テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体およびそれらの使用方法
本発明は、患者において、肥満、糖尿病、代謝障害、ＧＰＲ１１９の活性に関連する心臓脈管疾患または障害を処置または予防するために、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体を使用する方法に関連する。１つの実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物とは異なる少なくとも１つの抗肥満薬と組み合わせて投与され得る。この抗肥満薬は本発明の方法では、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、タンパク質ホルモン、ＡＭＰキナーゼ活性化因子、ＣＢ１アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニストまたはリパーゼ阻害剤であり得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、患者において、肥満、糖尿病、代謝障害、心臓脈管疾患、またはＧタンパク質共役型受容体１１９（「ＧＰＲ１１９」）の活性に関連する障害を処置または予防するために、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体を使用する方法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ヒトにおいて多くの受容体のクラスが存在するが、断然最も豊富であり、そして治療的に関連性のあるものは、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲまたはＧＰＣＲｓ）のクラスに代表される。ヒトゲノム中に約１００，０００個の遺伝子が存在すると推定され、そしてそのうち、約２％、すなわち２，０００個の遺伝子が、ＧＰＣＲをコードすると推定される。内因性のリガンドが同定された、ＧＰＣＲを含めた受容体は、「既知の」受容体であるといわれ、一方内因性リガンドがまだ同定されていない受容体は、「オーファン」受容体と呼ばれる。１００個の既知のＧＰＣＲのうち約２０個から医薬品が開発されたという事実によって明らかであるように、ＧＰＣＲは、医薬品の開発の重要な領域である。特にＧＰＣＲの場合には、この区別はただ意味論だけではない。従って、オーファンＧＰＣＲは、医薬品業界にとっては、１９世紀後半のカリフォルニアにとっての金であり、成長、拡大、増強、および発展を進める機会である。
【０００３】
ＧＰＣＲは、共通の構造モチーフを共有する。これらの受容体は全て、２２から２４個の間の疎水性アミノ酸の７つの配列を有し、それらは７つのアルファへリックスを形成して、それぞれ膜にまたがる（各スパンは、数字によって識別される、すなわち、膜貫通−１（ＴＭ−１）、膜貫通−２（ＴＭ−２）等）。膜貫通へリックスは、膜貫通−２および膜貫通−３、膜貫通−４および膜貫通−５、および膜貫通−６および膜貫通−７の間の、細胞膜の外側、または「細胞外」側で、アミノ酸の鎖によってつながっている（これらはそれぞれ「細胞外」領域１、２、および３（ＥＣ−１、ＥＣ−２、およびＥＣ−３）と呼ばれる）。膜貫通へリックスはまた、膜貫通−１および膜貫通−２、膜貫通−３および膜貫通−４、および膜貫通−５および膜貫通−６の間の、細胞膜の内部、または「細胞内」側で、アミノ酸の鎖によってつながっている（これらはそれぞれ「細胞内」領域１、２、および３（ＩＣ−１、ＩＣ−２、およびＩＣ−３）と呼ばれる）。受容体の「カルボキシ」（「Ｃ」）末端は、細胞内の細胞内空間に存在し、そして受容体の「アミノ」（「Ｎ」）末端は、細胞の外側の細胞外空間に存在する。
【０００４】
一般的に、内因性リガンドが受容体に結合する場合（多くの場合、受容体の「活性化」と呼ばれる）、細胞内領域のコンフォメーションに変化が存在し、それが細胞内領域および細胞内「Ｇタンパク質」の間の結合を可能にする。ＧＰＣＲは、Ｇタンパク質に関して「無差別」である、すなわちＧＰＣＲは１つ以上のＧタンパク質と相互作用し得ることが報告された。非特許文献１を参照のこと。他のＧタンパク質が存在するが、現在、Ｇｑ、Ｇｓ、Ｇｉ、およびＧｏが、同定されたＧタンパク質である。Ｇタンパク質と共役した、内因性リガンド活性化ＧＰＣＲは、シグナル伝達（ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）カスケード過程（「シグナル伝達（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）」と呼ばれる）を開始する。通常の条件下で、シグナル伝達は、最終的に細胞の活性化または細胞の阻害を引き起こす。受容体のＩＣ−３ループおよびカルボキシ末端が、Ｇタンパク質と相互作用すると考えられる。
【０００５】
生理学的条件下で、ＧＰＣＲは、２つの異なるコンフォメーション：「不活性」状態および「活性」状態の間の平衡で、細胞膜に存在する。不活性状態の受容体は、細胞内シグナル伝達の伝達経路と連結して、生物学的反応を生じることができない。活性状態への受容体コンフォメーションの変化が、伝達経路への連結を可能にし（Ｇタンパク質によって）、そして生物学的反応を生じる。受容体を、内因性リガンドまたは薬剤のような化合物によって、活性状態に安定化し得る。
【０００６】
Ｇタンパク質共役型受容体の調節は、様々な代謝障害をコントロールするために、よく研究されてきた。例えばＧｅｎＢａｎｋにおいて記載された（例えば受け入れ番号（ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ）ＸＭ．ｓｕｂ．――０６６８７３およびＡＹ２８８４１６を参照のこと）Ｇタンパク質共役型受容体である受容体ＧＰＲ１１９の低分子調節因子は、特定の代謝障害を処置または予防するために有用であることが示された。ＧＰＲ１１９は、膵ベータ細胞に選択的に発現するＧタンパク質共役型受容体である。ＧＰＲ１１９の活性化は、細胞内ｃＡＭＰのレベルの上昇を引き起こし、ＧＰＲ１１９がＧｓと共役していることと一致する。ＧＰＲ１１９に対するアゴニストは、インビトロでグルコース依存性インスリン分泌を刺激し、そしてインビボで上昇した血中グルコースレベルを低下させる。例えば特許文献１および特許文献２、および欧州特許出願第ＥＰ１３３８６５１を参照のこと、そのそれぞれの開示は、本明細書中でその全体として参考文献に組み込まれる。
【０００７】
特許文献３は、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンエーテルおよび関連する化合物を、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不十分なグルコース寛容、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質代謝障害、またはシンドロームＸのような、様々な代謝関連障害の処置に有用である、ＧＰＲ１１９受容体の調節因子として開示する。その化合物はまた、哺乳類において、体重増加の調節、食物摂取の調節、および満腹の誘発に有用であると報告されている。これらのＧＰＲ１１９調節因子の有望な性質は、改善した有効性および安全性プロファイルを有する、さらなる低分子ＧＰＲ１１９調節因子の当該分野における必要性を示す。本発明は、その必要性に取り組む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第０４／０６５３８０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０４／０７６４１３号パンフレット
【特許文献３】米国特許第７，１３２，４２６号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｋｅｎａｋｉｎ，Ｔ．、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ４３：１０９５（１９８８）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
１つの局面において、本発明は、患者において肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム、ＧＰＲ１１９の活性に関連する心臓脈管疾患、または障害（それぞれ「状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」である）を処置または予防する方法を提供し、その方法は、患者に有効な量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグを投与することを含む：
【００１１】
【化１】
【００１２】
ここでＲ１およびＲ２は、下記の表Ａ−Ｄで述べるように、「Ｘ」を用いて表され、そしてＲ１およびＲ２は、それぞれ下記の表ＥおよびＦにおいて規定される。
【００１３】
【表１Ａ−１】
【００１４】
【表１Ａ−２】
【００１５】
【表１Ａ−３】
【００１６】
【表１Ａ−４】
【００１７】
【表１Ａ−５】
【００１８】
【表１Ａ−６】
【００１９】
【表１Ａ−７】
【００２０】
【表１Ｂ−１】
【００２１】
【表１Ｂ−２】
【００２２】
【表１Ｂ−３】
【００２３】
【表１Ｂ−４】
【００２４】
【表１Ｂ−５】
【００２５】
【表１Ｂ−６】
【００２６】
【表１Ｂ−７】
【００２７】
【表１Ｃ−１】
【００２８】
【表１Ｃ−２】
【００２９】
【表１Ｃ−３】
【００３０】
【表１Ｃ−４】
【００３１】
【表１Ｃ−５】
【００３２】
【表１Ｃ−６】
【００３３】
【表１Ｄ−１】
【００３４】
【表１Ｄ−２】
【００３５】
【表１Ｄ−３】
【００３６】
【表１Ｄ−４】
【００３７】
【表１Ｄ−５】
【００３８】
【表１Ｄ−６】
【００３９】
【表１Ｄ−７】
【００４０】
【表１Ｅ】
【００４１】
ここでＺは式（Ｉ）の化合物に対する基Ｒ１の結合点である。
【００４２】
【表１Ｆ−１】
【００４３】
【表１Ｆ−２】
【００４４】
【表１Ｆ−３】
【００４５】
【表１Ｆ−４】
【００４６】
【表１Ｆ−５】
【００４７】
【表１Ｆ−６】
【００４８】
【表１Ｆ−７】
【００４９】
【表１Ｆ−８】
【００５０】
【表１Ｆ−９】
【００５１】
ここでＺは式（Ｉ）の化合物に対する基Ｒ２の結合点である。
【００５２】
式（Ｉ）によって記載され、そして表Ａ−Ｄの「Ｘ」によって規定される化合物は、Ｒ１の段およびＲ２の列の交差によって形成されるボックス中の「Ｘ」によって示されるようなＲ１およびＲ２の定義を有し、そして本発明の範囲内である。表Ａ−Ｄの一番上の列の数字は、表Ｅにおいて定義されるＲ１基を示す。表Ａ−Ｄの一番左の段の数字は、表Ｆにおいて定義されるＲ２基を示す。表Ａ−Ｄの空白のボックスによって示される化合物は、本発明の範囲から除かれる。
【００５３】
表Ｆにおける「キラル」という言葉の出現は、「キラル」という言葉のすぐ下に位置するＲ２基を指す。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグ（本明細書中で、「テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体」と呼ばれる）は、患者において肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム、ＧＰＲ１１９の活性に関連する心臓脈管疾患、または障害（それぞれ「状態」である）の処置または予防に有用であり得る。
【００５５】
本発明の詳細を、下記の添付の詳細な記載において述べる。
【００５６】
本明細書中で記載されたものと同様のあらゆる方法および材料を、本発明の実施または試験において使用し得るが、説明的な方法および材料を今記載する。本発明の他の特徴、目的、および利点が、その記載および特許請求の範囲から明らかとなる。本明細書において引用される全ての特許および出版物は、本明細書中に参考として援用される。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
（発明の詳細な説明）
１つの実施態様において、本発明は、患者において状態を処置または予防するために、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体を使用する方法を提供する。
【００５８】
定義および省略
上記およびこの開示を通して使用される場合、以下の用語は、他に示さなければ、以下の意味を有すると理解される：
上記およびこの開示を通して使用される場合、以下の用語は、他に示さなければ、以下の意味を有すると理解される：
「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳類である。１つの実施態様において、患者はヒトである。別の実施態様において、患者は、サル、イヌ、ヒヒ、アカゲザル、マウス、ラット、ウマ、ネコ、またはウサギを含むがこれに限らない、非ヒト哺乳類である。別の実施態様において、患者は、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマ、またはフェレットを含むがこれに限らない、コンパニオンアニマルである。１つの実施態様において、患者はイヌである。別の実施態様において、患者はネコである。
【００５９】
本明細書中で使用される「肥満」という用語は、過体重であり、そして２５またはそれより高いボディマス指数（ＢＭＩ）を有する患者を指す。１つの実施態様において、肥満患者は、約２５またはそれより高いＢＭＩを有する。別の実施態様において、肥満患者は、約２５および約３０の間のＢＭＩを有する。別の実施態様において、肥満患者は、約３５および約４０の間のＢＭＩを有する。さらに別の実施態様において、肥満患者は、４０より高いＢＭＩを有する。
【００６０】
本明細書中で使用される「肥満関連障害」という用語は、（ｉ）約２５またはそれより高いＢＭＩを有する患者から生じる障害、および（ｉｉ）摂食障害および過剰な食物摂取に関連する他の障害を指す。肥満関連障害の制限しない例は、浮腫、息切れ、睡眠時無呼吸、皮膚障害および高血圧を含む。
【００６１】
本明細書中で使用される「メタボリックシンドローム」という用語は、患者を心臓脈管疾患および／または２型糖尿病により罹りやすくする（ｓｕｃｃｅｐｔｉｂｌｅ）危険因子のセットを指す。本明細書中で定義されるように、患者が以下の５つの危険因子のうち１つ以上を有するなら、その患者はメタボリックシンドロームを有すると考えられる：
１）男性において４０インチより大きい、および女性において３５インチより大きい、ウエスト周囲によって測定される中心性／腹部肥満；
２）１５０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時トリグリセリドレベル；
３）男性で４０ｍｇ／ｄＬより低い、または女性で５０ｍｇ／ｄＬより低いＨＤＬコレステロールレベル；
４）１３０／８５ｍｍＨｇ以上の血圧；
５）１１０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時グルコースレベル。
【００６２】
本明細書中で使用される「有効な量」という用語は、状態に悩む患者に投与した場合に、望ましい治療、寛解、阻害、または予防効果を生じるのに有効な、式（Ｉ）の化合物および／またはさらなる治療薬、またはその組成物の量を指す。本発明の組み合わせ治療において、有効な量は、個々の薬剤それぞれを、または全体としての組み合わせを指し得、ここで投与された全ての薬剤の量が、共に有効であるが、ここで組み合わせの成分薬剤は、個々に有効な量で存在しなくてよい。
【００６３】
化合物に関して「精製した」、「精製した形式の」、または「単離および精製した形式の」という用語は、合成過程から（例えば反応混合物から）、または天然の供給源、またはその組み合わせから単離された後の化合物の物理的状態を指す。従って、化合物に関して「精製した」、「精製した形式の」、または「単離および精製した形式の」という用語は、精製過程または本明細書中で記載された、または当業者に周知の過程（例えばクロマトグラフィー、再結晶等）から、本明細書中で記載された、または当業者に周知の標準的な分析技術によって特徴付けるために十分な純度で得られた後の化合物の物理的状態を指す。
【００６４】
本明細書中で本文、スキーム、例、および表中の満たされていない原子価を有するあらゆる炭素およびヘテロ原子は、原子価を満たすために十分な数の水素原子を有すると想定されることにも注意すべきである。
【００６５】
化合物の官能基が「保護される」といわれる場合、これは化合物が反応をする場合に、保護部位における望ましくない副反応を排除するために、その基が改変された形式であることを意味する。適当な保護基は、当業者によって、および例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋのような、標準的な教科書を参照することによって認識される。
【００６６】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書中で企図される。プロドラッグの議論が、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓにおいて提供される。「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されてテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体またはその化合物の薬剤学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物を生じる化合物（例えば薬剤前駆体）を意味する。その変換は、例えば血液中での加水分解によるような、様々なメカニズムによって（例えば代謝的または化学的過程によって）起こり得る。プロドラッグの使用の議論が、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７によって提供される。
【００６７】
例えば、もしテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体またはその化合物の薬剤学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が、カルボン酸官能基を含むなら、プロドラッグは酸基の水素原子の、例えば（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン（ｂｕｔｙｒｏｌａｃｔｏｎ）−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルのような）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−、またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル等のような基との置換によって形成されるエステルを含み得る。
【００６８】
同様に、もしテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体が、アルコール官能基を含むなら、プロドラッグは、アルコール基の水素原子の、例えば（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル等のような基との置換によって形成され得、ここで各α−アミノアシル基は独立に、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形式のヒドロキシル基の除去によってできたラジカル）から選択される。
【００６９】
もしテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体がアミン官能基を含むなら、プロドラッグは、アミン基の水素原子が、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ＲおよびＲ’がそれぞれ独立に（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲ−カルボニルが天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（Ｙ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジル）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＹ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（Ｙ４はＨまたはメチル、およびＹ５はモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン（ｐｙｐｅｒｉｄｉｎ）−１−イルまたはピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ）−１−イル）等である）のような基との置換によって形成され得る。
【００７０】
本発明の１つ以上の化合物は、溶媒和していない、および水、エタノール等のような薬剤学的に許容可能な溶媒と溶媒和した形式で存在し得、そして本発明は溶媒和したおよび溶媒和していない形式の両方を含むことが意図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物の、１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合を含む。ある例において、例えば１つ以上の溶媒分子が、結晶性個体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物を単離し得る。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。溶媒和物の制限しない例は、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）等を含む。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００７１】
本発明の１つ以上の化合物を、任意で溶媒和物に変換し得る。溶媒和物の調製は、一般的に公知である。従って、例えばＭ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．９３（３）、６０１−６１１（２００４）は、抗真菌薬フルコナゾールの酢酸エチル中および水からの溶媒和物の調製を記載する。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．、５（１）、記事１２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４（２００１）によって記載される。典型的な、制限しない過程は、本発明の化合物を、周囲の温度より高い温度で、望ましい量の望ましい溶媒（有機または水またはその混合物）に溶解すること、および結晶を形成するために十分な速度で溶液を冷却する（次いで結晶を標準的な方法によって単離する）ことを含む。例えば、Ｉ．Ｒ．分光測定のような分析技術は、溶媒和物（または水和物）としての結晶中に、溶媒（または水）の存在を示す。
【００７２】
テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体は、塩を形成し得、それも本発明の範囲内である。本明細書中でテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体への言及は、他に示されなければ、その塩への言及を含むと理解される。本明細書中で採用されるような、「塩」という用語は、無機および／または有機酸と形成される酸性塩、および無機および／または有機塩基と形成される塩基性塩を示す。それに加えて、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体がピリジンまたはイミダゾールのような、しかしこれに限らない塩基性部分、およびカルボン酸のような、しかしこれに限らない酸性部分を両方含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、そして本明細書中で使用される「塩」という用語内に含まれる。薬剤学的に許容可能な（すなわち無毒性、生理学的に許容可能な）塩が好ましいが、他の塩も有用である。例えば、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体を、塩が沈殿するもののような媒体中で、または水性媒体中で、等量のような、ある量の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって、式（Ｉ）の化合物の塩を形成し得る。
【００７３】
代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩（ｔａｒｔａｒａｔｅ）、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩（ｔｏｓｙｌａｔｅ）としても知られる）等を含む。さらに、一般的に塩基性医薬品化合物から薬剤学的に有用な塩を形成するために適当と考えられる酸は、例えばＰ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（編） Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ． Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅＯｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．のウェブサイト）によって議論される。これらの開示は、本明細書中でその参考文献に組み込まれる。
【００７４】
代表的な塩基性塩は、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンのような有機塩基（例えば有機アミン）との塩、およびアルギニン、リシンのようなアミノ酸との塩等を含む。塩基性の窒素を含む基を、低級アルキルハロゲン化物（例えばメチル、エチル、およびブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えばジメチル、ジエチル、およびジブチル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えばデシル、ラウリル、およびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えばベンジルブロミドおよびフェネチルブロミド）および他のような薬剤で四級化（ｑｕａｒｔｅｒｎｉｚｅ）し得る。
【００７５】
全てのそのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬剤学的に許容可能な塩であると意図され、そして全ての酸性および塩基性塩は、本発明の目的のための、対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。
【００７６】
本化合物の薬剤学的に許容可能なエステルは、以下の群を含む：（１）ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここでエステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分岐鎖アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えばメトキシメチル）、アラルキル（例えばベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェノキシメチル）、アリール（例えば、例えばハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシまたはアミノで任意に置換されたフェニル）から選択される；（２）アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えばメタンスルホニル）のようなスルホン酸エステル；（３）アミノ酸エステル（例えばＬ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホネートエステルおよび（５）モノ−、ジ−またはトリリン酸エステル。リン酸エステルはさらに、例えばＣ１−２０アルコールまたはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってエステル化し得る。
【００７７】
ジアステレオマー混合物は、その物理的化学的差異に基づいて、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶のような、当業者に周知の方法によって、その個々のジアステレオマーに分離し得る。適当な光学的に活性な化合物（例えばキラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒ’ｓ酸塩化物のようなキラル補助物）による反応によって、鏡像異性混合物をジアステレオマー混合物に転換すること、ジアステレオマーを分離すること、および個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に転換すること（例えば加水分解）によって、鏡像異性体を分離し得る。立体化学的に（ｓｔｅｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ）純粋な化合物を、キラル出発材料を使用することによって、または塩分割（ｓａｌｔ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）技術を採用することによっても調製し得る。また、いくつかのテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体は、アトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であり得、そして本発明の一部であるとみなされる。鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離し得る。
【００７８】
テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体が、異なる互変異性形式で存在し得ることも可能であり、そして全てのそのような形式は本発明の範囲内に含まれる。また、例えば化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン形式が、本発明に含まれる。
【００７９】
エナンチオマー形式（それは不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）、回転異性体形式、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形式を含む、様々な置換基の不斉炭素のために存在し得るもののような、本化合物の全ての立体異性体（例えば幾何異性体、光学異性体等）（化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステル、および化合物のプロドラッグ、およびプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルのような）と同様に、本発明の範囲内であると企図される。（例えば、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体が二重結合または融合環を含むなら、シスおよびトランス形式の両方、および混合物が、本発明の範囲内に含まれる。また、例えば、化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン形式が、本発明に含まれる）。
【００８０】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば実質的に他の異性体を含まない、または、例えばラセミ体として、または全ての他の、または他の選択された立体異性体と共に混合し得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎによって規定されるＳまたはＲ配置（ｃｏｎｆｉｇｕｌａｔｉｏｎ）を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等の用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、またはプロドラッグの、塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグに同等に適用することが意図される。
【００８１】
本発明はまた、同位体的に標識された本発明の化合物も含み、それは、１つ以上の原子が、通常自然に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという事実以外は、本明細書中で列挙したものと同じである。本発明の化合物に組み込み得る同位元素の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位元素を含む。
【００８２】
ある同位元素標識テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体（例えば３Ｈおよび１４Ｃで標識したもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識した（すなわち３Ｈ）、および炭素１４（すなわち１４Ｃ）同位元素が、その調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）のような、より重い同位元素による置換は、より高い代謝安定性から生じるある治療的利点（例えばインビボ半減期の増加または必要投与量の抑制）を与え得、そして従ってある状況において好ましくあり得る。同位元素標識テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体は、一般的に、適当な同位元素標識出発材料または試薬を、非同位元素標識出発材料または試薬と置換することによって、式（Ｉ）の化合物の作製に関して本明細書中で開示されたものと類似の合成化学的手順を用いて調製し得る。
【００８３】
テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体およびテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形性形状が、本発明に含まれると意図される。
【００８４】
以下の省略が下記で使用され、そして以下の意味を有する：
ＢｏｃまたはＢＯＣは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ｔ−ブチル）である、ＢＳＡはウシ血清アルブミンである、ＤＣＣはＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドである；ＤＣＥはジクロロエタンである、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンである、ＤＭＥＭはダルベッコ改変イーグル培地である、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、ＥＤＣは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩である、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである、ＥｔＯＨはエタノールである。Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンである、ＨＯＡｃは酢酸である、ＨＯＢｔはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールである、ＭｅＣＮはアセトニトリルである、ＭｅＯＨはメタノールである、そしてＴＨＦはテトラヒドロフランである。
【００８５】
（式（Ｉ）のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体）
本発明は、患者において状態を処置または予防する方法を提供し、その方法は、患者に有効な量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物、およびその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを投与することを含む：
【００８６】
【化２】
【００８７】
ここでＲ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物に関して上記で規定される。
【００８８】
１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、精製形態である。
【００８９】
（式（Ｉ）の化合物を作製する方法）
式（Ｉ）のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体を作製するために有用な方法を、下記の実施例で示し、そしてスキーム１−６で概括する。本発明の範囲内の代替合成経路および類似構造は、当業者に明らかであり得る。
【００９０】
スキーム１は、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体作製の有用な中間体である、化合物Ｃを作製するために有用な方法を示す。
【００９１】
【化３】
【００９２】
式Ａの４−オキソ−Ｎ−ベンジルピペリジニル化合物を、Ｐｄ／Ｃを用いた触媒的水素付加によって脱保護して、４−オキソ−ピペリジニル化合物Ｂを得ることができる。化合物Ｂの環状アミン基を次いで、ＢＯＣ無水物およびトリエチルアミンを用いて、そのＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）誘導体として再保護して、中間体化合物Ｃを得ることができる。
【００９３】
スキーム２は、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体作製の有用な中間体である、式Ｈの中間体ピペリジン塩酸塩化合物を作製する方法を示す。
【００９４】
【化４】
【００９５】
ここでＲ１は式（Ｉ）の化合物に関して上記で規定され、そしてＸは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−トシル、−Ｏ−メシルまたは−Ｏ−トリフリルのような、よい脱離基である。
【００９６】
化合物Ｃは、式Ｄのアミジン塩酸塩化合物と反応して、式Ｅのピリミジノ−ピペリジン化合物を生じ得、それを次いでＴＨＦまたはＤＭＦ中で炭酸塩塩基の存在下で式Ｆの化合物と反応させて、式Ｇの置換ピリミジノン化合物を生じ得る（式Ｆのより遅い反応性化合物の反応において補助するためにＮａＩを加え得る）。次いで式Ｇの化合物のＢＯＣ保護基を、ＨＣｌを用いて除去して、式Ｈのピペリジン塩酸塩化合物を生じ得る。
【００９７】
スキーム３は、式Ｈの中間体化合物を、Ｒ２がメチレン基によって結合した、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体へ変換する方法を示す。
【００９８】
【化５】
【００９９】
ここでＲ１は式（Ｉ）の化合物に関して上記で規定され、そしてＣＨ２Ｒａは、式（Ｉ）の化合物に関して規定されたように、全てのＲ２置換基の代表であり、それはメチレン基によって結合する。
【０１００】
式Ｈのアミン塩酸塩化合物を、式Ｒａ−ＣＨＯのアルデヒドと反応させ、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を用いてできたイミンを還元して、式Ｊの化合物を生じ得、それはＲ２がメチレン基によって結合した置換基である、式（Ｉ）の化合物に対応する。
【０１０１】
スキーム４は、式Ｈの中間体化合物を、Ｒ２が−ＳＯ２−基によって結合した、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体に変換する方法を示す。
【０１０２】
【化６】
【０１０３】
ここでＲ１は、式（Ｉ）の化合物に関して上記で規定され、そして−ＳＯ２Ｒａは、式（Ｉ）の化合物に関して規定されたように、−Ｓ（Ｏ）２基によって結合する全てのＲ２置換基の代表である。
【０１０４】
式Ｈのアミン塩酸塩化合物は、Ｅｔ３Ｎのような非求核性塩基の存在下で、式Ｒａ−ＳＯ２Ｃｌの化合物と反応して、式Ｋの化合物を生じ得、それはＲ２が−Ｓ（Ｏ）２−基によって結合した置換基である、式（Ｉ）の化合物に対応する。
【０１０５】
スキーム５は、式Ｈの中間体化合物を、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基によって結合した、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体へ変換する方法を示す。
【０１０６】
【化７】
【０１０７】
ここで、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物に関して上記で規定され、そして−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａは、式（Ｉ）の化合物に関して規定されたように、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基によって結合する全てのＲ２置換基の代表である。
【０１０８】
式Ｈのアミン塩酸塩化合物を、Ｅｔ３Ｎのような非求核性塩基の存在下で、式Ｒａ−ＮＣＯのイソシアネートと反応させて、式Ｌの化合物を生じ得、これはＲ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基によって結合した置換基である、式（Ｉ）の化合物に対応する。
【０１０９】
スキーム６は、式Ｈの中間体化合物を、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）−基によって結合した、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体に変換する方法を示す。
【０１１０】
【化８】
【０１１１】
ここでＲ１は式（Ｉ）の化合物に関して上記で規定され、そして−Ｃ（Ｏ）Ｒａは、式（Ｉ）の化合物に関して規定されたように、−Ｃ（Ｏ）−基によって結合する全てのＲ２置換基の代表である。
【０１１２】
式Ｈのアミン塩酸塩化合物を、Ｅｔ３Ｎのような非求核性塩基の存在下で、式Ｒａ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物または適当な混合無水物と反応させて、式Ｍの化合物を生じ得、それはＲ２が−Ｃ（Ｏ）−基によって結合した置換基である、式（Ｉ）の化合物に対応する。
【０１１３】
スキーム７は、式Ｈの中間体化合物を、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）−基によって結合した、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体に変換する、代替の方法を示す。
【０１１４】
【化９】
【０１１５】
ここでＲ１は式（Ｉ）の化合物に関して上記で規定され、そして−Ｃ（Ｏ）Ｒａは、式（Ｉ）の化合物に関して規定されたように、−Ｃ（Ｏ）−基によって結合する全てのＲ２置換基の代表である。
【０１１６】
式Ｈのアミン塩酸塩化合物を、例えばＤＣＣおよびＤＭＡＰ、またはあらゆる他の適当なカップリング剤の存在下で、式Ｒａ−Ｃ（Ｏ）ＯＨの酸と結合させて、式Ｎの化合物を生じ得、それはＲ２が−Ｃ（Ｏ）−基によって結合した置換基である式（Ｉ）の化合物に対応する。
【０１１７】
上記のスキーム３−７で示した方法における出発材料として、式Ｈのアミン塩酸塩化合物を、対応するフリーアミンと置換し得ることが理解される。
【０１１８】
スキーム１−６で描写した出発材料および試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）およびＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｃｏ．（Ｆａｉｒ Ｌａｗｎ、ＮＪ）のような、市販の供給業者から入手可能であるか、または有機合成の当業者に周知の方法を用いて調製し得る。
【０１１９】
当業者は、式（Ｉ）の化合物の合成は、ある官能基の保護（すなわち、特定の反応条件との化学的適合性のための誘導体化）の必要性が要求され得ることを認識する。式（Ｉ）の化合物の様々な官能基に適当な保護基およびその取り付けおよび除去の方法は、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）において見出し得る。
【実施例】
【０１２０】
以下の実施例は、本発明の化合物の説明的な実施例を例示し、そして本開示の範囲を制限するものとして解釈されない。本発明の範囲内の、代替メカニズムの経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。
【０１２１】
（一般的な方法）
市販で入手可能な溶媒、試薬、および中間体を、受け取ったとおり使用した。市販で入手可能でない試薬および中間体を、下記で記載する方式で調製した。
【０１２２】
実施例１
中間体化合物Ｃの調製
【０１２３】
【化１０】
【０１２４】
ＥｔＯＨ（３０Ｌ）中の１−ベンジル−２−カルボエトキシ−４−ピペリドン塩酸塩（Ａ、３．０ｋｇ、１０．０７ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｇ、１０％ｗ／ｗ）を加えた。できた溶液をＨ２雰囲気下に置き、そして室温で、４−５バール（ｂａｒ）で３時間攪拌した。次いで（Ｂｏｃ）２Ｏ（２３２０ｇ）およびＥｔ３Ｎ（１５６０ｍＬ）を反応混合物に加え、そしてできた溶液を室温で１時間攪拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通してろ過した。濾液を真空中で濃縮し、そしてできた残渣を塩化メチレンおよび水に溶解した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣を真空乾燥して、化合物Ｃを得た（２．５ｋｇ、９１％）。
【０１２５】
実施例２
化合物Ｅの調製
【０１２６】
【化１１】
【０１２７】
水（４０００ｍＬ）およびメタノール（１０００ｍＬ）の混合物中のアセトアミジン塩酸塩（Ｄ、２０９ｇ、２．２１ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（３７０ｇ、２．６８ｍｏｌ）、続いて化合物Ｃ（５００ｇ、１．８４ｍｏｌ）を加えた。その混合物を６０℃に加熱し、この温度で約１５時間攪拌し、次いで室温に冷却した。次いで反応混合物を、水性ＨＣｌ（２Ｎ）を用いて中和し、そしてできた溶液を、ジクロロメタン（２０００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をｎ−ヘキサンで粉砕し（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、そして形成された沈殿をろ過、回収、および真空下で乾燥して、化合物Ｅを得た（２９３ｇ、６０％）。
【０１２８】
実施例３
式（Ｉ）の化合物のＲ２における３級尿素ライブラリーの調製に関する一般的な方法
ＤＣＥ／ＭｅＯＨ（２５：１ｖ／ｖ、１ｍＬ）中の式Ｈの化合物（０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＥ中の式Ｒａ−ＮＣＯ（０．０７５ｍｍｏｌ）のイソシアネート化合物の０．５Ｍの溶液を加える。次いで反応混合物を、室温で約２０時間攪拌し、その後ジクロロエタン（０．５ｍＬ）、ポリスチレンイソシアネート樹脂（０．０５７ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびポリスチレントリスアミン樹脂（０．０４９ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を加える。できた反応物を室温で攪拌し、そして完了するまでモニターする。次いで反応産物をろ過し、そして樹脂をアセトニトリル（０．５ｍＬ）で洗浄する。濾液および洗浄液を合わせて、そして真空中で濃縮して、式（Ｉ）の化合物を得、ここでＲ２基はそれが結合する窒素原子と共に３級尿素（ｔｅｒｔｉａｒｙ ｕｒｅａ）を形成する。
【０１２９】
実施例４
式（Ｉ）の化合物のＲ２におけるアミドライブラリーの調製に関する一般的な方法
ＭｅＣＮ／ＴＨＦ（３：１ｖ／ｖ、１ｍＬ）中のポリスチレンＥＤＣ樹脂（０．１０６ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）および式Ｈの化合物（０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ中の式Ｒａ−ＣＯＯＨのカルボン酸（０．０３８ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を加える。次いでできた混合物に、ＭｅＣＮ／ＴＨＦ（３：１ｖ／ｖ、０．２０ｍＬ）中のＨＯＢｔ（０．５Ｍ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液を加える。反応物を室温で約２０時間攪拌し、その後アセトニトリル（０．５ｍＬ）、ポリスチレンイソシアネート樹脂（０．０４９ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびポリスチレントリスアミン樹脂（０．０３５ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加える。次いでできた反応混合物を室温で攪拌し、そして完了までモニターする。完了したら、反応混合物をろ過し、樹脂をアセトニトリル（０．５ｍＬ）で洗浄し、そして濾液および洗浄液を合わせて真空中で濃縮して、式（Ｉ）の化合物を得、ここでＲ２基はそれが結合する窒素原子と共にアミドを形成する。
【０１３０】
実施例５
式（Ｉ）の化合物のＲ２におけるＮ−アルキル化合物ライブラリーの調製に関する一般的な方法
ＤＭＦ／ＴＨＦ（１：１ｖ／ｖ、１ｍＬ）中の式Ｈの化合物（０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＥ中の式Ｒａ−ＣＨＯのアルデヒド（０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液を加える。できた溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３ｅｑ．）を加え、そしてできた反応物を室温で約２０時間攪拌する。次いでＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を反応容器に加え、そして容器を１０分間、または気体の放出が止まるまで振とうする。ＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（約１００ｍｇ）を次いで反応容器に加え、そしてできた混合物を約２時間振とうし、次いでろ過する。次いで回収した樹脂をＤＣＥ（３×）およびメタノール（３×）で連続的に洗浄する。次いで洗浄した樹脂を、メタノール中（１．５−２ｍＬ）の２Ｎアンモニアで希釈し、そしてできた溶液を約１時間攪拌し、次いでろ過する。濾液を真空中で濃縮して、式（Ｉ）の化合物を得る、ここでＲ２基は、それが結合する窒素原子と、−ＣＨ２−リンカーによって結合する。
【０１３１】
実施例６
ＧＰＲ１１９活性化アッセイ
テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体の、ＧＰＲ１１９を活性化し、そしてｃＡＭＰレベルの増加を刺激する能力を、ＬＡＮＣＥＴＭｃＡＭＰキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて決定し得る。ヒトＧＰＲ１１９を発現するＨＥＫ２９３細胞を、１０％のウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌのＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、および０．５ｍｇ／ｍｌのジェネティシンを含むＤＭＥＭ中、３７℃／５％ＣＯ２で培養フラスコ中に維持する。次いで培地をＯｐｔｉｍｅｍに変更し、そして細胞を３７℃／５％ＣＯ２で約１５時間インキュベートする。次いでＯｐｔｉｍｅｍを吸引し、そして室温のハンクス液（Ｈａｎｋ’ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｉｎｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（ＨＢＳＳ）を用いて、細胞をフラスコから除去する。次いで遠心分離（１３００ｒｐｍ、７分、室温）を用いて細胞をペレットにし、そして刺激緩衝液（ＨＢＳＳ、０．１％ＢＳＡ、５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５μＭのＲＯ−２０）に２．５×１０６細胞／ｍＬで再懸濁する。Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６４７−抗ｃＡＭＰ抗体（１：１００）を、次いで細胞懸濁液に加え、そして３０分間インキュベートする。次いで２％のＤＭＳＯを含む刺激緩衝液中の、式（Ｉ）の代表的な化合物（２×濃度で６μｌ）を、白色３８４穴Ｍａｔｒｉｘプレートに加える。次いで細胞懸濁液ミックス（６μｌ）を各ウェルに加え、そして式（Ｉ）の化合物と３０分間インキュベートする。ｃＡＭＰの標準曲線も、キットプロトコールに従って、各アッセイにおいて作製する。刺激緩衝液（６μｌ）中、標準的な濃度のｃＡＭＰを、白色３８４穴プレートに加える。続いて、６μｌの１：１００抗ｃＡＭＰ抗体を、各ウェルに加える。３０分間のインキュベーション時間の後、１２μｌの検出ミックス（キットに含まれる）を全てのウェルに加え、そして室温で２−３時間インキュベートする。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置を用いて、プレートにおいて蛍光を検出し得る。次いで各ウェルのｃＡＭＰのレベルを、ｃＡＭＰ標準曲線からの外挿によって決定し得る。
【０１３２】
実施例７
経口ブドウ糖負荷試験
経口ブドウ糖負荷試験における、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体の効果を、以下のように決定し得る：
オスＣ５７Ｂｌ／６ＮＣｒｌマウス（６−８週齢）を一晩絶食させ、そして担体（ｖｅｈｉｃｌｅ）（２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）または本発明の代表的な化合物（３、１０、または３０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを、経口経管栄養で無作為に投与する（ｎ＝８マウス／群）。投与後３０分に、グルコースを動物に投与する（３ｇ／ｋｇ 経口）。血中グルコースを、試験化合物およびグルコースの投与前、およびグルコース投与の２０分後に、携帯型グルコメーター（Ａｓｃｅｎｓｉａ Ｅｌｉｔｅ、Ｂａｙｅｒ）を用いて測定する。
【０１３３】
テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体の使用
テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体は、ヒトおよび獣医学において、患者における状態を処置または予防するために有用である。本発明によって、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体を、状態の処置または予防の必要がある患者に投与し得る。
【０１３４】
肥満および肥満関連障害の処置
テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体は、肥満または肥満関連障害の処置に有用であり得る。よって、１つの実施態様において、本発明は、患者において肥満または肥満関連障害を処置する方法を提供し、ここでその方法は、患者に有効な量の１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体、またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグを投与することを含む。
【０１３５】
糖尿病の処置
テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体は、患者において糖尿病を処置するために有用であり得る。よって、１つの実施態様において、本発明は、患者に有効な量の１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体を投与することを含む、患者において糖尿病を処置するための方法を提供する。
【０１３６】
テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体を用いて処置可能または予防可能な糖尿病の例は、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、特発性Ｉ型糖尿病（１ｂ型）、成人における潜伏型自己免疫性糖尿病、早期発症（ｅａｒｌｙ−ｏｎｓｅｔ）２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養障害関連糖尿病、妊娠糖尿病、自己免疫糖尿病、インスリン異常症、膵臓疾患による糖尿病、他の内分泌疾患（クッシング症候群、末端肥大症、褐色細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、原発性アルドステロン症、またはソマトスタチン産生腫瘍のような）に関連する糖尿病、Ａ型インスリン抵抗性症候群、Ｂ型インスリン抵抗性症候群、脂肪萎縮性糖尿病、およびβ細胞毒素によって誘発される糖尿病を含むがこれに限らない。
【０１３７】
糖尿病合併症の処置
テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体は、患者において糖尿病合併症を処置するために有用であり得る。よって、１つの実施態様において、本発明は、患者に有効な量の１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体を投与することを含む、患者において糖尿病合併症を処置するための方法を提供する。
【０１３８】
テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体を用いて処置可能または予防可能な糖尿病合併症の例は、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、神経障害（ａｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）（糖尿病性神経障害、多発神経障害、単神経障害、自律神経障害、微量アルブミン尿（ｍｉｃｒｏａｌｕｍｉｎｕｒｉａ）および進行性糖尿病性神経障害（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙｌ）のような）、腎症、足の壊疽、免疫複合体血管炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、アテローム硬化性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、関節の問題、皮膚または粘膜の合併症（感染、シンスポット、カンジダ感染、または糖尿病性脂肪類壊死症肥満（ｎｅｃｒｏｂｉｏｓｉｓ ｌｉｐｏｉｄｉｃａ ｄｉａｂｅｔｉｃｏｒｕｍｏｂｅｓｉｔｙ）のような）、高脂血症、白内障、高血圧、インスリン抵抗性症候群、冠動脈疾患、真菌感染、細菌感染、および心筋症を含むがこれに限らない。
【０１３９】
代謝障害の処置
テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体は、代謝障害の処置に有用であり得る。よって、１つの実施態様において、本発明は、患者において代謝障害を処置するための方法を提供し、ここでその方法は、患者に有効な量の１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体、またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグを投与することを含む。
【０１４０】
処置可能な代謝障害の例は、メタボリックシンドローム（「シンドロームＸ」としても知られる）、グルコース寛容減損、空腹時グルコース減損、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬレベル、高血圧、フェニルケトン尿症、食後脂肪血症、糖原病、ゴーシェ病、テイ・サックス病、ニーマン・ピック病、ケトーシスおよびアシドーシスを含むがこれに限らない。
【０１４１】
１つの実施態様において、その代謝障害は高コレステロール血症である。
【０１４２】
別の実施態様において、その代謝障害は高脂血症である。
【０１４３】
別の実施態様において、その代謝障害は高トリグリセリド血症である。
【０１４４】
さらに別の実施態様において、その代謝障害はメタボリックシンドロームである。
【０１４５】
さらなる実施態様において、その代謝障害は低ＨＤＬレベルである。
【０１４６】
心臓脈管疾患の治療
テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体は、心臓脈管疾患の処置に有用であり得る。よって、１つの実施態様において、本発明は、患者において心臓脈管疾患を処置する方法を提供し、ここでその方法は、患者に有効な量の１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体、またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグを投与することを含む。
【０１４７】
本方法を用いて処置可能または予防可能な心臓脈管疾患の例は、アテローム硬化症、うっ血性心不全、循環性ショック、冠動脈疾患、左心室肥大、狭心症、心筋症、心筋梗塞、および心不整脈を含むがこれに限らない。
【０１４８】
１つの実施態様において、その心臓脈管疾患はアテローム硬化症である。
【０１４９】
別の実施態様において、その心臓脈管疾患はうっ血性心不全である。
【０１５０】
組み合わせ治療
１つの実施態様において、本発明は、患者において状態を処置する方法を提供し、その方法は、患者に１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体、またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグ、およびテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体ではない少なくとも１つのさらなる治療薬を投与することを含み、ここで投与する量は、状態を処置または予防するために共に有効である。
【０１５１】
状態を処置または予防するための本発明の方法において有用な、さらなる治療薬の制限しない例は、抗肥満薬、抗糖尿病薬、メタボリックシンドロームを処置するために有用なあらゆる薬剤、心臓脈管疾患を処置するために有用なあらゆる薬剤、コレステロール生合成阻害剤、コレステロール吸着阻害剤、胆汁酸遮蔽剤、プロブコール誘導体、ＩＢＡＴ阻害剤、ニコチン酸受容体（ＮＡＲ）アゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）活性化因子、魚油、水溶性線維、植物ステロール、植物スタノール、植物スタノールの脂肪酸エステル、または２つ以上のこれらのさらなる治療薬のあらゆる組み合わせを含む。
【０１５２】
状態を処置するために、本方法において有用である抗肥満薬の制限しない例は、リモナバンのようなＣＢ１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、代謝率エンハンサー、栄養吸収阻害剤、レプチン、食欲抑制剤およびリパーゼ阻害剤を含む。
【０１５３】
状態を処置または予防するために、本方法において有用である食欲抑制薬の制限しない例は、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）アンタゴニストまたはインバースアゴニスト（例えばリモナバン）；ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ１、ＮＰＹ２、ＮＰＹ４およびＮＰＹ５）アンタゴニスト；代謝生成物産性グルタミン酸サブタイプ５受容体（ｍＧｌｕＲ５）アンタゴニスト（例えば２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジンおよび３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン）；メラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨ１ＲおよびＭＣＨ２Ｒ）アンタゴニスト；メラノコルチン受容体アゴニスト（例えばメラノタン−ＩＩおよびＭｃ４ｒアゴニスト）；セロトニン取り込み阻害剤（例えばデクスフェンフルラミンおよびフルオキセチン）；セロトニン（５ＨＴ）輸送体阻害剤（例えばパロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン（ｓｅｒｔａｌｉｎｅ）、およびイミプラミン）；ノルエピネフリン（ＮＥ）輸送阻害剤（例えばデシプラミン、タルスプラム、およびノミフェンシン）；グレリンアンタゴニスト；レプチンまたはその誘導体；オピオイドアンタゴニスト（例えばナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、およびナルトレキソン（ｎａｌｔｅｒｘｏｎｅ））；オレキシンアンタゴニスト；ボンベシン受容体サブタイプ３（ＢＲＳ３）アゴニスト；コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）またはその誘導体（例えばブタビンジドおよびアクソカイン）；モノアミン再取り込み阻害剤（例えばシブトラミン）；グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト；トピラマート；およびｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ化合物５７を含む。
【０１５４】
状態を処置または予防するために、本方法において有用な代謝率エンハンサーの制限しない例は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２（ＡＣＣ２）阻害剤；ベータアドレナリン作動性受容体３（β３）アゴニスト；ジアシルグリセロールアセチルトランスフェラーゼ阻害剤（ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２）；脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）阻害剤（例えばセルレニン）；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、およびシロミラスト）；甲状腺ホルモンβアゴニスト；結合解離タンパク質（ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）活性化因子（ＵＣＰ−１、２、または３）（例えばフィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸およびレチノイン酸）；アシル−エストロゲン（例えばオレオイル−エストロン）；グルココルチコイドアンタゴニスト；１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１βＨＳＤ−１）阻害剤；メラノコルチン−３受容体（Ｍｃ３ｒ）アゴニスト；およびステアロイル−ＣｏＡ脱飽和酵素（ＣｏＡ ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ）−１（ＳＣＤ−１）化合物を含む。
【０１５５】
状態を処置または予防するために、本方法で有用な栄養吸収阻害剤の制限しない例は、リパーゼ阻害剤（例えばオーリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン、およびジエチルウンベリフェリルホスフェート）；脂肪酸輸送体阻害剤；ジカルボキシレート輸送体阻害剤；グルコーストランスポーター阻害剤；およびホスフェート輸送体阻害剤を含む。
【０１５６】
状態を処置または予防するために、本方法において有用なコレステロール生合成阻害剤の制限しない例は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、およびその混合物を含む。
【０１５７】
状態を処置または予防するために、本方法において有用なコレステロール吸収阻害剤の制限しない例は、エゼチミブを含む。１つの実施態様において、そのコレステロール吸収阻害剤は、エゼチミブである。
【０１５８】
状態を処置または予防するために、本方法において有用なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ＣＩ−９８１、ｒｅｓｕｖａｓｔａｔｉｎ、リバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、またはＬ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸）のようなスタチンを含むがこれに限らない。
【０１５９】
状態を処置または予防するために、本方法において有用なスクアレン合成阻害剤は、スクアレン合成酵素阻害剤；スクアレスタチン１；およびＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタンアミン塩酸塩）のようなスクアレンエポキシダーゼ阻害剤を含むがこれに限らない。
【０１６０】
状態を処置または予防するために、本方法において有用な胆汁酸遮蔽剤は、コレスチラミン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂから入手可能なＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）またはＱＵＥＳＴＲＡＮ ＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチラミンのような、胆汁酸に結合し得る、四級アンモニウム陽イオン基を含む、スチレン−ジビニルベンゼンコポリマー）、コレスチポール（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能なＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠のような、ジエチレントリアミンおよび１−クロロ−２，３−エポキシプロパンのコポリマー）、コレセベラム塩酸塩（Ｓａｎｋｙｏから入手可能な、ＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）錠（エピクロロヒドリンと架橋し、そして１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムブロミドでアルキル化されたポリ（アリルアミン塩酸塩））のような）、３，３−イオエン、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミンおよびポリグルサムのような水溶性誘導体、不溶性四級化ポリスチレン、サポニンおよびその混合物を含むがこれに限らない。適当な無機コレステロール遮蔽剤は、ビスマスサリチル酸塩に加えて（ｐｌｕｓ）モンモリロナイト粘土、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸剤を含む。
【０１６１】
状態を処置または予防するために、本方法において有用なプロブコール誘導体は、ＡＧＩ−１０６７および米国特許第６，１２１，３１９号および同第６，１４７，２５０号において開示されている他のものを含むがこれに限らない。
【０１６２】
状態を処置または予防するために、本方法において有用なＩＢＡＴ阻害剤は、国際公開第００／３８７２７号において開示されているような、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を含む治療化合物のようなベンゾチエピンを含むがこれに限らない。
【０１６３】
状態を処置または予防するために、本方法において有用なニコチン酸受容体アゴニストは、利用可能な場合には、酸形式、塩、エステル、両性イオンおよび互変異性体を含む、ピリジン−３−カルボキシレート構造またはピラジン−２−カルボキシレート構造を有するものを含むがこれに限らない。本方法において有用なニコチン酸受容体アゴニストの他の例は、ニコチン酸、ニセリトロール、ニコフラノース、およびアシピモックスを含む。適当なニコチン酸製品の例は、Ｋｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｒａｎｂｕｒｙ、ＮＪ）から入手可能である、ＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン徐放錠）である。状態を処置または予防するために、本方法において有用なさらなるニコチン酸受容体アゴニストは、米国特許公開第２００６／０２６４４８９号および同第２００７／００６６６３０号、および米国特許出願第１１／７７１５３８号において開示される化合物を含むがこれに限らず、それらはそれぞれ本明細書中に参考として援用される。
【０１６４】
状態を処置または予防するために、本方法において有用なＡＣＡＴ阻害剤は、アバシミベ、ＨＬ−００４、レシミビド、およびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］−メチル］−Ｎ−ヘプチル尿素）を含むがこれに限らない。Ｐ．Ｃｈａｎｇら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ， Ｎｅｗ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ ａｎｄ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｄｒｕｇｓ ２０００年７月；６０（１）；５５−９３を参照のこと、それは本明細書中に参考として援用される。
【０１６５】
状態を処置または予防するために、本方法において有用なＣＥＴＰ阻害剤は、国際公開第００／３８７２１号および米国特許第６，１４７，０９０号において開示されるものを含むがこれに限らず、それは本明細書中に参考として援用される。
【０１６６】
状態を処置または予防するために、本方法において有用なＬＤＬ−受容体活性化因子は、ＨＯＥ−４０２（ＬＤＬ受容体活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体）を含むがこれに限らない。Ｍ．Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら、「Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＨＯＥ−４０２ ｉｓ Ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＬＤＬ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｐａｔｈｗａｙ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．１９９３；１３：１００５−１２を参照のこと。
【０１６７】
状態を処置または予防するために、本方法において有用な天然水溶性線維は、サイリウム、ガウア（ｇｕａｒ）、オート（ｏａｔ）およびペクチンを含むがこれに限らない。
【０１６８】
状態を処置または予防するために、本方法において有用な植物スタノールの脂肪酸エステルは、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンで使用されるシトスタノールエステルを含むがこれに限らない。
【０１６９】
状態を処置するために、本方法において有用な抗糖尿病薬の制限しない例は、インスリン感受性増強薬（ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）、β−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン分泌促進物質、肝グルコース排出低下化合物、抗高血圧薬、ナトリウムグルコース取り込みトランスポーター２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、インスリンおよびインスリン含有組成物、および上記で述べたような抗肥満薬を含む。
【０１７０】
１つの実施態様において、その抗糖尿病薬は、インスリン分泌促進物質である。１つの実施態様において、そのインスリン分泌促進物質はスルホニルウレアである。
【０１７１】
本方法において有用なスルホニルウレアの制限しない例は、グリピジド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロロプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリキドン、グリベンクラミド、およびトラザミドを含む。
【０１７２】
別の実施態様において、そのインスリン分泌促進物質はメグリチニドである。
【０１７３】
状態を処置するために、本方法において有用なメグリチニドの制限しない例は、レパグリニド、ミチグリニド、およびナテグリニドを含む。
【０１７４】
さらに別の実施態様において、そのインスリン分泌促進物質はＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１模倣物である。
【０１７５】
本方法において有用なＧＬＰ−１模倣物の制限しない例は、バイエッタ−エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ−Ｅｘａｎａｔｉｄｅ）、リラグルチニド（Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｎｉｄｅ）、ＣＪＣ−１１３１（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ）、エクセナチド（ｅｘａｎａｔｉｄｅ）−ＬＡＲ（Ａｍｙｌｉｎ）、ＢＩＭ−５１０７７（Ｉｐｓｅｎ／ＬａＲｏｃｈｅ）、ＺＰ−１０（Ｚｅａｌａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および国際公開第００／０７６１７号において開示された化合物を含む。
【０１７６】
本方法において有用なインスリン分泌促進物質の他の制限しない例は、エキセンディン、ＧＩＰおよびセクレチンを含む。
【０１７７】
別の実施態様において、その抗糖尿病薬はインスリン感受性増強薬である。
【０１７８】
本方法において有用なインスリン感受性増強薬の制限しない例は、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、およびエングリタゾンのような、ＰＰＡＲ活性化因子またはアゴニスト；メトホルミンおよびフェンホルミンのようなビグアニジン；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；およびグルコキナーゼ活性化因子を含む。
【０１７９】
別の実施態様において、その抗糖尿病薬は、β−グルコシダーゼ阻害剤である。
【０１８０】
本方法において有用なβ−グルコシダーゼ阻害剤の制限しない例は、ミグリトール、アカルボース、およびボグリボースを含む。
【０１８１】
別の実施態様において、その抗糖尿病薬は肝グルコース排出低下薬剤である。
【０１８２】
本方法において有用な肝グルコース排出低下薬剤の制限しない例は、グルコファージおよびグルコファージＸＲを含む。
【０１８３】
さらに別の実施態様において、その抗糖尿病薬は、長時間作用型および短時間作用型のインスリンのような、全てのインスリン処方物を含むインスリンである。
【０１８４】
経口投与可能なインスリンおよびインスリン含有組成物の制限しない例は、ＡｕｔｏＩｍｍｕｎｅのＡＬ−４０１、および米国特許第４，５７９，７３０号；同第４，８４９，４０５号；同第４，９６３，５２６号；同第５，６４２，８６８号；同第５，７６３，３９６号；同第５，８２４，６３８号；同第５，８４３，８６６号；同第６，１５３，６３２号；同第６，１９１，１０５号；および国際公開第８５／０５０２９号において開示された組成物を含み、それはそれぞれ本明細書中に参考として援用される。
【０１８５】
別の実施態様において、その抗糖尿病薬は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。
【０１８６】
本方法において有用なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の制限しない例は、シタグリプチン、サクサグリプチン（ＪａｎｕｖｉａＴＭ、Ｍｅｒｃｋ）、デナグリプチン、ビルダグリプチン（ＧａｌｖｕｓＴＭ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アログリプチン、安息香酸アログリプチン、ＡＢＴ−２７９およびＡＢＴ−３４１（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＬＳ−２−０４２６（Ａｌａｎｔｏｓ）、ＡＲＩ−２２４３（Ａｒｉｓａｐｈ）、ＢＩ−ＡおよびＢＩ−Ｂ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＳＹＲ−３２２（Ｔａｋｅｄａ）、ＭＰ−５１３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）、ＤＰ−８９３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＯ−０７３０６９９（Ｒｏｃｈｅ）、またはシタグリプチン／メトホルミンＨＣｌの組み合わせ（ＪａｎｕｍｅｔＴＭ、Ｍｅｒｃｋ）を含む。
【０１８７】
さらなる実施態様において、その抗糖尿病薬はＳＧＬＴ−２阻害剤である。
【０１８８】
本方法において有用なＳＧＬＴ−２阻害剤の制限しない例は、ダパグリフロジン、およびセルグリフロジン、ＡＶＥ２２６８（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）およびＴ−１０９５（Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ）を含む。
【０１８９】
状態を処置するために、本方法において有用な抗高血圧薬の制限しない例は、β遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬（例えばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロピジン、およびミベフラジル（ｍｙｂｅｆｒａｄｉｌ））、ＡＣＥ阻害剤（例えばカプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、スピラプリル、セラノプリル、ゾフェノプリル（ｚｅｆｅｎｏｐｒｉｌ）、ホシノプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）、およびキナプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えばロサルタン、イルベサルタン、およびバルサルタン）、レニン阻害剤およびエンドセリン受容体アンタゴニスト（例えばシタクスセンタン）を含む。
【０１９０】
１つの実施態様において、その抗糖尿病薬は、デンプンおよびある糖の分解を遅らせる、または阻害する薬剤である。
【０１９１】
デンプンおよびある糖の分解を遅らせる、または阻害し、そして本発明の組成物および方法において使用するために適当な抗糖尿病薬の制限しない例は、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤およびインスリン産生を増加させるあるペプチドを含む。アルファ−グルコシダーゼ阻害剤は、摂取した炭水化物の消化を遅らせることによって血糖を低下させて体を助け、それによって食後の血中グルコース濃度のより低い上昇を引き起こす。適当なアルファ−グルコシダーゼ阻害剤の制限しない例は、アカルボース；ミグリトール；カミグリボース；国際公開第０１／４７５２８号（本明細書中に参考として援用される）において開示されたようなあるポリアミン；ボグリボースを含む。インスリン産生を増加させるために適当なペプチドの制限しない例は、アムリンチド（ＡｍｙｌｉｎからＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１２２３８４−８８−７）；プラムリンチド、エキセンディン、国際公開第００／０７６１７号において開示されたような、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト活性を有するある化合物を含む。
【０１９２】
状態を処置または予防するために、本方法において有用な他の特定のさらなる治療薬は、リモナバン、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン、３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、メラノタン−ＩＩ、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン（ｓｅｒｔａｌｉｎｅ）、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチン、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン（ｎａｌｔｅｒｘｏｎｅ）、ブタビンジド、アクソカイン、シブトラミン、トピラマート、ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ化合物５７、セルレニン、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、レチノイン酸、オレオイル−エストロン、オーリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン、およびジエチルウンベリフェリルホスフェートを含むがこれに限らない。
【０１９３】
１つの実施態様において、糖尿病を処置または予防するための本組み合わせ治療は、式（Ｉ）の化合物、抗糖尿病薬および／または抗肥満薬を投与することを含む。
【０１９４】
別の実施態様において、糖尿病を処置または予防するための本組み合わせ治療は、式（Ｉ）の化合物および抗糖尿病薬を投与することを含む。
【０１９５】
別の実施態様において、糖尿病を処置または予防するための本組み合わせ治療は、式（Ｉ）の化合物および抗肥満薬を投与することを含む。
【０１９６】
１つの実施態様において、肥満を処置または予防するための本組み合わせ治療は、式（Ｉ）の化合物、抗糖尿病薬および／または抗肥満薬を投与することを含む。
【０１９７】
別の実施態様において、肥満を処置または予防するための本組み合わせ治療は、式（Ｉ）の化合物および抗糖尿病薬を投与することを含む。
【０１９８】
別の実施態様において、肥満を処置または予防するための本組み合わせ治療は、式（Ｉ）の化合物および抗肥満薬を投与することを含む。
【０１９９】
１つの実施態様において、メタボリックシンドロームを処置または予防するための本組み合わせ治療は、式（Ｉ）の化合物および抗肥満薬、抗糖尿病薬、メタボリックシンドロームを処置するために有用なあらゆる薬剤、心臓脈管疾患を処置するために有用なあらゆる薬剤、コレステロール生合成阻害剤、ステロール吸収阻害剤、胆汁酸遮蔽剤、プロブコール誘導体、ＩＢＡＴ阻害剤、ニコチン酸受容体（ＮＡＲ）アゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）活性化因子、魚油、水溶性線維、植物ステロール、植物スタノールおよび植物スタノールの脂肪酸エステルから選択される、１つ以上のさらなる治療薬を投与することを含む。
【０２００】
１つの実施態様において、さらなる治療薬は、コレステロール生合成阻害剤である。別の実施態様において、コレステロール生合成阻害剤は、スクアレン合成酵素阻害剤である。別の実施態様において、コレステロール生合成阻害剤は、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤である。さらに別の実施態様において、コレステロール生合成阻害剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である。別の実施態様において、そのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はスタチンである。さらに別の実施態様において、そのスタチンは、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、またはアトルバスタチンである。
【０２０１】
１つの実施態様において、さらなる治療薬は、コレステロール吸収阻害剤である。別の実施態様において、そのコレステロール吸収阻害剤はエゼチミブである。
【０２０２】
１つの実施態様において、さらなる治療薬は、コレステロール吸収阻害剤およびコレステロール生合成阻害剤を含む。別の実施態様において、さらなる治療薬は、コレステロール吸収阻害剤およびスタチンを含む。別の実施態様において、さらなる治療薬は、エゼチミブおよびスタチンを含む。別の実施態様において、さらなる治療薬は、エゼチミブおよびシンバスタチンを含む。
【０２０３】
１つの実施態様において、メタボリックシンドロームを処置または予防するための本組み合わせ治療は、式（Ｉ）の化合物、抗糖尿病薬、および／または抗肥満薬を投与することを含む。
【０２０４】
別の実施態様において、メタボリックシンドロームを処置または予防するための本組み合わせ治療は、式（Ｉ）の化合物および抗糖尿病薬を投与することを含む。
【０２０５】
別の実施態様において、メタボリックシンドロームを処置または予防するための本組み合わせ治療は、式（Ｉ）の化合物および抗肥満薬を投与することを含む。
【０２０６】
１つの実施態様において、心臓脈管疾患を処置または予防するための本組み合わせ治療は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物、および心臓脈管疾患を処置または予防するために有用なさらなる薬剤を投与することを含む。
【０２０７】
そのような投与が必要な患者に組み合わせ治療物を投与する場合、その組み合わせの治療薬、または治療薬を含む１つの医薬品組成物または複数の医薬品組成物を、例えば連続的に、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、共に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）等のような、あらゆる順番で投与し得る。そのような組み合わせ治療における様々な活性成分の量は、異なる量（異なる投与量）または同じ量（同じ投与量）であり得る。
【０２０８】
１つの実施態様において、１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体を、さらなる治療薬がその予防的または治療的効果を発揮している間に投与する、または逆も同じである。
【０２０９】
別の実施態様において、１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体およびさらなる治療薬を、状態を処置するためにそのような薬剤が単独治療として使用される場合に通常採用される投与量で投与する。
【０２１０】
別の実施態様において、１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体およびさらなる治療薬を、状態を処置するためにそのような薬剤が単独治療として使用される場合に通常採用される投与量よりも低い投与量で投与する。
【０２１１】
さらに別の実施態様において、１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体およびさらなる治療薬は、相乗的に作用し、そして状態を処置するためにそのような薬剤が単独治療として使用される場合に通常採用される投与量よりも低い投与量で投与する。
【０２１２】
１つの実施態様において、１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体およびさらなる治療薬は、同じ組成物中に存在する。１つの実施態様において、この組成物は、経口投与に適当である。別の実施態様において、この組成物は、静脈内投与に適当である。
【０２１３】
１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体およびさらなる治療薬は、相加的または相乗的に作用し得る。相乗的な組み合わせは、より低い投与量の１つ以上の薬剤の使用、および／または組み合わせ治療の１つ以上の薬剤のより頻回でない投与を可能にし得る。１つ以上の薬剤のより低い投与量またはより頻回でない投与は、治療の有効性を抑制することなく、治療の毒性をより低くし得る。
【０２１４】
１つの実施態様において、１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体およびさらなる治療薬の投与は、これらの薬剤に対する状態の抵抗性を阻害し得る。
【０２１５】
１つの実施態様において、患者を糖尿病または糖尿病合併症のために処置する場合、さらなる治療薬は、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体ではない抗糖尿病薬である。別の実施態様において、さらなる治療薬は、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体のあらゆる潜在的な副作用を抑制するために有用な薬剤である。そのような潜在的な副作用は、悪心、嘔吐、頭痛、発熱、嗜眠、筋肉痛、下痢、一般的な疼痛、および注射部位の疼痛を含むがこれに限らない。
【０２１６】
１つの実施態様において、さらなる治療薬を、その公知の治療的に有効な投与量で使用する。別の実施態様において、さらなる治療薬を、その通常処方される投与量で使用する。別の実施態様において、さらなる治療薬を、その通常処方される投与量、またはその公知の治療的に有効な投与量より少ない量で使用する。
【０２１７】
状態を処置または予防するために、本発明の組み合わせ治療において使用される他の薬剤の投与量および投与レジメを、認可された投与量および添付文書の投与レジメ；患者の年齢、性別、および一般的な健康；およびウイルス感染または関連する疾患または障害の型および重症度を考慮して、主治医が決定し得る。組み合わせて投与する場合、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体および上記で列挙した疾患または状態を処置するための他の薬剤を、同時または連続的に投与し得る。組み合わせの成分が、異なる投与スケジュールで投与される（例えば１つの成分は１日１回投与され、そして別のものは６時間ごとに投与される）場合、または好ましい医薬品組成物が異なる（例えば１つは錠剤であり、そして１つはカプセルである）場合、これは特に有用である。従って、別々の投与剤型を含むキットが有利である。
【０２１８】
一般的に、１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体およびさらなる治療薬の全１日投与量は、組み合わせ治療として投与される場合、１日あたり約０．１から約２０００ｍｇの範囲であるが、当然治療の目標、患者、および投与経路に依存して変動が起こる。１つの実施態様において、その投与量は、約０．２から約１００ｍｇ／日であり、単回投与または２−４回に分割した投与で投与される。別の実施態様において、その投与量は、約１から約５００ｍｇ／日であり、単回投与または２−４回に分割した投与で投与される。別の実施態様において、その投与量は、約１から約２００ｍｇ／日であり、単回投与または２−４回に分割した投与で投与される。さらに別の実施態様において、その投与量は、約１から約１００ｍｇ／日であり、単回投与または２−４回に分割した投与で投与される。さらに別の実施態様において、その投与量は、約１から約５０ｍｇ／日であり、単回投与または２−４回に分割した投与で投与される。さらなる実施態様において、その投与量は、約１から約２０ｍｇ／日であり、単回投与または２−４回に分割した投与で投与される。
【０２１９】
組成物および投与
１つの実施態様において、本発明は、有効な量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグ、および薬剤学的に許容可能な担体（ｃａｒｒｉｅｒ）を含む組成物を提供する。
【０２２０】
式（Ｉ）の化合物から医薬品組成物を調製するために、不活性な、薬剤学的に許容可能な担体は、固体、または液体のいずれかであり得る。固体形式の調製物は、粉末、錠剤、分散顆粒、カプセル、カシェ剤、および坐剤を含む。粉末および錠剤は、約５から約９５％の活性成分から成り得る。適当な固体担体は、当該分野で公知であり、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、粉末、カシェ剤、およびカプセルを、経口投与に適当な固体投与剤型として使用し得る。薬剤学的に許容可能な担体の例および様々な組成物の製造の方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡにおいて見出し得る。
【０２２１】
液体形式の調製物は、溶液、懸濁液、およびエマルションを含む。例として、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液、およびエマルションのための甘味料および乳白剤の添加を挙げ得る。液体形式の調製物はまた、鼻腔内投与のために溶液を含み得る。
【０２２２】
吸入のために適当なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形式の固体を含み得、それは不活性圧縮ガス、例えば窒素のような、薬剤学的に許容可能な担体と組み合わせ得る。
【０２２３】
使用の直前に、経口または非経口投与のための液体形式調製物に変換することが意図される、固体形式調製物も含まれる。そのような液体形式は、溶液、懸濁液、およびエマルションを含む。
【０２２４】
本発明の化合物をまた、経皮的に送達し得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／またはエマルションの形態をとり得、そしてこの目的のための分野において慣習であるように、マトリックスまたはリザーバー型の経皮パッチに含まれ得る。
【０２２５】
１つの実施態様において、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体を、経口投与する。
【０２２６】
１つの実施態様において、医薬品調製物は、単位投与剤型である。そのような形態において、その調製物を、適当な量の活性成分（例えば所望の目的を達成するための有効な量）を含む、適当なサイズの単位投与量に細分する。
【０２２７】
調製物の単位投与量における活性化合物の量は、約０．１から約２０００ｍｇである。当然治療の目標、患者、および投与経路に依存して変動が起こる。１つの実施態様において、その単位投与量は、約０．２から約１０００ｍｇである。別の実施態様において、その単位投与量は、約１から約５００ｍｇである。別の実施態様において、その単位投与量は、約１から約１００ｍｇ／日である。さらに別の実施態様において、その単位投与量は、約１から約５０ｍｇである。さらに別の実施態様において、その単位投与量は、約１から約１０ｍｇである。
【０２２８】
採用される実際の投与量は、患者の必要条件および処置される状態の重症度に依存して変動し得る。特定の状況に関する適当な投与レジメの決定は、当該分野の技術の範囲内である。簡便さのために、全１日投与量を分割し、そして必要に応じて１日の間に部分で投与し得る。
【０２２９】
本発明の化合物および／またはその薬剤学的に許容可能な塩の量および投与頻度を、患者の年齢、状態、およびサイズ、および処置する症状の重症度のような因子を考慮して、主治医の判断によって調節する。経口投与のための典型的な推奨１日投与レジメは、２回または４回に分けた投与で、約１ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日から７５ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２３０】
本発明が１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体およびさらなる治療薬の組み合わせを含む場合、その２つの活性成分を、同時に、または連続的に共投与し得る、または１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体およびさらなる治療薬を薬剤学的に許容可能な担体中に含む単一の医薬品組成物を投与し得る。組み合わせの成分を、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、鼻腔内スプレー等のような、あらゆる従来の投与剤型において、個々にまたは一緒に投与し得る。さらなる治療薬の投与量を、刊行された資料から決定し得、そして投与あたり約１から約１０００ｍｇの範囲であり得る。１つの実施態様において、組み合わせて使用する場合、個々の成分の投与レベルは、組み合わせの有利な効果のために、推奨される個々の投与量よりも低い。
【０２３１】
１つの実施態様において、組み合わせ治療レジメの成分を、同時に投与する場合、それらを薬剤学的に許容可能な担体を含む単一の組成物で投与し得る。
【０２３２】
別の実施態様において、組み合わせ治療レジメの成分を別々に、または連続的に投与する場合、それらをそれぞれ薬剤学的に許容可能な担体を含む別々の組成物で投与し得る。
【０２３３】
組み合わせ治療の成分を、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、鼻腔内スプレー等のような、あらゆる従来の投与剤型で、個々に、または一緒に投与し得る。
【０２３４】
キット
１つの局面において、本発明は、有効な量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物、またはその化合物の薬剤学的に許容可能な塩または溶媒和物、および薬剤学的に許容可能な担体、媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）、または希釈剤を含むキットを提供する。
【０２３５】
別の局面において、本発明は、ある量の１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体またはその化合物の薬剤学的に許容可能な塩または溶媒和物、およびある量の少なくとも１つの上記で列挙したさらなる治療薬を含むキットを提供し、ここでその合わせた量は、患者において糖尿病、糖尿病性合併症、グルコース寛容減損、または空腹時グルコース減損を処置または予防するために有効である。
【０２３６】
組み合わせ治療レジメの成分を、１つ以上の組成物で投与する場合、それらを単一のパッケージ（それぞれ１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体を薬剤学的に許容可能な担体中に含む１つ以上の容器、および薬剤学的に許容可能な担体中にさらなる治療薬を含む別の容器、各組成物の活性成分は、その組み合わせが治療的に有効であるような量で存在する）に含むキットで提供し得る。
【０２３７】
本発明は、本発明の少数の局面の説明として意図される実施例で開示された特定の実施態様によって制限されず、そして機能的に等価であるあらゆる実施態様は、本発明の範囲内である。実際、本明細書中で示し、そして記載したものに加えて、本発明の様々な改変が、当業者に明らかとなり、そして添付の特許請求の範囲内に入ると意図される。
【０２３８】
多くの参考文献が本明細書中で引用され、その開示全体が本明細書中に参考として援用される。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、患者において、肥満、糖尿病、代謝障害、心臓脈管疾患、またはＧタンパク質共役型受容体１１９（「ＧＰＲ１１９」）の活性に関連する障害を処置または予防するために、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体を使用する方法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ヒトにおいて多くの受容体のクラスが存在するが、断然最も豊富であり、そして治療的に関連性のあるものは、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲまたはＧＰＣＲｓ）のクラスに代表される。ヒトゲノム中に約１００，０００個の遺伝子が存在すると推定され、そしてそのうち、約２％、すなわち２，０００個の遺伝子が、ＧＰＣＲをコードすると推定される。内因性のリガンドが同定された、ＧＰＣＲを含めた受容体は、「既知の」受容体であるといわれ、一方内因性リガンドがまだ同定されていない受容体は、「オーファン」受容体と呼ばれる。１００個の既知のＧＰＣＲのうち約２０個から医薬品が開発されたという事実によって明らかであるように、ＧＰＣＲは、医薬品の開発の重要な領域である。特にＧＰＣＲの場合には、この区別はただ意味論だけではない。従って、オーファンＧＰＣＲは、医薬品業界にとっては、１９世紀後半のカリフォルニアにとっての金であり、成長、拡大、増強、および発展を進める機会である。
【０００３】
ＧＰＣＲは、共通の構造モチーフを共有する。これらの受容体は全て、２２から２４個の間の疎水性アミノ酸の７つの配列を有し、それらは７つのアルファへリックスを形成して、それぞれ膜にまたがる（各スパンは、数字によって識別される、すなわち、膜貫通−１（ＴＭ−１）、膜貫通−２（ＴＭ−２）等）。膜貫通へリックスは、膜貫通−２および膜貫通−３、膜貫通−４および膜貫通−５、および膜貫通−６および膜貫通−７の間の、細胞膜の外側、または「細胞外」側で、アミノ酸の鎖によってつながっている（これらはそれぞれ「細胞外」領域１、２、および３（ＥＣ−１、ＥＣ−２、およびＥＣ−３）と呼ばれる）。膜貫通へリックスはまた、膜貫通−１および膜貫通−２、膜貫通−３および膜貫通−４、および膜貫通−５および膜貫通−６の間の、細胞膜の内部、または「細胞内」側で、アミノ酸の鎖によってつながっている（これらはそれぞれ「細胞内」領域１、２、および３（ＩＣ−１、ＩＣ−２、およびＩＣ−３）と呼ばれる）。受容体の「カルボキシ」（「Ｃ」）末端は、細胞内の細胞内空間に存在し、そして受容体の「アミノ」（「Ｎ」）末端は、細胞の外側の細胞外空間に存在する。
【０００４】
一般的に、内因性リガンドが受容体に結合する場合（多くの場合、受容体の「活性化」と呼ばれる）、細胞内領域のコンフォメーションに変化が存在し、それが細胞内領域および細胞内「Ｇタンパク質」の間の結合を可能にする。ＧＰＣＲは、Ｇタンパク質に関して「無差別」である、すなわちＧＰＣＲは１つ以上のＧタンパク質と相互作用し得ることが報告された。非特許文献１を参照のこと。他のＧタンパク質が存在するが、現在、Ｇｑ、Ｇｓ、Ｇｉ、およびＧｏが、同定されたＧタンパク質である。Ｇタンパク質と共役した、内因性リガンド活性化ＧＰＣＲは、シグナル伝達（ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）カスケード過程（「シグナル伝達（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）」と呼ばれる）を開始する。通常の条件下で、シグナル伝達は、最終的に細胞の活性化または細胞の阻害を引き起こす。受容体のＩＣ−３ループおよびカルボキシ末端が、Ｇタンパク質と相互作用すると考えられる。
【０００５】
生理学的条件下で、ＧＰＣＲは、２つの異なるコンフォメーション：「不活性」状態および「活性」状態の間の平衡で、細胞膜に存在する。不活性状態の受容体は、細胞内シグナル伝達の伝達経路と連結して、生物学的反応を生じることができない。活性状態への受容体コンフォメーションの変化が、伝達経路への連結を可能にし（Ｇタンパク質によって）、そして生物学的反応を生じる。受容体を、内因性リガンドまたは薬剤のような化合物によって、活性状態に安定化し得る。
【０００６】
Ｇタンパク質共役型受容体の調節は、様々な代謝障害をコントロールするために、よく研究されてきた。例えばＧｅｎＢａｎｋにおいて記載された（例えば受け入れ番号（ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ）ＸＭ．ｓｕｂ．――０６６８７３およびＡＹ２８８４１６を参照のこと）Ｇタンパク質共役型受容体である受容体ＧＰＲ１１９の低分子調節因子は、特定の代謝障害を処置または予防するために有用であることが示された。ＧＰＲ１１９は、膵ベータ細胞に選択的に発現するＧタンパク質共役型受容体である。ＧＰＲ１１９の活性化は、細胞内ｃＡＭＰのレベルの上昇を引き起こし、ＧＰＲ１１９がＧｓと共役していることと一致する。ＧＰＲ１１９に対するアゴニストは、インビトロでグルコース依存性インスリン分泌を刺激し、そしてインビボで上昇した血中グルコースレベルを低下させる。例えば特許文献１および特許文献２、および欧州特許出願第ＥＰ１３３８６５１を参照のこと、そのそれぞれの開示は、本明細書中でその全体として参考文献に組み込まれる。
【０００７】
特許文献３は、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンエーテルおよび関連する化合物を、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不十分なグルコース寛容、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質代謝障害、またはシンドロームＸのような、様々な代謝関連障害の処置に有用である、ＧＰＲ１１９受容体の調節因子として開示する。その化合物はまた、哺乳類において、体重増加の調節、食物摂取の調節、および満腹の誘発に有用であると報告されている。これらのＧＰＲ１１９調節因子の有望な性質は、改善した有効性および安全性プロファイルを有する、さらなる低分子ＧＰＲ１１９調節因子の当該分野における必要性を示す。本発明は、その必要性に取り組む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第０４／０６５３８０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０４／０７６４１３号パンフレット
【特許文献３】米国特許第７，１３２，４２６号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｋｅｎａｋｉｎ，Ｔ．、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ４３：１０９５（１９８８）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
１つの局面において、本発明は、患者において肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム、ＧＰＲ１１９の活性に関連する心臓脈管疾患、または障害（それぞれ「状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」である）を処置または予防する方法を提供し、その方法は、患者に有効な量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグを投与することを含む：
【００１１】
【化１】
【００１２】
ここでＲ１およびＲ２は、下記の表Ａ−Ｄで述べるように、「Ｘ」を用いて表され、そしてＲ１およびＲ２は、それぞれ下記の表ＥおよびＦにおいて規定される。
【００１３】
【表１Ａ−１】
【００１４】
【表１Ａ−２】
【００１５】
【表１Ａ−３】
【００１６】
【表１Ａ−４】
【００１７】
【表１Ａ−５】
【００１８】
【表１Ａ−６】
【００１９】
【表１Ａ−７】
【００２０】
【表１Ｂ−１】
【００２１】
【表１Ｂ−２】
【００２２】
【表１Ｂ−３】
【００２３】
【表１Ｂ−４】
【００２４】
【表１Ｂ−５】
【００２５】
【表１Ｂ−６】
【００２６】
【表１Ｂ−７】
【００２７】
【表１Ｃ−１】
【００２８】
【表１Ｃ−２】
【００２９】
【表１Ｃ−３】
【００３０】
【表１Ｃ−４】
【００３１】
【表１Ｃ−５】
【００３２】
【表１Ｃ−６】
【００３３】
【表１Ｄ−１】
【００３４】
【表１Ｄ−２】
【００３５】
【表１Ｄ−３】
【００３６】
【表１Ｄ−４】
【００３７】
【表１Ｄ−５】
【００３８】
【表１Ｄ−６】
【００３９】
【表１Ｄ−７】
【００４０】
【表１Ｅ】
【００４１】
ここでＺは式（Ｉ）の化合物に対する基Ｒ１の結合点である。
【００４２】
【表１Ｆ−１】
【００４３】
【表１Ｆ−２】
【００４４】
【表１Ｆ−３】
【００４５】
【表１Ｆ−４】
【００４６】
【表１Ｆ−５】
【００４７】
【表１Ｆ−６】
【００４８】
【表１Ｆ−７】
【００４９】
【表１Ｆ−８】
【００５０】
【表１Ｆ−９】
【００５１】
ここでＺは式（Ｉ）の化合物に対する基Ｒ２の結合点である。
【００５２】
式（Ｉ）によって記載され、そして表Ａ−Ｄの「Ｘ」によって規定される化合物は、Ｒ１の段およびＲ２の列の交差によって形成されるボックス中の「Ｘ」によって示されるようなＲ１およびＲ２の定義を有し、そして本発明の範囲内である。表Ａ−Ｄの一番上の列の数字は、表Ｅにおいて定義されるＲ１基を示す。表Ａ−Ｄの一番左の段の数字は、表Ｆにおいて定義されるＲ２基を示す。表Ａ−Ｄの空白のボックスによって示される化合物は、本発明の範囲から除かれる。
【００５３】
表Ｆにおける「キラル」という言葉の出現は、「キラル」という言葉のすぐ下に位置するＲ２基を指す。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグ（本明細書中で、「テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体」と呼ばれる）は、患者において肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム、ＧＰＲ１１９の活性に関連する心臓脈管疾患、または障害（それぞれ「状態」である）の処置または予防に有用であり得る。
【００５５】
本発明の詳細を、下記の添付の詳細な記載において述べる。
【００５６】
本明細書中で記載されたものと同様のあらゆる方法および材料を、本発明の実施または試験において使用し得るが、説明的な方法および材料を今記載する。本発明の他の特徴、目的、および利点が、その記載および特許請求の範囲から明らかとなる。本明細書において引用される全ての特許および出版物は、本明細書中に参考として援用される。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
（発明の詳細な説明）
１つの実施態様において、本発明は、患者において状態を処置または予防するために、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体を使用する方法を提供する。
【００５８】
定義および省略
上記およびこの開示を通して使用される場合、以下の用語は、他に示さなければ、以下の意味を有すると理解される：
上記およびこの開示を通して使用される場合、以下の用語は、他に示さなければ、以下の意味を有すると理解される：
「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳類である。１つの実施態様において、患者はヒトである。別の実施態様において、患者は、サル、イヌ、ヒヒ、アカゲザル、マウス、ラット、ウマ、ネコ、またはウサギを含むがこれに限らない、非ヒト哺乳類である。別の実施態様において、患者は、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマ、またはフェレットを含むがこれに限らない、コンパニオンアニマルである。１つの実施態様において、患者はイヌである。別の実施態様において、患者はネコである。
【００５９】
本明細書中で使用される「肥満」という用語は、過体重であり、そして２５またはそれより高いボディマス指数（ＢＭＩ）を有する患者を指す。１つの実施態様において、肥満患者は、約２５またはそれより高いＢＭＩを有する。別の実施態様において、肥満患者は、約２５および約３０の間のＢＭＩを有する。別の実施態様において、肥満患者は、約３５および約４０の間のＢＭＩを有する。さらに別の実施態様において、肥満患者は、４０より高いＢＭＩを有する。
【００６０】
本明細書中で使用される「肥満関連障害」という用語は、（ｉ）約２５またはそれより高いＢＭＩを有する患者から生じる障害、および（ｉｉ）摂食障害および過剰な食物摂取に関連する他の障害を指す。肥満関連障害の制限しない例は、浮腫、息切れ、睡眠時無呼吸、皮膚障害および高血圧を含む。
【００６１】
本明細書中で使用される「メタボリックシンドローム」という用語は、患者を心臓脈管疾患および／または２型糖尿病により罹りやすくする（ｓｕｃｃｅｐｔｉｂｌｅ）危険因子のセットを指す。本明細書中で定義されるように、患者が以下の５つの危険因子のうち１つ以上を有するなら、その患者はメタボリックシンドロームを有すると考えられる：
１）男性において４０インチより大きい、および女性において３５インチより大きい、ウエスト周囲によって測定される中心性／腹部肥満；
２）１５０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時トリグリセリドレベル；
３）男性で４０ｍｇ／ｄＬより低い、または女性で５０ｍｇ／ｄＬより低いＨＤＬコレステロールレベル；
４）１３０／８５ｍｍＨｇ以上の血圧；
５）１１０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時グルコースレベル。
【００６２】
本明細書中で使用される「有効な量」という用語は、状態に悩む患者に投与した場合に、望ましい治療、寛解、阻害、または予防効果を生じるのに有効な、式（Ｉ）の化合物および／またはさらなる治療薬、またはその組成物の量を指す。本発明の組み合わせ治療において、有効な量は、個々の薬剤それぞれを、または全体としての組み合わせを指し得、ここで投与された全ての薬剤の量が、共に有効であるが、ここで組み合わせの成分薬剤は、個々に有効な量で存在しなくてよい。
【００６３】
化合物に関して「精製した」、「精製した形式の」、または「単離および精製した形式の」という用語は、合成過程から（例えば反応混合物から）、または天然の供給源、またはその組み合わせから単離された後の化合物の物理的状態を指す。従って、化合物に関して「精製した」、「精製した形式の」、または「単離および精製した形式の」という用語は、精製過程または本明細書中で記載された、または当業者に周知の過程（例えばクロマトグラフィー、再結晶等）から、本明細書中で記載された、または当業者に周知の標準的な分析技術によって特徴付けるために十分な純度で得られた後の化合物の物理的状態を指す。
【００６４】
本明細書中で本文、スキーム、例、および表中の満たされていない原子価を有するあらゆる炭素およびヘテロ原子は、原子価を満たすために十分な数の水素原子を有すると想定されることにも注意すべきである。
【００６５】
化合物の官能基が「保護される」といわれる場合、これは化合物が反応をする場合に、保護部位における望ましくない副反応を排除するために、その基が改変された形式であることを意味する。適当な保護基は、当業者によって、および例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋのような、標準的な教科書を参照することによって認識される。
【００６６】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書中で企図される。プロドラッグの議論が、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓにおいて提供される。「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されてテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体またはその化合物の薬剤学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物を生じる化合物（例えば薬剤前駆体）を意味する。その変換は、例えば血液中での加水分解によるような、様々なメカニズムによって（例えば代謝的または化学的過程によって）起こり得る。プロドラッグの使用の議論が、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７によって提供される。
【００６７】
例えば、もしテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体またはその化合物の薬剤学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が、カルボン酸官能基を含むなら、プロドラッグは酸基の水素原子の、例えば（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン（ｂｕｔｙｒｏｌａｃｔｏｎ）−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルのような）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−、またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル等のような基との置換によって形成されるエステルを含み得る。
【００６８】
同様に、もしテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体が、アルコール官能基を含むなら、プロドラッグは、アルコール基の水素原子の、例えば（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル等のような基との置換によって形成され得、ここで各α−アミノアシル基は独立に、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形式のヒドロキシル基の除去によってできたラジカル）から選択される。
【００６９】
もしテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体がアミン官能基を含むなら、プロドラッグは、アミン基の水素原子が、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ＲおよびＲ’がそれぞれ独立に（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲ−カルボニルが天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（Ｙ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジル）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＹ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（Ｙ４はＨまたはメチル、およびＹ５はモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン（ｐｙｐｅｒｉｄｉｎ）−１−イルまたはピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ）−１−イル）等である）のような基との置換によって形成され得る。
【００７０】
本発明の１つ以上の化合物は、溶媒和していない、および水、エタノール等のような薬剤学的に許容可能な溶媒と溶媒和した形式で存在し得、そして本発明は溶媒和したおよび溶媒和していない形式の両方を含むことが意図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物の、１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合を含む。ある例において、例えば１つ以上の溶媒分子が、結晶性個体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物を単離し得る。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。溶媒和物の制限しない例は、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）等を含む。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００７１】
本発明の１つ以上の化合物を、任意で溶媒和物に変換し得る。溶媒和物の調製は、一般的に公知である。従って、例えばＭ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．９３（３）、６０１−６１１（２００４）は、抗真菌薬フルコナゾールの酢酸エチル中および水からの溶媒和物の調製を記載する。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．、５（１）、記事１２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４（２００１）によって記載される。典型的な、制限しない過程は、本発明の化合物を、周囲の温度より高い温度で、望ましい量の望ましい溶媒（有機または水またはその混合物）に溶解すること、および結晶を形成するために十分な速度で溶液を冷却する（次いで結晶を標準的な方法によって単離する）ことを含む。例えば、Ｉ．Ｒ．分光測定のような分析技術は、溶媒和物（または水和物）としての結晶中に、溶媒（または水）の存在を示す。
【００７２】
テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体は、塩を形成し得、それも本発明の範囲内である。本明細書中でテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体への言及は、他に示されなければ、その塩への言及を含むと理解される。本明細書中で採用されるような、「塩」という用語は、無機および／または有機酸と形成される酸性塩、および無機および／または有機塩基と形成される塩基性塩を示す。それに加えて、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体がピリジンまたはイミダゾールのような、しかしこれに限らない塩基性部分、およびカルボン酸のような、しかしこれに限らない酸性部分を両方含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、そして本明細書中で使用される「塩」という用語内に含まれる。薬剤学的に許容可能な（すなわち無毒性、生理学的に許容可能な）塩が好ましいが、他の塩も有用である。例えば、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体を、塩が沈殿するもののような媒体中で、または水性媒体中で、等量のような、ある量の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって、式（Ｉ）の化合物の塩を形成し得る。
【００７３】
代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩（ｔａｒｔａｒａｔｅ）、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩（ｔｏｓｙｌａｔｅ）としても知られる）等を含む。さらに、一般的に塩基性医薬品化合物から薬剤学的に有用な塩を形成するために適当と考えられる酸は、例えばＰ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（編） Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ． Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅＯｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．のウェブサイト）によって議論される。これらの開示は、本明細書中でその参考文献に組み込まれる。
【００７４】
代表的な塩基性塩は、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンのような有機塩基（例えば有機アミン）との塩、およびアルギニン、リシンのようなアミノ酸との塩等を含む。塩基性の窒素を含む基を、低級アルキルハロゲン化物（例えばメチル、エチル、およびブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えばジメチル、ジエチル、およびジブチル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えばデシル、ラウリル、およびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えばベンジルブロミドおよびフェネチルブロミド）および他のような薬剤で四級化（ｑｕａｒｔｅｒｎｉｚｅ）し得る。
【００７５】
全てのそのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬剤学的に許容可能な塩であると意図され、そして全ての酸性および塩基性塩は、本発明の目的のための、対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。
【００７６】
本化合物の薬剤学的に許容可能なエステルは、以下の群を含む：（１）ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここでエステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分岐鎖アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えばメトキシメチル）、アラルキル（例えばベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェノキシメチル）、アリール（例えば、例えばハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシまたはアミノで任意に置換されたフェニル）から選択される；（２）アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えばメタンスルホニル）のようなスルホン酸エステル；（３）アミノ酸エステル（例えばＬ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホネートエステルおよび（５）モノ−、ジ−またはトリリン酸エステル。リン酸エステルはさらに、例えばＣ１−２０アルコールまたはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってエステル化し得る。
【００７７】
ジアステレオマー混合物は、その物理的化学的差異に基づいて、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶のような、当業者に周知の方法によって、その個々のジアステレオマーに分離し得る。適当な光学的に活性な化合物（例えばキラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒ’ｓ酸塩化物のようなキラル補助物）による反応によって、鏡像異性混合物をジアステレオマー混合物に転換すること、ジアステレオマーを分離すること、および個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に転換すること（例えば加水分解）によって、鏡像異性体を分離し得る。立体化学的に（ｓｔｅｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ）純粋な化合物を、キラル出発材料を使用することによって、または塩分割（ｓａｌｔ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）技術を採用することによっても調製し得る。また、いくつかのテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体は、アトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であり得、そして本発明の一部であるとみなされる。鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離し得る。
【００７８】
テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体が、異なる互変異性形式で存在し得ることも可能であり、そして全てのそのような形式は本発明の範囲内に含まれる。また、例えば化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン形式が、本発明に含まれる。
【００７９】
エナンチオマー形式（それは不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）、回転異性体形式、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形式を含む、様々な置換基の不斉炭素のために存在し得るもののような、本化合物の全ての立体異性体（例えば幾何異性体、光学異性体等）（化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステル、および化合物のプロドラッグ、およびプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルのような）と同様に、本発明の範囲内であると企図される。（例えば、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体が二重結合または融合環を含むなら、シスおよびトランス形式の両方、および混合物が、本発明の範囲内に含まれる。また、例えば、化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン形式が、本発明に含まれる）。
【００８０】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば実質的に他の異性体を含まない、または、例えばラセミ体として、または全ての他の、または他の選択された立体異性体と共に混合し得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎによって規定されるＳまたはＲ配置（ｃｏｎｆｉｇｕｌａｔｉｏｎ）を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等の用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、またはプロドラッグの、塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグに同等に適用することが意図される。
【００８１】
本発明はまた、同位体的に標識された本発明の化合物も含み、それは、１つ以上の原子が、通常自然に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという事実以外は、本明細書中で列挙したものと同じである。本発明の化合物に組み込み得る同位元素の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位元素を含む。
【００８２】
ある同位元素標識テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体（例えば３Ｈおよび１４Ｃで標識したもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識した（すなわち３Ｈ）、および炭素１４（すなわち１４Ｃ）同位元素が、その調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）のような、より重い同位元素による置換は、より高い代謝安定性から生じるある治療的利点（例えばインビボ半減期の増加または必要投与量の抑制）を与え得、そして従ってある状況において好ましくあり得る。同位元素標識テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体は、一般的に、適当な同位元素標識出発材料または試薬を、非同位元素標識出発材料または試薬と置換することによって、式（Ｉ）の化合物の作製に関して本明細書中で開示されたものと類似の合成化学的手順を用いて調製し得る。
【００８３】
テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体およびテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形性形状が、本発明に含まれると意図される。
【００８４】
以下の省略が下記で使用され、そして以下の意味を有する：
ＢｏｃまたはＢＯＣは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ｔ−ブチル）である、ＢＳＡはウシ血清アルブミンである、ＤＣＣはＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドである；ＤＣＥはジクロロエタンである、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンである、ＤＭＥＭはダルベッコ改変イーグル培地である、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、ＥＤＣは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩である、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである、ＥｔＯＨはエタノールである。Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンである、ＨＯＡｃは酢酸である、ＨＯＢｔはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールである、ＭｅＣＮはアセトニトリルである、ＭｅＯＨはメタノールである、そしてＴＨＦはテトラヒドロフランである。
【００８５】
（式（Ｉ）のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体）
本発明は、患者において状態を処置または予防する方法を提供し、その方法は、患者に有効な量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物、およびその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを投与することを含む：
【００８６】
【化２】
【００８７】
ここでＲ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物に関して上記で規定される。
【００８８】
１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、精製形態である。
【００８９】
（式（Ｉ）の化合物を作製する方法）
式（Ｉ）のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体を作製するために有用な方法を、下記の実施例で示し、そしてスキーム１−６で概括する。本発明の範囲内の代替合成経路および類似構造は、当業者に明らかであり得る。
【００９０】
スキーム１は、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体作製の有用な中間体である、化合物Ｃを作製するために有用な方法を示す。
【００９１】
【化３】
【００９２】
式Ａの４−オキソ−Ｎ−ベンジルピペリジニル化合物を、Ｐｄ／Ｃを用いた触媒的水素付加によって脱保護して、４−オキソ−ピペリジニル化合物Ｂを得ることができる。化合物Ｂの環状アミン基を次いで、ＢＯＣ無水物およびトリエチルアミンを用いて、そのＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）誘導体として再保護して、中間体化合物Ｃを得ることができる。
【００９３】
スキーム２は、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体作製の有用な中間体である、式Ｈの中間体ピペリジン塩酸塩化合物を作製する方法を示す。
【００９４】
【化４】
【００９５】
ここでＲ１は式（Ｉ）の化合物に関して上記で規定され、そしてＸは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−トシル、−Ｏ−メシルまたは−Ｏ−トリフリルのような、よい脱離基である。
【００９６】
化合物Ｃは、式Ｄのアミジン塩酸塩化合物と反応して、式Ｅのピリミジノ−ピペリジン化合物を生じ得、それを次いでＴＨＦまたはＤＭＦ中で炭酸塩塩基の存在下で式Ｆの化合物と反応させて、式Ｇの置換ピリミジノン化合物を生じ得る（式Ｆのより遅い反応性化合物の反応において補助するためにＮａＩを加え得る）。次いで式Ｇの化合物のＢＯＣ保護基を、ＨＣｌを用いて除去して、式Ｈのピペリジン塩酸塩化合物を生じ得る。
【００９７】
スキーム３は、式Ｈの中間体化合物を、Ｒ２がメチレン基によって結合した、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体へ変換する方法を示す。
【００９８】
【化５】
【００９９】
ここでＲ１は式（Ｉ）の化合物に関して上記で規定され、そしてＣＨ２Ｒａは、式（Ｉ）の化合物に関して規定されたように、全てのＲ２置換基の代表であり、それはメチレン基によって結合する。
【０１００】
式Ｈのアミン塩酸塩化合物を、式Ｒａ−ＣＨＯのアルデヒドと反応させ、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を用いてできたイミンを還元して、式Ｊの化合物を生じ得、それはＲ２がメチレン基によって結合した置換基である、式（Ｉ）の化合物に対応する。
【０１０１】
スキーム４は、式Ｈの中間体化合物を、Ｒ２が−ＳＯ２−基によって結合した、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体に変換する方法を示す。
【０１０２】
【化６】
【０１０３】
ここでＲ１は、式（Ｉ）の化合物に関して上記で規定され、そして−ＳＯ２Ｒａは、式（Ｉ）の化合物に関して規定されたように、−Ｓ（Ｏ）２基によって結合する全てのＲ２置換基の代表である。
【０１０４】
式Ｈのアミン塩酸塩化合物は、Ｅｔ３Ｎのような非求核性塩基の存在下で、式Ｒａ−ＳＯ２Ｃｌの化合物と反応して、式Ｋの化合物を生じ得、それはＲ２が−Ｓ（Ｏ）２−基によって結合した置換基である、式（Ｉ）の化合物に対応する。
【０１０５】
スキーム５は、式Ｈの中間体化合物を、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基によって結合した、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体へ変換する方法を示す。
【０１０６】
【化７】
【０１０７】
ここで、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物に関して上記で規定され、そして−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａは、式（Ｉ）の化合物に関して規定されたように、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基によって結合する全てのＲ２置換基の代表である。
【０１０８】
式Ｈのアミン塩酸塩化合物を、Ｅｔ３Ｎのような非求核性塩基の存在下で、式Ｒａ−ＮＣＯのイソシアネートと反応させて、式Ｌの化合物を生じ得、これはＲ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基によって結合した置換基である、式（Ｉ）の化合物に対応する。
【０１０９】
スキーム６は、式Ｈの中間体化合物を、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）−基によって結合した、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体に変換する方法を示す。
【０１１０】
【化８】
【０１１１】
ここでＲ１は式（Ｉ）の化合物に関して上記で規定され、そして−Ｃ（Ｏ）Ｒａは、式（Ｉ）の化合物に関して規定されたように、−Ｃ（Ｏ）−基によって結合する全てのＲ２置換基の代表である。
【０１１２】
式Ｈのアミン塩酸塩化合物を、Ｅｔ３Ｎのような非求核性塩基の存在下で、式Ｒａ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物または適当な混合無水物と反応させて、式Ｍの化合物を生じ得、それはＲ２が−Ｃ（Ｏ）−基によって結合した置換基である、式（Ｉ）の化合物に対応する。
【０１１３】
スキーム７は、式Ｈの中間体化合物を、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）−基によって結合した、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体に変換する、代替の方法を示す。
【０１１４】
【化９】
【０１１５】
ここでＲ１は式（Ｉ）の化合物に関して上記で規定され、そして−Ｃ（Ｏ）Ｒａは、式（Ｉ）の化合物に関して規定されたように、−Ｃ（Ｏ）−基によって結合する全てのＲ２置換基の代表である。
【０１１６】
式Ｈのアミン塩酸塩化合物を、例えばＤＣＣおよびＤＭＡＰ、またはあらゆる他の適当なカップリング剤の存在下で、式Ｒａ−Ｃ（Ｏ）ＯＨの酸と結合させて、式Ｎの化合物を生じ得、それはＲ２が−Ｃ（Ｏ）−基によって結合した置換基である式（Ｉ）の化合物に対応する。
【０１１７】
上記のスキーム３−７で示した方法における出発材料として、式Ｈのアミン塩酸塩化合物を、対応するフリーアミンと置換し得ることが理解される。
【０１１８】
スキーム１−６で描写した出発材料および試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）およびＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｃｏ．（Ｆａｉｒ Ｌａｗｎ、ＮＪ）のような、市販の供給業者から入手可能であるか、または有機合成の当業者に周知の方法を用いて調製し得る。
【０１１９】
当業者は、式（Ｉ）の化合物の合成は、ある官能基の保護（すなわち、特定の反応条件との化学的適合性のための誘導体化）の必要性が要求され得ることを認識する。式（Ｉ）の化合物の様々な官能基に適当な保護基およびその取り付けおよび除去の方法は、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）において見出し得る。
【実施例】
【０１２０】
以下の実施例は、本発明の化合物の説明的な実施例を例示し、そして本開示の範囲を制限するものとして解釈されない。本発明の範囲内の、代替メカニズムの経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。
【０１２１】
（一般的な方法）
市販で入手可能な溶媒、試薬、および中間体を、受け取ったとおり使用した。市販で入手可能でない試薬および中間体を、下記で記載する方式で調製した。
【０１２２】
実施例１
中間体化合物Ｃの調製
【０１２３】
【化１０】
【０１２４】
ＥｔＯＨ（３０Ｌ）中の１−ベンジル−２−カルボエトキシ−４−ピペリドン塩酸塩（Ａ、３．０ｋｇ、１０．０７ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｇ、１０％ｗ／ｗ）を加えた。できた溶液をＨ２雰囲気下に置き、そして室温で、４−５バール（ｂａｒ）で３時間攪拌した。次いで（Ｂｏｃ）２Ｏ（２３２０ｇ）およびＥｔ３Ｎ（１５６０ｍＬ）を反応混合物に加え、そしてできた溶液を室温で１時間攪拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通してろ過した。濾液を真空中で濃縮し、そしてできた残渣を塩化メチレンおよび水に溶解した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣を真空乾燥して、化合物Ｃを得た（２．５ｋｇ、９１％）。
【０１２５】
実施例２
化合物Ｅの調製
【０１２６】
【化１１】
【０１２７】
水（４０００ｍＬ）およびメタノール（１０００ｍＬ）の混合物中のアセトアミジン塩酸塩（Ｄ、２０９ｇ、２．２１ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（３７０ｇ、２．６８ｍｏｌ）、続いて化合物Ｃ（５００ｇ、１．８４ｍｏｌ）を加えた。その混合物を６０℃に加熱し、この温度で約１５時間攪拌し、次いで室温に冷却した。次いで反応混合物を、水性ＨＣｌ（２Ｎ）を用いて中和し、そしてできた溶液を、ジクロロメタン（２０００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をｎ−ヘキサンで粉砕し（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、そして形成された沈殿をろ過、回収、および真空下で乾燥して、化合物Ｅを得た（２９３ｇ、６０％）。
【０１２８】
実施例３
式（Ｉ）の化合物のＲ２における３級尿素ライブラリーの調製に関する一般的な方法
ＤＣＥ／ＭｅＯＨ（２５：１ｖ／ｖ、１ｍＬ）中の式Ｈの化合物（０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＥ中の式Ｒａ−ＮＣＯ（０．０７５ｍｍｏｌ）のイソシアネート化合物の０．５Ｍの溶液を加える。次いで反応混合物を、室温で約２０時間攪拌し、その後ジクロロエタン（０．５ｍＬ）、ポリスチレンイソシアネート樹脂（０．０５７ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびポリスチレントリスアミン樹脂（０．０４９ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を加える。できた反応物を室温で攪拌し、そして完了するまでモニターする。次いで反応産物をろ過し、そして樹脂をアセトニトリル（０．５ｍＬ）で洗浄する。濾液および洗浄液を合わせて、そして真空中で濃縮して、式（Ｉ）の化合物を得、ここでＲ２基はそれが結合する窒素原子と共に３級尿素（ｔｅｒｔｉａｒｙ ｕｒｅａ）を形成する。
【０１２９】
実施例４
式（Ｉ）の化合物のＲ２におけるアミドライブラリーの調製に関する一般的な方法
ＭｅＣＮ／ＴＨＦ（３：１ｖ／ｖ、１ｍＬ）中のポリスチレンＥＤＣ樹脂（０．１０６ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）および式Ｈの化合物（０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ中の式Ｒａ−ＣＯＯＨのカルボン酸（０．０３８ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を加える。次いでできた混合物に、ＭｅＣＮ／ＴＨＦ（３：１ｖ／ｖ、０．２０ｍＬ）中のＨＯＢｔ（０．５Ｍ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液を加える。反応物を室温で約２０時間攪拌し、その後アセトニトリル（０．５ｍＬ）、ポリスチレンイソシアネート樹脂（０．０４９ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびポリスチレントリスアミン樹脂（０．０３５ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加える。次いでできた反応混合物を室温で攪拌し、そして完了までモニターする。完了したら、反応混合物をろ過し、樹脂をアセトニトリル（０．５ｍＬ）で洗浄し、そして濾液および洗浄液を合わせて真空中で濃縮して、式（Ｉ）の化合物を得、ここでＲ２基はそれが結合する窒素原子と共にアミドを形成する。
【０１３０】
実施例５
式（Ｉ）の化合物のＲ２におけるＮ−アルキル化合物ライブラリーの調製に関する一般的な方法
ＤＭＦ／ＴＨＦ（１：１ｖ／ｖ、１ｍＬ）中の式Ｈの化合物（０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＥ中の式Ｒａ−ＣＨＯのアルデヒド（０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液を加える。できた溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３ｅｑ．）を加え、そしてできた反応物を室温で約２０時間攪拌する。次いでＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を反応容器に加え、そして容器を１０分間、または気体の放出が止まるまで振とうする。ＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（約１００ｍｇ）を次いで反応容器に加え、そしてできた混合物を約２時間振とうし、次いでろ過する。次いで回収した樹脂をＤＣＥ（３×）およびメタノール（３×）で連続的に洗浄する。次いで洗浄した樹脂を、メタノール中（１．５−２ｍＬ）の２Ｎアンモニアで希釈し、そしてできた溶液を約１時間攪拌し、次いでろ過する。濾液を真空中で濃縮して、式（Ｉ）の化合物を得る、ここでＲ２基は、それが結合する窒素原子と、−ＣＨ２−リンカーによって結合する。
【０１３１】
実施例６
ＧＰＲ１１９活性化アッセイ
テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体の、ＧＰＲ１１９を活性化し、そしてｃＡＭＰレベルの増加を刺激する能力を、ＬＡＮＣＥＴＭｃＡＭＰキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて決定し得る。ヒトＧＰＲ１１９を発現するＨＥＫ２９３細胞を、１０％のウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌのＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、および０．５ｍｇ／ｍｌのジェネティシンを含むＤＭＥＭ中、３７℃／５％ＣＯ２で培養フラスコ中に維持する。次いで培地をＯｐｔｉｍｅｍに変更し、そして細胞を３７℃／５％ＣＯ２で約１５時間インキュベートする。次いでＯｐｔｉｍｅｍを吸引し、そして室温のハンクス液（Ｈａｎｋ’ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｉｎｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（ＨＢＳＳ）を用いて、細胞をフラスコから除去する。次いで遠心分離（１３００ｒｐｍ、７分、室温）を用いて細胞をペレットにし、そして刺激緩衝液（ＨＢＳＳ、０．１％ＢＳＡ、５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５μＭのＲＯ−２０）に２．５×１０６細胞／ｍＬで再懸濁する。Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６４７−抗ｃＡＭＰ抗体（１：１００）を、次いで細胞懸濁液に加え、そして３０分間インキュベートする。次いで２％のＤＭＳＯを含む刺激緩衝液中の、式（Ｉ）の代表的な化合物（２×濃度で６μｌ）を、白色３８４穴Ｍａｔｒｉｘプレートに加える。次いで細胞懸濁液ミックス（６μｌ）を各ウェルに加え、そして式（Ｉ）の化合物と３０分間インキュベートする。ｃＡＭＰの標準曲線も、キットプロトコールに従って、各アッセイにおいて作製する。刺激緩衝液（６μｌ）中、標準的な濃度のｃＡＭＰを、白色３８４穴プレートに加える。続いて、６μｌの１：１００抗ｃＡＭＰ抗体を、各ウェルに加える。３０分間のインキュベーション時間の後、１２μｌの検出ミックス（キットに含まれる）を全てのウェルに加え、そして室温で２−３時間インキュベートする。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置を用いて、プレートにおいて蛍光を検出し得る。次いで各ウェルのｃＡＭＰのレベルを、ｃＡＭＰ標準曲線からの外挿によって決定し得る。
【０１３２】
実施例７
経口ブドウ糖負荷試験
経口ブドウ糖負荷試験における、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体の効果を、以下のように決定し得る：
オスＣ５７Ｂｌ／６ＮＣｒｌマウス（６−８週齢）を一晩絶食させ、そして担体（ｖｅｈｉｃｌｅ）（２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）または本発明の代表的な化合物（３、１０、または３０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを、経口経管栄養で無作為に投与する（ｎ＝８マウス／群）。投与後３０分に、グルコースを動物に投与する（３ｇ／ｋｇ 経口）。血中グルコースを、試験化合物およびグルコースの投与前、およびグルコース投与の２０分後に、携帯型グルコメーター（Ａｓｃｅｎｓｉａ Ｅｌｉｔｅ、Ｂａｙｅｒ）を用いて測定する。
【０１３３】
テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体の使用
テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体は、ヒトおよび獣医学において、患者における状態を処置または予防するために有用である。本発明によって、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体を、状態の処置または予防の必要がある患者に投与し得る。
【０１３４】
肥満および肥満関連障害の処置
テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体は、肥満または肥満関連障害の処置に有用であり得る。よって、１つの実施態様において、本発明は、患者において肥満または肥満関連障害を処置する方法を提供し、ここでその方法は、患者に有効な量の１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体、またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグを投与することを含む。
【０１３５】
糖尿病の処置
テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体は、患者において糖尿病を処置するために有用であり得る。よって、１つの実施態様において、本発明は、患者に有効な量の１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体を投与することを含む、患者において糖尿病を処置するための方法を提供する。
【０１３６】
テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体を用いて処置可能または予防可能な糖尿病の例は、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、特発性Ｉ型糖尿病（１ｂ型）、成人における潜伏型自己免疫性糖尿病、早期発症（ｅａｒｌｙ−ｏｎｓｅｔ）２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養障害関連糖尿病、妊娠糖尿病、自己免疫糖尿病、インスリン異常症、膵臓疾患による糖尿病、他の内分泌疾患（クッシング症候群、末端肥大症、褐色細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、原発性アルドステロン症、またはソマトスタチン産生腫瘍のような）に関連する糖尿病、Ａ型インスリン抵抗性症候群、Ｂ型インスリン抵抗性症候群、脂肪萎縮性糖尿病、およびβ細胞毒素によって誘発される糖尿病を含むがこれに限らない。
【０１３７】
糖尿病合併症の処置
テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体は、患者において糖尿病合併症を処置するために有用であり得る。よって、１つの実施態様において、本発明は、患者に有効な量の１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体を投与することを含む、患者において糖尿病合併症を処置するための方法を提供する。
【０１３８】
テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体を用いて処置可能または予防可能な糖尿病合併症の例は、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、神経障害（ａｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）（糖尿病性神経障害、多発神経障害、単神経障害、自律神経障害、微量アルブミン尿（ｍｉｃｒｏａｌｕｍｉｎｕｒｉａ）および進行性糖尿病性神経障害（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙｌ）のような）、腎症、足の壊疽、免疫複合体血管炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、アテローム硬化性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、関節の問題、皮膚または粘膜の合併症（感染、シンスポット、カンジダ感染、または糖尿病性脂肪類壊死症肥満（ｎｅｃｒｏｂｉｏｓｉｓ ｌｉｐｏｉｄｉｃａ ｄｉａｂｅｔｉｃｏｒｕｍｏｂｅｓｉｔｙ）のような）、高脂血症、白内障、高血圧、インスリン抵抗性症候群、冠動脈疾患、真菌感染、細菌感染、および心筋症を含むがこれに限らない。
【０１３９】
代謝障害の処置
テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体は、代謝障害の処置に有用であり得る。よって、１つの実施態様において、本発明は、患者において代謝障害を処置するための方法を提供し、ここでその方法は、患者に有効な量の１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体、またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグを投与することを含む。
【０１４０】
処置可能な代謝障害の例は、メタボリックシンドローム（「シンドロームＸ」としても知られる）、グルコース寛容減損、空腹時グルコース減損、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬレベル、高血圧、フェニルケトン尿症、食後脂肪血症、糖原病、ゴーシェ病、テイ・サックス病、ニーマン・ピック病、ケトーシスおよびアシドーシスを含むがこれに限らない。
【０１４１】
１つの実施態様において、その代謝障害は高コレステロール血症である。
【０１４２】
別の実施態様において、その代謝障害は高脂血症である。
【０１４３】
別の実施態様において、その代謝障害は高トリグリセリド血症である。
【０１４４】
さらに別の実施態様において、その代謝障害はメタボリックシンドロームである。
【０１４５】
さらなる実施態様において、その代謝障害は低ＨＤＬレベルである。
【０１４６】
心臓脈管疾患の治療
テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体は、心臓脈管疾患の処置に有用であり得る。よって、１つの実施態様において、本発明は、患者において心臓脈管疾患を処置する方法を提供し、ここでその方法は、患者に有効な量の１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体、またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグを投与することを含む。
【０１４７】
本方法を用いて処置可能または予防可能な心臓脈管疾患の例は、アテローム硬化症、うっ血性心不全、循環性ショック、冠動脈疾患、左心室肥大、狭心症、心筋症、心筋梗塞、および心不整脈を含むがこれに限らない。
【０１４８】
１つの実施態様において、その心臓脈管疾患はアテローム硬化症である。
【０１４９】
別の実施態様において、その心臓脈管疾患はうっ血性心不全である。
【０１５０】
組み合わせ治療
１つの実施態様において、本発明は、患者において状態を処置する方法を提供し、その方法は、患者に１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体、またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグ、およびテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体ではない少なくとも１つのさらなる治療薬を投与することを含み、ここで投与する量は、状態を処置または予防するために共に有効である。
【０１５１】
状態を処置または予防するための本発明の方法において有用な、さらなる治療薬の制限しない例は、抗肥満薬、抗糖尿病薬、メタボリックシンドロームを処置するために有用なあらゆる薬剤、心臓脈管疾患を処置するために有用なあらゆる薬剤、コレステロール生合成阻害剤、コレステロール吸着阻害剤、胆汁酸遮蔽剤、プロブコール誘導体、ＩＢＡＴ阻害剤、ニコチン酸受容体（ＮＡＲ）アゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）活性化因子、魚油、水溶性線維、植物ステロール、植物スタノール、植物スタノールの脂肪酸エステル、または２つ以上のこれらのさらなる治療薬のあらゆる組み合わせを含む。
【０１５２】
状態を処置するために、本方法において有用である抗肥満薬の制限しない例は、リモナバンのようなＣＢ１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、代謝率エンハンサー、栄養吸収阻害剤、レプチン、食欲抑制剤およびリパーゼ阻害剤を含む。
【０１５３】
状態を処置または予防するために、本方法において有用である食欲抑制薬の制限しない例は、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）アンタゴニストまたはインバースアゴニスト（例えばリモナバン）；ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ１、ＮＰＹ２、ＮＰＹ４およびＮＰＹ５）アンタゴニスト；代謝生成物産性グルタミン酸サブタイプ５受容体（ｍＧｌｕＲ５）アンタゴニスト（例えば２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジンおよび３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン）；メラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨ１ＲおよびＭＣＨ２Ｒ）アンタゴニスト；メラノコルチン受容体アゴニスト（例えばメラノタン−ＩＩおよびＭｃ４ｒアゴニスト）；セロトニン取り込み阻害剤（例えばデクスフェンフルラミンおよびフルオキセチン）；セロトニン（５ＨＴ）輸送体阻害剤（例えばパロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン（ｓｅｒｔａｌｉｎｅ）、およびイミプラミン）；ノルエピネフリン（ＮＥ）輸送阻害剤（例えばデシプラミン、タルスプラム、およびノミフェンシン）；グレリンアンタゴニスト；レプチンまたはその誘導体；オピオイドアンタゴニスト（例えばナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、およびナルトレキソン（ｎａｌｔｅｒｘｏｎｅ））；オレキシンアンタゴニスト；ボンベシン受容体サブタイプ３（ＢＲＳ３）アゴニスト；コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）またはその誘導体（例えばブタビンジドおよびアクソカイン）；モノアミン再取り込み阻害剤（例えばシブトラミン）；グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト；トピラマート；およびｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ化合物５７を含む。
【０１５４】
状態を処置または予防するために、本方法において有用な代謝率エンハンサーの制限しない例は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２（ＡＣＣ２）阻害剤；ベータアドレナリン作動性受容体３（β３）アゴニスト；ジアシルグリセロールアセチルトランスフェラーゼ阻害剤（ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２）；脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）阻害剤（例えばセルレニン）；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、およびシロミラスト）；甲状腺ホルモンβアゴニスト；結合解離タンパク質（ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）活性化因子（ＵＣＰ−１、２、または３）（例えばフィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸およびレチノイン酸）；アシル−エストロゲン（例えばオレオイル−エストロン）；グルココルチコイドアンタゴニスト；１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１βＨＳＤ−１）阻害剤；メラノコルチン−３受容体（Ｍｃ３ｒ）アゴニスト；およびステアロイル−ＣｏＡ脱飽和酵素（ＣｏＡ ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ）−１（ＳＣＤ−１）化合物を含む。
【０１５５】
状態を処置または予防するために、本方法で有用な栄養吸収阻害剤の制限しない例は、リパーゼ阻害剤（例えばオーリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン、およびジエチルウンベリフェリルホスフェート）；脂肪酸輸送体阻害剤；ジカルボキシレート輸送体阻害剤；グルコーストランスポーター阻害剤；およびホスフェート輸送体阻害剤を含む。
【０１５６】
状態を処置または予防するために、本方法において有用なコレステロール生合成阻害剤の制限しない例は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、およびその混合物を含む。
【０１５７】
状態を処置または予防するために、本方法において有用なコレステロール吸収阻害剤の制限しない例は、エゼチミブを含む。１つの実施態様において、そのコレステロール吸収阻害剤は、エゼチミブである。
【０１５８】
状態を処置または予防するために、本方法において有用なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ＣＩ−９８１、ｒｅｓｕｖａｓｔａｔｉｎ、リバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、またはＬ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸）のようなスタチンを含むがこれに限らない。
【０１５９】
状態を処置または予防するために、本方法において有用なスクアレン合成阻害剤は、スクアレン合成酵素阻害剤；スクアレスタチン１；およびＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタンアミン塩酸塩）のようなスクアレンエポキシダーゼ阻害剤を含むがこれに限らない。
【０１６０】
状態を処置または予防するために、本方法において有用な胆汁酸遮蔽剤は、コレスチラミン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂから入手可能なＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）またはＱＵＥＳＴＲＡＮ ＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチラミンのような、胆汁酸に結合し得る、四級アンモニウム陽イオン基を含む、スチレン−ジビニルベンゼンコポリマー）、コレスチポール（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能なＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠のような、ジエチレントリアミンおよび１−クロロ−２，３−エポキシプロパンのコポリマー）、コレセベラム塩酸塩（Ｓａｎｋｙｏから入手可能な、ＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）錠（エピクロロヒドリンと架橋し、そして１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムブロミドでアルキル化されたポリ（アリルアミン塩酸塩））のような）、３，３−イオエン、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミンおよびポリグルサムのような水溶性誘導体、不溶性四級化ポリスチレン、サポニンおよびその混合物を含むがこれに限らない。適当な無機コレステロール遮蔽剤は、ビスマスサリチル酸塩に加えて（ｐｌｕｓ）モンモリロナイト粘土、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸剤を含む。
【０１６１】
状態を処置または予防するために、本方法において有用なプロブコール誘導体は、ＡＧＩ−１０６７および米国特許第６，１２１，３１９号および同第６，１４７，２５０号において開示されている他のものを含むがこれに限らない。
【０１６２】
状態を処置または予防するために、本方法において有用なＩＢＡＴ阻害剤は、国際公開第００／３８７２７号において開示されているような、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を含む治療化合物のようなベンゾチエピンを含むがこれに限らない。
【０１６３】
状態を処置または予防するために、本方法において有用なニコチン酸受容体アゴニストは、利用可能な場合には、酸形式、塩、エステル、両性イオンおよび互変異性体を含む、ピリジン−３−カルボキシレート構造またはピラジン−２−カルボキシレート構造を有するものを含むがこれに限らない。本方法において有用なニコチン酸受容体アゴニストの他の例は、ニコチン酸、ニセリトロール、ニコフラノース、およびアシピモックスを含む。適当なニコチン酸製品の例は、Ｋｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｒａｎｂｕｒｙ、ＮＪ）から入手可能である、ＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン徐放錠）である。状態を処置または予防するために、本方法において有用なさらなるニコチン酸受容体アゴニストは、米国特許公開第２００６／０２６４４８９号および同第２００７／００６６６３０号、および米国特許出願第１１／７７１５３８号において開示される化合物を含むがこれに限らず、それらはそれぞれ本明細書中に参考として援用される。
【０１６４】
状態を処置または予防するために、本方法において有用なＡＣＡＴ阻害剤は、アバシミベ、ＨＬ−００４、レシミビド、およびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］−メチル］−Ｎ−ヘプチル尿素）を含むがこれに限らない。Ｐ．Ｃｈａｎｇら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ， Ｎｅｗ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ ａｎｄ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｄｒｕｇｓ ２０００年７月；６０（１）；５５−９３を参照のこと、それは本明細書中に参考として援用される。
【０１６５】
状態を処置または予防するために、本方法において有用なＣＥＴＰ阻害剤は、国際公開第００／３８７２１号および米国特許第６，１４７，０９０号において開示されるものを含むがこれに限らず、それは本明細書中に参考として援用される。
【０１６６】
状態を処置または予防するために、本方法において有用なＬＤＬ−受容体活性化因子は、ＨＯＥ−４０２（ＬＤＬ受容体活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体）を含むがこれに限らない。Ｍ．Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら、「Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＨＯＥ−４０２ ｉｓ Ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＬＤＬ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｐａｔｈｗａｙ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．１９９３；１３：１００５−１２を参照のこと。
【０１６７】
状態を処置または予防するために、本方法において有用な天然水溶性線維は、サイリウム、ガウア（ｇｕａｒ）、オート（ｏａｔ）およびペクチンを含むがこれに限らない。
【０１６８】
状態を処置または予防するために、本方法において有用な植物スタノールの脂肪酸エステルは、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンで使用されるシトスタノールエステルを含むがこれに限らない。
【０１６９】
状態を処置するために、本方法において有用な抗糖尿病薬の制限しない例は、インスリン感受性増強薬（ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）、β−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン分泌促進物質、肝グルコース排出低下化合物、抗高血圧薬、ナトリウムグルコース取り込みトランスポーター２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、インスリンおよびインスリン含有組成物、および上記で述べたような抗肥満薬を含む。
【０１７０】
１つの実施態様において、その抗糖尿病薬は、インスリン分泌促進物質である。１つの実施態様において、そのインスリン分泌促進物質はスルホニルウレアである。
【０１７１】
本方法において有用なスルホニルウレアの制限しない例は、グリピジド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロロプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリキドン、グリベンクラミド、およびトラザミドを含む。
【０１７２】
別の実施態様において、そのインスリン分泌促進物質はメグリチニドである。
【０１７３】
状態を処置するために、本方法において有用なメグリチニドの制限しない例は、レパグリニド、ミチグリニド、およびナテグリニドを含む。
【０１７４】
さらに別の実施態様において、そのインスリン分泌促進物質はＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１模倣物である。
【０１７５】
本方法において有用なＧＬＰ−１模倣物の制限しない例は、バイエッタ−エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ−Ｅｘａｎａｔｉｄｅ）、リラグルチニド（Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｎｉｄｅ）、ＣＪＣ−１１３１（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ）、エクセナチド（ｅｘａｎａｔｉｄｅ）−ＬＡＲ（Ａｍｙｌｉｎ）、ＢＩＭ−５１０７７（Ｉｐｓｅｎ／ＬａＲｏｃｈｅ）、ＺＰ−１０（Ｚｅａｌａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および国際公開第００／０７６１７号において開示された化合物を含む。
【０１７６】
本方法において有用なインスリン分泌促進物質の他の制限しない例は、エキセンディン、ＧＩＰおよびセクレチンを含む。
【０１７７】
別の実施態様において、その抗糖尿病薬はインスリン感受性増強薬である。
【０１７８】
本方法において有用なインスリン感受性増強薬の制限しない例は、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、およびエングリタゾンのような、ＰＰＡＲ活性化因子またはアゴニスト；メトホルミンおよびフェンホルミンのようなビグアニジン；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；およびグルコキナーゼ活性化因子を含む。
【０１７９】
別の実施態様において、その抗糖尿病薬は、β−グルコシダーゼ阻害剤である。
【０１８０】
本方法において有用なβ−グルコシダーゼ阻害剤の制限しない例は、ミグリトール、アカルボース、およびボグリボースを含む。
【０１８１】
別の実施態様において、その抗糖尿病薬は肝グルコース排出低下薬剤である。
【０１８２】
本方法において有用な肝グルコース排出低下薬剤の制限しない例は、グルコファージおよびグルコファージＸＲを含む。
【０１８３】
さらに別の実施態様において、その抗糖尿病薬は、長時間作用型および短時間作用型のインスリンのような、全てのインスリン処方物を含むインスリンである。
【０１８４】
経口投与可能なインスリンおよびインスリン含有組成物の制限しない例は、ＡｕｔｏＩｍｍｕｎｅのＡＬ−４０１、および米国特許第４，５７９，７３０号；同第４，８４９，４０５号；同第４，９６３，５２６号；同第５，６４２，８６８号；同第５，７６３，３９６号；同第５，８２４，６３８号；同第５，８４３，８６６号；同第６，１５３，６３２号；同第６，１９１，１０５号；および国際公開第８５／０５０２９号において開示された組成物を含み、それはそれぞれ本明細書中に参考として援用される。
【０１８５】
別の実施態様において、その抗糖尿病薬は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。
【０１８６】
本方法において有用なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の制限しない例は、シタグリプチン、サクサグリプチン（ＪａｎｕｖｉａＴＭ、Ｍｅｒｃｋ）、デナグリプチン、ビルダグリプチン（ＧａｌｖｕｓＴＭ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アログリプチン、安息香酸アログリプチン、ＡＢＴ−２７９およびＡＢＴ−３４１（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＬＳ−２−０４２６（Ａｌａｎｔｏｓ）、ＡＲＩ−２２４３（Ａｒｉｓａｐｈ）、ＢＩ−ＡおよびＢＩ−Ｂ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＳＹＲ−３２２（Ｔａｋｅｄａ）、ＭＰ−５１３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）、ＤＰ−８９３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＯ−０７３０６９９（Ｒｏｃｈｅ）、またはシタグリプチン／メトホルミンＨＣｌの組み合わせ（ＪａｎｕｍｅｔＴＭ、Ｍｅｒｃｋ）を含む。
【０１８７】
さらなる実施態様において、その抗糖尿病薬はＳＧＬＴ−２阻害剤である。
【０１８８】
本方法において有用なＳＧＬＴ−２阻害剤の制限しない例は、ダパグリフロジン、およびセルグリフロジン、ＡＶＥ２２６８（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）およびＴ−１０９５（Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ）を含む。
【０１８９】
状態を処置するために、本方法において有用な抗高血圧薬の制限しない例は、β遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬（例えばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロピジン、およびミベフラジル（ｍｙｂｅｆｒａｄｉｌ））、ＡＣＥ阻害剤（例えばカプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、スピラプリル、セラノプリル、ゾフェノプリル（ｚｅｆｅｎｏｐｒｉｌ）、ホシノプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）、およびキナプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えばロサルタン、イルベサルタン、およびバルサルタン）、レニン阻害剤およびエンドセリン受容体アンタゴニスト（例えばシタクスセンタン）を含む。
【０１９０】
１つの実施態様において、その抗糖尿病薬は、デンプンおよびある糖の分解を遅らせる、または阻害する薬剤である。
【０１９１】
デンプンおよびある糖の分解を遅らせる、または阻害し、そして本発明の組成物および方法において使用するために適当な抗糖尿病薬の制限しない例は、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤およびインスリン産生を増加させるあるペプチドを含む。アルファ−グルコシダーゼ阻害剤は、摂取した炭水化物の消化を遅らせることによって血糖を低下させて体を助け、それによって食後の血中グルコース濃度のより低い上昇を引き起こす。適当なアルファ−グルコシダーゼ阻害剤の制限しない例は、アカルボース；ミグリトール；カミグリボース；国際公開第０１／４７５２８号（本明細書中に参考として援用される）において開示されたようなあるポリアミン；ボグリボースを含む。インスリン産生を増加させるために適当なペプチドの制限しない例は、アムリンチド（ＡｍｙｌｉｎからＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１２２３８４−８８−７）；プラムリンチド、エキセンディン、国際公開第００／０７６１７号において開示されたような、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト活性を有するある化合物を含む。
【０１９２】
状態を処置または予防するために、本方法において有用な他の特定のさらなる治療薬は、リモナバン、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン、３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、メラノタン−ＩＩ、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン（ｓｅｒｔａｌｉｎｅ）、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチン、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン（ｎａｌｔｅｒｘｏｎｅ）、ブタビンジド、アクソカイン、シブトラミン、トピラマート、ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ化合物５７、セルレニン、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、レチノイン酸、オレオイル−エストロン、オーリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン、およびジエチルウンベリフェリルホスフェートを含むがこれに限らない。
【０１９３】
１つの実施態様において、糖尿病を処置または予防するための本組み合わせ治療は、式（Ｉ）の化合物、抗糖尿病薬および／または抗肥満薬を投与することを含む。
【０１９４】
別の実施態様において、糖尿病を処置または予防するための本組み合わせ治療は、式（Ｉ）の化合物および抗糖尿病薬を投与することを含む。
【０１９５】
別の実施態様において、糖尿病を処置または予防するための本組み合わせ治療は、式（Ｉ）の化合物および抗肥満薬を投与することを含む。
【０１９６】
１つの実施態様において、肥満を処置または予防するための本組み合わせ治療は、式（Ｉ）の化合物、抗糖尿病薬および／または抗肥満薬を投与することを含む。
【０１９７】
別の実施態様において、肥満を処置または予防するための本組み合わせ治療は、式（Ｉ）の化合物および抗糖尿病薬を投与することを含む。
【０１９８】
別の実施態様において、肥満を処置または予防するための本組み合わせ治療は、式（Ｉ）の化合物および抗肥満薬を投与することを含む。
【０１９９】
１つの実施態様において、メタボリックシンドロームを処置または予防するための本組み合わせ治療は、式（Ｉ）の化合物および抗肥満薬、抗糖尿病薬、メタボリックシンドロームを処置するために有用なあらゆる薬剤、心臓脈管疾患を処置するために有用なあらゆる薬剤、コレステロール生合成阻害剤、ステロール吸収阻害剤、胆汁酸遮蔽剤、プロブコール誘導体、ＩＢＡＴ阻害剤、ニコチン酸受容体（ＮＡＲ）アゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）活性化因子、魚油、水溶性線維、植物ステロール、植物スタノールおよび植物スタノールの脂肪酸エステルから選択される、１つ以上のさらなる治療薬を投与することを含む。
【０２００】
１つの実施態様において、さらなる治療薬は、コレステロール生合成阻害剤である。別の実施態様において、コレステロール生合成阻害剤は、スクアレン合成酵素阻害剤である。別の実施態様において、コレステロール生合成阻害剤は、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤である。さらに別の実施態様において、コレステロール生合成阻害剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である。別の実施態様において、そのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はスタチンである。さらに別の実施態様において、そのスタチンは、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、またはアトルバスタチンである。
【０２０１】
１つの実施態様において、さらなる治療薬は、コレステロール吸収阻害剤である。別の実施態様において、そのコレステロール吸収阻害剤はエゼチミブである。
【０２０２】
１つの実施態様において、さらなる治療薬は、コレステロール吸収阻害剤およびコレステロール生合成阻害剤を含む。別の実施態様において、さらなる治療薬は、コレステロール吸収阻害剤およびスタチンを含む。別の実施態様において、さらなる治療薬は、エゼチミブおよびスタチンを含む。別の実施態様において、さらなる治療薬は、エゼチミブおよびシンバスタチンを含む。
【０２０３】
１つの実施態様において、メタボリックシンドロームを処置または予防するための本組み合わせ治療は、式（Ｉ）の化合物、抗糖尿病薬、および／または抗肥満薬を投与することを含む。
【０２０４】
別の実施態様において、メタボリックシンドロームを処置または予防するための本組み合わせ治療は、式（Ｉ）の化合物および抗糖尿病薬を投与することを含む。
【０２０５】
別の実施態様において、メタボリックシンドロームを処置または予防するための本組み合わせ治療は、式（Ｉ）の化合物および抗肥満薬を投与することを含む。
【０２０６】
１つの実施態様において、心臓脈管疾患を処置または予防するための本組み合わせ治療は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物、および心臓脈管疾患を処置または予防するために有用なさらなる薬剤を投与することを含む。
【０２０７】
そのような投与が必要な患者に組み合わせ治療物を投与する場合、その組み合わせの治療薬、または治療薬を含む１つの医薬品組成物または複数の医薬品組成物を、例えば連続的に、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、共に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）等のような、あらゆる順番で投与し得る。そのような組み合わせ治療における様々な活性成分の量は、異なる量（異なる投与量）または同じ量（同じ投与量）であり得る。
【０２０８】
１つの実施態様において、１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体を、さらなる治療薬がその予防的または治療的効果を発揮している間に投与する、または逆も同じである。
【０２０９】
別の実施態様において、１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体およびさらなる治療薬を、状態を処置するためにそのような薬剤が単独治療として使用される場合に通常採用される投与量で投与する。
【０２１０】
別の実施態様において、１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体およびさらなる治療薬を、状態を処置するためにそのような薬剤が単独治療として使用される場合に通常採用される投与量よりも低い投与量で投与する。
【０２１１】
さらに別の実施態様において、１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体およびさらなる治療薬は、相乗的に作用し、そして状態を処置するためにそのような薬剤が単独治療として使用される場合に通常採用される投与量よりも低い投与量で投与する。
【０２１２】
１つの実施態様において、１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体およびさらなる治療薬は、同じ組成物中に存在する。１つの実施態様において、この組成物は、経口投与に適当である。別の実施態様において、この組成物は、静脈内投与に適当である。
【０２１３】
１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体およびさらなる治療薬は、相加的または相乗的に作用し得る。相乗的な組み合わせは、より低い投与量の１つ以上の薬剤の使用、および／または組み合わせ治療の１つ以上の薬剤のより頻回でない投与を可能にし得る。１つ以上の薬剤のより低い投与量またはより頻回でない投与は、治療の有効性を抑制することなく、治療の毒性をより低くし得る。
【０２１４】
１つの実施態様において、１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体およびさらなる治療薬の投与は、これらの薬剤に対する状態の抵抗性を阻害し得る。
【０２１５】
１つの実施態様において、患者を糖尿病または糖尿病合併症のために処置する場合、さらなる治療薬は、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体ではない抗糖尿病薬である。別の実施態様において、さらなる治療薬は、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体のあらゆる潜在的な副作用を抑制するために有用な薬剤である。そのような潜在的な副作用は、悪心、嘔吐、頭痛、発熱、嗜眠、筋肉痛、下痢、一般的な疼痛、および注射部位の疼痛を含むがこれに限らない。
【０２１６】
１つの実施態様において、さらなる治療薬を、その公知の治療的に有効な投与量で使用する。別の実施態様において、さらなる治療薬を、その通常処方される投与量で使用する。別の実施態様において、さらなる治療薬を、その通常処方される投与量、またはその公知の治療的に有効な投与量より少ない量で使用する。
【０２１７】
状態を処置または予防するために、本発明の組み合わせ治療において使用される他の薬剤の投与量および投与レジメを、認可された投与量および添付文書の投与レジメ；患者の年齢、性別、および一般的な健康；およびウイルス感染または関連する疾患または障害の型および重症度を考慮して、主治医が決定し得る。組み合わせて投与する場合、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体および上記で列挙した疾患または状態を処置するための他の薬剤を、同時または連続的に投与し得る。組み合わせの成分が、異なる投与スケジュールで投与される（例えば１つの成分は１日１回投与され、そして別のものは６時間ごとに投与される）場合、または好ましい医薬品組成物が異なる（例えば１つは錠剤であり、そして１つはカプセルである）場合、これは特に有用である。従って、別々の投与剤型を含むキットが有利である。
【０２１８】
一般的に、１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体およびさらなる治療薬の全１日投与量は、組み合わせ治療として投与される場合、１日あたり約０．１から約２０００ｍｇの範囲であるが、当然治療の目標、患者、および投与経路に依存して変動が起こる。１つの実施態様において、その投与量は、約０．２から約１００ｍｇ／日であり、単回投与または２−４回に分割した投与で投与される。別の実施態様において、その投与量は、約１から約５００ｍｇ／日であり、単回投与または２−４回に分割した投与で投与される。別の実施態様において、その投与量は、約１から約２００ｍｇ／日であり、単回投与または２−４回に分割した投与で投与される。さらに別の実施態様において、その投与量は、約１から約１００ｍｇ／日であり、単回投与または２−４回に分割した投与で投与される。さらに別の実施態様において、その投与量は、約１から約５０ｍｇ／日であり、単回投与または２−４回に分割した投与で投与される。さらなる実施態様において、その投与量は、約１から約２０ｍｇ／日であり、単回投与または２−４回に分割した投与で投与される。
【０２１９】
組成物および投与
１つの実施態様において、本発明は、有効な量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグ、および薬剤学的に許容可能な担体（ｃａｒｒｉｅｒ）を含む組成物を提供する。
【０２２０】
式（Ｉ）の化合物から医薬品組成物を調製するために、不活性な、薬剤学的に許容可能な担体は、固体、または液体のいずれかであり得る。固体形式の調製物は、粉末、錠剤、分散顆粒、カプセル、カシェ剤、および坐剤を含む。粉末および錠剤は、約５から約９５％の活性成分から成り得る。適当な固体担体は、当該分野で公知であり、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、粉末、カシェ剤、およびカプセルを、経口投与に適当な固体投与剤型として使用し得る。薬剤学的に許容可能な担体の例および様々な組成物の製造の方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡにおいて見出し得る。
【０２２１】
液体形式の調製物は、溶液、懸濁液、およびエマルションを含む。例として、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液、およびエマルションのための甘味料および乳白剤の添加を挙げ得る。液体形式の調製物はまた、鼻腔内投与のために溶液を含み得る。
【０２２２】
吸入のために適当なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形式の固体を含み得、それは不活性圧縮ガス、例えば窒素のような、薬剤学的に許容可能な担体と組み合わせ得る。
【０２２３】
使用の直前に、経口または非経口投与のための液体形式調製物に変換することが意図される、固体形式調製物も含まれる。そのような液体形式は、溶液、懸濁液、およびエマルションを含む。
【０２２４】
本発明の化合物をまた、経皮的に送達し得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／またはエマルションの形態をとり得、そしてこの目的のための分野において慣習であるように、マトリックスまたはリザーバー型の経皮パッチに含まれ得る。
【０２２５】
１つの実施態様において、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体を、経口投与する。
【０２２６】
１つの実施態様において、医薬品調製物は、単位投与剤型である。そのような形態において、その調製物を、適当な量の活性成分（例えば所望の目的を達成するための有効な量）を含む、適当なサイズの単位投与量に細分する。
【０２２７】
調製物の単位投与量における活性化合物の量は、約０．１から約２０００ｍｇである。当然治療の目標、患者、および投与経路に依存して変動が起こる。１つの実施態様において、その単位投与量は、約０．２から約１０００ｍｇである。別の実施態様において、その単位投与量は、約１から約５００ｍｇである。別の実施態様において、その単位投与量は、約１から約１００ｍｇ／日である。さらに別の実施態様において、その単位投与量は、約１から約５０ｍｇである。さらに別の実施態様において、その単位投与量は、約１から約１０ｍｇである。
【０２２８】
採用される実際の投与量は、患者の必要条件および処置される状態の重症度に依存して変動し得る。特定の状況に関する適当な投与レジメの決定は、当該分野の技術の範囲内である。簡便さのために、全１日投与量を分割し、そして必要に応じて１日の間に部分で投与し得る。
【０２２９】
本発明の化合物および／またはその薬剤学的に許容可能な塩の量および投与頻度を、患者の年齢、状態、およびサイズ、および処置する症状の重症度のような因子を考慮して、主治医の判断によって調節する。経口投与のための典型的な推奨１日投与レジメは、２回または４回に分けた投与で、約１ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日から７５ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２３０】
本発明が１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体およびさらなる治療薬の組み合わせを含む場合、その２つの活性成分を、同時に、または連続的に共投与し得る、または１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体およびさらなる治療薬を薬剤学的に許容可能な担体中に含む単一の医薬品組成物を投与し得る。組み合わせの成分を、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、鼻腔内スプレー等のような、あらゆる従来の投与剤型において、個々にまたは一緒に投与し得る。さらなる治療薬の投与量を、刊行された資料から決定し得、そして投与あたり約１から約１０００ｍｇの範囲であり得る。１つの実施態様において、組み合わせて使用する場合、個々の成分の投与レベルは、組み合わせの有利な効果のために、推奨される個々の投与量よりも低い。
【０２３１】
１つの実施態様において、組み合わせ治療レジメの成分を、同時に投与する場合、それらを薬剤学的に許容可能な担体を含む単一の組成物で投与し得る。
【０２３２】
別の実施態様において、組み合わせ治療レジメの成分を別々に、または連続的に投与する場合、それらをそれぞれ薬剤学的に許容可能な担体を含む別々の組成物で投与し得る。
【０２３３】
組み合わせ治療の成分を、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、鼻腔内スプレー等のような、あらゆる従来の投与剤型で、個々に、または一緒に投与し得る。
【０２３４】
キット
１つの局面において、本発明は、有効な量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物、またはその化合物の薬剤学的に許容可能な塩または溶媒和物、および薬剤学的に許容可能な担体、媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）、または希釈剤を含むキットを提供する。
【０２３５】
別の局面において、本発明は、ある量の１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体またはその化合物の薬剤学的に許容可能な塩または溶媒和物、およびある量の少なくとも１つの上記で列挙したさらなる治療薬を含むキットを提供し、ここでその合わせた量は、患者において糖尿病、糖尿病性合併症、グルコース寛容減損、または空腹時グルコース減損を処置または予防するために有効である。
【０２３６】
組み合わせ治療レジメの成分を、１つ以上の組成物で投与する場合、それらを単一のパッケージ（それぞれ１つ以上のテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジノン誘導体を薬剤学的に許容可能な担体中に含む１つ以上の容器、および薬剤学的に許容可能な担体中にさらなる治療薬を含む別の容器、各組成物の活性成分は、その組み合わせが治療的に有効であるような量で存在する）に含むキットで提供し得る。
【０２３７】
本発明は、本発明の少数の局面の説明として意図される実施例で開示された特定の実施態様によって制限されず、そして機能的に等価であるあらゆる実施態様は、本発明の範囲内である。実際、本明細書中で示し、そして記載したものに加えて、本発明の様々な改変が、当業者に明らかとなり、そして添付の特許請求の範囲内に入ると意図される。
【０２３８】
多くの参考文献が本明細書中で引用され、その開示全体が本明細書中に参考として援用される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における糖尿病を処置するための方法であって、該方法は、該患者に有効量の式：
【化１２】
を有する１以上の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を包含し、ここでＲ１およびＲ２は、本明細書中で上記で定義されるとおりである方法。
【請求項２】
患者における肥満を処置するための方法であって、該方法は、該患者に有効量の式：
【化１３】
を有する１以上の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を包含し、ここでＲ１およびＲ２は、本明細書中で上記で定義されるとおりである方法。
【請求項３】
患者におけるメタボリックシンドロームを処置するための方法であって、該方法は、該患者に有効量の式：
【化１４】
を有する１以上の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を包含し、ここでＲ１およびＲ２は、本明細書中で上記で定義されるとおりである方法。
【請求項４】
前記患者に、請求項１に記載の化合物ではない、少なくとも１つの抗糖尿病薬および／または少なくとも１つの抗肥満薬を投与する工程をさらに包含し、そしてここで投与される量は、一緒にして、糖尿病を処置するために有効である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記患者に、請求項１に記載の化合物とは異なる少なくとも１つの抗肥満薬を投与する工程をさらに包含し、そしてここで投与される量は、一緒にして、肥満を処置するために有効である請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記患者に、請求項１に記載の化合物とは異なる、少なくとも１つの抗糖尿病薬および／または少なくとも１つの抗肥満薬を投与する工程をさらに包含し、そしてここで投与される量は、一緒にして、メタボリックシンドロームを処置するために有効である請求項３に記載の方法。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物とは異なる少なくとも１つの抗糖尿病薬を投与する工程を包含する請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記抗糖尿病薬はインスリン感受性増強薬、β−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン分泌促進物質、肝グルコース排出低下化合物、抗高血圧薬、ナトリウムグルコース取り込みトランスポーター２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、インスリン、インスリン含有組成物および抗肥満薬である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記抗糖尿病薬はインスリン感受性増強薬である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記インスリン感受性増強薬はＰＰＡＲ活性化因子である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＰＰＡＲ活性化因子はチアゾリジンジオンである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記インスリン感受性増強薬はメトホルミンである請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗糖尿病薬はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はシタグリプチン、サクサグリプチン、デナグリプチン、ビルダグリプチンまたはアログリプチンである請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗糖尿病薬はインスリン分泌促進物質である請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
前記インスリン分泌促進物質はスルホニルウレア、メグリチニド、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１模倣物である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記インスリン分泌促進物質はＧＬＰ−１模倣物である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＧＬＰ−１模倣物はバイエッタ−エクセナチドまたはリラグルチニドである請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗糖尿病薬はＳＧＬＴ−２阻害剤である請求項８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＳＧＬＴ−２阻害剤はダパグリフロジンまたはセルグリフロジンである請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物とは異なる少なくとも１つの抗肥満薬を投与する工程を包含する請求項４に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗肥満薬はニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、タンパク質ホルモン、ＡＭＰキナーゼ活性化因子、ＣＢ１アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニストまたはリパーゼ阻害剤である請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗肥満薬はオーリスタット、レプチンまたはアジポネクチンである請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記糖尿病はＩ型糖尿病である請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記糖尿病はＩＩ型糖尿病である請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗肥満薬はニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、タンパク質ホルモン、ＡＭＰキナーゼ活性化因子、ＣＢ１アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニストまたはリパーゼ阻害剤である請求項５に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗肥満薬はオーリスタット、レプチンまたはアジポネクチンである請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物とは異なる少なくとも１つの抗糖尿病薬を投与する工程を包含する請求項６に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗糖尿病薬はインスリン感受性増強薬、β−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン分泌促進物質、肝グルコース排出低下化合物、抗高血圧薬、ナトリウムグルコース取り込みトランスポーター２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、インスリン、インスリン含有組成物および抗肥満薬である請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗糖尿病薬はインスリン感受性増強薬である請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記インスリン感受性増強薬はＰＰＡＲ活性化因子である請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＰＰＡＲ活性化因子はチアゾリジンジオンである請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記インスリン感受性増強薬はメトホルミンである請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗糖尿病薬はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はシタグリプチン、サクサグリプチン、デナグリプチン、ビルダグリプチンまたはアログリプチンである請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗糖尿病薬はインスリン分泌促進物質である請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
前記インスリン分泌促進物質はスルホニルウレア、メグリチニド、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１模倣物である請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記インスリン分泌促進物質はＧＬＰ−１模倣物である請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＧＬＰ−１模倣物はバイエッタ−エクセナチドまたはリラグルチニドである請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗糖尿病薬はＳＧＬＴ−２阻害剤である請求項２９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＳＧＬＴ−２阻害剤はダパグリフロジンまたはセルグリフロジンである請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
請求項１に記載の化合物とは異なる少なくとも１つの抗肥満薬を投与する工程を包含する請求項６に記載の方法。
【請求項４３】
前記抗肥満薬はニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、タンパク質ホルモン、ＡＭＰキナーゼ活性化因子、ＣＢ１アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニストまたはリパーゼ阻害剤である請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗肥満薬はオーリスタット、レプチンまたはアジポネクチンである請求項４３に記載の方法。
【請求項１】
患者における糖尿病を処置するための方法であって、該方法は、該患者に有効量の式：
【化１２】
を有する１以上の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を包含し、ここでＲ１およびＲ２は、本明細書中で上記で定義されるとおりである方法。
【請求項２】
患者における肥満を処置するための方法であって、該方法は、該患者に有効量の式：
【化１３】
を有する１以上の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を包含し、ここでＲ１およびＲ２は、本明細書中で上記で定義されるとおりである方法。
【請求項３】
患者におけるメタボリックシンドロームを処置するための方法であって、該方法は、該患者に有効量の式：
【化１４】
を有する１以上の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を包含し、ここでＲ１およびＲ２は、本明細書中で上記で定義されるとおりである方法。
【請求項４】
前記患者に、請求項１に記載の化合物ではない、少なくとも１つの抗糖尿病薬および／または少なくとも１つの抗肥満薬を投与する工程をさらに包含し、そしてここで投与される量は、一緒にして、糖尿病を処置するために有効である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記患者に、請求項１に記載の化合物とは異なる少なくとも１つの抗肥満薬を投与する工程をさらに包含し、そしてここで投与される量は、一緒にして、肥満を処置するために有効である請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記患者に、請求項１に記載の化合物とは異なる、少なくとも１つの抗糖尿病薬および／または少なくとも１つの抗肥満薬を投与する工程をさらに包含し、そしてここで投与される量は、一緒にして、メタボリックシンドロームを処置するために有効である請求項３に記載の方法。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物とは異なる少なくとも１つの抗糖尿病薬を投与する工程を包含する請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記抗糖尿病薬はインスリン感受性増強薬、β−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン分泌促進物質、肝グルコース排出低下化合物、抗高血圧薬、ナトリウムグルコース取り込みトランスポーター２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、インスリン、インスリン含有組成物および抗肥満薬である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記抗糖尿病薬はインスリン感受性増強薬である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記インスリン感受性増強薬はＰＰＡＲ活性化因子である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＰＰＡＲ活性化因子はチアゾリジンジオンである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記インスリン感受性増強薬はメトホルミンである請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗糖尿病薬はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はシタグリプチン、サクサグリプチン、デナグリプチン、ビルダグリプチンまたはアログリプチンである請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗糖尿病薬はインスリン分泌促進物質である請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
前記インスリン分泌促進物質はスルホニルウレア、メグリチニド、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１模倣物である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記インスリン分泌促進物質はＧＬＰ−１模倣物である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＧＬＰ−１模倣物はバイエッタ−エクセナチドまたはリラグルチニドである請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗糖尿病薬はＳＧＬＴ−２阻害剤である請求項８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＳＧＬＴ−２阻害剤はダパグリフロジンまたはセルグリフロジンである請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物とは異なる少なくとも１つの抗肥満薬を投与する工程を包含する請求項４に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗肥満薬はニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、タンパク質ホルモン、ＡＭＰキナーゼ活性化因子、ＣＢ１アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニストまたはリパーゼ阻害剤である請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗肥満薬はオーリスタット、レプチンまたはアジポネクチンである請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記糖尿病はＩ型糖尿病である請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記糖尿病はＩＩ型糖尿病である請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗肥満薬はニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、タンパク質ホルモン、ＡＭＰキナーゼ活性化因子、ＣＢ１アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニストまたはリパーゼ阻害剤である請求項５に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗肥満薬はオーリスタット、レプチンまたはアジポネクチンである請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物とは異なる少なくとも１つの抗糖尿病薬を投与する工程を包含する請求項６に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗糖尿病薬はインスリン感受性増強薬、β−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン分泌促進物質、肝グルコース排出低下化合物、抗高血圧薬、ナトリウムグルコース取り込みトランスポーター２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、インスリン、インスリン含有組成物および抗肥満薬である請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗糖尿病薬はインスリン感受性増強薬である請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記インスリン感受性増強薬はＰＰＡＲ活性化因子である請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＰＰＡＲ活性化因子はチアゾリジンジオンである請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記インスリン感受性増強薬はメトホルミンである請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗糖尿病薬はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はシタグリプチン、サクサグリプチン、デナグリプチン、ビルダグリプチンまたはアログリプチンである請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗糖尿病薬はインスリン分泌促進物質である請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
前記インスリン分泌促進物質はスルホニルウレア、メグリチニド、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１模倣物である請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記インスリン分泌促進物質はＧＬＰ−１模倣物である請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＧＬＰ−１模倣物はバイエッタ−エクセナチドまたはリラグルチニドである請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗糖尿病薬はＳＧＬＴ−２阻害剤である請求項２９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＳＧＬＴ−２阻害剤はダパグリフロジンまたはセルグリフロジンである請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
請求項１に記載の化合物とは異なる少なくとも１つの抗肥満薬を投与する工程を包含する請求項６に記載の方法。
【請求項４３】
前記抗肥満薬はニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、タンパク質ホルモン、ＡＭＰキナーゼ活性化因子、ＣＢ１アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニストまたはリパーゼ阻害剤である請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗肥満薬はオーリスタット、レプチンまたはアジポネクチンである請求項４３に記載の方法。
【公表番号】特表２０１０−５２４９４４（Ｐ２０１０−５２４９４４Ａ）
【公表日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０４０８９（Ｐ２０１０−５０４０８９）
【出願日】平成２０年４月１７日（２００８．４．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００４９９７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３０６１５
【国際公開日】平成２０年１０月３０日（２００８．１０．３０）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月１７日（２００８．４．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００４９９７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３０６１５
【国際公開日】平成２０年１０月３０日（２００８．１０．３０）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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