トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）阻害剤としての新規イミダゾール化合物
その誘導体を含む新規イミダゾール化合物、それらの調製のための中間体、それらを含む医薬組成物及びそれらの医薬的使用が示される。本発明に係る化合物はトランスフォーミング増殖因子（“ＴＧＦ”）−β伝達経路の強い阻害剤である。それらは、例えば、癌及び線維症疾患を含むさまざまなＴＧＦ−関連疾患状態の治療において有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明はその誘導体を含む新規イミダゾール化合物に、それらの調製のための中間体に、それらを含む医薬組成物に及びそれらの医薬的使用に関する。本発明に係る化合物はトランスフォーミング増殖因子（“ＴＧＦ”）−β伝達経路の強い阻害剤である。それらは、例えば、癌及び線維症疾患を含む、ＴＧＦ−β関連疾患状態の治療において有用である。
【０００２】
ＴＧＦ−βは抗増殖性及び腫瘍促進性シグナルカスケードの両方を活性化する。３の哺乳類ＴＧＦ−βイソ型が同定されている（ＴＧＦ−βＩ、−βＩＩ、及び−βＩＩＩ）。ＴＧＦ−β生成は腫瘍進行を促進するが、一方、その遮断は抗腫瘍活性を高める。ＴＧＦ−βの遮断は抗腫瘍免疫応答を高め、及び転移を阻害する。したがって、ＴＧＦ−β伝達経路を阻害する化合物について本分野において必要性が存在する。本発明は、以下に示されるように、上記必要性に応える。
【発明の開示】
【０００３】
発明の要約
本発明は少なくとも１の置換される又は置換されない２−ピリヂル基及び少なくとも１の本明細書中に示されるＲ1基で置換される核のイミダゾール環を含む新規化合物、及びその全ての医薬として許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、水和物、及び溶媒和物を提供する。本発明に係る化合物において、上記置換される又は置換されない２−ピリヂル基及びＲ1基は上記核のイミダゾール環の周りで１，２−、１，３−又は１，４−関係で；好ましくは、１，２−又はオルト関係でありうる。
【０００４】
本発明は式（Ｉａ）の化合物：
【化１】
｛式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びｓはそれぞれ以下に示されるとおりであり、ここで、Ｒ4が置換されるフェニル基であるとき、（ａ）Ｒ1はナフチル、アントラセニル又はフェニルでない、及び（ｂ）Ｒ1が５〜７員の芳香族の又は非芳香族の環状環と融合されるフェニルであり、ここで、前記環状環はＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれる３までのヘテロ原子を場合により含む場合、前記Ｒ1基の融合した環状環は置換される；及び
ここで、Ｒ4が水素であるとき、（ａ）Ｒ1はナフチル又はフェニルでない、及び（ｂ）Ｒ1が５〜７員の芳香族の又は非芳香族の環状環と融合されるフェニルであり、ここで、前記環状環はＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれる３までのヘテロ原子を場合により含む場合、前記Ｒ1基の融合した環状環は置換される；及び
ここで、Ｒ4が水素又は置換されるフェニルでないとき、（ａ）Ｒ1はナフチル、アントラセニル又はフェニルでない、及び（ｂ）Ｒ1は５〜７員の芳香族の又は非芳香族の環状環と融合されるフェニル又はピリヂルであり、ここで、前記環状環はＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれる３までのヘテロ原子を場合により含み、及びオキソ（＝Ｏ）により場合により置換される場合、前記Ｒ1基の融合した環状環は少なくとも１の置換されるヘテロ原子を含む｝
及びその全ての医薬として許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、水和物、及び溶媒和物を提供する。
【０００５】
上記に示される式（Ｉａ）において：
Ｒ1はＮ、Ｏ及びＳから成る群から選ばれる少なくとも１のヘテロ原子を場合により含む、飽和の、不飽和の又は芳香族のＣ3−Ｃ20単、二又はポリ環状環であり、ここで、Ｒ1は：カルボニル、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ5−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ5−Ｃ10）アリールオキシ又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ5−Ｃ10）アル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）アル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、エステル、アミド、エーテル、アミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヂ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−及びヂ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノカルボニル、ヂ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ5−Ｃ10）アリールカルボニル、（Ｃ5−Ｃ10）アリールオキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフォニル、及び（Ｃ5−Ｃ10）アリールスルフォニルから成る群から独立に選ばれる少なくとも１の基で場合によりさらに独立に置換されうる；
好ましくは、Ｒ1は、非限定的に、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ5−Ｃ10）アル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヂ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成る群から独立に選ばれる０〜２の基で場合によりさらに独立に置換されうる；
【０００６】
それぞれのＲ3は：水素、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、Ｏ2Ｎ−、ＮＣ−、アミノ、Ｐｈ（ＣＨ2）1-6ＨＮ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、アミノ（Ｃ＝Ｏ）−、アミノＯ2Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−（-Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群から独立に選ばれる；好ましくは、Ｒ3は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；より好ましくは、Ｒ3は水素又はメチルである；
【０００７】
ここで、Ｒ3のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクル酸、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ、アミノは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、Ｈ2Ｎ−、Ｐｈ（ＣＨ2）1-6ＨＮ−、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−から独立に選ばれる少なくとも１の置換基により場合により置換される；
ｓは１〜５；好ましくは、１〜２；より好ましくは、１の整数である；
【０００８】
Ｒ4は水素、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、Ｏ2Ｎ−、ＮＣ−、アミノ、アミノアルキル、Ｐｈ（ＣＨ2）1-6ＨＮ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、アミノ（Ｃ＝Ｏ）−、アミノＯ2Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成る群から独立に選ばれる；好ましくは、Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、アミノアルキル、アミノ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；より好ましくは、Ｒ4は水素、メチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、フェノール、イソプロピル、チアゾール、シクロプロピル又はＨ2ＮＣ（＝Ｏ）−又はメタノールである；
【０００９】
ここで、Ｒ4のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクル酸、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ、アミノは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、Ｈ2Ｎ−、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｐｈ（ＣＨ2）1-6ＨＮ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル；好ましくは、ハロ、ＨＯ−、ＮＣ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールから成る群から独立に選ばれる少なくとも１の置換基により場合により置換される；
【００１０】
Ｒ6は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、フェニル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル−（ＳＯ2）−、Ｈ2Ｎ−（ＳＯ2）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＳＯ2）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2Ｎ−（ＳＯ2）−、フェニル−ＮＨ−（ＳＯ2）−、（フェニル）2Ｎ−（ＳＯ2）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（フェニル）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、及び（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から選ばれる；好ましくは、Ｒ6はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルである；
【００１１】
ここで、Ｒ6のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクル酸、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ、アミノはハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、フォルミル、ＮＣ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）へテロシクル酸−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−Ｏ−、フェノキシ、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−Ｏ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｏ2Ｎ−、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2−アミノ、フォルムアミヂル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ］−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2ＮＨ−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−ＳＯ2ＮＨ−、フェニル−ＳＯ2ＮＨ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−ＳＯ2ＮＨ−及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−ＳＯ2ＮＨ−から成る群から独立に選ばれる少なくとも１の基で場合により置換される；好ましくは、Ｒ6は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルから成る群から独立に選ばれる０〜２の基で置換される；
【００１２】
ここで、Ｒ6置換基のフェニル又はヘテロアリール基はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから成る群から独立に選ばれる少なくとも１のラヂカルで場合によりさらに置換される、
ここで、Ｒ4が置換されるフェニル基であるとき、（ａ）Ｒ1はナフチル、アントラセニル又はフェニルでない、及び（ｂ）Ｒ1が５〜７員の芳香族の又は非芳香族の環状環と融合されるフェニルであり、ここで、前記環状環はＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれる３までのヘテロ原子を場合により含む場合、前記Ｒ1基の融合した環状環は置換される；及び
【００１３】
ここで、Ｒ4が水素であるとき、（ａ）Ｒ1はナフチル又はフェニルでない、及び（ｂ）Ｒ1が５〜７員の芳香族の又は非芳香族の環状環と融合されるフェニルであり、ここで、前記環状環はＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれる３までのヘテロ原子を場合により含む場合、前記Ｒ1基の融合した環状環は置換される；及び
ここで、Ｒ4が水素又は置換されるフェニルでないとき、（ａ）Ｒ1はナフチル、アントラセニル又はフェニルでない、及び（ｂ）Ｒ1が５〜７員の芳香族の又は非芳香族の環状環と融合されるフェニル又はピリヂルであり、ここで、前記環状環はＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれる３までのヘテロ原子を場合により含み、及びオキソにより場合により置換される場合、前記Ｒ1基の融合した環状環は少なくとも１の置換されるヘテロ原子を含む。
【００１４】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化２】
｛式中、Ｒ2aは本明細書中に示されるとおりである｝
である。
【００１５】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化３】
である。
【００１６】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化４】
である。
【００１７】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化５】
である。
【００１８】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化６】
｛式中、Ｒ2aは本明細書中に示されるとおりである｝
である。
【００１９】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化７】
｛式中、Ｒ2aは本明細書中に示されるとおりである｝
である。
【００２０】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化８】
｛式中、Ｒ2aは本明細書中に示されるとおりである｝
である。
【００２１】
上記のＲ1のそれぞれは本明細書中に示される、少なくとも１のＲ2a基により場合によりさらに置換されうる。
【００２２】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化９】
｛式中、Ｒ2aは本明細書中に示されるとおりである｝
である。
【００２３】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化１０】
である。
【００２４】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化１１】
である。
【００２５】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化１２】
である。
【００２６】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化１３】
｛式中、Ｒ2aは本明細書中に示されるとおりである｝
である。
【００２７】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化１４】
である。
【００２８】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化１５】
である。
【００２９】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化１６】
である。
【００３０】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化１７】
である。
【００３１】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化１８】
である。
【００３２】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化１９】
である。
【００３３】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化２０】
｛式中、Ｒ2aは本明細書中に示されるとおりである｝
である。
【００３４】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化２１】
｛式中、Ｒ2aは本明細書中に示されるとおりである｝
である。
【００３５】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化２２】
｛式中、Ｒ2aは本明細書中に示されるとおりである｝
である。
【００３６】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化２３】
｛式中、Ｒ2aは本明細書中に示されるとおりである｝
である。
【００３７】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化２４】
｛式中、Ｒ2aは本明細書中に示されるとおりである｝
である。
【００３８】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化２５】
である。
【００３９】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化２６】
｛式中、Ｒ2aは本明細書中に示されるとおりである｝
である。
【００４０】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化２７】
である。
【００４１】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化２８】
である。
【００４２】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化２９】
である。
【００４３】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化３０】
である。
【００４４】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化３１】
である。
【００４５】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化３２】
である。
【００４６】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化３３】
｛式中、Ｒ2aは本明細書中に示されるとおりである｝
である、及びここで、言語は適用しない。
【００４７】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は：
【化３４】
から成る群から選ばれる、及びここで、言語は適用しない。
【００４８】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は：
【化３５】
から成る群から選ばれる、及びここで、言語は適用しない。
【００４９】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は：
【化３６】
｛式中、Ｒ2aは本明細書中に示されるとおりである｝
から成る群から選ばれる、及びここで、言語は適用しない。
【００５０】
本発明はまた少なくとも１の本発明に係る化合物及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物をも提供する。
本発明はさらに本発明に係る化合物の調製方法を提供する。
【００５１】
本発明は、ＴＧＦ−関連疾患状態を患う動物又はヒトに治療的に有効な量の少なくとも１の本発明に係る化合物を投与する段階を含む、動物又はヒトにおけるＴＧＦ−関連疾患状態の予防又は治療方法をもさらに提供する。
本発明は動物又はヒトにおけるＴＧＦ−関連疾患状態の予防又は治療用医薬の調製における化合物の使用をさらに提供した。
【００５２】
定義
本明細書中で使用されるとき、冠詞“ａ”又は“ａｎ”は、それが言及する客体の単数及び複数形の両方をいう。
本明細書中で使用されるとき、上記用語「アルキル」及び本明細書中で引用される他の基（例えば、アルコキシ）のアルキル基は直鎖の又は有枝鎖の飽和炭化水素（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第二−ブチル、第三−ブチル）をいう。
【００５３】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「シクロアルキル」は単又は二環状炭素環状環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、バイシクロ［２．２．１］ヘプタニル、バイシクロ［３．２．１］オクタニル及びバイシクロ［５．２．０］ノナニル）をいう。
【００５４】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「ハロゲン」又は「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨード又はフッ化物、塩化物、臭化物若しくはヨー化物をいう。
本明細書中で使用されるとき、上記用語「ハロ−置換アルキル」又は「ハロアルキル」は、非限定的に、クロロメチル、ヂクロロメチル、フルオロメチル、ヂフルオロメチル、トリフルオロメチル、及び２，２，２−トリクロロエチルを含む、上記に示される１以上のハロゲンで置換される、上記に示されるアルキルラヂカルをいう。
【００５５】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「ペルハロアルキル」は、上記アルキル基のそれぞれの水素が上記に示される「ハロゲン」又は「ハロ」で置換される、上記に示されるアルキルラヂカルをいう。
本明細書中で使用されるとき、上記用語「アルケニル」は少なくとも２の炭素原子及び少なくとも１の二重結合を含む直鎖の又は有枝鎖の炭化水素鎖ラヂカルをいう。例は、非限定的に、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、及び２−ブテニルを含む。
本明細書中で使用されるとき、上記用語「アルキニル」は、非限定的に、エチニル、プロピニル、及びブチニルを含む、少なくとも１の三重結合を有する直鎖の又は有枝鎖の炭化水素鎖ラヂカルをいう。
【００５６】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「カルボニル」は＞Ｃ＝Ｏ基をいう。アルコキシカルボニルアミノ（すなわち、アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−）はアルキルカルバメート基をいう。上記カルボニル基はまた（Ｃ＝Ｏ）として本明細書中で同等に定義される。
【００５７】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「フェニル−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−」は以下の式のＮ，Ｎ’−ヂ置換アミド基：
【化３７】
をいう。
【００５８】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「アリール」は、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、及びインダニルの如き、芳香族ラヂカルをいう。
本明細書中で使用されるとき、上記用語「ヘテロアリール」はＯ、Ｓ及びＮから選ばれる少なくとも１のヘテロ原子を含む芳香基をいう。例えば、ヘテロアリール基は、非限定的に、ピリヂル、ピラジニル、ピリミヂニル、ピリダジニル、チエニル、フリール、イミダゾリル、ピローリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサヂアゾリル（例えば、１，２，３−オキサヂアゾリル）、チアヂアゾリル（例えば、１，３，４−チアヂアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリール、及びインドリルを含む。
【００５９】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「ヘテロシクル酸」はＮ、Ｏ及びＳから選ばれる少なくとも１のヘテロ原子を含む、飽和の又は不飽和のＣ3−Ｃ20単、二又はポリ環状基をいう。ヘテロシクル酸基の例は、非限定的に、アゼチヂニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリヂニル、ピローリヂニル、ピペリヂニル、ピペラジニル、オキサゾリヂニル、チアゾリヂニル、ピラゾリヂニル、チオモルフォリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロ−チアヂアジニル、モルフォリニル、オキセタニル、テトラヒドロヂアジニル、オキサジニル、オキスシチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キンククリヂニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾカジニル等を含む。単環状飽和又は不飽和環系の例はテトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリヂン−１−イル、イミダゾリヂン−２−イル、イミダゾリヂン−４−イル、ピローリヂン−１−イル、ピローリヂン−２−イル、ピローリヂン−３−イル、ピペリヂン−１−イル、ピペリヂン−２−イル、ピペリヂン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、１，３−オキサゾリヂン−３−イル、イソチアゾリヂン、１，３−チアゾリヂン−３−イル、１，２−ピラゾリヂン−２−イル、１，３−ピラゾリヂン−１−イル、チオモルフォリン−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアヂアジン−イル、モルフォリン−イル、１，２−テトラヒドロヂアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロヂアジン−１−イル、１，４−オキサジン−２−イル、及び１，２，５−オキサチアジン−４−イルである。
【００６０】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「医薬として許容される酸付加（添加）塩」は非毒性酸添加塩、すなわち、塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、硝酸、硫酸、重硫酸、リン酸、酸リン酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酸クエン酸、酒石酸、重酒石酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、糖酸、安息香酸、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸及びパモエート［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩の如き、薬理学的に許容される陰イオンに由来する塩をいう。
【００６１】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「医薬として許容される塩基付加（添加）塩」は非毒性塩基添加塩、すなわち、アルカリ金属陽イオン（例えば、カリウム及びナトリウム）及びアルカリ土壌金属陽イオン（例えば、カルシウム及びマグネシウム）の如き薬理学的に許容される陽イオンに由来する塩、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）の如きアンモニウム又は水溶性アミン添加塩、及び低級アルカノールアンモニウム及び医薬として許容される有機アミンの他の塩基性塩をいう。
【００６２】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「好適な置換基」、「置換基」又は「置換される」は化学的に及び医薬として許容される官能基、すなわち、本発明の化合物の阻害の及び／又は治療的活性を打ち消さない基をいう。上記好適な置換基は当業者により日常的に選択されうる。好適な置換基の例示的な例は、非限定的に、カルボニル、ハロ、ハロアルキル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、アルキルチオ、アルコキシ、アリール又はヘテロアリール、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシ、アラルキル又はヘテロアラルキル、アラルコキシ又はヘテロアラルコキシ、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、エステル、アミド、エーテル、アミノ、アルキル−及びヂアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ヂアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル等を含む。当業者は、多くの置換基は追加の置換基により置換されうることを理解するであろう。
【００６３】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「ＴＧＦ−関連疾患状態」はＴＧＦ−βの生成により仲介される疾患状態をいう。
本明細書中で使用されるとき、上記用語「Ｐｈ」はフェニルをいう。
【００６４】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「少なくとも１のヘテロ原子を場合により含む飽和の、不飽和の又は芳香族のＣ3−Ｃ20単、ニ又はポリ環状環」は、非限定的に、
【化３８】
【化３９】
【００６５】
｛式中、Ｒ2aは：（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアリール、アミノ、カルボニル、カルボキシル、（Ｃ2−Ｃ6）酸、（Ｃ1−Ｃ6）エステル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）エステルから成る群から独立に選ばれる、及びそれらの基は、それらのそれぞれをそれらを全体として本明細書中に援用する、米国出願第１０／０９４，７１７号、第１０／０９４，７６０号、及び第１０／１１５，９５２号中に示される；及びここで、Ｒ2aのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アミノ、酸、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びアルコキシはハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸、フォルミル、ＮＣ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｏ2Ｎ−、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2−アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（-Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ］−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（フェニル）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−、（フェニル）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2ＮＨ−、フェニル−ＳＯ2ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、フェニル−ＳＯ2−、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）エステル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、及び（フェニル）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群から独立に選ばれる少なくとも１の基により場合により置換される｝
をいう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６６】
発明の詳細な説明
以下の反応スキームは本発明に係る化合物の調製を例示する。本発明に係る化合物は米国出願第１０／０９４，７１７号、第１０／０９４，７６０号、及び第１０／１１５，９５２号及びＷＯ ０２／４０４７６号中に示されるものと類似の方法により調製されうる。別段の定めなき限り、反応スキーム及びそれに続く議論中のＲ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びｓは上記に定義される。
【化４０】
【００６７】
スキーム１は、Ｒ6＝Ｈである式（Ｉａ）の化合物の調製を示す。スキーム１を参照して、式ＩＶの化合物を、約−６０℃の温度で約９０分間ブチルリチウムの如き塩基で処理し、続いてテトラヒドロフランの如き極性非プロトン溶媒中の、商業的に入手可能な又は以下に示される調製Ｂにしたがって調製される式ＩＩＩのアミドをゆっくりと添加することにより式ＩＩの化合物から調製した。上記反応を約−７８℃〜約０℃、好ましくは約−２０℃の温度で約１時間〜約１０時間、好ましくは約３時間行った。
あるいは、式ＩＶの化合物はＤａｖｉｅｓ， Ｉ． Ｗ．； Ｍａｒｃｏｕｘ， Ｊ．−Ｆ．； Ｃｏｒｌｅｙ， Ｅ． Ｇ．； Ｊｏｕｒｎｅｔ， Ｍ．； Ｃａｉ， Ｄ．−Ｗ．； Ｐａｌｕｃｋｉ， Ｍ．； Ｗｕ， Ｊ．； Ｌａｒｓｅｎ， Ｒ． Ｄ．； Ｒｏｓｓｅｎ， Ｋ．； Ｐｙｅ， Ｐ． Ｊ．； ＤｉＭｉｃｈｅｌｅ， Ｌ．； Ｄｏｒｍｅｒ， Ｐ．； Ｒｅｉｄｅｒ， Ｐ． Ｊ．； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ．６５，ｐｐ．８４１５−８４２０（２０００）の方法にしたがって調製される。
【００６８】
式Ｖの化合物は極性プロトン溶媒中での酸化試薬との反応により式ＩＶの化合物から調製される。好適な酸化試薬は臭化水素、酢酸銅（Ｉ）、ピリヂニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）及びテトラプロピルアンモニウムプルテニウム酸／Ｎ−メチルモルフォリン−Ｎ−オキシド（ＴＰＡＰ／ＮＭＯ）、好ましくは酢酸銅（Ｉ）を含む。好適な溶媒は酢酸及びヂメチルスルフォキシドを含む。上記反応はストレートで又はアルコール（例えば、メタノール、エタノール又はブタノール）及び酢酸の如き溶媒の存在下で行われうる。上記反応は約２０℃〜約８０℃の温度で約１５分間〜約４時間行われうる。好ましくは、上記反応はストレートの条件下で約６０℃で約３時間行われる。
【００６９】
式（Ｉａ）の化合物はアンモニア源の存在下でＲ4−（Ｃ＝Ｏ）Ｈとの反応により式Ｖの化合物から調製されうる。好適なアンモニア源はトリフルオロ酢酸アンモニウム、アンモニア、及び酢酸アンモニウム、好ましくは酢酸アンモニウムを含む。上記反応はストレートで又はアルコール（例えば、メタノール、エタノール又はブタノール）及び酢酸の如き溶媒の存在下で行われうる。上記反応は約２０℃〜約８０℃の温度で約１５分間〜約４時間、好ましくは、ストレート条件で約６０℃で約２時間行われうる。
【００７０】
あるいは、式（Ｉａ）の化合物はＷＯ ０２／７２５７６中に示される手順にしたがって調製されうる。
【化４１】
【００７１】
スキーム２は、式（Ｉａ）の化合物の調製において有用な中間体である、式ＩＶの化合物の調製を示す。スキーム２を参照して、式ＶＩＩの化合物を極性溶媒中でのアニリンの如き芳香族アミンでのはじめの処理により式ＶＩのアルデヒドから調製した。好適な溶媒は酢酸エチル、酢酸イソプロピル又はテトラヒドロフラン、好ましくは酢酸イソプロピルを含む。上記生ずる反応混合物を約５０℃〜約１００℃、好ましくは約６０℃の温度まで熱し、及びその後亜リン酸ヂフェニルエステルでゆっくりと処理する。上記反応混合物の温度を約３０分間〜約３時間、好ましくは約１時間維持し、及びその後環境温度まで一晩冷却した。
【００７２】
式ＩＶの化合物を極性溶媒中でのカリウム第三−ブトキシドの如き塩基の存在下での式ＶＩＩＩのピリヂンアルデヒドとの反応により式ＶＩＩの化合物から調製した。上記反応のための好適な溶媒は酢酸エチル、酢酸イソプロピル又はテトラヒドロフラン、好ましくは、テトラヒドロフラン及び酢酸イソプロピルの混合物を含む。上記反応を約０℃〜約１００℃、好ましくは約２２℃（環境温度）の温度で約３０分間〜約５時間、好ましくは約２時間行った。上記生ずる反応混合物をその後約３０分間〜約５時間、好ましくは約１時間塩酸の如き酸で処理した。
【００７３】
式ＶＩの化合物は以下に示される調製Ａにしたがって調製されうる。式ＶＩの化合物はまたＤａｖｉｅｓ， Ｉ． Ｗ．； Ｍａｒｃｏｕｘ， Ｊ．−Ｆ．； Ｃｏｒｌｅｙ， Ｅ． Ｇ．； Ｊｏｕｒｎｅｔ， Ｍ．； Ｃａｉ， Ｄ．−Ｗ．； Ｐａｌｕｃｋｉ， Ｍ．； Ｗｕ， Ｊ．； Ｌａｒｓｅｎ， Ｒ． Ｄ．； Ｒｏｓｓｅｎ， Ｋ．； Ｐｙｅ， Ｐ． Ｊ．； ＤｉＭｉｃｈｅｌｅ， Ｌ．； Ｄｏｒｍｅｒ， Ｐ．； Ｒｅｉｄｅｒ， Ｐ． Ｊ．； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ．６５，ｐｐ．８４１５−８４２０（２０００）の方法にしたがっても調製されうる。
【００７４】
式ＶＩＩＩの化合物を以下に示される調製Ｄにしたがって調製した。
【化４２】
【００７５】
スキーム３は、式（Ｉａ）の化合物の調製において有用な中間体である、式ＸＩの化合物の調製を示す。スキーム３を参照して、式ＩＸの化合物を、式ＶＩの化合物からの式ＶＩＩの化合物の調製についてのスキーム２中に示される手順と類似の様式で、式ＶＩＩＩのピリヂンアルデヒドから調製した。式ＶＩＩＩの化合物は以下に示される調製Ｄにしたがって調製されうる。
【００７６】
式ＸＩの化合物を、式ＶＩＩの化合物からの式ＩＶの化合物の調製についてのスキーム２中に示されるものと類似の条件下での、式ＩＸの化合物の式Ｘの化合物との反応により調製した。
あるいは、式ＸＩの化合物はＤａｖｉｅｓ， Ｉ． Ｗ．； Ｍａｒｃｏｕｘ， Ｊ．−Ｆ．； Ｃｏｒｌｅｙ， Ｅ． Ｇ．； Ｊｏｕｒｎｅｔ， Ｍ．； Ｃａｉ， Ｄ．−Ｗ．； Ｐａｌｕｃｋｉ， Ｍ．； Ｗｕ， Ｊ．； Ｌａｒｓｅｎ， Ｒ． Ｄ．； Ｒｏｓｓｅｎ， Ｋ．； Ｐｙｅ， Ｐ． Ｊ．； ＤｉＭｉｃｈｅｌｅ， Ｌ．； Ｄｏｒｍｅｒ， Ｐ．； Ｒｅｉｄｅｒ， Ｐ． Ｊ．； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ．６５，ｐｐ．８４１５−８４２０（２０００）の方法にしたがって調製されうる。
【００７７】
式ＸＩの化合物は、化合物ＩＶの化合物Ｖへの及び式（Ｉａ）の化合物への変換についてのスキーム１中に示されるものと類似の方法により、式（Ｉａ）の化合物に変換されうる。
【化４３】
【００７８】
スキーム４は、Ｒ1が：
【化４４】
である式Ｉａの化合物の調製を示す。
【００７９】
スキーム４を参照して、式ＸＩＩＩの化合物を、商業的に入手可能である又はそれぞれ以下に示される化合物ＸＶＩの調製についての調製Ａ中に又は調製Ｃ中に示される手順にしたがって調製されうる、式ＸＩＩの化合物から調製した。スキーム４において、上記化合物（Ｉａ）をスキーム１中に示される手順にしたがって化合物ＸＩＩＩから調製した。
【化４５】
【００８０】
スキーム５は、Ｒ6がＨ以外である式（Ｉａ）の化合物の調製を示す。スキーム５を参照して、上記化合物を、塩基及び溶媒の存在下での、Ｌ’がハロ又はメシルの如き他の脱離基である式Ｒ6Ｌ’のアルキル化試薬との、Ｒ6がＨである式（Ｉａ）の化合物の反応により調製した。好適な塩基はナトリウム水素化物及び炭酸セシウムを含む。好適な溶媒はヂメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミドを含む。上記反応は約０℃〜約３０℃、好ましくは約２２℃の温度で約１０分間〜約２時間、好ましくは約１時間行われる。Ｒ6がＨである式（Ｉａ）の化合物を上記示されるスキーム１にしたがって調製した。
【化４６】
【００８１】
調製Ａは、それぞれスキーム２及びスキーム３における式ＶＩＩＩ及びＸＩの化合物の調製において有用な中間体である式ＶＩの化合物の調製を示す。調製Ａにおいて、Ｒはメチル又はエチルの如き単純なアルキル基である。調製Ａを参照して、式ＸＶＩの化合物を、アルコキシカルボニル化反応により、Ｘが塩化物又は臭化物である式ＸＶの化合物から調製した。好適な条件は約０℃の温度で約３０分間のテトラヒドロフランの如き溶媒中でのブチルリチウムとの金属−ハロゲン交換、続いて約０℃の温度でのエチルクロロ蟻酸塩の添加、続いて約５０℃での約２．４時間の期間を含む。
【００８２】
式ＶＩの化合物を２段階プロセスにより式ＸＶＩの化合物から調製した。はじめに、式ＸＶＩの化合物を好適な溶媒中で還元剤で処理した。好適な還元剤はリチウムボロ水素化物、ナトリウムボロ水素化物、リチウムアルミニウム水素化物、及びテトラヒドロフラン中のボランを含む。好適な溶媒はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ヂエチルエーテル、及びヂオキサンを含む。上記反応を約０℃〜約１００℃、好ましくは約６５℃の温度で約１０分間〜約１時間、好ましくは約３０分間行った。上記生ずる第一アルコールをその後好適な溶媒中でのＮ−メチルモルフォリンＮ−オキシド／ＴＰＡＰ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬、ＰＣＣ又は塩化オキサリル−ＤＭＳＯ、好ましくは塩化オキサリル−ＤＭＳＯの如き酸化剤での処理により式ＶＩの対応するアルデヒドに酸化した。上記反応のための好適な溶媒はクロロフォルム、テトラヒドロフラン又はヂクロロメタンを含む。上記反応を約−７８℃〜約２２℃の温度で約１５分間〜約３時間、好ましくは約１時間行った。
【化４７】
【００８３】
調製Ｂは、式（Ｉａ）の化合物の調製において有用な中間体である式ＩＩＩの化合物の調製を示す。調製Ｂにおいて、Ｒはメチル又はエチルの如き単純なアルキル基である。調製Ｂを参照して、式ＸＶＩＩＩの化合物を極性プロトン溶媒中での水酸化リチウムの如き塩基での処理により、調製Ａ中に示される手順にしたがって調製されうる又は商業的に入手可能である式ＸＶＩＩの化合物から調製した。上記反応のための好適な溶媒はメタノール、エタノール、及び水を含んだ。上記反応を約０℃〜約３０℃、好ましくは約２２℃（室温）の温度で約１５分間〜約３時間、好ましくは約１時間行った。
【００８４】
式ＩＩＩの化合物を好適な活性化剤及び式：
【化４８】
の化合物及び塩基での反応により式ＸＶＩＩＩの化合物から調製した。好適な活性化剤は塩化チオニル、カルボニルヂイミダゾール、ＥＤＣＩ及びＤＣＣ、好ましくは塩化オキサリルを含んだ。好適な塩基はトリエチルアミン、Ｈｕｎｉｇ’ｓ塩基又はＤＢＵ、好ましくはトリエチルアミンを含んだ。上記反応のための好適な溶媒は塩化メチレン、Ｎ，Ｎ’−ヂメチルフォルムアミド、テトラヒドロフラン、及びそれらの混合物、好ましくは塩化メチレンを含む。上記反応を約０℃〜約３０℃、好ましくは約２２℃（室温）の温度で約６時間〜約４８時間、好ましくは約１２時間行った。
【化４９】
【００８５】
調製Ｃは、Ｒ1が：
【化５０】
である上記に示される式（Ｉａ）の化合物の調製において有用な中間体である、式ＸＩＩの化合物の調製を示す。
【００８６】
調製Ｃにおいて、Ｒは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。式ＸＩＩの化合物をＮ，Ｎ’−ヂメチルフォルムアミドの如き極性非プロトン溶媒中でのナトリウム水素化物の如き塩基の存在下でのヨー化メチルの如きアルキルハライドでの処理により式ＸＩＸの化合物から調製した。式ＸＩＸの化合物は商業的に入手可能である。
【化５１】
【００８７】
調製Ｄは、上記に示される式（Ｉａ）の化合物の調製において有用な中間体である式ＶＩＩＩの化合物の調製を示す。調製Ｄにおいて、Ｒはメチル又はエチルの如き単純なアルキル基である。調製Ｄを参照して、式ＸＸＩの化合物を、上記に示される調製Ａ中に示される化合物ＸＶからの化合物ＸＶＩの調製についてのものと類似の条件下で、Ｘが塩化物又は臭化物である式ＸＸのヘテロアリールハライドから調製した。
【００８８】
式ＶＩＩＩの化合物を、上記に示される調製Ａ中の化合物ＸＶＩからの化合物ＶＩの調製について示される２段階プロセスに類似の条件下で式ＸＸＩの化合物から調製した。
【化５２】
【００８９】
調製Ｅは、式（Ｉａ）の化合物の調製における中間体である式ＸＸＶの化合物の調製を示す。調製Ｅを参照して、式ＸＸＶの化合物をフォルミル化反応により式ＸＩＶの化合物から調製した。フォルミル化のための好適な条件は約０℃の温度で約３０分間のテトラヒドロフランの如き溶媒中での塩化イソプロピルマグネシウムとの金属ハロゲン交換、続いて約０℃の温度でのＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミドの添加、続いて約５０℃の温度での約２．５時間の期間を含む。
【００９０】
式ＸＸＩＩＩの化合物を文献（Ｍｏｒａｎ， Ｄ． Ｂ．； Ｍｏｒｔｏｎ， Ｇ． Ｏ．； Ａｌｂｒｉｇｈｔ， Ｊ． Ｄ．， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ．２３， ｐｐ．１０７１−１０７７（１９８６））中に示されるように又はヒドラジンとの反応により、同じであり又は異なりうるＬ及びＬ’が塩化物、臭化物又はヨー化物である式ＸＸＩＩの化合物から調製した。式ＸＩＶの化合物を酸塩化物、酸無水物、トリアルキルオルト酢酸塩又はトリアルキルオルト蟻酸塩の如き環状化試薬での化合物ＸＩＶの縮合により式ＸＸＩＩＩの化合物から調製した。式ＸＸＩＩの化合物は商業的に入手可能である。
【００９１】
本発明に係る化合物の全ての医薬として許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、水和物及び溶媒和物はまた本発明により含まれる。
天然において塩基性である本発明に係る化合物はさまざまな無機及び有機酸と広くさまざまな異なる塩を形成することができる。上記塩は動物及びヒトへの投与のために医薬として許容されるものでなければならないが、医薬として許容されない塩として反応混合物から本発明に係る化合物をはじめに単離し、及びその後アルカリ試薬での処理により後者を遊離塩基性化合物に単純に変換し、及び続いて上記遊離塩基を医薬として許容される酸添加塩に変換することは実際にしばしば所望される。本発明に係る塩基性化合物の酸添加塩は水性溶媒媒体中で又は例えば、メタノール又はエタノールの如き好適な有機溶媒中で実質的に当量の選択された鉱物又は有機酸で上記塩基性化合物を処理することにより容易に調製される。上記溶媒の慎重な蒸発に際して、上記所望の固体塩が得られる。
【００９２】
本発明に係る塩基性化合物の医薬として許容される酸添加塩を調製するために使用されうる酸は非毒性酸添加塩、すなわち、塩化、臭化、ヨー化、硝酸、硫酸又は重硫酸、リン酸又は酸リン酸、酢酸、乳酸、クエン酸又は酸クエン酸、酒石酸又は重酒石酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、糖酸、安息香酸、メタンスルフォン酸及びパモエート［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩の如き、薬理学的に許容される陰イオンを含む塩を形成するものである。
【００９３】
天然において酸性でもある、例えば、ＣＯＯＨ又はテトラゾール基を含む本発明に係る化合物はさまざまな薬理学的に許容される陽イオンと塩基性塩を形成することができる。上記塩は動物及びヒトへの投与のために医薬として許容されるものでなければならないが、医薬として許容されない塩として反応混合物から本発明に係る化合物をはじめに単離し、及びその後酸性試薬での処理により後者を遊離酸性化合物に単純に変換し、及び続いて上記遊離酸を医薬として許容される塩基添加塩に変換することは実際にしばしば所望される。上記医薬として許容される塩基添加塩の例はアルカリ金属又はアルカリ土壌金属塩及び特に、ナトリウム及びカリウム塩を含む。これらの塩は慣用の技術により調製されうる。本発明に係る医薬として許容される塩基添加塩を調製するための試薬として使用されうる化学塩基は本明細書中に示される本発明に係る酸性化合物と非毒性塩基性塩を形成するものである。これらの非毒性塩基性塩はナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム等の如き、薬理学的に許容される陽イオンに由来する塩を含む。これらの塩は対応する酸性化合物を所望の薬理学的に許容される陽イオンを含む水溶液で処理し、及びその後上記生ずる溶液を、好ましくは減圧下で、乾燥するまで蒸発させることにより容易に調製されうる。あるいは、それらはまた上記酸性化合物の低級アルカノール溶液及び所望のアルカリ金属アルコキシドを共に混合し、及びその後上記生ずる溶液を以前と同様の様式で乾燥するまで蒸発させることによっても調製されうる。いずれの場合でも、化学量論量の試薬が反応の完了及び最大生成物収率を確実にするために好ましく使用される。
【００９４】
同位体標識化合物も本発明により含まれる。本明細書中で使用されるとき、「同位体標識化合物」は、１以上の原子が通常天然に見られる原子量又は原子数とは異なる原子量又は原子数を有する原子により置換される、それぞれ本明細書中に示される、その医薬塩、プロドラッグを含む本発明に係る化合物をいう。本発明に係る化合物に導入されうる同位体の例は、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌの如き、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を含む。
【００９５】
本発明に係る化合物を同位体標識することにより、上記化合物は薬物及び／又は基質組織分布分析において有用でありうる。トリチウム化（3Ｈ）及び炭素−１４（14Ｃ）標識化合物はそれらの調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素（2Ｈ）の如きより重い同位体での置換はより大きな代謝安定性から生ずるある治療的利点、例えば、増大したｉｎ ｖｉｖｏ半減期又は減少した投与量必要性を提供しうる、及びそれゆえ、いくつかの状況において好まれうる。その医薬塩、プロドラッグを含む、本発明に係る同位体標識化合物は本分野において知られるいかなる方法によっても調製されうる。
【００９６】
本発明に係る化合物の立体異性体（例えば、シス及びトランス異性体）及び全ての光学異性体（例えば、Ｒ及びＳエナンチオマー）、並びに上記異性体のラセミ、ヂアステレオマー及び他の混合物は本発明により企図される。
【００９７】
本発明に係る化合物、塩、プロドラッグ、水和物、及び溶媒和物はエノール及びイミン形、及びケト及びエナミン形を含むいくつかの互変異性形並びに幾何異性体及びその混合物で存在しうる。全ての上記互変異性形は本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は溶液中で互変異性体セットの混合物として存在する。固体形においては、通常１の互変異性体が優位を占める。１の互変異性体が示されうるが、本発明は本発明に係る全ての互変異性体を含む。
【００９８】
本発明はまた本発明に係るアトロプ異性体をも含む。アトロプ異性体は回転が制限された異性体に分離されうる本発明に係る化合物をいう。
上記に示される本発明に係る化合物は動物又はヒトにおけるＴＧＦ関連疾患状態の予防的又は治療的処置のための医薬の製造において使用されうる。
【００９９】
本発明に係る化合物はトランスフォーミング増殖因子（“ＴＧＦ”）−β伝達経路の強い阻害剤であり、及びそれゆえ治療において有用である。したがって、本発明は、ＴＧＦ関連疾患状態を患う動物又はヒトに治療的に有効な量の少なくとも１の本発明に係る化合物を投与する段階を含む、動物又はヒトにおけるＴＧＦ関連疾患の予防又は治療方法を提供する。
【０１００】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「治療的に有効な量」はＴＧＦ−β伝達経路を阻害するために必要とされる本発明に係る化合物の量をいう。当業者により理解されるであろうように、「治療的に有効な量」は患者ごとに変化するであろう、及びケースバイケース基礎で決定されるであろう。考慮すべき因子は、非限定的に、処置される患者、体重、健康、投与される化合物等を含む。
【０１０１】
ＴＧＦ−β伝達経路の阻害により治療されうる多くの疾患状態がある。上記疾患状態は、非限定的に、全ての型の癌（例えば、胸の、肺の、結腸の、前立腺の、卵巣の、膵臓の、メラノーマの、全ての血液学的悪性疾患等）、及び全ての型の線維症疾患（例えば、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肝臓線維症、肺線維症、動脈過形成及び再狭窄、強皮症、及び皮膚瘢痕）を含む。
【０１０２】
本発明はまた少なくとも１の本発明に係る化合物及び少なくとも１の医薬として許容される担体を含む医薬組成物をも提供する。上記医薬として許容される担体は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，（Ａ． Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔ． １９８５）中に示されるものを含む、本分野において知られる担体でありうる。本発明に係る医薬組成物は、例えば、少なくとも１の本発明に係る化合物を医薬として許容される担体と混合することを含む本分野において知られる慣用の方法により調製されうる。
【０１０３】
本発明に係る医薬組成物は動物又はヒトにおける上記に示されるＴＧＦ−関連疾患状態の予防又は治療において使用されうる。したがって、本発明に係る化合物は経口の、頬の、鼻内の、非経口の（例えば、静脈内の、筋内の又は皮下の）、局所の又は直腸の投与のための医薬組成物として又は吸入若しくは注入による投与のために好適な形態で調合されうる。
【０１０４】
経口投与のために、上記医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、前ゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリヴィニルピローリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロース又はリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン又はグリコール酸ナトリウムデンプン）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）の如き、医薬として許容される担体を伴って慣用の方法により調製される錠剤又はカプセルの形態をとりうる。上記錠剤は本分野において周知の方法によりコーティングされうる。経口投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁物の形態をとりうる又はそれらは使用前の水又は他の好適な媒体との構成のための乾燥製品として提示されうる。上記液体調製物は懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水素化食用油）；乳化剤（例えば、レシチン又はアカシア）；非水性媒体（例えば、アーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）；及び保存剤（例えば、メチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸）の如き、医薬として許容される添加物を伴って慣用の方法により調製されうる。
【０１０５】
頬の投与のために、上記組成物は慣用の様式で調合される錠剤又は舐剤の形態をとりうる。
本発明に係る化合物はまた当業者に周知の方法にしたがって、維持されたデリバリーのためにも調合されうる。上記調剤の例は、それらを全体として本明細書中に援用する、米国特許第３，５３８，２１４号、第４，０６０，５９８号、第４，１７３，６２６号、第３，１１９，７４２号、及び第３，４９２，３９７号中に見られうる。
【０１０６】
本発明に係る化合物は、慣用のカテーテル法技術又は注入を用いることを含む、注入による非経口投与のために調合されうる。注入のための調剤は添加された保存剤を伴って、単位投与形態で、例えば、アンプルで又は多用量容器で提示されうる。上記組成物は懸濁物、溶液又は油性若しくは水性媒体中のエマルジョンの如き形態をとりうる、及び懸濁、安定化及び／又は分散剤の如き調合剤を含みうる。あるいは、上記活性成分は使用前の好適な媒体、例えば、滅菌ピローゲンフリー水との再構成のための粉末形態でありうる。
【０１０７】
本発明に係る化合物はまた、例えば、ココアバター又は他のグリセリドの如き慣用の坐剤基礎を含む、坐剤又は停留浣腸の如き直腸組成物にも調合されうる。
鼻内投与又は吸入による投与のために、本発明に係る化合物は患者により圧搾される又は汲み出されるポンプスプレイ容器からの溶液又は懸濁物の形態で又は好適な駆出剤、例えば、ヂクロロヂフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ヂクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適な気体の使用を伴って、加圧容器又は噴霧器からのエーロゾルスプレイ提示として便利にデリバリーされうる。加圧エーロゾルの場合には、上記投与単位は計測された量をデリバリーするための弁を提供することにより決定されうる。上記加圧容器又は噴霧器は本発明に係る化合物の溶液又は懸濁物を含みうる。吸入器又は注入器における使用のためのカプセル及びカートリッヂ（例えば、ゼラチンから作られる）は本発明に係る化合物及びラクトース又はデンプンの如き好適な粉末基礎の粉末混合物を含んで調合されうる。
【０１０８】
ＴＧＦ−関連疾患状態の治療のための平均的な成人への経口の、非経口の又は頬の投与のための本発明に係る化合物の提案される用量は、例えば、１日当たり１〜４回投与されうる単位用量当たり約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇの活性成分である。
【０１０９】
平均的な成人における上記に示される状態の治療のためのエーロゾル調剤は、エーロゾルのそれぞれの計測された用量又は「パフ」が約２０μｇ〜約１０，０００μｇ、好ましくは約２０μｇ〜約１０００μｇの本発明に係る化合物を含むよう好ましく配置される。エーロゾルでの日全体の用量は約１００μｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１００μｇ〜約１０ｍｇの範囲内であろう。投与は、例えば、それぞれのときに１、２又は３用量与えて、毎日数回、例えば、２、３、４又は８回でありうる。
【０１１０】
平均的な成人における上記に示される状態の治療のためのエーロゾル組み合わせ調剤は、エーロゾルのそれぞれの計測された用量又は「パフ」が約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの本発明に係る化合物、より好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇの上記化合物を含むよう好ましく配置される。投与は、例えば、それぞれのときに１、２又は３用量与えて、毎日数回、例えば、２、３、４又は８回でありうる。
【０１１１】
平均的な成人における上記に示される状態の治療のためのエーロゾル調剤は、エーロゾルのそれぞれの計測された用量又は「パフ」が約０．０１ｍｇ〜約２０，０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇの本発明に係る化合物、より好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇを含むよう好ましく配置される。投与は、例えば、それぞれのときに１、２又は３用量与えて、毎日数回、例えば、２、３、４又は８回でありうる。
【０１１２】
局所投与のために、本発明に係る化合物は軟膏又はクリームとして調合されうる。
本発明はまた少なくとも１の本発明に係る化合物のプロドラッグを含む医薬組成物及び少なくとも１の本発明に係る化合物のプロドラッグを投与することを含む治療又は予防方法をも含む。本明細書中で使用されるとき、上記用語「プロドラッグ」は、上記活性薬物を放出するために生物内で自発的な又は酵素的な生体内変化を必要とする、元の薬物分子の薬理学的に不活性な誘導体をいう。プロドラッグは代謝条件下で切断可能な基を有する本発明に係る化合物の変形又は誘導体である。プロドラッグは、それらが生理学的条件下で加溶媒分解を経験する又は酵素的分解を経験するとき、ｉｎ ｖｉｖｏで医薬として活性である本発明に係る化合物になる。本発明に係るプロドラッグ化合物は生物内で上記活性薬物を放出するために必要とされる生体内変化段階の数に因り、シングル、ダブル、トリプル等と呼ばれうる、及び前駆型形態に存在する官能基の数を示す。プロドラッグ形はしばしば哺乳類生物内で溶解性、組織親和性又は遅延放出の利点を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ， Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， ｐｐ．７−９， ２１−２４， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５ ａｎｄ Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ， Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ， ｐｐ．３５２−４０１， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， Ｃａｌｉｆ．， １９９２を参照のこと）。本分野において通常知られるプロドラッグは、例えば、元の酸の好適なアルコールとの反応により調製されるエステル又は元の酸化合物のアミンとの反応により調製されるアミドの如き、当業者に周知の酸誘導体又は反応されてアシル化塩基誘導体を形成する塩基性基を含む。さらに、本発明に係るプロドラッグ誘導体はバイオアベイラビリティを高めるために本明細書中で教示される他の特徴と混合されうる。例えば、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボン酸基を有する本発明に係る化合物はプロドラッグに変換されうる。プロドラッグは、アミノ酸残基又は２以上（例えば、２、３又は４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が本発明に係る化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基にペプチド結合をとおして共有結合される化合物を含む。上記アミノ酸残基は通常３文字シンボルにより示される２０の天然のアミノ酸を含み、及びまた４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチヂン、ノルヴァリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノブチル酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルフォンをも含む。プロドラッグはまたカーボネート、カルバメート、アミド及びアルキルエステルがカルボニル炭素プロドラッグ側鎖をとおして本発明に係る化合物の上記置換基に共有結合される化合物をも含む。
【０１１３】
本発明にしたがって、ＴＧＦ−関連疾患状態の治療において、本明細書中に示される本発明に係る化合物は、単独で又は医薬組成物の一部として、本発明に係る他の化合物（単数又は複数）と及び／又は他の治療用剤（単数又は複数）と混合されうる。好適な治療用剤（単数又は複数）の例は、非限定的に、標準の非ステロイド性抗炎症剤（本明細書中後にＮＳＡＩＤ’ｓ）（例えば、ピロキシカム、ヂクロフェナック）、プロピオン酸（例えば、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェン）、フェナメート（例えば、メフェナミン酸、インドメタシン、サリンダック、アパゾン）、ピラゾロン（例えば、フェニルブタゾン）、サリチル酸塩（例えば、アスピリン）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ、ヴァルデコキシブ、ロフェコキシブ及びエトリコキシブ）、鎮痛薬及び動脈内治療（例えば、コルチコステロイド）及びヒアルロン酸（例えば、ヒアルガン及びシンヴィスク）、抗癌剤（例えば、エンドスタチン及びアンジオスタチン）、細胞毒性薬（例えば、アドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−プラチン、エトポシド、タキソール、タキソテレ）、アルカロイド（例えば、ヴィンクリスチン）、及び抗代謝薬（例えば、メトトレキセート）、心血管剤（例えば、カルシウムチャネルブロッカー）、脂質低下剤（例えば、スタチン）、フィブレート、ベータ−ブロッカー、Ａｃｅ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト及び血小板凝集阻害剤、ＣＮＳ剤（例えば、（セルトラリンの如き）抗うつ剤）、抗パーキンソン病薬（例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、Ｒｅｑｕｉｐ、Ｍｉｒａｐｅｘ）、ＭＡＯＢ阻害剤（例えば、セレジン及びラサジリン）、ｃｏｍＰ阻害剤（例えば、Ｔａｓｍａｒ）、Ａ−２阻害剤、ドパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドパミンアゴニスト及び神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤、抗−アルツハイマー病薬（例えば、ドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィルリン又はメトリフォネート）、骨粗しょう症剤（例えば、ロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェン又はフォソマックス）、及び免疫抑制剤（例えば、ＦＫ−５０６及びラパマイシン）を含む。
【０１１４】
生物学的活性
本明細書中に示されるさまざまなＴＧＦ−関連疾患状態のための本発明に係る化合物の活性は１以上の以下の分析にしたがって決定されうる。本発明にしたがって、本発明に係る化合物は約１０μＭ未満のｉｎ ｖｉｔｒｏＩＣ50値を示す。例えば、実施例１２の化合物は約４４．５ｎＭのＴβＲＩ ＩＣ50値を示す。
【０１１５】
本発明に係る化合物はまたＴβＲＩＩ及びＴβＲＩＩＩに優ってＴβＲＩについて特異な活性を有する（すなわち、選択的である）。選択性はそれぞれの分析における阻害のＩＣ50の割合として標準の分析において計測される。
【０１１６】
ＴＧＦ−βＩＩ型受容体（ＴβＲＩＩ）キナーゼ分析プロトコル
ＴβＲＩＩキナーゼによるミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）のリン酸化を以下のように計測した：最終濃度３マイクロモーラーのＭＢＰを産出するよう５０ｍＭ ＭＯＰＳ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2を含むキナーゼ反応緩衝液（ＫＲＢ）、ｐＨ７．２中に希釈したＭＢＰ（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃１３−１０４）８０マイクロリットルをＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ９６−ウェルマルチスクリーン−ＤＰ ０．６５ミクロンろ過プレート（＃ＭＡＤＰＮＯＢ５０）のそれぞれのウェルに添加した：ＫＲＢ中に希釈した２０マイクロリットルの阻害剤を適切なウェルに添加し、所望の最終濃度（１０〜０．０３マイクロモーラー）を産出した。ＫＲＢ中に希釈したＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ＃Ａ−５３９４）及び33Ｐ−ＡＴＰ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＃ＮＥＧ／６０２Ｈ）の混合物１０マイクロリットルを添加し、１ウェル当たり最終濃度０．２５マイクロモーラーのＡＴＰ及び０．０２マイクロキュリーの33Ｐ−ＡＴＰを産出した。ＫＲＢ中に希釈した１０マイクロリットルのＧＳＴ−ＴβＲＩＩ融合タンパク質（ＴβＲＩＩの細胞質ドメイン−４３８でＡからＶへの変化を伴うアミノ酸１９３〜５６７のＮ−末端にグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ）をそれぞれのウェルに添加し、最終濃度２７ナノモーラーのＧＳＴ−ＴβＲＩＩを産出した。プレートを混合し、及び室温で９０分間インキュベートした。上記反応インキュベーション後、１００マイクロリットルの冷２０％トリクロロ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃２５、１３９−９）をウェル毎に添加し、及びプレートを混合し、及び４℃で６０分間インキュベートした。液体をその後Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ吸引集合体を用いて上記ウェルから除去した。プレートを１ウェル当たり２００マイクロリットルの冷１０％トリクロロ酢酸で１回洗浄し、続いて１ウェル当たり１００マイクロリットルの冷１０％トリクロロ酢酸で２回洗浄した。プレートを室温で一晩乾燥させた。２０マイクロリットルのＷａｌｌａｃ ＯｐｔｉＰｈａｓｅ ＳｕｐｅｒＭｉｘシンチレーションカクテルをそれぞれのウェルに添加した。プレートを密閉し、及びＷａｌｌａｃ１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンターを用いてカウントした。阻害剤の有効性をＭＢＰ基質のＴβＲＩＩ−仲介リン酸化を減少させるそれらの能力により決定した。
【０１１７】
ＡＬＫ−５（ＴβＲＩ）キナーゼ分析プロトコル
キナーゼ分析を５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭヂチオスレイトール、及び３＿Ｍ ＡＴＰ中の６５ｎＭ ＧＳＴ−ＡＬＫ５及び８４ｎＭ ＧＳＴ−Ｓｍａｄ３で行った。反応を３０℃で３時間、０．５＿Ｃｉの［33Ｐ］ＡＴＰと共にインキュベートした。リン酸化タンパク質をＰ−８１紙（Ｗｈａｔｍａｎ、Ｍａｉｄｓｔｏｎｅ、Ｅｎｇｌａｎｄ）上でとらえ、０．５％リン酸で洗浄し、及び液体シンチレーションでカウントした。あるいは、Ｓｍａｄ３又はＳｍａｄ１タンパク質をまたＦｌａｓｈＰｌａｔｅ Ｓｔｅｒｉｌｅ Ｂａｓｉｃ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）上にコーティングした。キナーゼ分析をその後、基質としてＳｍａｄ３を伴ってＡＬＫ５のキナーゼドメインを又は基質としてＳｍａｄ１を伴ってＡＬＫ６（ＢＭＰ受容体）のキナーゼドメインを用いて、同じ分析条件でＦｌａｓｈ−Ｐｌａｔｅｓ中で行った。プレートをリン酸緩衝液で３回洗浄し、及びＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏ−ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）によりカウントした。（Ｌａｐｉｎｇ， Ｎ． Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ６２：５８−６４（２００２））。
以下の実施例は本発明に係る化合物の調製を例示する。融点は補正されていない。ＮＭＲデータは１００万当たりの部分（ｄ）で報告され、及びサンプル溶媒（別段の定めなき限り、重水素クロロフォルム）からの重水素ロックシグナルに引用される。マススペクトルデータはＧｉｌｓｏｎ勾配ハイパフォーマンス液体クロマトグラフで装備したＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ ＡＰＣＩ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用いて得られた。以下の溶媒及び勾配を分析のために使用した。溶媒Ａ；９８％水／２％アセトニトリル／０．０１％蟻酸及び溶媒Ｂ；０．００５％蟻酸を含むアセトニトリル。典型的に、勾配を９５％溶媒Ａで出発して及び１００％溶媒Ｂで終了して、約４分間にわたり行った。主な溶離成分のマススペクトルをその後１６５ＡＭＵ〜１１００ＡＭＵの分子量範囲をスキャンするポジティブ及びネガティブイオンモードで得た。特定の回転をナトリウムＤ線（５８９ｎｍ）を用いて室温で計測した。市販の試薬をさらなる精製なしに利用した。ＴＨＦはテトラヒドロフランをいう。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミドをいう。クロマトグラフィーは３２〜６３ｍｍシリカゲルを用いて行われる及び窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実効されるカラムクロマトグラフィーをいう。室温及び環境温度は２０〜２５℃をいう。全ての非水性反応を便利のために及び収率を最大限にするために窒素圧下で行った。減圧下での濃縮はロータリーエヴァポレーターが使用されたことを意味する。
【０１１８】
当業者は、いくつかの場合、保護基が調製の間に必要とされうることを理解するであろう。標的分子が作出された後、上記保護基はＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（２ndＥｄ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９１）中に示されるような、当業者に周知の方法により除去されうる。
【０１１９】
マススペクトロメトリー検出を伴う逆相の分析ハイパフォーマンス液体クロマトグラフィー（ＬＳＭＳ）をＰｏｌａｒｉｓ ２×２０ｍｍ Ｃ１８カラムを用いて行った。勾配溶離を３．７５分間の間の０．０１％水性蟻酸中のアセトニトリルの濃度の５％から１００％への増大で適用した。Ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤを分子イオン同定のために使用した。
【実施例】
【０１２０】
実施例１
１−メチル−６−［５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの調製
段階Ａ：３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドの調製
３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸（１．６７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド中に懸濁した。１，１’−カルボニルヂイミダゾール（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応を室温で９０分間攪拌した。その後、塩酸Ｎ，Ｏ−ヂメチルヒドロキシルアミン（５９３ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応を室温で一晩攪拌した。上記溶媒をロータリーエヴァポレーションにより除去した。上記残留物を飽和水性塩化アンモニウム溶液中に溶解し、及びクロロフォルムで３回抽出した。上記混合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及び乾燥するまで濃縮させた。粗い物質をクロロフォルム／メタノール勾配系（それぞれ、１００：０〜９７：３）を溶離液として用いてＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｓシリカゲルカラム上で精製し、３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（１．０１ｇ、８２％）を得た。
【０１２１】
段階Ｂ：１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−エタノンの調製
１０ｍｌ無水テトラヒドロフラン中の２，６−ヂメチルピリヂン（２９２μｌ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃まで冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（１．０ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を一滴ずつゆっくりと添加した。一旦上記添加が完了したら、上記反応を−３０℃で１時間攪拌した。別のフラスコ中で、３ｍｌ無水テトラヒドロフラン中の３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃まで冷却した。上記冷陰イオン溶液を上記冷アミド溶液に一滴ずつゆっくりと添加した。一旦上記添加が完了したら、上記反応を数時間にわたり室温までゆっくりと温め、及び一晩攪拌した。上記反応を水で停止させ、及び上記溶媒をロータリーエヴァポレーションにより除去した。上記残留物を飽和水性塩化アンモニウム中に溶解し、及びクロロフォルムで３回抽出した。上記混合した有機物を水で１回、及びその後塩水で1回洗浄した。上記混合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及び乾燥するまで濃縮させた。粗い物質をヘキサン／酢酸エチル勾配系（それぞれ、８０：２０〜４０：６０）を溶離液として用いてＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｓシリカゲルカラム上で精製し、１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−エタノン（３２０ｍｇ、５３％）を得た。
【０１２２】
段階Ｃ：１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−エタン−１，２−ヂオンの調製
１６ｍｌヂメチルスルフォキシド中の１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−エタノン（２８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃まで熱した。水中の４８％臭化水素酸溶液（７．４ｍｌ、６５．１ｍｍｏｌ）を数分間にわたりゆっくりと添加した。一旦上記添加が完了したら、上記反応を６０℃で３時間攪拌した。上記反応を室温まで冷却し、及び７５ｍｌの水中に注いだ。上記ｐＨを飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加で８に調節した。上記水層をその後酢酸エチルで３回抽出した。上記混合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させ、１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−エタン−１，２−ヂオン（１４６ｍｇ、５０％）を得た。
【０１２３】
段階Ｄ：１−メチル−６−［５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの調製
糸をとおしたガラス圧力管中で、１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−エタン−１，２−ヂオン（３５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、水中の３７％フォルムアルデヒド溶液（１４μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（９７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、２ｍｌメチルｔ−ブチルエーテル及び２ｍｌメタノールを混合した。上記管を密閉し、及び上記反応を６５℃で２日間熱した。上記反応を乾燥するまで濃縮させた。粗い物質をクロロフォルム／メタノール勾配系（それぞれ、９９：１〜９０：１０）を溶離液として用いてＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ １２Ｓシリカゲルカラム上で精製し、１−メチル−６−［５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（８ｍｇ、２２％）を得た。ＨＰＬＣｔR＝３．３０分間、ＬＣ−ＭＳ＝２９１（Ｍ＋１）。
【０１２４】
実施例２
６−［５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝２．９２分間、ＬＣ−ＭＳ＝２７７（Ｍ＋１）。
【０１２５】
実施例３
２−メチル−５−［５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝４．００分間、ＬＣ−ＭＳ＝２９１（Ｍ＋１）。
【０１２６】
実施例４
２−メチル−５−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝３．８４分間、ＬＣ−ＭＳ＝３０５（Ｍ＋１）。
【０１２７】
実施例５
６−［２−第三−ブチル−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝３．２７分間、ＬＣ−ＭＳ＝３１９（Ｍ＋１）。
【０１２８】
実施例６
１−メチル−６−［５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝４．４５分間、ＬＣ−ＭＳ＝３５９（Ｍ＋１）。
【０１２９】
実施例７
２−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，５］ナフチリヂン
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝３．１２分間、ＬＣ−ＭＳ＝３０２（Ｍ＋１）。
【０１３０】
実施例８
２−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，５］ナフチリヂン
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝３．１２分間、ＬＣ−ＭＳ＝３０２（Ｍ＋１）。
【０１３１】
実施例９
６−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝２．８９分間、ＬＣ−ＭＳ＝２９１（Ｍ＋１）。
【０１３２】
実施例１０
１−メチル−６−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝３．２５分間、ＬＣ−ＭＳ＝３０５（Ｍ＋１）。
【０１３３】
実施例１１
１−メチル−６−（２−メチル−５−ピリヂン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝２．９３分間、ＬＣ−ＭＳ＝２９１（Ｍ＋１）。
【０１３４】
実施例１２
１−メチル−６−［５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝２．９２分間、ＬＣ−ＭＳ＝２７７（Ｍ＋１）。
【０１３５】
実施例１３
２−［５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，５］ナフチリヂン
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝３．１６分間、ＬＣ−ＭＳ＝２８８（Ｍ＋１）。
【０１３６】
実施例１４
６−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝３．９分間、ＬＣ−ＭＳ＝３５９（Ｍ＋１）。
【０１３７】
実施例１５
６−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝３．８３分間、ＬＣ−ＭＳ＝３４５（Ｍ＋１）。
【０１３８】
実施例１６
４−［４−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェノール
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝４．３６分間、ＬＣ−ＭＳ＝３８３（Ｍ＋１）。
【０１３９】
実施例１７
４−［４−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝５．２９分間、ＬＣ−ＭＳ＝３９２（Ｍ＋１）。
【０１４０】
実施例１８
５−［２−（２−ベンゾ［１，３］ヂオキソール−５−イル−１−メチル−エチル）−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝５．２分間、ＬＣ−ＭＳ＝４５３（Ｍ＋１）。
【０１４１】
実施例１９
２−メチル−５−［５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−２−（２−メチルスルファニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝４．１２分間、ＬＣ−ＭＳ＝３６５（Ｍ＋１）。
【０１４２】
実施例２０
２−メチル−５−［５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−２−チアゾール−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝４．７５分間、ＬＣ−ＭＳ＝３７４（Ｍ＋１）。
【０１４３】
実施例２１
６−［２−シクロプロピル−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝３．６２分間、ＬＣ−ＭＳ＝３３１（Ｍ＋１）。
【０１４４】
実施例２２
５−［２−シクロプロピル−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝３．８２分間、ＬＣ−ＭＳ＝３３１（Ｍ＋１）。
【０１４５】
実施例２３
６−［２−シクロプロピル−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−キノキサリン
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝３．７３分間、ＬＣ−ＭＳ＝３２８（Ｍ＋１）。
【０１４６】
実施例２４
［４−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−メタノールの調製
【０１４７】
段階Ａ：５−［２−ヂメトキシメチル−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
５−［２−ヂメトキシメチル−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾールを実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＬＣ−ＭＳ＝３６５（Ｍ＋１）。
【０１４８】
段階Ｂ：４−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルブアルデヒド
５−［２−ヂメトキシメチル−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール（７００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を４０ｍｌ無水テトラヒドロフラン中に溶解した。水中の６Ｍ塩酸溶液（３．２ｍｌ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を３時間還流し、及びその後室温まで冷却した。飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を約ｐＨ８まで添加した。上記有機溶媒をロータリーエヴァポレーションにより除去した。上記残留物を水中に溶解し、及びその後クロロフォルムで３回抽出した。上記混合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させ、４−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルブアルデヒド（６００ｍｇ、９８％収率）を茶色固体として得た。
【０１４９】
段階Ｃ：［４−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−メタノール
４−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルブアルデヒド（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を２ｍｌ無水メタノール中に溶解した。ナトリウムボロ水素化物（３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応を室温で１時間攪拌した。上記反応を水で停止させ、及び溶媒をロータリーエヴァポレーションにより除去した。上記残留物をクロロフォルム／メタノール勾配系（それぞれ、９７：３〜９５：５）を溶離液として用いてＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ １２Ｓシリカゲルカラム上で精製し、［４−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−メタノール（１３ｍｇ、６４％収率）を白色固体として得た。ＨＰＬＣｔR＝３．１８分間、ＬＣ−ＭＳ＝３２１（Ｍ＋１）。
【０１５０】
実施例２５
ヂメチル−［４−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−アミンの調製
テトラヒドロフラン中のヂメチルアミンの２Ｍ溶液（１８９μｌ、０．３７８ｍｍｏｌ）を２ｍｌ無水メタノール中に溶解した。氷酢酸を約ｐＨ４まで添加した。４−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルブアルデヒド（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応を室温で３時間攪拌した。ナトリウムシアノボロ水素化物（６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応を室温で一晩攪拌した。水中の水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液を上記反応ｐＨが８になるまで添加し、及び上記有機溶媒をその後ロータリーエヴァポレーションにより除去した。上記残留物を水中に溶解し、及びクロロフォルムで３回抽出した。上記混合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及び乾燥するまで濃縮させた。上記残留物をクロロフォルム／メタノール勾配系（それぞれ、９５：５〜８０：２０）を溶離液として用いてＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ １２Ｓシリカゲルカラム上で精製し、ヂメチル−［４−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−アミン（６ｍｇ、２８％収率）を得た。ＨＰＬＣｔR＝３．２９分間、ＬＣ−ＭＳ＝３４８（Ｍ＋１）。
【０１５１】
実施例２６
４−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸アミドの調製
２ｍｌ乾燥ベンゼン中の塩化アンモニウム（１２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の懸濁物を０℃まで冷却した。トルエン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液（１０５μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、及び上記反応を室温まで温め、及び２時間攪拌した。この懸濁物を１ｍｌ乾燥ベンゼン中の４−（２−エチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチルエステル（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）（実施例１に類似の手順にしたがって調製された）の別の懸濁物に添加し、及び上記反応を５０℃で一晩熱した。上記反応を過剰の塩酸の１Ｍ水溶液の添加により停止させた。上記反応をクロロフォルムで３回抽出した。有機抽出物のマススペクトロメトリー分析は所望の生成物の存在を示さない。上記残りの水層を乾燥するまで濃縮させた。上記水性抽出残留物をクロロフォルム／メタノール勾配系（それぞれ、９９：１〜８０：２０）を溶離液として用いてＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ １２Ｓシリカゲルカラム上で精製し、４−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸アミド（４ｍｇ、１６％収率）を得た。ＨＰＬＣｔR＝３．７０分間、ＬＣ−ＭＳ＝３４４（Ｍ＋１）。
【０１５２】
本明細書中に引用される、非限定的に、発行された特許、特許出願、及び雑誌論文を含む、全ての出版物はそれらを全体としてそれぞれ本明細書中に援用する。
本発明は開示された態様について上記に示されているが、当業者は詳述される特定の実験が本発明の単なる例示であることを容易に理解するであろう。さまざまな改変が本発明の本質から離れることなしになされうることが理解されるべきである。したがって、本発明は請求項によってのみ限定される。
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明はその誘導体を含む新規イミダゾール化合物に、それらの調製のための中間体に、それらを含む医薬組成物に及びそれらの医薬的使用に関する。本発明に係る化合物はトランスフォーミング増殖因子（“ＴＧＦ”）−β伝達経路の強い阻害剤である。それらは、例えば、癌及び線維症疾患を含む、ＴＧＦ−β関連疾患状態の治療において有用である。
【０００２】
ＴＧＦ−βは抗増殖性及び腫瘍促進性シグナルカスケードの両方を活性化する。３の哺乳類ＴＧＦ−βイソ型が同定されている（ＴＧＦ−βＩ、−βＩＩ、及び−βＩＩＩ）。ＴＧＦ−β生成は腫瘍進行を促進するが、一方、その遮断は抗腫瘍活性を高める。ＴＧＦ−βの遮断は抗腫瘍免疫応答を高め、及び転移を阻害する。したがって、ＴＧＦ−β伝達経路を阻害する化合物について本分野において必要性が存在する。本発明は、以下に示されるように、上記必要性に応える。
【発明の開示】
【０００３】
発明の要約
本発明は少なくとも１の置換される又は置換されない２−ピリヂル基及び少なくとも１の本明細書中に示されるＲ1基で置換される核のイミダゾール環を含む新規化合物、及びその全ての医薬として許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、水和物、及び溶媒和物を提供する。本発明に係る化合物において、上記置換される又は置換されない２−ピリヂル基及びＲ1基は上記核のイミダゾール環の周りで１，２−、１，３−又は１，４−関係で；好ましくは、１，２−又はオルト関係でありうる。
【０００４】
本発明は式（Ｉａ）の化合物：
【化１】
｛式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びｓはそれぞれ以下に示されるとおりであり、ここで、Ｒ4が置換されるフェニル基であるとき、（ａ）Ｒ1はナフチル、アントラセニル又はフェニルでない、及び（ｂ）Ｒ1が５〜７員の芳香族の又は非芳香族の環状環と融合されるフェニルであり、ここで、前記環状環はＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれる３までのヘテロ原子を場合により含む場合、前記Ｒ1基の融合した環状環は置換される；及び
ここで、Ｒ4が水素であるとき、（ａ）Ｒ1はナフチル又はフェニルでない、及び（ｂ）Ｒ1が５〜７員の芳香族の又は非芳香族の環状環と融合されるフェニルであり、ここで、前記環状環はＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれる３までのヘテロ原子を場合により含む場合、前記Ｒ1基の融合した環状環は置換される；及び
ここで、Ｒ4が水素又は置換されるフェニルでないとき、（ａ）Ｒ1はナフチル、アントラセニル又はフェニルでない、及び（ｂ）Ｒ1は５〜７員の芳香族の又は非芳香族の環状環と融合されるフェニル又はピリヂルであり、ここで、前記環状環はＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれる３までのヘテロ原子を場合により含み、及びオキソ（＝Ｏ）により場合により置換される場合、前記Ｒ1基の融合した環状環は少なくとも１の置換されるヘテロ原子を含む｝
及びその全ての医薬として許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、水和物、及び溶媒和物を提供する。
【０００５】
上記に示される式（Ｉａ）において：
Ｒ1はＮ、Ｏ及びＳから成る群から選ばれる少なくとも１のヘテロ原子を場合により含む、飽和の、不飽和の又は芳香族のＣ3−Ｃ20単、二又はポリ環状環であり、ここで、Ｒ1は：カルボニル、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ5−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ5−Ｃ10）アリールオキシ又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ5−Ｃ10）アル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）アル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、エステル、アミド、エーテル、アミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヂ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−及びヂ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノカルボニル、ヂ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ5−Ｃ10）アリールカルボニル、（Ｃ5−Ｃ10）アリールオキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフォニル、及び（Ｃ5−Ｃ10）アリールスルフォニルから成る群から独立に選ばれる少なくとも１の基で場合によりさらに独立に置換されうる；
好ましくは、Ｒ1は、非限定的に、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ5−Ｃ10）アル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヂ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成る群から独立に選ばれる０〜２の基で場合によりさらに独立に置換されうる；
【０００６】
それぞれのＲ3は：水素、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、Ｏ2Ｎ−、ＮＣ−、アミノ、Ｐｈ（ＣＨ2）1-6ＨＮ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、アミノ（Ｃ＝Ｏ）−、アミノＯ2Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−（-Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群から独立に選ばれる；好ましくは、Ｒ3は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；より好ましくは、Ｒ3は水素又はメチルである；
【０００７】
ここで、Ｒ3のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクル酸、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ、アミノは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、Ｈ2Ｎ−、Ｐｈ（ＣＨ2）1-6ＨＮ−、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−から独立に選ばれる少なくとも１の置換基により場合により置換される；
ｓは１〜５；好ましくは、１〜２；より好ましくは、１の整数である；
【０００８】
Ｒ4は水素、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、Ｏ2Ｎ−、ＮＣ−、アミノ、アミノアルキル、Ｐｈ（ＣＨ2）1-6ＨＮ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、アミノ（Ｃ＝Ｏ）−、アミノＯ2Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成る群から独立に選ばれる；好ましくは、Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、アミノアルキル、アミノ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；より好ましくは、Ｒ4は水素、メチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、フェノール、イソプロピル、チアゾール、シクロプロピル又はＨ2ＮＣ（＝Ｏ）−又はメタノールである；
【０００９】
ここで、Ｒ4のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクル酸、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ、アミノは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、Ｈ2Ｎ−、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｐｈ（ＣＨ2）1-6ＨＮ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル；好ましくは、ハロ、ＨＯ−、ＮＣ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールから成る群から独立に選ばれる少なくとも１の置換基により場合により置換される；
【００１０】
Ｒ6は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、フェニル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル−（ＳＯ2）−、Ｈ2Ｎ−（ＳＯ2）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＳＯ2）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2Ｎ−（ＳＯ2）−、フェニル−ＮＨ−（ＳＯ2）−、（フェニル）2Ｎ−（ＳＯ2）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（フェニル）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、及び（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から選ばれる；好ましくは、Ｒ6はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルである；
【００１１】
ここで、Ｒ6のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクル酸、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ、アミノはハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、フォルミル、ＮＣ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）へテロシクル酸−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−Ｏ−、フェノキシ、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−Ｏ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｏ2Ｎ−、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2−アミノ、フォルムアミヂル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ］−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2ＮＨ−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−ＳＯ2ＮＨ−、フェニル−ＳＯ2ＮＨ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−ＳＯ2ＮＨ−及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−ＳＯ2ＮＨ−から成る群から独立に選ばれる少なくとも１の基で場合により置換される；好ましくは、Ｒ6は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルから成る群から独立に選ばれる０〜２の基で置換される；
【００１２】
ここで、Ｒ6置換基のフェニル又はヘテロアリール基はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから成る群から独立に選ばれる少なくとも１のラヂカルで場合によりさらに置換される、
ここで、Ｒ4が置換されるフェニル基であるとき、（ａ）Ｒ1はナフチル、アントラセニル又はフェニルでない、及び（ｂ）Ｒ1が５〜７員の芳香族の又は非芳香族の環状環と融合されるフェニルであり、ここで、前記環状環はＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれる３までのヘテロ原子を場合により含む場合、前記Ｒ1基の融合した環状環は置換される；及び
【００１３】
ここで、Ｒ4が水素であるとき、（ａ）Ｒ1はナフチル又はフェニルでない、及び（ｂ）Ｒ1が５〜７員の芳香族の又は非芳香族の環状環と融合されるフェニルであり、ここで、前記環状環はＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれる３までのヘテロ原子を場合により含む場合、前記Ｒ1基の融合した環状環は置換される；及び
ここで、Ｒ4が水素又は置換されるフェニルでないとき、（ａ）Ｒ1はナフチル、アントラセニル又はフェニルでない、及び（ｂ）Ｒ1が５〜７員の芳香族の又は非芳香族の環状環と融合されるフェニル又はピリヂルであり、ここで、前記環状環はＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれる３までのヘテロ原子を場合により含み、及びオキソにより場合により置換される場合、前記Ｒ1基の融合した環状環は少なくとも１の置換されるヘテロ原子を含む。
【００１４】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化２】
｛式中、Ｒ2aは本明細書中に示されるとおりである｝
である。
【００１５】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化３】
である。
【００１６】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化４】
である。
【００１７】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化５】
である。
【００１８】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化６】
｛式中、Ｒ2aは本明細書中に示されるとおりである｝
である。
【００１９】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化７】
｛式中、Ｒ2aは本明細書中に示されるとおりである｝
である。
【００２０】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化８】
｛式中、Ｒ2aは本明細書中に示されるとおりである｝
である。
【００２１】
上記のＲ1のそれぞれは本明細書中に示される、少なくとも１のＲ2a基により場合によりさらに置換されうる。
【００２２】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化９】
｛式中、Ｒ2aは本明細書中に示されるとおりである｝
である。
【００２３】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化１０】
である。
【００２４】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化１１】
である。
【００２５】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化１２】
である。
【００２６】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化１３】
｛式中、Ｒ2aは本明細書中に示されるとおりである｝
である。
【００２７】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化１４】
である。
【００２８】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化１５】
である。
【００２９】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化１６】
である。
【００３０】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化１７】
である。
【００３１】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化１８】
である。
【００３２】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化１９】
である。
【００３３】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化２０】
｛式中、Ｒ2aは本明細書中に示されるとおりである｝
である。
【００３４】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化２１】
｛式中、Ｒ2aは本明細書中に示されるとおりである｝
である。
【００３５】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化２２】
｛式中、Ｒ2aは本明細書中に示されるとおりである｝
である。
【００３６】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化２３】
｛式中、Ｒ2aは本明細書中に示されるとおりである｝
である。
【００３７】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化２４】
｛式中、Ｒ2aは本明細書中に示されるとおりである｝
である。
【００３８】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化２５】
である。
【００３９】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化２６】
｛式中、Ｒ2aは本明細書中に示されるとおりである｝
である。
【００４０】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化２７】
である。
【００４１】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化２８】
である。
【００４２】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化２９】
である。
【００４３】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化３０】
である。
【００４４】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化３１】
である。
【００４５】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化３２】
である。
【００４６】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は
【化３３】
｛式中、Ｒ2aは本明細書中に示されるとおりである｝
である、及びここで、言語は適用しない。
【００４７】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は：
【化３４】
から成る群から選ばれる、及びここで、言語は適用しない。
【００４８】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は：
【化３５】
から成る群から選ばれる、及びここで、言語は適用しない。
【００４９】
本発明の他の態様において、上記に示される式（Ｉａ）のＲ1は：
【化３６】
｛式中、Ｒ2aは本明細書中に示されるとおりである｝
から成る群から選ばれる、及びここで、言語は適用しない。
【００５０】
本発明はまた少なくとも１の本発明に係る化合物及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物をも提供する。
本発明はさらに本発明に係る化合物の調製方法を提供する。
【００５１】
本発明は、ＴＧＦ−関連疾患状態を患う動物又はヒトに治療的に有効な量の少なくとも１の本発明に係る化合物を投与する段階を含む、動物又はヒトにおけるＴＧＦ−関連疾患状態の予防又は治療方法をもさらに提供する。
本発明は動物又はヒトにおけるＴＧＦ−関連疾患状態の予防又は治療用医薬の調製における化合物の使用をさらに提供した。
【００５２】
定義
本明細書中で使用されるとき、冠詞“ａ”又は“ａｎ”は、それが言及する客体の単数及び複数形の両方をいう。
本明細書中で使用されるとき、上記用語「アルキル」及び本明細書中で引用される他の基（例えば、アルコキシ）のアルキル基は直鎖の又は有枝鎖の飽和炭化水素（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第二−ブチル、第三−ブチル）をいう。
【００５３】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「シクロアルキル」は単又は二環状炭素環状環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、バイシクロ［２．２．１］ヘプタニル、バイシクロ［３．２．１］オクタニル及びバイシクロ［５．２．０］ノナニル）をいう。
【００５４】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「ハロゲン」又は「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨード又はフッ化物、塩化物、臭化物若しくはヨー化物をいう。
本明細書中で使用されるとき、上記用語「ハロ−置換アルキル」又は「ハロアルキル」は、非限定的に、クロロメチル、ヂクロロメチル、フルオロメチル、ヂフルオロメチル、トリフルオロメチル、及び２，２，２−トリクロロエチルを含む、上記に示される１以上のハロゲンで置換される、上記に示されるアルキルラヂカルをいう。
【００５５】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「ペルハロアルキル」は、上記アルキル基のそれぞれの水素が上記に示される「ハロゲン」又は「ハロ」で置換される、上記に示されるアルキルラヂカルをいう。
本明細書中で使用されるとき、上記用語「アルケニル」は少なくとも２の炭素原子及び少なくとも１の二重結合を含む直鎖の又は有枝鎖の炭化水素鎖ラヂカルをいう。例は、非限定的に、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、及び２−ブテニルを含む。
本明細書中で使用されるとき、上記用語「アルキニル」は、非限定的に、エチニル、プロピニル、及びブチニルを含む、少なくとも１の三重結合を有する直鎖の又は有枝鎖の炭化水素鎖ラヂカルをいう。
【００５６】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「カルボニル」は＞Ｃ＝Ｏ基をいう。アルコキシカルボニルアミノ（すなわち、アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−）はアルキルカルバメート基をいう。上記カルボニル基はまた（Ｃ＝Ｏ）として本明細書中で同等に定義される。
【００５７】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「フェニル−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−」は以下の式のＮ，Ｎ’−ヂ置換アミド基：
【化３７】
をいう。
【００５８】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「アリール」は、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、及びインダニルの如き、芳香族ラヂカルをいう。
本明細書中で使用されるとき、上記用語「ヘテロアリール」はＯ、Ｓ及びＮから選ばれる少なくとも１のヘテロ原子を含む芳香基をいう。例えば、ヘテロアリール基は、非限定的に、ピリヂル、ピラジニル、ピリミヂニル、ピリダジニル、チエニル、フリール、イミダゾリル、ピローリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサヂアゾリル（例えば、１，２，３−オキサヂアゾリル）、チアヂアゾリル（例えば、１，３，４−チアヂアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリール、及びインドリルを含む。
【００５９】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「ヘテロシクル酸」はＮ、Ｏ及びＳから選ばれる少なくとも１のヘテロ原子を含む、飽和の又は不飽和のＣ3−Ｃ20単、二又はポリ環状基をいう。ヘテロシクル酸基の例は、非限定的に、アゼチヂニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリヂニル、ピローリヂニル、ピペリヂニル、ピペラジニル、オキサゾリヂニル、チアゾリヂニル、ピラゾリヂニル、チオモルフォリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロ−チアヂアジニル、モルフォリニル、オキセタニル、テトラヒドロヂアジニル、オキサジニル、オキスシチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キンククリヂニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾカジニル等を含む。単環状飽和又は不飽和環系の例はテトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリヂン−１−イル、イミダゾリヂン−２−イル、イミダゾリヂン−４−イル、ピローリヂン−１−イル、ピローリヂン−２−イル、ピローリヂン−３−イル、ピペリヂン−１−イル、ピペリヂン−２−イル、ピペリヂン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、１，３−オキサゾリヂン−３−イル、イソチアゾリヂン、１，３−チアゾリヂン−３−イル、１，２−ピラゾリヂン−２−イル、１，３−ピラゾリヂン−１−イル、チオモルフォリン−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアヂアジン−イル、モルフォリン−イル、１，２−テトラヒドロヂアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロヂアジン−１−イル、１，４−オキサジン−２−イル、及び１，２，５−オキサチアジン−４−イルである。
【００６０】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「医薬として許容される酸付加（添加）塩」は非毒性酸添加塩、すなわち、塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、硝酸、硫酸、重硫酸、リン酸、酸リン酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酸クエン酸、酒石酸、重酒石酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、糖酸、安息香酸、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸及びパモエート［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩の如き、薬理学的に許容される陰イオンに由来する塩をいう。
【００６１】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「医薬として許容される塩基付加（添加）塩」は非毒性塩基添加塩、すなわち、アルカリ金属陽イオン（例えば、カリウム及びナトリウム）及びアルカリ土壌金属陽イオン（例えば、カルシウム及びマグネシウム）の如き薬理学的に許容される陽イオンに由来する塩、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）の如きアンモニウム又は水溶性アミン添加塩、及び低級アルカノールアンモニウム及び医薬として許容される有機アミンの他の塩基性塩をいう。
【００６２】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「好適な置換基」、「置換基」又は「置換される」は化学的に及び医薬として許容される官能基、すなわち、本発明の化合物の阻害の及び／又は治療的活性を打ち消さない基をいう。上記好適な置換基は当業者により日常的に選択されうる。好適な置換基の例示的な例は、非限定的に、カルボニル、ハロ、ハロアルキル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、アルキルチオ、アルコキシ、アリール又はヘテロアリール、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシ、アラルキル又はヘテロアラルキル、アラルコキシ又はヘテロアラルコキシ、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、エステル、アミド、エーテル、アミノ、アルキル−及びヂアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ヂアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル等を含む。当業者は、多くの置換基は追加の置換基により置換されうることを理解するであろう。
【００６３】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「ＴＧＦ−関連疾患状態」はＴＧＦ−βの生成により仲介される疾患状態をいう。
本明細書中で使用されるとき、上記用語「Ｐｈ」はフェニルをいう。
【００６４】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「少なくとも１のヘテロ原子を場合により含む飽和の、不飽和の又は芳香族のＣ3−Ｃ20単、ニ又はポリ環状環」は、非限定的に、
【化３８】
【化３９】
【００６５】
｛式中、Ｒ2aは：（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアリール、アミノ、カルボニル、カルボキシル、（Ｃ2−Ｃ6）酸、（Ｃ1−Ｃ6）エステル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）エステルから成る群から独立に選ばれる、及びそれらの基は、それらのそれぞれをそれらを全体として本明細書中に援用する、米国出願第１０／０９４，７１７号、第１０／０９４，７６０号、及び第１０／１１５，９５２号中に示される；及びここで、Ｒ2aのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アミノ、酸、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びアルコキシはハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸、フォルミル、ＮＣ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｏ2Ｎ−、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2−アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（-Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ］−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（フェニル）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−、（フェニル）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2ＮＨ−、フェニル−ＳＯ2ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、フェニル−ＳＯ2−、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）エステル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、及び（フェニル）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群から独立に選ばれる少なくとも１の基により場合により置換される｝
をいう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６６】
発明の詳細な説明
以下の反応スキームは本発明に係る化合物の調製を例示する。本発明に係る化合物は米国出願第１０／０９４，７１７号、第１０／０９４，７６０号、及び第１０／１１５，９５２号及びＷＯ ０２／４０４７６号中に示されるものと類似の方法により調製されうる。別段の定めなき限り、反応スキーム及びそれに続く議論中のＲ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びｓは上記に定義される。
【化４０】
【００６７】
スキーム１は、Ｒ6＝Ｈである式（Ｉａ）の化合物の調製を示す。スキーム１を参照して、式ＩＶの化合物を、約−６０℃の温度で約９０分間ブチルリチウムの如き塩基で処理し、続いてテトラヒドロフランの如き極性非プロトン溶媒中の、商業的に入手可能な又は以下に示される調製Ｂにしたがって調製される式ＩＩＩのアミドをゆっくりと添加することにより式ＩＩの化合物から調製した。上記反応を約−７８℃〜約０℃、好ましくは約−２０℃の温度で約１時間〜約１０時間、好ましくは約３時間行った。
あるいは、式ＩＶの化合物はＤａｖｉｅｓ， Ｉ． Ｗ．； Ｍａｒｃｏｕｘ， Ｊ．−Ｆ．； Ｃｏｒｌｅｙ， Ｅ． Ｇ．； Ｊｏｕｒｎｅｔ， Ｍ．； Ｃａｉ， Ｄ．−Ｗ．； Ｐａｌｕｃｋｉ， Ｍ．； Ｗｕ， Ｊ．； Ｌａｒｓｅｎ， Ｒ． Ｄ．； Ｒｏｓｓｅｎ， Ｋ．； Ｐｙｅ， Ｐ． Ｊ．； ＤｉＭｉｃｈｅｌｅ， Ｌ．； Ｄｏｒｍｅｒ， Ｐ．； Ｒｅｉｄｅｒ， Ｐ． Ｊ．； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ．６５，ｐｐ．８４１５−８４２０（２０００）の方法にしたがって調製される。
【００６８】
式Ｖの化合物は極性プロトン溶媒中での酸化試薬との反応により式ＩＶの化合物から調製される。好適な酸化試薬は臭化水素、酢酸銅（Ｉ）、ピリヂニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）及びテトラプロピルアンモニウムプルテニウム酸／Ｎ−メチルモルフォリン−Ｎ−オキシド（ＴＰＡＰ／ＮＭＯ）、好ましくは酢酸銅（Ｉ）を含む。好適な溶媒は酢酸及びヂメチルスルフォキシドを含む。上記反応はストレートで又はアルコール（例えば、メタノール、エタノール又はブタノール）及び酢酸の如き溶媒の存在下で行われうる。上記反応は約２０℃〜約８０℃の温度で約１５分間〜約４時間行われうる。好ましくは、上記反応はストレートの条件下で約６０℃で約３時間行われる。
【００６９】
式（Ｉａ）の化合物はアンモニア源の存在下でＲ4−（Ｃ＝Ｏ）Ｈとの反応により式Ｖの化合物から調製されうる。好適なアンモニア源はトリフルオロ酢酸アンモニウム、アンモニア、及び酢酸アンモニウム、好ましくは酢酸アンモニウムを含む。上記反応はストレートで又はアルコール（例えば、メタノール、エタノール又はブタノール）及び酢酸の如き溶媒の存在下で行われうる。上記反応は約２０℃〜約８０℃の温度で約１５分間〜約４時間、好ましくは、ストレート条件で約６０℃で約２時間行われうる。
【００７０】
あるいは、式（Ｉａ）の化合物はＷＯ ０２／７２５７６中に示される手順にしたがって調製されうる。
【化４１】
【００７１】
スキーム２は、式（Ｉａ）の化合物の調製において有用な中間体である、式ＩＶの化合物の調製を示す。スキーム２を参照して、式ＶＩＩの化合物を極性溶媒中でのアニリンの如き芳香族アミンでのはじめの処理により式ＶＩのアルデヒドから調製した。好適な溶媒は酢酸エチル、酢酸イソプロピル又はテトラヒドロフラン、好ましくは酢酸イソプロピルを含む。上記生ずる反応混合物を約５０℃〜約１００℃、好ましくは約６０℃の温度まで熱し、及びその後亜リン酸ヂフェニルエステルでゆっくりと処理する。上記反応混合物の温度を約３０分間〜約３時間、好ましくは約１時間維持し、及びその後環境温度まで一晩冷却した。
【００７２】
式ＩＶの化合物を極性溶媒中でのカリウム第三−ブトキシドの如き塩基の存在下での式ＶＩＩＩのピリヂンアルデヒドとの反応により式ＶＩＩの化合物から調製した。上記反応のための好適な溶媒は酢酸エチル、酢酸イソプロピル又はテトラヒドロフラン、好ましくは、テトラヒドロフラン及び酢酸イソプロピルの混合物を含む。上記反応を約０℃〜約１００℃、好ましくは約２２℃（環境温度）の温度で約３０分間〜約５時間、好ましくは約２時間行った。上記生ずる反応混合物をその後約３０分間〜約５時間、好ましくは約１時間塩酸の如き酸で処理した。
【００７３】
式ＶＩの化合物は以下に示される調製Ａにしたがって調製されうる。式ＶＩの化合物はまたＤａｖｉｅｓ， Ｉ． Ｗ．； Ｍａｒｃｏｕｘ， Ｊ．−Ｆ．； Ｃｏｒｌｅｙ， Ｅ． Ｇ．； Ｊｏｕｒｎｅｔ， Ｍ．； Ｃａｉ， Ｄ．−Ｗ．； Ｐａｌｕｃｋｉ， Ｍ．； Ｗｕ， Ｊ．； Ｌａｒｓｅｎ， Ｒ． Ｄ．； Ｒｏｓｓｅｎ， Ｋ．； Ｐｙｅ， Ｐ． Ｊ．； ＤｉＭｉｃｈｅｌｅ， Ｌ．； Ｄｏｒｍｅｒ， Ｐ．； Ｒｅｉｄｅｒ， Ｐ． Ｊ．； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ．６５，ｐｐ．８４１５−８４２０（２０００）の方法にしたがっても調製されうる。
【００７４】
式ＶＩＩＩの化合物を以下に示される調製Ｄにしたがって調製した。
【化４２】
【００７５】
スキーム３は、式（Ｉａ）の化合物の調製において有用な中間体である、式ＸＩの化合物の調製を示す。スキーム３を参照して、式ＩＸの化合物を、式ＶＩの化合物からの式ＶＩＩの化合物の調製についてのスキーム２中に示される手順と類似の様式で、式ＶＩＩＩのピリヂンアルデヒドから調製した。式ＶＩＩＩの化合物は以下に示される調製Ｄにしたがって調製されうる。
【００７６】
式ＸＩの化合物を、式ＶＩＩの化合物からの式ＩＶの化合物の調製についてのスキーム２中に示されるものと類似の条件下での、式ＩＸの化合物の式Ｘの化合物との反応により調製した。
あるいは、式ＸＩの化合物はＤａｖｉｅｓ， Ｉ． Ｗ．； Ｍａｒｃｏｕｘ， Ｊ．−Ｆ．； Ｃｏｒｌｅｙ， Ｅ． Ｇ．； Ｊｏｕｒｎｅｔ， Ｍ．； Ｃａｉ， Ｄ．−Ｗ．； Ｐａｌｕｃｋｉ， Ｍ．； Ｗｕ， Ｊ．； Ｌａｒｓｅｎ， Ｒ． Ｄ．； Ｒｏｓｓｅｎ， Ｋ．； Ｐｙｅ， Ｐ． Ｊ．； ＤｉＭｉｃｈｅｌｅ， Ｌ．； Ｄｏｒｍｅｒ， Ｐ．； Ｒｅｉｄｅｒ， Ｐ． Ｊ．； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ．６５，ｐｐ．８４１５−８４２０（２０００）の方法にしたがって調製されうる。
【００７７】
式ＸＩの化合物は、化合物ＩＶの化合物Ｖへの及び式（Ｉａ）の化合物への変換についてのスキーム１中に示されるものと類似の方法により、式（Ｉａ）の化合物に変換されうる。
【化４３】
【００７８】
スキーム４は、Ｒ1が：
【化４４】
である式Ｉａの化合物の調製を示す。
【００７９】
スキーム４を参照して、式ＸＩＩＩの化合物を、商業的に入手可能である又はそれぞれ以下に示される化合物ＸＶＩの調製についての調製Ａ中に又は調製Ｃ中に示される手順にしたがって調製されうる、式ＸＩＩの化合物から調製した。スキーム４において、上記化合物（Ｉａ）をスキーム１中に示される手順にしたがって化合物ＸＩＩＩから調製した。
【化４５】
【００８０】
スキーム５は、Ｒ6がＨ以外である式（Ｉａ）の化合物の調製を示す。スキーム５を参照して、上記化合物を、塩基及び溶媒の存在下での、Ｌ’がハロ又はメシルの如き他の脱離基である式Ｒ6Ｌ’のアルキル化試薬との、Ｒ6がＨである式（Ｉａ）の化合物の反応により調製した。好適な塩基はナトリウム水素化物及び炭酸セシウムを含む。好適な溶媒はヂメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミドを含む。上記反応は約０℃〜約３０℃、好ましくは約２２℃の温度で約１０分間〜約２時間、好ましくは約１時間行われる。Ｒ6がＨである式（Ｉａ）の化合物を上記示されるスキーム１にしたがって調製した。
【化４６】
【００８１】
調製Ａは、それぞれスキーム２及びスキーム３における式ＶＩＩＩ及びＸＩの化合物の調製において有用な中間体である式ＶＩの化合物の調製を示す。調製Ａにおいて、Ｒはメチル又はエチルの如き単純なアルキル基である。調製Ａを参照して、式ＸＶＩの化合物を、アルコキシカルボニル化反応により、Ｘが塩化物又は臭化物である式ＸＶの化合物から調製した。好適な条件は約０℃の温度で約３０分間のテトラヒドロフランの如き溶媒中でのブチルリチウムとの金属−ハロゲン交換、続いて約０℃の温度でのエチルクロロ蟻酸塩の添加、続いて約５０℃での約２．４時間の期間を含む。
【００８２】
式ＶＩの化合物を２段階プロセスにより式ＸＶＩの化合物から調製した。はじめに、式ＸＶＩの化合物を好適な溶媒中で還元剤で処理した。好適な還元剤はリチウムボロ水素化物、ナトリウムボロ水素化物、リチウムアルミニウム水素化物、及びテトラヒドロフラン中のボランを含む。好適な溶媒はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ヂエチルエーテル、及びヂオキサンを含む。上記反応を約０℃〜約１００℃、好ましくは約６５℃の温度で約１０分間〜約１時間、好ましくは約３０分間行った。上記生ずる第一アルコールをその後好適な溶媒中でのＮ−メチルモルフォリンＮ−オキシド／ＴＰＡＰ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬、ＰＣＣ又は塩化オキサリル−ＤＭＳＯ、好ましくは塩化オキサリル−ＤＭＳＯの如き酸化剤での処理により式ＶＩの対応するアルデヒドに酸化した。上記反応のための好適な溶媒はクロロフォルム、テトラヒドロフラン又はヂクロロメタンを含む。上記反応を約−７８℃〜約２２℃の温度で約１５分間〜約３時間、好ましくは約１時間行った。
【化４７】
【００８３】
調製Ｂは、式（Ｉａ）の化合物の調製において有用な中間体である式ＩＩＩの化合物の調製を示す。調製Ｂにおいて、Ｒはメチル又はエチルの如き単純なアルキル基である。調製Ｂを参照して、式ＸＶＩＩＩの化合物を極性プロトン溶媒中での水酸化リチウムの如き塩基での処理により、調製Ａ中に示される手順にしたがって調製されうる又は商業的に入手可能である式ＸＶＩＩの化合物から調製した。上記反応のための好適な溶媒はメタノール、エタノール、及び水を含んだ。上記反応を約０℃〜約３０℃、好ましくは約２２℃（室温）の温度で約１５分間〜約３時間、好ましくは約１時間行った。
【００８４】
式ＩＩＩの化合物を好適な活性化剤及び式：
【化４８】
の化合物及び塩基での反応により式ＸＶＩＩＩの化合物から調製した。好適な活性化剤は塩化チオニル、カルボニルヂイミダゾール、ＥＤＣＩ及びＤＣＣ、好ましくは塩化オキサリルを含んだ。好適な塩基はトリエチルアミン、Ｈｕｎｉｇ’ｓ塩基又はＤＢＵ、好ましくはトリエチルアミンを含んだ。上記反応のための好適な溶媒は塩化メチレン、Ｎ，Ｎ’−ヂメチルフォルムアミド、テトラヒドロフラン、及びそれらの混合物、好ましくは塩化メチレンを含む。上記反応を約０℃〜約３０℃、好ましくは約２２℃（室温）の温度で約６時間〜約４８時間、好ましくは約１２時間行った。
【化４９】
【００８５】
調製Ｃは、Ｒ1が：
【化５０】
である上記に示される式（Ｉａ）の化合物の調製において有用な中間体である、式ＸＩＩの化合物の調製を示す。
【００８６】
調製Ｃにおいて、Ｒは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。式ＸＩＩの化合物をＮ，Ｎ’−ヂメチルフォルムアミドの如き極性非プロトン溶媒中でのナトリウム水素化物の如き塩基の存在下でのヨー化メチルの如きアルキルハライドでの処理により式ＸＩＸの化合物から調製した。式ＸＩＸの化合物は商業的に入手可能である。
【化５１】
【００８７】
調製Ｄは、上記に示される式（Ｉａ）の化合物の調製において有用な中間体である式ＶＩＩＩの化合物の調製を示す。調製Ｄにおいて、Ｒはメチル又はエチルの如き単純なアルキル基である。調製Ｄを参照して、式ＸＸＩの化合物を、上記に示される調製Ａ中に示される化合物ＸＶからの化合物ＸＶＩの調製についてのものと類似の条件下で、Ｘが塩化物又は臭化物である式ＸＸのヘテロアリールハライドから調製した。
【００８８】
式ＶＩＩＩの化合物を、上記に示される調製Ａ中の化合物ＸＶＩからの化合物ＶＩの調製について示される２段階プロセスに類似の条件下で式ＸＸＩの化合物から調製した。
【化５２】
【００８９】
調製Ｅは、式（Ｉａ）の化合物の調製における中間体である式ＸＸＶの化合物の調製を示す。調製Ｅを参照して、式ＸＸＶの化合物をフォルミル化反応により式ＸＩＶの化合物から調製した。フォルミル化のための好適な条件は約０℃の温度で約３０分間のテトラヒドロフランの如き溶媒中での塩化イソプロピルマグネシウムとの金属ハロゲン交換、続いて約０℃の温度でのＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミドの添加、続いて約５０℃の温度での約２．５時間の期間を含む。
【００９０】
式ＸＸＩＩＩの化合物を文献（Ｍｏｒａｎ， Ｄ． Ｂ．； Ｍｏｒｔｏｎ， Ｇ． Ｏ．； Ａｌｂｒｉｇｈｔ， Ｊ． Ｄ．， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ．２３， ｐｐ．１０７１−１０７７（１９８６））中に示されるように又はヒドラジンとの反応により、同じであり又は異なりうるＬ及びＬ’が塩化物、臭化物又はヨー化物である式ＸＸＩＩの化合物から調製した。式ＸＩＶの化合物を酸塩化物、酸無水物、トリアルキルオルト酢酸塩又はトリアルキルオルト蟻酸塩の如き環状化試薬での化合物ＸＩＶの縮合により式ＸＸＩＩＩの化合物から調製した。式ＸＸＩＩの化合物は商業的に入手可能である。
【００９１】
本発明に係る化合物の全ての医薬として許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、水和物及び溶媒和物はまた本発明により含まれる。
天然において塩基性である本発明に係る化合物はさまざまな無機及び有機酸と広くさまざまな異なる塩を形成することができる。上記塩は動物及びヒトへの投与のために医薬として許容されるものでなければならないが、医薬として許容されない塩として反応混合物から本発明に係る化合物をはじめに単離し、及びその後アルカリ試薬での処理により後者を遊離塩基性化合物に単純に変換し、及び続いて上記遊離塩基を医薬として許容される酸添加塩に変換することは実際にしばしば所望される。本発明に係る塩基性化合物の酸添加塩は水性溶媒媒体中で又は例えば、メタノール又はエタノールの如き好適な有機溶媒中で実質的に当量の選択された鉱物又は有機酸で上記塩基性化合物を処理することにより容易に調製される。上記溶媒の慎重な蒸発に際して、上記所望の固体塩が得られる。
【００９２】
本発明に係る塩基性化合物の医薬として許容される酸添加塩を調製するために使用されうる酸は非毒性酸添加塩、すなわち、塩化、臭化、ヨー化、硝酸、硫酸又は重硫酸、リン酸又は酸リン酸、酢酸、乳酸、クエン酸又は酸クエン酸、酒石酸又は重酒石酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、糖酸、安息香酸、メタンスルフォン酸及びパモエート［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩の如き、薬理学的に許容される陰イオンを含む塩を形成するものである。
【００９３】
天然において酸性でもある、例えば、ＣＯＯＨ又はテトラゾール基を含む本発明に係る化合物はさまざまな薬理学的に許容される陽イオンと塩基性塩を形成することができる。上記塩は動物及びヒトへの投与のために医薬として許容されるものでなければならないが、医薬として許容されない塩として反応混合物から本発明に係る化合物をはじめに単離し、及びその後酸性試薬での処理により後者を遊離酸性化合物に単純に変換し、及び続いて上記遊離酸を医薬として許容される塩基添加塩に変換することは実際にしばしば所望される。上記医薬として許容される塩基添加塩の例はアルカリ金属又はアルカリ土壌金属塩及び特に、ナトリウム及びカリウム塩を含む。これらの塩は慣用の技術により調製されうる。本発明に係る医薬として許容される塩基添加塩を調製するための試薬として使用されうる化学塩基は本明細書中に示される本発明に係る酸性化合物と非毒性塩基性塩を形成するものである。これらの非毒性塩基性塩はナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム等の如き、薬理学的に許容される陽イオンに由来する塩を含む。これらの塩は対応する酸性化合物を所望の薬理学的に許容される陽イオンを含む水溶液で処理し、及びその後上記生ずる溶液を、好ましくは減圧下で、乾燥するまで蒸発させることにより容易に調製されうる。あるいは、それらはまた上記酸性化合物の低級アルカノール溶液及び所望のアルカリ金属アルコキシドを共に混合し、及びその後上記生ずる溶液を以前と同様の様式で乾燥するまで蒸発させることによっても調製されうる。いずれの場合でも、化学量論量の試薬が反応の完了及び最大生成物収率を確実にするために好ましく使用される。
【００９４】
同位体標識化合物も本発明により含まれる。本明細書中で使用されるとき、「同位体標識化合物」は、１以上の原子が通常天然に見られる原子量又は原子数とは異なる原子量又は原子数を有する原子により置換される、それぞれ本明細書中に示される、その医薬塩、プロドラッグを含む本発明に係る化合物をいう。本発明に係る化合物に導入されうる同位体の例は、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌの如き、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を含む。
【００９５】
本発明に係る化合物を同位体標識することにより、上記化合物は薬物及び／又は基質組織分布分析において有用でありうる。トリチウム化（3Ｈ）及び炭素−１４（14Ｃ）標識化合物はそれらの調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素（2Ｈ）の如きより重い同位体での置換はより大きな代謝安定性から生ずるある治療的利点、例えば、増大したｉｎ ｖｉｖｏ半減期又は減少した投与量必要性を提供しうる、及びそれゆえ、いくつかの状況において好まれうる。その医薬塩、プロドラッグを含む、本発明に係る同位体標識化合物は本分野において知られるいかなる方法によっても調製されうる。
【００９６】
本発明に係る化合物の立体異性体（例えば、シス及びトランス異性体）及び全ての光学異性体（例えば、Ｒ及びＳエナンチオマー）、並びに上記異性体のラセミ、ヂアステレオマー及び他の混合物は本発明により企図される。
【００９７】
本発明に係る化合物、塩、プロドラッグ、水和物、及び溶媒和物はエノール及びイミン形、及びケト及びエナミン形を含むいくつかの互変異性形並びに幾何異性体及びその混合物で存在しうる。全ての上記互変異性形は本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は溶液中で互変異性体セットの混合物として存在する。固体形においては、通常１の互変異性体が優位を占める。１の互変異性体が示されうるが、本発明は本発明に係る全ての互変異性体を含む。
【００９８】
本発明はまた本発明に係るアトロプ異性体をも含む。アトロプ異性体は回転が制限された異性体に分離されうる本発明に係る化合物をいう。
上記に示される本発明に係る化合物は動物又はヒトにおけるＴＧＦ関連疾患状態の予防的又は治療的処置のための医薬の製造において使用されうる。
【００９９】
本発明に係る化合物はトランスフォーミング増殖因子（“ＴＧＦ”）−β伝達経路の強い阻害剤であり、及びそれゆえ治療において有用である。したがって、本発明は、ＴＧＦ関連疾患状態を患う動物又はヒトに治療的に有効な量の少なくとも１の本発明に係る化合物を投与する段階を含む、動物又はヒトにおけるＴＧＦ関連疾患の予防又は治療方法を提供する。
【０１００】
本明細書中で使用されるとき、上記用語「治療的に有効な量」はＴＧＦ−β伝達経路を阻害するために必要とされる本発明に係る化合物の量をいう。当業者により理解されるであろうように、「治療的に有効な量」は患者ごとに変化するであろう、及びケースバイケース基礎で決定されるであろう。考慮すべき因子は、非限定的に、処置される患者、体重、健康、投与される化合物等を含む。
【０１０１】
ＴＧＦ−β伝達経路の阻害により治療されうる多くの疾患状態がある。上記疾患状態は、非限定的に、全ての型の癌（例えば、胸の、肺の、結腸の、前立腺の、卵巣の、膵臓の、メラノーマの、全ての血液学的悪性疾患等）、及び全ての型の線維症疾患（例えば、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肝臓線維症、肺線維症、動脈過形成及び再狭窄、強皮症、及び皮膚瘢痕）を含む。
【０１０２】
本発明はまた少なくとも１の本発明に係る化合物及び少なくとも１の医薬として許容される担体を含む医薬組成物をも提供する。上記医薬として許容される担体は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，（Ａ． Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔ． １９８５）中に示されるものを含む、本分野において知られる担体でありうる。本発明に係る医薬組成物は、例えば、少なくとも１の本発明に係る化合物を医薬として許容される担体と混合することを含む本分野において知られる慣用の方法により調製されうる。
【０１０３】
本発明に係る医薬組成物は動物又はヒトにおける上記に示されるＴＧＦ−関連疾患状態の予防又は治療において使用されうる。したがって、本発明に係る化合物は経口の、頬の、鼻内の、非経口の（例えば、静脈内の、筋内の又は皮下の）、局所の又は直腸の投与のための医薬組成物として又は吸入若しくは注入による投与のために好適な形態で調合されうる。
【０１０４】
経口投与のために、上記医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、前ゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリヴィニルピローリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロース又はリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン又はグリコール酸ナトリウムデンプン）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）の如き、医薬として許容される担体を伴って慣用の方法により調製される錠剤又はカプセルの形態をとりうる。上記錠剤は本分野において周知の方法によりコーティングされうる。経口投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁物の形態をとりうる又はそれらは使用前の水又は他の好適な媒体との構成のための乾燥製品として提示されうる。上記液体調製物は懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水素化食用油）；乳化剤（例えば、レシチン又はアカシア）；非水性媒体（例えば、アーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）；及び保存剤（例えば、メチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸）の如き、医薬として許容される添加物を伴って慣用の方法により調製されうる。
【０１０５】
頬の投与のために、上記組成物は慣用の様式で調合される錠剤又は舐剤の形態をとりうる。
本発明に係る化合物はまた当業者に周知の方法にしたがって、維持されたデリバリーのためにも調合されうる。上記調剤の例は、それらを全体として本明細書中に援用する、米国特許第３，５３８，２１４号、第４，０６０，５９８号、第４，１７３，６２６号、第３，１１９，７４２号、及び第３，４９２，３９７号中に見られうる。
【０１０６】
本発明に係る化合物は、慣用のカテーテル法技術又は注入を用いることを含む、注入による非経口投与のために調合されうる。注入のための調剤は添加された保存剤を伴って、単位投与形態で、例えば、アンプルで又は多用量容器で提示されうる。上記組成物は懸濁物、溶液又は油性若しくは水性媒体中のエマルジョンの如き形態をとりうる、及び懸濁、安定化及び／又は分散剤の如き調合剤を含みうる。あるいは、上記活性成分は使用前の好適な媒体、例えば、滅菌ピローゲンフリー水との再構成のための粉末形態でありうる。
【０１０７】
本発明に係る化合物はまた、例えば、ココアバター又は他のグリセリドの如き慣用の坐剤基礎を含む、坐剤又は停留浣腸の如き直腸組成物にも調合されうる。
鼻内投与又は吸入による投与のために、本発明に係る化合物は患者により圧搾される又は汲み出されるポンプスプレイ容器からの溶液又は懸濁物の形態で又は好適な駆出剤、例えば、ヂクロロヂフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ヂクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適な気体の使用を伴って、加圧容器又は噴霧器からのエーロゾルスプレイ提示として便利にデリバリーされうる。加圧エーロゾルの場合には、上記投与単位は計測された量をデリバリーするための弁を提供することにより決定されうる。上記加圧容器又は噴霧器は本発明に係る化合物の溶液又は懸濁物を含みうる。吸入器又は注入器における使用のためのカプセル及びカートリッヂ（例えば、ゼラチンから作られる）は本発明に係る化合物及びラクトース又はデンプンの如き好適な粉末基礎の粉末混合物を含んで調合されうる。
【０１０８】
ＴＧＦ−関連疾患状態の治療のための平均的な成人への経口の、非経口の又は頬の投与のための本発明に係る化合物の提案される用量は、例えば、１日当たり１〜４回投与されうる単位用量当たり約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇの活性成分である。
【０１０９】
平均的な成人における上記に示される状態の治療のためのエーロゾル調剤は、エーロゾルのそれぞれの計測された用量又は「パフ」が約２０μｇ〜約１０，０００μｇ、好ましくは約２０μｇ〜約１０００μｇの本発明に係る化合物を含むよう好ましく配置される。エーロゾルでの日全体の用量は約１００μｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１００μｇ〜約１０ｍｇの範囲内であろう。投与は、例えば、それぞれのときに１、２又は３用量与えて、毎日数回、例えば、２、３、４又は８回でありうる。
【０１１０】
平均的な成人における上記に示される状態の治療のためのエーロゾル組み合わせ調剤は、エーロゾルのそれぞれの計測された用量又は「パフ」が約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの本発明に係る化合物、より好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇの上記化合物を含むよう好ましく配置される。投与は、例えば、それぞれのときに１、２又は３用量与えて、毎日数回、例えば、２、３、４又は８回でありうる。
【０１１１】
平均的な成人における上記に示される状態の治療のためのエーロゾル調剤は、エーロゾルのそれぞれの計測された用量又は「パフ」が約０．０１ｍｇ〜約２０，０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇの本発明に係る化合物、より好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇを含むよう好ましく配置される。投与は、例えば、それぞれのときに１、２又は３用量与えて、毎日数回、例えば、２、３、４又は８回でありうる。
【０１１２】
局所投与のために、本発明に係る化合物は軟膏又はクリームとして調合されうる。
本発明はまた少なくとも１の本発明に係る化合物のプロドラッグを含む医薬組成物及び少なくとも１の本発明に係る化合物のプロドラッグを投与することを含む治療又は予防方法をも含む。本明細書中で使用されるとき、上記用語「プロドラッグ」は、上記活性薬物を放出するために生物内で自発的な又は酵素的な生体内変化を必要とする、元の薬物分子の薬理学的に不活性な誘導体をいう。プロドラッグは代謝条件下で切断可能な基を有する本発明に係る化合物の変形又は誘導体である。プロドラッグは、それらが生理学的条件下で加溶媒分解を経験する又は酵素的分解を経験するとき、ｉｎ ｖｉｖｏで医薬として活性である本発明に係る化合物になる。本発明に係るプロドラッグ化合物は生物内で上記活性薬物を放出するために必要とされる生体内変化段階の数に因り、シングル、ダブル、トリプル等と呼ばれうる、及び前駆型形態に存在する官能基の数を示す。プロドラッグ形はしばしば哺乳類生物内で溶解性、組織親和性又は遅延放出の利点を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ， Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， ｐｐ．７−９， ２１−２４， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５ ａｎｄ Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ， Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ， ｐｐ．３５２−４０１， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， Ｃａｌｉｆ．， １９９２を参照のこと）。本分野において通常知られるプロドラッグは、例えば、元の酸の好適なアルコールとの反応により調製されるエステル又は元の酸化合物のアミンとの反応により調製されるアミドの如き、当業者に周知の酸誘導体又は反応されてアシル化塩基誘導体を形成する塩基性基を含む。さらに、本発明に係るプロドラッグ誘導体はバイオアベイラビリティを高めるために本明細書中で教示される他の特徴と混合されうる。例えば、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボン酸基を有する本発明に係る化合物はプロドラッグに変換されうる。プロドラッグは、アミノ酸残基又は２以上（例えば、２、３又は４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が本発明に係る化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基にペプチド結合をとおして共有結合される化合物を含む。上記アミノ酸残基は通常３文字シンボルにより示される２０の天然のアミノ酸を含み、及びまた４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチヂン、ノルヴァリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノブチル酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルフォンをも含む。プロドラッグはまたカーボネート、カルバメート、アミド及びアルキルエステルがカルボニル炭素プロドラッグ側鎖をとおして本発明に係る化合物の上記置換基に共有結合される化合物をも含む。
【０１１３】
本発明にしたがって、ＴＧＦ−関連疾患状態の治療において、本明細書中に示される本発明に係る化合物は、単独で又は医薬組成物の一部として、本発明に係る他の化合物（単数又は複数）と及び／又は他の治療用剤（単数又は複数）と混合されうる。好適な治療用剤（単数又は複数）の例は、非限定的に、標準の非ステロイド性抗炎症剤（本明細書中後にＮＳＡＩＤ’ｓ）（例えば、ピロキシカム、ヂクロフェナック）、プロピオン酸（例えば、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェン）、フェナメート（例えば、メフェナミン酸、インドメタシン、サリンダック、アパゾン）、ピラゾロン（例えば、フェニルブタゾン）、サリチル酸塩（例えば、アスピリン）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ、ヴァルデコキシブ、ロフェコキシブ及びエトリコキシブ）、鎮痛薬及び動脈内治療（例えば、コルチコステロイド）及びヒアルロン酸（例えば、ヒアルガン及びシンヴィスク）、抗癌剤（例えば、エンドスタチン及びアンジオスタチン）、細胞毒性薬（例えば、アドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−プラチン、エトポシド、タキソール、タキソテレ）、アルカロイド（例えば、ヴィンクリスチン）、及び抗代謝薬（例えば、メトトレキセート）、心血管剤（例えば、カルシウムチャネルブロッカー）、脂質低下剤（例えば、スタチン）、フィブレート、ベータ−ブロッカー、Ａｃｅ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト及び血小板凝集阻害剤、ＣＮＳ剤（例えば、（セルトラリンの如き）抗うつ剤）、抗パーキンソン病薬（例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、Ｒｅｑｕｉｐ、Ｍｉｒａｐｅｘ）、ＭＡＯＢ阻害剤（例えば、セレジン及びラサジリン）、ｃｏｍＰ阻害剤（例えば、Ｔａｓｍａｒ）、Ａ−２阻害剤、ドパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドパミンアゴニスト及び神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤、抗−アルツハイマー病薬（例えば、ドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィルリン又はメトリフォネート）、骨粗しょう症剤（例えば、ロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェン又はフォソマックス）、及び免疫抑制剤（例えば、ＦＫ−５０６及びラパマイシン）を含む。
【０１１４】
生物学的活性
本明細書中に示されるさまざまなＴＧＦ−関連疾患状態のための本発明に係る化合物の活性は１以上の以下の分析にしたがって決定されうる。本発明にしたがって、本発明に係る化合物は約１０μＭ未満のｉｎ ｖｉｔｒｏＩＣ50値を示す。例えば、実施例１２の化合物は約４４．５ｎＭのＴβＲＩ ＩＣ50値を示す。
【０１１５】
本発明に係る化合物はまたＴβＲＩＩ及びＴβＲＩＩＩに優ってＴβＲＩについて特異な活性を有する（すなわち、選択的である）。選択性はそれぞれの分析における阻害のＩＣ50の割合として標準の分析において計測される。
【０１１６】
ＴＧＦ−βＩＩ型受容体（ＴβＲＩＩ）キナーゼ分析プロトコル
ＴβＲＩＩキナーゼによるミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）のリン酸化を以下のように計測した：最終濃度３マイクロモーラーのＭＢＰを産出するよう５０ｍＭ ＭＯＰＳ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2を含むキナーゼ反応緩衝液（ＫＲＢ）、ｐＨ７．２中に希釈したＭＢＰ（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃１３−１０４）８０マイクロリットルをＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ９６−ウェルマルチスクリーン−ＤＰ ０．６５ミクロンろ過プレート（＃ＭＡＤＰＮＯＢ５０）のそれぞれのウェルに添加した：ＫＲＢ中に希釈した２０マイクロリットルの阻害剤を適切なウェルに添加し、所望の最終濃度（１０〜０．０３マイクロモーラー）を産出した。ＫＲＢ中に希釈したＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ＃Ａ−５３９４）及び33Ｐ−ＡＴＰ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＃ＮＥＧ／６０２Ｈ）の混合物１０マイクロリットルを添加し、１ウェル当たり最終濃度０．２５マイクロモーラーのＡＴＰ及び０．０２マイクロキュリーの33Ｐ−ＡＴＰを産出した。ＫＲＢ中に希釈した１０マイクロリットルのＧＳＴ−ＴβＲＩＩ融合タンパク質（ＴβＲＩＩの細胞質ドメイン−４３８でＡからＶへの変化を伴うアミノ酸１９３〜５６７のＮ−末端にグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ）をそれぞれのウェルに添加し、最終濃度２７ナノモーラーのＧＳＴ−ＴβＲＩＩを産出した。プレートを混合し、及び室温で９０分間インキュベートした。上記反応インキュベーション後、１００マイクロリットルの冷２０％トリクロロ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃２５、１３９−９）をウェル毎に添加し、及びプレートを混合し、及び４℃で６０分間インキュベートした。液体をその後Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ吸引集合体を用いて上記ウェルから除去した。プレートを１ウェル当たり２００マイクロリットルの冷１０％トリクロロ酢酸で１回洗浄し、続いて１ウェル当たり１００マイクロリットルの冷１０％トリクロロ酢酸で２回洗浄した。プレートを室温で一晩乾燥させた。２０マイクロリットルのＷａｌｌａｃ ＯｐｔｉＰｈａｓｅ ＳｕｐｅｒＭｉｘシンチレーションカクテルをそれぞれのウェルに添加した。プレートを密閉し、及びＷａｌｌａｃ１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンターを用いてカウントした。阻害剤の有効性をＭＢＰ基質のＴβＲＩＩ−仲介リン酸化を減少させるそれらの能力により決定した。
【０１１７】
ＡＬＫ−５（ＴβＲＩ）キナーゼ分析プロトコル
キナーゼ分析を５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭヂチオスレイトール、及び３＿Ｍ ＡＴＰ中の６５ｎＭ ＧＳＴ−ＡＬＫ５及び８４ｎＭ ＧＳＴ−Ｓｍａｄ３で行った。反応を３０℃で３時間、０．５＿Ｃｉの［33Ｐ］ＡＴＰと共にインキュベートした。リン酸化タンパク質をＰ−８１紙（Ｗｈａｔｍａｎ、Ｍａｉｄｓｔｏｎｅ、Ｅｎｇｌａｎｄ）上でとらえ、０．５％リン酸で洗浄し、及び液体シンチレーションでカウントした。あるいは、Ｓｍａｄ３又はＳｍａｄ１タンパク質をまたＦｌａｓｈＰｌａｔｅ Ｓｔｅｒｉｌｅ Ｂａｓｉｃ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）上にコーティングした。キナーゼ分析をその後、基質としてＳｍａｄ３を伴ってＡＬＫ５のキナーゼドメインを又は基質としてＳｍａｄ１を伴ってＡＬＫ６（ＢＭＰ受容体）のキナーゼドメインを用いて、同じ分析条件でＦｌａｓｈ−Ｐｌａｔｅｓ中で行った。プレートをリン酸緩衝液で３回洗浄し、及びＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏ−ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）によりカウントした。（Ｌａｐｉｎｇ， Ｎ． Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ６２：５８−６４（２００２））。
以下の実施例は本発明に係る化合物の調製を例示する。融点は補正されていない。ＮＭＲデータは１００万当たりの部分（ｄ）で報告され、及びサンプル溶媒（別段の定めなき限り、重水素クロロフォルム）からの重水素ロックシグナルに引用される。マススペクトルデータはＧｉｌｓｏｎ勾配ハイパフォーマンス液体クロマトグラフで装備したＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ ＡＰＣＩ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用いて得られた。以下の溶媒及び勾配を分析のために使用した。溶媒Ａ；９８％水／２％アセトニトリル／０．０１％蟻酸及び溶媒Ｂ；０．００５％蟻酸を含むアセトニトリル。典型的に、勾配を９５％溶媒Ａで出発して及び１００％溶媒Ｂで終了して、約４分間にわたり行った。主な溶離成分のマススペクトルをその後１６５ＡＭＵ〜１１００ＡＭＵの分子量範囲をスキャンするポジティブ及びネガティブイオンモードで得た。特定の回転をナトリウムＤ線（５８９ｎｍ）を用いて室温で計測した。市販の試薬をさらなる精製なしに利用した。ＴＨＦはテトラヒドロフランをいう。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミドをいう。クロマトグラフィーは３２〜６３ｍｍシリカゲルを用いて行われる及び窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実効されるカラムクロマトグラフィーをいう。室温及び環境温度は２０〜２５℃をいう。全ての非水性反応を便利のために及び収率を最大限にするために窒素圧下で行った。減圧下での濃縮はロータリーエヴァポレーターが使用されたことを意味する。
【０１１８】
当業者は、いくつかの場合、保護基が調製の間に必要とされうることを理解するであろう。標的分子が作出された後、上記保護基はＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（２ndＥｄ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９１）中に示されるような、当業者に周知の方法により除去されうる。
【０１１９】
マススペクトロメトリー検出を伴う逆相の分析ハイパフォーマンス液体クロマトグラフィー（ＬＳＭＳ）をＰｏｌａｒｉｓ ２×２０ｍｍ Ｃ１８カラムを用いて行った。勾配溶離を３．７５分間の間の０．０１％水性蟻酸中のアセトニトリルの濃度の５％から１００％への増大で適用した。Ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤを分子イオン同定のために使用した。
【実施例】
【０１２０】
実施例１
１−メチル−６−［５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの調製
段階Ａ：３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドの調製
３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸（１．６７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド中に懸濁した。１，１’−カルボニルヂイミダゾール（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応を室温で９０分間攪拌した。その後、塩酸Ｎ，Ｏ−ヂメチルヒドロキシルアミン（５９３ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応を室温で一晩攪拌した。上記溶媒をロータリーエヴァポレーションにより除去した。上記残留物を飽和水性塩化アンモニウム溶液中に溶解し、及びクロロフォルムで３回抽出した。上記混合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及び乾燥するまで濃縮させた。粗い物質をクロロフォルム／メタノール勾配系（それぞれ、１００：０〜９７：３）を溶離液として用いてＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｓシリカゲルカラム上で精製し、３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（１．０１ｇ、８２％）を得た。
【０１２１】
段階Ｂ：１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−エタノンの調製
１０ｍｌ無水テトラヒドロフラン中の２，６−ヂメチルピリヂン（２９２μｌ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃まで冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（１．０ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を一滴ずつゆっくりと添加した。一旦上記添加が完了したら、上記反応を−３０℃で１時間攪拌した。別のフラスコ中で、３ｍｌ無水テトラヒドロフラン中の３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃まで冷却した。上記冷陰イオン溶液を上記冷アミド溶液に一滴ずつゆっくりと添加した。一旦上記添加が完了したら、上記反応を数時間にわたり室温までゆっくりと温め、及び一晩攪拌した。上記反応を水で停止させ、及び上記溶媒をロータリーエヴァポレーションにより除去した。上記残留物を飽和水性塩化アンモニウム中に溶解し、及びクロロフォルムで３回抽出した。上記混合した有機物を水で１回、及びその後塩水で1回洗浄した。上記混合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及び乾燥するまで濃縮させた。粗い物質をヘキサン／酢酸エチル勾配系（それぞれ、８０：２０〜４０：６０）を溶離液として用いてＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｓシリカゲルカラム上で精製し、１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−エタノン（３２０ｍｇ、５３％）を得た。
【０１２２】
段階Ｃ：１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−エタン−１，２−ヂオンの調製
１６ｍｌヂメチルスルフォキシド中の１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−エタノン（２８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃まで熱した。水中の４８％臭化水素酸溶液（７．４ｍｌ、６５．１ｍｍｏｌ）を数分間にわたりゆっくりと添加した。一旦上記添加が完了したら、上記反応を６０℃で３時間攪拌した。上記反応を室温まで冷却し、及び７５ｍｌの水中に注いだ。上記ｐＨを飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加で８に調節した。上記水層をその後酢酸エチルで３回抽出した。上記混合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させ、１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−エタン−１，２−ヂオン（１４６ｍｇ、５０％）を得た。
【０１２３】
段階Ｄ：１−メチル−６−［５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの調製
糸をとおしたガラス圧力管中で、１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−エタン−１，２−ヂオン（３５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、水中の３７％フォルムアルデヒド溶液（１４μｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（９７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、２ｍｌメチルｔ−ブチルエーテル及び２ｍｌメタノールを混合した。上記管を密閉し、及び上記反応を６５℃で２日間熱した。上記反応を乾燥するまで濃縮させた。粗い物質をクロロフォルム／メタノール勾配系（それぞれ、９９：１〜９０：１０）を溶離液として用いてＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ １２Ｓシリカゲルカラム上で精製し、１−メチル−６−［５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（８ｍｇ、２２％）を得た。ＨＰＬＣｔR＝３．３０分間、ＬＣ−ＭＳ＝２９１（Ｍ＋１）。
【０１２４】
実施例２
６−［５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝２．９２分間、ＬＣ−ＭＳ＝２７７（Ｍ＋１）。
【０１２５】
実施例３
２−メチル−５−［５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝４．００分間、ＬＣ−ＭＳ＝２９１（Ｍ＋１）。
【０１２６】
実施例４
２−メチル−５−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝３．８４分間、ＬＣ−ＭＳ＝３０５（Ｍ＋１）。
【０１２７】
実施例５
６−［２−第三−ブチル−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝３．２７分間、ＬＣ−ＭＳ＝３１９（Ｍ＋１）。
【０１２８】
実施例６
１−メチル−６−［５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝４．４５分間、ＬＣ−ＭＳ＝３５９（Ｍ＋１）。
【０１２９】
実施例７
２−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，５］ナフチリヂン
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝３．１２分間、ＬＣ−ＭＳ＝３０２（Ｍ＋１）。
【０１３０】
実施例８
２−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，５］ナフチリヂン
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝３．１２分間、ＬＣ−ＭＳ＝３０２（Ｍ＋１）。
【０１３１】
実施例９
６−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝２．８９分間、ＬＣ−ＭＳ＝２９１（Ｍ＋１）。
【０１３２】
実施例１０
１−メチル−６−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝３．２５分間、ＬＣ−ＭＳ＝３０５（Ｍ＋１）。
【０１３３】
実施例１１
１−メチル−６−（２−メチル−５−ピリヂン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝２．９３分間、ＬＣ−ＭＳ＝２９１（Ｍ＋１）。
【０１３４】
実施例１２
１−メチル−６−［５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝２．９２分間、ＬＣ−ＭＳ＝２７７（Ｍ＋１）。
【０１３５】
実施例１３
２−［５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，５］ナフチリヂン
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝３．１６分間、ＬＣ−ＭＳ＝２８８（Ｍ＋１）。
【０１３６】
実施例１４
６−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝３．９分間、ＬＣ−ＭＳ＝３５９（Ｍ＋１）。
【０１３７】
実施例１５
６−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリヂン
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝３．８３分間、ＬＣ−ＭＳ＝３４５（Ｍ＋１）。
【０１３８】
実施例１６
４−［４−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェノール
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝４．３６分間、ＬＣ−ＭＳ＝３８３（Ｍ＋１）。
【０１３９】
実施例１７
４−［４−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝５．２９分間、ＬＣ−ＭＳ＝３９２（Ｍ＋１）。
【０１４０】
実施例１８
５−［２−（２−ベンゾ［１，３］ヂオキソール−５−イル−１−メチル−エチル）−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝５．２分間、ＬＣ−ＭＳ＝４５３（Ｍ＋１）。
【０１４１】
実施例１９
２−メチル−５−［５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−２−（２−メチルスルファニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝４．１２分間、ＬＣ−ＭＳ＝３６５（Ｍ＋１）。
【０１４２】
実施例２０
２−メチル−５−［５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−２−チアゾール−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝４．７５分間、ＬＣ−ＭＳ＝３７４（Ｍ＋１）。
【０１４３】
実施例２１
６−［２−シクロプロピル−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝３．６２分間、ＬＣ−ＭＳ＝３３１（Ｍ＋１）。
【０１４４】
実施例２２
５−［２−シクロプロピル−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝３．８２分間、ＬＣ−ＭＳ＝３３１（Ｍ＋１）。
【０１４５】
実施例２３
６−［２−シクロプロピル−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−キノキサリン
上記表題の化合物を実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＨＰＬＣｔR＝３．７３分間、ＬＣ−ＭＳ＝３２８（Ｍ＋１）。
【０１４６】
実施例２４
［４−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−メタノールの調製
【０１４７】
段階Ａ：５−［２−ヂメトキシメチル−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
５−［２−ヂメトキシメチル−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾールを実施例１中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。ＬＣ−ＭＳ＝３６５（Ｍ＋１）。
【０１４８】
段階Ｂ：４−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルブアルデヒド
５−［２−ヂメトキシメチル−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール（７００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を４０ｍｌ無水テトラヒドロフラン中に溶解した。水中の６Ｍ塩酸溶液（３．２ｍｌ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を３時間還流し、及びその後室温まで冷却した。飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を約ｐＨ８まで添加した。上記有機溶媒をロータリーエヴァポレーションにより除去した。上記残留物を水中に溶解し、及びその後クロロフォルムで３回抽出した。上記混合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させ、４−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルブアルデヒド（６００ｍｇ、９８％収率）を茶色固体として得た。
【０１４９】
段階Ｃ：［４−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−メタノール
４−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルブアルデヒド（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を２ｍｌ無水メタノール中に溶解した。ナトリウムボロ水素化物（３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応を室温で１時間攪拌した。上記反応を水で停止させ、及び溶媒をロータリーエヴァポレーションにより除去した。上記残留物をクロロフォルム／メタノール勾配系（それぞれ、９７：３〜９５：５）を溶離液として用いてＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ １２Ｓシリカゲルカラム上で精製し、［４−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−メタノール（１３ｍｇ、６４％収率）を白色固体として得た。ＨＰＬＣｔR＝３．１８分間、ＬＣ−ＭＳ＝３２１（Ｍ＋１）。
【０１５０】
実施例２５
ヂメチル−［４−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−アミンの調製
テトラヒドロフラン中のヂメチルアミンの２Ｍ溶液（１８９μｌ、０．３７８ｍｍｏｌ）を２ｍｌ無水メタノール中に溶解した。氷酢酸を約ｐＨ４まで添加した。４−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルブアルデヒド（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応を室温で３時間攪拌した。ナトリウムシアノボロ水素化物（６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応を室温で一晩攪拌した。水中の水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液を上記反応ｐＨが８になるまで添加し、及び上記有機溶媒をその後ロータリーエヴァポレーションにより除去した。上記残留物を水中に溶解し、及びクロロフォルムで３回抽出した。上記混合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及び乾燥するまで濃縮させた。上記残留物をクロロフォルム／メタノール勾配系（それぞれ、９５：５〜８０：２０）を溶離液として用いてＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ １２Ｓシリカゲルカラム上で精製し、ヂメチル−［４−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−アミン（６ｍｇ、２８％収率）を得た。ＨＰＬＣｔR＝３．２９分間、ＬＣ−ＭＳ＝３４８（Ｍ＋１）。
【０１５１】
実施例２６
４−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸アミドの調製
２ｍｌ乾燥ベンゼン中の塩化アンモニウム（１２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の懸濁物を０℃まで冷却した。トルエン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液（１０５μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、及び上記反応を室温まで温め、及び２時間攪拌した。この懸濁物を１ｍｌ乾燥ベンゼン中の４−（２−エチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチルエステル（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）（実施例１に類似の手順にしたがって調製された）の別の懸濁物に添加し、及び上記反応を５０℃で一晩熱した。上記反応を過剰の塩酸の１Ｍ水溶液の添加により停止させた。上記反応をクロロフォルムで３回抽出した。有機抽出物のマススペクトロメトリー分析は所望の生成物の存在を示さない。上記残りの水層を乾燥するまで濃縮させた。上記水性抽出残留物をクロロフォルム／メタノール勾配系（それぞれ、９９：１〜８０：２０）を溶離液として用いてＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ １２Ｓシリカゲルカラム上で精製し、４−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−（６−メチル−ピリヂン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸アミド（４ｍｇ、１６％収率）を得た。ＨＰＬＣｔR＝３．７０分間、ＬＣ−ＭＳ＝３４４（Ｍ＋１）。
【０１５２】
本明細書中に引用される、非限定的に、発行された特許、特許出願、及び雑誌論文を含む、全ての出版物はそれらを全体としてそれぞれ本明細書中に援用する。
本発明は開示された態様について上記に示されているが、当業者は詳述される特定の実験が本発明の単なる例示であることを容易に理解するであろう。さまざまな改変が本発明の本質から離れることなしになされうることが理解されるべきである。したがって、本発明は請求項によってのみ限定される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉａ）：
【化１】
｛式中：
Ｒ1はＮ、Ｏ及びＳから成る群から選ばれる少なくとも１のヘテロ原子を場合により含む、飽和の、不飽和の又は芳香族のＣ3−Ｃ20単、二又はポリ環状環であり、ここで、Ｒ1は：カルボニル、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ5−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ5−Ｃ10）アリールオキシ又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ5−Ｃ10）アル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）アル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、エステル、アミド、エーテル、アミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヂ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−及びヂ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノカルボニル、ヂ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ5−Ｃ10）アリールカルボニル、（Ｃ5−Ｃ10）アリールオキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフォニル、及び（Ｃ5−Ｃ10）アリールスルフォニルから成る群から独立に選ばれる少なくとも１の基で場合によりさらに独立に置換されうる；
それぞれのＲ3は：水素、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、Ｏ2Ｎ−、ＮＣ−、アミノ、Ｐｈ（ＣＨ2）1-6ＨＮ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、アミノ（Ｃ＝Ｏ）−、アミノＯ2Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群から独立に選ばれる；
ここで、Ｒ3のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクル酸、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ、アミノは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、Ｈ2Ｎ−、Ｐｈ（ＣＨ2）1-6ＨＮ−、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−から独立に選ばれる少なくとも１の置換基により場合により置換される；
ｓは１〜５の整数である；
Ｒ4は：水素、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、Ｏ2Ｎ−、ＮＣ−、アミノ、アミノアルキル、Ｐｈ（ＣＨ2）1-6ＨＮ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、アミノ（Ｃ＝Ｏ）−、アミノＯ2Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成る群から独立に選ばれる；
ここで、Ｒ4のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクル酸、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ、アミノは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、Ｈ2Ｎ−、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｐｈ（ＣＨ2）1-6ＨＮ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリルから成る群から独立に選ばれる少なくとも１の置換基により場合により置換される；
Ｒ6は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、フェニル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル−（ＳＯ2）−、Ｈ2Ｎ−（ＳＯ2）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＳＯ2）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2Ｎ−（ＳＯ2）−、フェニル−ＮＨ−（ＳＯ2）−、（フェニル）2Ｎ−（ＳＯ2）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（フェニル）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、及び（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から選ばれる；
ここで、Ｒ6のアルキル、アルケニル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクル酸、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ、アミノはハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、フォルミル、ＮＣ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−Ｏ−、フェノキシ、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−Ｏ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｏ2Ｎ−、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2−アミノ、フォルムアミヂル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ］−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2ＮＨ−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−ＳＯ2ＮＨ−、フェニル−ＳＯ2ＮＨ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−ＳＯ2ＮＨ−及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−ＳＯ2ＮＨ−から成る群から独立に選ばれる少なくとも１の基で場合により置換される；
ここで、Ｒ6置換基のフェニル又はヘテロアリール基は：ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから成る群から独立に選ばれる少なくとも１のラヂカルで場合によりさらに置換される；
ここで、Ｒ4が置換されるフェニル基であるとき、（ａ）Ｒ1はナフチル、アントラセニル又はフェニルでない、及び（ｂ）Ｒ1が５〜７員の芳香族の又は非芳香族の環状環と融合されるフェニルであり、ここで、前記環状環はＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれる３までのヘテロ原子を場合により含む場合、前記Ｒ1基の融合した環状環は置換される；及び
ここで、Ｒ4が水素であるとき、（ａ）Ｒ1はナフチル又はフェニルでない、及び（ｂ）Ｒ1が５〜７員の芳香族の又は非芳香族の環状環と融合されるフェニルであり、ここで、前記環状環はＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれる３までのヘテロ原子を場合により含む場合、前記Ｒ1基の融合した環状環は置換される；及び
ここで、Ｒ4が水素又は置換されるフェニルでないとき、（ａ）Ｒ1はナフチル、アントラセニル又はフェニルでない、及び（ｂ）Ｒ1が５〜７員の芳香族の又は非芳香族の環状環と融合されるフェニル又はピリヂルであり、ここで、前記環状環はＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれる３までのヘテロ原子を場合により含み、及びオキソにより場合により置換される場合、前記Ｒ1基の融合した環状環は少なくとも１の置換されるヘテロ原子を含む｝で表される化合物、又はその医薬として許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、水和物又は溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1は
【化２】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1は
【化３】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1は
【化４】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1は
【化５】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1は
【化６】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1は
【化７】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1は
【化８】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｓは１〜２である；Ｒ3は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、アミノアルキル、アミノ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；及びＲ6はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
ＴＧＦ−関連疾患状態を患う動物又はヒトに治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む、動物又はヒトにおけるＴＧＦ−関連疾患状態の予防又は治療方法。
【請求項１２】
前記ＴＧＦ−関連疾患状態は癌、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肝臓線維症、肺線維症、内膜過形成及び再狭窄、強皮症、及び皮膚瘢痕から成る群から選ばれる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１】
以下の式（Ｉａ）：
【化１】
｛式中：
Ｒ1はＮ、Ｏ及びＳから成る群から選ばれる少なくとも１のヘテロ原子を場合により含む、飽和の、不飽和の又は芳香族のＣ3−Ｃ20単、二又はポリ環状環であり、ここで、Ｒ1は：カルボニル、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ5−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ5−Ｃ10）アリールオキシ又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ5−Ｃ10）アル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）アル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、エステル、アミド、エーテル、アミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヂ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−及びヂ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノカルボニル、ヂ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ5−Ｃ10）アリールカルボニル、（Ｃ5−Ｃ10）アリールオキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフォニル、及び（Ｃ5−Ｃ10）アリールスルフォニルから成る群から独立に選ばれる少なくとも１の基で場合によりさらに独立に置換されうる；
それぞれのＲ3は：水素、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、Ｏ2Ｎ−、ＮＣ−、アミノ、Ｐｈ（ＣＨ2）1-6ＨＮ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、アミノ（Ｃ＝Ｏ）−、アミノＯ2Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群から独立に選ばれる；
ここで、Ｒ3のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクル酸、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ、アミノは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、Ｈ2Ｎ−、Ｐｈ（ＣＨ2）1-6ＨＮ−、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−から独立に選ばれる少なくとも１の置換基により場合により置換される；
ｓは１〜５の整数である；
Ｒ4は：水素、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、Ｏ2Ｎ−、ＮＣ−、アミノ、アミノアルキル、Ｐｈ（ＣＨ2）1-6ＨＮ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、アミノ（Ｃ＝Ｏ）−、アミノＯ2Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成る群から独立に選ばれる；
ここで、Ｒ4のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクル酸、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ、アミノは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、Ｈ2Ｎ−、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｐｈ（ＣＨ2）1-6ＨＮ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリルから成る群から独立に選ばれる少なくとも１の置換基により場合により置換される；
Ｒ6は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、フェニル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル−（ＳＯ2）−、Ｈ2Ｎ−（ＳＯ2）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＳＯ2）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2Ｎ−（ＳＯ2）−、フェニル−ＮＨ−（ＳＯ2）−、（フェニル）2Ｎ−（ＳＯ2）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（フェニル）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、及び（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から選ばれる；
ここで、Ｒ6のアルキル、アルケニル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクル酸、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ、アミノはハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、フォルミル、ＮＣ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−Ｏ−、フェノキシ、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−Ｏ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｏ2Ｎ−、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2−アミノ、フォルムアミヂル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ］−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2ＮＨ−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−ＳＯ2ＮＨ−、フェニル−ＳＯ2ＮＨ−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクル酸−ＳＯ2ＮＨ−及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール−ＳＯ2ＮＨ−から成る群から独立に選ばれる少なくとも１の基で場合により置換される；
ここで、Ｒ6置換基のフェニル又はヘテロアリール基は：ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから成る群から独立に選ばれる少なくとも１のラヂカルで場合によりさらに置換される；
ここで、Ｒ4が置換されるフェニル基であるとき、（ａ）Ｒ1はナフチル、アントラセニル又はフェニルでない、及び（ｂ）Ｒ1が５〜７員の芳香族の又は非芳香族の環状環と融合されるフェニルであり、ここで、前記環状環はＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれる３までのヘテロ原子を場合により含む場合、前記Ｒ1基の融合した環状環は置換される；及び
ここで、Ｒ4が水素であるとき、（ａ）Ｒ1はナフチル又はフェニルでない、及び（ｂ）Ｒ1が５〜７員の芳香族の又は非芳香族の環状環と融合されるフェニルであり、ここで、前記環状環はＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれる３までのヘテロ原子を場合により含む場合、前記Ｒ1基の融合した環状環は置換される；及び
ここで、Ｒ4が水素又は置換されるフェニルでないとき、（ａ）Ｒ1はナフチル、アントラセニル又はフェニルでない、及び（ｂ）Ｒ1が５〜７員の芳香族の又は非芳香族の環状環と融合されるフェニル又はピリヂルであり、ここで、前記環状環はＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれる３までのヘテロ原子を場合により含み、及びオキソにより場合により置換される場合、前記Ｒ1基の融合した環状環は少なくとも１の置換されるヘテロ原子を含む｝で表される化合物、又はその医薬として許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、水和物又は溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1は
【化２】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1は
【化３】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1は
【化４】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1は
【化５】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1は
【化６】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1は
【化７】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1は
【化８】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｓは１〜２である；Ｒ3は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、アミノアルキル、アミノ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；及びＲ6はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
ＴＧＦ−関連疾患状態を患う動物又はヒトに治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む、動物又はヒトにおけるＴＧＦ−関連疾患状態の予防又は治療方法。
【請求項１２】
前記ＴＧＦ−関連疾患状態は癌、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肝臓線維症、肺線維症、内膜過形成及び再狭窄、強皮症、及び皮膚瘢痕から成る群から選ばれる、請求項１１に記載の方法。
【公表番号】特表２００６−５０２２３７（Ｐ２００６−５０２２３７Ａ）
【公表日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５６８９０１（Ｐ２００４−５６８９０１）
【出願日】平成１５年９月８日（２００３．９．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００３８３３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２６８５９
【国際公開日】平成１６年４月１日（２００４．４．１）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年９月８日（２００３．９．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００３８３３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２６８５９
【国際公開日】平成１６年４月１日（２００４．４．１）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】
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