スタチン及び抗鼓腸薬を含む低コレステロール化用組成物
本発明はスタチンと抗鼓腸薬とを含む低コレステロール比のための組成物に関する。具体的には、本発明の組成物は、遊離型又は医薬として受容される塩及び水和物のいずれかのアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン及びシンバスタチンからなる群から選択されるスタチンと、シメチコン及びジメチコンからなる群から選択される抗鼓腸薬とを含む。スタチンと抗鼓腸薬の組合せはスタチンにより生じる鼓腸の予防及び制御に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スタチンと抗鼓腸薬（ａｎｔｉｆｌａｔｕｌｅｎｔ ａｇｅｎｔｓ）とを含む低コレステロール化用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
スタチンは、コレステロール合成における重要な酵素であるヒドロキシメチルグルタリル‐ＣｏＡ還元酵素の阻害薬であり、直接的にコレステロールレベルを低下させる。これらの化合物は、安全にして有効なコレステロール低下剤であることが知られており、したがって冠血管心臓疾患の治療並びに重症の心臓血管の病気の有病率及び死亡率の減少に重要な治療上の寄与をしている。
【０００３】
一般的に医薬に使用されているスタチンは、アトルバスタチン（ＵＳＰ ５２７３９９５）、セリバスタチン（ＵＳＰ ５１７７０８０）、フルバスタチン（ＵＳＰ ４７３９０７３）、ロバスタチン（ＵＳＰ ４２３１９３８）、プラバスタチン（ＵＳＰ ４３４６２２７）、ロスバスタチン（ＵＳＰ ＲＥ ３７３１４）及びシンバスタチン（ＵＳＰ ４４４４７８４）である。これらは遊離型で又は医薬として受容されるその塩、一般的にはアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、無水物又は水和物として使用することができるが、通常はナトリウム塩又はカルシウム塩を使用することが好ましい。例えば、臨床実務において、アトルバスタチンはナトリウム塩（２：１）三水和物塩として使用され、セリバスタチン、フルバスタチン及びプラバスタチンはナトリウム塩として、ロスバスタチンはナトリウム塩として、そしてロバスタチン及びシンバスタチンは遊離型で使用されている。より最近の化合物であるピタバスタチン（ＥＰ ３０４０６３）は、現在ヨーロッパにおいて第３相開発段階にある。
【０００４】
ＷＯ ０３／０７４０３４は、抗高コレステロール血症薬、例えば、スタチンの除放性医薬組成物を記述している。シンバスタチンを含有する安定な錠剤がＷＯ ０３／０８６３８７に記述されている。
【０００５】
スタチンの最も重要で頻度の高い副作用に鼓腸があり（Ｂａｋｋｅｒ−Ａｒｋｅｍａ ｅｔ ａｌ，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ２０００ Ｍａｒ，１４９（１），１２３−９［ＰｕｂＭｅｄ １０７０４６２３］；Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ，Ａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ １９９８ Ｍａｒ ２３，１５８（６），５７７−８４［ＰｕｂＭｅｄ ９５２１２２１］；Ｐｏｓｖａｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９６ Ａｕｇ，３６（８），７２８−３１［ＰｕｂＭｅｄ ８８７７６７７］；Ｂｏｃｃｕｚｚｉ ｅｔ ａｌ，Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ １９９１ Ｎｏｖ １，６８（１１），１１２７−３１［ＰｕｂＭｅｄ １９５１０６９］；Ｚｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｌｌ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍ １９８８ Ｊｕｌ−Ａｕｇ，２２（７−８），５４２−５［ＰｕｂＭｅｄ ３０４６８８８］）、これが不快の原因となり、そしてスタチンによる脂質低下療法の目的である冠血管心臓疾患の症状とその症状が似ているために症状を混同する可能性がある。
【０００６】
鼓腸を減らすことができる物質の中に、消泡作用を持つ抗鼓腸薬がある。例えば、シメチコン及びジメチコンは、腸ガスの貯留（ｆｌａｔｕｌｅｎｃｅ）及び鼓腸（ｍｅｔｅｏｒｉｓｍ）を治療するために使用され成功している。適当な保健衛生的／栄養学的対策、例えば炭酸飲料及び腸ガスができ易い食品を避けるなどがさらに採られるならば、これらの化合物は有効である。例えば、ＷＯ ９５／０１７８０には、ファモチジンのようなＨ２拮抗薬、アルギン酸塩及び任意に抗鼓腸用量のシメチコンを含む医薬組成物が記述されている。
【０００７】
シメチコン、吸着剤及び任意に活性物質の流動混合物である圧縮固形投与製剤を形成するための組成物がＥＰ−Ａ １２９７８２５に記述されている。
【０００８】
リピトール（カルシウム２：１三水和物としてアトルバスタチン）のようなスタチンを含有するある種の市販製品、及びプラバスタチン（ＷＯ ０３／０５７１９５）のようなスタチンを含有する製剤（ＷＯ ２００４／０２１９７２）は、既に抗泡剤、すなわちシメチコンの乳剤を使用して製剤化されている。しかし、この化合物の比率は非常に低く、そしてそれは単に医薬担体として働くだけである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
発明の目的
本発明の目的は、抗泡作用によりスタチンにより生じる鼓腸を軽減することを目的に、スタチンと活性成分の比率における抗鼓腸薬とを含む低コレステロール化組成物を提供することである。
【００１０】
スタチンと抗鼓腸薬の組合せは、スタチンにより生じる鼓腸の予防と制御に有用である。これにより、患者が治療をより遵守し、また冠血管心臓疾患と鼓腸はいずれも胸部と腹部の障害を伴っているため、症状のより適切な臨床上の理解が可能となる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の要約
本発明は、スタチンと活性成分として適する比率の抗鼓腸薬とを含む医薬組成物に関する。
【００１２】
本発明の組成物は、好ましくは遊離型又は医薬として受容されるその塩及び水和物のいずれかである、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン及びシンバスタチンからなる群から選択されるスタチンと、好ましくはシメチコン及びジメチコンからなる群から選択される抗鼓腸薬とを含む。
【００１３】
本発明の組成物は経口で投与することができ、錠剤（特にコーティングされた錠剤）、カプセル、シロップ、溶液、粉末、顆粒、乳剤などの固形又は液状組成物の製剤であることが好ましい。
【００１４】
錠剤が好ましく、特にコーティングされた錠剤が好ましい。
【００１５】
スタチンは、錠剤中に０．１から１００ｍｇ／錠の量で存在することができる。これに対して、抗鼓腸薬は錠剤の中に２５から２５０ｍｇ／錠の比率で存在することができる。
【００１６】
この発明の組成物は、さらに、医薬品製造に一般的に使用される希釈剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤、並びにそれらの混合物からなる群から選択されるほかの成分を含む。その他の医薬用賦形剤、例えば抗酸化剤及び湿潤剤を任意に加えることができる。
【００１７】
スタチンは光に感受性があるので、組成物、例えば錠剤をセルロース又アクリル誘導体、並びに可塑剤及び不透明化剤からなるコーティングで保護をするのが簡便である。任意に、種々の着色剤を加えることも可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明は、スタチンと活性成分として適する比率の抗鼓腸薬とを含む医薬組成物に関する。
【００１９】
活性成分として適する比率の抗鼓腸薬とは、当該物質の抗鼓腸量、すなわち、抗鼓腸作用を有効に提供する量のことである。同様に、本発明の医薬組成物は、投与により有効なコレステロール低下作用を示す量の少なくとも一つのスタチンを含む。
【００２０】
本発明の一態様によると、抗鼓腸薬の有効用量はスタチンの量に依存する。したがって、一態様によると、スタチンに対する抗鼓腸薬の重量比は、少なくとも０．２５、好ましくは少なくとも０．５０、０．７５又は１．００であり、特に少なくとも１．２５又は１．５０である。この比は投与される相対的量であるか、あるいは−スタチン及び抗鼓腸薬は一緒に製剤化されるので−製剤中に存在する相対的量である。スタチンに対する抗鼓腸薬の最大比は特に限定されていない。しかし、抗鼓腸薬の量は製剤の総重量のある一定の比率を超えないのが得策であると考えられる。製剤の５０重量％まで及び特に３０重量％までの比率が得策であろう。
【００２１】
本発明の組成物は、好ましくは遊離型又は医薬として受容されるその塩及び水和物のいずれかである、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン及びシンバスタチンからなる群から選択されるスタチンと、好ましくはシメチコン及びジメチコンからなる群から選択される抗鼓腸薬とを含む。
【００２２】
好ましくは、アトルバスタチンはカルシウム（２：１）三水和物として、セリバスタチン、フルバスタチン、及びプラバスタチンはナトリウム塩として、ロスバスタチンはカルシウム塩として、そしてロバスタチン及びシンバスタチンは遊離型で使用される。
【００２３】
本発明の組成物は経口で投与することができ、好ましくは錠剤（特にコーティングされた錠剤）、カプセル、粉末、顆粒などの固形組成物の形態で又はシロップ、溶液、乳剤などの液状組成物の形態であることが好ましい。固形組成物、とりわけ錠剤が好ましく、コーティングされた錠剤が特に好ましい。抗鼓腸薬に対するスタチンの相対的量に関して既に示した比はこれらの剤形のいずれに対しても適用される。
【００２４】
スタチンは、０．１から１００ｍｇ／錠の量で錠剤中に存在することができる。したがって、４００ｍｇの重量の標準的錠剤の場合に、スタチンの比率は０．０２５から２５％の範囲であり得る。通常、錠剤当たりのスタチンの量は、０．１，２．５，５，１０，２０，４０及び８０ｍｇであり得る。したがって、４００ｍｇの標準的錠剤に対して、スタチンの比率はそれぞれ０．０２５％，０．６２５％，１．２５％，２．５％，５％，１０％及び２０％であり得る。同様の比率を他の組成物に適用する。
【００２５】
次に、抗鼓腸薬は、２５から２５０ｍｇ／錠の量で錠剤中に存在することができる。したがって、４００ｍｇの標準的錠剤に対して、抗鼓腸薬の比率は６．２５％から６２．５％の範囲であり得る。同様な比率は他の組成物に適用され、したがってそれらを少なくとも組成物の６．２５重量％、好ましくは１０重量％超、特に好ましくは２０重量％超含有する。
【００２６】
コーティングされた錠剤はコアと被膜を含む。この場合に、コアはスタチン及び抗鼓腸薬の両者を含むことが好ましい。
【００２７】
本発明の錠剤における好ましい希釈剤は、微結晶セルロース及びその誘導体、例えば微結晶セルロース及びコロイド二酸化珪素の混合物であるＰｒｏｓｏｌｖＴＭ、乳糖、マンニトール、リン酸カルシウム、澱粉などである。好ましくは、微結晶セルロースはＡｖｉｃｅｌＴＭ ＰＨ１０２及びＰｒｏｓｏｌｖＴＭである。
【００２８】
本発明の錠剤中の好ましい結合剤は、澱粉、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）などである。
【００２９】
本発明の錠剤中の好ましい崩壊剤は、コロイド二酸化珪素、クロスカルメロース、ポリビニルピロリドン、澱粉及び予めゼラチン化したその誘導体、例えば澱粉グリコール酸ナトリウムであるＰｒｉｍｏｊｅｌＴＭなどである。好ましくは、ＡｅｒｏｓｉｌＴＭ，ＡｃｄｉｓｏｌＴＭ及びポリビニルピロリドンが使用される。
【００３０】
本発明の錠剤中の好ましい滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマール酸ナトリウム、高分子量ポリエチレングリコール（４０００〜８０００）、例えばＰＥＧ ８０００などである。好ましくは、ステアリルフマール酸ナトリウム、タルク及びステアリン酸マグネシウムが使用される。
【００３１】
抗酸化剤（例えばブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸又はグルコノラクトンなど）、及び湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウムなど）のようなその他の医薬賦形剤を、任意に添加することができる。
【００３２】
本発明の錠剤は、遮光コーティングを施すことが好ましい。コーティングは、セルロース誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム（ＨＰＭＣ））、アクリルポリマー、可塑剤（例えばクエン酸ジエチル）、不透明化剤（例えば二酸化チタン）、タルク及びステアリン酸により形成される層からなることが好ましい。それらは錠剤に色を付けるために任意に色素を含むことができる。色素として、酸化鉄（ＩＩＩ）誘導体が好ましい。
【００３３】
抗鼓腸薬を含有するスタチンコアを調製する方法は、予備圧縮、すなわち混合物の予備的圧縮、次いで篩過（ｓｉｅｖｉｎｇ）、そして最終的な圧縮によることができる。それはまた、水性アルコール溶媒を使用する湿式顆粒法によっても得ることができる。これらは、医薬品製造において標準的方法である。
【００３４】
しかし、出願者らは、本発明の錠剤は直接圧縮、すなわち、全ての成分を直接圧縮することにより有利に調製できることを発見した。したがって、液体であるシメチコンは吸着物質、例えばＰｒｏｓｏｌｖＴＭ、マンニトール、無水コロイドシリカ（二酸化珪素）又はラクトースに吸着された形態で取り入れられる。次いで、それを篩過し、他の成分と混合して、最終的混合物を得る。この直接打錠の方法は、コストがより低くそして製造をスケールアップし易いので、通常の予備圧縮法よりも好ましい。
【００３５】
本発明の錠剤の溶解性は、抗鼓腸薬の存在により影響を受けない。このため、図１は、抗鼓腸薬、つまりシメチコンを含有する実施例４の新しい錠剤の溶解プロフィールは、抗鼓腸薬を含有しない通常の錠剤の溶解プロフィールと差がないことを示している。したがって、いずれの製剤の薬物動態にも有意の相違はないので、スタチンを服用している患者の治療を本発明の錠剤に容易に置き換えることができる。
【００３６】
本発明は以下の実施例によってさらに説明されるが、それによって制限されるものではない。
【実施例１】
【００３７】
４０ｍｇのアトルバスタチン（カルシウム三水和物）及び１１５ｍｇのシメチコンを含有する４００ｍｇ錠剤
アトルバスタチン（カルシウム三水和物） ４０ｍｇ
シメチコン １１５ｍｇ
無水コロイドシリカ １０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム １０ｍｇ
ステアリルフマール酸ナトリウム １５ｍｇ
微結晶セルロース Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２ ｑ．ｓ． ４００ｍｇ
【実施例２】
【００３８】
２０ｍｇのシンバスタチン及び１２５ｍｇのシメチコンを含有する４００ｍｇ錠剤
シンバスタチン ２０ｍｇ
シメチコン １２５ｍｇ
ポリビニルピロリドン １５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ５ｍｇ
ステアリルフマール酸ナトリウム １５ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム ４ｍｇ
ブチル化ヒドロキシアニソール ５ｍｇ
ラクトース ｑ．ｓ． ４００ｍｇ
【実施例３】
【００３９】
１０ｍｇのプラバスタチンナトリウム及び１２５ｍｇのシメチコンを含有する４００ｍｇ錠剤
プラバスタチンナトリウム １０ｍｇ
シメチコン １２５ｍｇ
ＰｒｉｍｏｊｅｌＴＭ ２０ｍｇ
タルク １２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ
ＰｒｏｓｏｌｖＴＭ ｑ．ｓ． ４００ｍｇ
【実施例４】
【００４０】
４０ｍｇのシンバスタチン及び１２５ｍｇのシメチコンを含有する４００ｍｇ錠剤
シンバスタチン ４０ｍｇ
シメチコン １２５ｍｇ
ＰｒｉｍｏｊｅｌＴＭ １６ｍｇ
二酸化珪素 ４３ｍｇ
タルク １２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ
ラクトース（直接打錠） ｑ．ｓ． ４００ｍｇ
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１は、シンバスタチンとシメチコンとを含む実施例４の錠剤、並びにシメチコンを含有しない同種の錠剤のインビトロ溶解プロフィール（平均値）を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スタチンと抗鼓腸薬（ａｎｔｉｆｌａｔｕｌｅｎｔ ａｇｅｎｔｓ）とを含む低コレステロール化用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
スタチンは、コレステロール合成における重要な酵素であるヒドロキシメチルグルタリル‐ＣｏＡ還元酵素の阻害薬であり、直接的にコレステロールレベルを低下させる。これらの化合物は、安全にして有効なコレステロール低下剤であることが知られており、したがって冠血管心臓疾患の治療並びに重症の心臓血管の病気の有病率及び死亡率の減少に重要な治療上の寄与をしている。
【０００３】
一般的に医薬に使用されているスタチンは、アトルバスタチン（ＵＳＰ ５２７３９９５）、セリバスタチン（ＵＳＰ ５１７７０８０）、フルバスタチン（ＵＳＰ ４７３９０７３）、ロバスタチン（ＵＳＰ ４２３１９３８）、プラバスタチン（ＵＳＰ ４３４６２２７）、ロスバスタチン（ＵＳＰ ＲＥ ３７３１４）及びシンバスタチン（ＵＳＰ ４４４４７８４）である。これらは遊離型で又は医薬として受容されるその塩、一般的にはアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、無水物又は水和物として使用することができるが、通常はナトリウム塩又はカルシウム塩を使用することが好ましい。例えば、臨床実務において、アトルバスタチンはナトリウム塩（２：１）三水和物塩として使用され、セリバスタチン、フルバスタチン及びプラバスタチンはナトリウム塩として、ロスバスタチンはナトリウム塩として、そしてロバスタチン及びシンバスタチンは遊離型で使用されている。より最近の化合物であるピタバスタチン（ＥＰ ３０４０６３）は、現在ヨーロッパにおいて第３相開発段階にある。
【０００４】
ＷＯ ０３／０７４０３４は、抗高コレステロール血症薬、例えば、スタチンの除放性医薬組成物を記述している。シンバスタチンを含有する安定な錠剤がＷＯ ０３／０８６３８７に記述されている。
【０００５】
スタチンの最も重要で頻度の高い副作用に鼓腸があり（Ｂａｋｋｅｒ−Ａｒｋｅｍａ ｅｔ ａｌ，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ２０００ Ｍａｒ，１４９（１），１２３−９［ＰｕｂＭｅｄ １０７０４６２３］；Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ，Ａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ １９９８ Ｍａｒ ２３，１５８（６），５７７−８４［ＰｕｂＭｅｄ ９５２１２２１］；Ｐｏｓｖａｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９６ Ａｕｇ，３６（８），７２８−３１［ＰｕｂＭｅｄ ８８７７６７７］；Ｂｏｃｃｕｚｚｉ ｅｔ ａｌ，Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ １９９１ Ｎｏｖ １，６８（１１），１１２７−３１［ＰｕｂＭｅｄ １９５１０６９］；Ｚｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｌｌ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍ １９８８ Ｊｕｌ−Ａｕｇ，２２（７−８），５４２−５［ＰｕｂＭｅｄ ３０４６８８８］）、これが不快の原因となり、そしてスタチンによる脂質低下療法の目的である冠血管心臓疾患の症状とその症状が似ているために症状を混同する可能性がある。
【０００６】
鼓腸を減らすことができる物質の中に、消泡作用を持つ抗鼓腸薬がある。例えば、シメチコン及びジメチコンは、腸ガスの貯留（ｆｌａｔｕｌｅｎｃｅ）及び鼓腸（ｍｅｔｅｏｒｉｓｍ）を治療するために使用され成功している。適当な保健衛生的／栄養学的対策、例えば炭酸飲料及び腸ガスができ易い食品を避けるなどがさらに採られるならば、これらの化合物は有効である。例えば、ＷＯ ９５／０１７８０には、ファモチジンのようなＨ２拮抗薬、アルギン酸塩及び任意に抗鼓腸用量のシメチコンを含む医薬組成物が記述されている。
【０００７】
シメチコン、吸着剤及び任意に活性物質の流動混合物である圧縮固形投与製剤を形成するための組成物がＥＰ−Ａ １２９７８２５に記述されている。
【０００８】
リピトール（カルシウム２：１三水和物としてアトルバスタチン）のようなスタチンを含有するある種の市販製品、及びプラバスタチン（ＷＯ ０３／０５７１９５）のようなスタチンを含有する製剤（ＷＯ ２００４／０２１９７２）は、既に抗泡剤、すなわちシメチコンの乳剤を使用して製剤化されている。しかし、この化合物の比率は非常に低く、そしてそれは単に医薬担体として働くだけである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
発明の目的
本発明の目的は、抗泡作用によりスタチンにより生じる鼓腸を軽減することを目的に、スタチンと活性成分の比率における抗鼓腸薬とを含む低コレステロール化組成物を提供することである。
【００１０】
スタチンと抗鼓腸薬の組合せは、スタチンにより生じる鼓腸の予防と制御に有用である。これにより、患者が治療をより遵守し、また冠血管心臓疾患と鼓腸はいずれも胸部と腹部の障害を伴っているため、症状のより適切な臨床上の理解が可能となる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の要約
本発明は、スタチンと活性成分として適する比率の抗鼓腸薬とを含む医薬組成物に関する。
【００１２】
本発明の組成物は、好ましくは遊離型又は医薬として受容されるその塩及び水和物のいずれかである、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン及びシンバスタチンからなる群から選択されるスタチンと、好ましくはシメチコン及びジメチコンからなる群から選択される抗鼓腸薬とを含む。
【００１３】
本発明の組成物は経口で投与することができ、錠剤（特にコーティングされた錠剤）、カプセル、シロップ、溶液、粉末、顆粒、乳剤などの固形又は液状組成物の製剤であることが好ましい。
【００１４】
錠剤が好ましく、特にコーティングされた錠剤が好ましい。
【００１５】
スタチンは、錠剤中に０．１から１００ｍｇ／錠の量で存在することができる。これに対して、抗鼓腸薬は錠剤の中に２５から２５０ｍｇ／錠の比率で存在することができる。
【００１６】
この発明の組成物は、さらに、医薬品製造に一般的に使用される希釈剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤、並びにそれらの混合物からなる群から選択されるほかの成分を含む。その他の医薬用賦形剤、例えば抗酸化剤及び湿潤剤を任意に加えることができる。
【００１７】
スタチンは光に感受性があるので、組成物、例えば錠剤をセルロース又アクリル誘導体、並びに可塑剤及び不透明化剤からなるコーティングで保護をするのが簡便である。任意に、種々の着色剤を加えることも可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明は、スタチンと活性成分として適する比率の抗鼓腸薬とを含む医薬組成物に関する。
【００１９】
活性成分として適する比率の抗鼓腸薬とは、当該物質の抗鼓腸量、すなわち、抗鼓腸作用を有効に提供する量のことである。同様に、本発明の医薬組成物は、投与により有効なコレステロール低下作用を示す量の少なくとも一つのスタチンを含む。
【００２０】
本発明の一態様によると、抗鼓腸薬の有効用量はスタチンの量に依存する。したがって、一態様によると、スタチンに対する抗鼓腸薬の重量比は、少なくとも０．２５、好ましくは少なくとも０．５０、０．７５又は１．００であり、特に少なくとも１．２５又は１．５０である。この比は投与される相対的量であるか、あるいは−スタチン及び抗鼓腸薬は一緒に製剤化されるので−製剤中に存在する相対的量である。スタチンに対する抗鼓腸薬の最大比は特に限定されていない。しかし、抗鼓腸薬の量は製剤の総重量のある一定の比率を超えないのが得策であると考えられる。製剤の５０重量％まで及び特に３０重量％までの比率が得策であろう。
【００２１】
本発明の組成物は、好ましくは遊離型又は医薬として受容されるその塩及び水和物のいずれかである、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン及びシンバスタチンからなる群から選択されるスタチンと、好ましくはシメチコン及びジメチコンからなる群から選択される抗鼓腸薬とを含む。
【００２２】
好ましくは、アトルバスタチンはカルシウム（２：１）三水和物として、セリバスタチン、フルバスタチン、及びプラバスタチンはナトリウム塩として、ロスバスタチンはカルシウム塩として、そしてロバスタチン及びシンバスタチンは遊離型で使用される。
【００２３】
本発明の組成物は経口で投与することができ、好ましくは錠剤（特にコーティングされた錠剤）、カプセル、粉末、顆粒などの固形組成物の形態で又はシロップ、溶液、乳剤などの液状組成物の形態であることが好ましい。固形組成物、とりわけ錠剤が好ましく、コーティングされた錠剤が特に好ましい。抗鼓腸薬に対するスタチンの相対的量に関して既に示した比はこれらの剤形のいずれに対しても適用される。
【００２４】
スタチンは、０．１から１００ｍｇ／錠の量で錠剤中に存在することができる。したがって、４００ｍｇの重量の標準的錠剤の場合に、スタチンの比率は０．０２５から２５％の範囲であり得る。通常、錠剤当たりのスタチンの量は、０．１，２．５，５，１０，２０，４０及び８０ｍｇであり得る。したがって、４００ｍｇの標準的錠剤に対して、スタチンの比率はそれぞれ０．０２５％，０．６２５％，１．２５％，２．５％，５％，１０％及び２０％であり得る。同様の比率を他の組成物に適用する。
【００２５】
次に、抗鼓腸薬は、２５から２５０ｍｇ／錠の量で錠剤中に存在することができる。したがって、４００ｍｇの標準的錠剤に対して、抗鼓腸薬の比率は６．２５％から６２．５％の範囲であり得る。同様な比率は他の組成物に適用され、したがってそれらを少なくとも組成物の６．２５重量％、好ましくは１０重量％超、特に好ましくは２０重量％超含有する。
【００２６】
コーティングされた錠剤はコアと被膜を含む。この場合に、コアはスタチン及び抗鼓腸薬の両者を含むことが好ましい。
【００２７】
本発明の錠剤における好ましい希釈剤は、微結晶セルロース及びその誘導体、例えば微結晶セルロース及びコロイド二酸化珪素の混合物であるＰｒｏｓｏｌｖＴＭ、乳糖、マンニトール、リン酸カルシウム、澱粉などである。好ましくは、微結晶セルロースはＡｖｉｃｅｌＴＭ ＰＨ１０２及びＰｒｏｓｏｌｖＴＭである。
【００２８】
本発明の錠剤中の好ましい結合剤は、澱粉、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）などである。
【００２９】
本発明の錠剤中の好ましい崩壊剤は、コロイド二酸化珪素、クロスカルメロース、ポリビニルピロリドン、澱粉及び予めゼラチン化したその誘導体、例えば澱粉グリコール酸ナトリウムであるＰｒｉｍｏｊｅｌＴＭなどである。好ましくは、ＡｅｒｏｓｉｌＴＭ，ＡｃｄｉｓｏｌＴＭ及びポリビニルピロリドンが使用される。
【００３０】
本発明の錠剤中の好ましい滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマール酸ナトリウム、高分子量ポリエチレングリコール（４０００〜８０００）、例えばＰＥＧ ８０００などである。好ましくは、ステアリルフマール酸ナトリウム、タルク及びステアリン酸マグネシウムが使用される。
【００３１】
抗酸化剤（例えばブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸又はグルコノラクトンなど）、及び湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウムなど）のようなその他の医薬賦形剤を、任意に添加することができる。
【００３２】
本発明の錠剤は、遮光コーティングを施すことが好ましい。コーティングは、セルロース誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム（ＨＰＭＣ））、アクリルポリマー、可塑剤（例えばクエン酸ジエチル）、不透明化剤（例えば二酸化チタン）、タルク及びステアリン酸により形成される層からなることが好ましい。それらは錠剤に色を付けるために任意に色素を含むことができる。色素として、酸化鉄（ＩＩＩ）誘導体が好ましい。
【００３３】
抗鼓腸薬を含有するスタチンコアを調製する方法は、予備圧縮、すなわち混合物の予備的圧縮、次いで篩過（ｓｉｅｖｉｎｇ）、そして最終的な圧縮によることができる。それはまた、水性アルコール溶媒を使用する湿式顆粒法によっても得ることができる。これらは、医薬品製造において標準的方法である。
【００３４】
しかし、出願者らは、本発明の錠剤は直接圧縮、すなわち、全ての成分を直接圧縮することにより有利に調製できることを発見した。したがって、液体であるシメチコンは吸着物質、例えばＰｒｏｓｏｌｖＴＭ、マンニトール、無水コロイドシリカ（二酸化珪素）又はラクトースに吸着された形態で取り入れられる。次いで、それを篩過し、他の成分と混合して、最終的混合物を得る。この直接打錠の方法は、コストがより低くそして製造をスケールアップし易いので、通常の予備圧縮法よりも好ましい。
【００３５】
本発明の錠剤の溶解性は、抗鼓腸薬の存在により影響を受けない。このため、図１は、抗鼓腸薬、つまりシメチコンを含有する実施例４の新しい錠剤の溶解プロフィールは、抗鼓腸薬を含有しない通常の錠剤の溶解プロフィールと差がないことを示している。したがって、いずれの製剤の薬物動態にも有意の相違はないので、スタチンを服用している患者の治療を本発明の錠剤に容易に置き換えることができる。
【００３６】
本発明は以下の実施例によってさらに説明されるが、それによって制限されるものではない。
【実施例１】
【００３７】
４０ｍｇのアトルバスタチン（カルシウム三水和物）及び１１５ｍｇのシメチコンを含有する４００ｍｇ錠剤
アトルバスタチン（カルシウム三水和物） ４０ｍｇ
シメチコン １１５ｍｇ
無水コロイドシリカ １０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム １０ｍｇ
ステアリルフマール酸ナトリウム １５ｍｇ
微結晶セルロース Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２ ｑ．ｓ． ４００ｍｇ
【実施例２】
【００３８】
２０ｍｇのシンバスタチン及び１２５ｍｇのシメチコンを含有する４００ｍｇ錠剤
シンバスタチン ２０ｍｇ
シメチコン １２５ｍｇ
ポリビニルピロリドン １５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ５ｍｇ
ステアリルフマール酸ナトリウム １５ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム ４ｍｇ
ブチル化ヒドロキシアニソール ５ｍｇ
ラクトース ｑ．ｓ． ４００ｍｇ
【実施例３】
【００３９】
１０ｍｇのプラバスタチンナトリウム及び１２５ｍｇのシメチコンを含有する４００ｍｇ錠剤
プラバスタチンナトリウム １０ｍｇ
シメチコン １２５ｍｇ
ＰｒｉｍｏｊｅｌＴＭ ２０ｍｇ
タルク １２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ
ＰｒｏｓｏｌｖＴＭ ｑ．ｓ． ４００ｍｇ
【実施例４】
【００４０】
４０ｍｇのシンバスタチン及び１２５ｍｇのシメチコンを含有する４００ｍｇ錠剤
シンバスタチン ４０ｍｇ
シメチコン １２５ｍｇ
ＰｒｉｍｏｊｅｌＴＭ １６ｍｇ
二酸化珪素 ４３ｍｇ
タルク １２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ
ラクトース（直接打錠） ｑ．ｓ． ４００ｍｇ
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１は、シンバスタチンとシメチコンとを含む実施例４の錠剤、並びにシメチコンを含有しない同種の錠剤のインビトロ溶解プロフィール（平均値）を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
スタチンと、活性成分として適する比率の抗鼓腸薬とを含む医薬組成物。
【請求項２】
前記スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン及びシンバスタチン並びにその医薬として受容される塩及び水和物からなる群から選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記スタチンが、シンバスタチン又はその医薬として受容される塩である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記抗鼓腸薬が、シメチコン及びジメチコンからなる群から選択される請求項１から３のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記抗鼓腸薬がシメチコンである請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記組成物が錠剤、カプセル、シロップ、溶液、粉末、顆粒又は乳剤である先行請求項のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記錠剤がコーティングされた錠剤である請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記コーティングされた錠剤がコア及びコーティングを含み、該コアがスタチン及び抗鼓腸薬を含有する請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
スタチンに対する抗鼓腸薬の重量比が少なくとも０．２５である先行請求項のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
スタチンに対する抗鼓腸薬の重量比が少なくとも１．５０である先行請求項のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
シンバスタチンが錠剤当たり２．５から１００ｍｇの量で存在する請求項６又は７に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
シンバスタチンが錠剤当たり５から８０ｍｇの量で存在する請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
シメチコンが錠剤当たり２５から２５０ｍｇの量で存在する請求項６又は７に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
シメチコンが錠剤当たり１２５ｍｇの量で存在する請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
１以上の希釈剤と、１以上の結合剤と、１以上の崩壊剤と、１以上の滑沢剤とをさらに含む、先行請求項のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記希釈剤が、微結晶セルロース及びその誘導体、ラクトース、マンニトール、リン酸カルシウム、澱粉並びにそれらの混合物からなる群から選択される請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記結合剤が、澱粉、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記崩壊剤が、コロイド二酸化珪素、クロスカルメロース、１ａポリビニルピロリドン、澱粉及び予めゼラチン化したその誘導体並びにそれらの混合物からなる群から選択される請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記滑沢剤が、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマール酸ナトリウム、ＰＥＧ ８０００及びそれらの混合物からなる群から選択される請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
１以上の抗酸化剤と、１以上の湿潤剤をさらに含む先行請求項のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記錠剤の前記コーティングが、セルロース誘導体又は医薬として受容されるその塩、アクリルポリマー、トリエチルクエン酸、二酸化チタン及び１以上の滑沢剤を含有する請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
１又はそれ以上の着色剤をさらに含む先行請求項のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
組成物の成分を直接圧縮することにより先行請求項のいずれか一つに記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項１】
スタチンと、活性成分として適する比率の抗鼓腸薬とを含む医薬組成物。
【請求項２】
前記スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン及びシンバスタチン並びにその医薬として受容される塩及び水和物からなる群から選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記スタチンが、シンバスタチン又はその医薬として受容される塩である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記抗鼓腸薬が、シメチコン及びジメチコンからなる群から選択される請求項１から３のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記抗鼓腸薬がシメチコンである請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記組成物が錠剤、カプセル、シロップ、溶液、粉末、顆粒又は乳剤である先行請求項のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記錠剤がコーティングされた錠剤である請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記コーティングされた錠剤がコア及びコーティングを含み、該コアがスタチン及び抗鼓腸薬を含有する請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
スタチンに対する抗鼓腸薬の重量比が少なくとも０．２５である先行請求項のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
スタチンに対する抗鼓腸薬の重量比が少なくとも１．５０である先行請求項のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
シンバスタチンが錠剤当たり２．５から１００ｍｇの量で存在する請求項６又は７に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
シンバスタチンが錠剤当たり５から８０ｍｇの量で存在する請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
シメチコンが錠剤当たり２５から２５０ｍｇの量で存在する請求項６又は７に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
シメチコンが錠剤当たり１２５ｍｇの量で存在する請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
１以上の希釈剤と、１以上の結合剤と、１以上の崩壊剤と、１以上の滑沢剤とをさらに含む、先行請求項のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記希釈剤が、微結晶セルロース及びその誘導体、ラクトース、マンニトール、リン酸カルシウム、澱粉並びにそれらの混合物からなる群から選択される請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記結合剤が、澱粉、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記崩壊剤が、コロイド二酸化珪素、クロスカルメロース、１ａポリビニルピロリドン、澱粉及び予めゼラチン化したその誘導体並びにそれらの混合物からなる群から選択される請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記滑沢剤が、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマール酸ナトリウム、ＰＥＧ ８０００及びそれらの混合物からなる群から選択される請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
１以上の抗酸化剤と、１以上の湿潤剤をさらに含む先行請求項のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記錠剤の前記コーティングが、セルロース誘導体又は医薬として受容されるその塩、アクリルポリマー、トリエチルクエン酸、二酸化チタン及び１以上の滑沢剤を含有する請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
１又はそれ以上の着色剤をさらに含む先行請求項のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
組成物の成分を直接圧縮することにより先行請求項のいずれか一つに記載の医薬組成物を調製する方法。
【図１】
【公表番号】特表２００７−５２０５１４（Ｐ２００７−５２０５１４Ａ）
【公表日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５１７９６（Ｐ２００６−５５１７９６）
【出願日】平成１７年２月２日（２００５．２．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００１０３８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７４９１５
【国際公開日】平成１７年８月１８日（２００５．８．１８）
【出願人】（５０１１０８４５２）フエルレル インターナショナル，ソシエダッド アノニマ (39)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月２日（２００５．２．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００１０３８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７４９１５
【国際公開日】平成１７年８月１８日（２００５．８．１８）
【出願人】（５０１１０８４５２）フエルレル インターナショナル，ソシエダッド アノニマ (39)
【Ｆターム（参考）】
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