
安息香酸Ｎ’−［３−（４’−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１６８】
【化４６】
【０１６９】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、４−フルオロ−２−メチル−フェニルボロン酸（３０mg、０．１９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で７２時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで、次にＲＰ ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体として得た（５mg、９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４１９．２８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７０】
実施例１３
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−ヒドラジド
【０１７１】
【化４７】
【０１７２】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、３−メチル−フェニルボロン酸（２６mg、０．１９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（４８mg、９３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４０１．３７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７３】
実施例１４
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−ヒドラジド
【０１７４】
【化４８】
【０１７５】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、３−メトキシ−フェニルボロン酸（２９mg、０．１９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（３２mg、６０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４１７．３５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７６】
実施例１５
安息香酸Ｎ’−［３−（３’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１７７】
【化４９】
【０１７８】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、３−クロロ−フェニルボロン酸（３０mg、０．１９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（３９mg、７２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４２１．２６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７９】
実施例１６
安息香酸Ｎ’−［３−（３’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１８０】
【化５０】
【０１８１】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、３−フルオロ−フェニルボロン酸（２７mg、０．１９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（３８mg、７３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４０５．２８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８２】
実施例１７
安息香酸Ｎ’−［３−（２’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１８３】
【化５１】
【０１８４】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、２−フルオロ−フェニルボロン酸（２７mg、０．１９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（１３mg、２５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４０５．２８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８５】
実施例１８
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（２’−メチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−ヒドラジド
【０１８６】
【化５２】
【０１８７】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、２−メチル−フェニルボロン酸（２７mg、０．１９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（９mg、１８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４０１．２９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８８】
実施例１９
安息香酸Ｎ’−［３−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１８９】
【化５３】
【０１９０】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（４５mg、０．１２mmol）の溶液を、２−クロロ−フェニルボロン酸（２７mg、０．１７mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１３mg、０．０１２mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（４６mg、９４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４２１．２７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９１】
実施例２０
安息香酸Ｎ’−［３−（４’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１９２】
【化５４】
【０１９３】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（４５mg、０．１２mmol）の溶液を、４−クロロ−フェニルボロン酸（２７mg、０．１７mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１３mg、０．０１２mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（３０mg、６１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４２１．２６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９４】
実施例２１
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−ヒドラジド
【０１９５】
【化５５】
【０１９６】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、２−メトキシ−フェニルボロン酸（２９mg、０．１９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（２１mg、３９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４１７．３０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９７】
実施例２２
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（４’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−ヒドラジド
【０１９８】
【化５６】
【０１９９】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、４−メトキシ−フェニルボロン酸（２９mg、０．１９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（３５mg、６６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４１７．２９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２００】
実施例２３
安息香酸Ｎ’−［３−（４’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２０１】
【化５７】
【０２０２】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、４−フルオロ−フェニルボロン酸（２９mg、０．１９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（４１mg、７９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４０５．２５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０３】
実施例２４
安息香酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２０４】
【化５８】
【０２０５】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、２，３−ジメチル−フェニルボロン酸（３８mg、０．２６mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで、次にＲＰ ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体として得た（１４mg、２７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４１５．３５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０６】
実施例２５
安息香酸Ｎ’−［３−ビフェニル−３−イル−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２０７】
【化５９】
【０２０８】
ＤＭＥ（５ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（４５０μL、０．９０mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．２６mmol）の溶液を、フェニルボロン酸（４７mg、０．３９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（３０mg、０．０２６mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（６９mg、７０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ３８７．１９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０９】
実施例２６
安息香酸Ｎ’−［３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２１０】
【化６０】
【０２１１】
ＤＭＥ（５ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（４５０μL、０．９０mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．２６mmol）の溶液を、フェニルボロン酸（４７mg、０．３９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（３０mg、０．０２６mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（５６mg、５６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ３８７．１７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１２】
実施例２７
安息香酸Ｎ’−（２−９Ｈ−フルオレン−９−イル−アセチル）−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２１３】
【化６１】
【０２１４】
ＤＭＦ（５mL）中の９−フルオレン酢酸（１２６mg、０．５６mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．５６mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．２３mL、１．６８mmol）、ＨＯＢＴ（９１mg、０．６７mmol）及びＥＤＣＩ（１２９mg、０．６７mmol）で室温で７２時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（８７mg、４０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ３８５．１９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１５】
実施例２８
安息香酸Ｎ’−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２１６】
【化６２】
【０２１７】
ＤＭＦ（５mL）中の３，３−ジフェニルプロピオン酸（１２７mg、０．５６mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．５６mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．２３mL、１．６８mmol）、ＨＯＢＴ（９１mg、０．６７mmol）及びＥＤＣＩ（１２９mg、０．６７mmol）で室温で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（５９mg、２７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ３８７．２６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１８】
実施例２９
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（２−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−ヒドラジド
【０２１９】
【化６３】
【０２２０】
ＤＭＦ（５mL）中の３−（２−フェノキシ−フェニル）−プロピオン酸（１１０mg、０．４５mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（９７mg、０．５４mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０mL、１．１３mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（３１５mg、０．６８mmol）で室温で１８時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（４０mg、２２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４２５．４４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２１】
実施例３０
安息香酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−アクリロイル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２２２】
【化６４】
【０２２３】
ＤＭＦ（４mL）中の３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−アクリル酸（１２０mg、０．４０mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（７１mg、０．４０mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．１６mL、１．１９mmol）、ＨＯＢＴ（６４mg、０．４８mmol）及びＥＤＣＩ（９１mg、０．４８mmol）で室温で４８時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を、水、１N ＮａＯＨ及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（３０mg、１８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４０３．４９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２４】
実施例３１
２−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２２５】
【化６５】
【０２２６】
ＤＭＦ（３mL）中の３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオン酸（１１０mg、０．４４mmol）及び２−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド（１００mg、０．４０mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．１６mL、１．１９mmol）、ＨＯＢＴ（６４mg、０．４８mmol）及びＥＤＣＩ（９１mg、０．４８mmol）で室温で４８時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を、水、１N ＮａＯＨ及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を得た（７０mg、３６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４８９．３９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２７】
実施例３２
４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２２８】
【化６６】
【０２２９】
ＤＭＦ（３mL）中の３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオン酸（１１０mg、０．４４mmol）及び４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド（１００mg、０．４０mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．１６mL、１．１９mmol）、ＨＯＢＴ（６４mg、０．４８mmol）及びＥＤＣＩ（９１mg、０．４８mmol）で室温で４８時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を、水、１N ＮａＯＨ及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を得た（３０mg、１６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４８９．４０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３０】
実施例３３
チオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２３１】
【化６７】
【０２３２】
ＤＭＦ（８mL）中の３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオン酸（２０７mg、０．８１mmol）及びチオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１５０mg、０．８１mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．３４mL、２．４４mmol）、ＨＯＢＴ（１３２mg、０．９８mmol）及びＥＤＣＩ（１５６mg、０．９８mmol）で室温で４８時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌ及びジクロロメタンに分配した。有機層を、１N ＮａＯＨ及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を得た（１７３mg、５１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４２１．４６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３３】
実施例３４
チオフェン−３−カルボン酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２３４】
【化６８】
【０２３５】
ＤＭＦ（８mL）中の３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオン酸（２０７mg、０．８１mmol）及びチオフェン−３−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１５０mg、０．８１mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．３４mL、２．４４mmol）、ＨＯＢＴ（１３２mg、０．９８mmol）及びＥＤＣＩ（１５６mg、０．９８mmol）で室温で４８時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌ及びジクロロメタンに分配した。有機層を、１N ＮａＯＨ及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を得た（１７２mg、５０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４２１．４６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３６】
実施例３５
フラン−２−カルボン酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２３７】
【化６９】
【０２３８】
ＤＭＦ（８mL）中の３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオン酸（２２７mg、０．８９mmol）及びフラン−２−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１５０mg、０．８９mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．３７mL、２．６７mmol）、ＨＯＢＴ（１４４mg、１．０７mmol）及びＥＤＣＩ（２０５mg、１．０７mmol）で室温で４８時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌ及びジクロロメタンに分配した。有機層を、１N ＮａＯＨ及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を得た（１９３mg、５４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４０５．４６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３９】
実施例３６
フラン−３−カルボン酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２４０】
【化７０】
【０２４１】
ＤＭＦ（８mL）中の３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオン酸（２２７mg、０．８９mmol）及びフラン−３−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１５０mg、０．８９mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．３７mL、２．６７mmol）、ＨＯＢＴ（１４４mg、１．０７mmol）及びＥＤＣＩ（２０５mg、１．０７mmol）で室温で４８時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌ及びジクロロメタンに分配した。有機層を、１N ＮａＯＨ及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を得た（１４９mg、４１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４０５．５２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４２】
実施例３７
イソニコチン酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２４３】
【化７１】
【０２４４】
ＤＭＦ（５mL）中の３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオン酸（１２７mg、０．５０mmol）及びイソニコチン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（ＡＣＲＯＳ）（１６７mg、０．６０mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．３５mL、２．０mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（３５０mg、０．７５mmol）で室温で１６時間処理した。反応混合物を１N ＮａＯＨと酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、１００％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を得た（１７mg、８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４１６．４９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４５】
実施例３８
安息香酸Ｎ’−［３−（５−フルオロ−２−プロポキシ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２４６】
【化７２】
【０２４７】
ＤＭＦ（３mL）中の３−（５−フルオロ−２−プロポキシ−フェニル）−プロピオン酸（１６０mg、０．７１mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１０６mg、０．６０mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２６mL、１．４９mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（４１６mg、０．８９mmol）で室温で１６時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（８４mg、３０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ３８７．２６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４８】
実施例３９
安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２４９】
【化７３】
【０２５０】
ＤＭＦ（３mL）中の３−（２−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸（３００mg、１．３７mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（２０３mg、１．１４mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．５０mL、２．８５mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（８００mg、１．７１mmol）で室温で１６時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（２０mg、５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４０１．２８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５１】
実施例４０
安息香酸Ｎ’−［３−（２−シクロペンチルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２５２】
【化７４】
【０２５３】
ＤＭＦ（５mL）中の３−（２−シクロペンチルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸（２２０mg、０．８７mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１３０mg、０．７３mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．３２mL、１．８１mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（５０７mg、１．０９mmol）で室温で４８時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（９０mg、３０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４１３．３２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５４】
実施例４１
安息香酸Ｎ’−［３−（２−シクロブチルメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２５５】
【化７５】
【０２５６】
ＤＭＦ（５mL）中の３−（２−シクロブチルメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸（１９５mg、０．７７mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１１５mg、０．６４mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２８mL、１．６１mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（４５０mg、０．９７mmol）で室温で４８時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（４５mg、１４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４１３．３２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５７】
実施例４２
安息香酸Ｎ’−［３−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２５８】
【化７６】
【０２５９】
ＤＭＦ（６mL）中の３−（３−ブロモフェニル）プロピオン酸（２５７mg、１．１２mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（２００mg、１．１２mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．４７mL、３．３６mmol）、ＨＯＢＴ（１８２mg、１．３４mmol）及びＥＤＣＩ（２．５８mg、１．３４mmol）で室温で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（２９３mg、６７％）。
【０２６０】
実施例４３
ＤＧＡＴリン脂質フラッシュプレートアッセイ
アッセイ用材料は：ＰＬ−フラッシュプレート：ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒからのリン脂質フラッシュプレート、カタログ番号ＳＭＰ１０８；０．１％トリトンＸ−１００を含む水中に懸濁されたＤＡＧ（１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロール）１０mM；５５mCi／mmolの比活性を有する、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒからの１４Ｃ−Ｐａｌ−ＣｏＡ（パルミトイル補酵素Ａ、［パルミトイル−１−１４Ｃ］）、カタログ番号ＮＥＣ−５５５；及び９．８５mg／mlのタンパク質濃度を有するＤＧＡＴペレットであった。
【０２６１】
水性緩衝液は、以下のように調製又は購入した：コーティング用緩衝液（ＣＢ）は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入し（カタログ番号ＳＭＰ９００Ａ）；反応用緩衝液（ＲＢ）は、水中の５０mMトリス−ＨＣｌ、pH７．５、１００mM ＮａＣｌ、０．０１％ＢＳＡであり；洗浄用緩衝液（ＷＢ）は、水中の５０mMトリス−ＨＣｌ、pH７．５、１００mM ＮａＣｌ、０．０５％デオキシコール酸ナトリウム塩であり；希釈用緩衝液（ＤＢ）は、水中の５０mMトリス−ＨＣｌ、pH７．５、１００mM ＮａＣｌ、１mM ＥＤＴＡ、０．２％トリトンＸ−１００である。
【０２６２】
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロール（ＤＡＧ，１０mmol）を、コーティング用緩衝液（ＣＢ）で５００μMに希釈した。次に、希釈ＤＡＧ溶液を、３８４ウエルＰＬ−フラッシュプレートに、１ウエルあたり６０μlで加え、室温で２日間インキュベートした。次にコーティングしたプレートを、使用前に洗浄用緩衝液（ＷＢ）で２回洗浄した。試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ中で、２０００、６６６．７、２２２．２、７４．１、２４．７、８．２、２．７及び０．９μMに、逐次希釈した。希釈化合物は、さらに、反応用緩衝液（ＲＢ）で１０倍希釈した。１４Ｃ−Ｐａｌ−ＣｏＡは、ＲＢで８．３μMに希釈した。ＤＧＡＴペレットを希釈用緩衝液（ＤＢ）で０．１３mgタンパク質／mlに希釈した後、直ちにＰＬ−フラッシュプレートに加えて反応を開始させた。ＲＢ希釈化合物（又はトータル及びブランクについてはＲＢ中の１０％ＤＭＳＯ）２０μl、ＲＢ希釈１４Ｃ−Ｐａｌ−ＣｏＡ１５μl及びＤＢ希釈ＤＧＡＴペレット（ブランクについてはＤＧＡＴを含まないＤＢ）１５μlを、ＰＬ−フラッシュプレートの各々のウエルに移した。反応混合物を３７℃で１時間インキュベートした。反応を、ＷＢで３回洗浄することにより停止した。プレートをＴｏｐ−ｓｅａｌでシールし、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ機器で読み取った。
【０２６３】
ＩＣ５０の算出：各化合物のＩＣ５０値は、エクセルテンプレートを用いて生じさせた。トータル及びブランクのＴｏｐｃｏｕｎｔ ｒｐｍ読み取り値は、０％及び１００％阻害として使用した。化合物の存在下での反応の％阻害値を算出し、化合物濃度に対してプロットした。すべてのデータは、以下のように、用量−応答一部位モデル（４パラメーター論理モデル）にフィッティングさせた：
（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））
ここで、Ａ及びＢは、それぞれ、曲線の底及び頂点（最高阻害及び最低阻害）であり、Ｃは、ＩＣ５０であり、Ｄは、化合物のヒル係数である。結果を以下の表１にまとめる。
【０２６４】
【表１】
【０２６５】
以下の表２に、好ましい３実施例についての特異的データを示す：
【０２６６】
【表２】
本発明は、上記の本発明の特定の実施態様に限定されるものではなく、特定の実施態様の変形がなされ得ること、及びそれらもまた添付の特許請求の範囲の範囲内であることを理解されたい。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤に関する。阻害剤は、例えば、フェニルアクリル酸及びプロピオン酸誘導体を含み、肥満、ＩＩ型糖尿病、及び代謝性症候群のような疾患を処置するのに有用である。
【０００２】
トリグリセリド又はトリアシルグリセロールは、真核生物におけるエネルギー貯蔵の主形態である。哺乳類において、これらの化合物は、主に三つの組織：小腸、肝臓、及び脂肪細胞で合成される。トリグリセリド又はトリアシルグリセロールは、食物脂肪吸収、新たに合成された脂肪酸の集積、及び脂肪組織での貯蔵の主要な機能を支えている（Subauste and Burant, Current Drug Targets - Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, 263-270参照）。
【０００３】
ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼは、ジグリセリドアシルトランスフェラーゼ又はＤＧＡＴとしても知られている、トリグリセリド合成における鍵酵素である。ＤＧＡＴは、基質として１，２−ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）及び長鎖脂肪アシルＣｏＡからのトリアシルグリセロール合成における最終の律速段階を触媒する。このように、ＤＧＡＴは細胞ジアシルグリセロールの代謝において重要な役割を果たし、トリグリセリド産生及びエネルギー貯蔵ホメオスタシスにきわめて重要である（Mayorek et al., European Journal of Biochemistry (1989) 182, 395-400参照）。
【０００４】
ＤＧＡＴは、ｓｎ−１，２ジアシルグリセロールに対して特異性を有し、広範な脂肪アシル鎖長を受容する（Farese et al., Current Opinions in Lipidology (2000) 11、229-234参照）。ＤＧＡＴ活性レベルは、それらがインビトロで分化するにつれて脂肪細胞内で増加し、最近の証拠は、ＤＧＡＴが転写後に脂肪組織内で制御されうることを示唆している（Coleman et al., Journal of Molecular Biology (1978) 253, 7256-7261 and Yu et al., Journal of Molecular Biology (2002) 277, 50876-508844）。ＤＧＡＴ活性は、主に小胞体において発現する（Colman, Methods in Enzymology (1992) 209, 98-104）。肝細胞中において、ＤＧＡＴ活性は小胞体膜の細胞質及び内腔表面の双方で発現することが示されている（Owen et al., Biochemical Journal (1997) 323(pt1), 17-21 and Waterman et al., Journal of Lipid Research (2002) 43, 1555-156）。肝臓において、トリグリセリド合成及び細胞質の小滴としての保持と分泌との間の分配の制御は、ＶＬＤＬ産生の速度を決定するのに主に重要である（Shelness and Sellers, Current Opinions in Lipidology (2001) 12, 151-157 and Owen et al., Biochemical Journal (1997) 323 (pt l), 17-21）。
【０００５】
ＤＧＡＴの２つの形態がクローニングされており、ＤＧＡＴ１及びＤＧＡＴ２と称された（Cases et al., Proceedings of the National Academy of Science, USA (1998) 95, 13018-13023, Lardizabal et al., Journal of Biological Chemistry (2001) 276, 38862-38869 and Cases et al., Journal of Biological Chemistry (2001) 276, 38870-38876）。両酵素は同じ基質を利用するが、ＤＧＡＴ１とＤＧＡＴ２との間に相同性はない。さらに、両酵素は広範囲に発現するが、種々の組織におけるＤＧＡＴ１とＤＧＡＴ２発現の相対量には差異が見られる。
【０００６】
マウスＤＧＡＴ１をコードする遺伝子は、ＤＧＡＴノックアウトマウスを作成するのに用いられている。これらのマウスは、機能性ＤＧＡＴ酵素を発現できないが（Ｄｇａｔ−／−マウス）、生存能力があり、トリグリセリドを合成し続ける（Smith et al., Nature Genetics (2000) 25, 87-90）。このことは、ＤＧＡＴ２のような、複数の触媒機構がトリグリセリド合成に寄与していることを示唆している。代替的な経路は、２個のジアシルグリセロールからジアシルグリセロールトランスアシラーゼの作用によりトリグリセリドを形成することを示している（Lehner and Kuksis, Progress in lipid Research (1996) 35, 169-210）。
【０００７】
Ｄｇａｔ−／−マウスは、食事起因性肥満に対して耐性があり、やせたままである。高脂肪食を与えると、Ｄｇａｔ−／−マウスは通常の脂肪分の食事を与えたマウスに匹敵する体重を維持する。Ｄｇａｔ−／−マウスはまた、より低い組織トリグリセリドレベルを有する。僅かに多く食物を摂取するノックアウトマウスに見られる体重増加に対する耐性は、エネルギー消費の増大及びインスリンとレプチンへの感受性の増大に起因する（Smith et al., Nature Genetics (2000) 25, 87-90, Chen and Farese, Trends in Cardiovascular Medicine (2000) 10, 188-192, Chen and Farese, Current Opinions in Clinical Nutrition and Metabolic Care (2002) 5, 359-363 and Chen et al., Journal of Clinical Investigation (2002) 109, 1049-1055）。Ｄｇａｔ−／−マウスは、野生型マウスと比較してグルコース負荷後のグルコース及びインスリン濃度がより低く、トリグリセリド吸収の速度が減少し、トリグリセリド代謝が向上し、また、グルコース代謝が向上している（Buhman et al., Journal of Biological Chemistry (2002) 277, 25474-25479 and Chen and Farese, Trends in Cardiovascular Medicine (2000) 10, 188-192参照）。
【０００８】
トリグリセリド代謝、吸収ならびにデノボ合成の双方における異常又は不均衡は、疾患リスクの種々の病因に関与している。これらは、肥満、インスリン抵抗性症候群、ＩＩ型糖尿病、代謝性症候群（症候群Ｘ）、及び冠動脈心疾患を含む（Kahn, Nature Genetics (2000) 25, 6-7, Yanovski and Yanovski, New England Journal of Medicine (2002) 346, 591-602, Lewis et al., Endocrine Reviews (2002) 23, 201, Brazil, Nature Reviews Drug Discovery (2002) 1, 408, Malloy and Kane, Advances in Internal Medicine (2001) 47, 111, Subauste and Burant, Current Drug Targets - Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, 263-270 and Yu and Ginsberg, Annals of Medicine (2004) 36, 252-261参照）。ＤＧＡＴ酵素の活性を阻害又は低下させることで、ジアシルグリセロールからトリグリセリドの合成を減少させることができる化合物は、トリグリセリドの異常代謝に関連する疾患を処置するための治療剤として価値があるであろう。
【０００９】
公知のＤＧＡＴ阻害剤は：ジベンゾキサゼピノン類（Ramharack et al., EP 1219716 and Burrows et al., 26th National Medicinal Chemistry Symposium (1998) poster C-22参照）、置換アミノ−ピリミジノ−オキサジン類（Fox et al., WO 2004047755参照）、キサントフモールなどのカルコン類（Tabata et al., Phytochemistry (1997) 46, 683-687 and Casaschi et al., Journal of Nutrition (2004) 134, 1340-1346参照）、及び置換ベンジル−ホスホン酸類（Kurogi et al., Journal of Medicinal Chemistry (1996) 39, 1433-1437, Goto, et al., Chemistry and Pharmaceutical Bulletin (1996) 44, 547-551, Ikeda, et al., Thirteenth International Symposium on Ather sclerosis (2003), abstract 2P-0401, and Miyata, et al., JP 2004067635参照）を含む。
【００１０】
また、ＤＧＡＴの阻害剤として知られているものは：２−ブロモ−パルミチン酸（Colman et al., Biochimica et Biophysica Acta (1992) 1125, 203-9参照）、２−ブロモ−オクタン酸（Mayorek and Bar-Tana, Journal of Biological Chemistry (1985) 260, 6528-6532参照）、ロゼリピン類（Noriko et al., Journal of Antibiotics (1999) 52, 815-826参照）、アミデプシン（Tomoda et al., Journal of Antibiotics (1995) 48, 942-7参照）、イソクロモフィロン、プレニルフラボノイド類（Chung et al., Planta Medica (2004) 70, 258-260参照）、ポリアセチレン類（Lee et al., Planta Medica (2004) 70, 197-200参照）、コクリオキノン類（Lee et al., Journal of Antibiotics (2003) 56, 967-969参照）、タンシノン類（Ko et al., Archives of Pharmaceutical Research (2002) 25, 446-448参照）、ゲムフィブロジル（Zhu et al., Atherosclerosis (2002) 164, 221-228）、及び置換キノロン（Ko et al., Planta Medica (2002) 68, 1131-1133参照）である。
【００１１】
しかしながら、例えば、肥満、ＩＩ型糖尿病、及び代謝性症候群のような代謝異常を処置するための効能を有するさらなるＤＧＡＴ阻害剤が、当該技術において必要である。さらに、約１μM未満のＩＣ５０値を有するＤＧＡＴ阻害剤が当該技術において必要である。
【００１２】
本発明の実施態様において、式（Ｉ）：
【００１３】
【化８】
の化合物を提供する。
【００１４】
本発明の他の実施態様において、それを必要とする患者の肥満、ＩＩ型糖尿病、又は代謝性症候群を処置するための方法を提供し、これは上記患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【００１５】
本発明のさらなる実施態様において、上記式（Ｉ）の化合物に記載の治療有効量の化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステル、及び薬学的に許容されうる担体を有する医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明は、例えば、フェニルアクリル酸及びプロピオン酸の誘導体であるＤＧＡＴ阻害剤に関連する。好ましい実施態様において、本発明は、式Ｉ
【００１７】
【化９】
【００１８】
（式中、
Ｙは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン又はアリールで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであり；
Ｒ１は、置換又は非置換のアリール、あるいは
【化１０】
であり、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は、非置換のアリール、
ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣＨ３からなる群より独立して選択される基で置換されたアリール、
Ｓ、Ｎ、及びＯからなる群より選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、環炭素原子により結合する５又は６員ヘテロ芳香族環である、非置換の飽和、不飽和又は部分飽和ヘテロシクリル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換された、置換の飽和、不飽和又は部分飽和ヘテロシクリル、あるいは
置換又は非置換の５〜１０員シクロアルキル環であり；
ｍは、０、１、２、又は３である）の化合物、及びその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【００１９】
好ましくは、Ｙは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン又はアリールで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであり、さらに好ましくは、Ｙは、ＣＨ＝ＣＨ、（ＣＨ２）ｎ、又は−ＣＨ（Ａｒ）ＣＨ２（式中、ｎは１又は２である）である。Ａｒはアリールを意味し、さらに好ましくは、Ａｒはフェニルを意味する。特に好ましくは、Ｙが、（ＣＨ２）ｎであり、ｎが２である、式Ｉの化合物である。
【００２０】
同様に好ましくは、
Ｒ１が、非置換のアリールであるか、あるいは、
Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、
非置換のアリール、
ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＯ２、及び−（ＣＨ）２Ａｒからなる群より独立して選択される基でモノ−、ジ−、若しくはトリ−置換されたアリール、
−Ｏ−フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）ＰＣＨ３、又は
酸素若しくはメチルオキシによりアリール環に結合している非置換若しくは置換の４〜１０員シクロアルキル環、
からなる群より独立して選択される基で置換されたアリールであり；
ｐが、０、１、２、又は３であり；あるいは
Ｒ１が、
【００２１】
【化１１】
である、
式Ｉの化合物である。
【００２２】
他の好ましい実施態様において、Ｒ１は、
【００２３】
【化１２】
【００２４】
（式中、
Ｒ４が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
非置換のアリール、
ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＯ２、及び−（ＣＨ）２Ａｒからなる群より独立して選択される基でモノ−、ジ−、若しくはトリ−置換されたアリール、
−Ｏ−フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）ＰＣＨ３、あるいは
酸素若しくはメチルオキシによりアリール環に結合している非置換若しくは置換の４〜１０員シクロアルキル環であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、フェニル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ｐが、０、１、２、又は３である）
である。
【００２５】
好ましい実施態様において、Ｒ４は、−Ｏ−フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）ＰＣＨ３、あるいは酸素又はメチルオキシによりアリール環に結合している非置換又は置換の４〜１０員シクロアルキル環からなる群より選択され；ｐが、１、２、又は３である。
【００２６】
特に好ましくは、Ｒ４が、シクロペンチルオキシ又はシクロブチルメトキシ基である、式Ｉの化合物である。
【００２７】
他の好ましい実施態様において、Ｒ４は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、及び−ＣＮからなる群より独立して選択される基で、モノ−、ジ−、又はトリ−置換されたフェニルである。
【００２８】
最も好ましくは、Ｒ２はイソプロピルである。
【００２９】
好ましい一実施形態において、Ｒ３は、非置換のフェニル又は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣＨ３からなる群より独立して選択される基で置換されたフェニルであり、ｍが、０、１、２、又は３である。
【００３０】
さらに好ましくは、Ｒ３はフェニルである。
【００３１】
他の好ましい実施態様において、Ｒ３は、Ｓ、Ｎ、及びＯからなる群より選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換された、環炭素原子により結合する５又は６員ヘテロ芳香族環である。
【００３２】
さらに好ましくは、Ｒ３は、チオフェン、フラン、及びピリジンからなる群より選択される５又は６員ヘテロ芳香族環である。
【００３３】
特に好ましくは、Ｒ１及びＲ３が、各々独立にフェニルである、式Ｉの化合物である。
【００３４】
さらに好ましくは、本発明に係る式Ｉの化合物は、
安息香酸Ｎ’−［３−ビフェニル−２−イル−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（３’−エトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（３’−シアノ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（５’−クロロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（３’−ニトロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（３’−イソプロピル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（４’−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（３’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（３’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（２’−メチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（４’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（４’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（４’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−ビフェニル−３−イル−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−（２−９Ｈ−フルオレン−９−イル−アセチル）−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（２−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−アクリロイル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
２−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
チオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
チオフェン−３−カルボン酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
フラン−２−カルボン酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
フラン−３−カルボン酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
イソニコチン酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（５−フルオロ−２−プロポキシ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２−シクロペンチルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２−シクロブチルメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
からなる群、及びその薬学的に許容されうる全ての塩より選択される。
【００３５】
最も好ましくは、式Ｉの化合物は、
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２−シクロペンチルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−アクリロイル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２−シクロブチルメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
からなる群、及びその薬学的に許容されうる全ての塩より選択される。
【００３６】
本明細書で使用される専門用語は、特定の実施態様を記載するためのものであり、限定することを意図するものではないということを理解すべきである。さらに、本明細書に記載のものと類似あるいは同等の全ての方法、装置、及び材料を、本発明の実施又は試験において使用することができ、好ましい方法、装置、及び材料をここに記載する。
【００３７】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、例えば、置換されていても又は非置換であってもよい、分岐鎖状又は非分岐鎖状の、環状又は非環状の、飽和又は不飽和の（例えば、アルケニル又はアルキニル）ヒドロカルビル基を意味する。環状の場合、アルキル基は、好ましくはＣ３〜Ｃ１２−シクロアルキルであり、さらに好ましくは、Ｃ４〜Ｃ１０−シクロアルキル、さらに好ましくは、Ｃ４〜Ｃ７−シクロアルキルである。非環状の場合、アルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ１０−アルキル、さらに好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、さらに好ましくは、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル又はイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、又はtert−ブチル）、又はペンチル（ｎ−ペンチル及びイソペンチルを含む）であり、さらに好ましくは、メチルである。したがって、本明細書で使用される用語「アルキル」は、アルキル（分岐鎖状又は非分岐鎖状）、置換アルキル（分岐鎖状又は非分岐鎖状）、アルケニル（分岐鎖状又は非分岐鎖状）、置換アルケニル（分岐鎖状又は非分岐鎖状）、アルキニル（分岐鎖状又は非分岐鎖状）、置換アルキニル（分岐鎖状又は非分岐鎖状）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキニル、及び置換シクロアルキニルを含むことが理解されよう。
【００３８】
本明細書で使用される用語「低級アルキル」は、例えば、分岐鎖状又は非分岐鎖状の、環状又は非環状の、飽和又は不飽和の（例えば、アルケニル又はアルキニル）ヒドロカルビル基を意味し、上記環状低級アルキル基が、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、又はＣ７（例えば、Ｃ４〜Ｃ７−シクロアルキル）であり、上記非環状低級アルキル基が、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、最も好ましくは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、又はＣ４−アルキルであり、好ましくはメチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル又はイソプロピル）、あるいはブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、又はtert−ブチル）から選択される。したがって、本明細書で使用される用語「低級アルキル」は、例えば、低級アルキル（分岐鎖状又は非分岐鎖状）、低級アルケニル（分岐鎖状又は非分岐鎖状）、低級アルキニル（分岐鎖状又は非分岐鎖状）、シクロ低級アルキル、シクロ低級アルケニル、及びシクロ低級アルキニルを含むことが理解されよう。
【００３９】
本明細書で使用される用語「低級アルキレン」又は「（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の飽和二価ヒドロカルビル基、３〜６個の炭素原子の分岐鎖状飽和二価ヒドロカルビル基、又は不飽和二価ヒドロカルビル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン類は、例えば、アリール基により置換されてもよく、例として、基ＣＨ＝ＣＨ、（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜６である）、又は−ＣＨ（Ａｒ）ＣＨ２（式中、Ａｒはアリールであり、より好ましくはフェニル基である）を含む。
【００４０】
本明細書で使用される用語「アリール」は、例えば、置換又は非置換の炭素環式芳香族基、例えば、フェニル又はナフチルを意味する。
【００４１】
用語「ヘテロアリール」は、１個又はそれ以上、好ましくは１個のヘテロ原子を含む、置換又は非置換のヘテロ芳香族基、例えば、ピリジル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、キナゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、及びベンズイソチアゾリルを意味する。
【００４２】
アルキル、アリール、及びヘテロアリール基は、置換されていても又は非置換であってもよい。置換されている場合、一般には、例えば１〜３個の置換基が存在し、好ましくは１個の置換基が存在しうる。置換基は、例えば：炭素含有基、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、置換及び非置換のフェニル、置換及び非置換のベンジル）；ハロゲン原子及びハロゲン含有基、例えば、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；酸素含有基、例えば、アルコール類（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル類（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド類（例えば、カルボキシアルデヒド）、ケトン類（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、例えば、エステル類（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド類（例えば、アミノカルボニル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバミン酸類（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ）、及び尿素類（例えば、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアミノあるいはアリールアミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、例えば、アミン類（例えば、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノアルキル）、アジド類、ニトリル類（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；硫黄含有基、例えば、チオール類、チオエーテル類、スルホキシド類、及びスルホン類（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；及び、１個又はそれ以上、好ましくは１個のヘテロ原子を含むヘテロ環基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニル、及びカルボリニル）を含んでもよい。
【００４３】
低級アルキル基は、置換されていても又は非置換であってもよく、好ましくは非置換である。置換されている場合、一般に、例えば１〜３個の置換基が、好ましくは１個の置換基が存在しうる。
【００４４】
本明細書で使用される用語「Ｓ、Ｎ、及びＯからなる群より選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、環炭素原子により結合する５又は６員ヘテロ芳香族環である、飽和、不飽和又は部分飽和ヘテロシクリル」は、Ｓ、Ｎ、及びＯからなる群より選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、環炭素原子により結合する５又は６員ヘテロ芳香族環であり、例えば、ピロリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、及びピペラジニルを意味する。特に好ましくは、チエニル、フラニル、及びピリジルである。
【００４５】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−（式中、アルキルは、上記と同様の意味を有する）を意味する。
【００４６】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、例えば、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素基を意味し、好ましくはフッ素、塩素、又は臭素基であり、さらに好ましくは、フッ素又は塩素基である。
【００４７】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容されうる塩」は、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的に許容されうる塩を意味する。塩は、無機及び有機酸ならびに塩基を含む薬学的に許容されうる非毒性の酸及び塩基から調製してもよい。このような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。特に好ましくは、フマル酸、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸、及びメタンスルホン酸類である。許容されうる塩基塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）、及びアルミニウム塩を含む。
【００４８】
本発明の化合物は、市販の出発物質から始めて、当業者に公知の一般合成技術及び方法を利用して調製できる。下記に概略したものは、このような化合物を調製するのに適切な反応スキームである。さらなる例示を、下記の具体例に詳述する。
【００４９】
【化１３】
【００５０】
スキーム１に示すように、ヒドロキシ−置換安息香酸エステル類ｉを、２−ブロモエチルメチルエーテルで加熱により炭酸カリウムの存在下でアルキル化して、アルコキシ−エーテル置換安息香酸エステル類ｉｉ（Ｒ１’は、低級アルキルである）を得ることができる。
【００５１】
【化１４】
【００５２】
スキーム２に示すように、エステル類ｉｉｉ（Ｒ１’は、低級アルキルであり、Ｒ２’は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、又はシクロヘテロアルキルである）を、ヒドラジン一水和物で適切な溶媒中、加熱しながら処理して、ヒドラジドｉｖを得ることができる。
【００５３】
ヒドラジドｉｖをアセトンに溶解し、加熱し、次に濃縮乾固することができる。残渣をＴＦＡに溶解し、トリエチルシランで温めながら処理して、アルキルヒドラジドｖ（Ｒ２’は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、又はシクロヘテロアルキルである）を得ることができる。
【００５４】
【化１５】
【００５５】
スキーム３に示すように、標準のパラジウム触媒「クロスカップリング」手順を用いて、ブロモ−ベンズアルデヒドｖｉを、好ましくはマイクロ波反応器内で、塩基、典型的には炭酸ナトリウム水溶液の存在下、適切な溶媒、典型的には、ＤＭＥ、ＤＭＦ、又はトルエン中で、触媒量のパラジウム、典型的にはＰｄ［ＰＰｈ３］４を用い、市販の置換フェニルボロン酸と共に加熱して、ｖｉｉ（Ｒ３’は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロアルコキシ、低級アルキルカルボキシラート、又はアルキルスルホニルである）を得ることができる。
【００５６】
置換ベンズアルデヒドｖｉｉを、適切な溶媒、典型的にはＴＨＦ中のホスホノ酢酸トリエチル及び水素化ナトリウムの溶液で処理して、ｖｉｉｉ（Ｒ３’は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロアルコキシ、低級アルキルカルボキシラート、又はアルキルスルホニルであり、Ｒ１’は、低級アルキルである）を得ることができる。
【００５７】
フェニル−アクリル酸エステルｖｉｉｉを、水／有機混合溶媒、典型的にはＴＨＦ中、強塩基、典型的には水酸化ナトリウムで加熱により加水分解して、フェニル−アクリル酸ｖｉｉｉ（Ｒ３’は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロアルコキシ、低級アルキルカルボキシラート、又はアルキルスルホニルである）を得ることができる。
【００５８】
【化１６】
【００５９】
スキームに４示すように、フェニル−アクリル酸エステルｖｉｉｉを、適切な溶媒中、触媒、典型的には１０％パラジウム炭素と共に、水素雰囲気下、典型的には５０ｐｓｉで水素化して、置換フェニル−プロピオン酸エステルｘ（Ｒ３’は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロアルコキシ、低級アルキルカルボキシラート、又はアルキルスルホニルであり、Ｒ１’は、低級アルキルである）を得ることができる。フェニル−プロピオン酸エステルｘを、水／有機混合溶媒、典型的にはＴＨＦ中、強塩基、典型的には水酸化ナトリウムで加熱により加水分解して、フェニル−プロピオン酸ｘｉ（Ｒ３’は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロアルコキシ、低級アルキルカルボキシラート、又はアルキルスルホニルである）を得ることができる。
【００６０】
【化１７】
【００６１】
スキーム５に示すように、塩基、典型的にはトリエチルアミンを含む、適切な溶媒、典型的にはＤＭＦ中の２−フェノキシ安息香酸ｘｉｉ及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液を、適切なカップリング試薬、典型的にはＨＢＴＵと反応させて、「ワインレブ」アミドｘｉｉｉを形成することができる。
【００６２】
アミドｘｉｉｉを、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムで還元して、アルデヒドｘｉｖを得ることができる。精製せずに、アルデヒドｘｉｖを、適切な溶媒、典型的にはＴＨＦ中のホスホノ酢酸トリエチル及び水素化ナトリウムの溶液で処理して、ｘｖ（Ｒ１’は、低級アルキルである）を得ることができる。
【００６３】
フェニル−アクリル酸エステルｘｖを、適切な溶媒中、触媒、典型的には１０％パラジウム炭素と共に、水素雰囲気下、典型的には５０ｐｓｉで水素化して、置換フェニル−プロピオン酸エステルｘｖｉ（Ｒ１’は、低級アルキルである）を得ることができる。フェニル−プロピオン酸エステルｘｖｉを、水／有機混合溶媒、典型的にはＴＨＦ中、強塩基、典型的には水酸化リチウムで加熱により加水分解して、ｏ−フェノキシ−フェニル−プロピオン酸ｘｖｉｉを得ることができる。
【００６４】
【化１８】
【００６５】
スキーム６に示すように、ブロモ−フェニル−プロピオン酸ｘｖｉｉｉを、スキーム２のヒドラジドｖ（Ｒ２’は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、又はシクロヘテロアルキルである）をアシル化するのに用いることができる。当業者により実施されているような、種々の標準アミド結合形成条件を用いてもよい。典型的には、ｘｖｉｉｉ及びヒドラジドｖを、適切な溶媒中、塩基、例えばトリエチルアミンと、ＰｙＢｒｏＰ又はＥＤＣＩ及びＨＯＢＴとで処理して、アシルヒドラジドｘｉｘ（Ｒ２’は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルである）を得ることができる。
【００６６】
【化１９】
【００６７】
スキーム７に示すように、溶媒、例えばＤＭＦ中の、置換サリチル酸ｘｘ（Ｒ５’は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又はアルコキシである）の溶液を、塩基、典型的には炭酸カリウムと、ハロゲン化アルキルとで加熱しながら反応させて、ｘｘｉを得ることができる。このエステルを、水／有機混合溶媒、典型的にはＴＨＦ中、強塩基、典型的には水酸化リチウムで加熱により加水分解して、置換−安息香酸ｘｘｉｉ（Ｒ４’は、低級アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ５’は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又はアルコキシである）を得ることができる。
【００６８】
塩基、典型的にはトリエチルアミンを含む、適切な溶媒、典型的にはＤＭＦ中の置換−安息香酸ｘｘｉｉ及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液を、適切なカップリング試薬、典型的にはＨＢＴＵと反応させて、「ワインレブ」アミドｘｘｉｉｉを形成することができる。
【００６９】
アミドｘｘｉｉｉを、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムで還元して、アルデヒドｘｘｉｖを得ることができる。精製せずに、アルデヒドｘｉｖを適切な溶媒、典型的にはＴＨＦ中のホスホノ酢酸トリエチル及び水素化ナトリウムの溶液で処理して、アクリル酸エステルｘｘｖ（Ｒ１’は、低級アルキル，Ｒ４’は、低級アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ５’は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又はアルコキシである）を得ることができる。
【００７０】
フェニル−アクリル酸エステルｘｘｖを、適切な溶媒中、触媒、典型的には１０％パラジウム炭素で、水素雰囲気下、典型的には５０ｐｓｉで水素化して、置換フェニル−プロピオン酸エステルｘｘｖｉ（Ｒ１’は、低級アルキルである）を得ることができる。フェニル−プロピオン酸エステルｘｘｖｉを、水／有機混合溶媒、典型的にはＴＨＦ中、強塩基、典型的には水酸化リチウムで加熱により加水分解して、ｏ−置換−フェニル−プロピオン酸ｘｘｖｉｉ（Ｒ４’は、低級アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ５’は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又はアルコキシである）を得ることができる。
【００７１】
【化２０】
【００７２】
スキーム８に示すように、標準のパラジウム触媒「クロスカップリング」手順を用いて、ｘｉｘを、塩基、典型的には炭酸ナトリウム水溶液の存在下、適切な溶媒、典型的には、ＤＭＥ、ＤＭＦ又はトルエン中で、触媒量のパラジウム、典型的にはＰｄ［ＰＰｈ３］４を用い、置換アリールボロン酸ｘｘｖｉｉｉと共に加熱して、ｘｘｉｘ（Ｒ６’は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロアルコキシ、低級アルキルカルボキシラート、アルキルスルホニル、又は置換アリールである）を得ることができる。
【００７３】
【化２１】
【００７４】
スキーム９に示すように、スキーム３、４、５、又は７の置換アリール−アクリル酸又はアリール−プロピオン酸ｉｘ、ｘｉ、ｘｖｉｉ、又はｘｘｖｉｉを、スキーム２のヒドラジドｖ（Ｒ２’は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、又はシクロヘテロアルキルである）をアシル化するのに用いることができる。当業者により実施されているような、種々の標準アミド結合形成条件を用いてもよい。典型的には、ｉｘ、ｘｉ、ｘｖｉｉ、又はｘｘｖｉｉ及びヒドラジドｖを、適切な溶媒中、塩基、例えば、トリエチルアミンと、ＰｙＢｒｏＰ又はＥＤＣＩ及びＨＯＢＴとで処理して、アシルヒドラジドｘｘｘ（Ｒ７’は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルであり、Ｙは、エチル又はエチレンである）を得てもよい。
【００７５】
本発明の方法の実施において、本発明のいずれか１つの化合物の有効量又は本発明の化合物又はその薬学的に許容されうる塩のいずれかの組み合わせは、当該技術において既知の通常かつ許容されうるいずれの方法で、単独で又は組み合わせのいずれかで投与される。化合物又は組成物を、こうして、経口的に（例えば、口腔）、舌下的に、非経口的に（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下）、直腸的に（例えば、座剤又は洗浄による）、経皮的に（例えば、皮膚エレクトロポレーション）、又は吸入（例えば、エアロゾール）により、錠剤及び懸濁剤を含む固体、液体又はガス状調剤の形態で投与できる。投与は、持続的療法において単一投与形態で、又は随意の単一投与療法において行うことができる。治療組成物は、親油性塩、例えばパモ酸と組み合わせて油状エマルション又は分散体の形態であるか、又は皮下又は筋肉内投与のための生分解性徐放性組成物の形態であってもよい。
【００７６】
本明細書の組成物調製における有用な医薬担体は、固体、液体、又はガスであってもよく；したがって、組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、粉末剤、腸溶コーティング又はその他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂に結合又は脂質−タンパク質ベシクルに包装）、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾールなどの形態をとってもよい。担体を、石油、動物性油、植物性油、又は合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む種々の油類から選択してもよい。水、生理食塩水、水性デキストロース、及びグリコール類は、好ましくは液体担体であり、特に（血液と等張のとき）注射剤用である。例えば、静脈投与用の製剤は、活性成分の無菌水溶液を含み、これは固体活性成分を水に溶解し、水溶液を生成し、そして溶液を無菌の状態にすることにより調製される。適切な医薬賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを含む。組成物は、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤及び乳化剤、浸透圧を調整する塩、緩衝剤などの従来の医薬添加物を加えてもよい。適切な医薬担体及びその製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martinに記載されている。このような組成物は、いずれにせよ、患者に適切に投与するための適切な投与形態を調製するために、有効量の活性化合物を適切な担体と一緒に含む。本発明の化合物の投与量は、例えば、投与方法、被験者の年齢及び体重、並びに処置される被験者の状態などの数多くの因子に依存し、最終的には、担当の医師又は獣医によって決定されるであろう。このように担当の医師又は獣医によって決定された活性化合物の量を、本明細書及び特許請求の範囲において「有効量」として称する。例えば、本発明の化合物の投与量は、典型的には１日当たり約１０〜約１０００mgの範囲内である。
【００７７】
本発明を、さらに以下の実施例に記載するが、これは例示のみを意図するものであり、発明の範囲を限定するものではない。
【００７８】
実施例
一般方法：融点は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ装置で測定し、未補正である。旋光度をＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒモデル２４１偏光計で測定した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、ＶａｒｉａｎＸＬ−２００、Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００又はＵｎｉｔｙｐｌｕｓ４００ＭＨｚ分光計で、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として用いて記録した。電子衝撃（Ｅｌ、７０ｅｖ）及び高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量分析をＶＧＡｕｔｏｓｐｅｃ又はＶＧ７０Ｅ−ＨＦ質量分析計で測定した。カラムクロマトグラフィーに使用するシリカゲルは、フラッシュクロマトグラフィー用のＭａｌｌｉｎｋｒｏｄｔ ＳｉｌｉＣａｒ ２３０〜４００メッシュシリカゲルである；流れを助けるために、カラムを０〜５psi頭部圧の窒素下で行った。薄層クロマトグラムを、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ＃１．０５７１９）により供給されたシリカゲルでコーティングしたガラス薄層プレート上で行い、ビューボックス内で２５４ｎｍＵＶ光下で見ることによるか、Ｉ２の蒸気に曝露するか、あるいは水性エタノール中でリンモリブデン酸（ＰＭＡ）をスプレーするか、又はＣｌ２に曝露した後にE. Von Arx, M. Faupel and M Brugger, J. Chromatography, 1976, 220, 224-228に従って調製した４，４’−テトラメチルジアミノジフェニルメタン試薬をスプレーすることにより、視覚化した。
【００７９】
逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を、Ｒａｉｎｉｎ ＨＰＬＣを使用し、４１．４×３００mm、８uM、Ｄｙｎａｍａｘ（商標）Ｃ−１８カラムを流量４９mL/minで用い、アセトニトリル：水（各々０．７５％ＴＦＡを含有）勾配、典型的には５〜９５％アセトニトリルを用いて、３５〜４０分間かけて行った。ＨＰＬＣ条件は、典型的にはフォーマット（５−９５−３５−２１４）に記載されている；ここには、２１４nMの波長の紫外線検出器で流出物を観測しながら、水中５％〜９５％アセトニトリルの線形勾配に３５分間付すことが記載されている。
【００８０】
塩化メチレン（ジクロロメタン）、２−プロパノール、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ヘキサン、エーテル及びメタノールは、Ｆｉｓｈｅｒ又はＢａｋｅｒ試薬級であり、記載のない限り更に精製しないで使用し、アセトニトリルはＦｉｓｈｅｒ又はＢａｋｅｒＨＰＬＣ級であり、そのまま使用した。
【００８１】
本明細書で使用される定義は：
ＤＧＡＴはジアシルグリセロール：アシルＣｏＡ Ｏ−アシルトランスフェラーゼであり、
ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、
ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、
ＤＣＭはジクロロメタンであり、
ＤＭＥはジメトキシエタンであり、
ＭｅＯＨはメタノールであり、
ＥｔＯＨはエタノールであり、
Ｐｄ［ＰＰｈ３］４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり、
ＮａＯＨは水酸化ナトリウムであり、
ＴＦＡは１，１，１−トリフルオロ酢酸であり、
ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、
ＨＢＴＵはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファートであり、
ＰｙＢｒｏＰはブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートであり、
ＥＤＣＩは１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、
ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、
ブラインは飽和塩化ナトリウム水溶液であり、
ＤＡＧは１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロールであり、
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、
ＲＰ ＨＰＬＣは逆相高速液体クロマトグラフィーであり、
ＡＰＣＩ−ＭＳは大気圧化学イオン化質量分析であり、
ＥＳ−ＭＳはエレクトロスプレー質量分析であり、
ＲＴは室温又は周囲温度である。
【００８２】
Ｂｉｏｔａｇｅカラムのシリカゲルクロマトグラフィーは、Ｄｙａｘ社のＢｉｏｔａｇｅ部門により供給された、包装済みの４０ｇ（４０ｓカラム）、９０ｇ（４０ｍカラム）又は８００ｇ（７５ｍカラム）のフラッシュクロマトグラフィーシステムの使用を意味する。溶離は、ヘキサン−酢酸エチル混合物で１０〜１５ｐｓｉ窒素圧下で行われる。
【００８３】
パートＩ：好ましい中間体の調製
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【００８４】
【化２２】
【００８５】
ヘキサン（２００ml）中のベンゾイルヒドラジン（１０ｇ、７３．４５mmol）の溶液を、アセトン（５４mL、７３４．５mmol）で処理し、一晩還流した。沈殿物を吸引濾過により回収して、白色の固体を得て、それをＴＦＡ（２００ml）及びトリエチルシラン（２４mL、１４９．２４mmol）で６０℃で一晩処理した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭと１N ＮａＯＨに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を白色の固体として得た（９．３１ｇ、７１％）。
【００８６】
チオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【００８７】
【化２３】
【００８８】
ＥｔＯＨ（１０ml）中のエチル−２−チオフェンカルボキシラート（２ｇ、１２．８mmol）及びヒドラジン一水和物（６．２ml、１２８mmol）の溶液を、一晩還流した。混合物を濃縮乾固して、中間体１をオフホワイト色の固体（１．８１ｇ）として得た。この物質の一部（５００mg）を、アセトン（５ml）に溶解し、溶液を５０℃に一晩加熱した。溶液を濃縮乾固した。残渣をＴＦＡ（５ml）に溶解し、トリエチルシラン（１．１ml、６．７４mmol）で６０℃で一晩処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸水溶液とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た（５１６mg、８０％）。
【００８９】
フラン−２−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【００９０】
【化２４】
【００９１】
ＥｔＯＨ（１０ml）中のエチル−２−フロアート（２ｇ、１４．３mmol）及びヒドラジン一水和物（６．９ml、１４３mmol）の溶液を、一晩還流した。混合物を濃縮乾固して、中間体１（１．６５ｇ）を得た。この物質の一部（５００mg）をアセトン（５ml）に溶解し、溶液を５０℃に一晩加熱した。溶液を濃縮乾固した。残渣をＴＦＡ（５ml）に溶解し、トリエチルシラン（１．３０ml、８．１８mmol）で６０℃で一晩処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸水溶液とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た（５１１mg、７４％）。
【００９２】
チオフェン−３−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【００９３】
【化２５】
【００９４】
ＥｔＯＨ（１０ml）中のエチル−３−チオフェンカルボキシラート（２ｇ、１２．８mmol）及びヒドラジン一水和物（６．２ml、１２８mmol）の溶液を、一晩還流した。混合物を濃縮乾固して、中間体１（１．８６ｇ、１００％）を得た。この物質の一部（５００mg）をアセトン（５ml）に溶解し、溶液を６０℃に一晩加熱した。溶液を濃縮乾固した。残渣をＴＦＡ（５ml）に溶解し、トリエチルシラン（１．１６ml、７．２４mmol）で６０℃で一晩処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸水溶液とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た（４８４mg、７５％）。
【００９５】
４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド
【００９６】
【化２６】
【００９７】
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．０ｇ、６．５７mmol）、炭酸カリウム（９．０８ｇ、６５．７２mmol）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（６．１７ml、６５．７２mmol）のＤＭＦ（２０ml）溶液を、マイクロ波オーブン内で１５０℃に２０分間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、１N ＮａＯＨと酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体１を淡黄色の油状物として得た（１．２８ｇ、９３％）。ＭｅＯＨ（８ml）中のエステル１（１．０ｇ、４．７６mmol）及びヒドラジン一水和物（４．６１ml、９５．１２mmol）の溶液を、マイクロ波オーブン内で１６０℃に２０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ヒドラジド２を黄色の固体として得た（７９０mg、７９％）。アセトン（４ml）中のヒドラジド２（２００mg、０．９５mmol）の溶液を、一晩還流した。反応混合物を減圧下で濃縮して、中間体３を褐色の油状物として得た（２４０mg、１００％）。次に、化合物３（２４０mg，０．９５mmol）をＴＦＡ（５ml）中のＥｔＳｉＨ（０．３５ml、２．１mmol）で６０℃で一晩処理した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭと１N ＮａＯＨに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を油状物として得た（１７０mg、６２％）。
【００９８】
２−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド
【００９９】
【化２７】
【０１００】
ｏ−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．０ｇ、６．５７mmol）、炭酸カリウム（９．０８ｇ、６５．７２mmol）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（６．１７ml、６５．７２mmol）のＤＭＦ（２０ml）溶液を、マイクロ波オーブン内で１５０℃に２０分間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、１N ＮａＯＨと酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体１を褐色の油状物として得た（８０７mg、５８％）。ＭｅＯＨ（８ml）中のエステル１（０．８ｇ、３．８mmol）及びヒドラジン一水和物（４．０ml、７６．０mmol）の溶液を、マイクロ波オーブン内で１６０℃に２０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ヒドラジド２を油状物として得た（８４０mg、８８％）。アセトン（１０ml）中のヒドラジド２（８４０mg、３．９９mmol）の溶液を、一晩還流した。反応混合物を減圧下で濃縮して、中間体３を褐色の油状物として得た（１．１ｇ、１００％）。次に、この粗物質をＴＦＡ（２５ml）中のＥｔＳｉＨ（１．５ml、９．２５mmol）で６０℃で一晩処理した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭと１N ＮａＯＨに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を油状物として得た（４６０mg、４０％）。
【０１０１】
３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−アクリル酸エチルエステル
【０１０２】
【化２８】
【０１０３】
ＤＭＥ（２ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（１．４ml、２．８４mmol）中の２−ブロモ−ベンズアルデヒド（１５０mg、０．８１mmol）の溶液を、３−ジメチル−フェニルボロン酸（２４３mg、１．６２mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（９３mg、０．０８１mmol）でマイクロ波反応器内で１５０℃で１０分間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を水及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、１〜５％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、１を得た（７４６mg、８７％）。
【０１０４】
ＴＨＦ（１０ml）中のホスホノ酢酸トリエチル（０．２２６ml、１．１４mmol）の溶液を、６０％水素化ナトリウム（８７mg、２．１８mmol）で室温で１０分間処理した。次に、アルデヒド１（２００mg、０．９５mmol）を加え、溶液を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を、水、飽和炭酸ナトリウム及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル）−アクリル酸エチルエステルを得た（２３４mg、８８％）。
【０１０５】
３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−アクリル酸
【０１０６】
【化２９】
【０１０７】
ＴＨＦ（３ml）／２N ＮａＯＨ（３ml）中の３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−アクリル酸エチルエステル（１１０mg、０．３９mmol）の溶液を、マイクロ波反応器内で１６０℃に１０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望の酸を得た（１００mg、１００％）。
【０１０８】
３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオン酸
【０１０９】
【化３０】
【０１１０】
ＭｅＯＨ（３５ml）中の３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−アクリル酸エチルエステル（２．３ｇ、８．２mmol）の溶液を、Ｐａｒｒ装置内に配置した。触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ（２３０mg）を加え、混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で１．５時間振とうした。不均質な混合物を、セライトのケークを通して濾過し、濃縮して、エステル１を得た（２．１７ｇ）。この中間体をＴＨＦ（４０ml）／水（２０ml）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（３．２３ｇ、７６．８mmol）で還流温度で５時間処理した。混合物を室温に冷却し、１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望の酸を得た（１．９４ｇ、９３％）。
【０１１１】
３−（２−フェノキシ−フェニル）−プロピオン酸
【０１１２】
【化３１】
【０１１３】
ＤＭＦ（１５ml）中の２−フェノキシ安息香酸（６６０mg、３．０８mmol）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４５１mg、４．６２mmol）の溶液を、トリエチルアミン（１．３ml、９．２４mmol）及びＨＢＴＵ（１．７５ｇ、４．６２mmol）で室温で１８時間処理した。反応混合物を１N ＮａＯＨと酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１を得て、それを更に精製しなかった（８２７mg、１００％）。
【０１１４】
ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムの１M溶液（３．１８ml、３．１８mmol）を、ＴＨＦ（８ml）中の１（４１０mg、１．５９mmol）の冷（−２０℃）溶液にゆっくり加えた。溶液を−２０℃で４５分間撹拌し、次に水でゆっくりとクエンチした。混合物をセライトのケークを通して濾過し、濾液を酢酸エチルと飽和重炭酸に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、アルデヒド２を得て（２７８mg、８８％）、それをさらに精製しなかった。
【０１１５】
ＴＨＦ（２ml）中のホスホノ酢酸トリエチル（０．３３４ml、１．６８mmol）の溶液を、６０％水素化ナトリウム（１３２mg、３．３mmol）で室温で１０分間処理した。次にアルデヒド２（２７８mg、１．４０mmol）を加え、溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を、水、飽和炭酸ナトリウム及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、エステル３を得た（２５８mg、５９％）。
【０１１６】
ＥｔＯＨ（５ml）中のエステル３（１３６mg、０．５１mmol）の溶液を、Ｐａｒｒ装置内に配置した。触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ（２５mg）を加え、混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で１．５時間振とうした。不均質な混合物をセライトのケークを通して濾過し、濃縮して、エステル４を得た（１２７mg、９３％）。
【０１１７】
このエステル（１２７mg、０．４７mmol）をＴＨＦ（１０ml）／水（５ml）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１９７mg、４．７mmol）で還流温度で５時間処理した。混合物を室温に冷却し、１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望の酸を得た（１１２mg、９８％）。
【０１１８】
安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１１９】
【化３２】
【０１２０】
ＤＭＦ（６mL）中の（３−（２−ブロモフェニル）プロピオン酸（２５７mg、１．１２mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（２００mg、１．１２mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．４７mL、３．３６mmol）、ＨＯＢＴ（１８２mg、１．３４mmol）及びＥＤＣＩ（２．５８ｇ、１．３４mmol）で室温で７２時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層を水及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（２５８mg、５９％）。
【０１２１】
安息香酸Ｎ’−［３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１２２】
【化３３】
【０１２３】
ＤＭＦ（１０mL）中の（３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸（３８７mg、１．６８mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（３００mg、１．６８mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．７０mL、５．０５mmol）、ＨＯＢＴ（２７３mg、２．０２mmol）及びＥＤＣＩ（３８７mg、２．０２mmol）で室温で７２時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を、水、１N ＮａＯＨ及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を固体として得た（４７６mg、７３％）。生成物をさらに精製しなかった。
【０１２４】
３−（２−アルコキシ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸類のための一般手順
【０１２５】
【化３４】
【０１２６】
ＤＭＦ中の５−フルオロ−サリチル酸の溶液（０．２M）を、炭酸カリウム（５当量）及び臭化アルキル（４当量）で８０℃で２〜３時間反応させた。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を、１N ＮａＯＨ及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体１を得て、それをさらに精製しなかった。
【０１２７】
この化合物をＴＨＦに溶解し（０．２M）、水酸化リチウム一水和物（１０当量）で還流温度で一晩処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、酸２を得て、それをさらに精製しなかった。
【０１２８】
ＤＭＦ中の２の溶液（０．２M）を、トリエチルアミン（５当量）、Ｎ，Ｏ−ジメチルアミン塩酸塩（１．５当量）及びＨＢＴＵ（１．５当量）で室温で一晩処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、アミド３を得て、それをさらに精製しなかった。
【０１２９】
無水ＴＨＦ中の３の溶液（０．２M）を−３０℃に冷却し、次に水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１M、２当量）で１０分間処理した。反応物を、１N ＨＣｌで−３０℃でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、アルデヒド４を得て、それをさらに精製しなかった。
【０１３０】
ホスホノ酢酸トリエチルのＴＨＦ溶液（０．２M）を、６０％水素化ナトリウム（２当量）で室温で１０分間処理した。次に、４のＴＨＦ溶液（０．２M、１当量）を室温で加え、混合物を２〜３時間撹拌した。反応物を１N ＨＣｌで室温でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、エステル５を得た。
【０１３１】
エタノール中の５の溶液（０．２M）を、Ｐａｒｒ装置内に配置した。触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ（５０mg／mmol）を加え、混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で２〜３時間振とうした。不均質な混合物をセライトのケークを通して濾過し、濃縮して、エステル６を得て、それをさらに精製しなかった。
【０１３２】
この化合物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２／１）に溶解し（０．２M）、水酸化リチウム一水和物（１０当量）で還流温度で４〜５時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、対応するフェニルプロピオン酸を得て、それをさらに精製しなかった。
【０１３３】
フェニルプロピオン酸類（Ｒ＝ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、シクロペンチル及びシクロブチルメチル）を、この方法により調製した。
【０１３４】
パートＩＩ：好ましい化合物の調製
実施例１
安息香酸Ｎ’−［３−ビフェニル−２−イル−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１３５】
【化３５】
【０１３６】
ＤＭＥ（５ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（４５０μL、０．９０mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．２６mmol）の溶液を、フェニルボロン酸（４７mg、０．３９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（３０mg、０．０２６mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（９８mg、９８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ３８７．１６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３７】
実施例２
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−ヒドラジド
【０１３８】
【化３６】
【０１３９】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、３−トリフルオロ−フェニルボロン酸（４９mg、０．２６mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで、次にＲＰ ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体として得た（１５mg、２６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４５５．２１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４０】
実施例３
安息香酸Ｎ’−［３−（３’−エトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１４１】
【化３７】
【０１４２】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、３−エトキシ−フェニルボロン酸（４２mg、０．２６mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで、次にＲＰ ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体として得た（１２mg、２２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４３１．２７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４３】
実施例４
安息香酸Ｎ’−［３−（３’−シアノ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１４４】
【化３８】
【０１４５】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、３−シアノ−フェニルボロン酸（３８mg、０．２６mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（１３mg、２５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４１２．２１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４６】
実施例５
安息香酸Ｎ’−［３−（５’−クロロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１４７】
【化３９】
【０１４８】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、５−クロロ−２−メトキシ−フェニルボロン酸（４８mg、０．２６mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（２２mg、３８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４５１．３１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４９】
実施例６
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（３’−ニトロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−ヒドラジド
【０１５０】
【化４０】
【０１５１】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、３−ニトロ−フェニルボロン酸（４３mg、０．２６mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（１２mg、２２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４３２．３１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５２】
実施例７
安息香酸Ｎ’−［３−（３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１５３】
【化４１】
【０１５４】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルボロン酸（３４mg、０．１９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで、次にＲＰ ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体として得た（２３mg、４１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４３９．２５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５５】
実施例８
安息香酸Ｎ’−［３−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１５６】
【化４２】
【０１５７】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニルボロン酸（３７mg、０．１９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで、次にＲＰ ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体として得た（１８mg、３１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４５９．３５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５８】
実施例９
安息香酸Ｎ’−［３−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１５９】
【化４３】
【０１６０】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、２，５−ジメチル−フェニルボロン酸（２９mg、０．１９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（１４mg、２６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４１５．３６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６１】
実施例１０
安息香酸Ｎ’−［３−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１６２】
【化４４】
【０１６３】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニルボロン酸（３３mg、０．１９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（１８mg、３２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４３５．３３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６４】
実施例１１
安息香酸Ｎ’−［３−（３’−イソプロピル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１６５】
【化４５】
【０１６６】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、３−イソプロピル−フェニルボロン酸（３２mg、０．１９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（１７mg、３１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４２９．３９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６７】
実施例１２
安息香酸Ｎ’−［３−（４’−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１６８】
【化４６】
【０１６９】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、４−フルオロ−２−メチル−フェニルボロン酸（３０mg、０．１９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で７２時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで、次にＲＰ ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体として得た（５mg、９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４１９．２８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７０】
実施例１３
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−ヒドラジド
【０１７１】
【化４７】
【０１７２】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、３−メチル−フェニルボロン酸（２６mg、０．１９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（４８mg、９３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４０１．３７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７３】
実施例１４
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−ヒドラジド
【０１７４】
【化４８】
【０１７５】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、３−メトキシ−フェニルボロン酸（２９mg、０．１９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（３２mg、６０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４１７．３５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７６】
実施例１５
安息香酸Ｎ’−［３−（３’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１７７】
【化４９】
【０１７８】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、３−クロロ−フェニルボロン酸（３０mg、０．１９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（３９mg、７２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４２１．２６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７９】
実施例１６
安息香酸Ｎ’−［３−（３’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１８０】
【化５０】
【０１８１】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、３−フルオロ−フェニルボロン酸（２７mg、０．１９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（３８mg、７３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４０５．２８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８２】
実施例１７
安息香酸Ｎ’−［３−（２’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１８３】
【化５１】
【０１８４】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、２−フルオロ−フェニルボロン酸（２７mg、０．１９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（１３mg、２５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４０５．２８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８５】
実施例１８
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（２’−メチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−ヒドラジド
【０１８６】
【化５２】
【０１８７】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、２−メチル−フェニルボロン酸（２７mg、０．１９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（９mg、１８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４０１．２９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８８】
実施例１９
安息香酸Ｎ’−［３−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１８９】
【化５３】
【０１９０】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（４５mg、０．１２mmol）の溶液を、２−クロロ−フェニルボロン酸（２７mg、０．１７mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１３mg、０．０１２mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（４６mg、９４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４２１．２７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９１】
実施例２０
安息香酸Ｎ’−［３−（４’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０１９２】
【化５４】
【０１９３】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（４５mg、０．１２mmol）の溶液を、４−クロロ−フェニルボロン酸（２７mg、０．１７mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１３mg、０．０１２mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（３０mg、６１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４２１．２６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９４】
実施例２１
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−ヒドラジド
【０１９５】
【化５５】
【０１９６】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、２−メトキシ−フェニルボロン酸（２９mg、０．１９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（２１mg、３９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４１７．３０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９７】
実施例２２
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（４’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−ヒドラジド
【０１９８】
【化５６】
【０１９９】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、４−メトキシ−フェニルボロン酸（２９mg、０．１９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（３５mg、６６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４１７．２９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２００】
実施例２３
安息香酸Ｎ’−［３−（４’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２０１】
【化５７】
【０２０２】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、４−フルオロ−フェニルボロン酸（２９mg、０．１９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（４１mg、７９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４０５．２５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０３】
実施例２４
安息香酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２０４】
【化５８】
【０２０５】
ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（２２５μL、０．４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、２，３−ジメチル−フェニルボロン酸（３８mg、０．２６mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（１５mg、０．０１３mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで、次にＲＰ ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体として得た（１４mg、２７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４１５．３５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０６】
実施例２５
安息香酸Ｎ’−［３−ビフェニル−３−イル−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２０７】
【化５９】
【０２０８】
ＤＭＥ（５ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（４５０μL、０．９０mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．２６mmol）の溶液を、フェニルボロン酸（４７mg、０．３９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（３０mg、０．０２６mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（６９mg、７０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ３８７．１９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０９】
実施例２６
安息香酸Ｎ’−［３−ビフェニル−４−イル−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２１０】
【化６０】
【０２１１】
ＤＭＥ（５ml）／２M Ｎａ２ＣＯ３（４５０μL、０．９０mmol）中の安息香酸Ｎ’−［３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．２６mmol）の溶液を、フェニルボロン酸（４７mg、０．３９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（３０mg、０．０２６mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（５６mg、５６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ３８７．１７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１２】
実施例２７
安息香酸Ｎ’−（２−９Ｈ−フルオレン−９−イル−アセチル）−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２１３】
【化６１】
【０２１４】
ＤＭＦ（５mL）中の９−フルオレン酢酸（１２６mg、０．５６mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．５６mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．２３mL、１．６８mmol）、ＨＯＢＴ（９１mg、０．６７mmol）及びＥＤＣＩ（１２９mg、０．６７mmol）で室温で７２時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（８７mg、４０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ３８５．１９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１５】
実施例２８
安息香酸Ｎ’−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２１６】
【化６２】
【０２１７】
ＤＭＦ（５mL）中の３，３−ジフェニルプロピオン酸（１２７mg、０．５６mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．５６mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．２３mL、１．６８mmol）、ＨＯＢＴ（９１mg、０．６７mmol）及びＥＤＣＩ（１２９mg、０．６７mmol）で室温で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（５９mg、２７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ３８７．２６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１８】
実施例２９
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（２−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−ヒドラジド
【０２１９】
【化６３】
【０２２０】
ＤＭＦ（５mL）中の３−（２−フェノキシ−フェニル）−プロピオン酸（１１０mg、０．４５mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（９７mg、０．５４mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０mL、１．１３mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（３１５mg、０．６８mmol）で室温で１８時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（４０mg、２２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４２５．４４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２１】
実施例３０
安息香酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−アクリロイル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２２２】
【化６４】
【０２２３】
ＤＭＦ（４mL）中の３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−アクリル酸（１２０mg、０．４０mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（７１mg、０．４０mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．１６mL、１．１９mmol）、ＨＯＢＴ（６４mg、０．４８mmol）及びＥＤＣＩ（９１mg、０．４８mmol）で室温で４８時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を、水、１N ＮａＯＨ及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（３０mg、１８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４０３．４９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２４】
実施例３１
２−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２２５】
【化６５】
【０２２６】
ＤＭＦ（３mL）中の３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオン酸（１１０mg、０．４４mmol）及び２−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド（１００mg、０．４０mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．１６mL、１．１９mmol）、ＨＯＢＴ（６４mg、０．４８mmol）及びＥＤＣＩ（９１mg、０．４８mmol）で室温で４８時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を、水、１N ＮａＯＨ及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を得た（７０mg、３６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４８９．３９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２７】
実施例３２
４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２２８】
【化６６】
【０２２９】
ＤＭＦ（３mL）中の３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオン酸（１１０mg、０．４４mmol）及び４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド（１００mg、０．４０mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．１６mL、１．１９mmol）、ＨＯＢＴ（６４mg、０．４８mmol）及びＥＤＣＩ（９１mg、０．４８mmol）で室温で４８時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を、水、１N ＮａＯＨ及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を得た（３０mg、１６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４８９．４０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３０】
実施例３３
チオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２３１】
【化６７】
【０２３２】
ＤＭＦ（８mL）中の３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオン酸（２０７mg、０．８１mmol）及びチオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１５０mg、０．８１mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．３４mL、２．４４mmol）、ＨＯＢＴ（１３２mg、０．９８mmol）及びＥＤＣＩ（１５６mg、０．９８mmol）で室温で４８時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌ及びジクロロメタンに分配した。有機層を、１N ＮａＯＨ及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を得た（１７３mg、５１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４２１．４６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３３】
実施例３４
チオフェン−３−カルボン酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２３４】
【化６８】
【０２３５】
ＤＭＦ（８mL）中の３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオン酸（２０７mg、０．８１mmol）及びチオフェン−３−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１５０mg、０．８１mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．３４mL、２．４４mmol）、ＨＯＢＴ（１３２mg、０．９８mmol）及びＥＤＣＩ（１５６mg、０．９８mmol）で室温で４８時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌ及びジクロロメタンに分配した。有機層を、１N ＮａＯＨ及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を得た（１７２mg、５０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４２１．４６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３６】
実施例３５
フラン−２−カルボン酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２３７】
【化６９】
【０２３８】
ＤＭＦ（８mL）中の３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオン酸（２２７mg、０．８９mmol）及びフラン−２−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１５０mg、０．８９mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．３７mL、２．６７mmol）、ＨＯＢＴ（１４４mg、１．０７mmol）及びＥＤＣＩ（２０５mg、１．０７mmol）で室温で４８時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌ及びジクロロメタンに分配した。有機層を、１N ＮａＯＨ及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を得た（１９３mg、５４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４０５．４６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３９】
実施例３６
フラン−３−カルボン酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２４０】
【化７０】
【０２４１】
ＤＭＦ（８mL）中の３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオン酸（２２７mg、０．８９mmol）及びフラン−３−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１５０mg、０．８９mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．３７mL、２．６７mmol）、ＨＯＢＴ（１４４mg、１．０７mmol）及びＥＤＣＩ（２０５mg、１．０７mmol）で室温で４８時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌ及びジクロロメタンに分配した。有機層を、１N ＮａＯＨ及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を得た（１４９mg、４１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４０５．５２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４２】
実施例３７
イソニコチン酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２４３】
【化７１】
【０２４４】
ＤＭＦ（５mL）中の３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオン酸（１２７mg、０．５０mmol）及びイソニコチン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（ＡＣＲＯＳ）（１６７mg、０．６０mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．３５mL、２．０mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（３５０mg、０．７５mmol）で室温で１６時間処理した。反応混合物を１N ＮａＯＨと酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、１００％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を得た（１７mg、８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４１６．４９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４５】
実施例３８
安息香酸Ｎ’−［３−（５−フルオロ−２−プロポキシ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２４６】
【化７２】
【０２４７】
ＤＭＦ（３mL）中の３−（５−フルオロ−２−プロポキシ−フェニル）−プロピオン酸（１６０mg、０．７１mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１０６mg、０．６０mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２６mL、１．４９mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（４１６mg、０．８９mmol）で室温で１６時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（８４mg、３０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ３８７．２６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４８】
実施例３９
安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２４９】
【化７３】
【０２５０】
ＤＭＦ（３mL）中の３−（２−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸（３００mg、１．３７mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（２０３mg、１．１４mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．５０mL、２．８５mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（８００mg、１．７１mmol）で室温で１６時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（２０mg、５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４０１．２８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５１】
実施例４０
安息香酸Ｎ’−［３−（２−シクロペンチルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２５２】
【化７４】
【０２５３】
ＤＭＦ（５mL）中の３−（２−シクロペンチルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸（２２０mg、０．８７mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１３０mg、０．７３mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．３２mL、１．８１mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（５０７mg、１．０９mmol）で室温で４８時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（９０mg、３０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４１３．３２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５４】
実施例４１
安息香酸Ｎ’−［３−（２−シクロブチルメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２５５】
【化７５】
【０２５６】
ＤＭＦ（５mL）中の３−（２−シクロブチルメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸（１９５mg、０．７７mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１１５mg、０．６４mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２８mL、１．６１mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（４５０mg、０．９７mmol）で室温で４８時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（４５mg、１４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ４１３．３２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５７】
実施例４２
安息香酸Ｎ’−［３−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
【０２５８】
【化７６】
【０２５９】
ＤＭＦ（６mL）中の３−（３−ブロモフェニル）プロピオン酸（２５７mg、１．１２mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（２００mg、１．１２mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．４７mL、３．３６mmol）、ＨＯＢＴ（１８２mg、１．３４mmol）及びＥＤＣＩ（２．５８mg、１．３４mmol）で室温で１８時間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗状物をシリカに吸収させ、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（２９３mg、６７％）。
【０２６０】
実施例４３
ＤＧＡＴリン脂質フラッシュプレートアッセイ
アッセイ用材料は：ＰＬ−フラッシュプレート：ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒからのリン脂質フラッシュプレート、カタログ番号ＳＭＰ１０８；０．１％トリトンＸ−１００を含む水中に懸濁されたＤＡＧ（１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロール）１０mM；５５mCi／mmolの比活性を有する、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒからの１４Ｃ−Ｐａｌ−ＣｏＡ（パルミトイル補酵素Ａ、［パルミトイル−１−１４Ｃ］）、カタログ番号ＮＥＣ−５５５；及び９．８５mg／mlのタンパク質濃度を有するＤＧＡＴペレットであった。
【０２６１】
水性緩衝液は、以下のように調製又は購入した：コーティング用緩衝液（ＣＢ）は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入し（カタログ番号ＳＭＰ９００Ａ）；反応用緩衝液（ＲＢ）は、水中の５０mMトリス−ＨＣｌ、pH７．５、１００mM ＮａＣｌ、０．０１％ＢＳＡであり；洗浄用緩衝液（ＷＢ）は、水中の５０mMトリス−ＨＣｌ、pH７．５、１００mM ＮａＣｌ、０．０５％デオキシコール酸ナトリウム塩であり；希釈用緩衝液（ＤＢ）は、水中の５０mMトリス−ＨＣｌ、pH７．５、１００mM ＮａＣｌ、１mM ＥＤＴＡ、０．２％トリトンＸ−１００である。
【０２６２】
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロール（ＤＡＧ，１０mmol）を、コーティング用緩衝液（ＣＢ）で５００μMに希釈した。次に、希釈ＤＡＧ溶液を、３８４ウエルＰＬ−フラッシュプレートに、１ウエルあたり６０μlで加え、室温で２日間インキュベートした。次にコーティングしたプレートを、使用前に洗浄用緩衝液（ＷＢ）で２回洗浄した。試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ中で、２０００、６６６．７、２２２．２、７４．１、２４．７、８．２、２．７及び０．９μMに、逐次希釈した。希釈化合物は、さらに、反応用緩衝液（ＲＢ）で１０倍希釈した。１４Ｃ−Ｐａｌ−ＣｏＡは、ＲＢで８．３μMに希釈した。ＤＧＡＴペレットを希釈用緩衝液（ＤＢ）で０．１３mgタンパク質／mlに希釈した後、直ちにＰＬ−フラッシュプレートに加えて反応を開始させた。ＲＢ希釈化合物（又はトータル及びブランクについてはＲＢ中の１０％ＤＭＳＯ）２０μl、ＲＢ希釈１４Ｃ−Ｐａｌ−ＣｏＡ１５μl及びＤＢ希釈ＤＧＡＴペレット（ブランクについてはＤＧＡＴを含まないＤＢ）１５μlを、ＰＬ−フラッシュプレートの各々のウエルに移した。反応混合物を３７℃で１時間インキュベートした。反応を、ＷＢで３回洗浄することにより停止した。プレートをＴｏｐ−ｓｅａｌでシールし、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ機器で読み取った。
【０２６３】
ＩＣ５０の算出：各化合物のＩＣ５０値は、エクセルテンプレートを用いて生じさせた。トータル及びブランクのＴｏｐｃｏｕｎｔ ｒｐｍ読み取り値は、０％及び１００％阻害として使用した。化合物の存在下での反応の％阻害値を算出し、化合物濃度に対してプロットした。すべてのデータは、以下のように、用量−応答一部位モデル（４パラメーター論理モデル）にフィッティングさせた：
（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））
ここで、Ａ及びＢは、それぞれ、曲線の底及び頂点（最高阻害及び最低阻害）であり、Ｃは、ＩＣ５０であり、Ｄは、化合物のヒル係数である。結果を以下の表１にまとめる。
【０２６４】
【表１】
【０２６５】
以下の表２に、好ましい３実施例についての特異的データを示す：
【０２６６】
【表２】
本発明は、上記の本発明の特定の実施態様に限定されるものではなく、特定の実施態様の変形がなされ得ること、及びそれらもまた添付の特許請求の範囲の範囲内であることを理解されたい。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
（式中、
Ｙは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン又はアリールで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであり；
Ｒ１は、置換又は非置換のアリール、あるいは
【化２】
であり、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は、非置換アリール、
ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣＨ３からなる群より独立して選択される基で置換されたアリール、
Ｓ、Ｎ、及びＯからなる群より選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、環炭素原子により結合する５又は６員ヘテロ芳香族環である、非置換の飽和、不飽和又は部分飽和ヘテロシクリル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換された、置換の飽和、不飽和又は部分飽和ヘテロシクリル、あるいは
置換又は非置換の５〜１０員シクロアルキル環であり；
ｍは、０、１、２、又は３である）
の化合物、及びその薬学的に許容されうる塩。
【請求項２】
Ｙが、ＣＨ＝ＣＨ、（ＣＨ２）ｎ、又は−ＣＨ（Ａｒ）ＣＨ２であり；ｎが、１又は２である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｙが、（ＣＨ２）ｎであり、ｎが、２である、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、非置換アリールであるか、あるいは、
Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、
非置換アリール、
ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＯ２、及び−（ＣＨ）２Ａｒからなる群より独立して選択される基でモノ−、ジ−、若しくはトリ−置換されたアリール、
−Ｏ−フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）ＰＣＨ３、又は
酸素若しくはメチルオキシによりアリール環に結合している非置換若しくは置換の４〜１０員シクロアルキル環、
からなる群より独立して選択される基で置換されたアリールであり；
ｐが、０、１、２、又は３であり；あるいは
Ｒ１が、
【化３】
である、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
【化４】
であり、
Ｒ４が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
非置換アリール、
ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＯ２、及び−（ＣＨ）２Ａｒからなる群より独立して選択される基でモノ−、ジ−、若しくはトリ−置換されたアリール、
−Ｏ−フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）ＰＣＨ３、あるいは
酸素若しくはメチルオキシによりアリール環に結合している非置換若しくは置換の４〜１０員シクロアルキル環であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、フェニル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ｐが、０、１、２、又は３である、
請求項１〜４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容されうる塩。
【請求項６】
Ｒ４が、−Ｏ−フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）ＰＣＨ３、あるいは酸素又はメチルオキシによりアリール環に結合している非置換又は置換の４〜１０員シクロアルキル環からなる群より選択され；ｐが、１、２、又は３である、請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、シクロペンチルオキシ又はシクロブチルメトキシ基である、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、及び−ＣＮからなる群より独立して選択される基で、モノ−、ジ−、又はトリ−置換されたフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、イソプロピルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、非置換フェニル又は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣＨ３からなる群より独立して選択される基で置換されたフェニルであり、ｍが、０、１、２、又は３である、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、Ｓ、Ｎ、及びＯからなる群より選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換された、環炭素原子により結合する５又は６員ヘテロ芳香族環である、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、チオフェン、フラン、及びピリジンからなる群より選択される５又は６員ヘテロ芳香族環である、請求項１〜９及び１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ３が、各々独立に、フェニルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２−シクロペンチルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−アクリロイル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、及び
安息香酸Ｎ’−［３−（２−シクロブチルメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
一般式
【化５】
（式中、Ｙ及びＲ１は、請求項１と同義である）
の化合物を、式
【化６】
（Ｒ２及びＲ３は、請求項１と同義である）
のヒドラジドと塩基条件下でカップリングして、式
【化７】
の化合物を得ること、及び所望により、式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる塩に変換することを含む、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の製造方法。
【請求項１６】
請求項１５記載の方法により製造したときの、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害に関連する疾患を治療及び／又は予防する医薬を調製するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
肥満、ＩＩ型糖尿病、又は代謝性症候群を治療するための、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
治療有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、患者の肥満、ＩＩ型糖尿病、又は代謝性症候群を治療するための方法。
【請求項２１】
上記化合物の上記治療有効量が、１日当り約１０mg〜約１０００mgである、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
治療有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩、及び薬学的に許容されうる担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
肥満、ＩＩ型糖尿病、又は代謝性症候群の治療に使用するための、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
実質的に以下の本明細書に記載の新規の化合物、工程及び方法、並びにこのような化合物の使用。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
（式中、
Ｙは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン又はアリールで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであり；
Ｒ１は、置換又は非置換のアリール、あるいは
【化２】
であり、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は、非置換アリール、
ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣＨ３からなる群より独立して選択される基で置換されたアリール、
Ｓ、Ｎ、及びＯからなる群より選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、環炭素原子により結合する５又は６員ヘテロ芳香族環である、非置換の飽和、不飽和又は部分飽和ヘテロシクリル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換された、置換の飽和、不飽和又は部分飽和ヘテロシクリル、あるいは
置換又は非置換の５〜１０員シクロアルキル環であり；
ｍは、０、１、２、又は３である）
の化合物、及びその薬学的に許容されうる塩。
【請求項２】
Ｙが、ＣＨ＝ＣＨ、（ＣＨ２）ｎ、又は−ＣＨ（Ａｒ）ＣＨ２であり；ｎが、１又は２である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｙが、（ＣＨ２）ｎであり、ｎが、２である、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、非置換アリールであるか、あるいは、
Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、
非置換アリール、
ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＯ２、及び−（ＣＨ）２Ａｒからなる群より独立して選択される基でモノ−、ジ−、若しくはトリ−置換されたアリール、
−Ｏ−フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）ＰＣＨ３、又は
酸素若しくはメチルオキシによりアリール環に結合している非置換若しくは置換の４〜１０員シクロアルキル環、
からなる群より独立して選択される基で置換されたアリールであり；
ｐが、０、１、２、又は３であり；あるいは
Ｒ１が、
【化３】
である、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
【化４】
であり、
Ｒ４が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
非置換アリール、
ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＯ２、及び−（ＣＨ）２Ａｒからなる群より独立して選択される基でモノ−、ジ−、若しくはトリ−置換されたアリール、
−Ｏ−フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）ＰＣＨ３、あるいは
酸素若しくはメチルオキシによりアリール環に結合している非置換若しくは置換の４〜１０員シクロアルキル環であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、フェニル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ｐが、０、１、２、又は３である、
請求項１〜４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容されうる塩。
【請求項６】
Ｒ４が、−Ｏ−フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）ＰＣＨ３、あるいは酸素又はメチルオキシによりアリール環に結合している非置換又は置換の４〜１０員シクロアルキル環からなる群より選択され；ｐが、１、２、又は３である、請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、シクロペンチルオキシ又はシクロブチルメトキシ基である、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、及び−ＣＮからなる群より独立して選択される基で、モノ−、ジ−、又はトリ−置換されたフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、イソプロピルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、非置換フェニル又は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣＨ３からなる群より独立して選択される基で置換されたフェニルであり、ｍが、０、１、２、又は３である、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、Ｓ、Ｎ、及びＯからなる群より選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し、非置換又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換された、環炭素原子により結合する５又は６員ヘテロ芳香族環である、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、チオフェン、フラン、及びピリジンからなる群より選択される５又は６員ヘテロ芳香族環である、請求項１〜９及び１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ３が、各々独立に、フェニルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−Ｎ’−［３−（３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２−シクロペンチルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（５’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−アクリロイル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［３−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、及び
安息香酸Ｎ’−［３−（２−シクロブチルメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
一般式
【化５】
（式中、Ｙ及びＲ１は、請求項１と同義である）
の化合物を、式
【化６】
（Ｒ２及びＲ３は、請求項１と同義である）
のヒドラジドと塩基条件下でカップリングして、式
【化７】
の化合物を得ること、及び所望により、式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる塩に変換することを含む、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の製造方法。
【請求項１６】
請求項１５記載の方法により製造したときの、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害に関連する疾患を治療及び／又は予防する医薬を調製するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
肥満、ＩＩ型糖尿病、又は代謝性症候群を治療するための、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
治療有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、患者の肥満、ＩＩ型糖尿病、又は代謝性症候群を治療するための方法。
【請求項２１】
上記化合物の上記治療有効量が、１日当り約１０mg〜約１０００mgである、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
治療有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩、及び薬学的に許容されうる担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
肥満、ＩＩ型糖尿病、又は代謝性症候群の治療に使用するための、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
実質的に以下の本明細書に記載の新規の化合物、工程及び方法、並びにこのような化合物の使用。
【公表番号】特表２００８−５４０４８５（Ｐ２００８−５４０４８５Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１０５３５（Ｐ２００８−５１０５３５）
【出願日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６１９００
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２０１２５
【国際公開日】平成１８年１１月１６日（２００６．１１．１６）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６１９００
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２０１２５
【国際公開日】平成１８年１１月１６日（２００６．１１．１６）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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