ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤の投与
２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリルを含む医薬組成物及びその医薬的に許容される塩、並びに該医薬組成物を含むキット及び製品、並びに該医薬組成物を使用する方法を提供する。該組成物は、糖尿病の治療に使用され得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害するために使用される化合物を投与する方法並びにそのような投与に基づく治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＩＵＢＭＢ酵素命名法ＥＣ．３．４．１４．５）は、多岐にわたる名称（ＤＰＰ４、ＤＰ４、ＤＡＰ−ＩＶ、ＦＡＰβ、アデノシンデアミナーゼ複合化タンパク質２、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、ジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ；Ｘａａ−Ｐｒｏ−ジペプチジルアミノペプチダーゼ；Ｇｌｙ−Ｐｒｏナフチルアミダーゼ；ポストプロリンジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ；リンパ球抗原ＣＤ２６；糖タンパクＧＰ１１０；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ；グリシルプロリンアミノペプチダーゼ；グリシルプロリンアミノペプチダーゼ；Ｘ−プロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ；ｐｅｐ Ｘ；白血球抗原ＣＤ２６；グリシルプロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ；ジペプチジル−ペプチドヒドロラーゼ；グリシルプロリルアミノペプチダーゼ；ジペプチジル−アミノペプチダーゼＩＶ；ＤＰＰ ＩＶ／ＣＤ２６；アミノアシル−プロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ；Ｔ細胞誘発分子Ｔｐ１０３；Ｘ−ＰＤＡＰなど）により文献中に言及されている、タイプＩＩ膜タンパク質である。ジペプチジルペプチダーゼＩＶを、本明細書では「ＤＰＰ−ＩＶ」と呼ぶ。
【０００３】
ＤＰＰ−ＩＶは、ポリペプチド及びタンパク質のアミノ末端（Ｎ末端）から、Ｘａａ−Ｐｒｏジペプチドを除去する非古典的なセリンアミノジペプチダーゼである。Ｘ−Ｇｌｙ又はＸ−Ｓｅｒ型のジペプチドの、ＤＰＰ−ＩＶ依存性の緩慢な放出も、幾つかの天然産のペプチドについて報告されている。
【０００４】
ＤＰＰ−ＩＶは、種々の異なる組織(腸、肝臓、肺、腎臓及び胎盤)の上皮及び内皮細胞上で、構成的に発現され、また体液中にも見出されている。ＤＰＰ−ＩＶはまた、循環するＴリンパ球上でも発現されており、細胞表面抗原ＣＤ−２６と同義であることが示された。
【０００５】
ＤＰＰ−ＩＶは、インビボにおいて幾つかの内在性ペプチド（ＧＬＰ−１（７−３６）、グルカゴン）の代謝的な開裂の原因となり、またインビトロにて、様々な他のペプチド（ＧＨＲＨ、ＮＰＹ、ＧＬＰ−２、ＶＩＰ）に対するタンパク分解活性が立証されている。
【０００６】
ＧＬＰ−１（７−３６）は、小腸内のプログルカゴンの翻訳後のプロセシングにより誘導される、２９アミノ酸のペプチドである。ＧＬＰ−１（７−３６）は、インスリン分泌の刺激、グルカゴン分泌の阻害、満腹感の亢進及び胃内容排出の遅延といった、インビボにおける多様な作用を持つ。その生理的なプロフィールに基づいて、ＧＬＰ−１（７−３６）の作用は、ＩＩ型糖尿病及び潜在的肥満症の予防及び治療において有益であると考えられる。例えば、糖尿病患者へのＧＬＰ−１（７−３６）の外因的な投与（連続的な注入）が、この種の患者集団において有効であることが分かっている。不幸なことに、ＧＬＰ−１（７−３６）は、インビボで迅速に崩壊し、インビボでは短い半減期（ｔ１／２＝１．５分）を持つことが明らかにされている。
【０００７】
遺伝的に繁殖させたＤＰＰ−ＩＶノックアウトマウスに関する研究及び選択的ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を用いたインビボ／インビトロ研究に基づいて、ＤＰＰ−ＩＶは、インビボにおける、ＧＬＰ−１（７−３６）の主な分解酵素であることが判明している。ＧＬＰ−１（７−３６）はＤＰＰ−ＩＶによって効率的にＧＬＰ−１（９−３６）に分解され、これはＧＬＰ−１（７−３６）に対し生理的なアンタゴニストとして作用するものと推測されている。従って、インビボでのＤＰＰ−ＩＶの阻害はＧＬＰ−１（７−３６）の内因性のレベルを増大させ、且つそのアンタゴニストであるＧＬＰ−１（９−３６）の生成を減じるために有用であると考えられている。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＤＰＰ−ＩＶによって媒介される状態、特に糖尿病、より具体的にはＩＩ型真性糖尿病、糖尿病性脂質異常症（dislipidemia）、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース異常（ＩＦＧ）の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲調節及び肥満症の予防、進行の遅延及び／又は治療用の有用な薬剤であると考えられる。
【０００８】
幾つかの化合物がＤＰＰ−ＩＶを阻害することが示されている。それにもかかわらず、新規なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び疾患の治療のためのそのような阻害剤の投与方法に対する需要が依然として存在する。
【発明の開示】
【０００９】
発明の要旨
患者に、１日量として、１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから１５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で５ｍｇから１００ｍｇの化合物Ｉを投与することを含む方法を提供する。一つの変形において、１日量として、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇの化合物Ｉが投与される。他の変形において、１週間に１回の量として、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇの化合物Ｉが投与される。
【００１０】
一つの変形において、投与は、１日に１回行われ、また、１日に１回単回投与量で行われても良い。投与は、１日に１回、少なくとも３０日間行われても良く、また、少なくとも６０日間行われても良い。
【００１１】
一つの変形において、投与は、１日に１回、朝に行われ、また、１日に１回、朝に、患者にとってその日の最初の食事前に行われても良い。
【００１２】
一つの変形において、投与は、１週間に１回行われ、また、１週間に１回単回投与量で行われても良い。投与は、１週間に１回、少なくとも３０日間行われても良く、また、少なくとも６０日間行われても良い。
【００１３】
一つの変形において、投与は、１週間に１回、朝に行われ、また、１週間に１回、朝に、患者にとってその日の最初の食事前に行われても良い。
【００１４】
投与は、以下に限定されないが、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、口腔内（transbuccally）、鼻腔内、リポソーム、吸入、膣内、眼内、局所送達、皮下、脂肪内、関節内、腹膜内及び鞘内（intrathecally）からなる群から選択される経路などの広い範囲の投与経路によって行われ得る。一つの特定の変形において、投与は、経口で行われる。
【００１５】
化合物Ｉは、様々な疾患を治療するために使用され得る。一つの変形において、化合物Ｉの投与は、患者のＩ型又はＩＩ型糖尿病の状態を治療するために行われる。別の変形において、化合物Ｉの投与は、前糖尿病患者を治療するために行われる。更に別の変形において、化合物Ｉの投与は、炎症性腸疾患、クローン病、薬物療法によって誘発された腸炎、口腔粘膜炎又は短腸症候群を治療するために行われる。
【００１６】
別の変形において、化合物Ｉの投与は、糖尿病、より具体的にはＩＩ型真性糖尿病；糖尿病性脂質異常症（dislipidemia）；耐糖能異常（ＩＧＴ）；空腹時血漿グルコース異常（ＩＦＧ）；代謝性アシドーシス；ケトーシス；食欲調節；肥満症；糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症及び腎臓病などの糖尿病と関連する合併症；高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症及び食後高脂血症などの高脂血症；動脈硬化症；高血圧；心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳卒中及びメタボリック症候群などのＤＰＰ−ＩＶによって媒介される状態に罹患している患者を治療するために行われる。
【００１７】
化合物Ｉ以外の１種以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物と組み合わせての化合物Ｉの投与方法もまた提供される。一つの変形において、そのような組み合わせ療法は、１日量として、１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから１５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で５ｍｇから１００ｍｇの化合物Ｉを患者に投与して行われる。一つの変形において、１日量として、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇの化合物Ｉが、化合物Ｉ以外の１種以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせて患者に投与される。
【００１８】
一つの変形において、そのような組み合わせ療法は、１週間に１回の量として、１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから１５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で５ｍｇから１００ｍｇの化合物Ｉを患者に投与して行われる。一つの変形において、１週間に１回の量として、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇの化合物Ｉが、化合物Ｉ以外の１種以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせて患者に投与される。
【００１９】
なお、特定の抗糖尿病性及びインクレチン化合物に対して様々に異なる投与量の範囲が本明細書において提供される。本発明の範囲は、他の抗糖尿病性又はインクレチン化合物について本明細書に記載されるあらゆる投与量の範囲と組み合わせた、化合物Ｉについて開示されるあらゆる範囲にわたる薬物の組み合わせを含むことを意図している。
【００２０】
化合物Ｉ以外の１種以上の抗糖尿病性化合物との化合物Ｉの組み合わせは、１）化合物Ｉ及び／又は抗糖尿病性化合物の治療効果の増強；２）化合物Ｉ及び／又は抗糖尿病性化合物の副作用の低減；並びに３）化合物Ｉ及び／又は抗糖尿病性化合物の投与量の低減などの優れた効果を提供する。
【００２１】
化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物は、インスリン情報伝達モジュレーター、肝臓でのグルコース産生の調節不全に影響する化合物、インスリン感受性エンハンサー及びインスリン分泌エンハンサーからなる群から選択されても良い。
【００２２】
化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物はまた、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、グルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、胃内容排出の阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＧＬＰ−２受容体アゴニスト、ＵＣＰモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、ＧＳＫ−３阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、メトホルミン、インスリン及びα２−アドレナリンアンタゴニストからなる群から選択されても良い。
【００２３】
化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物はまた、ＧＳＫ−３阻害剤、レチノイドＸ受容体アゴニスト、ベータ３ＡＲアゴニスト、ＵＣＰモジュレーター、抗糖尿病性チアゾリジンジオン、非グリタゾン型ＰＰＡＲガンマアゴニスト、デュアルＰＰＡＲガンマ／ＰＰＡＲアルファアゴニスト、抗糖尿病性バナジウム含有化合物及びビグアニドからなる群から選択されても良い。
【００２４】
化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物はまた、医薬的に許容されるどんな塩も含む、（Ｓ）−（（３，４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソ−プロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、ビス｛４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）−メチル］フェニル｝メタン、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］−ベンジル｝−−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニルメチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）−フェニル］−メチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−（［２−（２−ナフチル）−ベンズオキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン及び５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミドからなる群から選択されるチアゾリジンジオンであっても良い。
【００２５】
一つの変形において、化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物は、メトホルミンを含む。一つの特定の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、１種以上のその医薬的に許容される塩を含む。別の特定の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、メトホルミンＨＣｌ塩を含む。更に別の特定の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、１２５から２５５０ｍｇの１日量で投与される。更なる別の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、２５０から２５５０ｍｇの１日量で投与される。
【００２６】
別の変形において、化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物は、１種以上のスルホニル尿素誘導体を含む。
【００２７】
化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物はまた、医薬的に許容されるどんな塩も含む、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド及びグリクラジドからなる群から選択されても良い。一つの変形において、化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物は、グリメピリドを含む。
【００２８】
化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物はまた、インクレチンホルモン又はその模倣体、ベータ細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト及び短時間作用型インスリン分泌促進剤からなる群から選択されても良い。
【００２９】
別の変形において、化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物は、インスリンを含む。
【００３０】
化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物はまた、例えばエクステンダチド（extendatide）などの１種以上のＧＬＰ−１アゴニストであっても良い。
【００３１】
化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物はまた、例えばヒト組換え型ＧＬＰ−２などの１種以上のＧＬＰ−２アゴニストであっても良い。
【００３２】
化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物はまた、１種以上の抗糖尿病性Ｄ−フェニルアラニン誘導体であっても良い。
【００３３】
化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物はまた、医薬的に許容されるどんな塩も含む、レパグリニド、ミチグリニド及びナテグリニドからなる群から選択されても良い。一つの変形において、化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物は、ミチグリニドカルシウム塩水和物を含む。
【００３４】
化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物はまた、１種以上のアルファグリコシダーゼ阻害剤であっても良い。
【００３５】
化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物はまた、医薬的に許容されるどんな塩も含む、アカルボース、ボグリボース及びミグリトールからなる群から選択されても良い。一つの変形において、化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物は、ボグリボースを含む。別の変形において、この組み合わせにおけるボグリボースは、０．１から１ｍｇの１日量で投与される。
【００３６】
化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物はまた、医薬的に許容されるどんな塩も含むロシグリタゾンであっても良い。一つの変形において、この組み合わせにおけるロシグリタゾンは、ロシグリタゾンマレイン酸塩を含む
【００３７】
化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物はまた、医薬的に許容されるどんな塩も含む、テサグリタザル、ムラグリタザール又はナベグリタザールであっても良い。
【００３８】
化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物はまた、医薬的に許容されるどんな塩も含むピオグリタゾンであっても良い。一つの変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、ピオグリタゾンＨＣｌ塩を含む。別の変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、７．５から６０ｍｇの１日量で投与される。更に別の変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、１５から４５ｍｇの１日量で投与される。
【００３９】
化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物はまた、メトホルミン及びピオグリタゾンを含んでいても良い。一つの変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、１種以上のその医薬的に許容される塩を含む。別の変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、ピオグリタゾンＨＣｌ塩を含む。更に別の変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、７．５から６０ｍｇの１日量で投与される。更なる別の変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、１５から４５ｍｇの１日量で投与される。上記変形のそれぞれの別の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、１種以上のその医薬的に許容される塩を含む。一つの特定の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、メトホルミンＨＣｌ塩を含む。別の特定の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、１２５から２５５０ｍｇの１日量で投与される。更に別の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、２５０から２５５０ｍｇの１日量で投与される。
【００４０】
上記実施態様及びそれらの変形のそれぞれに関して、化合物Ｉは、遊離塩基として又はその医薬的に許容される塩として投与され得る。特定の変形において、化合物Ｉは、化合物ＩのＨＣｌ、メタンスルホン酸、コハク酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、Ｒ−（−）マンデル酸、又はベンゼンスルホン酸の塩として投与される。
【００４１】
医薬組成物もまた提供される。
【００４２】
一つの実施態様において、１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから１５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で５ｍｇから１００ｍｇの化合物Ｉを含む単回投与形態で処方された医薬組成物が提供される。特定の変形において、医薬組成物は、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇの化合物Ｉを含む。
【００４３】
一つの実施態様において、１ｍｇ／週から２５０ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから１５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で５ｍｇから１００ｍｇの化合物Ｉを含む単回投与形態で処方された医薬組成物が提供される。特定の変形において、医薬組成物は、週１回の基準として、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇの化合物Ｉを含む。
【００４４】
別の実施態様において、単回投与形態で化合物Ｉ及び化合物Ｉ以外の１種以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物を含む医薬組成物が提供される。任意で、化合物Ｉは、投与量が１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから１５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で５ｍｇから１００ｍｇの化合物Ｉである単回投与形態で存在する。特定の変形において、医薬組成物は、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇの化合物Ｉを含む。
【００４５】
化合物Ｉ以外の１種以上の抗糖尿病性化合物との化合物Ｉの組み合わせは、１）化合物Ｉ及び／又は抗糖尿病性化合物の治療効果の増強；２）化合物Ｉ及び／又は抗糖尿病性化合物の副作用の低減；並びに３）化合物Ｉ及び／又は抗糖尿病性化合物の投与量の低減などの優れた効果を提供する。
【００４６】
上記実施態様に関して、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、インスリン情報伝達モジュレーター、肝臓でのグルコース産生の調節不全に影響する化合物、インスリン感受性エンハンサー、インクレチン及びインスリン分泌エンハンサーからなる群から選択されても良い。
【００４７】
また、上記実施態様に関して、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、グルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、胃内容排出の阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＧＬＰ−２受容体アゴニスト、ＵＣＰモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、ＧＳＫ−３阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、メトホルミン、インスリン及びα２−アドレナリンアンタゴニストからなる群から選択されても良い。
【００４８】
また、上記実施態様に関して、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、ＧＳＫ−３阻害剤、レチノイドＸ受容体アゴニスト、ベータ３ＡＲアゴニスト、ＵＣＰモジュレーター、抗糖尿病性チアゾリジンジオン、非グリタゾン型ＰＰＡＲガンマアゴニスト、デュアルＰＰＡＲガンマ／ＰＰＡＲアルファアゴニスト、抗糖尿病性バナジウム含有化合物及びビグアニドからなる群から選択されても良い。
【００４９】
また、上記実施態様に関して、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、医薬的に許容されるどんな塩も含む、（Ｓ）−（（３，４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソ−プロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、ビス｛４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）−メチル］フェニル｝メタン、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］−ベンジル｝−−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニルメチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン，５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）−フェニル］−メチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−（［２−（２−ナフチル）−ベンズオキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン及び５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミドからなる群から選択されるチアゾリジンジオンであっても良い。
【００５０】
一つの変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、メトホルミンを含む。一つの特定の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、１種以上のその医薬的に許容される塩を含む。別の特定の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、メトホルミンＨＣｌ塩を含む。更に別の特定の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、１２５から２５５０ｍｇの１日量で投与される。更なる別の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、２５０から２５５０ｍｇの１日量で投与される。
【００５１】
別の変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、１種以上のスルホニル尿素誘導体を含む。
【００５２】
別の変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、医薬的に許容されるどんな塩も含む、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド及びグリクラジドからなる群から選択される抗糖尿病性化合物を含む。一つの変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、グリメピリドを含む。
【００５３】
別の変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、インクレチンホルモン又はその模倣体、ベータ細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト及び短時間作用型インスリン分泌促進剤からなる群から選択される抗糖尿病性化合物を含む。
【００５４】
別の変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、インスリンを含む。
【００５５】
別の変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、１種以上のＧＬＰ−１アゴニストを含む。
【００５６】
別の変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、ヒト組換え型ＧＬＰ−２などの１種以上のＧＬＰ−２アゴニストを含む。
【００５７】
別の変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、１種以上の抗糖尿病性Ｄ−フェニルアラニン誘導体を含む。
【００５８】
別の変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、医薬的に許容されるどんな塩も含む、レパグリニド及びナテグリニドからなる群から選択される抗糖尿病性化合物を含む。一つの変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、ミチグリニドカルシウム塩水和物を含む。
【００５９】
別の変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、１種以上のアルファグリコシダーゼ阻害剤を含む。
【００６０】
別の変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、医薬的に許容されるどんな塩も含む、アカルボース、ボグリボース及びミグリトールからなる群から選択される抗糖尿病性化合物を含む。一つの変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、ボグリボースを含む。別の変形において、この組み合わせにおけるボグリボースは、０．１から１ｍｇの１日量で投与される。
【００６１】
別の変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、医薬的に許容されるどんな塩も含むロシグリタゾンを含む。一つの変形において、この組み合わせにおけるロシグリタゾンは、ロシグリタゾンマレイン酸塩を含む。
【００６２】
医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物はまた、医薬的に許容されるどんな塩も含む、テサグリタザル、ムラグリタザール又はナベグリタザールであっても良い。
【００６３】
別の変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、医薬的に許容されるどんな塩も含むピオグリタゾンを含む。一つの変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、ピオグリタゾンＨＣｌ塩を含む。別の特定の変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、７．５から６０ｍｇの１日量で投与される。更に別の特定の変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、１５から４５ｍｇの１日量で投与される。
【００６４】
別の変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、メトホルミン及びピオグリタゾンを含む。一つの変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、１種以上のその医薬的に許容される塩を含む。別の特定の変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、ピオグリタゾンＨＣｌ塩を含む。更に別の特定の変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、７．５から６０ｍｇの１日量で投与される。更なる別の特定の変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、１５から４５ｍｇの１日量で投与される。上記変形のそれぞれのより一層の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、１種以上のその医薬的に許容される塩を含む。更により一層の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、メトホルミンＨＣｌ塩を含む。更なるより一層の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、１２５から２５５０ｍｇの１日量で投与される。更により一層の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、２５０から２５５０ｍｇの１日量で投与される。
【００６５】
医薬組成物に関する上記実施態様及びそれらの変形のそれぞれに関して、化合物Ｉは、遊離塩基として又はその医薬的に許容される塩として投与され得る。特定の変形において、化合物Ｉは、化合物ＩのＨＣｌ、メタンスルホン酸、コハク酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、Ｒ−（−）マンデル酸又はベンゼンスルホン酸の塩として投与される。
【００６６】
また、医薬組成物に関する上記実施態様及びそれらの変形のそれぞれに関して、医薬組成物は、口腔投与に適合する単回投与形態であっても良く、口腔投与に適合する固体製剤であっても良く、また、口腔投与に適合する錠剤又はカプセルであっても良い。医薬製剤はまた、口腔投与に適合する徐放性製剤であり得る。
【００６７】
また、医薬組成物に関する上記実施態様及びそれらの変形のそれぞれに関して、医薬組成物は、糖尿病、より具体的にはＩＩ型真性糖尿病；糖尿病性脂質異常症（dislipidemia）；耐糖能異常（ＩＧＴ）；空腹時血漿グルコース異常（ＩＦＧ）；代謝性アシドーシス；ケトーシス；食欲調節；肥満症；糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症及び腎臓病などの糖尿病と関連する合併症；高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症及び食後高脂血症などの高脂血症；動脈硬化症；高血圧；心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳卒中及びメタボリック症候群などのＤＰＰ−ＩＶによって媒介される状態を予防又は治療するために用いられ得る。
【００６８】
また、医薬組成物に関する上記実施態様及びそれらの変形のそれぞれに関して、医薬組成物は、非経口（皮下（subcutaneous）、静脈内、皮下（subdermal）又は筋肉内）投与に適合する単回投与形態であっても良く、非経口投与に適合する液剤であっても良く、また、非経口投与に適合する懸濁製剤であっても良い。医薬製剤はまた、経口投与に適合する徐放性製剤であり得る。
【００６９】
本発明に従った複数回投与の医薬組成物を含むキットもまた、提供される。
【００７０】
一つの変形において、キットは、医薬組成物を投与すべき病態の表示、医薬組成物についての保存情報、服用情報及び医薬組成物を投与する方法に関する説明からなる群から選択される１種以上の形態の情報を含む説明書を更に含む。
【００７１】
本発明に従った複数回投与の医薬組成物を含む製品もまた、提供される。一つの変形において、製品は、容器などの複数回投与の医薬組成物を収納するための包装材料並びに又は組成物を投与すべき病態、保存情報、服用情報及び／又は組成物を投与する方法に関する説明からなる群のうち１つ以上の要素を表示するラベルを更に含む。
【００７２】
上記実施態様の全てに関して、方法が、他の医薬活性物質の患者への投与を含め、明記された作用を外れた更なる作用を含み得るという意味で、実施態様はオープンエンドに解釈されるべきであることに注意すべきである。同様に、他に明記されない限り、医薬組成物、キット及び製品は、他の医薬活性物質を含む他の物質を更に含み得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７３】
定義
他に言及されない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用する以下の用語は、本願の趣旨のために以下の意味を有する。
【００７４】
「疾患」は、具体的には、動物又はその一部のあらゆる非健康的な状態を含み、また、これらの動物に適用される医学的又は獣医学的な療法によって引き起こされ得るか若しくは付随し得る、非健康的な状態（すなわち、このような療法の「副作用」）を含む。
【００７５】
「医薬的に許容される」とは、医薬組成物の製造に有用であることを意味し、この医薬組成物は、一般に安全で、無毒性であり、そして生物学的にもそれ以外にも望ましく、尚且つ獣医学的用途と同様にヒトの医薬的用途のために許容される組成物を包含する。
【００７６】
「医薬的に許容される塩」とは、上で定義したように、医薬的に許容され、且つ所望の薬理的活性を有する塩を意味する。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；又は酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と形成された酸付加塩類が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
医薬的に許容される塩としてはまた、存在する酸性プロトンが無機又は有機塩基と反応できる場合に形成され得る、塩基付加塩が挙げられるが、これに限定されない。許容される無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
「治療有効量」とは、ある疾患を治療するために動物に投与した際に、このような該疾患の治療を達成するのに十分な化合物量を意味する。
【００７９】
「治療」又は「治療する」とは、有効量の化合物の如何なる投与をも意味し、以下を包含する：
（１）該疾患に罹りやすくなっていてもよいが、その疾患の病理又は症候をまだ経験していない若しくは示していない動物における、疾患の発生を予防すること、
（２）疾患の病理又は症候を経験している若しくは示している動物において、その疾患を防止すること（すなわち、病理及び／又は症候のさらなる進行を停止すること）、あるいは
（３）疾患の病理又は症候を経験している若しくは示している動物において、その疾患を改善すること（すなわち、病理及び／又は症候が回復すること）。
【００８０】
発明の詳細な説明
１． ２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル及びその組成物
本発明は、概して、その構造を以下に示した２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル（本明細書において、「化合物Ｉ」と称する）の投与に関する。
【００８１】
【化１】
【００８２】
実施例１は、化合物Ｉの合成方法の一つを記載している。当業者に理解されるであろうが、化合物Ｉの他の合成方法を使用しても良いことに注意すべきである。
【００８３】
化合物Ｉは、遊離塩基形態で投与され得、また、塩、水和物及び生体内で化合物Ｉの遊離塩基形態に変換されるプロドラッグの形態でも投与され得る。例えば、当該技術分野で良く知られる手順に従って様々な有機及び無機の酸及び塩基由来の医薬的に許容される塩として化合物Ｉを投与することは、本発明の範囲内である。本明細書において使用する場合、他に明記されない限り、化合物Ｉは、化合物Ｉの塩、水和物及びプロドラッグを包含することを意図している。
【００８４】
化合物Ｉの医薬的に許容される塩は、好ましくは、遊離塩基形態の化合物Ｉと比較して向上した薬物動態特性を与える。医薬的に許容される塩はまた、最初に、化合物Ｉが以前は持っていなかった所望の薬物動態特性を化合物Ｉに与え得、また、体内での治療活性に関して、該化合物の薬力学に正の影響さえも及ぼし得る。
【００８５】
化合物Ｉの塩、水和物及びプロドラッグの具体例としては、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素などのハロゲン化水素；他の鉱酸及びそれに対応する塩（硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など）；アルキル並びにエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸などのモノアリールスルホン酸塩；並びに他の有機酸及びそれに対応する塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩及びアスコルビン酸塩）のような無機若しくは有機酸により形成された塩形態が挙げられるが、これらに限定されない。更なる酸付加塩としては：アジペート、アルギネート、アルジネート(arginate)、アスパルテート、ビスルフェート、ビスルフィット、ブロミド、ブチレート、樟脳酸塩、カンファースルホネート、カプリレート、クロライド、クロロベンゾエート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、リン酸二水素塩、ジニトロベンゾエート、ドデシル硫酸塩、フマレート、ガラクタル酸塩（galacterate）（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタノエート（glucoheptaoate）、グルコネート、グルタメート、グリセロリン酸塩、ヘミサクシネート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マロネート、マンデレート、メタリン酸塩、メタンスルホネート、メチルベンゾエート、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレエート、パモエート(pamoate)、ペクチネート、パースルフェート、フェニルアセテート、３−フェニルプロピオネート、リン酸塩、ホスホン酸塩及びフタル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
特定の変形において、化合物Ｉは、化合物ＩのＨＣｌ、メタンスルホン酸、コハク酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、Ｒ−（−）マンデル酸、又はベンゼンスルホン酸の塩として投与される。実施例１は、化合物Ｉのコハク酸塩形態の製造を記載している。
【００８７】
２． 化合物Ｉの投与及び使用
本発明は、概して、患者に対して１日量として１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから１５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で５ｍｇから１００ｍｇの化合物Ｉ（それぞれの場合について、化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づいている）を投与することを含む方法に関する。使用され得る具体的な投与量としては、１日あたり２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ及び１００ｍｇの化合物Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。他に具体的に明記されない限り、化合物Ｉは、遊離塩基形態又は医薬的に許容される塩として投与され得ることに注意すべきである。しかしながら、本明細書で与える投与の量及び範囲は、常に化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づいている。
【００８８】
本発明はまた、患者に対して１週間に１回の量として１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の化合物Ｉ、任意で１０ｍｇから２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で１０ｍｇから１５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で１０ｍｇから１００ｍｇの化合物Ｉ（それぞれの場合について、化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づいている）を投与することを含む方法に関する。使用され得る具体的な投与量としては、１週間に１回のレジメンにおいて１週間あたり２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ及び１００ｍｇの化合物Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。他に具体的に明記されない限り、化合物Ｉは、遊離塩基形態又は医薬的に許容される塩として投与され得ることに注意すべきである。しかしながら、本明細書で与える投与の量及び範囲は、常に化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づいている。
【００８９】
化合物Ｉは、任意の投与経路で投与され得る。しかしながら、特定の実施態様において、本発明の方法は、化合物Ｉを経口投与することにより実施される。この種の投与は、簡易且つ患者による自己投与がなされ得るという利点を持つ。
【００９０】
化合物Ｉは、１日に１回以上投与され得る。しかしながら、本発明の利点は、化合物Ｉを本明細書に明記した投与量レベルで１日あたり１回で効果的に投与でき、また、１日に１回単回投与形態で投与することもできるということである。化合物Ｉを本明細書に明記した投与量レベルで１日あたり１回で経口的に投与できることにより、患者にとって化合物Ｉを自己投与することが容易であり、従ってＤＰＰ−ＩＶ活性の生体内での阻害を必要としている患者における使用の順守を改善する。
【００９１】
有利なことに、化合物Ｉは、長期連続的な使用に適しており、長期間患者に投与され得る。従って、化合物Ｉを患者に対してそれぞれの日に（任意で毎日１回）、少なくとも１ヶ月間、任意で少なくとも３ヶ月間、そして必要ならば任意で患者の疾患プロフィールの存続期間の間投与する方法が行われ得る。化合物Ｉの長時間作用型のＤＰＰ−ＩＶ阻害作用のため、１日１回よりも低い頻度の投与レジメン（regiment）が用いられ得ることが想定される。
【００９２】
有利なことに、化合物Ｉは、一日のうちの任意の時間に投与され得る。任意で、化合物Ｉは、毎日１日に１回投与され、投与は朝の食事前に行われる。血中グルコースレベルが１００ｍｇ／ｄｌを上回るレベルに到達した時に化合物Ｉはインスリン分泌を活性化させるため、血中グルコースレベルの上昇が食後に起こる前に化合物Ｉを体循環に入れることが有益であり得る。
【００９３】
化合物Ｉは、生体内ＤＰＰ−ＩＶ活性の低減につながる治療経過が有益であるあらゆる患者に投与され得る。化合物Ｉの投与による単回経口投与後のサルの血漿ＤＰＰＩＶ活性への観察された影響を図１は示しており、また実施例３は説明している。
【００９４】
図１に示したデータから分かるように、化合物Ｉを本明細書に明記した投与量レベルで１日１回投与することにより、化合物Ｉは、血漿ＤＰＰＩＶ活性を低減することが望まれる病態に関して効果的に使用され得る。提示したデータを考慮すると、少なくとも２．５ｍｇの化合物Ｉを患者に投与した場合、患者の血漿ＤＰＰＩＶ活性は、投与後少なくとも少なくとも６時間、１２時間、１８時間及び２４時間もの間、基準と比較して６０％を超えて低減され得る。
【００９５】
化合物Ｉ投与の具体的な適用例としては、ＤＰＰ−ＩＶによって媒介される状態、具体的には糖尿病、より具体的にはＩＩ型真性糖尿病、糖尿病性脂質異常症（dislipidemia）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血漿グルコース異常（ＩＦＧ）、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲調節、肥満症並びに糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、炎症性腸疾患、クローン病、薬物療法によって誘発された腸炎、口腔粘膜炎、短腸症候群及び腎臓病などの糖尿病と関連する合併症の予防、進行の遅延及び／又は治療が挙げられるがこれらに限定されない。ＤＰＰ−ＩＶによって媒介される状態としては更に、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症及び食後高脂血症などの高脂血症；動脈硬化症；高血圧；心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳卒中及びメタボリック症候群が挙げられる。
【００９６】
Ｉ型又はＩＩ型糖尿病患者に対する、少なくとも３０日間の最低限の治療後の化合物Ｉの投与は、１種以上の心臓血管の測定結果を改善させると考えられる。改善され得る心臓の測定結果の例としては、平均収縮期血圧の減少、ＨＤＬコレステロールの増加、ＬＤＬ／ＨＤＬ比の改善及びトリグリセリドの低減が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
また、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病患者に対する、少なくとも３０日間の最低限の治療後の１種以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせた化合物Ｉの投与は、１種以上の心臓血管の測定結果を改善させると考えられる。改善され得る心臓の測定結果の例としては、平均収縮期血圧の減少、ＨＤＬコレステロールの増加、ＬＤＬ／ＨＤＬ比の改善及びトリグリセリドの低減が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
また、胃腸炎症障害（炎症性腸疾患、クローン病、薬物療法によって誘発された腸炎、口腔粘膜炎及び短腸症候群などであるが、これらに限定されない）を持つ患者に対する、少なくとも３０日間の最低限の治療後の１種以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物と組み合わせた化合物Ｉの投与は、胃腸管の粘膜内層の健康を改善すると考えられる。胃腸管の粘膜内層の健康の改善は、腸の表面積の増加、炎症の低減、及び／又は栄養吸収の増大によって実証され得るが、これらに限定されない。
【００９９】
一つの変形において、化合物Ｉは、ＩＩ型糖尿病患者に投与される。また、化合物Ｉを受ける患者は、末梢インスリン感受性組織／器官におけるインスリン抵抗性を発達させた患者よりむしろ、膵島からのインスリン分泌が機能不全であり得る。
【０１００】
有利なことに、本明細書に明記した投与量レベルでの１日１回又は週１回の化合物Ｉの投与は、糖尿病前症の患者を治療するためにも使用され得る。糖尿病前症の患者における化合物Ｉの投与は、その患者におけるＩＩ型糖尿病の進行を遅延させるために役立つと考えられる。血中グルコースの持続的な増大は、膵島の機能を鈍感にさせ、インスリン分泌を異常にさせる。ベータ細胞におけるサイクリックＡＭＰレベル及びカルシウム動力学の改善により、該細胞は損傷した細胞成分を修復する遺伝子を活性化させ、またグルコース毒性に対する脆弱性が低くなる。
【０１０１】
本明細書に明記した投与量レベルでの１日１回又は週１回の化合物Ｉの投与は、様々な、生体内での所望の生物学的効果を有することが期待される。例えば、本明細書に明記した投与量レベルでの１日１回又は週１回の化合物Ｉの投与は、プラセボ対照と比較して、患者の血中グルコースレベルを低減させる。そのような食後血中グルコースレベルの減少は、糖尿病患者が低グルコースレベルを維持するのに役立つ。
【０１０２】
本明細書に明記した投与量レベルでの１日１回又は週１回の化合物Ｉの投与は、患者のインスリンレベル又はインスリン感受性を増大させる作用を有することも期待される。インスリンは、筋肉内、脂肪内及び他の様々な組織内へのグルコースの流入を促進する。細胞がグルコースを摂取する機構は、インスリン受容体の活性化を通じた拡散の促進による。Ｃ−ペプチド及びインスリンは、プロインスリン（活性を持たないインスリン前駆体）の活性化及び分裂により作り出されたタンパク質鎖である。Ｃ−ペプチド及びインスリンは、膵臓のベータ細胞で作り出され蓄えられる。インスリンが血流に放出される時に、同じ量のＣ−ペプチドもまた放出される。これにより、Ｃ−ペプチドはインスリン産生のマーカーとして有用となる。本発明に従った化合物Ｉの投与は、患者のＣ−ペプチドレベルを増大させることが期待される。
【０１０３】
本明細書に明記した投与量レベルでの１日１回の化合物Ｉの投与は、化合物Ｉでの長期治療後、患者のヘモグロビンＡ１ｃレベルをプラセボ対照と比較して０．５％を超えて減少させる作用を有することも期待される。更に、本明細書に明記した投与量レベルでの週１回の化合物Ｉの投与は、化合物Ｉでの長期治療後、患者のヘモグロビンＡ１ｃレベルをプラセボ対照と比較して０．２％を超えて減少させる作用を有することも期待される。Ｈｂ−Ａ１ｃ値は、赤血球の生涯にわたって血中のグルコース濃度に正比例していることが知られている。従って、Ｈｂ−Ａ１ｃは、以前の９０日間、最も最近に偏った３０日間にわたる患者の血中グルコースレベルの目安を与える。それゆえ、患者のヘモグロビンＡ１ｃレベルの観察された低減は、本明細書に明記した投与量レベルでの１日１回の化合物Ｉの投与の結果としての、患者の血中グルコースレベルの持続的な低減を立証する。
【０１０４】
３． 化合物Ｉを含む組み合わせ療法
本発明はまた、１種以上の他の抗糖尿病性及び／又はインクレチン化合物と組み合わせた化合物Ｉの使用に関する。そのような他の抗糖尿病性化合物の例としては、タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）阻害剤及びグルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）阻害剤のようなインスリン情報伝達モジュレーター；グルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（Ｆ−１，６−ＢＰａｓｅ）阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤のような肝臓でのグルコース産生の調節不全に影響する化合物；ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＨＫ）阻害剤；インスリン感受性エンハンサー（インスリンセンシタイザー）；インスリン分泌エンハンサー（インスリン分泌促進剤）；アルファグルコシダーゼ阻害剤；胃内容排出の阻害剤；グルコキナーゼ活性化剤、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＧＬＰ−２受容体アゴニスト、ＵＣＰモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、ＧＳＫ−３阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、メトホルミン、インスリン；及びα２−アドレナリンアンタゴニストを含むが、これらに限定されない。化合物Ｉは、少なくとも一つのそのような他の抗糖尿病性化合物と、単回投与として同時に、分割投与として一度に、或いは連続的に（即ち、ある化合物が他の化合物を投与する前又は後に投与される）のいずれかで投与され得る。
【０１０５】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るＰＴＰａｓｅ阻害剤の例としては、米国特許第６，０５７，３１６号、６，００１，８６７号、及びＰＣＴ公開番号ＷＯ ９９／５８５１８号、ＷＯ ９９／５８５２２号、ＷＯ ９９／４６２６８号、ＷＯ ９９／４６２６７号、ＷＯ ９９／４６２４４号、ＷＯ ９９／４６２３７号、ＷＯ ９９／４６２３６号及びＷＯ ９９／１５５２９号に開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るＧＦＡＴ阻害剤の例としては、Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． １９９７，１３５（１），６７−７７に開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るＧ６Ｐａｓｅ阻害剤の例としては、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ００／１４０９０号、ＷＯ ９９／４００６２号及びＷＯ ９８／４０３８５号、欧州特許公開番号ＥＰ６８２０２４号、及びＤｉａｂｅｔｅｓ １９９８，４７，１６３０−１６３６に開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るＦ−１，６−ＢＰａｓｅ阻害剤の例としては、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ００／１４０９５号、ＷＯ ９９／４７５４９号、ＷＯ ９８／３９３４４号、ＷＯ ９８／３９３４３号及びＷＯ ９８／３９３４２号に開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るＧＰ阻害剤の例としては、米国特許第５，９９８，４６３号、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ９９／２６６５９号、ＷＯ ９７／３１９０１号、ＷＯ ９６／３９３８４号及びＷＯ９６３９３８５号、並びに欧州特許公開番号ＥＰ ９７８２７９号及びＥＰ ８４６４６４号に開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るグルカゴン受容体アンタゴニストの例としては、米国特許第５，８８０，１３９号及び第５，７７６，９５４号、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ９９／０１４２３号、ＷＯ ９８／２２１０９号、ＷＯ ９８／２２１０８号、ＷＯ ９８／２１９５７号、ＷＯ ９７／１６４４２号及びＷＯ ９８／０４５２８号に開示されたもの、並びにＢｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ １９９２，２，９１５−９１８、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９８，４１，５１５０−５１５７、及びＪ． Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． １９９９，２７４；８６９４−８６９７に開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るＰＥＰＣＫ阻害剤の例としては、米国特許第６，０３０，８３７号及びＭｏｌ． Ｂｉｏｌ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ １９９４，２，２８３−９９に開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るＰＤＨＫ阻害剤の例としては、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４２ （１９９９） ２７４１−２７４６に開示されたものが挙げられるが、これに限定されない。
【０１１３】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るインスリン感受性エンハンサーの例としては、ＧＳＫ−３阻害剤、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニスト、ベータ３ＡＲアゴニスト、ＵＣＰモジュレーター、抗糖尿病性チアゾリジンジオン（グリタゾン）、非グリタゾン型ＰＰＡＲガンマアゴニスト、デュアルＰＰＡＲガンマ／ＰＰＡＲアルファアゴニスト、抗糖尿病性バナジウム含有化合物及びメトホルミンなどのビグアニドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
ＧＳＫ−３阻害剤の例としては、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ００／２１９２７号及びＷＯ ９７／４１８５４号に開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
ＲＸＲモジュレーターの例としては、米国特許第４，９８１，７８４号、第５，０７１，７７３号、第５，２９８，４２９号及び第５，５０６，１０２号並びにＰＣＴ公開番号ＷＯ８９／０５３５５号、ＷＯ９１／０６６７７号、ＷＯ９２／０５４４７号、ＷＯ９３／１１２３５号、ＷＯ９５／１８３８０号、ＷＯ９４／２３０６８号及びＷＯ９３／２３４３１号に開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
ベータ３ＡＲアゴニストの例としては、ＣＬ−３１６，２４３（Ｌｅｄｅｒｌｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）及び米国特許第５，７０５，５１５号及びＰＣＴ公開番号ＷＯ ９９／２９６７２号、ＷＯ ９８／３２７５３号、ＷＯ ９８／２０００５号、ＷＯ ９８／０９６２５号、ＷＯ ９７／４６５５６号及びＷＯ ９７／３７６４６号に開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
ＵＣＰモジュレーターの例としては、ＵＣＰ−１、ＵＣＰ−２及びＵＣＰ−３のアゴニストが挙げられる。ＵＣＰモジュレーターの例としては、Ｖｉｄａｌ−Ｐｕｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．，Ｖｏｌ．２３５（１） ｐｐ．７９−８２ （１９９７）に開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
抗糖尿病性のＰＰＡＲ調節性チアゾリジンジオン（グリタゾン）の例としては、（Ｓ）−（（３，４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン（エングリタゾン）、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソ−プロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ダルグリタゾン）、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（シグリタゾン）、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＲＦ２１８９）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＢＭ−１３．１２４６）、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＹ−３１６３７）、ビス｛４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）−メチル］フェニル｝メタン（ＹＭ２６８）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］−ベンジル｝−−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＤ−５０７５）、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＮ−１０８） ５−｛［４−（２−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニルメチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ロシグリタゾン）、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾン；ＡＣＴＯＳ（商標）という商標で市販されている）、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＭＣＣ５５５）、５−（［２−（２−ナフチル）−ベンズオキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｔ−１７４）、エダグリタゾン（ＢＭ−１３−１２５８）、リボグリタゾン（ＣＳ−０１１）及び５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミド（ＫＲＰ２９７）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
非グリタゾン型ＰＰＡＲガンマアゴニストの例としては、ＧＩ−２６２５７０、レグリキサン（ＪＴＴ５０１）及びＦＫ−６１４などのＮ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｌ−チロシン類似体及びメタグリダセン（ＭＢＸ−１０２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
デュアルＰＰＡＲガンマ／ＰＰＡＲアルファアゴニストの例としては、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ９９／０８５０１号及びＤｉａｂｅｔｅｓ ２０００，４９（５），７５９−７６７に記載されたものなどのオメガ．−［（オキソキナゾリニルアルコキシ）フェニル］アルカノエート及びそのアナログ；テサグリタザル、ムラグリタザール及びナベグリタザールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
抗糖尿病性バナジウム含有化合物の例としては、米国特許第５，８６６，５６３号に開示されたものなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
メトホルミン（ジメチルジグアニド）及びその塩酸塩は、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（商標）という商標で市販されている。
【０１２３】
インスリン分泌エンハンサーの例としては、グルカゴン受容体アンタゴニスト（上述）、スルホニル尿素誘導体、インクレチンホルモン又はその模倣体、特にグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）又はＧＬＰ−１アゴニスト、ベータ細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト、並びに抗糖尿病性フェニル酢酸誘導体、抗糖尿病性Ｄ−フェニルアラニン誘導体及びミチグリニドのような短時間作用型インスリン分泌促進剤、並びにそれらの医薬的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
スルホニル尿素誘導体の例としては、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド；グリメピリド及びグリクラジドが挙げられるが、これらに限定されない。トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリボルヌリド、グリキドン、グリソキセピド及びグリメピリドは、それぞれ、ＲＡＳＴＩＮＯＮ ＨＯＥＣＨＳＴ（商標）、ＡＺＵＧＬＵＣＯＮ（商標）、ＤＩＡＭＩＣＲＯＮＴ（商標）、ＧＬＵＢＯＲＩＤ（商標）、ＧＬＵＲＥＮＯＲＭ（商標）、ＰＲＯ−ＤＩＡＢＡＮ（商標）及びＡＭＡＲＹＬ（商標）という商標で市販されている形態で投与され得る。
【０１２５】
ＧＬＰ−１アゴニストの例としては、米国特許第５，１２０，７１２号、第５，１１８，６６６号及び第５，５１２，５４９号並びにＰＣＴ公開番号ＷＯ ９１／１１４５７号に開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。特に、ＧＬＰ−１アゴニストは、ＧＬＰ−１（７−３７）のような化合物を含むが、該化合物においては、Ａｒｇ３６のカルボキシ末端アミド官能基がＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２分子の３７位でＧｌｙで置換されており、その変異体およびアナログはＧＬＮ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｄ−ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、アセチルＬＹＳ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＬＹＳ１８−ＧＬＰ−１（７−３７）、及び特に、ＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨ、ＶＡＬ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＹ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＴＨＲ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＰ−１（７−３７）及び４−イミダゾプロピオニル−ＧＬＰ−１を含む。
【０１２６】
ＧＬＰ−１アゴニストの具体例の一つは、３９アミノ酸のペプチドアミドであるエクステンダチド（Ｅｘｔｅｎｄａｔｉｄｅ）であり、それはＢＹＥＴＴＡ（商標）という商標で市販されている。エクセナチドは、実験式Ｃ１８４Ｈ２８２Ｎ５０Ｏ６０Ｓ及び分子量４１８６．６ダルトンを持つ。エクセナチドのアミノ酸配列は以下の通りである：Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２
【０１２７】
グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）又はＧＬＰ−２アゴニストの例としては、米国特許第７，０５６，８８６号及びＰＣＴ公開番号ＷＯ ００／５３２０８号、ＷＯ ０１／４９３１４号及びＷＯ ０３／０９９８５４号に開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。ＧＬＰ−２アゴニストの具体例の一つは、３９アミノ酸のペプチドアミドであるＴＥＤＵＧＬＵＴＩＤＥ（商標）（ＮＰＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．）である。
【０１２８】
ベータ細胞イミダゾリン受容体アンタゴニストの例としては、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ００／７８７２６号及びＪ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． １９９６；２７８；８２−８９に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
抗糖尿病性フェニル酢酸誘導体の例は、レパグリニド及びその医薬的に許容される塩である。
【０１３０】
抗糖尿病性Ｄ−フェニルアラニン誘導体の例としては、ナテグリニド（Ｎ−［（ｔｒａｎｓ４−イソプロピルシクロヘキシル）−カルボニル］−Ｄ−フェニルアラニン、ＥＰ １９６２２２及びＥＰ ５２６１７１）及びレパグリニド（（Ｓ）−２−エトキシ−４−｛２−［［３−メチル−１−［２−（１−ピペリジニル）フェニル］ブチル］−アミノ］−２−オキソエチル｝安息香酸、ＥＰ ０ １４７ ８５０ Ａ２及びＥＰ ０ ２０７ ３３１ Ａ１）が挙げられるが、これらに限定されない。ナテグリニドには、米国特許第５，４８８，５１０号及び欧州特許公開第０５２６１７１ Ｂ１に開示された特定の結晶形（多型体）が含まれることを意図している。レパグリニド及びナテグリニドは、それぞれ、ＮＯＶＯＮＯＲＭ（商標）及びＳＴＡＲＬＩＸ（商標）という商標で市販されている形態で投与され得る。
【０１３１】
アルファグルコシダーゼ阻害剤の例としては、アカルボース、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオラミン（ボグリボース）及び１−デオキシノジリマイシン誘導体ミグリトールが挙げられるが、これらに限定されない。アカルボースは、４”，６”−ジデオキシ−４’−［（１Ｓ）−（１，４，６／５）−４，５，６−トリヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−シクロ−ヘキセニルアミノ）マルトトリオースである。アカルボースの構造はまた、Ｏ−４，６−ジデオキシ−４−｛［１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ］−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル］−アミノ）−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｏ−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｄ−グルコピラノースとも記述され得る（米国特許第４，０６２，９５０号及び欧州特許公開番号ＥＰ ０ ２２６ １２１号）。アカルボース及びミグリトールは、それぞれ、ＧＬＵＣＯＢＡＹ（商標）及びＤＩＡＳＴＡＢＯＬ ５０（商標）という商標で市販されている形態で投与され得る。
【０１３２】
ＧＬＰ−１以外の胃内容排出の阻害剤の例としては、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ２０００，８５（３），１０４３−１０４８及びＤｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ １９９８；２１；８９７−８９３に開示されたもの、特にアミリン並びにプラムリンチドなどのそのアナログが挙げられるがこれらに限定されない。アミリンは、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ３９，１９９６，４９２−４９９に記載されている。
【０１３３】
α２−アドレナリンアンタゴニストの例としては、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ３６，１９８７，２１６−２２０に記載されたミダグリゾールが挙げられるが、これに限定されない。化合物Ｉと組み合わせて使用され得るインスリンには、ウシ及びブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌又は酵母を使用して遺伝的に合成したヒトインスリン製剤；亜鉛インスリン；プロタミン亜鉛インスリン；インスリンの断片又は誘導体（例、ＩＮＳ−１）及び経口インスリン製剤を含むが、これらに限定されない。
【０１３４】
一つの特定の実施態様において、化合物Ｉと組み合わせて投与される抗糖尿病性化合物は、医薬的に許容されるどんな塩も含む、ナテグリニド、ミチグリニド、レパグリニド、メトホルミン、エクステンダチド（ｅｘｔｅｎｄａｔｉｄｅ）、ロシグリタゾン、テサグリタザル、ピオグリタゾン、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド及びグリクラジドからなる群から選択される。
【０１３５】
ＰＴＰａｓｅ阻害剤、ＧＳＫ−３阻害剤、非小分子模倣化合物、ＧＦＡＴ阻害剤、Ｇ６Ｐａｓｅ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ＰＥＰＣＫ阻害剤、Ｆ−１，６−ＢＰａｓｅ阻害剤、ＧＰ阻害剤、ＲＸＲモジュレーター、ベータ３ＡＲアゴニスト、ＰＤＨＫ阻害剤、胃内容排出の阻害剤及びＵＣＰモジュレーターの製造及び製剤の例は、本明細書で与えた特許、特許出願及び参考文献に開示されている。
【０１３６】
化合物Ｉを用いた組み合わせ療法の場合、他の抗糖尿病性化合物が、そのような化合物について自体既知の方法で（例、経路及び剤形）投与され得る。化合物Ｉ及び他の抗糖尿病性化合物は、順次（即ち、別の時点において）又は同時に、二つの別個の投与形態で順々個別に或いは一つの組み合わせの単回投与形態のいずれかで、投与され得る。一つの特定の実施態様において、他の抗糖尿病性化合物は、化合物Ｉと、単一の組み合わされた剤形として投与される。抗糖尿病性化合物の投与量は、そのような化合物について臨床的に用いられることが知られる範囲から選択され得る。糖尿病性合併症の治療化合物、抗高脂血症化合物、抗肥満化合物又は抗高血圧化合物の任意のものが、上記抗糖尿病性化合物と同様に、化合物Ｉと組み合わせて使用され得る。糖尿病性合併症の治療化合物の例としては、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２及びラニレスタットなどのアルドース還元酵素阻害剤；神経栄養因子及びＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ及びＷＯ０１／１４３７２に記載されたようなニューロトロフィン生成−分泌プロモーター（例、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール）などのその増加化合物；Ｙ−１２８などの神経再生促進剤；ルボキシスタウリンメシレートなどのＰＫＣ阻害剤；ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＡＬＴ−７１１、ＥＸＯ−２２６、ピリドリン及びピリドキサミンなどのＡＧＥ阻害剤；チオクト酸などの活性酸素消去薬；チアプリド及びメキシレチンなどの脳血管拡張剤；ＢＩＭ２３１９０などのソマトスタチン受容体アゴニスト；及びアポトーシスシグナル調節キナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害剤が挙げられるが、それらに限定されない。抗高脂血症化合物の例としては、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン及びピタバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；ＷＯ９７／１０２２４に記載された化合物（例、Ｎ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸）などのスクアレン合成酵素阻害剤；ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート及びクリノフィブラートなどのフィブラート化合物；アバシミブ及びエフルシミブなどのＡＣＡＴ阻害剤；コレスチラミンなどの陰イオン交換樹脂；プロブコール；ニコモール及びニセリトロールなどのニコチン酸系薬剤；イコサペント酸エチル；及び大豆ステロール及びγ−オリザノールなどの植物ステロールが挙げられるが、それらに限定されない。抗肥満化合物の例としては、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＳＢ−５６８８４９及びＳＮＡＰ−７９４１などのＭＣＨ受容体アンタゴニスト；ＣＰ−４２２９３５などのニューロペプチドＹアンタゴニスト；ＳＲ−１４１７１６及びＳＲ−１４７７７８などのカンナビノイド受容体アンタゴニスト；グレリンアンタゴニスト；ＢＶＴ−３４９８などの１１b−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤；オルリスタット及びＡＴＬ−９６２などの膵リパーゼ阻害剤；ＡＪ−９６７７などのベータ３ＡＲアゴニスト；レプチン及びＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）などのペプチド性食欲抑制剤；リンチトリプト及びＦＰＬ−１５８４９などのコレシストキニンアゴニスト；及びＰ−５７などの摂食抑制剤が挙げられるが、それらに限定されない。抗高血圧化合物の例としては、カプトプリル、エナラプリル及びデラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤；カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、タソサルタン及び１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸などのアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン及びエホニジピンなどのカルシウムチャネル遮断剤；レブクロマカリム、Ｌ−２７１５２、ＡＬ０６７１及びＮＩＰ−１２１などのカリウムチャネル開口剤；及びクロニジンが挙げられる。
【０１３７】
本明細書においてコード番号、一般名又は商標名で特定した活性剤の構造は、標準的な一覧である「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の最新版やデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ)から得ることができる。それらの対応内容は、参照により本明細書に組み込まれる。当業者は誰でも、活性剤を完全に同定でき、また同様に、これらの参照資料に基づいて、製造でき、尚且つインビトロ及びインビボの両方において、標準的試験モデルにおける医薬的暗示及び性質を試験することができる。
【０１３８】
４． 化合物Ｉを含む組成物
化合物Ｉは、様々な投与経路に適合した医薬組成物中に含まれ得る。例えば、化合物Ｉは、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、口腔内（transbuccally）、鼻腔内、リポソーム、吸入、膣内、眼内、局所送達（例えば、カテーテル若しくはステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、腹膜内及び鞘内（intrathecally）からなる群から選択される経路によって投与するのに適合した医薬組成物中に含まれ得る。そのようなものとして、化合物Ｉは、注射剤型（例、皮下、静脈内、筋肉内及び腹腔内注射）、点滴、外用形態（例、鼻腔用スプレー製剤、経皮製剤；軟膏など）、及び坐薬（例、肛門及び膣坐薬）などの様々な医薬的に許容される組成物中に処方され得る。これらの様々な医薬的に許容される組成物は、医薬産業で従来使用される医薬的に許容される担体を用いて、医薬産業で従来使用される既知の技術によって製造され得る。
【０１３９】
本明細書で使用される場合、化合物Ｉを含む組成物は、他に明記しない限り、化合物Ｉの遊離塩基形態、化合物Ｉの塩、水和物及びプロドラッグ、並びに意図する目的のためにそのような組成物に含まれ得る他の活性成分などの他の物質を包含することを意図している。用いられ得る化合物Ｉの具体的な塩形態としては、化合物ＩのＨＣｌ、メタンスルホン酸、コハク酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、Ｒ−（−）マンデル酸又はベンゼンスルホン酸の塩形態が挙げられるが、それらに限定されない。上記の通り、化合物Ｉは、患者に対して１日量として１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから１５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で５ｍｇから１００ｍｇの化合物Ｉ（それぞれの場合について、化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づいている）を患者に投与する場合に有利に使用され得る。使用され得る具体的な投与量としては、１日あたり２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ及び１００ｍｇの化合物Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。これもまた上記した通り、化合物Ｉは１日１回の投与が望ましい。従って、本発明の医薬組成物は、１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから１５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で５ｍｇから１００ｍｇの化合物Ｉを含む単回投与形態の形態であり得る。具体的な実施態様において、医薬組成物は、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇの化合物Ｉを含む。
【０１４０】
これもまた上記した通り、化合物Ｉは、経口投与される場合に有利に使用され得る。従って、本発明の組成物は、経口投与に適合していても良い。一つの変形において、そのような医薬組成物は、経口投与に適合する固体製剤である。これに関して、組成物は、例えば、錠剤又はカプセルの形態であり得る。実施例２は、経口投与に適合した化合物Ｉを含む固体製剤の例を提供する。別の変形において、そのような医薬組成物は、経口投与に適合した液体製剤である。
【０１４１】
これもまた上記した通り、化合物Ｉは、非経口投与される場合に有利に使用され得る。従って、本発明の組成物は、非経口投与に適合していても良い。一つの変形において、そのような医薬組成物は、非経口投与に適合した液剤である。別の変形において、そのような医薬組成物は、非経口投与に適合した懸濁製剤である。
【０１４２】
上記の通り、化合物Ｉは、１種以上の他の抗糖尿病性及び／又はインクレチン化合物と組み合わせて有利に使用され得る。従って、本発明の組成物は、組み合わせの単回投与形態において、１種以上の他の抗糖尿病性又はインクレチン化合物と組み合わせた化合物Ｉを含んでいても良い。
【０１４３】
１種以上の他の抗糖尿病性及び／又はインクレチン化合物と組み合わせた化合物Ｉを含むそのような組み合わせの単回投与形態は、経口投与に適合していても良く、固体の経口投与形態であっても良い。或いは、１種以上の他の抗糖尿病性及び／又はインクレチン化合物と組み合わせた化合物Ｉを含むそのような組み合わせの単回投与形態は、非経口投与に適合していても良く、液体投与形態であっても良い。
【０１４４】
一つの変形において、１種以上の他の抗糖尿病性化合物と組み合わせた化合物Ｉを含むそのような組み合わせの単回投与形態は、患者に対して１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから１５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で５ｍｇから１００ｍｇの化合物Ｉ（それぞれの場合について、化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づいている）を含む。具体的な実施態様において、１種以上の他の抗糖尿病性化合物と組み合わせた化合物Ｉを含むそのような組み合わせの単回投与形態は、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ及び１００ｍｇの化合物Ｉを含む。
【０１４５】
任意の抗糖尿病性化合物又は抗糖尿病性化合物の組が化合物Ｉと組み合わせられてそのような組み合わせの単回投与形態を形成し得る。特定の実施態様において、そのような組み合わせの単回投与形態は、化合物Ｉ、及びタンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）阻害剤及びグルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）阻害剤のようなインスリン情報伝達モジュレーター、グルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（Ｆ−１，６−ＢＰａｓｅ）阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤のような肝臓でのグルコース産生の調節不全に影響する化合物、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＨＫ）阻害剤、インスリン感受性エンハンサー（インスリンセンシタイザー）、インスリン分泌エンハンサー（インスリン分泌促進剤）、アルファグルコシダーゼ阻害剤、胃内容排出の阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＧＬＰ−２受容体アゴニスト、ＵＣＰモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、ＧＳＫ−３阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、メトホルミン、インスリン及びα２−アドレナリンアンタゴニストからなる群のうちの１以上の要素を含む。
【０１４６】
一つの変形において、そのような組み合わせの単回投与形態は、化合物Ｉ及び抗糖尿病性チアゾリジンジオンを含む。この変形において使用され得るチアゾリジンジオンの具体例としては、（Ｓ）−（（３，４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン（エングリタゾン）、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソ−プロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ダルグリタゾン）、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（シグリタゾン）、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＲＦ２１８９）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＢＭ−１３．１２４６）、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＹ−３１６３７）、ビス｛４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）−メチル］フェニル｝メタン（methan- e）（ＹＭ２６８）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］−ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＤ−５０７５）、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＮ−１０８） ５−｛［４−（２−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニルメチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ロシグリタゾン）、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾン）、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＭＣＣ５５５）、５−（［２−（２−ナフチル）−ベンズオキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｔ−１７４）、エダグリタゾン（ＢＭ−１３−１２５８）、リボグリタゾン（ＣＳ−０１１）及び５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メト−キシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミド（ＫＲＰ２９７）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４７】
一つの特定の変形において、そのような組み合わせの単回投与形態におけるチアゾリジンジオンは、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾン）及びＡＣＴＯＳ（商標）という商標で市販されているその塩酸塩である。
【０１４８】
別の特定の変形において、チアゾリジンジオンは、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ロシグリタゾン）及びそのマレイン酸塩である。
【０１４９】
別の変形において、そのような組み合わせの単回投与形態は、化合物Ｉ及び非グリタゾン型ＰＰＡＲガンマアゴニストを含む。
【０１５０】
別の変形において、そのような組み合わせの単回投与形態は、化合物Ｉ及びビグアニドを含む。この変形において使用され得るビグアニドの具体例は、メトホルミン（ジメチルジグアニド）及びＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（商標）という商標で市販されているその塩酸塩である。
【０１５１】
別の変形において、そのような組み合わせの単回投与形態は、化合物Ｉ及びスルホニル尿素誘導体を含む。この変形において使用され得るスルホニル尿素誘導体の具体例としては、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド；グリメピリド及びグリクラジドが挙げられるが、これらに限定されない。トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリボルヌリド、グリキドン、グリソキセピド及びグリメピリドは、それぞれ、ＲＡＳＴＩＮＯＮ ＨＯＥＣＨＳＴ（商標）、ＡＺＵＧＬＵＣＯＮ（商標）、ＤＩＡＭＩＣＲＯＮＴ（商標）、ＧＬＵＢＯＲＩＤ（商標）、ＧＬＵＲＥＮＯＲＭ（商標）、ＰＲＯ−ＤＩＡＢＡＮ（商標）及びＡＭＡＲＹＬ（商標）という商標で市販されている形態で投与され得る。
【０１５２】
別の変形において、そのような組み合わせの単回投与形態は、化合物Ｉ及び抗糖尿病性Ｄ−フェニルアラニン誘導体を含む。この組み合わせにおいて使用され得る抗糖尿病性Ｄ−フェニルアラニン誘導体の具体例としては、それぞれ、ＮＯＶＯＮＯＲＭ（商標）及びＳＴＡＲＬＩＸ（商標）という商標で市販されている形態で投与され得るレパグリニド及びナテグリニドが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１５３】
別の変形において、そのような組み合わせの単回投与形態は、化合物Ｉ及びアルファグルコシダーゼ阻害剤を含む。この組み合わせにおいて使用され得るアルファグルコシダーゼ阻害剤の具体例としては、それぞれ、ＧＬＵＣＯＢＡＹ（商標）、ＤＩＡＳＴＡＢＯＬ ５０（商標）及びＢＡＳＥＮ（商標）という商標で市販されている形態で投与され得るアカルボース、ミグリトール及びボグリボースが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１５４】
一つの特定の実施態様において、そのような組み合わせの単回投与形態において化合物Ｉと組み合わせて投与される抗糖尿病性化合物は、医薬的に許容されるどんな塩も含む、ナテグリニド、レパグリニド、メトホルミン、エクステンダチド（ｅｘｔｅｎｄａｔｉｄｅ）、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド及びグリクラジドからなる群から選択される。
【０１５５】
化合物Ｉ及び１種以上の他の抗糖尿病性化合物の組み合わせを含む、組み合わせの単回投与形態に関する上記実施態様及び変形のそれぞれに関して、医薬組成物は、経口投与に適合していても良く、そしてこれに関しては錠剤又はカプセルなどの固体製剤であっても良く、或いは経口投与に適合した液体製剤中にあっても良い。抗糖尿病性化合物の投与量は、そのような化合物について臨床的に用いられることが知られる範囲から選択され得る。糖尿病性合併症の治療化合物、抗高脂血症化合物、抗肥満化合物又は抗高血圧化合物の任意のものが、上記抗糖尿病性化合物と同様に、化合物Ｉと組み合わせて使用され得る。糖尿病性合併症の治療化合物の例としては、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２及びラニレスタットなどのアルドース還元酵素阻害剤；神経栄養因子及びＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ及びＷＯ０１／１４３７２に記載されたようなニューロトロフィン生成−分泌プロモーター（例、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール）などのその増加化合物；Ｙ−１２８などの神経再生促進剤；ルボキシスタウリンメシレートなどのＰＫＣ阻害剤；ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＡＬＴ−７１１、ＥＸＯ−２２６、ピリドリン及びピリドキサミンなどのＡＧＥ阻害剤；チオクト酸などの活性酸素消去薬；チアプリド、メキシレチンなどの脳血管拡張剤；ＢＩＭ２３１９０などのソマトスタチン受容体アゴニスト；及びアポトーシスシグナル調節キナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害剤が挙げられるが、それらに限定されない。抗高脂血症化合物の例としては、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン及びピタバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；ＷＯ９７／１０２２４に記載された化合物（例、Ｎ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸）などのスクアレン合成酵素阻害剤；ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート及びクリノフィブラートなどのフィブラート化合物；アバシミブ及びエフルシミブなどのＡＣＡＴ阻害剤；コレスチラミンなどの陰イオン交換樹脂；プロブコール；ニコモール及びニセリトロールなどのニコチン酸系薬剤；イコサペント酸エチル；及び大豆ステロール及びγ−オリザノールなどの植物ステロールが挙げられるが、それらに限定されない。抗肥満化合物の例としては、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＳＢ−５６８８４９及びＳＮＡＰ−７９４１などのＭＣＨ受容体アンタゴニスト；ＣＰ−４２２９３５などのニューロペプチドＹアンタゴニスト；ＳＲ−１４１７１６及びＳＲ−１４７７７８などのカンナビノイド受容体アンタゴニスト；グレリンアンタゴニスト；ＢＶＴ−３４９８などの１１b−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤；オルリスタット及びＡＴＬ−９６２などの膵リパーゼ阻害剤；ＡＪ−９６７７などのベータ３ＡＲアゴニスト；レプチン及びＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）などのペプチド性食欲抑制剤；リンチトリプト及びＦＰＬ−１５８４９などのコレシストキニンアゴニスト；及びＰ−５７などの摂食抑制剤が挙げられるが、それらに限定されない。抗高血圧化合物の例としては、カプトプリル、エナラプリル及びデラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤；カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、タソサルタン及び１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸などのアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン及びエホニジピンなどのカルシウムチャネル遮断剤；レブクロマカリム、Ｌ−２７１５２、ＡＬ０６７１及びＮＩＰ−１２１などのカリウムチャネル開口剤；及びクロニジンが挙げられる。
【０１５６】
５． 化合物Ｉを含むキット及び製品
本発明はまた、化合物Ｉ（及び任意で１種以上の他の抗糖尿病性化合物）を含む、本発明に従った医薬組成物を含むキットにも関し、ここでそのようなキットは、医薬組成物を投与すべき病態の表示、医薬組成物についての保存情報、服用情報及び医薬組成物を投与する方法に関する説明からなる群から選択される１種以上の形態の情報を含む説明書を更に含む。キットはまた、包装材料を含んでいても良い。包装材料はまた、医薬組成物を収納するための容器を含んでいても良い。容器はまた、任意で、医薬組成物を投与すべき病態、保存情報、服用情報及び／又は組成物を投与する方法に関する説明を表示するラベルを含んでいても良い。キットはまた、組成物の保存又は投与についての更なる要素を含んでも良い。キットはまた、単回又は複数回の投与形態で組成物を含んでいても良い。
【０１５７】
一つの実施態様において、キット中の医薬組成物は、本発明による複数回投与量の医薬組成物を含み、ここでそのような医薬組成物は、本明細書に明記した投与量範囲の一つで化合物Ｉを含む単回投与形態である。
【０１５８】
別の実施態様において、キット中の医薬組成物は、本発明による複数回投与量の医薬組成物を含み、ここでそのような医薬組成物は、化合物Ｉ及び本明細書に明記した１種以上の抗糖尿病性化合物を含む単回投与形態である。
【０１５９】
本発明はまた、化合物Ｉ（及び任意で１種以上の他の抗糖尿病性化合物）を含む、本発明の医薬組成物を含む製品にも関し、ここでそのような製品は、更に包装材料を含む。一つの変形において、包装材料は、組成物を収納するための容器を含む。別の変形において、本発明は、その容器が、組成物を投与すべき病態、保存情報、服用情報及び／又は組成物を投与する方法に関する説明からなる群のうち１以上の要素を表示するラベルを含む製品を提供する。
【０１６０】
一つの実施態様において、製品中の医薬組成物は、本発明による複数回投与量の医薬組成物を含み、ここでそのような医薬組成物は、本明細書に明記した投与量範囲の一つで化合物Ｉを含む単回投与形態である。
【０１６１】
別の実施態様において、製品中の医薬組成物は、本発明による複数回投与量の医薬組成物を含み、ここでそのような医薬組成物は、化合物Ｉ及び本明細書に明記した１種以上の他の抗糖尿病性化合物を含む単回投与形態である。
【０１６２】
本発明のキット及び製品において使用される包装材料は、分割されたボトル又は分割されたホイルパケットなどの複数の分割された容器を形成し得ることに注意すべきである。容器は、当該技術分野において既知であるような、あらゆる従来の型または形態であり得、これは医薬的に許容される材料で作られており、例えば紙若しくはボール箱、ガラス又はプラスチックのボトル若しくはジャー、再封入可能なバッグ（例えば別の容器に移すために、錠剤の「詰替え」を行うため）、或いは治療のスケジュールに従ってパックから押し出すための、個々の投与量を含むブリスターパックであり得る。用いられる容器は、収容される正確な投与形態に依存する。１個より多い容器を単一の包装内で一緒に使用して、単回投与形態を販売することが可能である。例えば、錠剤をボトルに収容し、このボトルを次いで箱に収納しても良い。
【０１６３】
本発明のキットの一具体例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界では周知であり、且つ医薬的な単位剤形（錠剤、カプセルなど）の包装のために広く使用されている。ブリスターパックは一般に、ホイルで被覆された、比較的硬い材料（好ましくは、硬い透明プラスチック材料）のシートからなる。包装工程中に、硬い材料に窪みが形成される。その窪みは、包装される個々の錠剤又はカプセルのサイズ及び形状を有するか、或いは包装される多数の錠剤及び／又はカプセルを収容するサイズ及び形状を有し得る。次に該錠剤又はカプセルを窪みに然るべく配置し、比較的硬い材料のシートを、該プラスチックホイルに対して、窪みが形成された方向と逆のホイル面で封入する。結果として、該錠剤又はカプセルは、ホイルとシートとの間の窪み中に、所望により個々に封入されるか、或いは集合的に封入される。シートの強度は、好ましくは、窪みに手動で圧をかけることによりその窪み部分においてホイルに開口が形成されて、ブリスターパックから該錠剤又はカプセルが取り出せるような強度である。次いで該錠剤又はカプセルを、該開口を介して取り出すことができる。
【実施例】
【０１６４】
１． ２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル及び医薬的に許容される塩の製造
【０１６５】
【化２】
【０１６６】
４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル（３）
【０１６７】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−５フルオロトルエン（２）（３．５ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）及びＣｕＣＮ（２ｇ，２２ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間還流した。反応物を水で希釈しヘキサンで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去して生成物３を得た（収率６０％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (dd, J=5.6, 8.8 Hz, 1H), 6.93-7.06 (m, 2H), 2.55 (s, 3H).
【０１６８】
２−ブロモメチル−４−フルオロベンゾニトリル（４）
【０１６９】
ＣＣｌ４中の４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル（３）（２ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２．６４ｇ，１５ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１００ｍｇ）の混合物を窒素下２時間還流した。反応物を室温まで冷却した。固体をろ過により除去した。有機溶液を濃縮して油状の粗生成物を得て、これを更なる精製無しで次の工程で使用した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68 (dd, J= 5.2, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 4.6 (s, 2H).
【０１７０】
２−（６−クロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−４−フルオロ−ベンゾニトリル（６）
【０１７１】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の粗３−メチル−６−クロロウラシル（５）（０．６ｇ，３．８ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチル−４−フルオロベンゾニトリル（０．８６ｇ，４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．５ｇ，４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。０．６６ｇの生成物を得た（収率：６０％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (dd, J=7.2, 8.4Hz, 1H), 7.26 (d, J-4.0Hz, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 6.94 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 6.034 (s, 2H), 3.39 (s, 3H). MS (ES) [m+H] C13H9ClFN3O2に対する計算値, 293.68; 実測値 293.68.
【０１７２】
２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル，ＴＦＡ塩（１）（化合物ＩのＴＦＡ塩）
【０１７３】
【化３】
【０１７４】
封管中、２−（６−クロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−４−フルオロ−ベンゾニトリル（５）（３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン二塩酸塩（２６６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（５００ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中で１００℃２時間撹拌した。ＨＰＬＣ精製後に最終化合物をＴＦＡ塩として得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ. 7.77-7.84 (m, 1H), 7.16-7.27 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.17-5.34 (ABq, 2H, J = 35.2, 15.6 Hz), 3.33-3.47 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.98-3.08 (m, 1H), 2.67-2.92 (m, 2H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H), 1.51-1.79 (m, 2H). MS (ES) [m+H] C18H20FN5O2に対する計算値, 357.38; 実測値, 357.38.
【０１７５】
２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル，ＨＣｌ塩
【０１７６】
【化４】
【０１７７】
化合物ＩのＴＦＡ塩をＤＣＭ中に懸濁した後、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し真空中で留去した。残渣をアセトニトリルに溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ（１．５ｅｑ．）を０℃で加えた。溶媒の留去後にＨＣｌ塩を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ. 7.77-7.84 (m, 1H), 7.12-7.26 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.21-5.32 (ABq, 2H, J = 32.0, 16.0 Hz), 3.35-3.5 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.01-3.1 (m, 1H), 2.69-2.93 (m, 2H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.83-1.93 (m, 1H), 1.55-1.80 (m, 2H). MS (ES) [m+H] C18H20FN5O2に対する計算値, 357.38; 実測値, 357.38.
【０１７８】
化合物Ｉの塩を製造するための一般的な手順
ベンゾニトリル生成物は、所望により、遊離塩基として単離しても良いが、好ましくは該生成物は、対応する酸付加塩に更に変換しても良い。具体的には、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液中のベンゾニトリル生成物（約１０ｍｇ）を様々の酸（１．０５当量）で処理した。溶液を３日間、空気に開放したまま放置した。沈殿が生じた場合には、混合物をろ過し、塩を乾燥した。固体が生じない場合には、混合物を真空中で濃縮し、残渣を単離した。このようにして、以下の酸：安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、Ｒ−（−）−マンデル酸及びベンゼンスルホン酸から３４の塩を製造した。
【０１７９】
上述したプロセスにおける中間化合物の単離及び／又は精製工程は、反応混合物からの中間物が比較的純粋な化合物として得られ、且つ反応混合物の副生成物又は不純物が後の反応工程に支障をきたさない場合には、回避しても良い。可能なら、処理時間をより短くするために１以上の単離工程を削除しても良く、更なる処理の削除もまた、全体としてより高い反応収率を与え得る。
【０１８０】
２． ２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリルのコハク酸塩を含む例示的な製剤
【０１８１】
本発明に従う２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリルのコハク酸塩（化合物Ｉのコハク酸塩）を投与するために使用され得る錠剤製剤の例を提供する。なお、本明細書で提供する製剤は、当該分野で知られるように、様々であり得る。
【０１８２】
例示的な錠剤製剤は以下の通りである：
錠剤あたり１２．５ｍｇの化合物Ｉ（遊離塩基形態での重量）
核錠製剤
（１）２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−
イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル（コハク酸塩） １７．０ｍｇ
（２）ラクトース一水和物，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ ２２４．６ｍｇ
（ＦＯＲＥＭＯＳＴ ３１６ ＦＡＳＴ ＦＬＯ）
（３）微結晶セルロース，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ １２０．１ｍｇ
（ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ １０２）
（４）クロスカルメロースナトリウム，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ ３２．０ｍｇ
（ＡＣ−ＤＯ−ＳＯＬ）
（５）コロイド状二酸化ケイ素，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ ３．２ｍｇ
（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ Ｍ−５Ｐ）
（６）ステアリン酸マグネシウム，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ ３．２ｍｇ
（ＭＡＬＬＩＮＣＫＲＯＤＴ，Ｎｏｎ−ｂｏｖｉｎｅ Ｈｙｑｕａｌ）
合計 ４００．０ｍｇ
（錠剤あたり）
フィルムコート（合計で１２．０ｍｇ）
（１）Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ１８４２２，白色−分量１（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（２）Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ１８４２２，白色−分量２（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（３）Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ１８４２２，白色−分量３（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
錠剤あたり２５ｍｇの化合物Ｉ（遊離塩基形態での重量）
核錠製剤
（１）２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−
イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル（コハク酸塩） ３４．０ｍｇ
（２）ラクトース一水和物，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ ２０７．６ｍｇ
（ＦＯＲＥＭＯＳＴ ３１６ ＦＡＳＴ ＦＬＯ）
（３）微結晶セルロース，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ １２０．１ｍｇ
（ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ １０２）
（４）クロスカルメロースナトリウム，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ ３２．０ｍｇ
（ＡＣ−ＤＯ−ＳＯＬ）
（５）コロイド状二酸化ケイ素，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ ３．２ｍｇ
（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ Ｍ−５Ｐ）
（６）ステアリン酸マグネシウム，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ ３．２ｍｇ
（ＭＡＬＬＩＮＣＫＲＯＤＴ，Ｎｏｎ−ｂｏｖｉｎｅ Ｈｙｑｕａｌ）
合計 ４００．０ｍｇ
（錠剤あたり）
フィルムコート（合計で１２．０ｍｇ）
（１）Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ１８４２２，白色−分量１（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（２）Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ１８４２２，白色−分量２（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（３）Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ１８４２２，白色−分量３（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
錠剤あたり５０ｍｇの化合物Ｉ（遊離塩基形態での重量）
核錠製剤
（１）２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−
イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル（コハク酸塩） ６８．０ｍｇ
（２）ラクトース一水和物，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ １７３．６ｍｇ
（ＦＯＲＥＭＯＳＴ ３１６ ＦＡＳＴ ＦＬＯ）
（３）微結晶セルロース，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ １２０．１ｍｇ
（ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ １０２）
（４）クロスカルメロースナトリウム，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ ３２．０ｍｇ
（ＡＣ−ＤＯ−ＳＯＬ）
（５）コロイド状二酸化ケイ素，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ ３．２ｍｇ
（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ Ｍ−５Ｐ）
（６）ステアリン酸マグネシウム，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ ３．２ｍｇ
（ＭＡＬＬＩＮＣＫＲＯＤＴ，Ｎｏｎ−ｂｏｖｉｎｅ Ｈｙｑｕａｌ）
合計 ４００．０ｍｇ
（錠剤あたり）
フィルムコート（合計で１２．０ｍｇ）
（１）Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ１８４２２，白色−分量１（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（２）Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ１８４２２，白色−分量２（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（３）Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ１８４２２，白色−分量３（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
【０１８３】
６． 投与の血漿ＤＰＰ−ＩＶ活性への効果
単回量の化合物Ｉを０．３ｍｇ／ｋｇの投与量でサルに経口投与した。図１は、化合物Ｉの投与による投与後のサルの血漿ＤＰＰＩＶ活性への観察された効果を示している。図から分かるように、化合物Ｉは、投与の１２時間後に、サルの血漿におけるＤＰＰ−ＩＶ活性を、基準と比べて９０％を超えて低減させた。従って、図１に示したデータから分かるように、化合物Ｉは、血漿ＤＰＰＩＶ活性を低減することが望まれる病態に関して、本明細書に明記した投与量レベルで１日１回化合物Ｉを投与することによって効果的に使用され得る。提示したデータを考慮すると、少なくとも２５ｍｇの化合物Ｉを患者に投与したとき、患者の血漿ＤＰＰＩＶ活性は、投与後少なくとも少なくとも６時間、１２時間、１８時間及び２４時間もの間、基準と比較して６０％を超えて低減され得る。
【０１８４】
７． ピオグリタゾンとの共投与の血漿グルコースへの効果
ピオグリタゾンと組み合わせての化合物Ｉ投与の効果をマウスの血漿グルコースレベルを測定することによって検討した。雄性ｄｂ／ｄｂ（ＢＫＳ．Ｃｇ− ＋Ｌｅｐｒｄｂ／＋Ｌｅｐｒｄｂ）マウス（６週齢，日本クレア（東京，日本））を群Ａから群Ｄからなる４群（各群についてｎ＝７）に分けた。群Ａは、２１日間、ＣＥ−２粉末食（日本クレア）を自由に利用できた。群Ｂは、２１日間、０．０３％（重量／重量）の化合物Ｉのコハク酸塩を含有するＣＥ−２粉末食（日本クレア）を自由に利用できた。群Ｂにおける化合物Ｉの投与量は、７４．８±２．５（平均±標準偏差）ｍｇ／ｋｇ体重／日と計算された。群Ｃは、２１日間、０．００７５％（重量／重量）のピオグリタゾン塩酸塩を含有するＣＥ−２粉末食（日本クレア）を自由に利用できた。群Ｃにおけるピオグリタゾンの投与量は、１７．７±０．６（平均±標準偏差）ｍｇ／ｋｇ体重／日と計算された。群Ｄは、２１日間、０．００７５％（重量／重量）のピオグリタゾン塩酸塩と組み合わせた０．０３％（重量／重量）の化合物Ｉのコハク酸塩を含有するＣＥ−２粉末食（日本クレア）を自由に利用できた。群Ｄにおける化合物Ｉ及びピオグリタゾンの投与量は、それぞれ、６３．１±１．９（平均±標準偏差）ｍｇ／ｋｇ体重／日及び１５．８±０．５（平均±標準偏差）ｍｇ／ｋｇ体重／日と計算された。粉末食を投与した２１日間、上記４群における粉末食の投与量に有意な差はなかった。２１日間の粉末食投与の後、摂食条件下で毛細管ピペットによりマウスの眼窩静脈から採血を行い、血漿グルコースレベルを、Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ ７０８０（日立，日本）を使用して酵素的に測定した。
【０１８５】
結果を表１に示す。表中の値は、平均（ｎ＝７）±標準偏差を意味する。
【０１８６】
【表１】
【０１８７】
表１に示したように、化合物Ｉのピオグリタゾンとの組み合わせは、血漿グルコースレベルを低下させる優れた効果を示した。
【０１８８】
本発明の精神又は範囲を離れることなく、本発明の化合物、組成物、キット及び方法に様々な改良および変形がなされ得ることは、当業者には明らかであろう。従って、本発明は、本発明の改良及び変形が添付の特許請求の範囲及びその対応物の範囲内であるならば、それらを含むことを意図している。
【図面の簡単な説明】
【０１８９】
【図１】図１は、サルにおける化合物Ｉの単回経口投与後の血漿でのＤＰＰ ＩＶ阻害を示している。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害するために使用される化合物を投与する方法並びにそのような投与に基づく治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＩＵＢＭＢ酵素命名法ＥＣ．３．４．１４．５）は、多岐にわたる名称（ＤＰＰ４、ＤＰ４、ＤＡＰ−ＩＶ、ＦＡＰβ、アデノシンデアミナーゼ複合化タンパク質２、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、ジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ；Ｘａａ−Ｐｒｏ−ジペプチジルアミノペプチダーゼ；Ｇｌｙ−Ｐｒｏナフチルアミダーゼ；ポストプロリンジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ；リンパ球抗原ＣＤ２６；糖タンパクＧＰ１１０；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ；グリシルプロリンアミノペプチダーゼ；グリシルプロリンアミノペプチダーゼ；Ｘ−プロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ；ｐｅｐ Ｘ；白血球抗原ＣＤ２６；グリシルプロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ；ジペプチジル−ペプチドヒドロラーゼ；グリシルプロリルアミノペプチダーゼ；ジペプチジル−アミノペプチダーゼＩＶ；ＤＰＰ ＩＶ／ＣＤ２６；アミノアシル−プロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ；Ｔ細胞誘発分子Ｔｐ１０３；Ｘ−ＰＤＡＰなど）により文献中に言及されている、タイプＩＩ膜タンパク質である。ジペプチジルペプチダーゼＩＶを、本明細書では「ＤＰＰ−ＩＶ」と呼ぶ。
【０００３】
ＤＰＰ−ＩＶは、ポリペプチド及びタンパク質のアミノ末端（Ｎ末端）から、Ｘａａ−Ｐｒｏジペプチドを除去する非古典的なセリンアミノジペプチダーゼである。Ｘ−Ｇｌｙ又はＸ−Ｓｅｒ型のジペプチドの、ＤＰＰ−ＩＶ依存性の緩慢な放出も、幾つかの天然産のペプチドについて報告されている。
【０００４】
ＤＰＰ−ＩＶは、種々の異なる組織(腸、肝臓、肺、腎臓及び胎盤)の上皮及び内皮細胞上で、構成的に発現され、また体液中にも見出されている。ＤＰＰ−ＩＶはまた、循環するＴリンパ球上でも発現されており、細胞表面抗原ＣＤ−２６と同義であることが示された。
【０００５】
ＤＰＰ−ＩＶは、インビボにおいて幾つかの内在性ペプチド（ＧＬＰ−１（７−３６）、グルカゴン）の代謝的な開裂の原因となり、またインビトロにて、様々な他のペプチド（ＧＨＲＨ、ＮＰＹ、ＧＬＰ−２、ＶＩＰ）に対するタンパク分解活性が立証されている。
【０００６】
ＧＬＰ−１（７−３６）は、小腸内のプログルカゴンの翻訳後のプロセシングにより誘導される、２９アミノ酸のペプチドである。ＧＬＰ−１（７−３６）は、インスリン分泌の刺激、グルカゴン分泌の阻害、満腹感の亢進及び胃内容排出の遅延といった、インビボにおける多様な作用を持つ。その生理的なプロフィールに基づいて、ＧＬＰ−１（７−３６）の作用は、ＩＩ型糖尿病及び潜在的肥満症の予防及び治療において有益であると考えられる。例えば、糖尿病患者へのＧＬＰ−１（７−３６）の外因的な投与（連続的な注入）が、この種の患者集団において有効であることが分かっている。不幸なことに、ＧＬＰ−１（７−３６）は、インビボで迅速に崩壊し、インビボでは短い半減期（ｔ１／２＝１．５分）を持つことが明らかにされている。
【０００７】
遺伝的に繁殖させたＤＰＰ−ＩＶノックアウトマウスに関する研究及び選択的ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を用いたインビボ／インビトロ研究に基づいて、ＤＰＰ−ＩＶは、インビボにおける、ＧＬＰ−１（７−３６）の主な分解酵素であることが判明している。ＧＬＰ−１（７−３６）はＤＰＰ−ＩＶによって効率的にＧＬＰ−１（９−３６）に分解され、これはＧＬＰ−１（７−３６）に対し生理的なアンタゴニストとして作用するものと推測されている。従って、インビボでのＤＰＰ−ＩＶの阻害はＧＬＰ−１（７−３６）の内因性のレベルを増大させ、且つそのアンタゴニストであるＧＬＰ−１（９−３６）の生成を減じるために有用であると考えられている。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＤＰＰ−ＩＶによって媒介される状態、特に糖尿病、より具体的にはＩＩ型真性糖尿病、糖尿病性脂質異常症（dislipidemia）、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース異常（ＩＦＧ）の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲調節及び肥満症の予防、進行の遅延及び／又は治療用の有用な薬剤であると考えられる。
【０００８】
幾つかの化合物がＤＰＰ−ＩＶを阻害することが示されている。それにもかかわらず、新規なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び疾患の治療のためのそのような阻害剤の投与方法に対する需要が依然として存在する。
【発明の開示】
【０００９】
発明の要旨
患者に、１日量として、１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから１５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で５ｍｇから１００ｍｇの化合物Ｉを投与することを含む方法を提供する。一つの変形において、１日量として、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇの化合物Ｉが投与される。他の変形において、１週間に１回の量として、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇの化合物Ｉが投与される。
【００１０】
一つの変形において、投与は、１日に１回行われ、また、１日に１回単回投与量で行われても良い。投与は、１日に１回、少なくとも３０日間行われても良く、また、少なくとも６０日間行われても良い。
【００１１】
一つの変形において、投与は、１日に１回、朝に行われ、また、１日に１回、朝に、患者にとってその日の最初の食事前に行われても良い。
【００１２】
一つの変形において、投与は、１週間に１回行われ、また、１週間に１回単回投与量で行われても良い。投与は、１週間に１回、少なくとも３０日間行われても良く、また、少なくとも６０日間行われても良い。
【００１３】
一つの変形において、投与は、１週間に１回、朝に行われ、また、１週間に１回、朝に、患者にとってその日の最初の食事前に行われても良い。
【００１４】
投与は、以下に限定されないが、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、口腔内（transbuccally）、鼻腔内、リポソーム、吸入、膣内、眼内、局所送達、皮下、脂肪内、関節内、腹膜内及び鞘内（intrathecally）からなる群から選択される経路などの広い範囲の投与経路によって行われ得る。一つの特定の変形において、投与は、経口で行われる。
【００１５】
化合物Ｉは、様々な疾患を治療するために使用され得る。一つの変形において、化合物Ｉの投与は、患者のＩ型又はＩＩ型糖尿病の状態を治療するために行われる。別の変形において、化合物Ｉの投与は、前糖尿病患者を治療するために行われる。更に別の変形において、化合物Ｉの投与は、炎症性腸疾患、クローン病、薬物療法によって誘発された腸炎、口腔粘膜炎又は短腸症候群を治療するために行われる。
【００１６】
別の変形において、化合物Ｉの投与は、糖尿病、より具体的にはＩＩ型真性糖尿病；糖尿病性脂質異常症（dislipidemia）；耐糖能異常（ＩＧＴ）；空腹時血漿グルコース異常（ＩＦＧ）；代謝性アシドーシス；ケトーシス；食欲調節；肥満症；糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症及び腎臓病などの糖尿病と関連する合併症；高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症及び食後高脂血症などの高脂血症；動脈硬化症；高血圧；心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳卒中及びメタボリック症候群などのＤＰＰ−ＩＶによって媒介される状態に罹患している患者を治療するために行われる。
【００１７】
化合物Ｉ以外の１種以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物と組み合わせての化合物Ｉの投与方法もまた提供される。一つの変形において、そのような組み合わせ療法は、１日量として、１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから１５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で５ｍｇから１００ｍｇの化合物Ｉを患者に投与して行われる。一つの変形において、１日量として、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇの化合物Ｉが、化合物Ｉ以外の１種以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせて患者に投与される。
【００１８】
一つの変形において、そのような組み合わせ療法は、１週間に１回の量として、１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから１５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で５ｍｇから１００ｍｇの化合物Ｉを患者に投与して行われる。一つの変形において、１週間に１回の量として、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇの化合物Ｉが、化合物Ｉ以外の１種以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせて患者に投与される。
【００１９】
なお、特定の抗糖尿病性及びインクレチン化合物に対して様々に異なる投与量の範囲が本明細書において提供される。本発明の範囲は、他の抗糖尿病性又はインクレチン化合物について本明細書に記載されるあらゆる投与量の範囲と組み合わせた、化合物Ｉについて開示されるあらゆる範囲にわたる薬物の組み合わせを含むことを意図している。
【００２０】
化合物Ｉ以外の１種以上の抗糖尿病性化合物との化合物Ｉの組み合わせは、１）化合物Ｉ及び／又は抗糖尿病性化合物の治療効果の増強；２）化合物Ｉ及び／又は抗糖尿病性化合物の副作用の低減；並びに３）化合物Ｉ及び／又は抗糖尿病性化合物の投与量の低減などの優れた効果を提供する。
【００２１】
化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物は、インスリン情報伝達モジュレーター、肝臓でのグルコース産生の調節不全に影響する化合物、インスリン感受性エンハンサー及びインスリン分泌エンハンサーからなる群から選択されても良い。
【００２２】
化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物はまた、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、グルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、胃内容排出の阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＧＬＰ−２受容体アゴニスト、ＵＣＰモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、ＧＳＫ−３阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、メトホルミン、インスリン及びα２−アドレナリンアンタゴニストからなる群から選択されても良い。
【００２３】
化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物はまた、ＧＳＫ−３阻害剤、レチノイドＸ受容体アゴニスト、ベータ３ＡＲアゴニスト、ＵＣＰモジュレーター、抗糖尿病性チアゾリジンジオン、非グリタゾン型ＰＰＡＲガンマアゴニスト、デュアルＰＰＡＲガンマ／ＰＰＡＲアルファアゴニスト、抗糖尿病性バナジウム含有化合物及びビグアニドからなる群から選択されても良い。
【００２４】
化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物はまた、医薬的に許容されるどんな塩も含む、（Ｓ）−（（３，４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソ−プロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、ビス｛４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）−メチル］フェニル｝メタン、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］−ベンジル｝−−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニルメチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）−フェニル］−メチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−（［２−（２−ナフチル）−ベンズオキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン及び５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミドからなる群から選択されるチアゾリジンジオンであっても良い。
【００２５】
一つの変形において、化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物は、メトホルミンを含む。一つの特定の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、１種以上のその医薬的に許容される塩を含む。別の特定の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、メトホルミンＨＣｌ塩を含む。更に別の特定の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、１２５から２５５０ｍｇの１日量で投与される。更なる別の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、２５０から２５５０ｍｇの１日量で投与される。
【００２６】
別の変形において、化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物は、１種以上のスルホニル尿素誘導体を含む。
【００２７】
化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物はまた、医薬的に許容されるどんな塩も含む、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド及びグリクラジドからなる群から選択されても良い。一つの変形において、化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物は、グリメピリドを含む。
【００２８】
化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物はまた、インクレチンホルモン又はその模倣体、ベータ細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト及び短時間作用型インスリン分泌促進剤からなる群から選択されても良い。
【００２９】
別の変形において、化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物は、インスリンを含む。
【００３０】
化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物はまた、例えばエクステンダチド（extendatide）などの１種以上のＧＬＰ−１アゴニストであっても良い。
【００３１】
化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物はまた、例えばヒト組換え型ＧＬＰ−２などの１種以上のＧＬＰ−２アゴニストであっても良い。
【００３２】
化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物はまた、１種以上の抗糖尿病性Ｄ−フェニルアラニン誘導体であっても良い。
【００３３】
化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物はまた、医薬的に許容されるどんな塩も含む、レパグリニド、ミチグリニド及びナテグリニドからなる群から選択されても良い。一つの変形において、化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物は、ミチグリニドカルシウム塩水和物を含む。
【００３４】
化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物はまた、１種以上のアルファグリコシダーゼ阻害剤であっても良い。
【００３５】
化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物はまた、医薬的に許容されるどんな塩も含む、アカルボース、ボグリボース及びミグリトールからなる群から選択されても良い。一つの変形において、化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物は、ボグリボースを含む。別の変形において、この組み合わせにおけるボグリボースは、０．１から１ｍｇの１日量で投与される。
【００３６】
化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物はまた、医薬的に許容されるどんな塩も含むロシグリタゾンであっても良い。一つの変形において、この組み合わせにおけるロシグリタゾンは、ロシグリタゾンマレイン酸塩を含む
【００３７】
化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物はまた、医薬的に許容されるどんな塩も含む、テサグリタザル、ムラグリタザール又はナベグリタザールであっても良い。
【００３８】
化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物はまた、医薬的に許容されるどんな塩も含むピオグリタゾンであっても良い。一つの変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、ピオグリタゾンＨＣｌ塩を含む。別の変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、７．５から６０ｍｇの１日量で投与される。更に別の変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、１５から４５ｍｇの１日量で投与される。
【００３９】
化合物Ｉと組み合わせて投与される１種以上の抗糖尿病性化合物はまた、メトホルミン及びピオグリタゾンを含んでいても良い。一つの変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、１種以上のその医薬的に許容される塩を含む。別の変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、ピオグリタゾンＨＣｌ塩を含む。更に別の変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、７．５から６０ｍｇの１日量で投与される。更なる別の変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、１５から４５ｍｇの１日量で投与される。上記変形のそれぞれの別の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、１種以上のその医薬的に許容される塩を含む。一つの特定の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、メトホルミンＨＣｌ塩を含む。別の特定の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、１２５から２５５０ｍｇの１日量で投与される。更に別の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、２５０から２５５０ｍｇの１日量で投与される。
【００４０】
上記実施態様及びそれらの変形のそれぞれに関して、化合物Ｉは、遊離塩基として又はその医薬的に許容される塩として投与され得る。特定の変形において、化合物Ｉは、化合物ＩのＨＣｌ、メタンスルホン酸、コハク酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、Ｒ−（−）マンデル酸、又はベンゼンスルホン酸の塩として投与される。
【００４１】
医薬組成物もまた提供される。
【００４２】
一つの実施態様において、１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから１５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で５ｍｇから１００ｍｇの化合物Ｉを含む単回投与形態で処方された医薬組成物が提供される。特定の変形において、医薬組成物は、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇの化合物Ｉを含む。
【００４３】
一つの実施態様において、１ｍｇ／週から２５０ｍｇ／週の化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから１５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で５ｍｇから１００ｍｇの化合物Ｉを含む単回投与形態で処方された医薬組成物が提供される。特定の変形において、医薬組成物は、週１回の基準として、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇの化合物Ｉを含む。
【００４４】
別の実施態様において、単回投与形態で化合物Ｉ及び化合物Ｉ以外の１種以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物を含む医薬組成物が提供される。任意で、化合物Ｉは、投与量が１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから１５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で５ｍｇから１００ｍｇの化合物Ｉである単回投与形態で存在する。特定の変形において、医薬組成物は、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇの化合物Ｉを含む。
【００４５】
化合物Ｉ以外の１種以上の抗糖尿病性化合物との化合物Ｉの組み合わせは、１）化合物Ｉ及び／又は抗糖尿病性化合物の治療効果の増強；２）化合物Ｉ及び／又は抗糖尿病性化合物の副作用の低減；並びに３）化合物Ｉ及び／又は抗糖尿病性化合物の投与量の低減などの優れた効果を提供する。
【００４６】
上記実施態様に関して、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、インスリン情報伝達モジュレーター、肝臓でのグルコース産生の調節不全に影響する化合物、インスリン感受性エンハンサー、インクレチン及びインスリン分泌エンハンサーからなる群から選択されても良い。
【００４７】
また、上記実施態様に関して、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、グルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、胃内容排出の阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＧＬＰ−２受容体アゴニスト、ＵＣＰモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、ＧＳＫ−３阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、メトホルミン、インスリン及びα２−アドレナリンアンタゴニストからなる群から選択されても良い。
【００４８】
また、上記実施態様に関して、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、ＧＳＫ−３阻害剤、レチノイドＸ受容体アゴニスト、ベータ３ＡＲアゴニスト、ＵＣＰモジュレーター、抗糖尿病性チアゾリジンジオン、非グリタゾン型ＰＰＡＲガンマアゴニスト、デュアルＰＰＡＲガンマ／ＰＰＡＲアルファアゴニスト、抗糖尿病性バナジウム含有化合物及びビグアニドからなる群から選択されても良い。
【００４９】
また、上記実施態様に関して、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、医薬的に許容されるどんな塩も含む、（Ｓ）−（（３，４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソ−プロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、ビス｛４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）−メチル］フェニル｝メタン、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］−ベンジル｝−−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニルメチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン，５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）−フェニル］−メチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−（［２−（２−ナフチル）−ベンズオキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン及び５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミドからなる群から選択されるチアゾリジンジオンであっても良い。
【００５０】
一つの変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、メトホルミンを含む。一つの特定の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、１種以上のその医薬的に許容される塩を含む。別の特定の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、メトホルミンＨＣｌ塩を含む。更に別の特定の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、１２５から２５５０ｍｇの１日量で投与される。更なる別の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、２５０から２５５０ｍｇの１日量で投与される。
【００５１】
別の変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、１種以上のスルホニル尿素誘導体を含む。
【００５２】
別の変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、医薬的に許容されるどんな塩も含む、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド及びグリクラジドからなる群から選択される抗糖尿病性化合物を含む。一つの変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、グリメピリドを含む。
【００５３】
別の変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、インクレチンホルモン又はその模倣体、ベータ細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト及び短時間作用型インスリン分泌促進剤からなる群から選択される抗糖尿病性化合物を含む。
【００５４】
別の変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、インスリンを含む。
【００５５】
別の変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、１種以上のＧＬＰ−１アゴニストを含む。
【００５６】
別の変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、ヒト組換え型ＧＬＰ−２などの１種以上のＧＬＰ−２アゴニストを含む。
【００５７】
別の変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、１種以上の抗糖尿病性Ｄ−フェニルアラニン誘導体を含む。
【００５８】
別の変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、医薬的に許容されるどんな塩も含む、レパグリニド及びナテグリニドからなる群から選択される抗糖尿病性化合物を含む。一つの変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、ミチグリニドカルシウム塩水和物を含む。
【００５９】
別の変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、１種以上のアルファグリコシダーゼ阻害剤を含む。
【００６０】
別の変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、医薬的に許容されるどんな塩も含む、アカルボース、ボグリボース及びミグリトールからなる群から選択される抗糖尿病性化合物を含む。一つの変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、ボグリボースを含む。別の変形において、この組み合わせにおけるボグリボースは、０．１から１ｍｇの１日量で投与される。
【００６１】
別の変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、医薬的に許容されるどんな塩も含むロシグリタゾンを含む。一つの変形において、この組み合わせにおけるロシグリタゾンは、ロシグリタゾンマレイン酸塩を含む。
【００６２】
医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物はまた、医薬的に許容されるどんな塩も含む、テサグリタザル、ムラグリタザール又はナベグリタザールであっても良い。
【００６３】
別の変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、医薬的に許容されるどんな塩も含むピオグリタゾンを含む。一つの変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、ピオグリタゾンＨＣｌ塩を含む。別の特定の変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、７．５から６０ｍｇの１日量で投与される。更に別の特定の変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、１５から４５ｍｇの１日量で投与される。
【００６４】
別の変形において、医薬組成物に含まれる１種以上の抗糖尿病性化合物は、メトホルミン及びピオグリタゾンを含む。一つの変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、１種以上のその医薬的に許容される塩を含む。別の特定の変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、ピオグリタゾンＨＣｌ塩を含む。更に別の特定の変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、７．５から６０ｍｇの１日量で投与される。更なる別の特定の変形において、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、１５から４５ｍｇの１日量で投与される。上記変形のそれぞれのより一層の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、１種以上のその医薬的に許容される塩を含む。更により一層の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、メトホルミンＨＣｌ塩を含む。更なるより一層の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、１２５から２５５０ｍｇの１日量で投与される。更により一層の変形において、この組み合わせにおけるメトホルミンは、２５０から２５５０ｍｇの１日量で投与される。
【００６５】
医薬組成物に関する上記実施態様及びそれらの変形のそれぞれに関して、化合物Ｉは、遊離塩基として又はその医薬的に許容される塩として投与され得る。特定の変形において、化合物Ｉは、化合物ＩのＨＣｌ、メタンスルホン酸、コハク酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、Ｒ−（−）マンデル酸又はベンゼンスルホン酸の塩として投与される。
【００６６】
また、医薬組成物に関する上記実施態様及びそれらの変形のそれぞれに関して、医薬組成物は、口腔投与に適合する単回投与形態であっても良く、口腔投与に適合する固体製剤であっても良く、また、口腔投与に適合する錠剤又はカプセルであっても良い。医薬製剤はまた、口腔投与に適合する徐放性製剤であり得る。
【００６７】
また、医薬組成物に関する上記実施態様及びそれらの変形のそれぞれに関して、医薬組成物は、糖尿病、より具体的にはＩＩ型真性糖尿病；糖尿病性脂質異常症（dislipidemia）；耐糖能異常（ＩＧＴ）；空腹時血漿グルコース異常（ＩＦＧ）；代謝性アシドーシス；ケトーシス；食欲調節；肥満症；糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症及び腎臓病などの糖尿病と関連する合併症；高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症及び食後高脂血症などの高脂血症；動脈硬化症；高血圧；心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳卒中及びメタボリック症候群などのＤＰＰ−ＩＶによって媒介される状態を予防又は治療するために用いられ得る。
【００６８】
また、医薬組成物に関する上記実施態様及びそれらの変形のそれぞれに関して、医薬組成物は、非経口（皮下（subcutaneous）、静脈内、皮下（subdermal）又は筋肉内）投与に適合する単回投与形態であっても良く、非経口投与に適合する液剤であっても良く、また、非経口投与に適合する懸濁製剤であっても良い。医薬製剤はまた、経口投与に適合する徐放性製剤であり得る。
【００６９】
本発明に従った複数回投与の医薬組成物を含むキットもまた、提供される。
【００７０】
一つの変形において、キットは、医薬組成物を投与すべき病態の表示、医薬組成物についての保存情報、服用情報及び医薬組成物を投与する方法に関する説明からなる群から選択される１種以上の形態の情報を含む説明書を更に含む。
【００７１】
本発明に従った複数回投与の医薬組成物を含む製品もまた、提供される。一つの変形において、製品は、容器などの複数回投与の医薬組成物を収納するための包装材料並びに又は組成物を投与すべき病態、保存情報、服用情報及び／又は組成物を投与する方法に関する説明からなる群のうち１つ以上の要素を表示するラベルを更に含む。
【００７２】
上記実施態様の全てに関して、方法が、他の医薬活性物質の患者への投与を含め、明記された作用を外れた更なる作用を含み得るという意味で、実施態様はオープンエンドに解釈されるべきであることに注意すべきである。同様に、他に明記されない限り、医薬組成物、キット及び製品は、他の医薬活性物質を含む他の物質を更に含み得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７３】
定義
他に言及されない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用する以下の用語は、本願の趣旨のために以下の意味を有する。
【００７４】
「疾患」は、具体的には、動物又はその一部のあらゆる非健康的な状態を含み、また、これらの動物に適用される医学的又は獣医学的な療法によって引き起こされ得るか若しくは付随し得る、非健康的な状態（すなわち、このような療法の「副作用」）を含む。
【００７５】
「医薬的に許容される」とは、医薬組成物の製造に有用であることを意味し、この医薬組成物は、一般に安全で、無毒性であり、そして生物学的にもそれ以外にも望ましく、尚且つ獣医学的用途と同様にヒトの医薬的用途のために許容される組成物を包含する。
【００７６】
「医薬的に許容される塩」とは、上で定義したように、医薬的に許容され、且つ所望の薬理的活性を有する塩を意味する。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；又は酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と形成された酸付加塩類が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
医薬的に許容される塩としてはまた、存在する酸性プロトンが無機又は有機塩基と反応できる場合に形成され得る、塩基付加塩が挙げられるが、これに限定されない。許容される無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
「治療有効量」とは、ある疾患を治療するために動物に投与した際に、このような該疾患の治療を達成するのに十分な化合物量を意味する。
【００７９】
「治療」又は「治療する」とは、有効量の化合物の如何なる投与をも意味し、以下を包含する：
（１）該疾患に罹りやすくなっていてもよいが、その疾患の病理又は症候をまだ経験していない若しくは示していない動物における、疾患の発生を予防すること、
（２）疾患の病理又は症候を経験している若しくは示している動物において、その疾患を防止すること（すなわち、病理及び／又は症候のさらなる進行を停止すること）、あるいは
（３）疾患の病理又は症候を経験している若しくは示している動物において、その疾患を改善すること（すなわち、病理及び／又は症候が回復すること）。
【００８０】
発明の詳細な説明
１． ２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル及びその組成物
本発明は、概して、その構造を以下に示した２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル（本明細書において、「化合物Ｉ」と称する）の投与に関する。
【００８１】
【化１】
【００８２】
実施例１は、化合物Ｉの合成方法の一つを記載している。当業者に理解されるであろうが、化合物Ｉの他の合成方法を使用しても良いことに注意すべきである。
【００８３】
化合物Ｉは、遊離塩基形態で投与され得、また、塩、水和物及び生体内で化合物Ｉの遊離塩基形態に変換されるプロドラッグの形態でも投与され得る。例えば、当該技術分野で良く知られる手順に従って様々な有機及び無機の酸及び塩基由来の医薬的に許容される塩として化合物Ｉを投与することは、本発明の範囲内である。本明細書において使用する場合、他に明記されない限り、化合物Ｉは、化合物Ｉの塩、水和物及びプロドラッグを包含することを意図している。
【００８４】
化合物Ｉの医薬的に許容される塩は、好ましくは、遊離塩基形態の化合物Ｉと比較して向上した薬物動態特性を与える。医薬的に許容される塩はまた、最初に、化合物Ｉが以前は持っていなかった所望の薬物動態特性を化合物Ｉに与え得、また、体内での治療活性に関して、該化合物の薬力学に正の影響さえも及ぼし得る。
【００８５】
化合物Ｉの塩、水和物及びプロドラッグの具体例としては、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素などのハロゲン化水素；他の鉱酸及びそれに対応する塩（硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など）；アルキル並びにエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸などのモノアリールスルホン酸塩；並びに他の有機酸及びそれに対応する塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩及びアスコルビン酸塩）のような無機若しくは有機酸により形成された塩形態が挙げられるが、これらに限定されない。更なる酸付加塩としては：アジペート、アルギネート、アルジネート(arginate)、アスパルテート、ビスルフェート、ビスルフィット、ブロミド、ブチレート、樟脳酸塩、カンファースルホネート、カプリレート、クロライド、クロロベンゾエート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、リン酸二水素塩、ジニトロベンゾエート、ドデシル硫酸塩、フマレート、ガラクタル酸塩（galacterate）（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタノエート（glucoheptaoate）、グルコネート、グルタメート、グリセロリン酸塩、ヘミサクシネート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マロネート、マンデレート、メタリン酸塩、メタンスルホネート、メチルベンゾエート、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレエート、パモエート(pamoate)、ペクチネート、パースルフェート、フェニルアセテート、３−フェニルプロピオネート、リン酸塩、ホスホン酸塩及びフタル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
特定の変形において、化合物Ｉは、化合物ＩのＨＣｌ、メタンスルホン酸、コハク酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、Ｒ−（−）マンデル酸、又はベンゼンスルホン酸の塩として投与される。実施例１は、化合物Ｉのコハク酸塩形態の製造を記載している。
【００８７】
２． 化合物Ｉの投与及び使用
本発明は、概して、患者に対して１日量として１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから１５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で５ｍｇから１００ｍｇの化合物Ｉ（それぞれの場合について、化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づいている）を投与することを含む方法に関する。使用され得る具体的な投与量としては、１日あたり２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ及び１００ｍｇの化合物Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。他に具体的に明記されない限り、化合物Ｉは、遊離塩基形態又は医薬的に許容される塩として投与され得ることに注意すべきである。しかしながら、本明細書で与える投与の量及び範囲は、常に化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づいている。
【００８８】
本発明はまた、患者に対して１週間に１回の量として１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の化合物Ｉ、任意で１０ｍｇから２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で１０ｍｇから１５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で１０ｍｇから１００ｍｇの化合物Ｉ（それぞれの場合について、化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づいている）を投与することを含む方法に関する。使用され得る具体的な投与量としては、１週間に１回のレジメンにおいて１週間あたり２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ及び１００ｍｇの化合物Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。他に具体的に明記されない限り、化合物Ｉは、遊離塩基形態又は医薬的に許容される塩として投与され得ることに注意すべきである。しかしながら、本明細書で与える投与の量及び範囲は、常に化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づいている。
【００８９】
化合物Ｉは、任意の投与経路で投与され得る。しかしながら、特定の実施態様において、本発明の方法は、化合物Ｉを経口投与することにより実施される。この種の投与は、簡易且つ患者による自己投与がなされ得るという利点を持つ。
【００９０】
化合物Ｉは、１日に１回以上投与され得る。しかしながら、本発明の利点は、化合物Ｉを本明細書に明記した投与量レベルで１日あたり１回で効果的に投与でき、また、１日に１回単回投与形態で投与することもできるということである。化合物Ｉを本明細書に明記した投与量レベルで１日あたり１回で経口的に投与できることにより、患者にとって化合物Ｉを自己投与することが容易であり、従ってＤＰＰ−ＩＶ活性の生体内での阻害を必要としている患者における使用の順守を改善する。
【００９１】
有利なことに、化合物Ｉは、長期連続的な使用に適しており、長期間患者に投与され得る。従って、化合物Ｉを患者に対してそれぞれの日に（任意で毎日１回）、少なくとも１ヶ月間、任意で少なくとも３ヶ月間、そして必要ならば任意で患者の疾患プロフィールの存続期間の間投与する方法が行われ得る。化合物Ｉの長時間作用型のＤＰＰ−ＩＶ阻害作用のため、１日１回よりも低い頻度の投与レジメン（regiment）が用いられ得ることが想定される。
【００９２】
有利なことに、化合物Ｉは、一日のうちの任意の時間に投与され得る。任意で、化合物Ｉは、毎日１日に１回投与され、投与は朝の食事前に行われる。血中グルコースレベルが１００ｍｇ／ｄｌを上回るレベルに到達した時に化合物Ｉはインスリン分泌を活性化させるため、血中グルコースレベルの上昇が食後に起こる前に化合物Ｉを体循環に入れることが有益であり得る。
【００９３】
化合物Ｉは、生体内ＤＰＰ−ＩＶ活性の低減につながる治療経過が有益であるあらゆる患者に投与され得る。化合物Ｉの投与による単回経口投与後のサルの血漿ＤＰＰＩＶ活性への観察された影響を図１は示しており、また実施例３は説明している。
【００９４】
図１に示したデータから分かるように、化合物Ｉを本明細書に明記した投与量レベルで１日１回投与することにより、化合物Ｉは、血漿ＤＰＰＩＶ活性を低減することが望まれる病態に関して効果的に使用され得る。提示したデータを考慮すると、少なくとも２．５ｍｇの化合物Ｉを患者に投与した場合、患者の血漿ＤＰＰＩＶ活性は、投与後少なくとも少なくとも６時間、１２時間、１８時間及び２４時間もの間、基準と比較して６０％を超えて低減され得る。
【００９５】
化合物Ｉ投与の具体的な適用例としては、ＤＰＰ−ＩＶによって媒介される状態、具体的には糖尿病、より具体的にはＩＩ型真性糖尿病、糖尿病性脂質異常症（dislipidemia）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血漿グルコース異常（ＩＦＧ）、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲調節、肥満症並びに糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、炎症性腸疾患、クローン病、薬物療法によって誘発された腸炎、口腔粘膜炎、短腸症候群及び腎臓病などの糖尿病と関連する合併症の予防、進行の遅延及び／又は治療が挙げられるがこれらに限定されない。ＤＰＰ−ＩＶによって媒介される状態としては更に、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症及び食後高脂血症などの高脂血症；動脈硬化症；高血圧；心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳卒中及びメタボリック症候群が挙げられる。
【００９６】
Ｉ型又はＩＩ型糖尿病患者に対する、少なくとも３０日間の最低限の治療後の化合物Ｉの投与は、１種以上の心臓血管の測定結果を改善させると考えられる。改善され得る心臓の測定結果の例としては、平均収縮期血圧の減少、ＨＤＬコレステロールの増加、ＬＤＬ／ＨＤＬ比の改善及びトリグリセリドの低減が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
また、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病患者に対する、少なくとも３０日間の最低限の治療後の１種以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせた化合物Ｉの投与は、１種以上の心臓血管の測定結果を改善させると考えられる。改善され得る心臓の測定結果の例としては、平均収縮期血圧の減少、ＨＤＬコレステロールの増加、ＬＤＬ／ＨＤＬ比の改善及びトリグリセリドの低減が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
また、胃腸炎症障害（炎症性腸疾患、クローン病、薬物療法によって誘発された腸炎、口腔粘膜炎及び短腸症候群などであるが、これらに限定されない）を持つ患者に対する、少なくとも３０日間の最低限の治療後の１種以上の抗糖尿病性又はインクレチン化合物と組み合わせた化合物Ｉの投与は、胃腸管の粘膜内層の健康を改善すると考えられる。胃腸管の粘膜内層の健康の改善は、腸の表面積の増加、炎症の低減、及び／又は栄養吸収の増大によって実証され得るが、これらに限定されない。
【００９９】
一つの変形において、化合物Ｉは、ＩＩ型糖尿病患者に投与される。また、化合物Ｉを受ける患者は、末梢インスリン感受性組織／器官におけるインスリン抵抗性を発達させた患者よりむしろ、膵島からのインスリン分泌が機能不全であり得る。
【０１００】
有利なことに、本明細書に明記した投与量レベルでの１日１回又は週１回の化合物Ｉの投与は、糖尿病前症の患者を治療するためにも使用され得る。糖尿病前症の患者における化合物Ｉの投与は、その患者におけるＩＩ型糖尿病の進行を遅延させるために役立つと考えられる。血中グルコースの持続的な増大は、膵島の機能を鈍感にさせ、インスリン分泌を異常にさせる。ベータ細胞におけるサイクリックＡＭＰレベル及びカルシウム動力学の改善により、該細胞は損傷した細胞成分を修復する遺伝子を活性化させ、またグルコース毒性に対する脆弱性が低くなる。
【０１０１】
本明細書に明記した投与量レベルでの１日１回又は週１回の化合物Ｉの投与は、様々な、生体内での所望の生物学的効果を有することが期待される。例えば、本明細書に明記した投与量レベルでの１日１回又は週１回の化合物Ｉの投与は、プラセボ対照と比較して、患者の血中グルコースレベルを低減させる。そのような食後血中グルコースレベルの減少は、糖尿病患者が低グルコースレベルを維持するのに役立つ。
【０１０２】
本明細書に明記した投与量レベルでの１日１回又は週１回の化合物Ｉの投与は、患者のインスリンレベル又はインスリン感受性を増大させる作用を有することも期待される。インスリンは、筋肉内、脂肪内及び他の様々な組織内へのグルコースの流入を促進する。細胞がグルコースを摂取する機構は、インスリン受容体の活性化を通じた拡散の促進による。Ｃ−ペプチド及びインスリンは、プロインスリン（活性を持たないインスリン前駆体）の活性化及び分裂により作り出されたタンパク質鎖である。Ｃ−ペプチド及びインスリンは、膵臓のベータ細胞で作り出され蓄えられる。インスリンが血流に放出される時に、同じ量のＣ−ペプチドもまた放出される。これにより、Ｃ−ペプチドはインスリン産生のマーカーとして有用となる。本発明に従った化合物Ｉの投与は、患者のＣ−ペプチドレベルを増大させることが期待される。
【０１０３】
本明細書に明記した投与量レベルでの１日１回の化合物Ｉの投与は、化合物Ｉでの長期治療後、患者のヘモグロビンＡ１ｃレベルをプラセボ対照と比較して０．５％を超えて減少させる作用を有することも期待される。更に、本明細書に明記した投与量レベルでの週１回の化合物Ｉの投与は、化合物Ｉでの長期治療後、患者のヘモグロビンＡ１ｃレベルをプラセボ対照と比較して０．２％を超えて減少させる作用を有することも期待される。Ｈｂ−Ａ１ｃ値は、赤血球の生涯にわたって血中のグルコース濃度に正比例していることが知られている。従って、Ｈｂ−Ａ１ｃは、以前の９０日間、最も最近に偏った３０日間にわたる患者の血中グルコースレベルの目安を与える。それゆえ、患者のヘモグロビンＡ１ｃレベルの観察された低減は、本明細書に明記した投与量レベルでの１日１回の化合物Ｉの投与の結果としての、患者の血中グルコースレベルの持続的な低減を立証する。
【０１０４】
３． 化合物Ｉを含む組み合わせ療法
本発明はまた、１種以上の他の抗糖尿病性及び／又はインクレチン化合物と組み合わせた化合物Ｉの使用に関する。そのような他の抗糖尿病性化合物の例としては、タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）阻害剤及びグルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）阻害剤のようなインスリン情報伝達モジュレーター；グルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（Ｆ−１，６−ＢＰａｓｅ）阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤のような肝臓でのグルコース産生の調節不全に影響する化合物；ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＨＫ）阻害剤；インスリン感受性エンハンサー（インスリンセンシタイザー）；インスリン分泌エンハンサー（インスリン分泌促進剤）；アルファグルコシダーゼ阻害剤；胃内容排出の阻害剤；グルコキナーゼ活性化剤、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＧＬＰ−２受容体アゴニスト、ＵＣＰモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、ＧＳＫ−３阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、メトホルミン、インスリン；及びα２−アドレナリンアンタゴニストを含むが、これらに限定されない。化合物Ｉは、少なくとも一つのそのような他の抗糖尿病性化合物と、単回投与として同時に、分割投与として一度に、或いは連続的に（即ち、ある化合物が他の化合物を投与する前又は後に投与される）のいずれかで投与され得る。
【０１０５】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るＰＴＰａｓｅ阻害剤の例としては、米国特許第６，０５７，３１６号、６，００１，８６７号、及びＰＣＴ公開番号ＷＯ ９９／５８５１８号、ＷＯ ９９／５８５２２号、ＷＯ ９９／４６２６８号、ＷＯ ９９／４６２６７号、ＷＯ ９９／４６２４４号、ＷＯ ９９／４６２３７号、ＷＯ ９９／４６２３６号及びＷＯ ９９／１５５２９号に開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るＧＦＡＴ阻害剤の例としては、Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． １９９７，１３５（１），６７−７７に開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るＧ６Ｐａｓｅ阻害剤の例としては、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ００／１４０９０号、ＷＯ ９９／４００６２号及びＷＯ ９８／４０３８５号、欧州特許公開番号ＥＰ６８２０２４号、及びＤｉａｂｅｔｅｓ １９９８，４７，１６３０−１６３６に開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るＦ−１，６−ＢＰａｓｅ阻害剤の例としては、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ００／１４０９５号、ＷＯ ９９／４７５４９号、ＷＯ ９８／３９３４４号、ＷＯ ９８／３９３４３号及びＷＯ ９８／３９３４２号に開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るＧＰ阻害剤の例としては、米国特許第５，９９８，４６３号、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ９９／２６６５９号、ＷＯ ９７／３１９０１号、ＷＯ ９６／３９３８４号及びＷＯ９６３９３８５号、並びに欧州特許公開番号ＥＰ ９７８２７９号及びＥＰ ８４６４６４号に開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るグルカゴン受容体アンタゴニストの例としては、米国特許第５，８８０，１３９号及び第５，７７６，９５４号、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ９９／０１４２３号、ＷＯ ９８／２２１０９号、ＷＯ ９８／２２１０８号、ＷＯ ９８／２１９５７号、ＷＯ ９７／１６４４２号及びＷＯ ９８／０４５２８号に開示されたもの、並びにＢｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ １９９２，２，９１５−９１８、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９８，４１，５１５０−５１５７、及びＪ． Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． １９９９，２７４；８６９４−８６９７に開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るＰＥＰＣＫ阻害剤の例としては、米国特許第６，０３０，８３７号及びＭｏｌ． Ｂｉｏｌ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ １９９４，２，２８３−９９に開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るＰＤＨＫ阻害剤の例としては、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４２ （１９９９） ２７４１−２７４６に開示されたものが挙げられるが、これに限定されない。
【０１１３】
化合物Ｉと組み合わせて使用され得るインスリン感受性エンハンサーの例としては、ＧＳＫ−３阻害剤、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニスト、ベータ３ＡＲアゴニスト、ＵＣＰモジュレーター、抗糖尿病性チアゾリジンジオン（グリタゾン）、非グリタゾン型ＰＰＡＲガンマアゴニスト、デュアルＰＰＡＲガンマ／ＰＰＡＲアルファアゴニスト、抗糖尿病性バナジウム含有化合物及びメトホルミンなどのビグアニドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
ＧＳＫ−３阻害剤の例としては、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ００／２１９２７号及びＷＯ ９７／４１８５４号に開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
ＲＸＲモジュレーターの例としては、米国特許第４，９８１，７８４号、第５，０７１，７７３号、第５，２９８，４２９号及び第５，５０６，１０２号並びにＰＣＴ公開番号ＷＯ８９／０５３５５号、ＷＯ９１／０６６７７号、ＷＯ９２／０５４４７号、ＷＯ９３／１１２３５号、ＷＯ９５／１８３８０号、ＷＯ９４／２３０６８号及びＷＯ９３／２３４３１号に開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
ベータ３ＡＲアゴニストの例としては、ＣＬ−３１６，２４３（Ｌｅｄｅｒｌｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）及び米国特許第５，７０５，５１５号及びＰＣＴ公開番号ＷＯ ９９／２９６７２号、ＷＯ ９８／３２７５３号、ＷＯ ９８／２０００５号、ＷＯ ９８／０９６２５号、ＷＯ ９７／４６５５６号及びＷＯ ９７／３７６４６号に開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
ＵＣＰモジュレーターの例としては、ＵＣＰ−１、ＵＣＰ−２及びＵＣＰ−３のアゴニストが挙げられる。ＵＣＰモジュレーターの例としては、Ｖｉｄａｌ−Ｐｕｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．，Ｖｏｌ．２３５（１） ｐｐ．７９−８２ （１９９７）に開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
抗糖尿病性のＰＰＡＲ調節性チアゾリジンジオン（グリタゾン）の例としては、（Ｓ）−（（３，４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン（エングリタゾン）、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソ−プロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ダルグリタゾン）、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（シグリタゾン）、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＲＦ２１８９）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＢＭ−１３．１２４６）、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＹ−３１６３７）、ビス｛４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）−メチル］フェニル｝メタン（ＹＭ２６８）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］−ベンジル｝−−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＤ−５０７５）、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＮ−１０８） ５−｛［４−（２−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニルメチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ロシグリタゾン）、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾン；ＡＣＴＯＳ（商標）という商標で市販されている）、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＭＣＣ５５５）、５−（［２−（２−ナフチル）−ベンズオキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｔ−１７４）、エダグリタゾン（ＢＭ−１３−１２５８）、リボグリタゾン（ＣＳ−０１１）及び５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミド（ＫＲＰ２９７）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
非グリタゾン型ＰＰＡＲガンマアゴニストの例としては、ＧＩ−２６２５７０、レグリキサン（ＪＴＴ５０１）及びＦＫ−６１４などのＮ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｌ−チロシン類似体及びメタグリダセン（ＭＢＸ−１０２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
デュアルＰＰＡＲガンマ／ＰＰＡＲアルファアゴニストの例としては、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ９９／０８５０１号及びＤｉａｂｅｔｅｓ ２０００，４９（５），７５９−７６７に記載されたものなどのオメガ．−［（オキソキナゾリニルアルコキシ）フェニル］アルカノエート及びそのアナログ；テサグリタザル、ムラグリタザール及びナベグリタザールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
抗糖尿病性バナジウム含有化合物の例としては、米国特許第５，８６６，５６３号に開示されたものなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
メトホルミン（ジメチルジグアニド）及びその塩酸塩は、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（商標）という商標で市販されている。
【０１２３】
インスリン分泌エンハンサーの例としては、グルカゴン受容体アンタゴニスト（上述）、スルホニル尿素誘導体、インクレチンホルモン又はその模倣体、特にグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）又はＧＬＰ−１アゴニスト、ベータ細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト、並びに抗糖尿病性フェニル酢酸誘導体、抗糖尿病性Ｄ−フェニルアラニン誘導体及びミチグリニドのような短時間作用型インスリン分泌促進剤、並びにそれらの医薬的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
スルホニル尿素誘導体の例としては、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド；グリメピリド及びグリクラジドが挙げられるが、これらに限定されない。トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリボルヌリド、グリキドン、グリソキセピド及びグリメピリドは、それぞれ、ＲＡＳＴＩＮＯＮ ＨＯＥＣＨＳＴ（商標）、ＡＺＵＧＬＵＣＯＮ（商標）、ＤＩＡＭＩＣＲＯＮＴ（商標）、ＧＬＵＢＯＲＩＤ（商標）、ＧＬＵＲＥＮＯＲＭ（商標）、ＰＲＯ−ＤＩＡＢＡＮ（商標）及びＡＭＡＲＹＬ（商標）という商標で市販されている形態で投与され得る。
【０１２５】
ＧＬＰ−１アゴニストの例としては、米国特許第５，１２０，７１２号、第５，１１８，６６６号及び第５，５１２，５４９号並びにＰＣＴ公開番号ＷＯ ９１／１１４５７号に開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。特に、ＧＬＰ−１アゴニストは、ＧＬＰ−１（７−３７）のような化合物を含むが、該化合物においては、Ａｒｇ３６のカルボキシ末端アミド官能基がＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２分子の３７位でＧｌｙで置換されており、その変異体およびアナログはＧＬＮ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｄ−ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、アセチルＬＹＳ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＬＹＳ１８−ＧＬＰ−１（７−３７）、及び特に、ＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨ、ＶＡＬ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＹ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＴＨＲ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＰ−１（７−３７）及び４−イミダゾプロピオニル−ＧＬＰ−１を含む。
【０１２６】
ＧＬＰ−１アゴニストの具体例の一つは、３９アミノ酸のペプチドアミドであるエクステンダチド（Ｅｘｔｅｎｄａｔｉｄｅ）であり、それはＢＹＥＴＴＡ（商標）という商標で市販されている。エクセナチドは、実験式Ｃ１８４Ｈ２８２Ｎ５０Ｏ６０Ｓ及び分子量４１８６．６ダルトンを持つ。エクセナチドのアミノ酸配列は以下の通りである：Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２
【０１２７】
グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）又はＧＬＰ−２アゴニストの例としては、米国特許第７，０５６，８８６号及びＰＣＴ公開番号ＷＯ ００／５３２０８号、ＷＯ ０１／４９３１４号及びＷＯ ０３／０９９８５４号に開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。ＧＬＰ−２アゴニストの具体例の一つは、３９アミノ酸のペプチドアミドであるＴＥＤＵＧＬＵＴＩＤＥ（商標）（ＮＰＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．）である。
【０１２８】
ベータ細胞イミダゾリン受容体アンタゴニストの例としては、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ００／７８７２６号及びＪ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． １９９６；２７８；８２−８９に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
抗糖尿病性フェニル酢酸誘導体の例は、レパグリニド及びその医薬的に許容される塩である。
【０１３０】
抗糖尿病性Ｄ−フェニルアラニン誘導体の例としては、ナテグリニド（Ｎ−［（ｔｒａｎｓ４−イソプロピルシクロヘキシル）−カルボニル］−Ｄ−フェニルアラニン、ＥＰ １９６２２２及びＥＰ ５２６１７１）及びレパグリニド（（Ｓ）−２−エトキシ−４−｛２−［［３−メチル−１−［２−（１−ピペリジニル）フェニル］ブチル］−アミノ］−２−オキソエチル｝安息香酸、ＥＰ ０ １４７ ８５０ Ａ２及びＥＰ ０ ２０７ ３３１ Ａ１）が挙げられるが、これらに限定されない。ナテグリニドには、米国特許第５，４８８，５１０号及び欧州特許公開第０５２６１７１ Ｂ１に開示された特定の結晶形（多型体）が含まれることを意図している。レパグリニド及びナテグリニドは、それぞれ、ＮＯＶＯＮＯＲＭ（商標）及びＳＴＡＲＬＩＸ（商標）という商標で市販されている形態で投与され得る。
【０１３１】
アルファグルコシダーゼ阻害剤の例としては、アカルボース、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオラミン（ボグリボース）及び１−デオキシノジリマイシン誘導体ミグリトールが挙げられるが、これらに限定されない。アカルボースは、４”，６”−ジデオキシ−４’−［（１Ｓ）−（１，４，６／５）−４，５，６−トリヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−シクロ−ヘキセニルアミノ）マルトトリオースである。アカルボースの構造はまた、Ｏ−４，６−ジデオキシ−４−｛［１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ］−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル］−アミノ）−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｏ−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｄ−グルコピラノースとも記述され得る（米国特許第４，０６２，９５０号及び欧州特許公開番号ＥＰ ０ ２２６ １２１号）。アカルボース及びミグリトールは、それぞれ、ＧＬＵＣＯＢＡＹ（商標）及びＤＩＡＳＴＡＢＯＬ ５０（商標）という商標で市販されている形態で投与され得る。
【０１３２】
ＧＬＰ−１以外の胃内容排出の阻害剤の例としては、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ２０００，８５（３），１０４３−１０４８及びＤｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ １９９８；２１；８９７−８９３に開示されたもの、特にアミリン並びにプラムリンチドなどのそのアナログが挙げられるがこれらに限定されない。アミリンは、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ３９，１９９６，４９２−４９９に記載されている。
【０１３３】
α２−アドレナリンアンタゴニストの例としては、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ３６，１９８７，２１６−２２０に記載されたミダグリゾールが挙げられるが、これに限定されない。化合物Ｉと組み合わせて使用され得るインスリンには、ウシ及びブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌又は酵母を使用して遺伝的に合成したヒトインスリン製剤；亜鉛インスリン；プロタミン亜鉛インスリン；インスリンの断片又は誘導体（例、ＩＮＳ−１）及び経口インスリン製剤を含むが、これらに限定されない。
【０１３４】
一つの特定の実施態様において、化合物Ｉと組み合わせて投与される抗糖尿病性化合物は、医薬的に許容されるどんな塩も含む、ナテグリニド、ミチグリニド、レパグリニド、メトホルミン、エクステンダチド（ｅｘｔｅｎｄａｔｉｄｅ）、ロシグリタゾン、テサグリタザル、ピオグリタゾン、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド及びグリクラジドからなる群から選択される。
【０１３５】
ＰＴＰａｓｅ阻害剤、ＧＳＫ−３阻害剤、非小分子模倣化合物、ＧＦＡＴ阻害剤、Ｇ６Ｐａｓｅ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ＰＥＰＣＫ阻害剤、Ｆ−１，６−ＢＰａｓｅ阻害剤、ＧＰ阻害剤、ＲＸＲモジュレーター、ベータ３ＡＲアゴニスト、ＰＤＨＫ阻害剤、胃内容排出の阻害剤及びＵＣＰモジュレーターの製造及び製剤の例は、本明細書で与えた特許、特許出願及び参考文献に開示されている。
【０１３６】
化合物Ｉを用いた組み合わせ療法の場合、他の抗糖尿病性化合物が、そのような化合物について自体既知の方法で（例、経路及び剤形）投与され得る。化合物Ｉ及び他の抗糖尿病性化合物は、順次（即ち、別の時点において）又は同時に、二つの別個の投与形態で順々個別に或いは一つの組み合わせの単回投与形態のいずれかで、投与され得る。一つの特定の実施態様において、他の抗糖尿病性化合物は、化合物Ｉと、単一の組み合わされた剤形として投与される。抗糖尿病性化合物の投与量は、そのような化合物について臨床的に用いられることが知られる範囲から選択され得る。糖尿病性合併症の治療化合物、抗高脂血症化合物、抗肥満化合物又は抗高血圧化合物の任意のものが、上記抗糖尿病性化合物と同様に、化合物Ｉと組み合わせて使用され得る。糖尿病性合併症の治療化合物の例としては、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２及びラニレスタットなどのアルドース還元酵素阻害剤；神経栄養因子及びＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ及びＷＯ０１／１４３７２に記載されたようなニューロトロフィン生成−分泌プロモーター（例、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール）などのその増加化合物；Ｙ−１２８などの神経再生促進剤；ルボキシスタウリンメシレートなどのＰＫＣ阻害剤；ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＡＬＴ−７１１、ＥＸＯ−２２６、ピリドリン及びピリドキサミンなどのＡＧＥ阻害剤；チオクト酸などの活性酸素消去薬；チアプリド及びメキシレチンなどの脳血管拡張剤；ＢＩＭ２３１９０などのソマトスタチン受容体アゴニスト；及びアポトーシスシグナル調節キナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害剤が挙げられるが、それらに限定されない。抗高脂血症化合物の例としては、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン及びピタバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；ＷＯ９７／１０２２４に記載された化合物（例、Ｎ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸）などのスクアレン合成酵素阻害剤；ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート及びクリノフィブラートなどのフィブラート化合物；アバシミブ及びエフルシミブなどのＡＣＡＴ阻害剤；コレスチラミンなどの陰イオン交換樹脂；プロブコール；ニコモール及びニセリトロールなどのニコチン酸系薬剤；イコサペント酸エチル；及び大豆ステロール及びγ−オリザノールなどの植物ステロールが挙げられるが、それらに限定されない。抗肥満化合物の例としては、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＳＢ−５６８８４９及びＳＮＡＰ−７９４１などのＭＣＨ受容体アンタゴニスト；ＣＰ−４２２９３５などのニューロペプチドＹアンタゴニスト；ＳＲ−１４１７１６及びＳＲ−１４７７７８などのカンナビノイド受容体アンタゴニスト；グレリンアンタゴニスト；ＢＶＴ−３４９８などの１１b−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤；オルリスタット及びＡＴＬ−９６２などの膵リパーゼ阻害剤；ＡＪ−９６７７などのベータ３ＡＲアゴニスト；レプチン及びＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）などのペプチド性食欲抑制剤；リンチトリプト及びＦＰＬ−１５８４９などのコレシストキニンアゴニスト；及びＰ−５７などの摂食抑制剤が挙げられるが、それらに限定されない。抗高血圧化合物の例としては、カプトプリル、エナラプリル及びデラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤；カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、タソサルタン及び１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸などのアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン及びエホニジピンなどのカルシウムチャネル遮断剤；レブクロマカリム、Ｌ−２７１５２、ＡＬ０６７１及びＮＩＰ−１２１などのカリウムチャネル開口剤；及びクロニジンが挙げられる。
【０１３７】
本明細書においてコード番号、一般名又は商標名で特定した活性剤の構造は、標準的な一覧である「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の最新版やデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ)から得ることができる。それらの対応内容は、参照により本明細書に組み込まれる。当業者は誰でも、活性剤を完全に同定でき、また同様に、これらの参照資料に基づいて、製造でき、尚且つインビトロ及びインビボの両方において、標準的試験モデルにおける医薬的暗示及び性質を試験することができる。
【０１３８】
４． 化合物Ｉを含む組成物
化合物Ｉは、様々な投与経路に適合した医薬組成物中に含まれ得る。例えば、化合物Ｉは、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、口腔内（transbuccally）、鼻腔内、リポソーム、吸入、膣内、眼内、局所送達（例えば、カテーテル若しくはステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、腹膜内及び鞘内（intrathecally）からなる群から選択される経路によって投与するのに適合した医薬組成物中に含まれ得る。そのようなものとして、化合物Ｉは、注射剤型（例、皮下、静脈内、筋肉内及び腹腔内注射）、点滴、外用形態（例、鼻腔用スプレー製剤、経皮製剤；軟膏など）、及び坐薬（例、肛門及び膣坐薬）などの様々な医薬的に許容される組成物中に処方され得る。これらの様々な医薬的に許容される組成物は、医薬産業で従来使用される医薬的に許容される担体を用いて、医薬産業で従来使用される既知の技術によって製造され得る。
【０１３９】
本明細書で使用される場合、化合物Ｉを含む組成物は、他に明記しない限り、化合物Ｉの遊離塩基形態、化合物Ｉの塩、水和物及びプロドラッグ、並びに意図する目的のためにそのような組成物に含まれ得る他の活性成分などの他の物質を包含することを意図している。用いられ得る化合物Ｉの具体的な塩形態としては、化合物ＩのＨＣｌ、メタンスルホン酸、コハク酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、Ｒ−（−）マンデル酸又はベンゼンスルホン酸の塩形態が挙げられるが、それらに限定されない。上記の通り、化合物Ｉは、患者に対して１日量として１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから１５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で５ｍｇから１００ｍｇの化合物Ｉ（それぞれの場合について、化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づいている）を患者に投与する場合に有利に使用され得る。使用され得る具体的な投与量としては、１日あたり２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ及び１００ｍｇの化合物Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。これもまた上記した通り、化合物Ｉは１日１回の投与が望ましい。従って、本発明の医薬組成物は、１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから１５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で５ｍｇから１００ｍｇの化合物Ｉを含む単回投与形態の形態であり得る。具体的な実施態様において、医薬組成物は、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇの化合物Ｉを含む。
【０１４０】
これもまた上記した通り、化合物Ｉは、経口投与される場合に有利に使用され得る。従って、本発明の組成物は、経口投与に適合していても良い。一つの変形において、そのような医薬組成物は、経口投与に適合する固体製剤である。これに関して、組成物は、例えば、錠剤又はカプセルの形態であり得る。実施例２は、経口投与に適合した化合物Ｉを含む固体製剤の例を提供する。別の変形において、そのような医薬組成物は、経口投与に適合した液体製剤である。
【０１４１】
これもまた上記した通り、化合物Ｉは、非経口投与される場合に有利に使用され得る。従って、本発明の組成物は、非経口投与に適合していても良い。一つの変形において、そのような医薬組成物は、非経口投与に適合した液剤である。別の変形において、そのような医薬組成物は、非経口投与に適合した懸濁製剤である。
【０１４２】
上記の通り、化合物Ｉは、１種以上の他の抗糖尿病性及び／又はインクレチン化合物と組み合わせて有利に使用され得る。従って、本発明の組成物は、組み合わせの単回投与形態において、１種以上の他の抗糖尿病性又はインクレチン化合物と組み合わせた化合物Ｉを含んでいても良い。
【０１４３】
１種以上の他の抗糖尿病性及び／又はインクレチン化合物と組み合わせた化合物Ｉを含むそのような組み合わせの単回投与形態は、経口投与に適合していても良く、固体の経口投与形態であっても良い。或いは、１種以上の他の抗糖尿病性及び／又はインクレチン化合物と組み合わせた化合物Ｉを含むそのような組み合わせの単回投与形態は、非経口投与に適合していても良く、液体投与形態であっても良い。
【０１４４】
一つの変形において、１種以上の他の抗糖尿病性化合物と組み合わせた化合物Ｉを含むそのような組み合わせの単回投与形態は、患者に対して１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇから１５０ｍｇの化合物Ｉ、そして任意で５ｍｇから１００ｍｇの化合物Ｉ（それぞれの場合について、化合物Ｉの遊離塩基形態の分子量に基づいている）を含む。具体的な実施態様において、１種以上の他の抗糖尿病性化合物と組み合わせた化合物Ｉを含むそのような組み合わせの単回投与形態は、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ及び１００ｍｇの化合物Ｉを含む。
【０１４５】
任意の抗糖尿病性化合物又は抗糖尿病性化合物の組が化合物Ｉと組み合わせられてそのような組み合わせの単回投与形態を形成し得る。特定の実施態様において、そのような組み合わせの単回投与形態は、化合物Ｉ、及びタンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）阻害剤及びグルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）阻害剤のようなインスリン情報伝達モジュレーター、グルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（Ｆ−１，６−ＢＰａｓｅ）阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤のような肝臓でのグルコース産生の調節不全に影響する化合物、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＨＫ）阻害剤、インスリン感受性エンハンサー（インスリンセンシタイザー）、インスリン分泌エンハンサー（インスリン分泌促進剤）、アルファグルコシダーゼ阻害剤、胃内容排出の阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＧＬＰ−２受容体アゴニスト、ＵＣＰモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、ＧＳＫ−３阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、メトホルミン、インスリン及びα２−アドレナリンアンタゴニストからなる群のうちの１以上の要素を含む。
【０１４６】
一つの変形において、そのような組み合わせの単回投与形態は、化合物Ｉ及び抗糖尿病性チアゾリジンジオンを含む。この変形において使用され得るチアゾリジンジオンの具体例としては、（Ｓ）−（（３，４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン（エングリタゾン）、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソ−プロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ダルグリタゾン）、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（シグリタゾン）、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＲＦ２１８９）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＢＭ−１３．１２４６）、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＹ−３１６３７）、ビス｛４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）−メチル］フェニル｝メタン（methan- e）（ＹＭ２６８）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］−ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＤ−５０７５）、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＮ−１０８） ５−｛［４−（２−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニルメチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ロシグリタゾン）、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾン）、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＭＣＣ５５５）、５−（［２−（２−ナフチル）−ベンズオキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｔ−１７４）、エダグリタゾン（ＢＭ−１３−１２５８）、リボグリタゾン（ＣＳ−０１１）及び５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メト−キシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミド（ＫＲＰ２９７）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４７】
一つの特定の変形において、そのような組み合わせの単回投与形態におけるチアゾリジンジオンは、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾン）及びＡＣＴＯＳ（商標）という商標で市販されているその塩酸塩である。
【０１４８】
別の特定の変形において、チアゾリジンジオンは、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ロシグリタゾン）及びそのマレイン酸塩である。
【０１４９】
別の変形において、そのような組み合わせの単回投与形態は、化合物Ｉ及び非グリタゾン型ＰＰＡＲガンマアゴニストを含む。
【０１５０】
別の変形において、そのような組み合わせの単回投与形態は、化合物Ｉ及びビグアニドを含む。この変形において使用され得るビグアニドの具体例は、メトホルミン（ジメチルジグアニド）及びＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（商標）という商標で市販されているその塩酸塩である。
【０１５１】
別の変形において、そのような組み合わせの単回投与形態は、化合物Ｉ及びスルホニル尿素誘導体を含む。この変形において使用され得るスルホニル尿素誘導体の具体例としては、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド；グリメピリド及びグリクラジドが挙げられるが、これらに限定されない。トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリボルヌリド、グリキドン、グリソキセピド及びグリメピリドは、それぞれ、ＲＡＳＴＩＮＯＮ ＨＯＥＣＨＳＴ（商標）、ＡＺＵＧＬＵＣＯＮ（商標）、ＤＩＡＭＩＣＲＯＮＴ（商標）、ＧＬＵＢＯＲＩＤ（商標）、ＧＬＵＲＥＮＯＲＭ（商標）、ＰＲＯ−ＤＩＡＢＡＮ（商標）及びＡＭＡＲＹＬ（商標）という商標で市販されている形態で投与され得る。
【０１５２】
別の変形において、そのような組み合わせの単回投与形態は、化合物Ｉ及び抗糖尿病性Ｄ−フェニルアラニン誘導体を含む。この組み合わせにおいて使用され得る抗糖尿病性Ｄ−フェニルアラニン誘導体の具体例としては、それぞれ、ＮＯＶＯＮＯＲＭ（商標）及びＳＴＡＲＬＩＸ（商標）という商標で市販されている形態で投与され得るレパグリニド及びナテグリニドが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１５３】
別の変形において、そのような組み合わせの単回投与形態は、化合物Ｉ及びアルファグルコシダーゼ阻害剤を含む。この組み合わせにおいて使用され得るアルファグルコシダーゼ阻害剤の具体例としては、それぞれ、ＧＬＵＣＯＢＡＹ（商標）、ＤＩＡＳＴＡＢＯＬ ５０（商標）及びＢＡＳＥＮ（商標）という商標で市販されている形態で投与され得るアカルボース、ミグリトール及びボグリボースが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１５４】
一つの特定の実施態様において、そのような組み合わせの単回投与形態において化合物Ｉと組み合わせて投与される抗糖尿病性化合物は、医薬的に許容されるどんな塩も含む、ナテグリニド、レパグリニド、メトホルミン、エクステンダチド（ｅｘｔｅｎｄａｔｉｄｅ）、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド及びグリクラジドからなる群から選択される。
【０１５５】
化合物Ｉ及び１種以上の他の抗糖尿病性化合物の組み合わせを含む、組み合わせの単回投与形態に関する上記実施態様及び変形のそれぞれに関して、医薬組成物は、経口投与に適合していても良く、そしてこれに関しては錠剤又はカプセルなどの固体製剤であっても良く、或いは経口投与に適合した液体製剤中にあっても良い。抗糖尿病性化合物の投与量は、そのような化合物について臨床的に用いられることが知られる範囲から選択され得る。糖尿病性合併症の治療化合物、抗高脂血症化合物、抗肥満化合物又は抗高血圧化合物の任意のものが、上記抗糖尿病性化合物と同様に、化合物Ｉと組み合わせて使用され得る。糖尿病性合併症の治療化合物の例としては、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２及びラニレスタットなどのアルドース還元酵素阻害剤；神経栄養因子及びＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ及びＷＯ０１／１４３７２に記載されたようなニューロトロフィン生成−分泌プロモーター（例、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール）などのその増加化合物；Ｙ−１２８などの神経再生促進剤；ルボキシスタウリンメシレートなどのＰＫＣ阻害剤；ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＡＬＴ−７１１、ＥＸＯ−２２６、ピリドリン及びピリドキサミンなどのＡＧＥ阻害剤；チオクト酸などの活性酸素消去薬；チアプリド、メキシレチンなどの脳血管拡張剤；ＢＩＭ２３１９０などのソマトスタチン受容体アゴニスト；及びアポトーシスシグナル調節キナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害剤が挙げられるが、それらに限定されない。抗高脂血症化合物の例としては、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン及びピタバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；ＷＯ９７／１０２２４に記載された化合物（例、Ｎ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸）などのスクアレン合成酵素阻害剤；ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート及びクリノフィブラートなどのフィブラート化合物；アバシミブ及びエフルシミブなどのＡＣＡＴ阻害剤；コレスチラミンなどの陰イオン交換樹脂；プロブコール；ニコモール及びニセリトロールなどのニコチン酸系薬剤；イコサペント酸エチル；及び大豆ステロール及びγ−オリザノールなどの植物ステロールが挙げられるが、それらに限定されない。抗肥満化合物の例としては、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＳＢ−５６８８４９及びＳＮＡＰ−７９４１などのＭＣＨ受容体アンタゴニスト；ＣＰ−４２２９３５などのニューロペプチドＹアンタゴニスト；ＳＲ−１４１７１６及びＳＲ−１４７７７８などのカンナビノイド受容体アンタゴニスト；グレリンアンタゴニスト；ＢＶＴ−３４９８などの１１b−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤；オルリスタット及びＡＴＬ−９６２などの膵リパーゼ阻害剤；ＡＪ−９６７７などのベータ３ＡＲアゴニスト；レプチン及びＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）などのペプチド性食欲抑制剤；リンチトリプト及びＦＰＬ−１５８４９などのコレシストキニンアゴニスト；及びＰ−５７などの摂食抑制剤が挙げられるが、それらに限定されない。抗高血圧化合物の例としては、カプトプリル、エナラプリル及びデラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤；カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、タソサルタン及び１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸などのアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン及びエホニジピンなどのカルシウムチャネル遮断剤；レブクロマカリム、Ｌ−２７１５２、ＡＬ０６７１及びＮＩＰ−１２１などのカリウムチャネル開口剤；及びクロニジンが挙げられる。
【０１５６】
５． 化合物Ｉを含むキット及び製品
本発明はまた、化合物Ｉ（及び任意で１種以上の他の抗糖尿病性化合物）を含む、本発明に従った医薬組成物を含むキットにも関し、ここでそのようなキットは、医薬組成物を投与すべき病態の表示、医薬組成物についての保存情報、服用情報及び医薬組成物を投与する方法に関する説明からなる群から選択される１種以上の形態の情報を含む説明書を更に含む。キットはまた、包装材料を含んでいても良い。包装材料はまた、医薬組成物を収納するための容器を含んでいても良い。容器はまた、任意で、医薬組成物を投与すべき病態、保存情報、服用情報及び／又は組成物を投与する方法に関する説明を表示するラベルを含んでいても良い。キットはまた、組成物の保存又は投与についての更なる要素を含んでも良い。キットはまた、単回又は複数回の投与形態で組成物を含んでいても良い。
【０１５７】
一つの実施態様において、キット中の医薬組成物は、本発明による複数回投与量の医薬組成物を含み、ここでそのような医薬組成物は、本明細書に明記した投与量範囲の一つで化合物Ｉを含む単回投与形態である。
【０１５８】
別の実施態様において、キット中の医薬組成物は、本発明による複数回投与量の医薬組成物を含み、ここでそのような医薬組成物は、化合物Ｉ及び本明細書に明記した１種以上の抗糖尿病性化合物を含む単回投与形態である。
【０１５９】
本発明はまた、化合物Ｉ（及び任意で１種以上の他の抗糖尿病性化合物）を含む、本発明の医薬組成物を含む製品にも関し、ここでそのような製品は、更に包装材料を含む。一つの変形において、包装材料は、組成物を収納するための容器を含む。別の変形において、本発明は、その容器が、組成物を投与すべき病態、保存情報、服用情報及び／又は組成物を投与する方法に関する説明からなる群のうち１以上の要素を表示するラベルを含む製品を提供する。
【０１６０】
一つの実施態様において、製品中の医薬組成物は、本発明による複数回投与量の医薬組成物を含み、ここでそのような医薬組成物は、本明細書に明記した投与量範囲の一つで化合物Ｉを含む単回投与形態である。
【０１６１】
別の実施態様において、製品中の医薬組成物は、本発明による複数回投与量の医薬組成物を含み、ここでそのような医薬組成物は、化合物Ｉ及び本明細書に明記した１種以上の他の抗糖尿病性化合物を含む単回投与形態である。
【０１６２】
本発明のキット及び製品において使用される包装材料は、分割されたボトル又は分割されたホイルパケットなどの複数の分割された容器を形成し得ることに注意すべきである。容器は、当該技術分野において既知であるような、あらゆる従来の型または形態であり得、これは医薬的に許容される材料で作られており、例えば紙若しくはボール箱、ガラス又はプラスチックのボトル若しくはジャー、再封入可能なバッグ（例えば別の容器に移すために、錠剤の「詰替え」を行うため）、或いは治療のスケジュールに従ってパックから押し出すための、個々の投与量を含むブリスターパックであり得る。用いられる容器は、収容される正確な投与形態に依存する。１個より多い容器を単一の包装内で一緒に使用して、単回投与形態を販売することが可能である。例えば、錠剤をボトルに収容し、このボトルを次いで箱に収納しても良い。
【０１６３】
本発明のキットの一具体例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界では周知であり、且つ医薬的な単位剤形（錠剤、カプセルなど）の包装のために広く使用されている。ブリスターパックは一般に、ホイルで被覆された、比較的硬い材料（好ましくは、硬い透明プラスチック材料）のシートからなる。包装工程中に、硬い材料に窪みが形成される。その窪みは、包装される個々の錠剤又はカプセルのサイズ及び形状を有するか、或いは包装される多数の錠剤及び／又はカプセルを収容するサイズ及び形状を有し得る。次に該錠剤又はカプセルを窪みに然るべく配置し、比較的硬い材料のシートを、該プラスチックホイルに対して、窪みが形成された方向と逆のホイル面で封入する。結果として、該錠剤又はカプセルは、ホイルとシートとの間の窪み中に、所望により個々に封入されるか、或いは集合的に封入される。シートの強度は、好ましくは、窪みに手動で圧をかけることによりその窪み部分においてホイルに開口が形成されて、ブリスターパックから該錠剤又はカプセルが取り出せるような強度である。次いで該錠剤又はカプセルを、該開口を介して取り出すことができる。
【実施例】
【０１６４】
１． ２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル及び医薬的に許容される塩の製造
【０１６５】
【化２】
【０１６６】
４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル（３）
【０１６７】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−５フルオロトルエン（２）（３．５ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）及びＣｕＣＮ（２ｇ，２２ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間還流した。反応物を水で希釈しヘキサンで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去して生成物３を得た（収率６０％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (dd, J=5.6, 8.8 Hz, 1H), 6.93-7.06 (m, 2H), 2.55 (s, 3H).
【０１６８】
２−ブロモメチル−４−フルオロベンゾニトリル（４）
【０１６９】
ＣＣｌ４中の４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル（３）（２ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２．６４ｇ，１５ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１００ｍｇ）の混合物を窒素下２時間還流した。反応物を室温まで冷却した。固体をろ過により除去した。有機溶液を濃縮して油状の粗生成物を得て、これを更なる精製無しで次の工程で使用した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68 (dd, J= 5.2, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 4.6 (s, 2H).
【０１７０】
２−（６−クロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−４−フルオロ−ベンゾニトリル（６）
【０１７１】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の粗３−メチル−６−クロロウラシル（５）（０．６ｇ，３．８ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチル−４−フルオロベンゾニトリル（０．８６ｇ，４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．５ｇ，４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。０．６６ｇの生成物を得た（収率：６０％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (dd, J=7.2, 8.4Hz, 1H), 7.26 (d, J-4.0Hz, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 6.94 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 6.034 (s, 2H), 3.39 (s, 3H). MS (ES) [m+H] C13H9ClFN3O2に対する計算値, 293.68; 実測値 293.68.
【０１７２】
２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル，ＴＦＡ塩（１）（化合物ＩのＴＦＡ塩）
【０１７３】
【化３】
【０１７４】
封管中、２−（６−クロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−４−フルオロ−ベンゾニトリル（５）（３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン二塩酸塩（２６６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（５００ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中で１００℃２時間撹拌した。ＨＰＬＣ精製後に最終化合物をＴＦＡ塩として得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ. 7.77-7.84 (m, 1H), 7.16-7.27 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.17-5.34 (ABq, 2H, J = 35.2, 15.6 Hz), 3.33-3.47 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.98-3.08 (m, 1H), 2.67-2.92 (m, 2H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H), 1.51-1.79 (m, 2H). MS (ES) [m+H] C18H20FN5O2に対する計算値, 357.38; 実測値, 357.38.
【０１７５】
２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル，ＨＣｌ塩
【０１７６】
【化４】
【０１７７】
化合物ＩのＴＦＡ塩をＤＣＭ中に懸濁した後、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し真空中で留去した。残渣をアセトニトリルに溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ（１．５ｅｑ．）を０℃で加えた。溶媒の留去後にＨＣｌ塩を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ. 7.77-7.84 (m, 1H), 7.12-7.26 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.21-5.32 (ABq, 2H, J = 32.0, 16.0 Hz), 3.35-3.5 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.01-3.1 (m, 1H), 2.69-2.93 (m, 2H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.83-1.93 (m, 1H), 1.55-1.80 (m, 2H). MS (ES) [m+H] C18H20FN5O2に対する計算値, 357.38; 実測値, 357.38.
【０１７８】
化合物Ｉの塩を製造するための一般的な手順
ベンゾニトリル生成物は、所望により、遊離塩基として単離しても良いが、好ましくは該生成物は、対応する酸付加塩に更に変換しても良い。具体的には、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液中のベンゾニトリル生成物（約１０ｍｇ）を様々の酸（１．０５当量）で処理した。溶液を３日間、空気に開放したまま放置した。沈殿が生じた場合には、混合物をろ過し、塩を乾燥した。固体が生じない場合には、混合物を真空中で濃縮し、残渣を単離した。このようにして、以下の酸：安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、Ｒ−（−）−マンデル酸及びベンゼンスルホン酸から３４の塩を製造した。
【０１７９】
上述したプロセスにおける中間化合物の単離及び／又は精製工程は、反応混合物からの中間物が比較的純粋な化合物として得られ、且つ反応混合物の副生成物又は不純物が後の反応工程に支障をきたさない場合には、回避しても良い。可能なら、処理時間をより短くするために１以上の単離工程を削除しても良く、更なる処理の削除もまた、全体としてより高い反応収率を与え得る。
【０１８０】
２． ２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリルのコハク酸塩を含む例示的な製剤
【０１８１】
本発明に従う２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリルのコハク酸塩（化合物Ｉのコハク酸塩）を投与するために使用され得る錠剤製剤の例を提供する。なお、本明細書で提供する製剤は、当該分野で知られるように、様々であり得る。
【０１８２】
例示的な錠剤製剤は以下の通りである：
錠剤あたり１２．５ｍｇの化合物Ｉ（遊離塩基形態での重量）
核錠製剤
（１）２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−
イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル（コハク酸塩） １７．０ｍｇ
（２）ラクトース一水和物，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ ２２４．６ｍｇ
（ＦＯＲＥＭＯＳＴ ３１６ ＦＡＳＴ ＦＬＯ）
（３）微結晶セルロース，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ １２０．１ｍｇ
（ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ １０２）
（４）クロスカルメロースナトリウム，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ ３２．０ｍｇ
（ＡＣ−ＤＯ−ＳＯＬ）
（５）コロイド状二酸化ケイ素，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ ３．２ｍｇ
（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ Ｍ−５Ｐ）
（６）ステアリン酸マグネシウム，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ ３．２ｍｇ
（ＭＡＬＬＩＮＣＫＲＯＤＴ，Ｎｏｎ−ｂｏｖｉｎｅ Ｈｙｑｕａｌ）
合計 ４００．０ｍｇ
（錠剤あたり）
フィルムコート（合計で１２．０ｍｇ）
（１）Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ１８４２２，白色−分量１（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（２）Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ１８４２２，白色−分量２（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（３）Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ１８４２２，白色−分量３（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
錠剤あたり２５ｍｇの化合物Ｉ（遊離塩基形態での重量）
核錠製剤
（１）２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−
イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル（コハク酸塩） ３４．０ｍｇ
（２）ラクトース一水和物，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ ２０７．６ｍｇ
（ＦＯＲＥＭＯＳＴ ３１６ ＦＡＳＴ ＦＬＯ）
（３）微結晶セルロース，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ １２０．１ｍｇ
（ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ １０２）
（４）クロスカルメロースナトリウム，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ ３２．０ｍｇ
（ＡＣ−ＤＯ−ＳＯＬ）
（５）コロイド状二酸化ケイ素，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ ３．２ｍｇ
（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ Ｍ−５Ｐ）
（６）ステアリン酸マグネシウム，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ ３．２ｍｇ
（ＭＡＬＬＩＮＣＫＲＯＤＴ，Ｎｏｎ−ｂｏｖｉｎｅ Ｈｙｑｕａｌ）
合計 ４００．０ｍｇ
（錠剤あたり）
フィルムコート（合計で１２．０ｍｇ）
（１）Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ１８４２２，白色−分量１（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（２）Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ１８４２２，白色−分量２（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（３）Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ１８４２２，白色−分量３（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
錠剤あたり５０ｍｇの化合物Ｉ（遊離塩基形態での重量）
核錠製剤
（１）２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−
イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル（コハク酸塩） ６８．０ｍｇ
（２）ラクトース一水和物，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ １７３．６ｍｇ
（ＦＯＲＥＭＯＳＴ ３１６ ＦＡＳＴ ＦＬＯ）
（３）微結晶セルロース，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ １２０．１ｍｇ
（ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ １０２）
（４）クロスカルメロースナトリウム，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ ３２．０ｍｇ
（ＡＣ−ＤＯ−ＳＯＬ）
（５）コロイド状二酸化ケイ素，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ ３．２ｍｇ
（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ Ｍ−５Ｐ）
（６）ステアリン酸マグネシウム，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ ３．２ｍｇ
（ＭＡＬＬＩＮＣＫＲＯＤＴ，Ｎｏｎ−ｂｏｖｉｎｅ Ｈｙｑｕａｌ）
合計 ４００．０ｍｇ
（錠剤あたり）
フィルムコート（合計で１２．０ｍｇ）
（１）Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ１８４２２，白色−分量１（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（２）Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ１８４２２，白色−分量２（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（３）Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ１８４２２，白色−分量３（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
【０１８３】
６． 投与の血漿ＤＰＰ−ＩＶ活性への効果
単回量の化合物Ｉを０．３ｍｇ／ｋｇの投与量でサルに経口投与した。図１は、化合物Ｉの投与による投与後のサルの血漿ＤＰＰＩＶ活性への観察された効果を示している。図から分かるように、化合物Ｉは、投与の１２時間後に、サルの血漿におけるＤＰＰ−ＩＶ活性を、基準と比べて９０％を超えて低減させた。従って、図１に示したデータから分かるように、化合物Ｉは、血漿ＤＰＰＩＶ活性を低減することが望まれる病態に関して、本明細書に明記した投与量レベルで１日１回化合物Ｉを投与することによって効果的に使用され得る。提示したデータを考慮すると、少なくとも２５ｍｇの化合物Ｉを患者に投与したとき、患者の血漿ＤＰＰＩＶ活性は、投与後少なくとも少なくとも６時間、１２時間、１８時間及び２４時間もの間、基準と比較して６０％を超えて低減され得る。
【０１８４】
７． ピオグリタゾンとの共投与の血漿グルコースへの効果
ピオグリタゾンと組み合わせての化合物Ｉ投与の効果をマウスの血漿グルコースレベルを測定することによって検討した。雄性ｄｂ／ｄｂ（ＢＫＳ．Ｃｇ− ＋Ｌｅｐｒｄｂ／＋Ｌｅｐｒｄｂ）マウス（６週齢，日本クレア（東京，日本））を群Ａから群Ｄからなる４群（各群についてｎ＝７）に分けた。群Ａは、２１日間、ＣＥ−２粉末食（日本クレア）を自由に利用できた。群Ｂは、２１日間、０．０３％（重量／重量）の化合物Ｉのコハク酸塩を含有するＣＥ−２粉末食（日本クレア）を自由に利用できた。群Ｂにおける化合物Ｉの投与量は、７４．８±２．５（平均±標準偏差）ｍｇ／ｋｇ体重／日と計算された。群Ｃは、２１日間、０．００７５％（重量／重量）のピオグリタゾン塩酸塩を含有するＣＥ−２粉末食（日本クレア）を自由に利用できた。群Ｃにおけるピオグリタゾンの投与量は、１７．７±０．６（平均±標準偏差）ｍｇ／ｋｇ体重／日と計算された。群Ｄは、２１日間、０．００７５％（重量／重量）のピオグリタゾン塩酸塩と組み合わせた０．０３％（重量／重量）の化合物Ｉのコハク酸塩を含有するＣＥ−２粉末食（日本クレア）を自由に利用できた。群Ｄにおける化合物Ｉ及びピオグリタゾンの投与量は、それぞれ、６３．１±１．９（平均±標準偏差）ｍｇ／ｋｇ体重／日及び１５．８±０．５（平均±標準偏差）ｍｇ／ｋｇ体重／日と計算された。粉末食を投与した２１日間、上記４群における粉末食の投与量に有意な差はなかった。２１日間の粉末食投与の後、摂食条件下で毛細管ピペットによりマウスの眼窩静脈から採血を行い、血漿グルコースレベルを、Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ ７０８０（日立，日本）を使用して酵素的に測定した。
【０１８５】
結果を表１に示す。表中の値は、平均（ｎ＝７）±標準偏差を意味する。
【０１８６】
【表１】
【０１８７】
表１に示したように、化合物Ｉのピオグリタゾンとの組み合わせは、血漿グルコースレベルを低下させる優れた効果を示した。
【０１８８】
本発明の精神又は範囲を離れることなく、本発明の化合物、組成物、キット及び方法に様々な改良および変形がなされ得ることは、当業者には明らかであろう。従って、本発明は、本発明の改良及び変形が添付の特許請求の範囲及びその対応物の範囲内であるならば、それらを含むことを意図している。
【図面の簡単な説明】
【０１８９】
【図１】図１は、サルにおける化合物Ｉの単回経口投与後の血漿でのＤＰＰ ＩＶ阻害を示している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に、１日量として、１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の化合物Ｉを投与することを含む方法。
【請求項２】
患者に投与される化合物Ｉの１日量が、５ｍｇから２００ｍｇである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
患者に投与される化合物Ｉの１日量が、５ｍｇから１５０ｍｇである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
患者に投与される化合物Ｉの１日量が、５ｍｇから１００ｍｇである、請求項１記載の方法。
【請求項５】
患者に投与される化合物Ｉの１日量が、５ｍｇである、請求項１記載の方法。
【請求項６】
患者に投与される化合物Ｉの１日量が、６．２５ｍｇである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
患者に投与される化合物Ｉの１日量が、１０ｍｇである、請求項１記載の方法。
【請求項８】
患者に投与される化合物Ｉの１日量が、２０ｍｇである、請求項１記載の方法。
【請求項９】
患者に投与される化合物Ｉの１日量が、２５ｍｇである、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
患者に投与される化合物Ｉの１日量が、５０ｍｇである、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
患者に投与される化合物Ｉの１日量が、１００ｍｇである、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
投与が１日に１回行われる、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
投与が１日に１回単回投与量で行われる、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
投与が１日に１回、少なくとも３０日間行われる、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
投与が１日に１回、少なくとも６０日間行われる、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
投与が１日に１回、朝に行われる、請求項１〜１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
投与が１日に１回、朝に、患者にとってその日の最初の食事前に行われる、請求項１〜１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
投与が、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、口腔内、鼻腔内、リポソーム、吸入、膣内、眼内、局所送達、皮下、脂肪内、関節内、腹膜内及び鞘内からなる群から選択される経路によって行われる、請求項１〜１７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
投与が経口で行われる、請求項１〜１７のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
投与が、患者のＩ型又はＩＩ型糖尿病の病態を治療するために行われる、請求項１〜１９のいずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
上記患者がＩＩ型糖尿病を有する、請求項１〜１９のいずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
上記患者が、前糖尿病患者である、請求項１〜１９のいずれか１項記載の方法。
【請求項２３】
投与が、化合物Ｉ以外の１種以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜１９のいずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
化合物Ｉ以外の１種以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせて、患者に、１日量の化合物Ｉを投与することを含む方法。
【請求項２５】
投与が、インスリン情報伝達モジュレーター、肝臓でのグルコース産生の調節不全に影響する化合物、インスリン感受性エンハンサー及びインスリン分泌エンハンサーからなる群から選択される１種以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項２６】
投与が、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、グルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、胃内容排出の阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＧＬＰ−２受容体アゴニスト、ＵＣＰモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、ＧＳＫ−３阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、インスリン及びα２−アドレナリンアンタゴニストからなる群から選択される１種以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項２７】
投与が、ＧＳＫ−３阻害剤、レチノイドＸ受容体アゴニスト、ベータ３ＡＲアゴニスト、ＵＣＰモジュレーター、抗糖尿病性チアゾリジンジオン、非グリタゾン型ＰＰＡＲガンマアゴニスト、デュアルＰＰＡＲガンマ／ＰＰＡＲアルファアゴニスト、抗糖尿病性バナジウム含有化合物及びビグアニドからなる群から選択される１種以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項２８】
投与が、医薬的に許容されるどんな塩も含む、（Ｓ）−（（３，４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソ−プロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、ビス｛４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）−メチル］フェニル｝メタン、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］−ベンジル｝−−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニルメチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−（［２−（２−ナフチル）−ベンズオキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン及び５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミドからなる群から選択される１種以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項２９】
投与が、医薬的に許容されるどんな塩も含むメトホルミンと組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項３０】
投与が、１種以上のスルホニル尿素誘導体と組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項３１】
投与が、医薬的に許容されるどんな塩も含む、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド及びグリクラジドからなる群から選択される１種以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項３２】
投与が、インクレチンホルモン又はその模倣体、ベータ細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト及び短時間作用型インスリン分泌促進剤からなる群から選択される１種以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項３３】
投与が、インスリンと組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項３４】
投与が、１種以上のＧＬＰ−１アゴニストと組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項３５】
投与が、１種以上のＧＬＰ−２アゴニストと組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項３６】
投与が、エクステンダチド（extendatide）と組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項３７】
投与が、医薬的に許容されるどんな塩も含む、レパグリニド、ミチグリニド及びナテグリニドからなる群から選択される１種以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項３８】
投与が、１種以上のアルファグルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項３９】
投与が、医薬的に許容されるどんな塩も含む、アカルボース、ボグリボース及びミグリトールからなる群から選択される１種以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項４０】
投与が、医薬的に許容されるどんな塩も含むロシグリタゾンと組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項４１】
投与が、医薬的に許容されるどんな塩も含むピオグリタゾンと組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項４２】
投与が、医薬的に許容されるどんな塩も含む、メトホルミン及びピオグリタゾンと組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項４３】
ピオグリタゾンが、ピオグリタゾンＨＣｌを含む、請求項４１及び４２のいずれか１項記載の方法。
【請求項４４】
化合物Ｉが、遊離塩基として投与される、請求項１〜４３のいずれか１項記載の方法。
【請求項４５】
化合物Ｉが、医薬的に許容される塩として投与される、請求項１〜４３のいずれか１項記載の方法。
【請求項４６】
化合物Ｉが、コハク酸塩として投与される、請求項１〜４３のいずれか１項記載の方法。
【請求項４７】
１ｍｇから２５０ｍｇの化合物Ｉを含む単回投与形態で処方された医薬組成物。
【請求項４８】
該単回投与形態が、５ｍｇから２００ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項４７記載の医薬組成物。
【請求項４９】
該単回投与形態が、５ｍｇから１５０ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項４７記載の医薬組成物。
【請求項５０】
該単回投与形態が、１５ｍｇから１００ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項４７記載の医薬組成物。
【請求項５１】
該単回投与形態が、５ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項４７記載の医薬組成物。
【請求項５２】
該単回投与形態が、６．２５ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項４７記載の医薬組成物。
【請求項５３】
該単回投与形態が、１０ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項４７記載の医薬組成物。
【請求項５４】
該単回投与形態が、２０ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項４７記載の医薬組成物。
【請求項５５】
該単回投与形態が、２５ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項４７記載の医薬組成物。
【請求項５６】
該単回投与形態が、５０ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項４７記載の医薬組成物。
【請求項５７】
該単回投与形態が、１００ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項４７記載の医薬組成物。
【請求項５８】
該単回投与形態が、化合物Ｉ以外の１種以上の抗糖尿病性化合物を更に含む、請求項４７〜５７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５９】
化合物Ｉ及び化合物Ｉ以外の１種以上の抗糖尿病性化合物を含む、単回投与形態で処方された医薬組成物。
【請求項６０】
該単回投与形態が、インスリン情報伝達モジュレーター、肝臓でのグルコース産生の調節不全に影響する化合物、インスリン感受性エンハンサー及びインスリン分泌エンハンサーからなる群から選択される１種以上の抗糖尿病性化合物を含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６１】
該単回投与形態が、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、グルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、胃内容排出の阻害剤、インスリン及びα２−アドレナリンアンタゴニストからなる群から選択される１種以上の抗糖尿病性化合物を含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６２】
該単回投与形態が、ＧＳＫ−３阻害剤、レチノイドＸ受容体アゴニスト、ベータ３ＡＲアゴニスト、ＵＣＰモジュレーター、抗糖尿病性チアゾリジンジオン、非グリタゾン型ＰＰＡＲガンマアゴニスト、デュアルＰＰＡＲガンマ／ＰＰＡＲアルファアゴニスト、抗糖尿病性バナジウム含有化合物及びビグアニドからなる群から選択される１種以上の抗糖尿病性化合物を含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６３】
該単回投与形態が、医薬的に許容されるどんな塩も含む、（Ｓ）−（（３，４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソ−プロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、ビス｛４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）−メチル］フェニル｝メタン、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］−ベンジル｝−−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニルメチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−（［２−（２−ナフチル）−ベンズオキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン及び５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミドからなる群から選択される１種以上の抗糖尿病性化合物を含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６４】
該単回投与形態が、医薬的に許容されるどんな塩も含むメトホルミンを含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６５】
該単回投与形態が、スルホニル尿素誘導体を含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６６】
該単回投与形態が、それらの医薬的に許容される塩を含めて、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド及びグリクラジドからなる群から選択される１種以上の抗糖尿病性化合物を含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６７】
該単回投与形態が、インクレチンホルモン又はその模倣体、ベータ細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト及び短時間作用型インスリン分泌促進剤からなる群から選択される１種以上の抗糖尿病性化合物を含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６８】
該単回投与形態が、インスリンを含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６９】
該単回投与形態が、１種以上のＧＬＰ−１アゴニストを含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７０】
該単回投与形態が、１種以上のＧＬＰ−２アゴニストを含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７１】
該単回投与形態が、エクステンダチド（extendatide）を含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７２】
該単回投与形態が、医薬的に許容されるどんな塩も含む、レパグリニド、ミチグリニド及びナテグリニドからなる群から選択される１種以上の抗糖尿病性化合物を含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７３】
該単回投与形態が、１種以上のアルファグルコシダーゼ阻害剤を含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７４】
該単回投与形態が、医薬的に許容されるどんな塩も含む、アカルボース、ボグリボース及びミグリトールからなる群から選択される１種以上の抗糖尿病性化合物を含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７５】
該単回投与形態が、医薬的に許容されるどんな塩も含むロシグリタゾンを含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７６】
該単回投与形態が、医薬的に許容されるどんな塩も含むピオグリタゾンを含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７７】
該単回投与形態が、医薬的に許容されるどんな塩も含む、メトホルミン及びピオグリタゾンを含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７８】
ピオグリタゾンが、ピオグリタゾンＨＣｌを含む、請求項７６及び７７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７９】
該単回投与形態が、経口投与に適合している、請求項４７〜７８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８０】
該単回投与形態が、経口投与に適合した固体製剤である、請求項４７〜７８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８１】
該単回投与形態が、経口投与に適合した錠剤又はカプセルである、請求項４７〜７８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８２】
該単回投与形態が、経口投与に適合した徐放性製剤を含む、請求項４７〜７８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８３】
化合物Ｉが、医薬組成物中に遊離塩基として存在する、請求項４７〜８２のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８４】
化合物Ｉが、医薬組成物中に医薬的に許容される塩で存在する、請求項４７〜８２のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８５】
化合物Ｉが、医薬組成物中にコハク酸塩で存在する、請求項４７〜８２のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８６】
複数回投与量の、請求項４７〜８５のいずれか１項記載の医薬組成物；及び
医薬組成物を投与すべき病態の表示、医薬組成物についての保存情報、服用情報及び医薬組成物を投与する方法に関する説明からなる群から選択される１種以上の形態の情報を含む説明書
を含む、キット。
【請求項８７】
複数回投与量の、請求項４７〜８５のいずれか１項記載の医薬組成物；及び
包装材料
を含む製品。
【請求項８８】
包装材料が、複数回投与量の医薬組成物を収納するための容器を含む、請求項８７記載の製品。
【請求項８９】
容器が、組成物を投与すべき病態、保存情報、服用情報及び／又は組成物を投与する方法に関する説明からなる群のうち１つ以上の要素を表示するラベルを含む、請求項８８記載の製品。
【請求項９０】
治療有効量の化合物Ｉを、化合物Ｉ以外の１種以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせて投与することを含む、ＤＰＰ−ＩＶによって媒介される状態の治療方法。
【請求項９１】
ＤＰＰ−ＩＶによって媒介される状態を治療するための医薬を製造するための、化合物Ｉ以外の１種以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせた化合物Ｉの使用。
【請求項９２】
ＤＰＰ−ＩＶによって媒介される状態を治療するための、化合物Ｉ及び化合物Ｉ以外の１種以上の抗糖尿病性化合物の組み合わせを含む医薬を製造するための、化合物Ｉの使用。
【請求項９３】
ＤＰＰ−ＩＶによって媒介される状態を治療するための、化合物Ｉ及び化合物Ｉ以外の１種以上の抗糖尿病性化合物の組み合わせを含む医薬を製造するための、化合物Ｉ以外の１種以上の抗糖尿病性化合物の使用。
【請求項１】
患者に、１日量として、１ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の化合物Ｉを投与することを含む方法。
【請求項２】
患者に投与される化合物Ｉの１日量が、５ｍｇから２００ｍｇである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
患者に投与される化合物Ｉの１日量が、５ｍｇから１５０ｍｇである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
患者に投与される化合物Ｉの１日量が、５ｍｇから１００ｍｇである、請求項１記載の方法。
【請求項５】
患者に投与される化合物Ｉの１日量が、５ｍｇである、請求項１記載の方法。
【請求項６】
患者に投与される化合物Ｉの１日量が、６．２５ｍｇである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
患者に投与される化合物Ｉの１日量が、１０ｍｇである、請求項１記載の方法。
【請求項８】
患者に投与される化合物Ｉの１日量が、２０ｍｇである、請求項１記載の方法。
【請求項９】
患者に投与される化合物Ｉの１日量が、２５ｍｇである、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
患者に投与される化合物Ｉの１日量が、５０ｍｇである、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
患者に投与される化合物Ｉの１日量が、１００ｍｇである、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
投与が１日に１回行われる、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
投与が１日に１回単回投与量で行われる、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
投与が１日に１回、少なくとも３０日間行われる、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
投与が１日に１回、少なくとも６０日間行われる、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
投与が１日に１回、朝に行われる、請求項１〜１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
投与が１日に１回、朝に、患者にとってその日の最初の食事前に行われる、請求項１〜１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
投与が、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、口腔内、鼻腔内、リポソーム、吸入、膣内、眼内、局所送達、皮下、脂肪内、関節内、腹膜内及び鞘内からなる群から選択される経路によって行われる、請求項１〜１７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
投与が経口で行われる、請求項１〜１７のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
投与が、患者のＩ型又はＩＩ型糖尿病の病態を治療するために行われる、請求項１〜１９のいずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
上記患者がＩＩ型糖尿病を有する、請求項１〜１９のいずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
上記患者が、前糖尿病患者である、請求項１〜１９のいずれか１項記載の方法。
【請求項２３】
投与が、化合物Ｉ以外の１種以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜１９のいずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
化合物Ｉ以外の１種以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせて、患者に、１日量の化合物Ｉを投与することを含む方法。
【請求項２５】
投与が、インスリン情報伝達モジュレーター、肝臓でのグルコース産生の調節不全に影響する化合物、インスリン感受性エンハンサー及びインスリン分泌エンハンサーからなる群から選択される１種以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項２６】
投与が、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、グルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、胃内容排出の阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＧＬＰ−２受容体アゴニスト、ＵＣＰモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、ＧＳＫ−３阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、インスリン及びα２−アドレナリンアンタゴニストからなる群から選択される１種以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項２７】
投与が、ＧＳＫ−３阻害剤、レチノイドＸ受容体アゴニスト、ベータ３ＡＲアゴニスト、ＵＣＰモジュレーター、抗糖尿病性チアゾリジンジオン、非グリタゾン型ＰＰＡＲガンマアゴニスト、デュアルＰＰＡＲガンマ／ＰＰＡＲアルファアゴニスト、抗糖尿病性バナジウム含有化合物及びビグアニドからなる群から選択される１種以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項２８】
投与が、医薬的に許容されるどんな塩も含む、（Ｓ）−（（３，４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソ−プロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、ビス｛４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）−メチル］フェニル｝メタン、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］−ベンジル｝−−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニルメチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−（［２−（２−ナフチル）−ベンズオキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン及び５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミドからなる群から選択される１種以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項２９】
投与が、医薬的に許容されるどんな塩も含むメトホルミンと組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項３０】
投与が、１種以上のスルホニル尿素誘導体と組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項３１】
投与が、医薬的に許容されるどんな塩も含む、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド及びグリクラジドからなる群から選択される１種以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項３２】
投与が、インクレチンホルモン又はその模倣体、ベータ細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト及び短時間作用型インスリン分泌促進剤からなる群から選択される１種以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項３３】
投与が、インスリンと組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項３４】
投与が、１種以上のＧＬＰ−１アゴニストと組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項３５】
投与が、１種以上のＧＬＰ−２アゴニストと組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項３６】
投与が、エクステンダチド（extendatide）と組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項３７】
投与が、医薬的に許容されるどんな塩も含む、レパグリニド、ミチグリニド及びナテグリニドからなる群から選択される１種以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項３８】
投与が、１種以上のアルファグルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項３９】
投与が、医薬的に許容されるどんな塩も含む、アカルボース、ボグリボース及びミグリトールからなる群から選択される１種以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項４０】
投与が、医薬的に許容されるどんな塩も含むロシグリタゾンと組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項４１】
投与が、医薬的に許容されるどんな塩も含むピオグリタゾンと組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項４２】
投与が、医薬的に許容されるどんな塩も含む、メトホルミン及びピオグリタゾンと組み合わせて化合物Ｉを投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項４３】
ピオグリタゾンが、ピオグリタゾンＨＣｌを含む、請求項４１及び４２のいずれか１項記載の方法。
【請求項４４】
化合物Ｉが、遊離塩基として投与される、請求項１〜４３のいずれか１項記載の方法。
【請求項４５】
化合物Ｉが、医薬的に許容される塩として投与される、請求項１〜４３のいずれか１項記載の方法。
【請求項４６】
化合物Ｉが、コハク酸塩として投与される、請求項１〜４３のいずれか１項記載の方法。
【請求項４７】
１ｍｇから２５０ｍｇの化合物Ｉを含む単回投与形態で処方された医薬組成物。
【請求項４８】
該単回投与形態が、５ｍｇから２００ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項４７記載の医薬組成物。
【請求項４９】
該単回投与形態が、５ｍｇから１５０ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項４７記載の医薬組成物。
【請求項５０】
該単回投与形態が、１５ｍｇから１００ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項４７記載の医薬組成物。
【請求項５１】
該単回投与形態が、５ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項４７記載の医薬組成物。
【請求項５２】
該単回投与形態が、６．２５ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項４７記載の医薬組成物。
【請求項５３】
該単回投与形態が、１０ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項４７記載の医薬組成物。
【請求項５４】
該単回投与形態が、２０ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項４７記載の医薬組成物。
【請求項５５】
該単回投与形態が、２５ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項４７記載の医薬組成物。
【請求項５６】
該単回投与形態が、５０ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項４７記載の医薬組成物。
【請求項５７】
該単回投与形態が、１００ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項４７記載の医薬組成物。
【請求項５８】
該単回投与形態が、化合物Ｉ以外の１種以上の抗糖尿病性化合物を更に含む、請求項４７〜５７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５９】
化合物Ｉ及び化合物Ｉ以外の１種以上の抗糖尿病性化合物を含む、単回投与形態で処方された医薬組成物。
【請求項６０】
該単回投与形態が、インスリン情報伝達モジュレーター、肝臓でのグルコース産生の調節不全に影響する化合物、インスリン感受性エンハンサー及びインスリン分泌エンハンサーからなる群から選択される１種以上の抗糖尿病性化合物を含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６１】
該単回投与形態が、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、グルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、胃内容排出の阻害剤、インスリン及びα２−アドレナリンアンタゴニストからなる群から選択される１種以上の抗糖尿病性化合物を含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６２】
該単回投与形態が、ＧＳＫ−３阻害剤、レチノイドＸ受容体アゴニスト、ベータ３ＡＲアゴニスト、ＵＣＰモジュレーター、抗糖尿病性チアゾリジンジオン、非グリタゾン型ＰＰＡＲガンマアゴニスト、デュアルＰＰＡＲガンマ／ＰＰＡＲアルファアゴニスト、抗糖尿病性バナジウム含有化合物及びビグアニドからなる群から選択される１種以上の抗糖尿病性化合物を含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６３】
該単回投与形態が、医薬的に許容されるどんな塩も含む、（Ｓ）−（（３，４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソ−プロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、ビス｛４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）−メチル］フェニル｝メタン、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］−ベンジル｝−−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニルメチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−（［２−（２−ナフチル）−ベンズオキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン及び５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミドからなる群から選択される１種以上の抗糖尿病性化合物を含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６４】
該単回投与形態が、医薬的に許容されるどんな塩も含むメトホルミンを含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６５】
該単回投与形態が、スルホニル尿素誘導体を含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６６】
該単回投与形態が、それらの医薬的に許容される塩を含めて、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド及びグリクラジドからなる群から選択される１種以上の抗糖尿病性化合物を含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６７】
該単回投与形態が、インクレチンホルモン又はその模倣体、ベータ細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト及び短時間作用型インスリン分泌促進剤からなる群から選択される１種以上の抗糖尿病性化合物を含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６８】
該単回投与形態が、インスリンを含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６９】
該単回投与形態が、１種以上のＧＬＰ−１アゴニストを含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７０】
該単回投与形態が、１種以上のＧＬＰ−２アゴニストを含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７１】
該単回投与形態が、エクステンダチド（extendatide）を含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７２】
該単回投与形態が、医薬的に許容されるどんな塩も含む、レパグリニド、ミチグリニド及びナテグリニドからなる群から選択される１種以上の抗糖尿病性化合物を含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７３】
該単回投与形態が、１種以上のアルファグルコシダーゼ阻害剤を含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７４】
該単回投与形態が、医薬的に許容されるどんな塩も含む、アカルボース、ボグリボース及びミグリトールからなる群から選択される１種以上の抗糖尿病性化合物を含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７５】
該単回投与形態が、医薬的に許容されるどんな塩も含むロシグリタゾンを含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７６】
該単回投与形態が、医薬的に許容されるどんな塩も含むピオグリタゾンを含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７７】
該単回投与形態が、医薬的に許容されるどんな塩も含む、メトホルミン及びピオグリタゾンを含む、請求項４７〜５９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７８】
ピオグリタゾンが、ピオグリタゾンＨＣｌを含む、請求項７６及び７７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７９】
該単回投与形態が、経口投与に適合している、請求項４７〜７８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８０】
該単回投与形態が、経口投与に適合した固体製剤である、請求項４７〜７８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８１】
該単回投与形態が、経口投与に適合した錠剤又はカプセルである、請求項４７〜７８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８２】
該単回投与形態が、経口投与に適合した徐放性製剤を含む、請求項４７〜７８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８３】
化合物Ｉが、医薬組成物中に遊離塩基として存在する、請求項４７〜８２のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８４】
化合物Ｉが、医薬組成物中に医薬的に許容される塩で存在する、請求項４７〜８２のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８５】
化合物Ｉが、医薬組成物中にコハク酸塩で存在する、請求項４７〜８２のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８６】
複数回投与量の、請求項４７〜８５のいずれか１項記載の医薬組成物；及び
医薬組成物を投与すべき病態の表示、医薬組成物についての保存情報、服用情報及び医薬組成物を投与する方法に関する説明からなる群から選択される１種以上の形態の情報を含む説明書
を含む、キット。
【請求項８７】
複数回投与量の、請求項４７〜８５のいずれか１項記載の医薬組成物；及び
包装材料
を含む製品。
【請求項８８】
包装材料が、複数回投与量の医薬組成物を収納するための容器を含む、請求項８７記載の製品。
【請求項８９】
容器が、組成物を投与すべき病態、保存情報、服用情報及び／又は組成物を投与する方法に関する説明からなる群のうち１つ以上の要素を表示するラベルを含む、請求項８８記載の製品。
【請求項９０】
治療有効量の化合物Ｉを、化合物Ｉ以外の１種以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせて投与することを含む、ＤＰＰ−ＩＶによって媒介される状態の治療方法。
【請求項９１】
ＤＰＰ−ＩＶによって媒介される状態を治療するための医薬を製造するための、化合物Ｉ以外の１種以上の抗糖尿病性化合物と組み合わせた化合物Ｉの使用。
【請求項９２】
ＤＰＰ−ＩＶによって媒介される状態を治療するための、化合物Ｉ及び化合物Ｉ以外の１種以上の抗糖尿病性化合物の組み合わせを含む医薬を製造するための、化合物Ｉの使用。
【請求項９３】
ＤＰＰ−ＩＶによって媒介される状態を治療するための、化合物Ｉ及び化合物Ｉ以外の１種以上の抗糖尿病性化合物の組み合わせを含む医薬を製造するための、化合物Ｉ以外の１種以上の抗糖尿病性化合物の使用。
【図１】
【公表番号】特表２００９−５０７９３０（Ｐ２００９−５０７９３０Ａ）
【公表日】平成２１年２月２６日（２００９．２．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３１３４６（Ｐ２００８−５３１３４６）
【出願日】平成１８年９月１３日（２００６．９．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３５９５８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３３３５０
【国際公開日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年２月２６日（２００９．２．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月１３日（２００６．９．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３５９５８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３３３５０
【国際公開日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
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