ジスピロ１，２，４−トリオキソラン抗マラリア剤
スピロ又はジスピロ１，２，４−トリオキソランを使用するマラリア、住血吸虫症及び癌を治療する手段及び方法が記載されている。好ましい１，２，４−トリオキソランは、トリオキソラン基の一方の側面にスピロアダマンタン基、トリオキソラン基の他方の側面にスピロシクロヘキシルを含む。アルテミシニン半合成誘導体と比較すると、本発明の化合物は、構造的に簡素であり、合成するのが容易であり、非毒性であり、マラリア寄生虫に対して効力がある。本発明の化合物は、予想外なことに、マラリアに対する単回用量治癒を提供し、またマラリアに対する予防活性を提供する。化合物は、住血吸虫症及び癌に対しても活性である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マラリアを治療する組成物及び方法に関する。具体的には、本発明は、ジスピロトリオキソランを含む医薬組成物、並びにそれらの使用及び製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
マラリアは、赤血球内の寄生原虫の存在によりもたらされる急性、多くの場合には慢性の感染症である。プラスモディウム属の単細胞寄生虫に引き起こされると、マラリアは、雌の蚊の刺傷によりヒトからヒトに伝染する。
【０００３】
かつては北米及び世界の温帯地域で流行したが、現在では、マラリアは主に熱帯及び亜熱帯の国々において発生している。毎年、４億から６億人がこの疾患に罹患し、１千５百万から２千７百万人が、この疾患で死亡している。
【０００４】
三日熱マラリア原虫、熱帯熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫及び卵形マラリア原虫を含む４種のプラスモディウム属寄生原虫が一般にマラリアの原因である。この４種のうち、熱帯熱マラリア原虫が最も危険であり、マラリアの全臨床症例の半数を占め、この疾患による死亡の９０％を占める。
【０００５】
マラリアの伝染は、雌の蚊が、既にマラリア寄生虫に感染しているヒトを刺傷したときに始まる。感染した蚊が別のヒトを刺傷したとき、蚊の唾液中のスポロゾイトが血中に移り、次に肝臓まで移動する。肝臓では、スポロゾイトは急速に分裂し、次に血流に進入し、そこで赤血球に侵入する。これらの血球の中では、メロゾイトが、赤血球を破裂させるまで急速に増殖し、血流に新たな世代のメロゾイトを放出し、次にそれらが他の赤血球を感染する。
【０００６】
マラリアに関連する症状は、一般に赤血球の破裂に関連する。赤血球の破壊は、廃棄物、毒素及び他の細片を血中にまき散らす。このことは次に、感染した個人を消耗させ寝たきりにさせうる高熱を引き起こす。反復感染及び/又は熱帯熱マラリア原虫による感染に関連するより重篤な症状には、貧血、重篤な頭痛、痙攣、せん妄、幾つかの場合では死が含まれる。
【０００７】
マラリアの治療は、マラリア寄生虫が薬剤耐性を生じる能力のために特に困難である。南米キナの樹皮から抽出される抗マラリア化合物であるキニーネは、存在する最も古く最も効果的な医薬の一つである。キニーネの欠点は、短時間作用性であり、疾患の再発を防止できないことである。更に、キニーネは、眩暈から聴覚消失までの副作用に関連する。
【０００８】
クロロキンは、キニーネに類似している合成化学物質である。１９４０年代に開発されたときには、その有効性、製造の容易さ及び副作用の全般的な欠如によってマラリアの選択薬となった。しかし、この数十年間、世界の多くに地域においてマラリア寄生虫はクロロキンに対して耐性になってきた。
【０００９】
メフロキンはキニーネの別の合成類似体であり、マラリアの治療に使用されてきた。しかし、マラリア寄生虫はメフロキンにも耐性を生じている。メフロキンは、また、一部の患者において幻覚及び鮮明な悪夢を含む望ましくない中枢神経副作用に関連する。
【００１０】
抗葉酸薬は、生殖を阻害することによりマラリア寄生虫に対して有効である。寄生虫は、抗葉酸薬にも耐性を生じるが、それでもこの薬剤を他の種類の抗マラリア剤と組み合わせて有効に使用することができる。しかし、マラリアの治療における併用療法の使用は、不便であり高価であるという欠点を有する。
【００１１】
マラリアの治療におけるより最近の進展は、特有の１，２，４−トリオキソラン複素環ファルマコフォアを含有する薬剤アルテミシニンにより例示される、ペルオキシド官能基の使用を伴う。アルテミシニンの抗マラリア作用は、マラリア寄生虫における遊離ヘム分子の鉄と反応して、細胞破壊をもたらすフリーラジカルを生成することに起因すると考えられる。
【００１２】
天然に生じるエンドペルオキシドセスキテルペンラクトンであるアルテミシニン（青蒿素）の発見（Meshnick et al., 1996; Vroman et al. 1999; Dhingra et al., 2000）によって、その作用分子構造を解明する（Jefford, 1997; Cumming et al., 1997）及び新規抗マラリアペルオキシドを同定する（Dong and Vennerstrom, 2001）ための鋭意努力が開始された。多くの合成１，２，４−トリオキサン、１，２，４，５−テトラオキサン及び他のエンドペルオキシドが調製された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
臨床的に有用な半合成アルテミシニン誘導体は、急速に作用し、潜在的な抗マラリア薬であるが、再発、神経毒性（Wesche et al., 1994）及び代謝不安定性（White, 1994）を含む幾つかの欠点を有する。これらの化合物の相当数はインビトロで大いに活性であるが、大部分は低い経口活性という欠点がある（White, 1994; van Agtmael et al., 1999）。多くの合成抗マラリア１，２，４−トリオキサンが調製されてきたが（Cumming et al., 1996; Jefford, 1997）、新たなペルオキシド抗マラリア剤、特に、容易に合成され、神経毒性を回避し、改善された薬物動態特性、例えば改善された安定性、経口吸収性などを有するものを同定する必要性が当該技術において存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、ジスピロ１，２，４−トリオキソラン、これらのプロドラッグ及び類似体によるマラリアを治療するための方法及び組成物を記載する。幾つかの例外として、本発明の好ましいトリオキソランは、シクロヘキシル環にシス−８′−フェニル置換を含有する。本発明の化合物は、以下の３つの構造部類のうちの１つに分類される：
【００１５】
第１部類：
【００１６】
【化１】
【００１７】
第２部類：
【００１８】
【化２】
【００１９】
第３部類：
【００２０】
【化３】
【００２１】
本発明は、化合物の類似体、アキラル、アキラルジアステレオマー、ラセミ混合物、また鏡像形態を包含する。
【００２２】
本発明のトリオキソランは、プラスモディウム属の寄生虫に対して優れた効力及び効能を有する。加えて、以前の合成トリオキソランと比較して、本発明の化合物は、マラリアに対して予防活性を実証し、多くの場合に１用量有効性を提供する。更に、幾つかのトリオキソランは、経口投与に適している。更に、アルテミシニン半合成誘導体と比較すると、本発明の化合物は、構造的に簡素であり、合成するのが容易及び安価であり、単独で又は他の抗マラリア剤と一緒に効果的に使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、マラリアの予防及び治療に使用されるスピロ及びジスピロ１，２，４−トリオキソランの開発に関する。本発明は、トリオキソラン複素環の１つの側面に特定の置換基を有するトリオキソランが、トリオキソラン環に代謝及び化学安定性をもたらし、それによって、特に経口投与に関してより良好なインビボ活性をもたらすという予想外の発見に基づいている。以前の既知のトリオキソランと異なり、本発明の化合物は、予想外に良好な抗マラリア予防特性をもたらし、また、多くに場合において疾患に対して単回用量治癒をもたらす。
【００２４】
本明細書で使用されるとき、用語「予防有効量」は、マラリア寄生虫による感染及び続く疾患を抑制する、その可能性を減少させる、又は予防するのに有効な本発明の化合物の濃度を意味する。同様に、用語「治療有効量」は、マラリア寄生虫の濃度の増加を予防する、マラリア寄生虫の濃度を減少する及び/又はマラリア感染を「治癒する」（即ち、マラリアの標準マウスモデルにおいて、このことは感染後３０日間生存したことに等しい）という観点から、マラリアの治療に有効である化合物の濃度を意味する。
【００２５】
以前の出願では、本発明者は、以下の構造式：
【００２６】
【化４】
【００２７】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、トリオキソラン環の周りに十分な立体障害を提供して環に化学及び代謝安定性を与える、環系、非環系及び官能基の組み合わせを表す〕を有する特定の新規四置換トリオキソランを開示した。
【００２８】
本発明のトリオキソラン化合物は、驚くべきことに鉄安定性であり、予想外に良好な抗マラリア活性を提供することが見出されている。この構造の化合物は、経口活性であり、特定の代表的な化合物は、単回用量でマラリア治癒性でさえあることが見出されている。更に、本発明の好ましい化合物は、以前に開示されたトリオキソラン化合物と比較して、改善された安定性プロフィールを有する。
【００２９】
本発明の一つの実施態様において、化合物は、以下の一般構造を有し、下記に提示されているＲ基が主要構造である。「ＯＺ」（「オゾニド」を表す）は、便宜上、本出願の残りの部分の全体にわたって使用されるこれらの化合物の内部名称である。
【００３０】
【化５】
【００３１】
本発明の第２実施態様において、化合物は以下の構造を有する：
【００３２】
【化６】
【００３３】
本発明の第３実施態様において、化合物は以下の構造を有する：
【００３４】
【化７】
【００３５】
これまで同定された本発明の好ましい化合物には、以下が含まれる：
−シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔２′−（４′−モルホリニル）エトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４３９）；
−シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔３′−（４′−モルホリニル）プロポキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４６１）；
−シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔３′−（４′−チオモルホリニル）プロポキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４６２）；
−シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔３′−（１′−オキシド−４′−モルホリニル）プロポキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４６６）；
−シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔３′−〔４′−（メチルスルホニル）−１′−ピペラジニル〕プロポキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ４８２）；
−シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（シス−４′−アミノシクロヘキシルオキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４９３）；
−シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（４′−モルホリニル）シクロヘキシル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４９９）；
−シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−（４′−ヒドロキシシクロヘキシル）−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカン（ＯＺ５０８）；
−シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔〔４′−〔２′−（４′−モルホリニル）エトキシ〕フェニル〕メチル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ５２７）；
−シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（トランス−４′−アミノシクロヘキシルオキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ５３７）；
−シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（３′−アミノ−３′−メチルブトキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ５３９）；
−シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔２′−（テトラヒドロー１′，４′−オキサゼピン−４′（５′Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ５４３）；
−シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔（トランス−４′−アミノシクロヘキシル）メトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ５４５）；
−シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔４′−（４′−モルホリニル）ブトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ５５５）；
−シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔４′−〔４′−（１′−ヒドロキシ−１′−メチルエチル）−１′−ピペリジニル〕ブトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ５７１）；
−シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔１′−（２′−ヒドロキシ−２′−メチルプロピル）−４′−ピペリジニルオキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ５７２）。
【００３６】
これらの化合物のうちで最も好ましいものは、ＯＺ４３９、ＯＺ４６６、ＯＺ４９３、ＯＺ５２７、ＯＺ５３７、ＯＺ５３９及びＯＺ５５５であり、これらは幾つかの場合において単回用量でマラリア治癒性であることが見出されている。
【００３７】
アルテミシニン半合成誘導体と比較したこれらのスピロ及びジスピロ１，２，４−トリオキソランの注目すべき特徴は、これらの構造の簡素さ及び合成の容易さである。例えば、ジスピロトリオキソランは、対称ジスピロシクロヘキシルトリオキソランについて下記に例示されているように、Griesbaumらの方法（１９９７ａ；１９９７ｂ）に従って必須シクロアルカノン誘導体の存在下でのシクロアルカノンのＯ−メチルオキシムの共オゾン分解によって容易に合成することができる。
【００３８】
【化８】
【００３９】
この共オゾン分解反応において収量が低い場合、収量は、Ｏ−メチルオキシム及びケトンを「逆」にすると著しく改善することができる。この新規手順は、スピロ及びジスピロトリオキソランを合成する独特の好都合な方法を提供する。アルケン手法に対するオキシムエーテル経路の利点には、出発物質の簡便合成（オキシムエーテル対四置換アルケン）、高い収量及び対反応基質の賢明な選択により所望のトリオキソランを形成する選択性が含まれる。トリオキソランを、結晶化又はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。これらの構造及び純度を、分析ＨＰＬＣ、１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲ、ＩＲ、融点及び元素分析により確認することができる。
【００４０】
オキシムエーテル及びケトンからのトリオキソランの形成は、３工程プロセスであると推定される。シーケンスは、オキシム二重結合にオゾンを求電子付加して一次オゾニドを形成することによって始まる。２番目に、非常に不安定な一次付加物画分の、反応性カルボニルオキシドへの付加は、部分的には比較的安定した亜硝酸メチルの同時の放逐により駆動される。３番目に、カルボニルオキシドは、ケトンと〔３＋２〕付加環化して、二次オゾニド又は１，２，４−トリオキソランを得る。
【００４１】
【化９】
【００４２】
これが段階的又は協調的な組み換えプロセスであるかは、依然として決定されていない。
【００４３】
大部分の新たなジスピロトリオキソランは、スピロアダマンタンを含有し、必須のシクロアルカノン誘導体の存在下でのアダマンタノンＯ−メチルオキシムの共オゾン分解によって合成することができる。共オゾン分解反応に好ましい反応溶媒は、ペンタン又はシクロヘキサンのような炭化水素溶媒であり、より極性のある溶媒は反応の収量を減少する傾向がある。ケトンがペンタン又はシクロヘキサンに容易に可溶性ではない場合、混合溶媒（ペンタン/塩化メチレン）又は塩化メチレン単独を使用することができる。幾つかの要因がオキシムエーテルとケトンの比率を決定する。幾つかの反応において、ジペルオキシド（１，２，４，５−テトラオキサン）の形成を回避するため、ジケトンからのジオゾニドの形成を除外するため及び容易にペンタンに溶解しうるケトンとの反応を促進するため、過剰量のケトン（２：１）が使用される。最も一般的には、本発見の合成段階において、特にケトンがペンタンに容易に可溶性ではないか、高価であるか又は反応処理から除去するのが困難である場合、ケトンとオキシムエーテルの１：１の比率を使用することができる。大規模トリオキソラン合成では、１．５倍の過剰量のオキシムエーテルを使用して、精製についての問題を起こすことなく、ケトンの所望生成物トリオキソランへのより高い変換を達成することができる。
【００４４】
本発明のジスピロトリオキソラン組成物を一般にマラリアの予防及び治療に使用することができる。本発明のトリオキソラン組成物を薬学的に許容される担体とともに投与することができる。任意の薬学的に許容される担体を、担体が本発明のトリオキソラン化合物の安定性又は生物学的利用能に有意に干渉しない限り、一般にこの目的に使用することができる。
【００４５】
本発明のトリオキソランを、任意の有効な薬学的に許容される形態、例えば、局所剤、バッカル剤、舌下剤若しくは鼻腔スプレー剤として、局所、洗浄、経口、坐剤、非経口又は注入投与形態又は作用物質を送達する他の任意の有効な方法により、ヒト及び他の動物被験者を含む温血動物に投与することができる。投与経路は、好ましくは標的細胞への作用物質の送達及び/又は局在化を最適化するように設計される。
【００４６】
活性化合物、即ちトリオキソランに加えて、本発明の医薬組成物は、活性化合物の、薬学的に使用することができる調合剤への加工を促進する適切な賦形剤及び佐剤を含有することができる。経口投与形態は、錠剤、カプセル剤及び顆粒剤を包含する。直腸投与することができる調合剤には坐剤が含まれる。他の投与形態には、非経口又は経口投与に適した液剤及び口腔内又は舌下投与することができる組成物が含まれる。
【００４７】
本発明の医薬調合剤は、それ自体当該技術において周知の方法により製造される。例えば、医薬調合剤は、従来の混合、造粒、糖衣錠製剤、溶解、凍結乾燥法により作製することができる。使用される方法は、最終的には使用される活性成分の物理的特性によって決まる。
【００４８】
特に適切な賦形剤は、糖類、例えばラクトース又はスクロースマンニトール又はソルビトールのような充填剤、セルロース調製物及び/又はリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウム、並びにデンプン、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び/又はポリビニルピロリドンを使用したペーストのような結合剤である。望ましい場合、上記に記述されたデンプン、またカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤を加えることができる。佐剤は、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウムのようなその塩、及び/又はポリエチレングリコールのような流動性調節剤及び潤滑剤である。経口投与形態には、望ましい場合は胃液に抵抗できるように適切な被覆を備えることができる。
【００４９】
この目的のために、糖濃縮液を使用することができ、これは場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び/又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含有することができる。胃液に抵抗性の被覆を製造するために、アセチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのような適切なセルロース調製物の溶液、染料及び顔料を、例えば、識別のため又は化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるため、錠剤被覆に加えることができる。
【００５０】
経口用に使用できる他の医薬調合剤には、ゼラチンから作られる押し込み式カプセル剤、またゼラチンと、グリセロール又はソルビトールのような可塑剤から作られる軟質密閉カプセル剤が含まれる。押し込み式カプセル剤は、活性化合物を、ラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤及び/又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、場合により安定剤と混合してもよい、顆粒の形態で含有することができる。軟質カプセル剤では、活性化合物を、好ましくは脂肪油、液体パラフィン又は液体ポリエチレングリコールのような適切な液体に溶解又は懸濁することができる。加えて、安定剤を添加してもよい。直腸に使用することができる可能な医薬調合剤には、例えば、活性化合物と坐剤基剤の組み合わせから構成される坐剤が含まれる。適切な坐剤基剤は、例えば、天然又は合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール又は高級アルカノールである。加えて、活性化合物と基剤の組み合わせから構成されるゼラチン直腸カプセル剤を使用することも可能である。可能な基剤材料には、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール又はパラフィン炭化水素が含まれる。
【００５１】
非経口投与に適した製剤には、水溶性又は水分散性形態の活性化合物の水性液剤が含まれる。加えて、活性化合物の懸濁剤を適切な油状注射用懸濁剤として投与することができる。適切な親油性溶媒又はビヒクルには、脂肪油、例えばゴマ油又は合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル又はトリグリセリドが含まれる。水性注射用懸濁剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び/又はデキストランを含む、懸濁剤の粘度を増加する物質を含有することができる。そのような組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のような補助剤を含むこともできる。また、例えば細菌保持フィルターによる濾過又は組成物への滅菌剤の組み込みによって滅菌することもできる。また、投与前に滅菌水、食塩水又は他の注射用媒質に溶解又は懸濁することができる、滅菌固体組成物の形態で製造することもできる。
【００５２】
従来の担体とともに投与することに加えて、活性成分を、携帯用注入ポンプのような当業者に既知の多様な薬剤特殊送達技術により投与することができる。
【００５３】
本発明のトリオキソラン組成物は、薬学的に許容される担体とともに、マラリア感染を予防する及び/又は活動性感染を治療するのに有効な量で投与される。本発明のトリオキソラン化合物は、高用量であっても顕著に低い毒性及び低い程度の副作用を有する。トリオキソラン組成物の投与範囲は、活動性感染の予防に使用するか又は治療に使用するか、投与経路、投与スケジュールなどのような多数の要因に応じて変わる。一般に、トリオキソランの治療用量は、約０．１〜１０００mg/kg/日の範囲であることができ、約１〜１００mg/kg/日が好ましい。前記の用量を、単回用量として投与することができるか又は多回用量に分けて投与することができる。単回投与では、可能な投与範囲は約０．５〜５．０mg/kgである。しかし、投与範囲を更に大きく広げることができる。
【００５４】
トリオキソラン組成物を１日に１回から数回投与することができる。マラリアの予防では、展開的な投与スケジュールは、例えば（単回用量治癒を除いて）、マラリアに暴露される１〜２週間前から始まり暴露された１〜２週間後まで、毎週２．０〜１０００mg/kgであることができる。
【００５５】
本発明のスピロ及びジスピロトリオキソランを、薬学的に有効な任意の塩形態で投与することができる。そのような塩は当該技術において周知であり、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホネート、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。好ましい塩は、トリオキソラン化合物の生物学的利用能を増加するものである。これは、トリオキソランの化学構造、それらが組み込まれる担体、投与経路などを含む多数の要因によって決まる。
【００５６】
原則として、本発明の化合物、並びに他の抗マラリア剤を、耐性を防止するために併用療法の一部として投与することが好ましい。マラリアを治療するそのような併用療法の利点は、当該技術において良く知られている。抗マラリア薬を伴う併用療法は、独立した作用様式及び寄生虫において異なる生化学的標的を有する２つ以上の血液中殺シゾント薬との同時使用である。併用療法の概念は、治療効果を改善する及び組み合わせの個別の構成要素に対する耐性の発生も遅延する、２つ以上の薬剤の相乗的又は付加的な可能性に基づいている。現行の抗マラリア薬組み合わせの例には、アルテミシニンとクロロキン及びメフロキンとの組み合わせ、並びにキニーネに基づいたテトラサイクリンとクリンダマイシンの組み合わせが挙げられる。本発明のトリオキソランは、アルテメテル、クロロキン、メフロキン、ピペラキン及びピロナリジンが含まれるが、これらに限定されない多様な他の抗マラリア剤と組み合わせて投与されることが予想される。
【００５７】
本発明のスピロ及びジスピロトリオキソランは、住血吸虫症の治療に効果があることが見出されている。住血吸虫症は、熱帯及び亜熱帯地域の社会経済上及び公衆衛生の観点からマラリアに次いで２番目を占めている。この疾患は、７４か国の発展途上国において風土病であり、農村及び都市周辺地域において２億人を超える人々に感染している。世界中で推定５〜６億人がこの疾患の危険にさらされている。
【００５８】
ヒト住血吸虫症の主な形態は、５種類の水媒介性の扁形動物又は住血吸虫と呼ばれる血管寄生吸虫により引き起こされる。これらの種のうちの１つがマンソン住血吸虫であり、アフリカ、地中海東部、カリブ海及び南米の５３か国で報告されている。寄生虫は、主に農業及び漁業に従事している人々の間で、感染した地表水との接触を介して体内に入る。寄生虫は、通常セルカリア又は幼虫期の間に宿主に感染する。宿主の中に入ると、セルカリアは成虫又は住血吸虫に成長する。
【００５９】
住血吸虫症の現行の処置は、主に予防、即ちセルカリアによる宿主感染の防止に焦点を当てている。現在、プラジカンテルが住血吸虫症の治療に最も広く使用されている薬剤である。アルテメテルは住血吸虫症の予防に活性があることを実証したが、成虫のマンソン住血吸虫に対して活性を全く示していない。
【００６０】
予想外なことに、現在、本発明のスピロ及びジスピロトリオキソランは、マラリア寄生虫の治療に関して上記に概説された投与量及び方法で投与されたとき、マンソン住血吸虫と日本住血吸虫のセルカリアと成虫の両方に対して活性であることが発見されている。本発明のトリオキソランは、また、ビルハルツ住血吸虫に対して活性であると考えられている。本発明のジスピロトリオキソランの好ましい投与レベルは、約１００〜２００mg/kg/日の経口である。
【００６１】
担体成分と適合するトリオキソラン以外の他の薬剤も、担体に組み込むことができる。そのような薬剤は当業者によって容易に確認することができ、例えば、抗生物質、他の抗マラリア剤、抗炎症剤などを含むことができる。
【００６２】
本発明は、上記に記述されたトリオキソラン化合物それ自体の使用のみならず、代謝して化合物になるそのプロドラッグ、その類似体及び生物学的に活性な塩形態、並びに同じ薬学的な結果をもたらす光学異性体の使用も考慮されることが理解される。
【００６３】
以下の実施例は、例示のために提供され、本発明の範囲を制限しない。したがって、これらは、多様な製剤の変更、並びに送達方法の変更を行うことができ、依然として本発明の範囲内でありうるという理解の下で提示されている。
【００６４】
実施例１
抗マラリア活性
インビトロでの熱帯熱マラリア原虫に対する１，２，４−トリオキソランの活性。トリオキソランを、それぞれ、インビトロで熱帯熱マラリア原虫のクロロキン耐性Ｋ１株及びクロロキン感受性ＮＦ５４株に対してスクリーニングした。
【００６５】
インビボでのプラスモディウムベルゲイに対する１，２，４−トリオキソランの活性。単回用量インビボスクリーニングでは、プラスモディウムベルゲイのＡＮＫＡ株で感染させたＮＭＲＩマウス（マウス５匹の群）を、標準懸濁ビヒクル（ＳＳＶ）に溶解又は懸濁したトリオキソランにより、感染１日後に処置した。ＳＳＶは、水中の０．５％w/vのカルボメチルセルロース、０．５％v/vのベンジルアルコール、０．４％v/vのツイーン８０及び０．９％w/vの塩化ナトリウム又は水中の０．５％w/vのヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．４％v/vのツイーン８０及び０．５％v/vのベンジルアルコールのいずれかにより構成されている。トリオキソランを単回経口３０mg/kg用量で投与した。抗マラリア活性は、未処置対照群と比較した、感染後３日目の寄生虫血症の低減率及び生存期間によって測定した。感染後３０日目の生存は、このモデルでは治癒であると考慮した。
【００６６】
抗マラリア対照薬のアルテスネート（ＡＳ）、アルテメテル（ＡＭ）、クロロキン（ＣＱ）及びメフロキン（ＭＱ）の比較データも含まれる。
【００６７】
【表１】
【００６８】
表１のデータは、プラスモディウムベルゲイ感染マウスモデルにおけるこれらの新たなトリオキソランの予想外の単回用量治癒特性を実証している。これらの実験において、化合物を、感染の２４時間後に単回３０mg/kg用量でＳＳＶビヒクルによって経口投与した。ＯＺ２７７（本発明者の先願特許に記載されている）及び全ての対照抗マラリア薬と比較すると、これらの新たなトリオキソランは、感染マウスの１/５匹〜５/５匹を治癒した。ＯＺ４３９、ＯＺ４６１、ＯＺ４６２、ＯＺ４６４、ＯＺ４６６、ＯＺ４８２、ＯＺ４９３、ＯＺ５２７、ＯＺ５３７及びＯＺ５５５は、その摂取者の５匹全てにおいて疾患の治癒に成功した。
【００６９】
実施例２
抗マラリア活性
インビトロでの熱帯熱マラリア原虫に対する１，２，４−トリオキソランの活性。トリオキソランを、それぞれ、インビトロで熱帯熱マラリア原虫のクロロキン耐性Ｋ１株及びクロロキン感受性ＮＦ５４株に対してスクリーニングした。
【００７０】
インビボでのプラスモディウムベルゲイに対する１，２，４−トリオキソランの活性。単回用量インビボスクリーニングでは、プラスモディウムベルゲイのＡＮＫＡ株で感染させたＮＭＲＩマウス（マウス５匹の群）を、標準懸濁ビヒクル（ＳＳＶ）に溶解又は懸濁したトリオキソランにより、感染１日後に処置した。ＳＳＶは、水中の０．５％w/vのＣＭＣ、０．５％v/vのベンジルアルコール、０．４％v/vのツイーン８０及び０．９％w/vの塩化ナトリウムから構成されている。トリオキソランを単回経口１０mg/kg用量で投与した。抗マラリア活性は、未処置対照群と比較した、感染後３日目の寄生虫血症の低減率及び生存期間によって測定した。感染後３０日目の生存は、治癒であると考慮した。
【００７１】
抗マラリア対照薬のアルテスネート（ＡＳ）、アルテメテル（ＡＭ）、クロロキン（ＣＱ）及びメフロキン（ＭＱ）の比較データも含まれる。
【００７２】
【表２】
【００７３】
【化１０】
【００７４】
【表３】
【００７５】
【化１１】
【００７６】
これらの表のデータは、ＯＺ４３９及びＯＺ４９３の異なる塩形態が良好な抗マラリア活性を有すること及び活性が塩形態と無関係であることを実証している。
【００７７】
実施例３
マラリア感染の治療及び予防における選択されたＯＺ化合物の有効性
インビボでのプラスモディウムベルゲイに対する１，２，４−トリオキソランの予防活性：化合物を実施例１に記載されたＳＳＶビヒクルによりマウスに経口投与した。化合物を、感染の４８、７２又は９６時間前に単回１００mg/kg経口用量投与として又は感染の２４時間前に単回３０mg/kg経口用量として投与した。未処置対照群を含む全ての群（ｎ＝１群あたり５匹のマウス）を同時に感染させ、寄生虫血症は、感染後３日目にそれぞれの動物で決定し、対照動物の寄生虫血症とレベルを比較した。
【００７８】
【表４】
【００７９】
【表５】
【００８０】
表２及び３のデータにより実証されているように、本発明者は、これらの新たなトリオキソランの予想外の予防可能性を発見した。先行出願の特許に記載されたより活性のあるトリオキソランのうちの幾つか（ＯＺ２７７、ＯＺ３２３、ＯＺ４０１）と比較すると、新たなトリオキソランのうちの幾つかは、対照抗マラリア薬よりも優れた予防特性を有し、強力な予防特性が知られている薬剤であるメフロキンでさえも超えていた。
【００８１】
血中安定性研究： 化合物を、新たに収集したラット血液の中で３７℃でインキュベートした。選択した時点で、全血の二重アリコートを試料採取し、遠心分離し、血漿をＬＣ−ＭＳにより親化合物についてアッセイした。
【００８２】
ラットにおける薬物動態研究：化合物を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ツイーン８０、ベンジルアルコール及び水を含有する懸濁製剤により１０mg/kgの用量でラット（ｎ＝２）に経口投与した。血液試料を４８時間の間に周期的に採取し、収集した直後に遠心分離し、血漿をＬＣ−ＭＳにより親化合物についてアッセイした。各化合物の経口での生物学的利用能を、適切なビヒクルによる各化合物の静注用量に対して計算した。
【００８３】
【表６】
【００８４】
表４のデータは、シクロヘキシル環にシス−８′−フェニル置換基を含有するトリオキソランが、シス−８′−アルキル置換基を含有する先願化合物と比較して、３７℃でラット血中において驚くほど改善された安定性を実証したことを示す。代謝的に不安定であることが見出されたＯＺ４６２を除いて、試験した全てのシス−８′−フェニル化合物は、シス−８′−アルキル置換基を含有する化合物と比較して、経口投与後にラットにおいて顕著に長い半減期を有し、それに応じて高い経口生物学的利用能を有した。
【００８５】
【化１２】
【００８６】
実施例４
化合物の調製の好ましい手順
以下に本発明の化合物の好ましい合成方法を記載する。幾つかの場合において、本発明者の以前のＯＺ化合物が参照され、その主題は米国特許第６，４８６，１９９号、同第６，８２５，２３０号及び同第６，９０６，２０５号、並びに米国特許出願第１１/１２１，４５１号の１つ以上に開示されており、その開示は、全て明確に参照として本明細書に組み込まれる。
【００８７】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（４′−ピペリジニルオキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４２９）。ＴＨＦ（５０ml）中のＯＺ２８８（１．４２６ｇ、４mmol）、１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（０．９６６ｇ、４．８mmol）及びトリフェニルホスフィン（２．１０ｇ、８mmol）の溶液に、室温で、ＤＩＰＡＤ（１．６１８ｇ、８mmol）を滴加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、濃縮した。残渣を、トリエチルアミン（４０４mg）を含有するエタノール（３０ml）から結晶化させて、Ｂｏｃ−保護トリオキソラン中間体を得た。ＴＨＦ（１．５M、１２ml）中のメタンスルホン酸溶液を上記の中間体に加えた。混合物を室温で２４時間撹拌してから、エーテル（１００ml）で希釈した。得られた沈殿物を濾過により収集し、エーテル（１００ml）及びＥｔＯＡｃ（５０ml）で洗浄し、乾燥して、トリオキソランＯＺ４２９（０．７９ｇ、３７％）を白色の固体として得た。融点１４８〜１５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６１−２．２９（ｍ，２６Ｈ），２．４４−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．４５（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２６．４８，２６．６８，２６．８９，３１．５９，３４．７１，３４．８１，３６．４１，３６．８０，３９．３３，３９．９６，４２．０６，６７．７２，１０８．３６，１１１．４０，１１５．８８，１２７．９４，１３９．５０，１５４．６６。分析 Ｃ２８Ｈ４１ＮＯ７Ｓの計算値：Ｃ６２．７８；Ｈ７．７１；Ｎ２．６１。実測値：Ｃ６２．９４；Ｈ７．６３；Ｎ２．７５。
【００８８】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔２′−（４′−モルホリニル）エトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４３９）。無水アセトニトリル（５０ml）中のＯＺ２８８（１．０ｇ、２．８１mmol）の溶液に、粉末ＮａＯＨ（０．４５ｇ、１１．２３mmol）及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．１９ｇ、０．５６２mmol）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌してから、Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１．０５ｇ、５．６２mmol）を加えた。添加の後、６０℃で一晩撹拌した。無機固体を濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解した。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去することによって、遊離塩基を無色の固体として得た。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の上記の遊離塩基の溶液に、０℃で、エーテル（１０ml）中のメタンスルホン酸（０．２１６ｇ、２．２５mmol）の溶液を滴加した。得られた固体を濾過し、エーテル（２５ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ４３９（１．０９ｇ、７８％）を無色の固体として得た。融点１５２〜１５４℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６１−２．１１（ｍ，２２Ｈ），２．４６−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５２−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．１９（ｍ，４Ｈ），４．４５−４．５０（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１１．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２６．４３，２６．８３，３１．５４，３４．６３，３４．７５，３６．３６，３６．７５，３９．３７，４１．９８，５２．８５，５６．７４，６２．８１，６３．７９，１０８．２８，１１１．３８，１１４．４３，１２７．９４，１３９．９６，１５５．３４。分析 Ｃ２９Ｈ４３ＮＯ８Ｓの計算値：Ｃ６１．５７；Ｈ７．６６；Ｎ２．４８。実測値：Ｃ６１．８０；Ｈ７．４８；Ｎ２．４８。
【００８９】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（２′−アミノ−１′，１′−ジメチルエトキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４５３）。工程１．アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３６ml、１．８３mmol）を、ＴＨＦ（１２ml）中のＯＺ４５０（０．３１ｇ、０．７２mmol）、フタルイミド（０．２２ｇ、１．４９mmol）及びトリフェニルホスフィン（０．４８ｇ、１．８３mmol）の混合物にＮ２下、０℃で滴加した。得られた混合物を室温で２日間撹拌し、次に５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ml）で停止させた。固体を濾過により収集し、水、ＴＨＦ及びエーテルで洗浄して、フタルイミド中間体（０．３０ｇ、７５％）を無色の固体として得た。融点１６２〜１６３℃。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３１（ｓ，６Ｈ），１．６０−２．０８（ｍ，２２Ｈ），２．４６−２．５６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．９１（ｍ，２Ｈ）。工程２．クロロホルム（２０ml）及びメタノール（３ml）中の上記のフタルイミド中間体（０．２１ｇ、０．３８mmol）及びヒドラジン一水和物（１．０ml）の混合物を、５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して固体副産物を除去し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ml）に溶解し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ml）に溶解し、次にエーテル（２０ml）中のメタンスルホン酸（４０mg、０．４２mmol）の溶液を加えた。沈殿物を濾過により収集して、トリオキソランＯＺ４５３（０．１５ｇ、７５％）を無色の固体として得た。融点１４６〜１４８℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２５（ｓ，６Ｈ），１．４７−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．９９（ｍ，２０Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｂｒｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２３．９５，２５．９８，２６．３９，３１．３３，３４．２６，３４．４３，３５．９６，３６．２５，３９．９４，４０．１２，４１．０３，４８．０７，７７．２４，１０８．２７，１１０．７３，１２３．９０，１２７．３７，１４１．７０，１５１．８４。分析 Ｃ２７Ｈ４１ＮＯ７Ｓの計算値：Ｃ６１．９２；Ｈ７．８９；Ｎ２．６７。実測値：Ｃ６２．１４；Ｈ７．９８；Ｎ２．８１。
【００９０】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔２′−（４′−チオモルホリニル）エトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４６０）。工程１．アセトニトリル（５０ml）中のチオモルホリン（２．０ｇ、１９．４mmol）及び２−ブロモエタノール（２．９ｇ、２３．３mmol）の溶液に、粉末Ｋ２ＣＯ３（１３．４ｇ、９６．９mmol）を加えた。反応混合物を一晩還流した後、濾過し、濃縮した。残渣を水（５０ml）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ml）で抽出した。水層を濾過した後、水を真空下で除去した。残渣を１，２−ジクロロエタン（５０ml）に溶解してから、塩化チオニル（５ml）を加えた。反応混合物を３時間環流した後、得られた沈殿物を濾過し、エーテル（３×２５ml）で洗浄し、５０℃で乾燥して、４−（２−クロロエチル）チオモルホリン塩酸塩（２．２ｇ、８７％）を無色の固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．７８−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．７８（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１１．８（ｂｒｓ，１Ｈ）。工程２．無水アセトニトリル（５０ml）中のＯＺ２８８（０．５０ｇ、１．４０mmol）の溶液に、粉末ＮａＯＨ（０．２２５ｇ、５．６１mmol）及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．１０ｇ、０．２８mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、４−（２−クロロエチル）チオモルホリン塩酸塩（０．２５ｇ、１．２６mmol）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌してから、無機固体を濾取し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ml）で洗浄した。溶媒を真空下で除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去することによって、ＯＺ４６０遊離塩基（０．６０ｇ、８８％）を無色の固体として得た。ＥｔＯＡｃ（１０ml）中のＯＺ４６０遊離塩基（０．６０ｇ、１．２３mmol）の溶液に、０℃で、エーテル（１０ml）中のメタンスルホン酸（０．１４ｇ、１．４mmol）の溶液を滴加した。得られた固体を濾過し、エーテル（２５ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ４６０（０．５６ｇ、７８％）を無色の固体として得た。融点１５５〜１５７℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６１−２．０８（ｍ，２２Ｈ），２．４６−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４２−４．４９（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１１．４２（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２４．９８，２６．４４，２６．８４，３１．５５，３４．６３，３４．７６，３６．３７，３６．７５，３９．３９，４１．９８，５４．７６，５７．１３，６２．５８，１０８．２８，１１１．４０，１１４．４２，１２７．９６，１３９．９９，１５５．３３。分析 Ｃ２９Ｈ４３ＮＯ７Ｓ２の計算値：Ｃ５９．８７；Ｈ７．４５；Ｎ２．４１。実測値：Ｃ６０．０３；Ｈ７．５９；Ｎ２．３２。
【００９１】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔３′−（４′−モルホリニル）プロポキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４６１）。工程１．無水ＴＨＦ（３０ml）中のモルホリン（１．０ｇ、１１．４７mmol）及び１−クロロ−３−ヨードプロパン（２．３５ｇ、１１．５mmol）の溶液に、活性亜鉛末（０．７５ｇ、１１．４７mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ml）で洗浄し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ml）、水（２×１０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をエーテル（２０ml）に溶解してから、１Mエーテル性ＨＣｌ溶液（１１．５ml、１１．５mmol）を０℃で滴加した。得られた沈殿物を濾過し、エーテル（２×１０ml）で洗浄し、乾燥して、４−（３−クロロプロピル）モルホリン塩酸塩（０．７０ｇ、３１％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１７−２．２８（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．９６（ｍ，２Ｈ），１１．４６（ｂｒｓ，１Ｈ）。工程２．無水アセトニトリル（５０ml）中のＯＺ２８８（０．５０ｇ、１．４０mmol）の溶液に、粉末ＮａＯＨ（０．２２５ｇ、５．６１mmol）及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．１ｇ、０．２８mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、４−（３−クロロプロピル）モルホリン塩酸塩（０．２５ｇ、１．２６mmol）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌してから、無機固体を濾取し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ml）で洗浄した。溶媒を真空下で除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ml）に溶解した後、エーテル（１０ml）中のメタンスルホン酸（０．１４ｇ、１．４０mmol）の溶液を０℃で滴加した。得られた沈殿物を濾過し、エーテル（２５ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ４６１（０．４７５ｇ、５８％）を無色の固体として得た。融点１５８〜１６０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６１−２．０７（ｍ，２２Ｈ），２．３２−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９７−４．１８（ｍ，６Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１１．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２３．６３，２６．４１，２６．８０，３１．５４，３４．６３，３４．７３，３６．３４，３６．７２，３９．３７，４１．９３，５２．２３，５５．８１，６３．６９，６４．５１，１０８．２９，１１１．３２，１１４．２０，１２７．７１，１３９．１０，１５６．４０。分析 Ｃ３０Ｈ４５ＮＯ８Ｓの計算値：Ｃ６２．１５；Ｈ７．８２；Ｎ２．４２。実測値：Ｃ６２．０５；Ｈ７．６３；Ｎ２．５１。
【００９２】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔３′−（４′−チオモルホリニル）プロポキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４６２）。工程１．無水ＴＨＦ（３０ml）中のチオモルホリン（１．０ｇ、９．７mmol）及び１−クロロ−３−ヨードプロパン（１．９８ｇ、９．７mmol）の溶液に、活性亜鉛末（０．６４ｇ、９．７ｇ原子）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ml）で洗浄し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ml）、水（２×１０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をエーテル（２０ml）に溶解してから、１Mエーテル性ＨＣｌ溶液（９．７ml、９．７mmol）を０℃で滴加した。得られた沈殿物を濾過し、エーテル（２×１０ml）で洗浄し、乾燥して、４−（３−クロロプロピル）チオモルホリン塩酸塩（０．４０ｇ、１９％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．２７（ｍ，６Ｈ），３．６８−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１１．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）。工程２．無水アセトニトリル（５０ml）中のＯＺ２８８（０．３８ｇ、１．０７mmol）の溶液に、粉末ＮａＯＨ（０．０９ｇ、２．１３mmol）及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．０７ｇ、０．２１mmol）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、４−（３−クロロプロピル）チオモルホリン塩酸塩（０．２３ｇ、１．０７mmol）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌してから、無機固体を濾取し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ml）で洗浄した。溶媒を真空下で除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、ＯＺ４６２遊離塩基（０．４３３ｇ、８１％）を無色の固体として得た。ＥｔＯＡｃ（１０ml）中の上記の遊離塩基（０．４１ｇ、０．８２mmol）の溶液に、０℃で、エーテル（１０ml）中のメタンスルホン酸（０．０８ｇ、０．８２mmol）の溶液を滴加した。得られた沈殿物を濾過し、エーテル（２５ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ４６２（０．４２ｇ、８６％）を無色の固体として得た。融点１５６〜１５８℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６４−２．０８（ｍ，２２Ｈ），２．３２−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．９６−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１１．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２３．６６，２４．８６，２６．４４，２６．８４，３１．５７，３４．６６，３４．７６，３６．３７，３６．７５，３９．４２，４１．９７，５４．３５，５６．２３，６４．６１，１０８．３２，１１１．３６，１１４．２２，１２７．７４，１３９．１４，１５６．４０。分析 Ｃ３０Ｈ４５ＮＯ７Ｓ２の計算値：Ｃ６０．４８；Ｈ７．６１；Ｎ２．３５。実測値：Ｃ６０．６０；Ｈ７．５４；Ｎ２．１７。
【００９３】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔２′−（１′−オキシド−４′−チオモルホリニル）エトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４６４）。工程１．水（２０ml）中のエタノールアミン（０．５４ｇ、８．８２mmol）の溶液に、ジビニルスルホキシド（１．０ｇ、９．８mmol）を加えた。反応混合物を０．５時間環流した後、混合物を濃縮し、５０℃で乾燥して、４−（２−ヒドロキシエチル）チオモルホリン１−オキシド（１．５０ｇ、９４％）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−３．０２（ｍ，６Ｈ），３．０５−３．３１（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）。工程２．無水ＴＨＦ（５０ml）中のＯＺ２８８（０．５０ｇ、１．４mmol）、４−（２−ヒドロキシエチル）チオモルホリン１−オキシド（０．３４ｇ、２．１mmol）、トリフェニルホスフィン（０．５５ｇ、２．１mmol）及びトリエチルアミン（０．２９ml、２．１mmol）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ（１０ml）中のＤＩＡＤ（０．４３ｇ、２．１mmol）の溶液を滴加した。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解し、水（３×５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ中５０％ＥｔＯＨ）により精製して、ＯＺ４６４遊離塩基（０．５１ｇ、７３％）を無色の固体として得た。ＥｔＯＡｃ（１０ml）中のＯＺ４６４遊離塩基（０．５１ｇ、１．０mmol）の溶液に、０℃で、エーテル（１０ml）中のメタンスルホン酸（０．１４ｇ、１．４mmol）の溶液を滴加した。得られた沈殿物を濾過し、エーテル（２５ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ４６４（０．５１ｇ、８５％）を無色の固体として得た。融点１３９〜１４１℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４５−１．９８（ｍ，２２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．６４（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．９２（ｍ，６Ｈ），４．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９５（Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２６．００，２６．４１，３１．４７，３４．２６，３４．４４，３５．９７，３６．２７，３９．９０，４０．９０，４２．０９，４２．４６，５５．８０，６２．１２，１０８．２９，１１０．７２，１１４．８９，１２７．７２，１３９．１３，１５５．９９。分析 Ｃ２９Ｈ４３ＮＯ８Ｓ２の計算値：Ｃ５８．２７；Ｈ７．２５；Ｎ２．３４。実測値：Ｃ５８．４６；Ｈ７．１４；Ｎ２．３６。
【００９４】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔３′−（１′−オキシド−４′−モルホリニル）プロポキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４６６）。工程１．水（３０ml）中の３−アミノ−１−プロパノール（１．３３ｇ、１７．６４mmol）の溶液に、ジビニルスルホキシド（２．０ｇ、１９．６mmol）を加えた。反応混合物を０．５時間環流した後、濃縮し、真空下、５０℃で乾燥して、４−（３−ヒドロキシプロピル）チオモルホリン１−オキシド（３．０ｇ、９６％）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７１−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．９９（ｍ，６Ｈ），３．０１−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）。工程２．無水ＴＨＦ（５０ml）中のＯＺ２８８（０．５０ｇ、１．４mmol）、４−（３−ヒドロキシプロピル）チオモルホリン１−オキシド（０．５０ｇ、２．８mmol）、トリフェニルホスフィン（０．７４ｇ、２．８mmol）及びトリエチルアミン（０．４ml、２．８mmol）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ（１０ml）中のＤＩＡＤ（０．５７ｇ、２．８mmol）の溶液を滴加した。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解し、水（３×５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ中５０％ＥｔＯＨ）により精製して、ＯＺ４６６遊離塩基（０．４７ｇ、６５％）を無色の固体として得た。ＥｔＯＡｃ（１０ml）中のＯＺ４６６遊離塩基（０．４７ｇ、０．９１mmol）の溶液に、０℃で、エーテル（１０ml）中のメタンスルホン酸（０．０９ｇ、０．９１mmol）の溶液を滴加した。得られた沈殿物を濾過し、エーテル（２５ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ４６６（０．５０ｇ、９０％）を無色の固体として得た。融点１５６〜１５８℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４５−１．９８（ｍ，２２Ｈ），２．１２−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．６１（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．８５（ｍ，１０Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），９．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２３．５０，２６．０１，２６．４２，３１．４９，３４．２９，３４．４５，３５．９８，３６．２８，４０．８９，４２．１３，５４．５０，６４．９１，１０８．３２，１１０．７３，１１４．６３，１２７．６５，１３８．４８，１５６．６８。分析 Ｃ３０Ｈ４５ＮＯ８Ｓ２の計算値：Ｃ５８．８９；Ｈ７．４１；Ｎ２．２９。実測値：Ｃ５７．４７；Ｈ６．９４；Ｎ２．２３。
【００９５】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔３′−〔４′−（メチルスルホニル）−１′−ピペラジニル〕プロポキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ４８２）。工程１．ＣＨ２Ｃｌ２（５０ml）中の１−（３−クロロプロピル）ピペラジン二塩酸塩（２．０ｇ、８．１８mmol）の懸濁液に、０℃で、トリエチルアミン（１１．４ml、８１．８mmol）、続いてＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中のメタンスルホニルクロリド（０．８ml、９．８１mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で停止させた。有機層を、水（３×２５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去した後、残渣をエーテル（５０ml）に溶解し、エーテル性ＨＣｌ（６．０ml、エーテル中１M、６．０mmol）を０℃で滴加した。得られた沈殿物を濾過し、エーテル（3×１０ml）で洗浄し、４０℃で乾燥して、１−（３−クロロプロピル）−４−（メタンスルホニル）ピペラジン塩酸塩（１．３５ｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１８−２．２６（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１１．６（ｂｒｓ，１Ｈ）。工程２．無水アセトニトリル（５０ml）中のＯＺ２８８（０．５０ｇ、１．４mmol）の溶液に、粉末ＮａＯＨ（０．２２５ｇ、５．６１mmol）及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．０９５ｇ、０．２８mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、１−（３−クロロプロピル）−４−（メタンスルホニル）ピペラジン塩酸塩（０．３９ｇ、１．４mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、室温に冷却した。無機固体を濾取し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ml）で洗浄した。溶媒を真空下で除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解した。有機層を、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ中５０％ＥｔＯＨ）により精製して、遊離塩基（０．１７ｇ、２２％）を無色の固体として得た。ＥｔＯＡｃ（１０ml）中の上記の遊離塩基（０．１７ｇ、０．３０mmol）の溶液に、０℃で、エーテル（１０ml）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０６０ｇ、０．３０mmol）の溶液を滴加した。得られた沈殿物を濾過し、エーテル（２５ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ４８２（０．２０ｇ、８８％）を無色の固体として得た。融点１４８〜１５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４８−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．９６（ｍ，２０Ｈ），２．０６−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．５９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．７８（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），９．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２０．９５，２３．６９，２５．９８，２６．３９，３１．４８，３４．２６，３４．４３，３５．２７，３５．９６，３６．２５，４０．８６，４２．７０，５０．７７，５３．３２，６４．８２，１０８．３０，１１０．７２，１１４．５９，１２５．６６，１２７．６５，１２８．２７，１３７．８９，１３８．４９，１４５．７２，１５６．６４。分析 Ｃ３７Ｈ５２Ｎ２Ｏ９Ｓ２の計算値：Ｃ６０．６３；Ｈ７．１５；Ｎ３．８２。実験値：Ｃ６０．５０；Ｈ７．３１；Ｎ３．４０。
【００９６】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔２′−〔４′−（メチルスルホニル）−１′−ピペラジニル〕エトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４８５）。工程１．１，２−ジクロロエタン（５０ml）中のＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（２．００ｇ、１５．３６mmol）の溶液に、０℃で、１，２−ジクロロエタン（５ml）中の塩化チオニル（５ml）の溶液を滴加した。添加の後、反応混合物を４時間環流し、室温に冷却した。溶媒を真空下で除去した後、残渣をエーテル（５０ml）で粉砕した。得られた沈殿物を濾過し、エーテル（３×２５ml）で洗浄し、５０℃乾燥して、Ｎ−（２−クロロエチル）ピペラジン二塩酸塩（３．２０ｇ、９５％）を無色の固体として得た。工程２．１，２−ジクロロエタン（２５ml）中のＮ−（２−クロロエチル）ピペラジン二塩酸塩（１．００ｇ、４．５４mmol）及びトリエチルアミン（６．３ml、４５．５mmol）の溶液に、０℃で、１，２−ジクロロエタン（１０ml）中のメタンスルホニルクロリド（１．０４ｇ、９．０８mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水（２５ml）で停止させた。有機層を、水（３×２５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去することによって、１−（２−クロロエチル）−４−（メタンスルホニル）ピペラジン（０．８７ｇ、８５％）を粘性の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６３−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．８（ｍ，５Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。工程３．無水アセトニトリル（５０ml）中のＯＺ２８８（０．５０ｇ、１．４０mmol）の溶液に、粉末ＮａＯＨ（０．１７ｇ、４．２１mmol）及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．１０ｇ、０．２８mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、アセトニトリル（５ml）中の１−（２−クロロエチル）−４−（メタンスルホニル）ピペラジン（０．４８ｇ、２．１０mmol）の溶液を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌し、室温に冷却した後、無機固体を濾取し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ml）で洗浄した。濾液を濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解した。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ中５０％ＥｔＯＨ）により精製して、遊離塩基（０．４９ｇ、６４％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６２−２．０４（ｍ，２２Ｈ），２．４６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＥｔＯＡｃ（１０ml）中の上記の遊離塩基（０．４９ｇ、０．９mmol）の溶液に、０℃で、エーテル（１０ml）中のメタンスルホン酸（０．０８ｇ、０．８１mmol）の溶液を滴加した。得られた沈殿物を濾過し、エーテル（３×１０ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ４８５（０．５２ｇ、９０％）を無色の固体として得た。融点１４０〜１４２℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４８−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．９６（ｍ，２０Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．７９（ｍ，６Ｈ），４．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），９．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２５．９９，２６．４０，３１．４７，３４．２６，３４．４４，３５．２６，３５．９７，３６．２６，３９．９４，４０．８９，４２．５２，５１．２１，５４．７３，６２．２４，１０８．３０，１１０．７４，１１４．８９，１２７．７４，１３９．１４，１５５．９９。分析 Ｃ３０Ｈ４６Ｎ２Ｏ９Ｓ２・０．３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ５６．０５；Ｈ７．２１；Ｎ４．３６。実測値：Ｃ５５．４８；Ｈ７．２５；Ｎ４．０４。
【００９７】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（シス−４′−アミノシクロヘキシルオキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４９３）。工程１．アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．６９ml、３．５１mmol）を、ＴＨＦ（５０ml）中のＯＺ２８８（１．００ｇ、２．８１mmol）、Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）フタルイミド（０．８５ｇ、３．４７mmol）及びトリフェニルホスフィン（０．９２ｇ、３．５１mmol）の混合物にＮ２下、０℃で滴加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物をＥｔＯＨからの結晶化により精製して、所望のフェノールエーテル（０．９５ｇ、５８％）を無色の固体として得た。融点１４５〜１４６℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５１−２．０８（ｍ，２６Ｈ），２．１６−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７８（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．５８（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８６（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２３．９５，２６．５０，２６．８９，２９．２７，３１．６５，３４．７７，３４．８１，３６．４１，３６．８２，４２．１０，５０．１７，６９．５５，１０８．４８，１１１．３４，１１６．２６，１２３．０３，１２７．６１，１３２．０７，１３３．７９，１３８．４０，１５５．６０，１６８．３３。工程２．クロロホルム（４０ml）及びメタノール（６ml）中の上記のフェノールエーテル（１．４５ｇ、２．４９mmol）及びヒドラジン一水和物（２ml）の混合物を５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して固体副産物を除去した後、濾液を、水（２×２０ml）及びブライン（２０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ml）に溶解し、次に酢酸エチル（２０ml）中のメタンスルホン酸（０．２３ｇ、２．４mmol）の溶液を加えた。沈殿物を濾過により収集して、トリオキソランＯＺ４９３（１．１１ｇ、８１％）を無色の固体として得た。融点１５８〜１５９℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４８−１．９６（ｍ，３０Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１７（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２４．９３，２５．９８，２６．３９，２７．１４，３１．４６，３４．２８，３４．４３，３５．９５，３６．２５，４０．８８，４８．５１，６９．７３，１０８．３０，１１０．７１，１１６．１１，１２７．７２，１３８．３２，１５５．３１。分析 Ｃ２９Ｈ４３ＮＯ７Ｓの計算値：Ｃ６３．３６；Ｈ７．８８；Ｎ２．５５。実測値：Ｃ６４．２６；Ｈ７．８８；Ｎ２．２６。
【００９８】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−（４′−オキソシクロヘキシル）−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカン（ＯＺ４９５）。シクロヘキサン（１５０ml）及びＣＨ２Ｃｌ２（７５ml）中のＯ−メチル２−アダマンタノンオキシム（２．００ｇ、１１．２mmol）及び４，４′−ビシクロヘキサノン（４．３４ｇ、２２．４mmol）の溶液を、一般的な手順に従ってオゾンで処理した。溶媒を除去した後、粗生成物をＥｔＯＨ/Ｈ２Ｏ（１０：３）からの結晶化により精製して、トリオキソランＯＺ４９５（２．５０ｇ、６３％）を無色の固体として得た。融点９０〜９１℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０５−２．１１（ｍ，２８Ｈ），２．２１−２．４９（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２６．４７，２６．８７，２７．２８，２９．８７，３４．３９，３４．７９，３６．３９，３６．７９，４０．４２，４０．８４，４１．０２，１０８．６８，１１１．３４，２１２．１７。分析 Ｃ２２Ｈ３２Ｏ４の計算値：Ｃ７３．３０；Ｈ８．９５。実測値：Ｃ７３．８０；Ｈ８．９２。
【００９９】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（５′−アミノペントキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４９８）。工程１．トルエン（２０ml）中の無水フタル酸（１．４８ｇ、１０mmol）及び５−アミノ−１−ペンタノール（１．０３ｇ、１０mmol）の混合物を環流下で一晩加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）フタルイミド（２．００ｇ、８８％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３７−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７９（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．９９（ｍ，２Ｈ）。工程２．アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．６９ml、３．５１mmol）を、ＴＨＦ（５０ml）中のＯＺ２８８（０．５０ｇ、１．４mmol）、Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）フタルイミド（０．６５ｇ、２．７９mmol）、トリフェニルホスフィン（０．９２ｇ、３．５１mmol）及びトリエチルアミン（０．５ml、３．５１mmol）の混合物にＮ２雰囲気下、０℃で滴加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物をＥｔＯＨからの結晶化により精製して、所望のフェノールエーテル（０．３５ｇ、４４％）を無色の固体として得た。融点１１５〜１１６℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４６−２．０８（ｍ，２８Ｈ），２．４３−２．５３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．９９（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２３．４２，２６．４９，２６．８９，２８．３３，２８．８５，３１．６５，３４．７６，３４．８１，３６．４１，３６．８１，３７．８５，４２．０５，６７．５５，１０８．４６，１１１．３４，１１４．３４，１２３．１８，１２７．５６，１３２．１５，１３３．８６，１３８．２０，１５７．３４，１６８．４３。工程３．クロロホルム（３０ml）及びメタノール（３ml）中の上記のフェノールエーテル（０．３０ｇ、０．５３mmol）及びヒドラジン一水和物（１ml）の混合物を、５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して固体副産物を除去した後、濾液を、水（２×１０ml）及びブライン（１０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ml）に溶解し、酢酸エチル（２０ml）中のメタンスルホン酸（０．０５ｇ、０．５２mmol）の溶液を加えた。沈殿物を濾過により収集して、トリオキソランＯＺ４９８（０．１９ｇ、６８％）を無色の固体として得た。融点１５５〜１５６℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３８−１．９８（ｍ，２８Ｈ），２．３０（ｂｒｓ，３Ｈ），２．５０−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｂｒｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２２．７２，２５．９８，２６．３９，２６．９０，２８．３５，３１．４９，３４．２８，３４．４４，３５．９６，３６．２５，３８．９７，４０．８６，６７．２２，１０８．３２，１１０．７１，１１４．４４，１２７．５８，１３８．０４，１５７．０８。分析 Ｃ２８Ｈ４３ＮＯ７Ｓの計算値：Ｃ６２．５４；Ｈ８．０６；Ｎ２．６０。実測値：Ｃ６２．５５；Ｈ７．９３；Ｎ２．７６。
【０１００】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（４′−モルホリニル）シクロヘキシル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４９９）。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）及びＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１０ml）中のＯＺ４９５（０．２３ｇ、０．６４mmol）の溶液に、モルホリン（１０ml、 mmol）及び酢酸（２．５ml）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２２ｇ、１．０３mmol）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次に、１M ＮａＯＨ水溶液（２ml）で停止させた。有機層を分離し、水（１０ml）及びブライン（１０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ml）に溶解し、酢酸エチル（２０ml）中のメタンスルホン酸（０．０６ｇ、０．６３mmol）の溶液を加えた。沈殿物を濾過により収集して、トリオキソランＯＺ４９９（０．１１ｇ、３２％）を無色の固体として得た。融点１５０〜１５２℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０２−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．６１−２．０８（ｍ，２６Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１１．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２１．８７，２６．１５，２６．４９，２６．８７，２７．９８，３３．４１，３３．９９，３４．７８，３６．４０，３６．５１，３６．８０，３９．５８，４８．９９，６３．８２，６６．５１，１０８．５９，１１１．３４。分析 Ｃ２７Ｈ４５ＮＯ７Ｓの計算値：Ｃ６１．４５；Ｈ８．６０；Ｎ２．６５。実測値：Ｃ６１．５３；Ｈ８．４４；Ｎ２．５７。
【０１０１】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔３′−〔（２′−ヒドロキシ−２′−メチルプロピル）アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ５０５）。エタノール（１０ml）中の１，２−エポキシ−２−メチルプロパン（１ml、１１mmol）及び遊離塩基ＯＺ４０１（６２０mg、１．５mmol）の溶液を、Ａｒ下、室温で２日間撹拌し、次に蒸発乾固した。残渣をＤＣＭ（３０ml）に溶解し、水（５×３０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をＤＣＭ（１０ml）に溶解し、氷水浴で冷却し、エチルエーテル（３０ml）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５０mg、１．３mmol）の溶液で処理した。得られた沈殿物を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、風乾して、トリオキソランＯＺ５０５（６６０mg、６７％）を、黄色を帯びた固体として得た。融点１６０〜１６２℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２０（ｓ，６Ｈ），１．４５−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．９８（ｍ，２０Ｈ），２．０４−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｂｒｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２０．９５，２５．１３，２５．９９，２６．３９，２７．５４，３１．４９，３４．２７，３４．４４，３５．９６，３６．２６，４０．８６，４５．９５，５７．１５，６４．９８，６７．２５，１０８．３１，１１０．７２，１１４．５４，１２５．６６，１２７．６４，１２８．２１，１３７．７５，１３８．４１，１４５．９３，１５６．６７。分析 Ｃ３６Ｈ５１ＮＯ８Ｓの計算値：Ｃ６５．７３；Ｈ７．８１；Ｎ２．１３。実測値：Ｃ６５．６０；Ｈ７．６３；Ｎ２．３０。
【０１０２】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−（４′−ヒドロキシシクロヘキシル）−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカン（ＯＺ５０８）。３滴の１．０M ＮａＯＨ水溶液を含有するエタノール（１０ml）中のＮａＢＨ４（４２mg、１．１mmol）の溶液を、ＴＨＦ（５ml）中のＯＺ４９５（０．３６ｇ、１．０mmol）の溶液に０℃で５分間かけて加えた。反応を室温で１時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（１０ml）で停止させた。溶媒を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶性（１０ml）、水（１０ml）及びブライン（１０ml）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、トリオキソランＯＺ５０８（０．３０ｇ，８３％、２つのジアステレオマーの１０：１混合物）を無色の固体として得た。融点１３８〜１４０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９８−２．０５（ｍ，３３Ｈ），３．４８−３．５５（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２６．４８，２６．８８，２７．２１，２８．１５，３４．５２，３４．７９，３５．７７，３６．３８，３６．８１，４１．１８，４１．３５，７１．０８，１０８．９４，１１１．１８。分析 Ｃ２２Ｈ３４Ｏ４の計算値：Ｃ７２．８９；Ｈ９．４５。実測値：Ｃ７３．０２；Ｈ９．２２。
【０１０３】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔２′−（４′−ヒドロキシ−１′−ピペリジニル）エトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカン（ＯＺ５１３）。無水アセトニトリル（８０ml）中のシス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（２′−ブロモエトキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカン（０．５０ｇ、１．０８mmol）、４−ヒドロキシピペリジン（０．２５ｇ、２．５mmol）及びＫ２ＣＯ３（２．０ｇ）の混合物を６０℃で２日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して固体物質を除去した後、濾液を濃縮した。残渣を水（５０ml）で洗浄し、真空下で乾燥して、トリオキソランＯＺ５１３（０．４６ｇ、８８％）を無色の固体として得た。融点８９〜９０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５９−２．０９（ｍ，２７Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２６．４９，２６．８９，３１．６５，３４．４７，３４．７５，３４．８１，３６．４１，３６．８２，４２．０６，５１．５２，５７．１０，６６．０８，１０８．４４，１１１．３７，１１４．４６，１２７．６１，１３８．４９，１５７．１０。分析 Ｃ２９Ｈ４１ＮＯ５の計算値：Ｃ７２．０２；Ｈ８．５４；Ｎ２．９０。実測値：Ｃ６９．３７；Ｈ８．０６；Ｎ２．５８。
【０１０４】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔〔４′−〔２′−（４′−モルホリニル）エトキシ〕フェニル〕メチル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ５２７）。ＭｅＣＮ（６５ml）中のＯＺ５１４（７８０mg、１．８１mmol）、ＮａＯＨ（５０４mg、１２．６mmol）及びＢｕ４ＮＨＳＯ４（１５０mg、０．４２mmol）の混合物を室温で３０分間撹拌してから、Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１．１８ｇ、６．３mmol）を加えた。得られた溶液を６０℃で１６時間撹拌し、氷水（７５ml）で停止させ、ＤＣＭ（６×３０ml）で抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、１０％ＥｔＯＨ水溶液（２×３０ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨから結晶化して、所望の遊離塩基（５１０mg、５８％）を針として得た。融点１０５〜１０６℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１７−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．９８（ｍ，２１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２６．５，２６．９，２９．９，３４．２，３４．７７５，３４．７８２，３６．４，３６．８，３８．３，４１．９，５４．１，５７．７，６５．７，６６．９，１０９．０，１１１．２，１１４．３，１２５．９，１３０．０，１３３．２，１５６．９。ＤＣＭ（１０ml）及びエーテル（１０ml）中の上記の遊離塩基（３１０mg、０．６４mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１２３mg、０．６４mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、エーテル（１０ml）で洗浄し、真空下で乾燥して、トリオキソランＯＺ５２７（３５０mg、８３％）を無色の固体として得た。融点１４６〜１４７℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１６−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．４２−２．０６（ｍ，２１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３９−４．４９（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１１．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２１．３５，２６．４６，２６．８５，２９．８０，３４．１１，３４．７７，３６．３６，３６．７８，３８．２０，４１．８８，５３．０４，５６．９７，６２．８９，６３．８５，１０８．９０，１１１．２４，１１４．２１，１２５．８８，１２８．９３，１３０．２５，１３４．５０，１４０．３８，１４１．７８，１５５．２１。分析 Ｃ３６Ｈ４９ＮＯ８Ｓの計算値：Ｃ６５．９３；Ｈ７．５３；Ｎ２．１４。実測値：Ｃ６５．７６；Ｈ７．３８；Ｎ２．１３。
【０１０５】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔３′−（４′−ホルミル−１′−ピペラジニル）プロポキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ５３４）。アセトニトリル（５０ml）中のシス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（３′−ブロモプロポキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカン（０．６０ｇ、１．２６mmol）及び炭酸カリウム（２．００ｇ）の撹拌混合物に、室温で、１−ピペラジンカルボキサルデヒド（０．２９ｇ、２．５２mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌し、室温に冷却した。無機固体を濾取し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ml）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解し、水（３×２５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去することによって、所望の遊離塩基を無色の固体として得た。ＥｔＯＡｃ（１０ml）中の上記の遊離塩基の溶液に、０℃で、エーテル（１０ml）中のメタンスルホン酸（０．１２ｇ、１．２６mmol）の溶液を滴加した。得られた沈殿物を濾過し、エーテル（３×１０ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ５３４（０．６５ｇ、８５％）を無色の固体として得た。融点１５６〜１５８℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４５−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．９６（ｍ，２０Ｈ），２．０８−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０９（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２３．６３，２６．００，２６．４０，３１．４８，３４．２７，３４．４４，３５．９７，３６．１３，３６．２７，３９．９３，４０．８７，４１．６４，５０．６８，５１．５１，５３．６３，６４．８６，１０８．３１，１１０．７２，１１４．６０，１２７．６５，１３８．４８，１５６．６７，１６１．３０。分析 Ｃ３１Ｈ４６Ｎ２Ｏ８Ｓの計算値：Ｃ６１．３６；Ｈ７．６４；Ｎ４．６２。実測値：Ｃ５９．９１；Ｈ７．４３；Ｎ３．７６。
【０１０６】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔３′−〔（トランス−４′−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ５３５）。アセトニトリル（５０ml）中のシス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（３′−ブロモプロポキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカン（０．６０ｇ、１．２６mmol）及び炭酸カリウム（２．００ｇ）の撹拌混合物に、室温で、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（０．２９ｇ、２．５２mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌し、室温に冷却した。無機固体を濾取し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ml）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解し、水（３×２５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去することによって、所望の遊離塩基を無色の固体として得た。ＥｔＯＡｃ（１０ml）中の上記の遊離塩基の溶液に、０℃で、エーテル（１０ml）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２４ｇ、１．２６mmol）の溶液を滴加した。得られた沈殿物を濾過し、エーテル（３×１０ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ５３５（０．７９ｇ、９２％）を無色の固体として得た。融点１３８〜１４０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１１−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．９６（ｍ，２７Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．１２（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２０．９９，２５．９３，２６．０３，２６．４４，２６．８７，３１．５３，３３．０６，３４．３１，３４．４７，３６．００，３６．２９，４０．９１，４１．８４，５５．４８，６４．７０，６７．８２，１０８．３４，１１０．７５，１１４．５８，１２５．６８，１２７．６６，１２８．３７，１３８．１３，１３８．４０，１４５．４８，１５６．７３。分析 Ｃ３８Ｈ５３ＮＯ８Ｓの計算値：Ｃ６６．７４；Ｈ７．８１；Ｎ２．０５。実測値：Ｃ６６．６７；Ｈ７．９２；Ｎ２．０７。
【０１０７】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（トランス−４′−アミノシクロヘキシルオキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ５３７）。工程１．ＣＨ２Ｃｌ２（２５ml）中のシス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１．０ｇ、６．６mmol）及びトリエチルアミン（２ml）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．４４ｇ、６．６mmol）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を水（３０ml）で洗浄し、真空下で乾燥して、シス−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル（０．８０ｇ、５６％）を無色の固体として得た。融点８５〜８６℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３０−１．７４（ｍ，８Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），３．４８−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．６０（ｍ，１Ｈ）。工程２．アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３２ml、１．６８mmol）を、ＴＨＦ（５０ml）中のＯＺ２８８（０．５ｇ、１．４mmol）、シス−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル（０．３ｇ、１．４mmol）及びトリフェニルホスフィン（０．４４ｇ、１．６８mmol）の混合物にＮ２雰囲気下、０℃で滴加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物をＥｔＯＨからの結晶化により精製して、所望のフェノールエーテル（０．６０ｇ、７７％）を無色の固体として得た。融点１５０〜１５１℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４８−２．１６（ｍ，３０Ｈ），２．４３−２．５４（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５８（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．４８（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２６．４７，２６．８７，２８．４０，３０．２７，３０．８６，３１．６２，３４．７４，３４．７９，３６．３９，３６．７９，４２．０５，４８．７６，７５．０７，１０８．４４，１１１．３６，１１５．９０，１２７．６４，１３８．５４，１５５．９４，１６２．７７。工程３．ＴＨＦ（６ml）中の上記のフェノールエーテル（０．５０ｇ、０．９０mmol）及び１．５M ＭｓＯＨの混合物を室温で６時間撹拌した。得られた沈殿物を濾取し、エーテル（３０ml）で洗浄し、真空下で乾燥して、トリオキソランＯＺ５３７（０．４８ｇ、９６％）を無色の固体として得た。融点１６７〜１６８℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３５−１．５９（ｍ，６Ｈ），１．６１−１．９６（ｍ，２２Ｈ），２．０２−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１５（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２７（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２５．９９，２６．４０，２８．１６，２９．３１，３１．４９，３４．２９，３４．４５，３５．９６，３６．２７，４０．８８，４８．５７，７３．８１，１０８．３４，１１０．７３，１１５．８５，１２７．７０，１３８．２７，１５５．６０。分析 Ｃ２９Ｈ４３ＮＯ７Ｓの計算値：Ｃ６３．３６；Ｈ７．８８；Ｎ２．５５。実測値：Ｃ６３．７６；Ｈ７．７８；Ｎ２．３１。
【０１０８】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（３′−アミノ−３′−メチルブトキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ５３９）。工程１．Ｈ２ＳＯ４（６０ml、９８％、１．１０mol）の溶液に、−５℃で、ＭｅＣＮ（２５ml、０．４８mol）、続いて３−メチル−１，３−ブタンジオール（４８ml、０．４０mol）を滴加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次に氷（３００ml）に注ぎ、エーテル（２×５０ml）で洗浄した。水層を１５M ＮａＯＨ水溶液（１５０ml）でｐＨ＝１２にアルカリ化し、エーテル（３×１５０ml）で抽出した。エーテル層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２×５０ml）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、蒸発乾固して、２，４，４−トリメチル−５，６−ジヒドロ−１，３（４Ｈ）−オキサジン（４６．５ｇ、９１．４％）を無色の油状物として得た（不安定）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｓ，６Ｈ），１．６９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２１．０，２９．７，３３．１，４７．２，６１．０，１５４．８。工程２．２，４，４−トリメチル−５，６−ジヒドロ−１，３（４Ｈ）−オキサジン（４６．０ｇ、０．３６２mol）を、６M ＮａＯＨ水溶液（１５０ml）に室温で滴加した。得られた混合物を８０℃で２０時間撹拌し、次に室温に冷却し、ＤＣＭ（３×１００ml）で抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、ブライン（３×１００ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、３−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（１１．０ｇ、２９％）を褐色の油状物として得た。〔注：ブライン溶液をＤＣＭ（５ｇ×１００ml）で抽出して、３−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（１０．０ｇ、２７％）を回収した〕。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２０（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｂｒｓ，３Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３０．９，４２．６，５０．６，６０．２。工程３．ＤＣＭ（４０ml）中の３−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（７．２０ｇ、７０mmol）及びＥｔ３Ｎ（８ml）の溶液に、０℃で、ＤＣＭ（２０ml）中のＢｏｃ２Ｏ（１５．２ｇ、７０mmol）の溶液を滴加した。得られた混合物を室温で２日間撹拌し、水（３×２０ml）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−１−ブタノール（２．２０ｇ、１５％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３２（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．８７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２７．７，２８．４，４３．２，５１．８，５９．３，７８．９（ｂｒ），１５５．０（ｂｒ）。工程４．ＤＣＭ（３０ml）中のＯＺ２８８（８９０mg、２．５０mmol）、トリフェニルホスフィン（９８６mg、３．７５mmol）、３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−１−ブタノール（７６１mg、３．７５mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．８３ml、６．００mmol）の溶液に、０℃で、ＤＣＭ（１０ml）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．８０ml、３．７５mmol）を滴加した。得られた混合物を一晩撹拌し、次に水（３×２０ml）で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜９％エーテル）により精製して、フェノールエーテル（０．７７ｇ、５７％）を白色の半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．６６−２．０４（ｍ，２２Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．５１（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２６．４，２６．８，２７．５（ｂｒ），２８．４，３１．６，３４．６，３４．７，３６．３，３６．７，３９．２（ｂｒ），４１．９，５１．７，６４．６，７８．５（ｂｒ），１０８．３，１１１．２，１１４．２，１２７．５，１３８．３，１５４．４（ｂｒ），１５７．０。工程５．ＴＨＦ（１０ml）中の上記のフェノールエーテル（４１０mg、０．７５７mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．１０ｇ、１５mmol）の混合物を室温で９時間撹拌し、次に５℃に冷却し、０．５M ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１２にアルカリ化した。ＴＨＦを真空下で除去した後、水懸濁液をＤＣＭ（３×３０ml）で抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、水（２×２０ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、所望の遊離塩基を得た。エーテル（２０ml）中の遊離塩基（３５０mg、純度８０％、０．６３７mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１２３mg、０．６３７mmol）の混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、トリオキソランＯＺ５２９（３４０mg、７３％）を白色の粉末として得た。融点１５２〜１５３℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｓ，６Ｈ），１．６１−２．０３（ｍ，２２Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．５０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２１．３２，２５．７６，２６．５０，２６．８９，３１．６４，３４．７４，３４．８１，３６．４１，３６．８２，３８．７５，４２．０２，５４．２５，６３．６０，１０８．４０，１１１．３３，１１４．３９，１２５．９８，１２７．５１，１２８．９６，１３８．５１，１４０．４５，１４１．５１，１５６．７１。分析 Ｃ３４Ｈ４７ＮＯ７Ｓの計算値：Ｃ６６．５３；Ｈ７．７２；Ｎ２．２８、実測値：Ｃ６６．７３；Ｈ７．９０；Ｎ２．０２。
【０１０９】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔２′−（テトラヒドロー１′，４′−オキサゼピン−４′（５′Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ５４３）。無水アセトニトリル（８０ml）中のシス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（２′−ブロモエトキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカン（０．５０ｇ、１．０８mmol）、ホモモルホリン塩酸塩（０．２５ｇ、１．８２mmol）及びＫ２ＣＯ３（２．００ｇ、１４．５mmol）の混合物を６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して固体物質を除去した後、濾液を濃縮した。残渣を水（５０ml）で洗浄し、真空下で乾燥した。粗生成物（０．５０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ml）に溶解し、次に酢酸エチル（２０ml）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２０ｇ、１．１mmol）の溶液を加えた。沈殿物を濾過により収集して、トリオキソランＯＺ５４３（０．５１ｇ、７２％）を無色の固体として得た。融点１４０〜１４１℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５４−２．１６（ｍ，２３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６９（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７２−４．０８（ｍ，６Ｈ），４．３７−４．４４（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１１．３１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２１．３５，２５．３５，２６．４８，２６．８８，３１．５９，３４．６８，３４．８０，３６．４１，３６．７９，４２．０４，５３．８９，５６．６８，５８．０２，６３．０２，６３．２７，６７．２８，１０８．３２，１１１．４４，１１４．４２，１２５．９０，１２７．９３，１２８．８９，１３９．９３，１４０．２５，１４１．９３，１５５．４０。
【０１１０】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔（トランス−４′−アミノシクロヘキシル）メトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ５４５）。工程１．ＣＨ２Ｃｌ２（３０ml）中のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（１．０ｇ、５．１７mmol）及びトリエチルアミン（２ml）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．２０ｇ、５．５０mmol）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を水（３０ml）で洗浄し、真空下で乾燥して、トランス−４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１．１０ｇ、８３％）を無色の固体として得た。融点８０〜８１℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０５−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．９７−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．２７（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２７．７９，２８．３９，３２．５３，４２．３５，４８．９５，５１．６３，７９．２２，１５５．１３，１７５．８６。工程２．エーテル（４０ml）及びＴＨＦ（８ml）中のトランス−４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１．００ｇ、３．８９mmol）の溶液に、ＴＨＦ（１．９５ml、３．８９mmol）中の２M水素化ホウ素リチウム、続いてＴＨＦ（０．４０ml、０．３９mmol）中の１Mトリエチル水素化ホウ素リチウムを滴加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、次にエーテル（３０ml）で希釈した。混合物を、２M ＮａＯＨ水溶液（２×５ml）、水（２×５ml）及びブライン（５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、トランス−（４−ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチルを無色の固体として得た（０．８９ｇ、９９％）。融点１２４〜１２５℃。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．００−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．０８（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２８．１８，２８．４０，３２．８９，３９．５８，４９．８４，６８．０６，７９．０７，１５５．２０。工程３．アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．６９ml、３．２４mmol）を、ＴＨＦ（５０ml）中のＯＺ２８８（１．００ｇ、２．８０mmol）、トランス−（４−ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル（０．６４ｇ、２．８０mmol）及びトリフェニルホスフィン（０．８５ｇ、３．２４mmol）の混合物にＡｒ下、０℃で滴加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物をＥｔＯＨからの結晶化により精製して、所望のＢＯＣ誘導体（０．５２ｇ、３３％）を無色の固体として得た。融点１５７〜１５８℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０７−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６４−２．１０（ｍ，２９Ｈ），２．４４−２．５４（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２６．４６，２６．８７，２８．４２，２８．５４，３１．６５，３２．９０，３４．７４，３４．７９，３６．３８，３６．７９，３６．９３，４２．０４，４９．７９，７２．７８，７９．１１，１０８．４５，１１１．３６，１１４．２６，１２７．５８，１３８．２２，１５５．２０，１５７．４３。工程４．ＢＯＣ誘導体（０．４０ｇ、０．７１mmol）及びＭｓＯＨ（ＴＨＦ中１．５M、１２ml、１８０mol）の混合物を室温で４時間撹拌した。得られた沈殿物を濾取し、エーテル（３０ml）で洗浄し、真空下で乾燥して、トリオキソランＯＺ５４５（０．３２ｇ、８１％）を無色の固体として得た。融点１６８〜１６９℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１１−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．６４−２．２５（ｍ，２７Ｈ），２．４４−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｂｒｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２６．４８，２６．８８，２７．６５，３０．２０，３１．６５，３４．７４，３４．８０，３６．４０，３６．８０，４２．０４，７２．２４，１０８．４４，１１１．３６，１１４．２９，１２７．６２，１３８．３９，１５７．３０。
【０１１１】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔２′−〔４′−（エトキシカルボニル）−１′−ピペラジニル〕エトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ５４７）。無水アセトニトリル（８０ml）中のシス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（２′−ブロモエトキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカン（０．５０ｇ、１．０８mmol）、１−ピペラジン−カルボン酸エチル（０．４０ｇ、 mmol）及びＫ２ＣＯ３（２ｇ）の混合物を６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して固体を除去し、濃縮した。残渣をＥｔＯＨ/Ｈ２Ｏ（１：１）からの結晶化により精製して、純粋な遊離塩基を無色の固体として得た（０．４０ｇ）。遊離塩基をエーテル（１０ml）に溶解した後、酢酸エチル（３０ml）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１５ｇ）の溶液を加えた。沈殿物を濾過により収集して、トリオキソランＯＺ５４７を無色の固体として得た（０．４２ｇ、５２％）。融点１５４〜１５５℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−２．１０（ｍ，２２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．８４−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．８４（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．３４（ｍ，４Ｈ），４．３８−４．４８（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１１．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．５４，２１．３６，２６．４６，２６．８５，３１．５８，３４．６６，３４．７９，３６．３９，３６．７７，４０．７２，４２．０１，５２．７８，５６．６８，６２．３３，６２．８５，１０８．３２，１１１．４３，１１４．３８，１２５．８４，１２７．９４，１２８．９５，１３９．９７，１４０．４１，１４１．６９，１５４．６３，１５５．２６。分析 Ｃ３８Ｈ５２Ｎ２Ｏ９Ｓの計算値：Ｃ６４．０２；Ｈ７．３５；Ｎ３．９３。実測値：Ｃ６３．９３；Ｈ７．１５；Ｎ３．６２。
【０１１２】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔３′−（テトラヒドロー１′，４′−オキサゼピン−４′（５′Ｈ）−イル）プロポキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ５４９）。アセトニトリル（５０ml）中のシス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（３′−ブロモプロポキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカン（０．６０ｇ、１．２６mmol）及び炭酸カリウム（２．０ｇ）の撹拌混合物に、ホモモルホリン塩酸塩（０．３４５ｇ、２．５２mmol）を室温で加えた。混合物を６０℃で４８時間撹拌した後、無機固体を濾取し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ml）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解し、水（３×２５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１０ml）中の粗生成物の溶液に、０℃で、エーテル（１０ml）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２３ｇ、１．２５mmol）の溶液を滴加した。得られた固体を濾過し、エーテル（３×１０ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ５４９を無色の固体として得た（０．６８ｇ、８２％）。融点１５８〜１６０℃。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６５−２．０５（ｍ，２５Ｈ），２．２８−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．５２（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１０．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２１．２８，２４．４８，２５．１１，２６．４０，２６．７９，３１．５６，３４．６３，３４．７２，３６．３２，３６．７１，４１．９３，５３．１４，５５．６３，５７．３３，６３．２２，６４．５６，６７．２８，１０８．３１，１１１．３４，１１４．１６，１２５．７９，１２７．６７，１２８．８３，１３８．９７，１４０．１３，１４２．０１，１５６．４３。分析 Ｃ３７Ｈ５１ＮＯ８Ｓの計算値：Ｃ６６．３４；Ｈ７．６７；Ｎ２．０９。実測値：Ｃ６６．５７；Ｈ７．６９；Ｎ１．９８。
【０１１３】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔４′−（４′−モルホリニル）ブトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ５５５）。工程１．無水ＴＨＦ（７５ml）中のＯＺ２８８（３．００ｇ、８．４２mmol）、４−ブロモ−１−ブタノール（１．９４ｇ、１２．６４mmol）、トリフェニルホスフィン（３．３２ｇ、１２．６４mmol）及びトリエチルアミン（１．７６ml、１２．６４mmol）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ（２５ml）中のＤＩＡＤ（２．５６ｇ、１２．６４mmol）の溶液を滴加した。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ml）に溶解し、水（３×５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（７５ml）から結晶化して、シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（４′−ブロモブトキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンを無色の固体として得た（３．６０ｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６６−２．０９（ｍ，２６Ｈ），２．４７−２．５１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。工程２．アセトニトリル（５０ml）中のシス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（４′−ブロモブトキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカン（０．６ｇ、１．２２mmol）及び炭酸カリウム（２．０ｇ）の撹拌混合物に、モルホリン（０．５３３ｇ、６．１２mmol）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した後、無機固体を濾取し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ml）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解し、水（３×２５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、遊離塩基を得た。ＥｔＯＡｃ（１０ml）中の上記の粗生成物の溶液に、０℃で、エーテル（１０ml）中のメタンスルホン酸（０．１２ｇ、１．２２mmol）の溶液を滴加した。得られた固体を濾過し、エーテル（３×１０ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ５５５を無色の固体として得た（０．５５ｇ、７６％）。融点１４６〜１４８℃。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６４−２．０８（ｍ，２６Ｈ），２．４４−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．９４−４．０１（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１１．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２０．６２，２６．２５，２６．３８，２６．７８，３１．５５，３４．６３，３４．７１，３６．３０，３６．７０，３９．３８，４１．９１，５１．９０，５７．５５，６３．６５，６６．６３，１０８．３１，１１１．３１，１１４．１９，１２７．６４，１３８．６９，１５６．７５。分析 Ｃ３１Ｈ４７ＮＯ８Ｓの計算値：Ｃ６２．７１；Ｈ７．９８；Ｎ２．３６。実測値：Ｃ６２．６９；Ｈ７．８０；Ｎ２．１５。
【０１１４】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（シス−４′−アミノシクロヘキシルオキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカン塩酸塩（ＯＺ５５６）。ＯＺ４９３遊離塩基（０．４０ｇ、０．８８mmol）を酢酸エチル（２０ml）に溶解した後、１Mエーテル性ＨＣｌ溶液（０．６０ｇ、０．６０mmol）を加えた。沈殿物を濾過により収集して、トリオキソランＯＺ５５６を無色の固体として得た（０．２８ｇ、９７％）。融点１３８〜１３９℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４７−１．９７（ｍ，３０Ｈ），２．４６−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１７（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．５６（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｂｒｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２４．９７，２６．００，２６．４１，２７．１６，３１．５０，３４．３０，３４．４５，３５．９７，３６．２８，４０．９１，４８．４６，６９．７５，１０８．３４，１１０．７４，１１６．１３，１２７．７９，１３８．３３，１５５．３３。分析 Ｃ２８Ｈ４０ＣｌＮＯ４の計算値：Ｃ６８．６２；Ｈ８．２３；Ｎ２．８６。実測値：Ｃ６８．４０；Ｈ８．１９；Ｎ２．７４。
【０１１５】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（シス−４′−アミノシクロヘキシルオキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンマレイン酸水素塩（ＯＺ５５７）。ＯＺ４９３遊離塩基（０．４０ｇ、０．８８mmol）を酢酸エチル（２０ml）に溶解した後、酢酸エチル（１０ml）中のマレイン酸（０．１０ｇ、０．８６mmol）の溶液を加えた。沈殿物を濾過により収集して、トリオキソランＯＺ５５７を無色の固体として得た（０．２６ｇ、５３％）。融点１４６〜１４７℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４６−１．９８（ｍ，３０Ｈ），２．４６−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１７（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．５５（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２４．９７，２６．００，２６．４１，２７．１６，３１．５０，３４．３１，３４．４５，３５．９８，３６．２７，４０．９１，４８．５３，６９．６９，１０８．３４，１１０．７４，１１６．１１，１２７．７７，１３６．１８，１３８．３４，１５５．３３，１６７．３５。分析 Ｃ３２Ｈ４３ＮＯ８の計算値：Ｃ６７．４７；Ｈ７．６１；Ｎ２．４６。実測値：Ｃ６７．２５；Ｈ７．５３；Ｎ２．５６。
【０１１６】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔２′−（４′−モルホリニル）エトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ５５８）。ＥｔＯＡｃ（２０ml）中のＯＺ４３９遊離塩基（０．６０ｇ、１．２８mmol）の溶液に、０℃で、エーテル（１０ml）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２２ｇ、１．１５mmol）の溶液を滴加した。得られた固体を濾過し、エーテル（３×１０ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ５５８を無色の固体として得た（０．６６ｇ、８１％）。融点１４９〜１５１℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６５−２．０５（ｍ，２２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．５２（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７（ｍ，２Ｈ），３．９４−４．００（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１１．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２１．２９，２６．３８，２６．７８，３１．５２，３４．５９，３４．７１，３６．３１，３６．６９，４１．９１，５２．８２，５６．６７，６２．６９，６３．７３，１０８．２５，１１１．３４，１１４．３３，１２５．７６，１２７．７９，１２８．８８，１３９．７１，１４０．２５，１４１．９３，１５５．３１。分析 Ｃ３５Ｈ４７ＮＯ８Ｓの計算値：Ｃ６５．５０；Ｈ７．３８；Ｎ２．１８。実測値：Ｃ６５．７２；Ｈ７．４２；Ｎ２．１３。
【０１１７】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔２′−（４′−モルホリニル）エトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンマレイン酸水素塩（ＯＺ５５９）。ＥｔＯＡｃ（２０ml）中のＯＺ４３９遊離塩基（０．６０ｇ、１．２８mmol）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２０ml）中のマレイン酸（０．１５ｇ、１．２８mmol）の溶液を滴加した。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ５５９を無色の固体として得た（０．６０ｇ、８０％）。融点１５５〜１５７℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６９−２．０８（ｍ，２２Ｈ），２．４８−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．６０（ｂｒｓ，４Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−４．０４（ｍ，４Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２６．３９，２６．７８，３１．５１，３４．５９，３４．７２，３６．３２，３６．７０，４１．９２，５２．４５，５６．３０，６２．５７，６３．８９，１０８．２６，１１１．３６，１１４．２９，１２７．９１，１３５．５０，１３９．８８，１５５．３５，１６９．３８。分析 Ｃ３２Ｈ４３ＮＯ９の計算値：Ｃ６５．６２；Ｈ７．４０；Ｎ２．３９。実測値：Ｃ６５．３８；Ｈ７．２８；Ｎ２．３２。
【０１１８】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔２′−（４′−モルホリニル）エトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカン塩酸塩（ＯＺ５６０）。ＥｔＯＡｃ（５０ml）中のＯＺ４３９遊離塩基（０．８０ｇ、１．７１mmol）の溶液に、０℃で、エーテル（１０ml）中の１Mエーテル性ＨＣｌ（１．２ml、１．１９mmol）を滴加した。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ５６０を無色の固体として得た（０．５９ｇ、６９％）。融点１５０〜１５２℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６４−２．０５（ｍ，２２Ｈ），２．４８−２．５３（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．２（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．９２−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．６０（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），１３．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２６．３６，２６．７５，３１．４８，３４．５６，３４．６９，３６．２８，３６．６７，４１．９０，５２．５６，５６．６０，６２．６０，６３．６２，１０８．２３，１１１．３２，１１４．３６，１２７．８５，１３９．８３，１５５．２５。分析 Ｃ２８Ｈ４０ＣｌＮＯ５の計算値：Ｃ６６．４５；Ｈ７．９７；Ｎ２．７７。実測値：Ｃ６６．６４；Ｈ７．７４；Ｎ２．５９。
【０１１９】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔２′−（４′−モルホリニル）エトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンイセチオン酸塩（ＯＺ５６１）。エーテル（１０ml）中のイソチオン酸（８０％、０．２２ｇ、１．７１mmol）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（２５ml）中のＯＺ４３９遊離塩基（０．８０ｇ、１．７１mmol）の溶液を滴加した。混合物を一晩撹拌した後、得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ５６１を無色の固体として得た（０．１５ｇ、１５％）。融点１１２〜１１５℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６５−２．０５（ｍ，２２Ｈ），２．４８−２．５３（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１８（ｍ，５Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．１２（ｍ，６Ｈ），４．４４−４．５２（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１１．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２６．４１，２６．８１，３１．５３，３４．６１，３４．７５，３６．３４，３６．７３，４１．９６，５２．９５，５３．０９，５６．８２，５８．３１，６２．６８，６３．７９，１０８．２７，１１１．３９，１１４．３７，１２７．９８，１４０．０２，１５５．２６。
【０１２０】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔２′−（４′−モルホリニル）エトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンフマル酸水素塩（ＯＺ５６２）。ＥｔＯＡｃ（２５ml）中のＯＺ４３９遊離塩基（０．６０ｇ、１．２８mmol）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＨ（２ml）中のフマル酸（０．１５ｇ、１．２８mmol）の溶液を滴加した。室温で０．５時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）で粉砕した。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ５６２を無色の固体として得た（０．６５ｇ、８７％）。融点１４８〜１５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４８−１．６（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．９８（ｍ，２０Ｈ），２．４８−２．５８（ｍ，５Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｂｒｓ，４Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２６．０１，２６．４１，３１．４５，３４．２９，３４．４２，３５．９５，３６．３１，４１．０１，５３．６９，５７．１３，６５．２８，６６．２１，１０８．１８，１１０．６４，１１４．４２，１２７．５０，１３４．１８，１３８．０７，１５６．８３，１６６．２１。分析 Ｃ３２Ｈ４３ＮＯ９の計算値：Ｃ６５．６２；Ｈ７．４０；Ｎ２．３９。実測値：Ｃ６５．８９；Ｈ７．１２；Ｎ２．３６。
【０１２１】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔２′−（４′−モルホリニル）エトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンリン酸二水素塩（ＯＺ５６３）。無水ベンゼン（２５ml）中のオルトリン酸（８５％、０．１２５ｇ、１．２８mmol）の溶液に、０℃で、無水ベンゼン（２５ml）中のＯＺ４３９遊離塩基（０．６０ｇ、１．２８mmol）の溶液を滴加した。混合物を０℃で一晩撹拌した後、得られた固体を濾過し、ベンゼン（３×１０ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ５６３を無色の固体として得た（０．５５ｇ、７６％）。融点１４２〜１４４℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．９６（ｍ，２０Ｈ），２．５１−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．６８（ｂｒｓ，４Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｂｒｓ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２６．００，２６．４１，３１．４３，３４．２８，３４．４２，３５．９５，３６．３１，４１．０４，５３．３０，５６．７３，６４．７３，６５．６５，１０８．１３，１１０．６３，１１４．４４，１２７．４９，１３８．２１，１５６．６３。
【０１２２】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔２′−（４′−モルホリニル）エトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンＬ酒石酸水素塩（ＯＺ５６８）。ＯＺ４９３遊離塩基（０．９３ｇ、１．９８mmol）を酢酸エチル（２０ml）に溶解した後、エタノール（２０ml）中の酒石酸（０．３０ｇ、２．０mmol）の溶液を加えた。溶媒を除去した後、残渣をＥｔＯＨから結晶化して、トリオキソランＯＺ５６８を無色の固体として得た（１．００ｇ、８１％）。融点１４５〜１４６℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４６−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．９６（ｍ，２０Ｈ），２．４６−２．６０（ｍ，５Ｈ），２．６８−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．６４（ｍ，４Ｈ），４．０２−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２６．００，２６．４２，３１．５１，３４．３０，３４．４６，３５．９７，３６．２８，４０．８９，５３．６９，５７．１２，６５．２１，６６．１８，７２．２７，１０８．３４，１１０．７３，１１４．５６，１２７．６４，１３８．１９，１５６．８８，１７３．３９。分析 Ｃ３２Ｈ４５ＮＯ１１の計算値：Ｃ６２．０２；Ｈ７．３２；Ｎ２．２６。実測値：Ｃ６１．８８；Ｈ７．３４；Ｎ２．１７。
【０１２３】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔４′−〔４′−（１′−ヒドロキシ−１′−メチルエチル）−１′−ピペリジニル〕ブトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ５７１）。アセトニトリル（５０ml）中のシス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（４′−ブロモブトキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカン（０．７０ｇ、１．４３mmol）及び炭酸カリウム（２．０ｇ）の撹拌混合物に、２−（４−ピペリジル）−２−プロパノール（０．４１ｇ、２．８６mmol）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した後、無機固体を濾取し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ml）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解し、水（３×２５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２０ml）中の上記の粗生成物の溶液に、０℃で、エーテル（１０ml）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２２ｇ、１．１４mmol）の溶液を滴加した。得られた固体を濾過し、エーテル（３×１０ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ５７１を無色の固体として得た（０．７９ｇ、７６％）。融点１５２〜１５４℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１１（ｓ，６Ｈ），１．６２−２．０６（ｍ，３０Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），９．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２０．９５，２１．２０，２４．１４，２６．３３，２６．３８，２６．６５，２６．７７，３１．５６，３４．６２，３４．７０，３６．３０，３６．６９，４１．８９，４４．５４，５３．１９，５７．００，６６．６９，７１．１２，１０８．３２，１１１．２９，１１４．２１，１２５．７６，１２７．５６，１２８．７２，１３８．４８，１３９．９１，１４２．４９，１５６．８６。分析 Ｃ４１Ｈ５９ＮＯ８Ｓの計算値：Ｃ６７．８３；Ｈ８．１９；Ｎ１．９３。実測値：Ｃ６７．６０；Ｈ７．９６；Ｎ１．７７。
【０１２４】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔１′−（２′−ヒドロキシ−２′−メチルプロピル）−４′−ピペリジニルオキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ５７２）。工程１．ＥｔＯＨ（１５ml）中の４−ヒドロキシピペリジン（１．０ｇ、１０mmol）の溶液に、イソブチレンオキシド（１．５ml、１６．７mmol）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、濃縮して、４−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン（１．７０ｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１５（ｓ，６Ｈ），１．５４−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７６（ｍ，１Ｈ）。工程２．アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．２０ml、５．９mmol）を、ＴＨＦ（５０ml）中のＯＺ２８８（１．０ｇ、２．８１mmol）、４−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン（１．０ｇ、５．８mmol）及びトリフェニルホスフィン（１．５５ｇ、５．９mmol）の混合物にＮ２下、０℃で滴加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をＥｔＯＨ/Ｈ２Ｏ（１：１）からの結晶化により精製して、純粋な遊離塩基を無色の固体として得た（０．５０ｇ）。遊離塩基をエーテル（１０ml）に溶解した後、エーテル（１０ml）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１９ｇ）の溶液を加えた。沈殿物を濾過により収集して、トリオキソランＯＺ５７２を無色の固体として得た（０．５８ｇ、３０％）。融点１５２〜１５３℃。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｓ，６Ｈ），１．６６−２．１６（ｍ，２４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６７（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７３（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．６５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），９．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２１．３４，２６．４４，２６．８０，２６．８４，２９．２６，３１．５７，３４．６６，３４．７７，３６．３７，３６．７６，４２．００，５１．０５，６５．９６，６８．０８，６８．６５，１０８．３０，１１１．４３，１１５．５７，１２５．９１，１２８．０４，１２８．８５，１３９．６０，１４０．２６，１４１．６９，１５４．４５。分析 Ｃ３８Ｈ５３ＮＯ８Ｓの計算値：Ｃ６６．７４；Ｈ７．８１；Ｎ２．０５、実測値：Ｃ６６．４９；Ｈ７．６９；Ｎ１．８８。
【０１２５】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔４′−〔（トランス−４′−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ〕ブトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ５７５）。アセトニトリル（５０ml）中のシス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（４′−ブロモブトキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカン（０．６０ｇ、１．２２mmol）及び炭酸カリウム（２．０ｇ）の撹拌混合物に、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（０．２１ｇ、１．８４mmol）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した後、無機固体を濾取し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ml）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解し、水（３×２５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２０ml）中の上記の粗生成物の溶液に、０℃で、エーテル（１０ml）中のメタンスルホン酸（０．１２ｇ、１．２２mmol）の溶液を滴加した。得られた固体を濾過し、エーテル（３×１０ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ５７５を無色の固体として得た（０．６０ｇ、７９％）。融点１５２〜１５４℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２４−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．６０−２．０６（ｍ，３０Ｈ），２．１５−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．４４（ｂｒｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２３．０７，２６．４３，２６．７５，２６．８３，３１．６０，３２．９２，３４．６７，３４．７６，３６．３５，３６．７６，３９．６４，４１．９４，４４．８８，５６．０５，６６．９２，６８．５６，１０８．３６，１１１．３２，１１４．２５，１２７．６３，１３８．５５，１５６．９５。分析 Ｃ３３Ｈ５１ＮＯ８Ｓの計算値：Ｃ６３．７４；Ｈ８．２７；Ｎ２．２５。実測値：Ｃ６３．６０；Ｈ８．０６；Ｎ２．１５。
【０１２６】
実施例５
胚毒性データ
幾つかの１，２，４−トリオキソラン（ＯＺ）をラットの全胚培養（ＷＥＣ）モデル（Longo et al., 2006）において試験し、ジヒドロアルテミシニン及びアルテミシニンと同様の方法で発育に影響を与えることが見出されたが、無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は、ＯＺ２７７と比較すると新たなＯＺ化合物の方が有意に高かった。胚赤血球（ＲＢＣ）は、胚組織における貧血、続く低酸素状態につながる主要な標的であった。胚ＲＢＣのＮＯＡＥＬは、ジヒドロアルテミシニンでは０．０１μg/mL、アルテミシニンでは０．１μg/mL、そしてＯＺ２７７では０．２μg/mLであったが、新たなＯＺ化合物では著しく高かった（ＯＺ４３９では５μg/mLであり、ＯＺ４９３では１μg/mLであった）。
Longo, M.; Zanoncelli, S.; Manera, D.; Brughera, M.; Colombo, P.; Lansen J.; Mazue, G.; Gomes, M.; Taylor W. R. J.; Olliaro, P. Effects of the Antimalarial Drug Dihydroartemisinin (DHA) on Rat Embryos In Vitro. Repro. Tox. 2006, 21, 83-93。
【０１２７】
本発明のスピロ及びジスピロ１，２，４−トリオキソラン組成物は、上記に記載された式の範囲内のトリオキソラン又はそれらの化合物のプロドラッグ若しくは類似体又はＤ若しくはＬ形態のラセミ混合物を含有しうることが理解されるべきである。本発明は化合物の生物学的に活性な塩形態を全て含むことも意図される。また、本明細書に述べられている組成物及び範囲の投与量及び処方の僅かな変更を行うことができ、それでも依然として本発明の精神及び範囲内でありうる。
【０１２８】
特定の組成物、有効性の理論などを参照して本発明を記載してきたが、本発明がそのような例示された実施態様又は機構に限定されることが意図されないこと及び変更を添付の請求項に定義されている本発明の範囲及び精神から逸脱することなく実施できることが、当業者には明白である。そのような明白な変更及び変形は、添付の請求項に定義されている本発明の範囲内に含まれることが意図される。請求項は、特に文脈から示されない限り、請求される構成要素及び工程を、意図される目的を満たすのに有効な任意の順番で網羅することが意図される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マラリアを治療する組成物及び方法に関する。具体的には、本発明は、ジスピロトリオキソランを含む医薬組成物、並びにそれらの使用及び製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
マラリアは、赤血球内の寄生原虫の存在によりもたらされる急性、多くの場合には慢性の感染症である。プラスモディウム属の単細胞寄生虫に引き起こされると、マラリアは、雌の蚊の刺傷によりヒトからヒトに伝染する。
【０００３】
かつては北米及び世界の温帯地域で流行したが、現在では、マラリアは主に熱帯及び亜熱帯の国々において発生している。毎年、４億から６億人がこの疾患に罹患し、１千５百万から２千７百万人が、この疾患で死亡している。
【０００４】
三日熱マラリア原虫、熱帯熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫及び卵形マラリア原虫を含む４種のプラスモディウム属寄生原虫が一般にマラリアの原因である。この４種のうち、熱帯熱マラリア原虫が最も危険であり、マラリアの全臨床症例の半数を占め、この疾患による死亡の９０％を占める。
【０００５】
マラリアの伝染は、雌の蚊が、既にマラリア寄生虫に感染しているヒトを刺傷したときに始まる。感染した蚊が別のヒトを刺傷したとき、蚊の唾液中のスポロゾイトが血中に移り、次に肝臓まで移動する。肝臓では、スポロゾイトは急速に分裂し、次に血流に進入し、そこで赤血球に侵入する。これらの血球の中では、メロゾイトが、赤血球を破裂させるまで急速に増殖し、血流に新たな世代のメロゾイトを放出し、次にそれらが他の赤血球を感染する。
【０００６】
マラリアに関連する症状は、一般に赤血球の破裂に関連する。赤血球の破壊は、廃棄物、毒素及び他の細片を血中にまき散らす。このことは次に、感染した個人を消耗させ寝たきりにさせうる高熱を引き起こす。反復感染及び/又は熱帯熱マラリア原虫による感染に関連するより重篤な症状には、貧血、重篤な頭痛、痙攣、せん妄、幾つかの場合では死が含まれる。
【０００７】
マラリアの治療は、マラリア寄生虫が薬剤耐性を生じる能力のために特に困難である。南米キナの樹皮から抽出される抗マラリア化合物であるキニーネは、存在する最も古く最も効果的な医薬の一つである。キニーネの欠点は、短時間作用性であり、疾患の再発を防止できないことである。更に、キニーネは、眩暈から聴覚消失までの副作用に関連する。
【０００８】
クロロキンは、キニーネに類似している合成化学物質である。１９４０年代に開発されたときには、その有効性、製造の容易さ及び副作用の全般的な欠如によってマラリアの選択薬となった。しかし、この数十年間、世界の多くに地域においてマラリア寄生虫はクロロキンに対して耐性になってきた。
【０００９】
メフロキンはキニーネの別の合成類似体であり、マラリアの治療に使用されてきた。しかし、マラリア寄生虫はメフロキンにも耐性を生じている。メフロキンは、また、一部の患者において幻覚及び鮮明な悪夢を含む望ましくない中枢神経副作用に関連する。
【００１０】
抗葉酸薬は、生殖を阻害することによりマラリア寄生虫に対して有効である。寄生虫は、抗葉酸薬にも耐性を生じるが、それでもこの薬剤を他の種類の抗マラリア剤と組み合わせて有効に使用することができる。しかし、マラリアの治療における併用療法の使用は、不便であり高価であるという欠点を有する。
【００１１】
マラリアの治療におけるより最近の進展は、特有の１，２，４−トリオキソラン複素環ファルマコフォアを含有する薬剤アルテミシニンにより例示される、ペルオキシド官能基の使用を伴う。アルテミシニンの抗マラリア作用は、マラリア寄生虫における遊離ヘム分子の鉄と反応して、細胞破壊をもたらすフリーラジカルを生成することに起因すると考えられる。
【００１２】
天然に生じるエンドペルオキシドセスキテルペンラクトンであるアルテミシニン（青蒿素）の発見（Meshnick et al., 1996; Vroman et al. 1999; Dhingra et al., 2000）によって、その作用分子構造を解明する（Jefford, 1997; Cumming et al., 1997）及び新規抗マラリアペルオキシドを同定する（Dong and Vennerstrom, 2001）ための鋭意努力が開始された。多くの合成１，２，４−トリオキサン、１，２，４，５−テトラオキサン及び他のエンドペルオキシドが調製された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
臨床的に有用な半合成アルテミシニン誘導体は、急速に作用し、潜在的な抗マラリア薬であるが、再発、神経毒性（Wesche et al., 1994）及び代謝不安定性（White, 1994）を含む幾つかの欠点を有する。これらの化合物の相当数はインビトロで大いに活性であるが、大部分は低い経口活性という欠点がある（White, 1994; van Agtmael et al., 1999）。多くの合成抗マラリア１，２，４−トリオキサンが調製されてきたが（Cumming et al., 1996; Jefford, 1997）、新たなペルオキシド抗マラリア剤、特に、容易に合成され、神経毒性を回避し、改善された薬物動態特性、例えば改善された安定性、経口吸収性などを有するものを同定する必要性が当該技術において存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、ジスピロ１，２，４−トリオキソラン、これらのプロドラッグ及び類似体によるマラリアを治療するための方法及び組成物を記載する。幾つかの例外として、本発明の好ましいトリオキソランは、シクロヘキシル環にシス−８′−フェニル置換を含有する。本発明の化合物は、以下の３つの構造部類のうちの１つに分類される：
【００１５】
第１部類：
【００１６】
【化１】
【００１７】
第２部類：
【００１８】
【化２】
【００１９】
第３部類：
【００２０】
【化３】
【００２１】
本発明は、化合物の類似体、アキラル、アキラルジアステレオマー、ラセミ混合物、また鏡像形態を包含する。
【００２２】
本発明のトリオキソランは、プラスモディウム属の寄生虫に対して優れた効力及び効能を有する。加えて、以前の合成トリオキソランと比較して、本発明の化合物は、マラリアに対して予防活性を実証し、多くの場合に１用量有効性を提供する。更に、幾つかのトリオキソランは、経口投与に適している。更に、アルテミシニン半合成誘導体と比較すると、本発明の化合物は、構造的に簡素であり、合成するのが容易及び安価であり、単独で又は他の抗マラリア剤と一緒に効果的に使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、マラリアの予防及び治療に使用されるスピロ及びジスピロ１，２，４−トリオキソランの開発に関する。本発明は、トリオキソラン複素環の１つの側面に特定の置換基を有するトリオキソランが、トリオキソラン環に代謝及び化学安定性をもたらし、それによって、特に経口投与に関してより良好なインビボ活性をもたらすという予想外の発見に基づいている。以前の既知のトリオキソランと異なり、本発明の化合物は、予想外に良好な抗マラリア予防特性をもたらし、また、多くに場合において疾患に対して単回用量治癒をもたらす。
【００２４】
本明細書で使用されるとき、用語「予防有効量」は、マラリア寄生虫による感染及び続く疾患を抑制する、その可能性を減少させる、又は予防するのに有効な本発明の化合物の濃度を意味する。同様に、用語「治療有効量」は、マラリア寄生虫の濃度の増加を予防する、マラリア寄生虫の濃度を減少する及び/又はマラリア感染を「治癒する」（即ち、マラリアの標準マウスモデルにおいて、このことは感染後３０日間生存したことに等しい）という観点から、マラリアの治療に有効である化合物の濃度を意味する。
【００２５】
以前の出願では、本発明者は、以下の構造式：
【００２６】
【化４】
【００２７】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、トリオキソラン環の周りに十分な立体障害を提供して環に化学及び代謝安定性を与える、環系、非環系及び官能基の組み合わせを表す〕を有する特定の新規四置換トリオキソランを開示した。
【００２８】
本発明のトリオキソラン化合物は、驚くべきことに鉄安定性であり、予想外に良好な抗マラリア活性を提供することが見出されている。この構造の化合物は、経口活性であり、特定の代表的な化合物は、単回用量でマラリア治癒性でさえあることが見出されている。更に、本発明の好ましい化合物は、以前に開示されたトリオキソラン化合物と比較して、改善された安定性プロフィールを有する。
【００２９】
本発明の一つの実施態様において、化合物は、以下の一般構造を有し、下記に提示されているＲ基が主要構造である。「ＯＺ」（「オゾニド」を表す）は、便宜上、本出願の残りの部分の全体にわたって使用されるこれらの化合物の内部名称である。
【００３０】
【化５】
【００３１】
本発明の第２実施態様において、化合物は以下の構造を有する：
【００３２】
【化６】
【００３３】
本発明の第３実施態様において、化合物は以下の構造を有する：
【００３４】
【化７】
【００３５】
これまで同定された本発明の好ましい化合物には、以下が含まれる：
−シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔２′−（４′−モルホリニル）エトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４３９）；
−シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔３′−（４′−モルホリニル）プロポキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４６１）；
−シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔３′−（４′−チオモルホリニル）プロポキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４６２）；
−シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔３′−（１′−オキシド−４′−モルホリニル）プロポキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４６６）；
−シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔３′−〔４′−（メチルスルホニル）−１′−ピペラジニル〕プロポキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ４８２）；
−シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（シス−４′−アミノシクロヘキシルオキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４９３）；
−シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（４′−モルホリニル）シクロヘキシル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４９９）；
−シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−（４′−ヒドロキシシクロヘキシル）−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカン（ＯＺ５０８）；
−シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔〔４′−〔２′−（４′−モルホリニル）エトキシ〕フェニル〕メチル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ５２７）；
−シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（トランス−４′−アミノシクロヘキシルオキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ５３７）；
−シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（３′−アミノ−３′−メチルブトキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ５３９）；
−シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔２′−（テトラヒドロー１′，４′−オキサゼピン−４′（５′Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ５４３）；
−シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔（トランス−４′−アミノシクロヘキシル）メトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ５４５）；
−シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔４′−（４′−モルホリニル）ブトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ５５５）；
−シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔４′−〔４′−（１′−ヒドロキシ−１′−メチルエチル）−１′−ピペリジニル〕ブトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ５７１）；
−シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔１′−（２′−ヒドロキシ−２′−メチルプロピル）−４′−ピペリジニルオキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ５７２）。
【００３６】
これらの化合物のうちで最も好ましいものは、ＯＺ４３９、ＯＺ４６６、ＯＺ４９３、ＯＺ５２７、ＯＺ５３７、ＯＺ５３９及びＯＺ５５５であり、これらは幾つかの場合において単回用量でマラリア治癒性であることが見出されている。
【００３７】
アルテミシニン半合成誘導体と比較したこれらのスピロ及びジスピロ１，２，４−トリオキソランの注目すべき特徴は、これらの構造の簡素さ及び合成の容易さである。例えば、ジスピロトリオキソランは、対称ジスピロシクロヘキシルトリオキソランについて下記に例示されているように、Griesbaumらの方法（１９９７ａ；１９９７ｂ）に従って必須シクロアルカノン誘導体の存在下でのシクロアルカノンのＯ−メチルオキシムの共オゾン分解によって容易に合成することができる。
【００３８】
【化８】
【００３９】
この共オゾン分解反応において収量が低い場合、収量は、Ｏ−メチルオキシム及びケトンを「逆」にすると著しく改善することができる。この新規手順は、スピロ及びジスピロトリオキソランを合成する独特の好都合な方法を提供する。アルケン手法に対するオキシムエーテル経路の利点には、出発物質の簡便合成（オキシムエーテル対四置換アルケン）、高い収量及び対反応基質の賢明な選択により所望のトリオキソランを形成する選択性が含まれる。トリオキソランを、結晶化又はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。これらの構造及び純度を、分析ＨＰＬＣ、１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲ、ＩＲ、融点及び元素分析により確認することができる。
【００４０】
オキシムエーテル及びケトンからのトリオキソランの形成は、３工程プロセスであると推定される。シーケンスは、オキシム二重結合にオゾンを求電子付加して一次オゾニドを形成することによって始まる。２番目に、非常に不安定な一次付加物画分の、反応性カルボニルオキシドへの付加は、部分的には比較的安定した亜硝酸メチルの同時の放逐により駆動される。３番目に、カルボニルオキシドは、ケトンと〔３＋２〕付加環化して、二次オゾニド又は１，２，４−トリオキソランを得る。
【００４１】
【化９】
【００４２】
これが段階的又は協調的な組み換えプロセスであるかは、依然として決定されていない。
【００４３】
大部分の新たなジスピロトリオキソランは、スピロアダマンタンを含有し、必須のシクロアルカノン誘導体の存在下でのアダマンタノンＯ−メチルオキシムの共オゾン分解によって合成することができる。共オゾン分解反応に好ましい反応溶媒は、ペンタン又はシクロヘキサンのような炭化水素溶媒であり、より極性のある溶媒は反応の収量を減少する傾向がある。ケトンがペンタン又はシクロヘキサンに容易に可溶性ではない場合、混合溶媒（ペンタン/塩化メチレン）又は塩化メチレン単独を使用することができる。幾つかの要因がオキシムエーテルとケトンの比率を決定する。幾つかの反応において、ジペルオキシド（１，２，４，５−テトラオキサン）の形成を回避するため、ジケトンからのジオゾニドの形成を除外するため及び容易にペンタンに溶解しうるケトンとの反応を促進するため、過剰量のケトン（２：１）が使用される。最も一般的には、本発見の合成段階において、特にケトンがペンタンに容易に可溶性ではないか、高価であるか又は反応処理から除去するのが困難である場合、ケトンとオキシムエーテルの１：１の比率を使用することができる。大規模トリオキソラン合成では、１．５倍の過剰量のオキシムエーテルを使用して、精製についての問題を起こすことなく、ケトンの所望生成物トリオキソランへのより高い変換を達成することができる。
【００４４】
本発明のジスピロトリオキソラン組成物を一般にマラリアの予防及び治療に使用することができる。本発明のトリオキソラン組成物を薬学的に許容される担体とともに投与することができる。任意の薬学的に許容される担体を、担体が本発明のトリオキソラン化合物の安定性又は生物学的利用能に有意に干渉しない限り、一般にこの目的に使用することができる。
【００４５】
本発明のトリオキソランを、任意の有効な薬学的に許容される形態、例えば、局所剤、バッカル剤、舌下剤若しくは鼻腔スプレー剤として、局所、洗浄、経口、坐剤、非経口又は注入投与形態又は作用物質を送達する他の任意の有効な方法により、ヒト及び他の動物被験者を含む温血動物に投与することができる。投与経路は、好ましくは標的細胞への作用物質の送達及び/又は局在化を最適化するように設計される。
【００４６】
活性化合物、即ちトリオキソランに加えて、本発明の医薬組成物は、活性化合物の、薬学的に使用することができる調合剤への加工を促進する適切な賦形剤及び佐剤を含有することができる。経口投与形態は、錠剤、カプセル剤及び顆粒剤を包含する。直腸投与することができる調合剤には坐剤が含まれる。他の投与形態には、非経口又は経口投与に適した液剤及び口腔内又は舌下投与することができる組成物が含まれる。
【００４７】
本発明の医薬調合剤は、それ自体当該技術において周知の方法により製造される。例えば、医薬調合剤は、従来の混合、造粒、糖衣錠製剤、溶解、凍結乾燥法により作製することができる。使用される方法は、最終的には使用される活性成分の物理的特性によって決まる。
【００４８】
特に適切な賦形剤は、糖類、例えばラクトース又はスクロースマンニトール又はソルビトールのような充填剤、セルロース調製物及び/又はリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウム、並びにデンプン、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び/又はポリビニルピロリドンを使用したペーストのような結合剤である。望ましい場合、上記に記述されたデンプン、またカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤を加えることができる。佐剤は、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウムのようなその塩、及び/又はポリエチレングリコールのような流動性調節剤及び潤滑剤である。経口投与形態には、望ましい場合は胃液に抵抗できるように適切な被覆を備えることができる。
【００４９】
この目的のために、糖濃縮液を使用することができ、これは場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び/又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含有することができる。胃液に抵抗性の被覆を製造するために、アセチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのような適切なセルロース調製物の溶液、染料及び顔料を、例えば、識別のため又は化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるため、錠剤被覆に加えることができる。
【００５０】
経口用に使用できる他の医薬調合剤には、ゼラチンから作られる押し込み式カプセル剤、またゼラチンと、グリセロール又はソルビトールのような可塑剤から作られる軟質密閉カプセル剤が含まれる。押し込み式カプセル剤は、活性化合物を、ラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤及び/又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、場合により安定剤と混合してもよい、顆粒の形態で含有することができる。軟質カプセル剤では、活性化合物を、好ましくは脂肪油、液体パラフィン又は液体ポリエチレングリコールのような適切な液体に溶解又は懸濁することができる。加えて、安定剤を添加してもよい。直腸に使用することができる可能な医薬調合剤には、例えば、活性化合物と坐剤基剤の組み合わせから構成される坐剤が含まれる。適切な坐剤基剤は、例えば、天然又は合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール又は高級アルカノールである。加えて、活性化合物と基剤の組み合わせから構成されるゼラチン直腸カプセル剤を使用することも可能である。可能な基剤材料には、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール又はパラフィン炭化水素が含まれる。
【００５１】
非経口投与に適した製剤には、水溶性又は水分散性形態の活性化合物の水性液剤が含まれる。加えて、活性化合物の懸濁剤を適切な油状注射用懸濁剤として投与することができる。適切な親油性溶媒又はビヒクルには、脂肪油、例えばゴマ油又は合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル又はトリグリセリドが含まれる。水性注射用懸濁剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び/又はデキストランを含む、懸濁剤の粘度を増加する物質を含有することができる。そのような組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のような補助剤を含むこともできる。また、例えば細菌保持フィルターによる濾過又は組成物への滅菌剤の組み込みによって滅菌することもできる。また、投与前に滅菌水、食塩水又は他の注射用媒質に溶解又は懸濁することができる、滅菌固体組成物の形態で製造することもできる。
【００５２】
従来の担体とともに投与することに加えて、活性成分を、携帯用注入ポンプのような当業者に既知の多様な薬剤特殊送達技術により投与することができる。
【００５３】
本発明のトリオキソラン組成物は、薬学的に許容される担体とともに、マラリア感染を予防する及び/又は活動性感染を治療するのに有効な量で投与される。本発明のトリオキソラン化合物は、高用量であっても顕著に低い毒性及び低い程度の副作用を有する。トリオキソラン組成物の投与範囲は、活動性感染の予防に使用するか又は治療に使用するか、投与経路、投与スケジュールなどのような多数の要因に応じて変わる。一般に、トリオキソランの治療用量は、約０．１〜１０００mg/kg/日の範囲であることができ、約１〜１００mg/kg/日が好ましい。前記の用量を、単回用量として投与することができるか又は多回用量に分けて投与することができる。単回投与では、可能な投与範囲は約０．５〜５．０mg/kgである。しかし、投与範囲を更に大きく広げることができる。
【００５４】
トリオキソラン組成物を１日に１回から数回投与することができる。マラリアの予防では、展開的な投与スケジュールは、例えば（単回用量治癒を除いて）、マラリアに暴露される１〜２週間前から始まり暴露された１〜２週間後まで、毎週２．０〜１０００mg/kgであることができる。
【００５５】
本発明のスピロ及びジスピロトリオキソランを、薬学的に有効な任意の塩形態で投与することができる。そのような塩は当該技術において周知であり、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホネート、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。好ましい塩は、トリオキソラン化合物の生物学的利用能を増加するものである。これは、トリオキソランの化学構造、それらが組み込まれる担体、投与経路などを含む多数の要因によって決まる。
【００５６】
原則として、本発明の化合物、並びに他の抗マラリア剤を、耐性を防止するために併用療法の一部として投与することが好ましい。マラリアを治療するそのような併用療法の利点は、当該技術において良く知られている。抗マラリア薬を伴う併用療法は、独立した作用様式及び寄生虫において異なる生化学的標的を有する２つ以上の血液中殺シゾント薬との同時使用である。併用療法の概念は、治療効果を改善する及び組み合わせの個別の構成要素に対する耐性の発生も遅延する、２つ以上の薬剤の相乗的又は付加的な可能性に基づいている。現行の抗マラリア薬組み合わせの例には、アルテミシニンとクロロキン及びメフロキンとの組み合わせ、並びにキニーネに基づいたテトラサイクリンとクリンダマイシンの組み合わせが挙げられる。本発明のトリオキソランは、アルテメテル、クロロキン、メフロキン、ピペラキン及びピロナリジンが含まれるが、これらに限定されない多様な他の抗マラリア剤と組み合わせて投与されることが予想される。
【００５７】
本発明のスピロ及びジスピロトリオキソランは、住血吸虫症の治療に効果があることが見出されている。住血吸虫症は、熱帯及び亜熱帯地域の社会経済上及び公衆衛生の観点からマラリアに次いで２番目を占めている。この疾患は、７４か国の発展途上国において風土病であり、農村及び都市周辺地域において２億人を超える人々に感染している。世界中で推定５〜６億人がこの疾患の危険にさらされている。
【００５８】
ヒト住血吸虫症の主な形態は、５種類の水媒介性の扁形動物又は住血吸虫と呼ばれる血管寄生吸虫により引き起こされる。これらの種のうちの１つがマンソン住血吸虫であり、アフリカ、地中海東部、カリブ海及び南米の５３か国で報告されている。寄生虫は、主に農業及び漁業に従事している人々の間で、感染した地表水との接触を介して体内に入る。寄生虫は、通常セルカリア又は幼虫期の間に宿主に感染する。宿主の中に入ると、セルカリアは成虫又は住血吸虫に成長する。
【００５９】
住血吸虫症の現行の処置は、主に予防、即ちセルカリアによる宿主感染の防止に焦点を当てている。現在、プラジカンテルが住血吸虫症の治療に最も広く使用されている薬剤である。アルテメテルは住血吸虫症の予防に活性があることを実証したが、成虫のマンソン住血吸虫に対して活性を全く示していない。
【００６０】
予想外なことに、現在、本発明のスピロ及びジスピロトリオキソランは、マラリア寄生虫の治療に関して上記に概説された投与量及び方法で投与されたとき、マンソン住血吸虫と日本住血吸虫のセルカリアと成虫の両方に対して活性であることが発見されている。本発明のトリオキソランは、また、ビルハルツ住血吸虫に対して活性であると考えられている。本発明のジスピロトリオキソランの好ましい投与レベルは、約１００〜２００mg/kg/日の経口である。
【００６１】
担体成分と適合するトリオキソラン以外の他の薬剤も、担体に組み込むことができる。そのような薬剤は当業者によって容易に確認することができ、例えば、抗生物質、他の抗マラリア剤、抗炎症剤などを含むことができる。
【００６２】
本発明は、上記に記述されたトリオキソラン化合物それ自体の使用のみならず、代謝して化合物になるそのプロドラッグ、その類似体及び生物学的に活性な塩形態、並びに同じ薬学的な結果をもたらす光学異性体の使用も考慮されることが理解される。
【００６３】
以下の実施例は、例示のために提供され、本発明の範囲を制限しない。したがって、これらは、多様な製剤の変更、並びに送達方法の変更を行うことができ、依然として本発明の範囲内でありうるという理解の下で提示されている。
【００６４】
実施例１
抗マラリア活性
インビトロでの熱帯熱マラリア原虫に対する１，２，４−トリオキソランの活性。トリオキソランを、それぞれ、インビトロで熱帯熱マラリア原虫のクロロキン耐性Ｋ１株及びクロロキン感受性ＮＦ５４株に対してスクリーニングした。
【００６５】
インビボでのプラスモディウムベルゲイに対する１，２，４−トリオキソランの活性。単回用量インビボスクリーニングでは、プラスモディウムベルゲイのＡＮＫＡ株で感染させたＮＭＲＩマウス（マウス５匹の群）を、標準懸濁ビヒクル（ＳＳＶ）に溶解又は懸濁したトリオキソランにより、感染１日後に処置した。ＳＳＶは、水中の０．５％w/vのカルボメチルセルロース、０．５％v/vのベンジルアルコール、０．４％v/vのツイーン８０及び０．９％w/vの塩化ナトリウム又は水中の０．５％w/vのヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．４％v/vのツイーン８０及び０．５％v/vのベンジルアルコールのいずれかにより構成されている。トリオキソランを単回経口３０mg/kg用量で投与した。抗マラリア活性は、未処置対照群と比較した、感染後３日目の寄生虫血症の低減率及び生存期間によって測定した。感染後３０日目の生存は、このモデルでは治癒であると考慮した。
【００６６】
抗マラリア対照薬のアルテスネート（ＡＳ）、アルテメテル（ＡＭ）、クロロキン（ＣＱ）及びメフロキン（ＭＱ）の比較データも含まれる。
【００６７】
【表１】
【００６８】
表１のデータは、プラスモディウムベルゲイ感染マウスモデルにおけるこれらの新たなトリオキソランの予想外の単回用量治癒特性を実証している。これらの実験において、化合物を、感染の２４時間後に単回３０mg/kg用量でＳＳＶビヒクルによって経口投与した。ＯＺ２７７（本発明者の先願特許に記載されている）及び全ての対照抗マラリア薬と比較すると、これらの新たなトリオキソランは、感染マウスの１/５匹〜５/５匹を治癒した。ＯＺ４３９、ＯＺ４６１、ＯＺ４６２、ＯＺ４６４、ＯＺ４６６、ＯＺ４８２、ＯＺ４９３、ＯＺ５２７、ＯＺ５３７及びＯＺ５５５は、その摂取者の５匹全てにおいて疾患の治癒に成功した。
【００６９】
実施例２
抗マラリア活性
インビトロでの熱帯熱マラリア原虫に対する１，２，４−トリオキソランの活性。トリオキソランを、それぞれ、インビトロで熱帯熱マラリア原虫のクロロキン耐性Ｋ１株及びクロロキン感受性ＮＦ５４株に対してスクリーニングした。
【００７０】
インビボでのプラスモディウムベルゲイに対する１，２，４−トリオキソランの活性。単回用量インビボスクリーニングでは、プラスモディウムベルゲイのＡＮＫＡ株で感染させたＮＭＲＩマウス（マウス５匹の群）を、標準懸濁ビヒクル（ＳＳＶ）に溶解又は懸濁したトリオキソランにより、感染１日後に処置した。ＳＳＶは、水中の０．５％w/vのＣＭＣ、０．５％v/vのベンジルアルコール、０．４％v/vのツイーン８０及び０．９％w/vの塩化ナトリウムから構成されている。トリオキソランを単回経口１０mg/kg用量で投与した。抗マラリア活性は、未処置対照群と比較した、感染後３日目の寄生虫血症の低減率及び生存期間によって測定した。感染後３０日目の生存は、治癒であると考慮した。
【００７１】
抗マラリア対照薬のアルテスネート（ＡＳ）、アルテメテル（ＡＭ）、クロロキン（ＣＱ）及びメフロキン（ＭＱ）の比較データも含まれる。
【００７２】
【表２】
【００７３】
【化１０】
【００７４】
【表３】
【００７５】
【化１１】
【００７６】
これらの表のデータは、ＯＺ４３９及びＯＺ４９３の異なる塩形態が良好な抗マラリア活性を有すること及び活性が塩形態と無関係であることを実証している。
【００７７】
実施例３
マラリア感染の治療及び予防における選択されたＯＺ化合物の有効性
インビボでのプラスモディウムベルゲイに対する１，２，４−トリオキソランの予防活性：化合物を実施例１に記載されたＳＳＶビヒクルによりマウスに経口投与した。化合物を、感染の４８、７２又は９６時間前に単回１００mg/kg経口用量投与として又は感染の２４時間前に単回３０mg/kg経口用量として投与した。未処置対照群を含む全ての群（ｎ＝１群あたり５匹のマウス）を同時に感染させ、寄生虫血症は、感染後３日目にそれぞれの動物で決定し、対照動物の寄生虫血症とレベルを比較した。
【００７８】
【表４】
【００７９】
【表５】
【００８０】
表２及び３のデータにより実証されているように、本発明者は、これらの新たなトリオキソランの予想外の予防可能性を発見した。先行出願の特許に記載されたより活性のあるトリオキソランのうちの幾つか（ＯＺ２７７、ＯＺ３２３、ＯＺ４０１）と比較すると、新たなトリオキソランのうちの幾つかは、対照抗マラリア薬よりも優れた予防特性を有し、強力な予防特性が知られている薬剤であるメフロキンでさえも超えていた。
【００８１】
血中安定性研究： 化合物を、新たに収集したラット血液の中で３７℃でインキュベートした。選択した時点で、全血の二重アリコートを試料採取し、遠心分離し、血漿をＬＣ−ＭＳにより親化合物についてアッセイした。
【００８２】
ラットにおける薬物動態研究：化合物を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ツイーン８０、ベンジルアルコール及び水を含有する懸濁製剤により１０mg/kgの用量でラット（ｎ＝２）に経口投与した。血液試料を４８時間の間に周期的に採取し、収集した直後に遠心分離し、血漿をＬＣ−ＭＳにより親化合物についてアッセイした。各化合物の経口での生物学的利用能を、適切なビヒクルによる各化合物の静注用量に対して計算した。
【００８３】
【表６】
【００８４】
表４のデータは、シクロヘキシル環にシス−８′−フェニル置換基を含有するトリオキソランが、シス−８′−アルキル置換基を含有する先願化合物と比較して、３７℃でラット血中において驚くほど改善された安定性を実証したことを示す。代謝的に不安定であることが見出されたＯＺ４６２を除いて、試験した全てのシス−８′−フェニル化合物は、シス−８′−アルキル置換基を含有する化合物と比較して、経口投与後にラットにおいて顕著に長い半減期を有し、それに応じて高い経口生物学的利用能を有した。
【００８５】
【化１２】
【００８６】
実施例４
化合物の調製の好ましい手順
以下に本発明の化合物の好ましい合成方法を記載する。幾つかの場合において、本発明者の以前のＯＺ化合物が参照され、その主題は米国特許第６，４８６，１９９号、同第６，８２５，２３０号及び同第６，９０６，２０５号、並びに米国特許出願第１１/１２１，４５１号の１つ以上に開示されており、その開示は、全て明確に参照として本明細書に組み込まれる。
【００８７】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（４′−ピペリジニルオキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４２９）。ＴＨＦ（５０ml）中のＯＺ２８８（１．４２６ｇ、４mmol）、１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（０．９６６ｇ、４．８mmol）及びトリフェニルホスフィン（２．１０ｇ、８mmol）の溶液に、室温で、ＤＩＰＡＤ（１．６１８ｇ、８mmol）を滴加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、濃縮した。残渣を、トリエチルアミン（４０４mg）を含有するエタノール（３０ml）から結晶化させて、Ｂｏｃ−保護トリオキソラン中間体を得た。ＴＨＦ（１．５M、１２ml）中のメタンスルホン酸溶液を上記の中間体に加えた。混合物を室温で２４時間撹拌してから、エーテル（１００ml）で希釈した。得られた沈殿物を濾過により収集し、エーテル（１００ml）及びＥｔＯＡｃ（５０ml）で洗浄し、乾燥して、トリオキソランＯＺ４２９（０．７９ｇ、３７％）を白色の固体として得た。融点１４８〜１５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６１−２．２９（ｍ，２６Ｈ），２．４４−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．４５（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２６．４８，２６．６８，２６．８９，３１．５９，３４．７１，３４．８１，３６．４１，３６．８０，３９．３３，３９．９６，４２．０６，６７．７２，１０８．３６，１１１．４０，１１５．８８，１２７．９４，１３９．５０，１５４．６６。分析 Ｃ２８Ｈ４１ＮＯ７Ｓの計算値：Ｃ６２．７８；Ｈ７．７１；Ｎ２．６１。実測値：Ｃ６２．９４；Ｈ７．６３；Ｎ２．７５。
【００８８】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔２′−（４′−モルホリニル）エトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４３９）。無水アセトニトリル（５０ml）中のＯＺ２８８（１．０ｇ、２．８１mmol）の溶液に、粉末ＮａＯＨ（０．４５ｇ、１１．２３mmol）及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．１９ｇ、０．５６２mmol）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌してから、Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１．０５ｇ、５．６２mmol）を加えた。添加の後、６０℃で一晩撹拌した。無機固体を濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解した。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去することによって、遊離塩基を無色の固体として得た。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の上記の遊離塩基の溶液に、０℃で、エーテル（１０ml）中のメタンスルホン酸（０．２１６ｇ、２．２５mmol）の溶液を滴加した。得られた固体を濾過し、エーテル（２５ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ４３９（１．０９ｇ、７８％）を無色の固体として得た。融点１５２〜１５４℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６１−２．１１（ｍ，２２Ｈ），２．４６−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５２−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．１９（ｍ，４Ｈ），４．４５−４．５０（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１１．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２６．４３，２６．８３，３１．５４，３４．６３，３４．７５，３６．３６，３６．７５，３９．３７，４１．９８，５２．８５，５６．７４，６２．８１，６３．７９，１０８．２８，１１１．３８，１１４．４３，１２７．９４，１３９．９６，１５５．３４。分析 Ｃ２９Ｈ４３ＮＯ８Ｓの計算値：Ｃ６１．５７；Ｈ７．６６；Ｎ２．４８。実測値：Ｃ６１．８０；Ｈ７．４８；Ｎ２．４８。
【００８９】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（２′−アミノ−１′，１′−ジメチルエトキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４５３）。工程１．アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３６ml、１．８３mmol）を、ＴＨＦ（１２ml）中のＯＺ４５０（０．３１ｇ、０．７２mmol）、フタルイミド（０．２２ｇ、１．４９mmol）及びトリフェニルホスフィン（０．４８ｇ、１．８３mmol）の混合物にＮ２下、０℃で滴加した。得られた混合物を室温で２日間撹拌し、次に５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ml）で停止させた。固体を濾過により収集し、水、ＴＨＦ及びエーテルで洗浄して、フタルイミド中間体（０．３０ｇ、７５％）を無色の固体として得た。融点１６２〜１６３℃。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３１（ｓ，６Ｈ），１．６０−２．０８（ｍ，２２Ｈ），２．４６−２．５６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．９１（ｍ，２Ｈ）。工程２．クロロホルム（２０ml）及びメタノール（３ml）中の上記のフタルイミド中間体（０．２１ｇ、０．３８mmol）及びヒドラジン一水和物（１．０ml）の混合物を、５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して固体副産物を除去し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ml）に溶解し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ml）に溶解し、次にエーテル（２０ml）中のメタンスルホン酸（４０mg、０．４２mmol）の溶液を加えた。沈殿物を濾過により収集して、トリオキソランＯＺ４５３（０．１５ｇ、７５％）を無色の固体として得た。融点１４６〜１４８℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２５（ｓ，６Ｈ），１．４７−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．９９（ｍ，２０Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｂｒｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２３．９５，２５．９８，２６．３９，３１．３３，３４．２６，３４．４３，３５．９６，３６．２５，３９．９４，４０．１２，４１．０３，４８．０７，７７．２４，１０８．２７，１１０．７３，１２３．９０，１２７．３７，１４１．７０，１５１．８４。分析 Ｃ２７Ｈ４１ＮＯ７Ｓの計算値：Ｃ６１．９２；Ｈ７．８９；Ｎ２．６７。実測値：Ｃ６２．１４；Ｈ７．９８；Ｎ２．８１。
【００９０】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔２′−（４′−チオモルホリニル）エトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４６０）。工程１．アセトニトリル（５０ml）中のチオモルホリン（２．０ｇ、１９．４mmol）及び２−ブロモエタノール（２．９ｇ、２３．３mmol）の溶液に、粉末Ｋ２ＣＯ３（１３．４ｇ、９６．９mmol）を加えた。反応混合物を一晩還流した後、濾過し、濃縮した。残渣を水（５０ml）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ml）で抽出した。水層を濾過した後、水を真空下で除去した。残渣を１，２−ジクロロエタン（５０ml）に溶解してから、塩化チオニル（５ml）を加えた。反応混合物を３時間環流した後、得られた沈殿物を濾過し、エーテル（３×２５ml）で洗浄し、５０℃で乾燥して、４−（２−クロロエチル）チオモルホリン塩酸塩（２．２ｇ、８７％）を無色の固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．７８−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．７８（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１１．８（ｂｒｓ，１Ｈ）。工程２．無水アセトニトリル（５０ml）中のＯＺ２８８（０．５０ｇ、１．４０mmol）の溶液に、粉末ＮａＯＨ（０．２２５ｇ、５．６１mmol）及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．１０ｇ、０．２８mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、４−（２−クロロエチル）チオモルホリン塩酸塩（０．２５ｇ、１．２６mmol）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌してから、無機固体を濾取し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ml）で洗浄した。溶媒を真空下で除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去することによって、ＯＺ４６０遊離塩基（０．６０ｇ、８８％）を無色の固体として得た。ＥｔＯＡｃ（１０ml）中のＯＺ４６０遊離塩基（０．６０ｇ、１．２３mmol）の溶液に、０℃で、エーテル（１０ml）中のメタンスルホン酸（０．１４ｇ、１．４mmol）の溶液を滴加した。得られた固体を濾過し、エーテル（２５ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ４６０（０．５６ｇ、７８％）を無色の固体として得た。融点１５５〜１５７℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６１−２．０８（ｍ，２２Ｈ），２．４６−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４２−４．４９（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１１．４２（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２４．９８，２６．４４，２６．８４，３１．５５，３４．６３，３４．７６，３６．３７，３６．７５，３９．３９，４１．９８，５４．７６，５７．１３，６２．５８，１０８．２８，１１１．４０，１１４．４２，１２７．９６，１３９．９９，１５５．３３。分析 Ｃ２９Ｈ４３ＮＯ７Ｓ２の計算値：Ｃ５９．８７；Ｈ７．４５；Ｎ２．４１。実測値：Ｃ６０．０３；Ｈ７．５９；Ｎ２．３２。
【００９１】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔３′−（４′−モルホリニル）プロポキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４６１）。工程１．無水ＴＨＦ（３０ml）中のモルホリン（１．０ｇ、１１．４７mmol）及び１−クロロ−３−ヨードプロパン（２．３５ｇ、１１．５mmol）の溶液に、活性亜鉛末（０．７５ｇ、１１．４７mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ml）で洗浄し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ml）、水（２×１０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をエーテル（２０ml）に溶解してから、１Mエーテル性ＨＣｌ溶液（１１．５ml、１１．５mmol）を０℃で滴加した。得られた沈殿物を濾過し、エーテル（２×１０ml）で洗浄し、乾燥して、４−（３−クロロプロピル）モルホリン塩酸塩（０．７０ｇ、３１％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１７−２．２８（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．９６（ｍ，２Ｈ），１１．４６（ｂｒｓ，１Ｈ）。工程２．無水アセトニトリル（５０ml）中のＯＺ２８８（０．５０ｇ、１．４０mmol）の溶液に、粉末ＮａＯＨ（０．２２５ｇ、５．６１mmol）及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．１ｇ、０．２８mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、４−（３−クロロプロピル）モルホリン塩酸塩（０．２５ｇ、１．２６mmol）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌してから、無機固体を濾取し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ml）で洗浄した。溶媒を真空下で除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ml）に溶解した後、エーテル（１０ml）中のメタンスルホン酸（０．１４ｇ、１．４０mmol）の溶液を０℃で滴加した。得られた沈殿物を濾過し、エーテル（２５ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ４６１（０．４７５ｇ、５８％）を無色の固体として得た。融点１５８〜１６０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６１−２．０７（ｍ，２２Ｈ），２．３２−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９７−４．１８（ｍ，６Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１１．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２３．６３，２６．４１，２６．８０，３１．５４，３４．６３，３４．７３，３６．３４，３６．７２，３９．３７，４１．９３，５２．２３，５５．８１，６３．６９，６４．５１，１０８．２９，１１１．３２，１１４．２０，１２７．７１，１３９．１０，１５６．４０。分析 Ｃ３０Ｈ４５ＮＯ８Ｓの計算値：Ｃ６２．１５；Ｈ７．８２；Ｎ２．４２。実測値：Ｃ６２．０５；Ｈ７．６３；Ｎ２．５１。
【００９２】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔３′−（４′−チオモルホリニル）プロポキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４６２）。工程１．無水ＴＨＦ（３０ml）中のチオモルホリン（１．０ｇ、９．７mmol）及び１−クロロ−３−ヨードプロパン（１．９８ｇ、９．７mmol）の溶液に、活性亜鉛末（０．６４ｇ、９．７ｇ原子）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ml）で洗浄し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ml）、水（２×１０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をエーテル（２０ml）に溶解してから、１Mエーテル性ＨＣｌ溶液（９．７ml、９．７mmol）を０℃で滴加した。得られた沈殿物を濾過し、エーテル（２×１０ml）で洗浄し、乾燥して、４−（３−クロロプロピル）チオモルホリン塩酸塩（０．４０ｇ、１９％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．２７（ｍ，６Ｈ），３．６８−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１１．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）。工程２．無水アセトニトリル（５０ml）中のＯＺ２８８（０．３８ｇ、１．０７mmol）の溶液に、粉末ＮａＯＨ（０．０９ｇ、２．１３mmol）及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．０７ｇ、０．２１mmol）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、４−（３−クロロプロピル）チオモルホリン塩酸塩（０．２３ｇ、１．０７mmol）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌してから、無機固体を濾取し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ml）で洗浄した。溶媒を真空下で除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、ＯＺ４６２遊離塩基（０．４３３ｇ、８１％）を無色の固体として得た。ＥｔＯＡｃ（１０ml）中の上記の遊離塩基（０．４１ｇ、０．８２mmol）の溶液に、０℃で、エーテル（１０ml）中のメタンスルホン酸（０．０８ｇ、０．８２mmol）の溶液を滴加した。得られた沈殿物を濾過し、エーテル（２５ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ４６２（０．４２ｇ、８６％）を無色の固体として得た。融点１５６〜１５８℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６４−２．０８（ｍ，２２Ｈ），２．３２−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．９６−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１１．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２３．６６，２４．８６，２６．４４，２６．８４，３１．５７，３４．６６，３４．７６，３６．３７，３６．７５，３９．４２，４１．９７，５４．３５，５６．２３，６４．６１，１０８．３２，１１１．３６，１１４．２２，１２７．７４，１３９．１４，１５６．４０。分析 Ｃ３０Ｈ４５ＮＯ７Ｓ２の計算値：Ｃ６０．４８；Ｈ７．６１；Ｎ２．３５。実測値：Ｃ６０．６０；Ｈ７．５４；Ｎ２．１７。
【００９３】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔２′−（１′−オキシド−４′−チオモルホリニル）エトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４６４）。工程１．水（２０ml）中のエタノールアミン（０．５４ｇ、８．８２mmol）の溶液に、ジビニルスルホキシド（１．０ｇ、９．８mmol）を加えた。反応混合物を０．５時間環流した後、混合物を濃縮し、５０℃で乾燥して、４−（２−ヒドロキシエチル）チオモルホリン１−オキシド（１．５０ｇ、９４％）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−３．０２（ｍ，６Ｈ），３．０５−３．３１（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）。工程２．無水ＴＨＦ（５０ml）中のＯＺ２８８（０．５０ｇ、１．４mmol）、４−（２−ヒドロキシエチル）チオモルホリン１−オキシド（０．３４ｇ、２．１mmol）、トリフェニルホスフィン（０．５５ｇ、２．１mmol）及びトリエチルアミン（０．２９ml、２．１mmol）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ（１０ml）中のＤＩＡＤ（０．４３ｇ、２．１mmol）の溶液を滴加した。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解し、水（３×５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ中５０％ＥｔＯＨ）により精製して、ＯＺ４６４遊離塩基（０．５１ｇ、７３％）を無色の固体として得た。ＥｔＯＡｃ（１０ml）中のＯＺ４６４遊離塩基（０．５１ｇ、１．０mmol）の溶液に、０℃で、エーテル（１０ml）中のメタンスルホン酸（０．１４ｇ、１．４mmol）の溶液を滴加した。得られた沈殿物を濾過し、エーテル（２５ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ４６４（０．５１ｇ、８５％）を無色の固体として得た。融点１３９〜１４１℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４５−１．９８（ｍ，２２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．６４（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．９２（ｍ，６Ｈ），４．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９５（Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２６．００，２６．４１，３１．４７，３４．２６，３４．４４，３５．９７，３６．２７，３９．９０，４０．９０，４２．０９，４２．４６，５５．８０，６２．１２，１０８．２９，１１０．７２，１１４．８９，１２７．７２，１３９．１３，１５５．９９。分析 Ｃ２９Ｈ４３ＮＯ８Ｓ２の計算値：Ｃ５８．２７；Ｈ７．２５；Ｎ２．３４。実測値：Ｃ５８．４６；Ｈ７．１４；Ｎ２．３６。
【００９４】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔３′−（１′−オキシド−４′−モルホリニル）プロポキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４６６）。工程１．水（３０ml）中の３−アミノ−１−プロパノール（１．３３ｇ、１７．６４mmol）の溶液に、ジビニルスルホキシド（２．０ｇ、１９．６mmol）を加えた。反応混合物を０．５時間環流した後、濃縮し、真空下、５０℃で乾燥して、４−（３−ヒドロキシプロピル）チオモルホリン１−オキシド（３．０ｇ、９６％）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７１−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．９９（ｍ，６Ｈ），３．０１−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）。工程２．無水ＴＨＦ（５０ml）中のＯＺ２８８（０．５０ｇ、１．４mmol）、４−（３−ヒドロキシプロピル）チオモルホリン１−オキシド（０．５０ｇ、２．８mmol）、トリフェニルホスフィン（０．７４ｇ、２．８mmol）及びトリエチルアミン（０．４ml、２．８mmol）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ（１０ml）中のＤＩＡＤ（０．５７ｇ、２．８mmol）の溶液を滴加した。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解し、水（３×５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ中５０％ＥｔＯＨ）により精製して、ＯＺ４６６遊離塩基（０．４７ｇ、６５％）を無色の固体として得た。ＥｔＯＡｃ（１０ml）中のＯＺ４６６遊離塩基（０．４７ｇ、０．９１mmol）の溶液に、０℃で、エーテル（１０ml）中のメタンスルホン酸（０．０９ｇ、０．９１mmol）の溶液を滴加した。得られた沈殿物を濾過し、エーテル（２５ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ４６６（０．５０ｇ、９０％）を無色の固体として得た。融点１５６〜１５８℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４５−１．９８（ｍ，２２Ｈ），２．１２−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．６１（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．８５（ｍ，１０Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），９．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２３．５０，２６．０１，２６．４２，３１．４９，３４．２９，３４．４５，３５．９８，３６．２８，４０．８９，４２．１３，５４．５０，６４．９１，１０８．３２，１１０．７３，１１４．６３，１２７．６５，１３８．４８，１５６．６８。分析 Ｃ３０Ｈ４５ＮＯ８Ｓ２の計算値：Ｃ５８．８９；Ｈ７．４１；Ｎ２．２９。実測値：Ｃ５７．４７；Ｈ６．９４；Ｎ２．２３。
【００９５】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔３′−〔４′−（メチルスルホニル）−１′−ピペラジニル〕プロポキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ４８２）。工程１．ＣＨ２Ｃｌ２（５０ml）中の１−（３−クロロプロピル）ピペラジン二塩酸塩（２．０ｇ、８．１８mmol）の懸濁液に、０℃で、トリエチルアミン（１１．４ml、８１．８mmol）、続いてＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中のメタンスルホニルクロリド（０．８ml、９．８１mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で停止させた。有機層を、水（３×２５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去した後、残渣をエーテル（５０ml）に溶解し、エーテル性ＨＣｌ（６．０ml、エーテル中１M、６．０mmol）を０℃で滴加した。得られた沈殿物を濾過し、エーテル（3×１０ml）で洗浄し、４０℃で乾燥して、１−（３−クロロプロピル）−４−（メタンスルホニル）ピペラジン塩酸塩（１．３５ｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１８−２．２６（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１１．６（ｂｒｓ，１Ｈ）。工程２．無水アセトニトリル（５０ml）中のＯＺ２８８（０．５０ｇ、１．４mmol）の溶液に、粉末ＮａＯＨ（０．２２５ｇ、５．６１mmol）及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．０９５ｇ、０．２８mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、１−（３−クロロプロピル）−４−（メタンスルホニル）ピペラジン塩酸塩（０．３９ｇ、１．４mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、室温に冷却した。無機固体を濾取し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ml）で洗浄した。溶媒を真空下で除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解した。有機層を、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ中５０％ＥｔＯＨ）により精製して、遊離塩基（０．１７ｇ、２２％）を無色の固体として得た。ＥｔＯＡｃ（１０ml）中の上記の遊離塩基（０．１７ｇ、０．３０mmol）の溶液に、０℃で、エーテル（１０ml）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０６０ｇ、０．３０mmol）の溶液を滴加した。得られた沈殿物を濾過し、エーテル（２５ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ４８２（０．２０ｇ、８８％）を無色の固体として得た。融点１４８〜１５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４８−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．９６（ｍ，２０Ｈ），２．０６−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．５９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．７８（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），９．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２０．９５，２３．６９，２５．９８，２６．３９，３１．４８，３４．２６，３４．４３，３５．２７，３５．９６，３６．２５，４０．８６，４２．７０，５０．７７，５３．３２，６４．８２，１０８．３０，１１０．７２，１１４．５９，１２５．６６，１２７．６５，１２８．２７，１３７．８９，１３８．４９，１４５．７２，１５６．６４。分析 Ｃ３７Ｈ５２Ｎ２Ｏ９Ｓ２の計算値：Ｃ６０．６３；Ｈ７．１５；Ｎ３．８２。実験値：Ｃ６０．５０；Ｈ７．３１；Ｎ３．４０。
【００９６】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔２′−〔４′−（メチルスルホニル）−１′−ピペラジニル〕エトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４８５）。工程１．１，２−ジクロロエタン（５０ml）中のＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（２．００ｇ、１５．３６mmol）の溶液に、０℃で、１，２−ジクロロエタン（５ml）中の塩化チオニル（５ml）の溶液を滴加した。添加の後、反応混合物を４時間環流し、室温に冷却した。溶媒を真空下で除去した後、残渣をエーテル（５０ml）で粉砕した。得られた沈殿物を濾過し、エーテル（３×２５ml）で洗浄し、５０℃乾燥して、Ｎ−（２−クロロエチル）ピペラジン二塩酸塩（３．２０ｇ、９５％）を無色の固体として得た。工程２．１，２−ジクロロエタン（２５ml）中のＮ−（２−クロロエチル）ピペラジン二塩酸塩（１．００ｇ、４．５４mmol）及びトリエチルアミン（６．３ml、４５．５mmol）の溶液に、０℃で、１，２−ジクロロエタン（１０ml）中のメタンスルホニルクロリド（１．０４ｇ、９．０８mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水（２５ml）で停止させた。有機層を、水（３×２５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去することによって、１−（２−クロロエチル）−４−（メタンスルホニル）ピペラジン（０．８７ｇ、８５％）を粘性の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６３−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．８（ｍ，５Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。工程３．無水アセトニトリル（５０ml）中のＯＺ２８８（０．５０ｇ、１．４０mmol）の溶液に、粉末ＮａＯＨ（０．１７ｇ、４．２１mmol）及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．１０ｇ、０．２８mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、アセトニトリル（５ml）中の１−（２−クロロエチル）−４−（メタンスルホニル）ピペラジン（０．４８ｇ、２．１０mmol）の溶液を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌し、室温に冷却した後、無機固体を濾取し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ml）で洗浄した。濾液を濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解した。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ中５０％ＥｔＯＨ）により精製して、遊離塩基（０．４９ｇ、６４％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６２−２．０４（ｍ，２２Ｈ），２．４６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＥｔＯＡｃ（１０ml）中の上記の遊離塩基（０．４９ｇ、０．９mmol）の溶液に、０℃で、エーテル（１０ml）中のメタンスルホン酸（０．０８ｇ、０．８１mmol）の溶液を滴加した。得られた沈殿物を濾過し、エーテル（３×１０ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ４８５（０．５２ｇ、９０％）を無色の固体として得た。融点１４０〜１４２℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４８−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．９６（ｍ，２０Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．７９（ｍ，６Ｈ），４．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），９．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２５．９９，２６．４０，３１．４７，３４．２６，３４．４４，３５．２６，３５．９７，３６．２６，３９．９４，４０．８９，４２．５２，５１．２１，５４．７３，６２．２４，１０８．３０，１１０．７４，１１４．８９，１２７．７４，１３９．１４，１５５．９９。分析 Ｃ３０Ｈ４６Ｎ２Ｏ９Ｓ２・０．３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ５６．０５；Ｈ７．２１；Ｎ４．３６。実測値：Ｃ５５．４８；Ｈ７．２５；Ｎ４．０４。
【００９７】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（シス−４′−アミノシクロヘキシルオキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４９３）。工程１．アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．６９ml、３．５１mmol）を、ＴＨＦ（５０ml）中のＯＺ２８８（１．００ｇ、２．８１mmol）、Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）フタルイミド（０．８５ｇ、３．４７mmol）及びトリフェニルホスフィン（０．９２ｇ、３．５１mmol）の混合物にＮ２下、０℃で滴加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物をＥｔＯＨからの結晶化により精製して、所望のフェノールエーテル（０．９５ｇ、５８％）を無色の固体として得た。融点１４５〜１４６℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５１−２．０８（ｍ，２６Ｈ），２．１６−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７８（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．５８（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８６（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２３．９５，２６．５０，２６．８９，２９．２７，３１．６５，３４．７７，３４．８１，３６．４１，３６．８２，４２．１０，５０．１７，６９．５５，１０８．４８，１１１．３４，１１６．２６，１２３．０３，１２７．６１，１３２．０７，１３３．７９，１３８．４０，１５５．６０，１６８．３３。工程２．クロロホルム（４０ml）及びメタノール（６ml）中の上記のフェノールエーテル（１．４５ｇ、２．４９mmol）及びヒドラジン一水和物（２ml）の混合物を５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して固体副産物を除去した後、濾液を、水（２×２０ml）及びブライン（２０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ml）に溶解し、次に酢酸エチル（２０ml）中のメタンスルホン酸（０．２３ｇ、２．４mmol）の溶液を加えた。沈殿物を濾過により収集して、トリオキソランＯＺ４９３（１．１１ｇ、８１％）を無色の固体として得た。融点１５８〜１５９℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４８−１．９６（ｍ，３０Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１７（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２４．９３，２５．９８，２６．３９，２７．１４，３１．４６，３４．２８，３４．４３，３５．９５，３６．２５，４０．８８，４８．５１，６９．７３，１０８．３０，１１０．７１，１１６．１１，１２７．７２，１３８．３２，１５５．３１。分析 Ｃ２９Ｈ４３ＮＯ７Ｓの計算値：Ｃ６３．３６；Ｈ７．８８；Ｎ２．５５。実測値：Ｃ６４．２６；Ｈ７．８８；Ｎ２．２６。
【００９８】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−（４′−オキソシクロヘキシル）−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカン（ＯＺ４９５）。シクロヘキサン（１５０ml）及びＣＨ２Ｃｌ２（７５ml）中のＯ−メチル２−アダマンタノンオキシム（２．００ｇ、１１．２mmol）及び４，４′−ビシクロヘキサノン（４．３４ｇ、２２．４mmol）の溶液を、一般的な手順に従ってオゾンで処理した。溶媒を除去した後、粗生成物をＥｔＯＨ/Ｈ２Ｏ（１０：３）からの結晶化により精製して、トリオキソランＯＺ４９５（２．５０ｇ、６３％）を無色の固体として得た。融点９０〜９１℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０５−２．１１（ｍ，２８Ｈ），２．２１−２．４９（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２６．４７，２６．８７，２７．２８，２９．８７，３４．３９，３４．７９，３６．３９，３６．７９，４０．４２，４０．８４，４１．０２，１０８．６８，１１１．３４，２１２．１７。分析 Ｃ２２Ｈ３２Ｏ４の計算値：Ｃ７３．３０；Ｈ８．９５。実測値：Ｃ７３．８０；Ｈ８．９２。
【００９９】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（５′−アミノペントキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４９８）。工程１．トルエン（２０ml）中の無水フタル酸（１．４８ｇ、１０mmol）及び５−アミノ−１−ペンタノール（１．０３ｇ、１０mmol）の混合物を環流下で一晩加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）フタルイミド（２．００ｇ、８８％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３７−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７９（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．９９（ｍ，２Ｈ）。工程２．アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．６９ml、３．５１mmol）を、ＴＨＦ（５０ml）中のＯＺ２８８（０．５０ｇ、１．４mmol）、Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）フタルイミド（０．６５ｇ、２．７９mmol）、トリフェニルホスフィン（０．９２ｇ、３．５１mmol）及びトリエチルアミン（０．５ml、３．５１mmol）の混合物にＮ２雰囲気下、０℃で滴加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物をＥｔＯＨからの結晶化により精製して、所望のフェノールエーテル（０．３５ｇ、４４％）を無色の固体として得た。融点１１５〜１１６℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４６−２．０８（ｍ，２８Ｈ），２．４３−２．５３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．９９（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２３．４２，２６．４９，２６．８９，２８．３３，２８．８５，３１．６５，３４．７６，３４．８１，３６．４１，３６．８１，３７．８５，４２．０５，６７．５５，１０８．４６，１１１．３４，１１４．３４，１２３．１８，１２７．５６，１３２．１５，１３３．８６，１３８．２０，１５７．３４，１６８．４３。工程３．クロロホルム（３０ml）及びメタノール（３ml）中の上記のフェノールエーテル（０．３０ｇ、０．５３mmol）及びヒドラジン一水和物（１ml）の混合物を、５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して固体副産物を除去した後、濾液を、水（２×１０ml）及びブライン（１０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ml）に溶解し、酢酸エチル（２０ml）中のメタンスルホン酸（０．０５ｇ、０．５２mmol）の溶液を加えた。沈殿物を濾過により収集して、トリオキソランＯＺ４９８（０．１９ｇ、６８％）を無色の固体として得た。融点１５５〜１５６℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３８−１．９８（ｍ，２８Ｈ），２．３０（ｂｒｓ，３Ｈ），２．５０−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｂｒｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２２．７２，２５．９８，２６．３９，２６．９０，２８．３５，３１．４９，３４．２８，３４．４４，３５．９６，３６．２５，３８．９７，４０．８６，６７．２２，１０８．３２，１１０．７１，１１４．４４，１２７．５８，１３８．０４，１５７．０８。分析 Ｃ２８Ｈ４３ＮＯ７Ｓの計算値：Ｃ６２．５４；Ｈ８．０６；Ｎ２．６０。実測値：Ｃ６２．５５；Ｈ７．９３；Ｎ２．７６。
【０１００】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（４′−モルホリニル）シクロヘキシル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ４９９）。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）及びＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１０ml）中のＯＺ４９５（０．２３ｇ、０．６４mmol）の溶液に、モルホリン（１０ml、 mmol）及び酢酸（２．５ml）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２２ｇ、１．０３mmol）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次に、１M ＮａＯＨ水溶液（２ml）で停止させた。有機層を分離し、水（１０ml）及びブライン（１０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ml）に溶解し、酢酸エチル（２０ml）中のメタンスルホン酸（０．０６ｇ、０．６３mmol）の溶液を加えた。沈殿物を濾過により収集して、トリオキソランＯＺ４９９（０．１１ｇ、３２％）を無色の固体として得た。融点１５０〜１５２℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０２−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．６１−２．０８（ｍ，２６Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１１．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２１．８７，２６．１５，２６．４９，２６．８７，２７．９８，３３．４１，３３．９９，３４．７８，３６．４０，３６．５１，３６．８０，３９．５８，４８．９９，６３．８２，６６．５１，１０８．５９，１１１．３４。分析 Ｃ２７Ｈ４５ＮＯ７Ｓの計算値：Ｃ６１．４５；Ｈ８．６０；Ｎ２．６５。実測値：Ｃ６１．５３；Ｈ８．４４；Ｎ２．５７。
【０１０１】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔３′−〔（２′−ヒドロキシ−２′−メチルプロピル）アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ５０５）。エタノール（１０ml）中の１，２−エポキシ−２−メチルプロパン（１ml、１１mmol）及び遊離塩基ＯＺ４０１（６２０mg、１．５mmol）の溶液を、Ａｒ下、室温で２日間撹拌し、次に蒸発乾固した。残渣をＤＣＭ（３０ml）に溶解し、水（５×３０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をＤＣＭ（１０ml）に溶解し、氷水浴で冷却し、エチルエーテル（３０ml）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５０mg、１．３mmol）の溶液で処理した。得られた沈殿物を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、風乾して、トリオキソランＯＺ５０５（６６０mg、６７％）を、黄色を帯びた固体として得た。融点１６０〜１６２℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２０（ｓ，６Ｈ），１．４５−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．９８（ｍ，２０Ｈ），２．０４−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｂｒｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２０．９５，２５．１３，２５．９９，２６．３９，２７．５４，３１．４９，３４．２７，３４．４４，３５．９６，３６．２６，４０．８６，４５．９５，５７．１５，６４．９８，６７．２５，１０８．３１，１１０．７２，１１４．５４，１２５．６６，１２７．６４，１２８．２１，１３７．７５，１３８．４１，１４５．９３，１５６．６７。分析 Ｃ３６Ｈ５１ＮＯ８Ｓの計算値：Ｃ６５．７３；Ｈ７．８１；Ｎ２．１３。実測値：Ｃ６５．６０；Ｈ７．６３；Ｎ２．３０。
【０１０２】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−（４′−ヒドロキシシクロヘキシル）−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカン（ＯＺ５０８）。３滴の１．０M ＮａＯＨ水溶液を含有するエタノール（１０ml）中のＮａＢＨ４（４２mg、１．１mmol）の溶液を、ＴＨＦ（５ml）中のＯＺ４９５（０．３６ｇ、１．０mmol）の溶液に０℃で５分間かけて加えた。反応を室温で１時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（１０ml）で停止させた。溶媒を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶性（１０ml）、水（１０ml）及びブライン（１０ml）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、トリオキソランＯＺ５０８（０．３０ｇ，８３％、２つのジアステレオマーの１０：１混合物）を無色の固体として得た。融点１３８〜１４０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９８−２．０５（ｍ，３３Ｈ），３．４８−３．５５（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２６．４８，２６．８８，２７．２１，２８．１５，３４．５２，３４．７９，３５．７７，３６．３８，３６．８１，４１．１８，４１．３５，７１．０８，１０８．９４，１１１．１８。分析 Ｃ２２Ｈ３４Ｏ４の計算値：Ｃ７２．８９；Ｈ９．４５。実測値：Ｃ７３．０２；Ｈ９．２２。
【０１０３】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔２′−（４′−ヒドロキシ−１′−ピペリジニル）エトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカン（ＯＺ５１３）。無水アセトニトリル（８０ml）中のシス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（２′−ブロモエトキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカン（０．５０ｇ、１．０８mmol）、４−ヒドロキシピペリジン（０．２５ｇ、２．５mmol）及びＫ２ＣＯ３（２．０ｇ）の混合物を６０℃で２日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して固体物質を除去した後、濾液を濃縮した。残渣を水（５０ml）で洗浄し、真空下で乾燥して、トリオキソランＯＺ５１３（０．４６ｇ、８８％）を無色の固体として得た。融点８９〜９０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５９−２．０９（ｍ，２７Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２６．４９，２６．８９，３１．６５，３４．４７，３４．７５，３４．８１，３６．４１，３６．８２，４２．０６，５１．５２，５７．１０，６６．０８，１０８．４４，１１１．３７，１１４．４６，１２７．６１，１３８．４９，１５７．１０。分析 Ｃ２９Ｈ４１ＮＯ５の計算値：Ｃ７２．０２；Ｈ８．５４；Ｎ２．９０。実測値：Ｃ６９．３７；Ｈ８．０６；Ｎ２．５８。
【０１０４】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔〔４′−〔２′−（４′−モルホリニル）エトキシ〕フェニル〕メチル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ５２７）。ＭｅＣＮ（６５ml）中のＯＺ５１４（７８０mg、１．８１mmol）、ＮａＯＨ（５０４mg、１２．６mmol）及びＢｕ４ＮＨＳＯ４（１５０mg、０．４２mmol）の混合物を室温で３０分間撹拌してから、Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１．１８ｇ、６．３mmol）を加えた。得られた溶液を６０℃で１６時間撹拌し、氷水（７５ml）で停止させ、ＤＣＭ（６×３０ml）で抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、１０％ＥｔＯＨ水溶液（２×３０ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨから結晶化して、所望の遊離塩基（５１０mg、５８％）を針として得た。融点１０５〜１０６℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１７−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．９８（ｍ，２１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２６．５，２６．９，２９．９，３４．２，３４．７７５，３４．７８２，３６．４，３６．８，３８．３，４１．９，５４．１，５７．７，６５．７，６６．９，１０９．０，１１１．２，１１４．３，１２５．９，１３０．０，１３３．２，１５６．９。ＤＣＭ（１０ml）及びエーテル（１０ml）中の上記の遊離塩基（３１０mg、０．６４mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１２３mg、０．６４mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、エーテル（１０ml）で洗浄し、真空下で乾燥して、トリオキソランＯＺ５２７（３５０mg、８３％）を無色の固体として得た。融点１４６〜１４７℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１６−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．４２−２．０６（ｍ，２１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３９−４．４９（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１１．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２１．３５，２６．４６，２６．８５，２９．８０，３４．１１，３４．７７，３６．３６，３６．７８，３８．２０，４１．８８，５３．０４，５６．９７，６２．８９，６３．８５，１０８．９０，１１１．２４，１１４．２１，１２５．８８，１２８．９３，１３０．２５，１３４．５０，１４０．３８，１４１．７８，１５５．２１。分析 Ｃ３６Ｈ４９ＮＯ８Ｓの計算値：Ｃ６５．９３；Ｈ７．５３；Ｎ２．１４。実測値：Ｃ６５．７６；Ｈ７．３８；Ｎ２．１３。
【０１０５】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔３′−（４′−ホルミル−１′−ピペラジニル）プロポキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ５３４）。アセトニトリル（５０ml）中のシス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（３′−ブロモプロポキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカン（０．６０ｇ、１．２６mmol）及び炭酸カリウム（２．００ｇ）の撹拌混合物に、室温で、１−ピペラジンカルボキサルデヒド（０．２９ｇ、２．５２mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌し、室温に冷却した。無機固体を濾取し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ml）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解し、水（３×２５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去することによって、所望の遊離塩基を無色の固体として得た。ＥｔＯＡｃ（１０ml）中の上記の遊離塩基の溶液に、０℃で、エーテル（１０ml）中のメタンスルホン酸（０．１２ｇ、１．２６mmol）の溶液を滴加した。得られた沈殿物を濾過し、エーテル（３×１０ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ５３４（０．６５ｇ、８５％）を無色の固体として得た。融点１５６〜１５８℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４５−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．９６（ｍ，２０Ｈ），２．０８−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０９（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２３．６３，２６．００，２６．４０，３１．４８，３４．２７，３４．４４，３５．９７，３６．１３，３６．２７，３９．９３，４０．８７，４１．６４，５０．６８，５１．５１，５３．６３，６４．８６，１０８．３１，１１０．７２，１１４．６０，１２７．６５，１３８．４８，１５６．６７，１６１．３０。分析 Ｃ３１Ｈ４６Ｎ２Ｏ８Ｓの計算値：Ｃ６１．３６；Ｈ７．６４；Ｎ４．６２。実測値：Ｃ５９．９１；Ｈ７．４３；Ｎ３．７６。
【０１０６】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔３′−〔（トランス−４′−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ５３５）。アセトニトリル（５０ml）中のシス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（３′−ブロモプロポキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカン（０．６０ｇ、１．２６mmol）及び炭酸カリウム（２．００ｇ）の撹拌混合物に、室温で、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（０．２９ｇ、２．５２mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌し、室温に冷却した。無機固体を濾取し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ml）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解し、水（３×２５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去することによって、所望の遊離塩基を無色の固体として得た。ＥｔＯＡｃ（１０ml）中の上記の遊離塩基の溶液に、０℃で、エーテル（１０ml）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２４ｇ、１．２６mmol）の溶液を滴加した。得られた沈殿物を濾過し、エーテル（３×１０ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ５３５（０．７９ｇ、９２％）を無色の固体として得た。融点１３８〜１４０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１１−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．９６（ｍ，２７Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．１２（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２０．９９，２５．９３，２６．０３，２６．４４，２６．８７，３１．５３，３３．０６，３４．３１，３４．４７，３６．００，３６．２９，４０．９１，４１．８４，５５．４８，６４．７０，６７．８２，１０８．３４，１１０．７５，１１４．５８，１２５．６８，１２７．６６，１２８．３７，１３８．１３，１３８．４０，１４５．４８，１５６．７３。分析 Ｃ３８Ｈ５３ＮＯ８Ｓの計算値：Ｃ６６．７４；Ｈ７．８１；Ｎ２．０５。実測値：Ｃ６６．６７；Ｈ７．９２；Ｎ２．０７。
【０１０７】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（トランス−４′−アミノシクロヘキシルオキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ５３７）。工程１．ＣＨ２Ｃｌ２（２５ml）中のシス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１．０ｇ、６．６mmol）及びトリエチルアミン（２ml）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．４４ｇ、６．６mmol）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を水（３０ml）で洗浄し、真空下で乾燥して、シス−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル（０．８０ｇ、５６％）を無色の固体として得た。融点８５〜８６℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３０−１．７４（ｍ，８Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），３．４８−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．６０（ｍ，１Ｈ）。工程２．アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３２ml、１．６８mmol）を、ＴＨＦ（５０ml）中のＯＺ２８８（０．５ｇ、１．４mmol）、シス−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル（０．３ｇ、１．４mmol）及びトリフェニルホスフィン（０．４４ｇ、１．６８mmol）の混合物にＮ２雰囲気下、０℃で滴加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物をＥｔＯＨからの結晶化により精製して、所望のフェノールエーテル（０．６０ｇ、７７％）を無色の固体として得た。融点１５０〜１５１℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４８−２．１６（ｍ，３０Ｈ），２．４３−２．５４（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５８（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．４８（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２６．４７，２６．８７，２８．４０，３０．２７，３０．８６，３１．６２，３４．７４，３４．７９，３６．３９，３６．７９，４２．０５，４８．７６，７５．０７，１０８．４４，１１１．３６，１１５．９０，１２７．６４，１３８．５４，１５５．９４，１６２．７７。工程３．ＴＨＦ（６ml）中の上記のフェノールエーテル（０．５０ｇ、０．９０mmol）及び１．５M ＭｓＯＨの混合物を室温で６時間撹拌した。得られた沈殿物を濾取し、エーテル（３０ml）で洗浄し、真空下で乾燥して、トリオキソランＯＺ５３７（０．４８ｇ、９６％）を無色の固体として得た。融点１６７〜１６８℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３５−１．５９（ｍ，６Ｈ），１．６１−１．９６（ｍ，２２Ｈ），２．０２−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１５（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２７（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２５．９９，２６．４０，２８．１６，２９．３１，３１．４９，３４．２９，３４．４５，３５．９６，３６．２７，４０．８８，４８．５７，７３．８１，１０８．３４，１１０．７３，１１５．８５，１２７．７０，１３８．２７，１５５．６０。分析 Ｃ２９Ｈ４３ＮＯ７Ｓの計算値：Ｃ６３．３６；Ｈ７．８８；Ｎ２．５５。実測値：Ｃ６３．７６；Ｈ７．７８；Ｎ２．３１。
【０１０８】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（３′−アミノ−３′−メチルブトキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ５３９）。工程１．Ｈ２ＳＯ４（６０ml、９８％、１．１０mol）の溶液に、−５℃で、ＭｅＣＮ（２５ml、０．４８mol）、続いて３−メチル−１，３−ブタンジオール（４８ml、０．４０mol）を滴加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次に氷（３００ml）に注ぎ、エーテル（２×５０ml）で洗浄した。水層を１５M ＮａＯＨ水溶液（１５０ml）でｐＨ＝１２にアルカリ化し、エーテル（３×１５０ml）で抽出した。エーテル層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２×５０ml）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、蒸発乾固して、２，４，４−トリメチル−５，６−ジヒドロ−１，３（４Ｈ）−オキサジン（４６．５ｇ、９１．４％）を無色の油状物として得た（不安定）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｓ，６Ｈ），１．６９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２１．０，２９．７，３３．１，４７．２，６１．０，１５４．８。工程２．２，４，４−トリメチル−５，６−ジヒドロ−１，３（４Ｈ）−オキサジン（４６．０ｇ、０．３６２mol）を、６M ＮａＯＨ水溶液（１５０ml）に室温で滴加した。得られた混合物を８０℃で２０時間撹拌し、次に室温に冷却し、ＤＣＭ（３×１００ml）で抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、ブライン（３×１００ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、３−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（１１．０ｇ、２９％）を褐色の油状物として得た。〔注：ブライン溶液をＤＣＭ（５ｇ×１００ml）で抽出して、３−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（１０．０ｇ、２７％）を回収した〕。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２０（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｂｒｓ，３Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３０．９，４２．６，５０．６，６０．２。工程３．ＤＣＭ（４０ml）中の３−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（７．２０ｇ、７０mmol）及びＥｔ３Ｎ（８ml）の溶液に、０℃で、ＤＣＭ（２０ml）中のＢｏｃ２Ｏ（１５．２ｇ、７０mmol）の溶液を滴加した。得られた混合物を室温で２日間撹拌し、水（３×２０ml）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−１−ブタノール（２．２０ｇ、１５％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３２（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．８７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２７．７，２８．４，４３．２，５１．８，５９．３，７８．９（ｂｒ），１５５．０（ｂｒ）。工程４．ＤＣＭ（３０ml）中のＯＺ２８８（８９０mg、２．５０mmol）、トリフェニルホスフィン（９８６mg、３．７５mmol）、３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−１−ブタノール（７６１mg、３．７５mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．８３ml、６．００mmol）の溶液に、０℃で、ＤＣＭ（１０ml）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．８０ml、３．７５mmol）を滴加した。得られた混合物を一晩撹拌し、次に水（３×２０ml）で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜９％エーテル）により精製して、フェノールエーテル（０．７７ｇ、５７％）を白色の半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．６６−２．０４（ｍ，２２Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．５１（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２６．４，２６．８，２７．５（ｂｒ），２８．４，３１．６，３４．６，３４．７，３６．３，３６．７，３９．２（ｂｒ），４１．９，５１．７，６４．６，７８．５（ｂｒ），１０８．３，１１１．２，１１４．２，１２７．５，１３８．３，１５４．４（ｂｒ），１５７．０。工程５．ＴＨＦ（１０ml）中の上記のフェノールエーテル（４１０mg、０．７５７mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．１０ｇ、１５mmol）の混合物を室温で９時間撹拌し、次に５℃に冷却し、０．５M ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１２にアルカリ化した。ＴＨＦを真空下で除去した後、水懸濁液をＤＣＭ（３×３０ml）で抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、水（２×２０ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、所望の遊離塩基を得た。エーテル（２０ml）中の遊離塩基（３５０mg、純度８０％、０．６３７mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１２３mg、０．６３７mmol）の混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、トリオキソランＯＺ５２９（３４０mg、７３％）を白色の粉末として得た。融点１５２〜１５３℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｓ，６Ｈ），１．６１−２．０３（ｍ，２２Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．５０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２１．３２，２５．７６，２６．５０，２６．８９，３１．６４，３４．７４，３４．８１，３６．４１，３６．８２，３８．７５，４２．０２，５４．２５，６３．６０，１０８．４０，１１１．３３，１１４．３９，１２５．９８，１２７．５１，１２８．９６，１３８．５１，１４０．４５，１４１．５１，１５６．７１。分析 Ｃ３４Ｈ４７ＮＯ７Ｓの計算値：Ｃ６６．５３；Ｈ７．７２；Ｎ２．２８、実測値：Ｃ６６．７３；Ｈ７．９０；Ｎ２．０２。
【０１０９】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔２′−（テトラヒドロー１′，４′−オキサゼピン−４′（５′Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ５４３）。無水アセトニトリル（８０ml）中のシス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（２′−ブロモエトキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカン（０．５０ｇ、１．０８mmol）、ホモモルホリン塩酸塩（０．２５ｇ、１．８２mmol）及びＫ２ＣＯ３（２．００ｇ、１４．５mmol）の混合物を６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して固体物質を除去した後、濾液を濃縮した。残渣を水（５０ml）で洗浄し、真空下で乾燥した。粗生成物（０．５０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ml）に溶解し、次に酢酸エチル（２０ml）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２０ｇ、１．１mmol）の溶液を加えた。沈殿物を濾過により収集して、トリオキソランＯＺ５４３（０．５１ｇ、７２％）を無色の固体として得た。融点１４０〜１４１℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５４−２．１６（ｍ，２３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６９（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７２−４．０８（ｍ，６Ｈ），４．３７−４．４４（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１１．３１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２１．３５，２５．３５，２６．４８，２６．８８，３１．５９，３４．６８，３４．８０，３６．４１，３６．７９，４２．０４，５３．８９，５６．６８，５８．０２，６３．０２，６３．２７，６７．２８，１０８．３２，１１１．４４，１１４．４２，１２５．９０，１２７．９３，１２８．８９，１３９．９３，１４０．２５，１４１．９３，１５５．４０。
【０１１０】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔（トランス−４′−アミノシクロヘキシル）メトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ５４５）。工程１．ＣＨ２Ｃｌ２（３０ml）中のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（１．０ｇ、５．１７mmol）及びトリエチルアミン（２ml）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．２０ｇ、５．５０mmol）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を水（３０ml）で洗浄し、真空下で乾燥して、トランス−４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１．１０ｇ、８３％）を無色の固体として得た。融点８０〜８１℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０５−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．９７−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．２７（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２７．７９，２８．３９，３２．５３，４２．３５，４８．９５，５１．６３，７９．２２，１５５．１３，１７５．８６。工程２．エーテル（４０ml）及びＴＨＦ（８ml）中のトランス−４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１．００ｇ、３．８９mmol）の溶液に、ＴＨＦ（１．９５ml、３．８９mmol）中の２M水素化ホウ素リチウム、続いてＴＨＦ（０．４０ml、０．３９mmol）中の１Mトリエチル水素化ホウ素リチウムを滴加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、次にエーテル（３０ml）で希釈した。混合物を、２M ＮａＯＨ水溶液（２×５ml）、水（２×５ml）及びブライン（５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、トランス−（４−ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチルを無色の固体として得た（０．８９ｇ、９９％）。融点１２４〜１２５℃。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．００−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．０８（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２８．１８，２８．４０，３２．８９，３９．５８，４９．８４，６８．０６，７９．０７，１５５．２０。工程３．アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．６９ml、３．２４mmol）を、ＴＨＦ（５０ml）中のＯＺ２８８（１．００ｇ、２．８０mmol）、トランス−（４−ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル（０．６４ｇ、２．８０mmol）及びトリフェニルホスフィン（０．８５ｇ、３．２４mmol）の混合物にＡｒ下、０℃で滴加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物をＥｔＯＨからの結晶化により精製して、所望のＢＯＣ誘導体（０．５２ｇ、３３％）を無色の固体として得た。融点１５７〜１５８℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０７−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６４−２．１０（ｍ，２９Ｈ），２．４４−２．５４（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２６．４６，２６．８７，２８．４２，２８．５４，３１．６５，３２．９０，３４．７４，３４．７９，３６．３８，３６．７９，３６．９３，４２．０４，４９．７９，７２．７８，７９．１１，１０８．４５，１１１．３６，１１４．２６，１２７．５８，１３８．２２，１５５．２０，１５７．４３。工程４．ＢＯＣ誘導体（０．４０ｇ、０．７１mmol）及びＭｓＯＨ（ＴＨＦ中１．５M、１２ml、１８０mol）の混合物を室温で４時間撹拌した。得られた沈殿物を濾取し、エーテル（３０ml）で洗浄し、真空下で乾燥して、トリオキソランＯＺ５４５（０．３２ｇ、８１％）を無色の固体として得た。融点１６８〜１６９℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１１−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．６４−２．２５（ｍ，２７Ｈ），２．４４−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｂｒｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２６．４８，２６．８８，２７．６５，３０．２０，３１．６５，３４．７４，３４．８０，３６．４０，３６．８０，４２．０４，７２．２４，１０８．４４，１１１．３６，１１４．２９，１２７．６２，１３８．３９，１５７．３０。
【０１１１】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔２′−〔４′−（エトキシカルボニル）−１′−ピペラジニル〕エトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ５４７）。無水アセトニトリル（８０ml）中のシス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（２′−ブロモエトキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカン（０．５０ｇ、１．０８mmol）、１−ピペラジン−カルボン酸エチル（０．４０ｇ、 mmol）及びＫ２ＣＯ３（２ｇ）の混合物を６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して固体を除去し、濃縮した。残渣をＥｔＯＨ/Ｈ２Ｏ（１：１）からの結晶化により精製して、純粋な遊離塩基を無色の固体として得た（０．４０ｇ）。遊離塩基をエーテル（１０ml）に溶解した後、酢酸エチル（３０ml）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１５ｇ）の溶液を加えた。沈殿物を濾過により収集して、トリオキソランＯＺ５４７を無色の固体として得た（０．４２ｇ、５２％）。融点１５４〜１５５℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−２．１０（ｍ，２２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．８４−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．８４（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．３４（ｍ，４Ｈ），４．３８−４．４８（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１１．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．５４，２１．３６，２６．４６，２６．８５，３１．５８，３４．６６，３４．７９，３６．３９，３６．７７，４０．７２，４２．０１，５２．７８，５６．６８，６２．３３，６２．８５，１０８．３２，１１１．４３，１１４．３８，１２５．８４，１２７．９４，１２８．９５，１３９．９７，１４０．４１，１４１．６９，１５４．６３，１５５．２６。分析 Ｃ３８Ｈ５２Ｎ２Ｏ９Ｓの計算値：Ｃ６４．０２；Ｈ７．３５；Ｎ３．９３。実測値：Ｃ６３．９３；Ｈ７．１５；Ｎ３．６２。
【０１１２】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔３′−（テトラヒドロー１′，４′−オキサゼピン−４′（５′Ｈ）−イル）プロポキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ５４９）。アセトニトリル（５０ml）中のシス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（３′−ブロモプロポキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカン（０．６０ｇ、１．２６mmol）及び炭酸カリウム（２．０ｇ）の撹拌混合物に、ホモモルホリン塩酸塩（０．３４５ｇ、２．５２mmol）を室温で加えた。混合物を６０℃で４８時間撹拌した後、無機固体を濾取し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ml）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解し、水（３×２５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１０ml）中の粗生成物の溶液に、０℃で、エーテル（１０ml）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２３ｇ、１．２５mmol）の溶液を滴加した。得られた固体を濾過し、エーテル（３×１０ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ５４９を無色の固体として得た（０．６８ｇ、８２％）。融点１５８〜１６０℃。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６５−２．０５（ｍ，２５Ｈ），２．２８−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．５２（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１０．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２１．２８，２４．４８，２５．１１，２６．４０，２６．７９，３１．５６，３４．６３，３４．７２，３６．３２，３６．７１，４１．９３，５３．１４，５５．６３，５７．３３，６３．２２，６４．５６，６７．２８，１０８．３１，１１１．３４，１１４．１６，１２５．７９，１２７．６７，１２８．８３，１３８．９７，１４０．１３，１４２．０１，１５６．４３。分析 Ｃ３７Ｈ５１ＮＯ８Ｓの計算値：Ｃ６６．３４；Ｈ７．６７；Ｎ２．０９。実測値：Ｃ６６．５７；Ｈ７．６９；Ｎ１．９８。
【０１１３】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔４′−（４′−モルホリニル）ブトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ５５５）。工程１．無水ＴＨＦ（７５ml）中のＯＺ２８８（３．００ｇ、８．４２mmol）、４−ブロモ−１−ブタノール（１．９４ｇ、１２．６４mmol）、トリフェニルホスフィン（３．３２ｇ、１２．６４mmol）及びトリエチルアミン（１．７６ml、１２．６４mmol）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ（２５ml）中のＤＩＡＤ（２．５６ｇ、１２．６４mmol）の溶液を滴加した。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ml）に溶解し、水（３×５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（７５ml）から結晶化して、シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（４′−ブロモブトキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンを無色の固体として得た（３．６０ｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６６−２．０９（ｍ，２６Ｈ），２．４７−２．５１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。工程２．アセトニトリル（５０ml）中のシス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（４′−ブロモブトキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカン（０．６ｇ、１．２２mmol）及び炭酸カリウム（２．０ｇ）の撹拌混合物に、モルホリン（０．５３３ｇ、６．１２mmol）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した後、無機固体を濾取し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ml）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解し、水（３×２５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、遊離塩基を得た。ＥｔＯＡｃ（１０ml）中の上記の粗生成物の溶液に、０℃で、エーテル（１０ml）中のメタンスルホン酸（０．１２ｇ、１．２２mmol）の溶液を滴加した。得られた固体を濾過し、エーテル（３×１０ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ５５５を無色の固体として得た（０．５５ｇ、７６％）。融点１４６〜１４８℃。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６４−２．０８（ｍ，２６Ｈ），２．４４−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．９４−４．０１（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１１．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２０．６２，２６．２５，２６．３８，２６．７８，３１．５５，３４．６３，３４．７１，３６．３０，３６．７０，３９．３８，４１．９１，５１．９０，５７．５５，６３．６５，６６．６３，１０８．３１，１１１．３１，１１４．１９，１２７．６４，１３８．６９，１５６．７５。分析 Ｃ３１Ｈ４７ＮＯ８Ｓの計算値：Ｃ６２．７１；Ｈ７．９８；Ｎ２．３６。実測値：Ｃ６２．６９；Ｈ７．８０；Ｎ２．１５。
【０１１４】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（シス−４′−アミノシクロヘキシルオキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカン塩酸塩（ＯＺ５５６）。ＯＺ４９３遊離塩基（０．４０ｇ、０．８８mmol）を酢酸エチル（２０ml）に溶解した後、１Mエーテル性ＨＣｌ溶液（０．６０ｇ、０．６０mmol）を加えた。沈殿物を濾過により収集して、トリオキソランＯＺ５５６を無色の固体として得た（０．２８ｇ、９７％）。融点１３８〜１３９℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４７−１．９７（ｍ，３０Ｈ），２．４６−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１７（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．５６（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｂｒｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２４．９７，２６．００，２６．４１，２７．１６，３１．５０，３４．３０，３４．４５，３５．９７，３６．２８，４０．９１，４８．４６，６９．７５，１０８．３４，１１０．７４，１１６．１３，１２７．７９，１３８．３３，１５５．３３。分析 Ｃ２８Ｈ４０ＣｌＮＯ４の計算値：Ｃ６８．６２；Ｈ８．２３；Ｎ２．８６。実測値：Ｃ６８．４０；Ｈ８．１９；Ｎ２．７４。
【０１１５】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（シス−４′−アミノシクロヘキシルオキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンマレイン酸水素塩（ＯＺ５５７）。ＯＺ４９３遊離塩基（０．４０ｇ、０．８８mmol）を酢酸エチル（２０ml）に溶解した後、酢酸エチル（１０ml）中のマレイン酸（０．１０ｇ、０．８６mmol）の溶液を加えた。沈殿物を濾過により収集して、トリオキソランＯＺ５５７を無色の固体として得た（０．２６ｇ、５３％）。融点１４６〜１４７℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４６−１．９８（ｍ，３０Ｈ），２．４６−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１７（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．５５（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２４．９７，２６．００，２６．４１，２７．１６，３１．５０，３４．３１，３４．４５，３５．９８，３６．２７，４０．９１，４８．５３，６９．６９，１０８．３４，１１０．７４，１１６．１１，１２７．７７，１３６．１８，１３８．３４，１５５．３３，１６７．３５。分析 Ｃ３２Ｈ４３ＮＯ８の計算値：Ｃ６７．４７；Ｈ７．６１；Ｎ２．４６。実測値：Ｃ６７．２５；Ｈ７．５３；Ｎ２．５６。
【０１１６】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔２′−（４′−モルホリニル）エトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ５５８）。ＥｔＯＡｃ（２０ml）中のＯＺ４３９遊離塩基（０．６０ｇ、１．２８mmol）の溶液に、０℃で、エーテル（１０ml）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２２ｇ、１．１５mmol）の溶液を滴加した。得られた固体を濾過し、エーテル（３×１０ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ５５８を無色の固体として得た（０．６６ｇ、８１％）。融点１４９〜１５１℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６５−２．０５（ｍ，２２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．５２（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７（ｍ，２Ｈ），３．９４−４．００（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１１．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２１．２９，２６．３８，２６．７８，３１．５２，３４．５９，３４．７１，３６．３１，３６．６９，４１．９１，５２．８２，５６．６７，６２．６９，６３．７３，１０８．２５，１１１．３４，１１４．３３，１２５．７６，１２７．７９，１２８．８８，１３９．７１，１４０．２５，１４１．９３，１５５．３１。分析 Ｃ３５Ｈ４７ＮＯ８Ｓの計算値：Ｃ６５．５０；Ｈ７．３８；Ｎ２．１８。実測値：Ｃ６５．７２；Ｈ７．４２；Ｎ２．１３。
【０１１７】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔２′−（４′−モルホリニル）エトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンマレイン酸水素塩（ＯＺ５５９）。ＥｔＯＡｃ（２０ml）中のＯＺ４３９遊離塩基（０．６０ｇ、１．２８mmol）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＡｃ（２０ml）中のマレイン酸（０．１５ｇ、１．２８mmol）の溶液を滴加した。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ５５９を無色の固体として得た（０．６０ｇ、８０％）。融点１５５〜１５７℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６９−２．０８（ｍ，２２Ｈ），２．４８−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．６０（ｂｒｓ，４Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−４．０４（ｍ，４Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２６．３９，２６．７８，３１．５１，３４．５９，３４．７２，３６．３２，３６．７０，４１．９２，５２．４５，５６．３０，６２．５７，６３．８９，１０８．２６，１１１．３６，１１４．２９，１２７．９１，１３５．５０，１３９．８８，１５５．３５，１６９．３８。分析 Ｃ３２Ｈ４３ＮＯ９の計算値：Ｃ６５．６２；Ｈ７．４０；Ｎ２．３９。実測値：Ｃ６５．３８；Ｈ７．２８；Ｎ２．３２。
【０１１８】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔２′−（４′−モルホリニル）エトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカン塩酸塩（ＯＺ５６０）。ＥｔＯＡｃ（５０ml）中のＯＺ４３９遊離塩基（０．８０ｇ、１．７１mmol）の溶液に、０℃で、エーテル（１０ml）中の１Mエーテル性ＨＣｌ（１．２ml、１．１９mmol）を滴加した。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ５６０を無色の固体として得た（０．５９ｇ、６９％）。融点１５０〜１５２℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６４−２．０５（ｍ，２２Ｈ），２．４８−２．５３（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．２（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．９２−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．６０（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），１３．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２６．３６，２６．７５，３１．４８，３４．５６，３４．６９，３６．２８，３６．６７，４１．９０，５２．５６，５６．６０，６２．６０，６３．６２，１０８．２３，１１１．３２，１１４．３６，１２７．８５，１３９．８３，１５５．２５。分析 Ｃ２８Ｈ４０ＣｌＮＯ５の計算値：Ｃ６６．４５；Ｈ７．９７；Ｎ２．７７。実測値：Ｃ６６．６４；Ｈ７．７４；Ｎ２．５９。
【０１１９】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔２′−（４′−モルホリニル）エトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンイセチオン酸塩（ＯＺ５６１）。エーテル（１０ml）中のイソチオン酸（８０％、０．２２ｇ、１．７１mmol）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（２５ml）中のＯＺ４３９遊離塩基（０．８０ｇ、１．７１mmol）の溶液を滴加した。混合物を一晩撹拌した後、得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ５６１を無色の固体として得た（０．１５ｇ、１５％）。融点１１２〜１１５℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６５−２．０５（ｍ，２２Ｈ），２．４８−２．５３（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１８（ｍ，５Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．１２（ｍ，６Ｈ），４．４４−４．５２（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１１．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２６．４１，２６．８１，３１．５３，３４．６１，３４．７５，３６．３４，３６．７３，４１．９６，５２．９５，５３．０９，５６．８２，５８．３１，６２．６８，６３．７９，１０８．２７，１１１．３９，１１４．３７，１２７．９８，１４０．０２，１５５．２６。
【０１２０】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔２′−（４′−モルホリニル）エトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンフマル酸水素塩（ＯＺ５６２）。ＥｔＯＡｃ（２５ml）中のＯＺ４３９遊離塩基（０．６０ｇ、１．２８mmol）の溶液に、０℃で、ＥｔＯＨ（２ml）中のフマル酸（０．１５ｇ、１．２８mmol）の溶液を滴加した。室温で０．５時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）で粉砕した。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ５６２を無色の固体として得た（０．６５ｇ、８７％）。融点１４８〜１５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４８−１．６（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．９８（ｍ，２０Ｈ），２．４８−２．５８（ｍ，５Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｂｒｓ，４Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２６．０１，２６．４１，３１．４５，３４．２９，３４．４２，３５．９５，３６．３１，４１．０１，５３．６９，５７．１３，６５．２８，６６．２１，１０８．１８，１１０．６４，１１４．４２，１２７．５０，１３４．１８，１３８．０７，１５６．８３，１６６．２１。分析 Ｃ３２Ｈ４３ＮＯ９の計算値：Ｃ６５．６２；Ｈ７．４０；Ｎ２．３９。実測値：Ｃ６５．８９；Ｈ７．１２；Ｎ２．３６。
【０１２１】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔２′−（４′−モルホリニル）エトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンリン酸二水素塩（ＯＺ５６３）。無水ベンゼン（２５ml）中のオルトリン酸（８５％、０．１２５ｇ、１．２８mmol）の溶液に、０℃で、無水ベンゼン（２５ml）中のＯＺ４３９遊離塩基（０．６０ｇ、１．２８mmol）の溶液を滴加した。混合物を０℃で一晩撹拌した後、得られた固体を濾過し、ベンゼン（３×１０ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ５６３を無色の固体として得た（０．５５ｇ、７６％）。融点１４２〜１４４℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．９６（ｍ，２０Ｈ），２．５１−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．６８（ｂｒｓ，４Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｂｒｓ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２６．００，２６．４１，３１．４３，３４．２８，３４．４２，３５．９５，３６．３１，４１．０４，５３．３０，５６．７３，６４．７３，６５．６５，１０８．１３，１１０．６３，１１４．４４，１２７．４９，１３８．２１，１５６．６３。
【０１２２】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔２′−（４′−モルホリニル）エトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンＬ酒石酸水素塩（ＯＺ５６８）。ＯＺ４９３遊離塩基（０．９３ｇ、１．９８mmol）を酢酸エチル（２０ml）に溶解した後、エタノール（２０ml）中の酒石酸（０．３０ｇ、２．０mmol）の溶液を加えた。溶媒を除去した後、残渣をＥｔＯＨから結晶化して、トリオキソランＯＺ５６８を無色の固体として得た（１．００ｇ、８１％）。融点１４５〜１４６℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４６−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．９６（ｍ，２０Ｈ），２．４６−２．６０（ｍ，５Ｈ），２．６８−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．６４（ｍ，４Ｈ），４．０２−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２６．００，２６．４２，３１．５１，３４．３０，３４．４６，３５．９７，３６．２８，４０．８９，５３．６９，５７．１２，６５．２１，６６．１８，７２．２７，１０８．３４，１１０．７３，１１４．５６，１２７．６４，１３８．１９，１５６．８８，１７３．３９。分析 Ｃ３２Ｈ４５ＮＯ１１の計算値：Ｃ６２．０２；Ｈ７．３２；Ｎ２．２６。実測値：Ｃ６１．８８；Ｈ７．３４；Ｎ２．１７。
【０１２３】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔４′−〔４′−（１′−ヒドロキシ−１′−メチルエチル）−１′−ピペリジニル〕ブトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ５７１）。アセトニトリル（５０ml）中のシス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（４′−ブロモブトキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカン（０．７０ｇ、１．４３mmol）及び炭酸カリウム（２．０ｇ）の撹拌混合物に、２−（４−ピペリジル）−２−プロパノール（０．４１ｇ、２．８６mmol）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した後、無機固体を濾取し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ml）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解し、水（３×２５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２０ml）中の上記の粗生成物の溶液に、０℃で、エーテル（１０ml）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２２ｇ、１．１４mmol）の溶液を滴加した。得られた固体を濾過し、エーテル（３×１０ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ５７１を無色の固体として得た（０．７９ｇ、７６％）。融点１５２〜１５４℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１１（ｓ，６Ｈ），１．６２−２．０６（ｍ，３０Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），９．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２０．９５，２１．２０，２４．１４，２６．３３，２６．３８，２６．６５，２６．７７，３１．５６，３４．６２，３４．７０，３６．３０，３６．６９，４１．８９，４４．５４，５３．１９，５７．００，６６．６９，７１．１２，１０８．３２，１１１．２９，１１４．２１，１２５．７６，１２７．５６，１２８．７２，１３８．４８，１３９．９１，１４２．４９，１５６．８６。分析 Ｃ４１Ｈ５９ＮＯ８Ｓの計算値：Ｃ６７．８３；Ｈ８．１９；Ｎ１．９３。実測値：Ｃ６７．６０；Ｈ７．９６；Ｎ１．７７。
【０１２４】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔１′−（２′−ヒドロキシ−２′−メチルプロピル）−４′−ピペリジニルオキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンｐ−トシレート（ＯＺ５７２）。工程１．ＥｔＯＨ（１５ml）中の４−ヒドロキシピペリジン（１．０ｇ、１０mmol）の溶液に、イソブチレンオキシド（１．５ml、１６．７mmol）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、濃縮して、４−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン（１．７０ｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１５（ｓ，６Ｈ），１．５４−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７６（ｍ，１Ｈ）。工程２．アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．２０ml、５．９mmol）を、ＴＨＦ（５０ml）中のＯＺ２８８（１．０ｇ、２．８１mmol）、４−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン（１．０ｇ、５．８mmol）及びトリフェニルホスフィン（１．５５ｇ、５．９mmol）の混合物にＮ２下、０℃で滴加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をＥｔＯＨ/Ｈ２Ｏ（１：１）からの結晶化により精製して、純粋な遊離塩基を無色の固体として得た（０．５０ｇ）。遊離塩基をエーテル（１０ml）に溶解した後、エーテル（１０ml）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１９ｇ）の溶液を加えた。沈殿物を濾過により収集して、トリオキソランＯＺ５７２を無色の固体として得た（０．５８ｇ、３０％）。融点１５２〜１５３℃。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｓ，６Ｈ），１．６６−２．１６（ｍ，２４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６７（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７３（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．６５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），９．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２１．３４，２６．４４，２６．８０，２６．８４，２９．２６，３１．５７，３４．６６，３４．７７，３６．３７，３６．７６，４２．００，５１．０５，６５．９６，６８．０８，６８．６５，１０８．３０，１１１．４３，１１５．５７，１２５．９１，１２８．０４，１２８．８５，１３９．６０，１４０．２６，１４１．６９，１５４．４５。分析 Ｃ３８Ｈ５３ＮＯ８Ｓの計算値：Ｃ６６．７４；Ｈ７．８１；Ｎ２．０５、実測値：Ｃ６６．４９；Ｈ７．６９；Ｎ１．８８。
【０１２５】
シス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−〔４′−〔（トランス−４′−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ〕ブトキシ〕フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカンメシレート（ＯＺ５７５）。アセトニトリル（５０ml）中のシス−アダマンタン−２−スピロ−３′−８′−〔４′−（４′−ブロモブトキシ）フェニル〕−１′，２′，４′−トリオキサスピロ〔４．５〕デカン（０．６０ｇ、１．２２mmol）及び炭酸カリウム（２．０ｇ）の撹拌混合物に、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（０．２１ｇ、１．８４mmol）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した後、無機固体を濾取し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ml）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解し、水（３×２５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２０ml）中の上記の粗生成物の溶液に、０℃で、エーテル（１０ml）中のメタンスルホン酸（０．１２ｇ、１．２２mmol）の溶液を滴加した。得られた固体を濾過し、エーテル（３×１０ml）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥して、トリオキソランＯＺ５７５を無色の固体として得た（０．６０ｇ、７９％）。融点１５２〜１５４℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２４−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．６０−２．０６（ｍ，３０Ｈ），２．１５−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．４４（ｂｒｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２３．０７，２６．４３，２６．７５，２６．８３，３１．６０，３２．９２，３４．６７，３４．７６，３６．３５，３６．７６，３９．６４，４１．９４，４４．８８，５６．０５，６６．９２，６８．５６，１０８．３６，１１１．３２，１１４．２５，１２７．６３，１３８．５５，１５６．９５。分析 Ｃ３３Ｈ５１ＮＯ８Ｓの計算値：Ｃ６３．７４；Ｈ８．２７；Ｎ２．２５。実測値：Ｃ６３．６０；Ｈ８．０６；Ｎ２．１５。
【０１２６】
実施例５
胚毒性データ
幾つかの１，２，４−トリオキソラン（ＯＺ）をラットの全胚培養（ＷＥＣ）モデル（Longo et al., 2006）において試験し、ジヒドロアルテミシニン及びアルテミシニンと同様の方法で発育に影響を与えることが見出されたが、無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は、ＯＺ２７７と比較すると新たなＯＺ化合物の方が有意に高かった。胚赤血球（ＲＢＣ）は、胚組織における貧血、続く低酸素状態につながる主要な標的であった。胚ＲＢＣのＮＯＡＥＬは、ジヒドロアルテミシニンでは０．０１μg/mL、アルテミシニンでは０．１μg/mL、そしてＯＺ２７７では０．２μg/mLであったが、新たなＯＺ化合物では著しく高かった（ＯＺ４３９では５μg/mLであり、ＯＺ４９３では１μg/mLであった）。
Longo, M.; Zanoncelli, S.; Manera, D.; Brughera, M.; Colombo, P.; Lansen J.; Mazue, G.; Gomes, M.; Taylor W. R. J.; Olliaro, P. Effects of the Antimalarial Drug Dihydroartemisinin (DHA) on Rat Embryos In Vitro. Repro. Tox. 2006, 21, 83-93。
【０１２７】
本発明のスピロ及びジスピロ１，２，４−トリオキソラン組成物は、上記に記載された式の範囲内のトリオキソラン又はそれらの化合物のプロドラッグ若しくは類似体又はＤ若しくはＬ形態のラセミ混合物を含有しうることが理解されるべきである。本発明は化合物の生物学的に活性な塩形態を全て含むことも意図される。また、本明細書に述べられている組成物及び範囲の投与量及び処方の僅かな変更を行うことができ、それでも依然として本発明の精神及び範囲内でありうる。
【０１２８】
特定の組成物、有効性の理論などを参照して本発明を記載してきたが、本発明がそのような例示された実施態様又は機構に限定されることが意図されないこと及び変更を添付の請求項に定義されている本発明の範囲及び精神から逸脱することなく実施できることが、当業者には明白である。そのような明白な変更及び変形は、添付の請求項に定義されている本発明の範囲内に含まれることが意図される。請求項は、特に文脈から示されない限り、請求される構成要素及び工程を、意図される目的を満たすのに有効な任意の順番で網羅することが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＯＺ４２９、ＯＺ４３９、ＯＺ４５３、ＯＺ４６０、ＯＺ４６１、ＯＺ４６２、ＯＺ４６４、ＯＺ４６６、ＯＺ４８２、ＯＺ４８５、ＯＺ４９３、ＯＺ４９５、ＯＺ４９８、ＯＺ４９９、ＯＺ５０５、ＯＺ５０８、ＯＺ５１３、ＯＺ５２７、ＯＺ５３４、ＯＺ５３５、ＯＺ５３７、ＯＺ５３９、ＯＺ５４３、ＯＺ５４５、ＯＺ５４７、ＯＺ５４９、ＯＺ５５５、ＯＺ５７１、ＯＺ５７２、ＯＺ５７５、これらの薬学的に許容される塩、並びにこれらのプロドラッグ及び類似体からなる群より選択されるジスピロ１，２，４−トリオキソラン。
【請求項２】
ＯＺ４３９、ＯＺ４６１、ＯＺ４６２、ＯＺ４６６、ＯＺ４８２、ＯＺ４９３、ＯＺ４９９、ＯＺ５２７、ＯＺ５３７、ＯＺ５３９、ＯＺ５４３、ＯＺ５４５、ＯＺ５５５、ＯＺ５７１及びＯＺ５７２からなる群より選択される、請求項１記載のジスピロ１，２，４−トリオキソラン。
【請求項３】
薬学的に許容される担体を更に含む、請求項１記載のジスピロ１，２，４−トリオキソラン。
【請求項４】
マラリアの発症を低減する又はマラリアを治療する方法であって、
薬学的に許容される担体中のジスピロ１，２，４−トリオキソランのマラリア発症低減又はマラリア治療有効量を投与することを含み、前記トリオキソランが、ＯＺ４２９、ＯＺ４３９、ＯＺ４５３、ＯＺ４６０、ＯＺ４６１、ＯＺ４６２、ＯＺ４６４、ＯＺ４６６、ＯＺ４８２、ＯＺ４８５、ＯＺ４９３、ＯＺ４９５、ＯＺ４９８、ＯＺ４９９、ＯＺ５０５、ＯＺ５０８、ＯＺ５１３、ＯＺ５２７、ＯＺ５３４、ＯＺ５３５、ＯＺ５３７、ＯＺ５３９、ＯＺ５４３、ＯＺ５４５、ＯＺ５４７、ＯＺ５４９、ＯＺ５５５、ＯＺ５７１、ＯＺ５７１、ＯＺ５７５、これらの薬学的に許容される塩、これらのプロドラッグ及び類似体、並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される、方法。
【請求項５】
トリオキソランが単回用量で投与される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
トリオキソランがマラリアへの暴露前又は後に投与される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
トリオキソランが、約０．５〜５．０mg/kgの投与範囲で投与される、請求項５記載の方法。
【請求項８】
トリオキソランが、約０．１〜１０００mg/kg/日の用量範囲で２回以上投与される、請求項４記載の方法。
【請求項９】
トリオキソランが、約１〜１００mg/kg/日の用量範囲で投与される、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
塩が、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホネート、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩からなる群より選択される、請求項４記載の方法。
【請求項１１】
トリオキソランが、併用療法の一部として別の抗マラリア剤とともに投与される、請求項７記載の方法。
【請求項１２】
トリオキソランが経口投与される、請求項７記載の方法。
【請求項１３】
マラリアの予防又は治療のための組成物を製造する方法であって、マラリア予防又はマラリア治療有効量のジスピロ１，２，４−トリオキソラン、そのプロドラッグ及び光学異性体と薬学的に許容される担体とを混合することを含み、前記トリオキソランが、ＯＺ４２９、ＯＺ４３９、ＯＺ４５３、ＯＺ４６０、ＯＺ４６１、ＯＺ４６２、ＯＺ４６４、ＯＺ４６６、ＯＺ４８２、ＯＺ４８５、ＯＺ４９３、ＯＺ４９５、ＯＺ４９８、ＯＺ４９９、ＯＺ５０５、ＯＺ５０８、ＯＺ５１３、ＯＺ５２７、ＯＺ５３４、ＯＺ５３５、ＯＺ５３７、ＯＺ５３９、ＯＺ５４３、ＯＺ５４５、ＯＺ５４７、ＯＺ５４９、ＯＺ５５５、ＯＺ５７１、ＯＺ５７２、ＯＺ５７５、これらの薬学的に許容される塩、これらのプロドラッグ及び類似体、並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される、方法。
【請求項１４】
住血吸虫症の発生を低減する又は住血吸虫症を治療する方法であって、
薬学的に許容される担体中のジスピロ１，２，４−トリオキソランの住血吸虫症予防又は治療有効量を投与することを含み、前記トリオキソランが、ＯＺ４２９、ＯＺ４３９、ＯＺ４５３、ＯＺ４６０、ＯＺ４６１、ＯＺ４６２、ＯＺ４６４、ＯＺ４６６、ＯＺ４８２、ＯＺ４８５、ＯＺ４９３、ＯＺ４９５、ＯＺ４９８、ＯＺ４９９、ＯＺ５０５、ＯＺ５０８、ＯＺ５１３、ＯＺ５２７、ＯＺ５３４、ＯＺ５３５、ＯＺ５３７、ＯＺ５３９、ＯＺ５４３、ＯＺ５４５、ＯＺ５４７、ＯＺ５４９、ＯＺ５５５、ＯＺ５７１、ＯＺ５７１、ＯＺ５７５、これらの薬学的に許容される塩、これらのプロドラッグ及び類似体、並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される、方法。
【請求項１】
ＯＺ４２９、ＯＺ４３９、ＯＺ４５３、ＯＺ４６０、ＯＺ４６１、ＯＺ４６２、ＯＺ４６４、ＯＺ４６６、ＯＺ４８２、ＯＺ４８５、ＯＺ４９３、ＯＺ４９５、ＯＺ４９８、ＯＺ４９９、ＯＺ５０５、ＯＺ５０８、ＯＺ５１３、ＯＺ５２７、ＯＺ５３４、ＯＺ５３５、ＯＺ５３７、ＯＺ５３９、ＯＺ５４３、ＯＺ５４５、ＯＺ５４７、ＯＺ５４９、ＯＺ５５５、ＯＺ５７１、ＯＺ５７２、ＯＺ５７５、これらの薬学的に許容される塩、並びにこれらのプロドラッグ及び類似体からなる群より選択されるジスピロ１，２，４−トリオキソラン。
【請求項２】
ＯＺ４３９、ＯＺ４６１、ＯＺ４６２、ＯＺ４６６、ＯＺ４８２、ＯＺ４９３、ＯＺ４９９、ＯＺ５２７、ＯＺ５３７、ＯＺ５３９、ＯＺ５４３、ＯＺ５４５、ＯＺ５５５、ＯＺ５７１及びＯＺ５７２からなる群より選択される、請求項１記載のジスピロ１，２，４−トリオキソラン。
【請求項３】
薬学的に許容される担体を更に含む、請求項１記載のジスピロ１，２，４−トリオキソラン。
【請求項４】
マラリアの発症を低減する又はマラリアを治療する方法であって、
薬学的に許容される担体中のジスピロ１，２，４−トリオキソランのマラリア発症低減又はマラリア治療有効量を投与することを含み、前記トリオキソランが、ＯＺ４２９、ＯＺ４３９、ＯＺ４５３、ＯＺ４６０、ＯＺ４６１、ＯＺ４６２、ＯＺ４６４、ＯＺ４６６、ＯＺ４８２、ＯＺ４８５、ＯＺ４９３、ＯＺ４９５、ＯＺ４９８、ＯＺ４９９、ＯＺ５０５、ＯＺ５０８、ＯＺ５１３、ＯＺ５２７、ＯＺ５３４、ＯＺ５３５、ＯＺ５３７、ＯＺ５３９、ＯＺ５４３、ＯＺ５４５、ＯＺ５４７、ＯＺ５４９、ＯＺ５５５、ＯＺ５７１、ＯＺ５７１、ＯＺ５７５、これらの薬学的に許容される塩、これらのプロドラッグ及び類似体、並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される、方法。
【請求項５】
トリオキソランが単回用量で投与される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
トリオキソランがマラリアへの暴露前又は後に投与される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
トリオキソランが、約０．５〜５．０mg/kgの投与範囲で投与される、請求項５記載の方法。
【請求項８】
トリオキソランが、約０．１〜１０００mg/kg/日の用量範囲で２回以上投与される、請求項４記載の方法。
【請求項９】
トリオキソランが、約１〜１００mg/kg/日の用量範囲で投与される、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
塩が、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホネート、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩からなる群より選択される、請求項４記載の方法。
【請求項１１】
トリオキソランが、併用療法の一部として別の抗マラリア剤とともに投与される、請求項７記載の方法。
【請求項１２】
トリオキソランが経口投与される、請求項７記載の方法。
【請求項１３】
マラリアの予防又は治療のための組成物を製造する方法であって、マラリア予防又はマラリア治療有効量のジスピロ１，２，４−トリオキソラン、そのプロドラッグ及び光学異性体と薬学的に許容される担体とを混合することを含み、前記トリオキソランが、ＯＺ４２９、ＯＺ４３９、ＯＺ４５３、ＯＺ４６０、ＯＺ４６１、ＯＺ４６２、ＯＺ４６４、ＯＺ４６６、ＯＺ４８２、ＯＺ４８５、ＯＺ４９３、ＯＺ４９５、ＯＺ４９８、ＯＺ４９９、ＯＺ５０５、ＯＺ５０８、ＯＺ５１３、ＯＺ５２７、ＯＺ５３４、ＯＺ５３５、ＯＺ５３７、ＯＺ５３９、ＯＺ５４３、ＯＺ５４５、ＯＺ５４７、ＯＺ５４９、ＯＺ５５５、ＯＺ５７１、ＯＺ５７２、ＯＺ５７５、これらの薬学的に許容される塩、これらのプロドラッグ及び類似体、並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される、方法。
【請求項１４】
住血吸虫症の発生を低減する又は住血吸虫症を治療する方法であって、
薬学的に許容される担体中のジスピロ１，２，４−トリオキソランの住血吸虫症予防又は治療有効量を投与することを含み、前記トリオキソランが、ＯＺ４２９、ＯＺ４３９、ＯＺ４５３、ＯＺ４６０、ＯＺ４６１、ＯＺ４６２、ＯＺ４６４、ＯＺ４６６、ＯＺ４８２、ＯＺ４８５、ＯＺ４９３、ＯＺ４９５、ＯＺ４９８、ＯＺ４９９、ＯＺ５０５、ＯＺ５０８、ＯＺ５１３、ＯＺ５２７、ＯＺ５３４、ＯＺ５３５、ＯＺ５３７、ＯＺ５３９、ＯＺ５４３、ＯＺ５４５、ＯＺ５４７、ＯＺ５４９、ＯＺ５５５、ＯＺ５７１、ＯＺ５７１、ＯＺ５７５、これらの薬学的に許容される塩、これらのプロドラッグ及び類似体、並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される、方法。
【公表番号】特表２０１１−５０２１３１（Ｐ２０１１−５０２１３１Ａ）
【公表日】平成２３年１月２０日（２０１１．１．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３１３３１（Ｐ２０１０−５３１３３１）
【出願日】平成２０年１０月２９日（２００８．１０．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８１５７９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５８８５９
【国際公開日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【出願人】（５１０１０９１０９）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月２０日（２０１１．１．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月２９日（２００８．１０．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８１５７９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５８８５９
【国際公開日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【出願人】（５１０１０９１０９）
【Ｆターム（参考）】
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