ヒスタミンＨ４受容体のモジュレーターとしてのインドールおよびベンゾイミダゾール
Ｈ４受容体のモジュレーターとして用いるに有用なベンゾイミダゾールおよびインドール化合物を記述する。前記化合物はＨ４受容体の活性が媒介する病気状態、障害および疾患、例えばアレルギー、喘息、自己免疫病および掻痒などを治療するための製薬学的組成物および方法で使用可能である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２００６年４月７日付けで出願した米国仮特許出願連続番号６０／７９０，４２１（これは引用することによって本明細書に組み入れられる）の利点を請求するものである。
【０００２】
本発明は、特定のインドールおよびベンゾイミダゾール化合物、これらを含有させた製薬学的組成物、およびそれらをヒスタミンＨ４受容体の活性が媒介する病気状態、障害および疾患の治療で用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒスタミンＨ４受容体（Ｈ４Ｒ）は最も最近同定されたヒスタミン受容体である（論評に関しては非特許文献１、２を参照）。この受容体は骨髄および脾臓に存在しかつ好酸球、好塩基球、肥満細胞（非特許文献３、４、５、６、７）、ＣＤ８＋ Ｔ細胞（非特許文献８）、樹枝状細胞および関節リウマチ患者から得たヒト滑膜細胞（非特許文献９）に発現する。しかしながら、好中球および単球における発現はあまり明確ではない（非特許文献１０）。受容体の発現は少なくともある程度ではあるがいろいろな炎症性刺激によって制御され（非特許文献１１、４）、このように、Ｈ４受容体の活性化が炎症反応に影響を与えることは裏付けされている。Ｈ４受容体は免疫担当細胞上に優先的に発現することから、それは免疫反応中にヒスタミンが示す調節機能と密に関係している。
【０００４】
ヒスタミンが免疫および自己免疫病に関連して示す生物学的活性はアレルギー反応およびそれの有害な影響、例えば炎症などと密に関連している。炎症反応を引き起こすイベントには、物理的刺激（外傷を包含）、化学的刺激、感染および異物の侵入が含まれる。そのような炎症反応は痛み、体温上昇、発赤、発汗、機能低下またはそれらの組み合わせを伴うことを特徴とする。
【０００５】
肥満細胞の脱顆粒（エキソサイトーシス）が起こるとヒスタミンが放出されそして最初にヒスタミンによってモジュレートされる膨疹および発赤反応で特徴づけ可能な炎症反応がもたらされる。幅広く多様な免疫刺激（例えばアレルゲンまたは抗体）および非免疫（例えば化学的）刺激によって肥満細胞の活性化、動員および脱顆粒が引き起こされ得る。肥満細胞が活性化するとアレルギー性炎症反応が始まり、それによって今度は炎症反応を更に助長する他のエフェクター細胞の動員が引き起こされる。ヒスタミンによってマウス肥満細胞の走化性が誘発されることが示された（非特許文献５）。Ｈ４受容体ノックアウトマウスから得た肥満細胞を用いると走化性は生じない。その上、その反応はＨ４特異的拮抗薬によって阻止されるが、Ｈ１受容体拮抗薬によってもＨ２受容体拮抗薬によってもＨ３受容体拮抗薬によっても阻止されない（非特許文献５、非特許文献１２）。また、肥満細胞が生体内でヒスタミンに向かって移動することも調査され、その移動がＨ４受容体に依存することが示された（非特許文献１２）。肥満細胞の移動がアレルギー性鼻炎および肥満細胞数の増加が見られるアレルギーである役割を果たしている可能性がある（非特許文献１３、１４、１５、１６、１７）。加うるに、肥満細胞がアレルゲンに反応すると鼻粘膜の上皮層に再分配されることも知られている（非特許文献１８、１９）。そのような結果は、肥満細胞の走化性反応をヒスタミンＨ４受容体が媒介することを示している。
【０００６】
好酸球がヒスタミンに向かう走化性を示し得ることが示された（非特許文献２０、２１、１０）。Ｈ４選択的リガンドを用いることで好酸球のヒスタミン誘発走化性をＨ４受容体が媒介することが示された（非特許文献２１、非特許文献１０）。好酸球をヒスタミン
で処置すると細胞表面に発現する接着分子ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８（ＬＦＡ−１）およびＣＤ５４（ＩＣＡＭ−１）の量が増加する（非特許文献１０）。そのような増加はＨ４受容体の拮抗薬によって阻止されるが、Ｈ１受容体拮抗薬によってもＨ２受容体拮抗薬によってもＨ３受容体拮抗薬によっても阻止されない。
【０００７】
また、Ｈ４Ｒは樹枝状細胞およびＴ細胞でもある役割を果たす。ヒト単球由来樹枝状細胞では、Ｈ４Ｒの刺激によってＩＬ−１２ｐ７０の産生が抑制されかつヒスタミン媒介走化性が促進される（非特許文献２２）。また、Ｈ４受容体がＣＤ８＋ Ｔ細胞である役割を果たすことも報告された。Ｈ４およびＨ２両方の受容体がヒスタミンによって誘発されるヒトＣＤ８＋ Ｔ細胞からのＩＬ−１６放出を制御することが非特許文献８に示された。ＩＬ−１６はアレルゲンまたはヒスタミンによるチャレンジを受けさせた喘息患者の気管支肺胞洗浄液の中に存在することが確認され（非特許文献２３、２４）、このことがＣＤ４＋細胞の移動にとって重要であると考えられる。前記受容体が前記種類の細胞の中でそのような作用を示すことは、適応的免疫反応、例えば自己免疫病で活発になる適応的免疫反応などでそれが重要な役割を果たしていることを示している。
【０００８】
生体内Ｈ４受容体拮抗薬はザイモサン誘発腹膜炎もしくは胸膜炎モデルで好中球増加症を阻止する能力を有する（非特許文献２５、非特許文献１２）。加うるに、Ｈ４受容体拮抗薬は幅広く用いられていて充分に特徴づけられている大腸炎モデルでも活性を示す（非特許文献２６）。このような結果はＨ４受容体拮抗薬が生体内で抗炎症性を示し得ると言った結論を裏付けている。
【０００９】
ヒスタミンが果たす別の生理学的役割は痒みのメディエーターとしての役割であるが、臨床的にはＨ１受容体拮抗薬はあまり有効ではない。最近、また、マウスがヒスタミンに誘発されて引っ掻き傷を作ることにＨ４受容体が関係しているとも考えられている（非特許文献２７）。そのようなヒスタミンの影響はＨ４拮抗薬によって阻止され得る。このような結果は、Ｈ４受容体がヒスタミン誘発痒みに関与し、従ってＨ４受容体拮抗薬は掻痒の治療に肯定的な効果を示すであろうと言った仮定を裏付けしている。
【００１０】
Ｈ４受容体をモジュレートすると炎症メディエーターの放出が制御されかつ白血球の動員が抑制させることで、Ｈ４媒介病および疾患を予防および／または治療することが可能になるが、そのような病気および疾患には、アレルギー反応の有害な影響、例えば炎症などが含まれる。本発明に従う化合物はＨ４受容体をモジュレートする特性を有する。本発明に従う化合物は白血球動員を抑制する特性を有する。本発明に従う化合物は抗炎症特性を有する。
【００１１】
炎症が主題の参考書の例には下記が含まれる：１）非特許文献２８、２９、３０および３１。
【００１２】
炎症および炎症に関連した状態に関する背景および論評を論文、例えば下記の如き論文の中に見ることができる：（非特許文献３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９）。
【００１３】
このように、本発明に従う低分子ヒスタミンＨ４受容体モジュレーターは、炎症メディエーターの放出を制御しかつ白血球動員を抑制することで、いろいろな病因の炎症を治療する時に有用であり得、そのような炎症には下記の疾患および病気が含まれる：炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、自己免疫病、リンパ系疾患、掻痒および免疫不全疾患。ヒスタミンＨ４受容体の活性が媒介する病気、障害および病状には、本明細書に示すそれらが含まれる。
【００１４】
インドールおよびベンゾイミダゾールアミドがヒスタミンＨ４受容体モジュレーターとして特許文献１に開示された。また、４−ピロリジノピリミジンもヒスタミンＨ４受容体モジュレーターとして開示された（特許文献２および３を参照）。しかしながら、それでも価値有る製薬学的特性を有する効力のあるヒスタミンＨ４受容体モジュレーターが必要とされているままである。
【００１５】
【特許文献１】国際特許出願公開番号ＷＯ０２／０７２５４８（２００２年９月１９日）
【特許文献２】国際特許出願公開番号ＷＯ０５／０１４５５６（２００５年２月１７日）
【特許文献３】国際特許出願公開番号ＷＯ０５／０５４２３９（２００５年６月１６日）
【非特許文献１】Ｆｕｎｇ−Ｌｅｕｎｇ、Ｗ．−Ｐ．他、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ２００４、５（１１）、１１７４−１１８３
【非特許文献２】ｄｅ Ｅｓｃｈ、Ｉ．Ｊ．Ｐ．他、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００５、２６（９）、４６２−４６９）
【非特許文献３】Ｌｉｕ、Ｃ．他、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１、５９（３）、４２０−４２６
【非特許文献４】Ｍｏｒｓｅ、Ｋ．Ｌ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１、２９６（３）、１０５８−１０６６
【非特許文献５】Ｈｏｆｓｔｒａ、Ｃ．Ｌ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３、３０５（３）、１２１２−１２２１
【非特許文献６】Ｌｉｐｐｅｒｔ、Ｕ．他、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００４、１２３（１）、１１６−１２３
【非特許文献７】Ｖｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、Ｄ．他、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２００４、２０（３）、２６７−２７７）
【非特許文献８】Ｇａｎｔｎｅｒ、Ｆ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００２、３０３（１）、３００−３０７
【非特許文献９】Ｉｋａｗａ、Ｙ．他、Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００５、２８（１０）、２０１６−２０１８
【非特許文献１０】Ｌｉｎｇ、Ｐ．他、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４、１４２（１）、１６１−１７１
【非特許文献１１】Ｃｏｇｅ、Ｆ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００１、２８４（２）、３０１−３０９
【非特許文献１２】Ｔｈｕｒｍｏｎｄ、Ｒ．Ｌ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００４、３０９（１）、４０４−４１３
【非特許文献１３】Ｋｉｒｂｙ、Ｊ．Ｇ．他、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１９８７、１３６（２）、３７９−３８３
【非特許文献１４】Ｃｒｉｍｉ、Ｅ．他、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１９９１、１４４（６）、１２８２−１２８６
【非特許文献１５】Ａｍｉｎ、Ｋ．他、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０００、１６２（６）、２２９５−２３０１
【非特許文献１６】Ｇａｕｖｒｅａｕ、Ｇ．Ｍ．他、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０００、１６１（５）、１４７３−１４７８
【非特許文献１７】Ｋａｓｓｅｌ、Ｏ．他、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ ２００１、３１（９）、１４３２−１４４０
【非特許文献１８】Ｆｏｋｋｅｎｓ、Ｗ．Ｊ．他、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ １９９２、２２（７）、７０１−７１０
【非特許文献１９】Ｓｌａｔｅｒ、Ａ．他、Ｊ．Ｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｏｔｏｌ．１９９６、１１０、９２９−９３３
【非特許文献２０】Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ、Ｍ．他、Ｊ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ２００２、２２（１−４）、４３１−４４８
【非特許文献２１】Ｂｕｃｋｌａｎｄ、Ｋ．Ｆ．他、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３、１４０（６）、１１１７−１１２７
【非特許文献２２】Ｇｕｔｚｍｅｒ、Ｒ．他、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５、１７４（９）、５２２４−５２３２
【非特許文献２３】Ｍａｓｈｉｋｉａｎ、Ｖ．Ｍ．他、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８、１０１（６、Ｐａｒｔ １）、７８６−７９２
【非特許文献２４】Ｋｒｕｇ、Ｎ．他、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０００、１６２（１）、１０５−１１１
【非特許文献２５】Ｔａｋｅｓｈｉｔａ、Ｋ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３、３０７（３）、１０７２−１０７８
【非特許文献２６】Ｖａｒｇａ、Ｃ．他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５、５２２（１−３）、１３０−１３８
【非特許文献２７】Ｂｅｌｌ、Ｊ．Ｋ．他、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４、１４２（２）、３７４−３８０
【非特許文献２８】Ｇａｌｌｉｎ、Ｊ．Ｉ．；Ｓｎｙｄｅｒｍａｎ、Ｒ．、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：Ｂａｓｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ、第３版；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、１９９９
【非特許文献２９】Ｓｔｖｒｔｉｎｏｖａ、Ｖ．他、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｅｖｅｒ．Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｔｕｄｅｎｔｓ）；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９５
【非特許文献３０】Ｃｅｃｉｌ他、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ Ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１８版；Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏ．、１９８８
【非特許文献３１】Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ．
【非特許文献３２】Ｎａｔｈａｎ、Ｃ．、Ｎａｔｕｒｅ ２００２、４２０（６９１７）、８４６−８５２
【非特許文献３３】Ｔｒａｃｅｙ、Ｋ．Ｊ．、Ｎａｔｕｒｅ ２００２、４２０（６９１７）、８５３−８５９
【非特許文献３４】Ｃｏｕｓｓｅｎｓ、Ｌ．Ｍ．他、Ｎａｔｕｒｅ ２００２、４２０（６９１７）、８６０−８６７
【非特許文献３５】Ｌｉｂｂｙ、Ｐ．、Ｎａｔｕｒｅ ２００２、４２０、８６８−８７４
【非特許文献３６】Ｂｅｎｏｉｓｔ、Ｃ．他、Ｎａｔｕｒｅ ２００２、４２０（６９１７）、８７５−８７８
【非特許文献３７】Ｗｅｉｎｅｒ、Ｈ．Ｌ．他、Ｎａｔｕｒｅ ２００２、４２０（６９１７）、８７９−８８４
【非特許文献３８】Ｃｏｈｅｎ、Ｊ．、Ｎａｔｕｒｅ ２００２、４２０（６９１７）、８８５−８９１
【非特許文献３９】Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ、Ｄ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．２００２、８（１１）、１２１１−１２１７
【発明の開示】
【００１６】
発明の要約
ここに、特定のインドールおよびベンゾイミダゾール誘導体がヒスタミンＨ４受容体をモジュレートする活性を有することを見いだした。
【００１７】
本発明は、１つの一般的面において、下記の式（Ｉ）：
【００１８】
【化１】
【００１９】
［式中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
各Ｒ１は独立してＣｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＮＯ２またはＣＦ３であり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はＨ、メチルまたはエチルであり；そして
１）Ｒ４がＨ、メチルまたはエチルであり；Ｒ５およびＲ６の中の一方がＨ、メチルまたはエチルでありそしてもう一方がＨであるか；或は
２）Ｒ４とＲ５が一緒になって−（ＣＨ２）３−を形成しており；そしてＲ６がＨであるか；或は
３）Ｒ４とＲ６が一緒になって−ＣＨ２−を形成しており；そしてＲ５がＨである］
で表される化合物に関する。
【００２０】
本発明はまた下記のいずれにも関する：式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグおよび式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に有効な代謝産物。
【００２１】
他の態様における式（Ｉ）で表される化合物は、以下の詳細な説明に記述または例示する種から選択した化合物である。
【００２２】
さらなる一般的面において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグおよび製薬学的に有効な代謝産物から選択した少なくとも１種の薬剤を有効な量で含有して成る製薬学的組成物に関する。本発明に従う製薬学的組成物のいくつかの態様は更に製薬学的に許容される賦形剤も含有して成る。
【００２３】
別の一般的面において、本発明は、ヒスタミンＨ４受容体の活性が媒介する病気、障害または病状に苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体を治療する方法に向けたものであり、この方法は前記治療を必要としている被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物または前記化合物の製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物を有効な量で投与することを含んで成る。本発明の方法の好適な特定態様における病気、障害または病状は炎症である。本明細書に示す炎症は、ヒスタミンが放出される結果として発症する反応を指し、そのような放出は少なくとも１種の刺激によって引き起こされる。そのような刺激の例は免疫刺激および非免疫刺激である。
【００２４】
別の一般的面において、本発明は、ヒスタミンＨ４受容体の活性をモジュレートする方法に向けたものであり、この方法は、ヒスタミンＨ４受容体を有効な量の式（Ｉ）で表される化合物およびこれの塩の中の少なくとも１種と接触させることを含んで成る。
【００２５】
本発明に従う方法および組成物の他の態様における式（Ｉ）で表される化合物は、以下の詳細な説明に記述するか或は例示する種から選択した化合物である。
【００２６】
以下の詳細な説明および本発明の実施によって本発明の追加的態様、特徴および利点が明らかになるであろう。
【００２７】
本発明の詳細な説明および本発明の好適な態様
以下に行う用語解説および最後の実施例を包含する以下の説明を参照することで本発明をより詳細に理解することができるであろう。簡潔さの目的で、本明細書に示す特許を包含する出版物の開示は引用することによって本明細書に組み入れられる。
【００２８】
本明細書で用いる如き用語“包含”、“含有”および“含んで成る”を本明細書では幅広い非限定的意味で用いる。
【００２９】
用語“アルキル”は、鎖中の炭素原子数が１から１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基
を指す。典型的なアルキル基にはメチル（Ｍｅ、これをまた構造的に記号“／”で表すこともあり得る）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよび当技術分野の通常の技術および本明細書に示す教示に照らしてこの上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が含まれる。
【００３０】
用語“アルケニル”は、鎖中の炭素原子数が２から１２の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基を指す（アルケニル基の二重結合は２個のｓｐ２混成炭素原子によって生じる）。具体的アルケニル基には、プロポ−２−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、２−メチルプロポ−２−エニル、ヘキソ−２−エニルおよび当技術分野の通常の技術および本明細書に示す教示に照らしてこの上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が含まれる。
【００３１】
用語“シクロアルキル”は、炭素環当たりの環原子数が３から１２の飽和もしくは部分飽和の単環式、縮合多環式またはスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例には、部分が適切に結合している形態の下記の物質が含まれる：
【００３２】
【化２】
【００３３】
“ヘテロシクロアルキル”は、炭素原子から選択される環原子を環構造当たり３から１２個有しかつ窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を３個以下の数で有する飽和もしくは部分飽和の単環式または縮合、橋状もしくはスピロ多環式環構造を指す。そのような環構造は場合により炭素もしくは硫黄環員上にオキソ基を２個以下の数で含有していてもよい。部分が適切に結合している形態の例となる物質には下記が含まれる：
【００３４】
【化３】
【００３５】
用語“ヘテロアリール”は、ヘテロ環当たりの環原子数が３から１２の単環式、縮合二環式または縮合多環式芳香複素環（炭素原子から選択される環原子を有しかつ窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を４個以下の数で有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の具体例には、部分が適切に結合している形態の下記の物質が含まれる：
【００３６】
【化４】
【００３７】
当技術分野の技術者は、この上に示したか或は具体的に示したヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基の種は排他的ではなくかつまたその定義した用語の範囲内の追加的種を選択することも可能であることを理解するであろう。
【００３８】
用語“ハロゲン”は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。用語“ハロ”はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。
【００３９】
用語“置換されている”は、特定の基または部分が１個以上の置換基を持つことを意味する。用語“置換されていない”は、特定の基が置換基を持たないことを意味する。用語“場合により置換されていてもよい”は、特定の基が１個以上の置換基で置換されているか或は置換されていないことを意味する。用語“置換されている”を構造系の説明で用いる場合、その置換がその系上の結合価が許容するいずれかの位置に起こることを意味する。
【００４０】
本明細書に示す式はいずれもその構造式で表される構造を有する化合物ばかりでなく特定の変形または形態も表すことを意図する。特に、本明細書に示すいずれかの式で表される化合物は不斉中心を持つ可能性があり、従って、いろいろな鏡像異性体形態で存在する可能性がある。一般式で表される化合物の光学異性体および立体異性体およびこれらの混合物の全部が当該式の範囲内であると見なす。このように、本明細書に示す如何なる式もそれのラセミ体、１種以上の鏡像異性体形態、１種以上のジアステレオマー形態、１種以上のアトロプイソメリック形態（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍｓ）およびこれらの混合物を表すことを意図する。
【００４１】
その上、特定の構造物は幾何異性体（即ちシスおよびトランス異性体）、互変異性体またはアトロプイソマー（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒｓ）として存在し得る。加うるに、本明細書に示す如何なる式にも前記化合物の水化物、溶媒和物および多形体およびこれらの混合物を包含させることを意図する。
【００４２】
記号
【００４３】
【化５】
【００４４】
を本明細書に示す化学構造の中の同じ空間的配置を意味するとして用いる。同様に、記号
【００４５】
【化６】
【００４６】
も本明細書に示す化学構造の中の同じ空間的配置を意味するとして用いる。
【００４７】
説明をより簡潔にする目的で、本明細書に示す量的表現のいくつかには用語「約」による制限を受けさせていない。用語「約」を明確に用いるか否かに拘わらず、本明細書に示す量は全てが実際の所定値を指すことを意味しかつまた当技術分野の通常の技術を基にして正当に推測されるであろう前記所定値の近似値［実験および／または測定条件による前記所定値の相当値および近似値を包含］も指すことを意味すると理解する。収率をパーセントとして示す時にはいつでも、そのような収率は、個々の化学量論的条件下で得ることが可能な当該物質の最大量を基準にした当該収率が得られた時の当該物質の質量を指す。パーセントとして示す濃度は、異なると示さない限り、質量比を指す。
【００４８】
本明細書で化学物質を言及する場合、これは（ａ）実際に示す形態の前記化学物質および（ｂ）当該化合物を命名する時にそれが存在すると考えられる媒体中で前記化学物質が取る形態のいずれかの中のいずれか１つを言及することを表す。例えば、本明細書でＲ−ＣＯＯＨの如き化合物を言及する場合、これは、例えばＲ−ＣＯＯＨ（ｓ）、Ｒ−ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）およびＲ−ＣＯＯ−（ｓｏｌ）の中のいずれか１つを言及することを包含する。この例において、Ｒ−ＣＯＯＨ（ｓ）は固体状化合物を指し、これは例えば錠剤または他のある種の固体状の製薬学的組成物または製剤などの中に存在していてもよく、Ｒ−ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）は溶媒中で解離していない形態の当該化合物を指し、そしてＲ−ＣＯＯ−（ｓｏｌ）は溶媒中で解離している形態の当該化合物、例えばそのような解離がＲ−ＣＯＯＨに由来するか、これの塩に由来するか或は媒体中で解離を起こしたと思われる時にＲ−ＣＯＯ−をもたらす他のいずれかの物質に由来するかに拘らず水性環境中で解離した形態の当該化合物などを指す。別の例として、“ある物質を式Ｒ−ＣＯＯＨで表される化合物に接触させる”などの如き表現は、そのような接触を起こさせる媒体中に存在する形態の化合物Ｒ−ＣＯＯＨに前記物質を接触させることを指す。これに関して、そのような物質が例えば水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ−ＣＯＯＨも前記同じ媒体中に存在することで前記物質がＲ−ＣＯＯＨ（ａｑ）および／またはＲ−ＣＯＯ−（ａｑ）［ここで、下つき文字“（ａｑ）”は化学および生化学における通常の意味に従って“水性”を表す］などの如き種に接触すると理解する。このような命名の例としてカルボン酸官能基を選択したが、しかしながら、そのような選択は限定を意図するものでなく、単に例示である。同様な例を他の官能基に関しても示すことができると理解し、そのような官能基には、これらに限定するものでないが、ヒドロキシル、塩基性窒素員、例えばアミンの中の窒素員および当該化合物が入っている媒体中で公知様式に従って相互作用または変換を起こす他の基のいずれも含まれる。そのような相互作用および変換には、これらに限定するものでないが、解離、結合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を包含）、溶媒和（水和を包含）、プロトン化および脱プロトンが含まれる。本明細書ではそれに関してさらなる例を示さない、と言うのは、所定媒体中で起こるそのような相互作用および変換は当技術分野の通常の技術を持つ如何なる人にも公知であるからである。
【００４９】
また、本明細書に示す如何なる式も当該化合物の非標識形態ばかりでなく同位体標識付
き形態も表すことを意図する。同位体標識付き化合物は、１個以上の原子が選択した原子質量もしくは質量数を有する原子に置き換わっている以外は本明細書に示す式で表される構造を有する。本発明の化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどが含まれる。そのような同位体標識付き化合物は代謝検定（好適には１４Ｃを用いた）、反応速度検定（例えば２Ｈまたは３Ｈを用いた）、検出もしくは造影技術［例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）］（薬剤または基質組織分布検定を包含）または患者の放射線治療で用いるに有用である。特に、１８Ｆまたは１１Ｃ標識付き化合物がＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ検定に特に好適であり得る。更に、重質同位体、例えば重水素（即ち２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなる、例えば生体内半減期が長くなるか或は必要な投薬量が少なくなることなどで結果として特定の治療的利点が得られる可能性もある。本発明の同位体標識付き化合物およびこれらのプロドラッグの調製は、一般に、容易に入手可能な同位体標識付き反応体を同位体標識が付いていない反応体の代わりに用いて本スキームまたは本実施例に開示する手順および以下に記述する調製を行うことで実施可能である。
【００５０】
本明細書に示すいずれかの式を言及する場合、指定変項に可能な種のリストから選択する個々の部分の選択は他のいずれかの場所に現れる変項に関して当該種を同じく選択することを定義することを意図するものでない。言い換えれば、変項が２回以上現れる場合、指定リストから選択する種の選択は、特に明記しない限り、式中の他の場所に位置する同じ変項に関して選択する種の選択から独立している。
【００５１】
置換基用語に関する１番目の例として、置換基Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１およびＳ２の中の一方でありかつ置換基Ｓ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３およびＳ４の中の一方である場合、そのような割り当てはＳ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１でありかつＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１でありかつＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である；Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ２でありかつＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ２でありかつＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である；の選択および前記選択の中の各々に相当する選択に従って示す本発明の態様を指す。より短い用語“Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１およびＳ２の中の１つでありかつＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３およびＳ４の中の１つである”を本明細書では相当して簡潔さの目的で用いるが、限定として用いるものでない。この上に一般的表現で記述した置換基用語に関する１番目の例は、本明細書に記述するいろいろな置換基割り当てを例示することを意味する。置換基に関して本明細書の上に示した慣例がＲ１−６、Ａおよびｍおよび本明細書で用いる他のいずれかの一般的置換基記号などの如き員に適用可能な場合、それらにも拡大適用する。
【００５２】
その上、いずれかの員または置換基に関して２つ以上の割り当てを示す場合、本発明の態様は、独立して解釈するその挙げる割り当ておよびこれらの相当物によって生じさせることが可能ないろいろな組分けを包含する。置換基用語に関する２番目の例として、置換基ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２およびＳ３の中の１つであると本明細書で記述する場合、このリストはＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１およびＳ２の中の１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１およびＳ３の中の１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２およびＳ３の中の１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２およびＳ３の中の１つである；そしてＳｅｘａｍｐｌｅがそのような選択の中の各々に相当する選択のいずれかである；本発明の態様を指す。より短い用語“ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２およびＳ３の中の１つである”を本明細書では相当して簡潔さの目的で用いるが、限定として用いるものでない。この上に一般的表現で記述した置換基用語に関する２番目の例は、本明細書に記述するいろいろな置換基割り当てを例示することを意味する。置換基に関して本明細書の上に示した慣例
がＲ１−６、Ａおよびｍおよび本明細書で用いる他のいずれかの一般的置換基記号などの如き員に適用可能な場合、それらにも拡大適用する。
【００５３】
用語“Ｃｉ−ｊ”（ここで、ｊ＞ｉ）を本明細書である種類の置換基に適用する場合、これはｉからｊ（ｉおよびｊを包含）までの炭素員数の各々および全てが独立し実現される本発明の態様を指すことを意味する。例として、用語Ｃ１−３は独立して１個の炭素員（Ｃ１）を有する態様、２個の炭素員（Ｃ２）を有する態様および３個の炭素員（Ｃ３）を有する態様を指す。
【００５４】
用語Ｃｎ−ｍアルキルは、直鎖であるか或は分枝しているかに拘わらず、鎖中の炭素員の総数Ｎがｎ＜Ｎ＜ｍ（ここで、ｍ＞ｎ）を満足させる脂肪酸鎖を指す。
【００５５】
本明細書に示す如何なる二置換もいろいろな結合可能性の中の２つ以上が許容される時にそのようないろいろな可能性を包含させることを意味する。例えば二置換−Ａ−Ｂ−（ここで、Ａ≠Ｂ）の言及は、本明細書では、Ａが１番目の置換員と結合しておりかつＢが２番目の置換員と結合しているような二置換を指し、かつまた、Ａが２番目の置換員と結合しておりかつＢが１番目の置換員と結合しているような二置換も指す。
【００５６】
この上で行った割り当ておよび用語に関する解釈的考慮に従い、本明細書である組を明確に言及する場合、それが化学的に意味がありかつ特に明記しない限り、そのような組の態様を独立して言及しかつ明確に示した組のサブセットの可能な態様の各々および全てを言及することを意味すると理解する。
【００５７】
式（Ｉ）のいくつかの態様におけるＡはＣＨである。別の態様におけるＡはＮである。
【００５８】
いくつかの態様におけるＲ１はＣｌである。
【００５９】
いくつかの態様におけるｍは０または１である。
【００６０】
いくつかの態様におけるＲ３はＨまたはメチルである。
【００６１】
いくつかの態様におけるＲ４はメチルであり、Ｒ５はＨでありそしてＲ６はＨである。他の態様では、Ｒ４とＲ５が一緒になって−（ＣＨ２）３−を形成しておりそしてＲ６はＨである。更に他の態様では、Ｒ４とＲ６が一緒になって−ＣＨ２−を形成しておりそしてＲ５はＨである。
【００６２】
いくつかの態様では、式（Ｉ）で示す構造を式（ＩＩ）：
【００６３】
【化７】
【００６４】
で示す。
【００６５】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩、好適にはこの上に記述した化合物および本明細書に例示する具体的な化合物の製薬学的に許容される塩
も包含する。
【００６６】
“製薬学的に許容される塩”は、無毒で生物学的に許容されるか或は他の様式で当該被験体に投与するに生物学的に適した式（Ｉ）で表される化合物の遊離酸もしくは塩基の塩を意味することを意図する。一般にＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６：１−１９およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ、Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ編集、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨおよびＶＨＣＡ、Ｚｕｒｉｃｈ、２００２を参照のこと。製薬学的に許容される塩の例は、患者の組織に過度の毒性も刺激もアレルギー反応ももたらすことなく接触させるに適した薬理学的に有効な塩である。式（Ｉ）で表される化合物は充分に酸性の基、充分に塩基性の基または両方の種類の官能基を持つ可能性があり、従っていろいろな無機もしくは有機塩基および無機および有機酸と反応して製薬学的に許容される塩を生じ得る。典型的な製薬学的に許容される塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオレート（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅｓ）、しゅう酸塩、マロン酸塩、こはく酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩が含まれる。
【００６７】
式（Ｉ）で表される化合物が塩基性窒素を含有する場合、当技術分野で利用可能な適切な方法のいずれか、例えば遊離塩基を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、燐酸などでか或は有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、こはく酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、しゅう酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ ａｃｉｄ）、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸など、アルファ−ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸、クエン酸または酒石酸など、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸など、芳香族酸、例えば安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸または桂皮酸など、スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、本明細書に例として示した酸などの如き酸の適合し得る任意混合物および当技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物または許容される代替物であると見なされる他の酸およびこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで所望の製薬学的に許容される塩を調製することができる。
【００６８】
式（Ｉ）で表される化合物が酸、例えばカルボン酸またはスルホン酸などの場合、適切な方法のいずれか、例えば遊離酸を無機または有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属の水酸化物またはアルカリ土類金属の水酸化物、本明細書に例として示した塩基などの如き塩基の適合し得る任意混合物および当技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物または許容される代替物であると見なされる他の塩基およびこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで所望の製薬学的に許容される塩を調製することができる。適切な塩の具体例には、アミノ酸、例えばグリシンおよびアルギニンなど、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級および第三級アミンおよび環式アミン、例えばベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンな
どから生じさせた有機塩、およびナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから生じさせた無機塩が含まれる。
【００６９】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグを用いた治療方法にも関する。用語“プロドラッグ”は、被験体に投与した後に化学的または生理学的プロセス、例えば生体内で起こる加溶媒分解または酵素による開裂などでか或は生理学的条件下で当該化合物になる（例えばプロドラッグを生理学的ｐＨにすると式（Ｉ）で表される化合物に変化する）指定化合物の前駆体を意味する。“製薬学的に許容されるプロドラッグ”は、毒性がないか、生物学的に許容されるか或は他の様式で当該被験体に投与するに生物学的に適したプロドラッグである。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に関する例となる手順が例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５などに記述されている。
【００７０】
プロドラッグの例には、式（Ｉ）で表される化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基とアミドまたはエステル結合で共有結合しているアミノ酸残基を有する化合物またはアミノ酸残基の数が２以上（例えば２、３または４）のポリペプチド鎖を有する化合物が含まれる。アミノ酸残基の例には、天然に存在する２０種類のアミノ酸（これらは一般に３文字記号で表される）ばかりでなく４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれる。
【００７１】
追加的種類のプロドラッグの製造を例えば式（Ｉ）で表される構造物が有する遊離カルボキシル基にアミドまたはアルキルエステルとして誘導体化を受けさせることなどで実施することも可能である。典型的なアミドには、アンモニア、第一級Ｃ１−６アルキルアミンおよび第二級ジ（Ｃ１−６アルキル）アミンから生じさせたアミドが含まれる。第二級アミンには、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環部分が含まれる。アミドの例には、アンモニア、Ｃ１−３アルキル第一級アミンおよびジ（Ｃ１−２アルキル）アミンから生じさせたアミドが含まれる。本発明の典型的なエステルには、Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ１−６アルキル）エステルが含まれる。好適なエステルにはメチルエステルが含まれる。プロドラッグの調製をまた遊離ヒドロキシ基に半こはく酸エステル、燐酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステルおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを包含する基を用いた誘導体化をＡｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９６、１９、１１５に概略が示されている如き手順に従って受けさせることで実施することも可能である。また、ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメート誘導体もプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルもプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基に誘導体化を（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテル［このアシル基はアルキルエステルであってもよく、場合により１個以上のエーテル、アミンまたはカルボン酸官能で置換されていてもよいか、或はアシル基はこの上に記述した如きアミノ酸エステルである］として受けさせることもプロドラッグを生じさせるに有効である。この種類のプロドラッグの調製はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、１０に記述されているようにして実施可能である。また、遊離アミンに誘導体化をアミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして受けさせることも可能である。そのようなプロドラッグ部分の全部にエーテル、アミンおよびカルボン酸官能を包含する基が組み込まれている可能性がある。
【００７２】
また、製薬学的に有効な代謝産物を本発明の方法で用いることも可能である。“製薬学的に有効な代謝産物”は、式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩が体内で代謝を受けることで生じた薬理学的に有効な生成物を意味する。ある化合物のプロドラッグおよび有
効な代謝産物の測定は当技術分野で公知または利用可能な常規技術を用いて実施可能である。例えばＢｅｒｔｏｌｉｎｉ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７、４０、２０１１−２０１６；Ｓｈａｎ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７、８６（７）、７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９５、３４、２２０−２３０；Ｂｏｄｏｒ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９８４、１３、２２４−３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ、１９８５）；およびＬａｒｓｅｎ、Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ
Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ他編集、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９１）を参照のこと。
【００７３】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグおよび製薬学的に有効な代謝産物（集合的に“薬剤”）はヒスタミンＨ４受容体モジュレーターとして本発明の方法で用いるに有用である。本薬剤はヒスタミンＨ４受容体のモジュレーションが媒介する病状、病気または障害、例えば本明細書に記述するそれらなどを治療または予防する本発明の方法で使用可能である。従って、本発明に従う薬剤は抗炎症薬として使用可能である。症状または病気状態を“病状、障害または病気”の範囲内に包含させることを意図する。
【００７４】
従って、本発明は、ヒスタミンＨ４受容体の活性が媒介する病気、障害または疾患、例えば炎症などに苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体を治療する目的で本明細書に記述する製薬学的薬剤を用いる方法に関する。
【００７５】
好適な態様では、本発明の薬剤を炎症を治療する目的で投与する。炎症はいろいろな病気、障害または疾患、例えば炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、自己免疫病、リンパ系疾患および免疫不全疾患（以下により具体的に示す疾患および病気を包含）などに関連している可能性がある。炎症の発症および進化に関して、炎症性疾患または炎症が媒介する病気または疾患には、これらに限定するものでないが、急性炎症、アレルギー性炎症および慢性炎症が含まれる。
【００７６】
本発明に従ってヒスタミンＨ４受容体をモジュレートする薬剤を用いて治療可能な炎症の例となる種類には、多数の疾患、例えばアレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患（大腸炎、クローン病および潰瘍性大腸炎を包含）、乾癬、掻痒、皮膚の痒み、アトピー性皮膚炎、皮膚の掻痒（蕁麻疹）、眼の炎症、結膜炎、鼻ポリープ、アレルギー性鼻炎、鼻の痒み、強皮症、自己免疫性甲状腺疾患、免疫媒介（また１型としても知られる）糖尿病および狼瘡の中のいずれか１つが原因で起こる炎症が含まれ、それらは病気のある段階で炎症が過度であるか長期に渡ることを特徴とする。炎症をもたらす他の自己免疫病には、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、例えばギラン・バレー、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、例えばヴェーゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎および精巣炎、副腎の自己免疫病、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、例えば強直性脊椎炎およびシェーグレン症候群が含まれる。
【００７７】
本発明に従ってヒスタミンＨ４受容体をモジュレートする薬剤を用いて治療可能な掻痒には、アレルギー性皮膚疾患（例えばアトピー性皮膚炎および蕁麻疹）および他の代謝障害（例えば慢性腎不全、肝胆汁うっ滞および糖尿病）の症状である掻痒が含まれる。
【００７８】
別の好適な態様では、本発明の薬剤をアレルギー、喘息、自己免疫病または掻痒を治療
する目的で投与する。
【００７９】
本明細書で用いる如き用語“治療”または“治療する”は、ヒスタミンＨ４受容体の活性をモジュレートすることによって治療的または予防的な利益をもたらす目的で本発明の薬剤または組成物を被験体に投与することを指すことを意図する。治療には、ヒスタミンＨ４受容体の活性のモジュレーションが媒介する病気、障害または疾患またはそのような病気、障害または疾患の１種以上の症状を逆転させること、改善すること、軽減すること、進行を抑制することまたはひどさを和らげることまたは予防することが含まれる。用語“被験体”は、そのような治療を必要としている哺乳動物患者、例えば人などを指す。“モジュレーター”には阻害剤および活性化剤の両方が含まれ、ここで、“阻害剤”は、ヒスタミンＨ４受容体の発現または活性を低下させるか、防止するか、不活性にするか、脱感作させるか或は下方調節する化合物を指し、そして“活性化剤”は、ヒスタミンＨ４受容体の発現または活性を増加させるか、活性化させるか、助長するか、感作させるか或は上方調節する化合物である。
【００８０】
本発明に従う治療方法では、そのような病気、障害または疾患に苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体に本発明に従う少なくとも１種の製薬学的薬剤を有効な量で投与する。“有効な量”は、一般に、指定の病気、障害または疾患に関してそのような治療を必要としている患者に所望の治療または予防的利点をもたらすに充分な量または用量を意味する。本発明の薬剤の有効な量もしくは用量を常規方法、例えばモデリング、用量漸増試験または臨床試験などでか或は常規要因、例えば投与様式もしくは経路または薬剤送達など、薬剤の薬物動態、病気、障害または疾患のひどさおよび過程、被験体が以前または現在受けている治療、被験体の健康状態および薬剤に対する反応および治療を施す医者の判断などを考慮に入れることで確定することができる。薬剤の典型的な用量は、被験体の体重１ｋｇ当たり約０．００１から約２００ｍｇ／日、好適には約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、または１回または投薬単位を分割（例えばＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）して約１から３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇの人の場合の適切な投薬量の例となる範囲は、約０．０５から約７ｇ／日または約０．２から約２．５ｇ／日である。
【００８１】
患者の病気、障害または疾患の改善が生じたならば用量を防止または維持治療に適した量に調整してもよい。例えば、投与の量および頻度または両方を症状の関数として所望の治療もしくは予防効果が維持される度合にまで少なくしてもよい。勿論、症状が適切な度合にまで改善したならば治療を止めてもよい。しかしながら、症状がいくらか再発する時には患者に長期を基準にした断続的治療を受けさせる必要がある。
【００８２】
加うるに、本発明の薬剤を前記疾患の治療で追加的活性化合物と組み合わせて用いることも可能である。そのような追加的化合物は式（Ｉ）で表される薬剤とは個別であるが一緒に投与してもよいか、或はそのような薬剤を本発明に従う製薬学的組成物に追加的有効成分として含有させることも可能である。典型的な態様における追加的活性化合物は、ヒスタミンＨ４受容体の活性が媒介する疾患、障害または病気の治療に有効であることが知られているか或は確認された化合物、例えば別のヒスタミンＨ４受容体モジュレーターまたは個々の疾患、障害または病気に関連した別の標的に対して有効な化合物などである。そのような組み合わせを用いると効力が向上する（例えば本発明に従う薬剤が示す効力または効果を高める化合物を組み合わせに含めることなどで）か、１種以上の副作用を低下させるか、或は本発明に従う薬剤の必要量を低下させることができる。
【００８３】
標的受容体をモジュレートすることを言及する時の“有効な量”は、そのような受容体が示す活性に影響を与えるに充分な量を意味する。標的受容体の活性の測定は常規の分析方法を用いて実施可能である。標的受容体のモジュレーションはいろいろな設定（検定を包含）で用いるに有用である。
【００８４】
本発明の薬剤を単独でか或は他の１種以上の有効成分と一緒に用いることで本発明の製薬学的組成物を構築する。本発明の製薬学的組成物は（ａ）本発明に従う少なくとも１種の製薬学的薬剤を有効量で含有しかつ（ｂ）製薬学的に許容される賦形剤を含有して成る。
【００８５】
“製薬学的に許容される賦形剤”は、薬理学的組成物に添加されるか或は他の様式で製薬学的薬剤の投与を助長する賦形剤、担体または希釈剤として用いられかつそれと適合し得る毒性がないか、生物学的に許容されるか或は他の様式で被験体に投与するに生物学的に適した物質、例えば不活性な物質などを指す。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、いろいろな糖およびいろいろな種類の澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレンポリエチレングリコールが含まれる。
【００８６】
１投与単位以上の製薬学的薬剤を含有する製薬学的組成物の送達形態物の調製は、適切な製薬学的賦形剤を用いかつ当技術分野の技術者に公知であるか或は利用可能になるであろう配合技術を用いて実施可能である。本発明の方法では、そのような組成物を適切な送達経路、例えば経口、非経口、直腸、局所または眼経路などでか或は吸入によって投与してもよい。
【００８７】
そのような製剤の形態は錠剤、カプセル、小袋、糖衣錠、粉末、顆粒、ロゼンジ、再構成用粉末、液状製剤または座薬であってもよい。本組成物を好適には静脈内輸液、局所投与または経口投与に適するように構築する。
【００８８】
経口投与の場合、本発明の化合物を錠剤またはカプセルの形態でか或は溶液、乳液または懸濁液として提供してもよい。経口組成物の調製では、本薬剤を投薬量が例えば１日当たり約０．０５から約５０ｍｇ／ｋｇまたは１日当たり約０．０５から約２０ｍｇ／ｋｇまたは１日当たり約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇなどになるように構築してもよい。
【００８９】
経口錠剤に本薬剤および他の任意の有効成分を含有させてもよく、それらを適合し得る製薬学的に許容される賦形剤、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤などと混合してもよい。適切な不活性充填剤には、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、燐酸ナトリウムおよびカルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。典型的な経口用液状賦形剤には、エタノール、グリセロール、水などが含まれる。澱粉、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、澱粉グリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロースおよびアルギン酸が典型的な崩壊剤である。結合剤には澱粉およびゼラチンが含まれ得る。滑剤を存在させる場合、これはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。必要ならば、錠剤にモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの如き材料を用いた被覆を受けさせることで胃腸管内で起こる吸収を遅らせてもよいか、或は腸溶性被膜による被覆を受けさせてもよい。
【００９０】
経口投与用カプセルには、硬質および軟質ゼラチン製カプセルが含まれる。硬質ゼラチン製カプセルの調製では、有効成分を固体状、半固体状または液状の希釈剤と混合してもよい。軟質ゼラチン製カプセルの調製は、有効成分を水、油、例えば落花生油またはオリーブ油など、液状パラフィン、短鎖脂肪酸のモノとジ−グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００またはプロピレングリコールと混合することで実施可能である。
【００９１】
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳液またはシロップの形態であってもよいか、或は使用前に水または他の適切な媒体で再構成する凍結乾燥品であってもよいか或は再構成する乾燥製品として提供することも可能である。そのような液状組成物に場合により製薬
学的に許容される賦形剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性媒体、例えば油（例えばアーモンド油または分別ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコールまたは水；防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸）；湿潤剤、例えばレシチンなど；および必要ならば香味または着色剤を含有させてもよい。
【００９２】
本発明の活性薬剤をまた非経口経路で投与することも可能である。例えば、本組成物を直腸投与の目的で座薬として構築してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内または皮下経路を包含する非経口用途の場合、本発明の薬剤を適切なｐＨおよび等張性になるように緩衝剤を入れておいた無菌の水溶液もしくは懸濁液または非経口的に許容される油として提供してもよい。適切な水性媒体には、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウムが含まれる。そのような形態物を単位投薬形態物、例えばアンプルまたは使い捨て可能注射デバイス、複数回使用形態、例えば適切な用量を取り出すことが可能な瓶など、または注射可能製剤を生じさせる目的で使用可能な固体形態物もしくは予濃縮液の形態で提供してもよい。具体的な輸液投薬量は製薬学的担体と混ざり合っている薬剤が数分から数日の範囲の期間に渡って約１から１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲で輸液される量である。
【００９３】
局所投与の場合には、本薬剤を媒体に対する薬剤の濃度が約０．１％から約１０％になるように製薬学的担体と混合してもよい。本発明の薬剤を投与する別の様式では経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。
【００９４】
本発明の方法では、別法として、薬剤を吸入、鼻または口経路、例えばスプレー製剤（適切な担体も含有させておいた）などとして投与することも可能である。
【００９５】
ここに、本発明の方法で用いるに有用な好適な薬剤の例を以下の一般的調製および以下の具体的実施例に例示する合成スキームを言及することで記述する。本明細書に示すいろいろな化合物を得るに最終的に必要な置換基が適宜保護の有り無しで反応スキーム全体に渡って担持されて所望生成物がもたらされるように出発材料を適切に選択することができることを技術者は理解するであろう。別法として、最終的に必要な置換基の代わりに反応スキーム全体に渡って担持されかつ適宜必要な置換基と置き換わり得る適切な基を用いる必要があるか或はその方が好ましい可能性もある。特に明記しない限り、変項は、この上で式（Ｉ）を言及する時に定義した如くである。
【００９６】
【化８】
【００９７】
スキームＡを参照して、式（Ｉ）で表される化合物の調製を当技術分野の技術者に公知のアミドカップリング手順を用いて実施する。例えば酸（Ｖ）とアミン（ＶＩ）のカップリングを活性化剤、例えば１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、ヘキサフルオロ燐酸ブロモトリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）、燐酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣ／ＨＯＢｔ）などの存在下で直接起こさせる。別法として
、酸（Ｖ）に活性化を混合無水物もしくは酸クロライドとして受けさせた後、アミン（ＶＩ）とのカップリングを適切な塩基、例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ピリジン、イミダゾールなどの存在下で起こさせる。適切なアミノ保護基をＲ３および／またはＲ４の代わりに用いてもよくそしてそれをカップリング後に除去してもよい。
【００９８】
この上に記述したスキームに従って生じさせる化合物は単一の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは位置異性体としてか或はラセミ混合物または鏡像異性体、ジアステレオマーまたは位置異性体の混合物として得られる可能性がある。位置異性体またはジアステレオマー混合物が得られる場合、異性体に通常方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化などを用いた分離を受けさせることができる。鏡像異性体のラセミ（１：１）および非ラセミ（１：１ではない）混合物が得られる場合、当技術分野の技術者に公知の通常の分離方法を用いて単一の鏡像異性体を単離することができる。特に有用な分離方法には、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩形成、または誘導体化でジアステレオマー付加体を生じさせた後に分離を行うことが含まれ得る。
【００９９】
以下の実施例は本発明の面およびいろいろな好適な態様を更に例示する目的で示すものである。
【０１００】
実施例
化学：
以下の実施例に記述する化合物および相当する分析データを得ようとする時、特に明記しない限り、以下の実験および分析プロトコルに従った。
【０１０１】
特に明記しない限り、反応混合物を室温（ｒｔ）で磁気撹拌した。溶液を“乾燥”させる場合、それらを一般に乾燥剤、例えばＮａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４などで乾燥させる。混合物、溶液および抽出液に“濃縮”を受けさせる場合、それらに濃縮を典型的にはロータリーエバポレーターを用いて減圧下で受けさせた。
【０１０２】
薄層クロマトグラフィーをＭｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ２５４で前以て被覆されている２．５ｃｍ ｘ ７．５ｃｍ ２５０μｍまたは５．０ｃｍ ｘ １０．０ｃｍ ２５０μｍのシリカゲルプレートを用いて実施した。調製用薄層クロマトグラフィーをＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲル６０ Ｆ２５４で前以て被覆されている２０ｃｍ ｘ ２０ｃｍ ０．５ｍｍプレート（２０ｃｍ ｘ ４ｃｍの濃縮ゾーンが備わっている）を用いて実施した。
【０１０３】
順相フラッシュクロマトグラフィー（ＦＣＣ）を特に明記しない限りシリカゲル（ＳｉＯ２）を用いてＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３／ＤＣＭで溶離させることで実施した。
【０１０４】
分析用逆相ＨＰＬＣをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍ）カラムが備わっているＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰＬＣ Ｓｅｒｉｅｓ １１００を用いて実施した。検出をl＝２５４ｎｍで実施した。流量を１ｍＬ／分にした。勾配を５．０分かけて１０から９９％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）が０．０５％）にした。
【０１０５】
調製用逆相ＨＰＬＣ（調製用ＨＰＬＣ）をＧｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（５μｍ、２１．２ ｘ １８０ｍｍ）が備わっているＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８Ａを用いて実施した。検出をl＝２５４ｎｍで実施した。勾配を２５ｍＬ／分の流量で１５分かけて１０から１００％のアセトニトリル／水（ＴＦＡが０．０５％）にした。
【０１０６】
質量スペクトル（ＭＳ）をエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）が用いられているＡ
ｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ＭＳＤを特に明記しない限り正モードで用いることで得た。計算した質量は正確な質量に相当する。
【０１０７】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをＢｒｕｋｅｒモデルＤＲＸ分光計を用いて得た。以下に示す１Ｈ ＮＭＲデータのフォーマットは下記である：テトラメチルシラン標準のダウンフィールドの化学シフト（ｐｐｍ）（多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分値）。
【０１０８】
化学名をＣｈｅｍＤｒａｗ Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．０．２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を用いて得た。
【実施例１】
【０１０９】
（Ｓ，Ｓ）−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノンの塩酸塩．
【０１１０】
【化９】
【０１１１】
段階Ａ：１Ｈ−インドール−２−カルボニルクロライド．インドール−２−カルボン酸（８００ｍｇ、４．９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた懸濁液に塩化オクザリル（１．２８ｍＬ、１４．９ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；０．０５ｍＬ）を加えた。４０℃で１．５時間後の混合物に濃縮を受けさせることで黄色の固体（８７４ｍｇ、９８％）を得て、これを精製無しに後の反応で用いた。
【０１１２】
段階Ｂ：（Ｓ，Ｓ）−５−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル．インドール−２−カルボニルクロライド（１００ｍｇ、０．５６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた０℃の懸濁液にＴＥＡ（２３５μＬ、１．６７ミリモル）と（Ｓ，Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１５６ｍｇ、０．８４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた溶液を加えた。０℃で１．５時間後の混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで黄色の液体を得て、これをＦＣＣで精製することで黄色の固体（１３０ｍｇ、４６％）を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：９．３７−９．１７（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．７８（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、１Ｈ）、４．７７−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．０２−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．０８−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．３５（ｍ、９Ｈ）．
【０１１３】
段階Ｃ．（Ｓ，Ｓ）−５−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１２４ｍｇ、０．３６ミリモル）を蟻酸に入れることで生じさせた溶液に５．０ＮのＨＣｌ（７５μＬ、１．８２ミリモル）を加えた。室温で１時間の溶液をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で希釈した後、濃縮することで紫色の固体（８７ｍｇ、９９％）を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ、２４１．１２；ｍ／ｚ 測定値：２４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．６７−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．０５（ｍ、１Ｈ）
、７．０１−６．９７（ｍ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、１Ｈ）、５．４１−５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、１Ｈ）、４．２８−３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．３３−３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．０４（ｍ、１Ｈ）．
【実施例２】
【０１１４】
（Ｓ，Ｓ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−メタノン．
【０１１５】
【化１０】
【０１１６】
（Ｓ，Ｓ）−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノンの塩酸塩（５０ｍｇ、０．１８ミリモル）とＴＥＡ（５０μＬ、０．３６ミリモル）とホルムアルデヒド（６μＬ、０．２２ミリモル）をジクロロエタン（ＤＣＥ）／ＭｅＯＨ（１０：１、３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１１５ｍｇ、０．５４ミリモル）を加えた。室温で２時間後の混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することでオレンジ色の固体（４４ｍｇ、９６％）を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ、２５５．１４；ｍ／ｚ 測定値：２５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物；ＣＤＣｌ３）：１０．３４−１０．０８（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、０．５Ｈ）、６．６７（ｓ、０．５Ｈ）、４．９９−４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．９５（ｍ、０．７Ｈ）、３．８４−３．７７（ｍ、０．３Ｈ）、３．７１−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．１０（ｍ、０．３Ｈ）、２．９８−２．８８（ｍ、０．７Ｈ）、２．８２−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．３１（ｍ、３Ｈ）、１．９８−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．７０（ｍ、１Ｈ）．
【実施例３】
【０１１７】
（１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノンのトリフルオロ酢酸塩．
【０１１８】
【化１１】
【０１１９】
段階Ａ：［１−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル．インドール−２−カルボン酸（３８８ｍｇ、２．４０ミリモル）とメチル−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４０１ｍｇ、２．００ミリモル）をＴＨＦ（１６ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＣＤＩ（３５６ｍｇ、２．２０ミリモル）を加えた。室温で１８時間後の混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶性そして水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４
）させた後、濃縮した。その残留物をＦＣＣで精製することで表題の化合物（５６５ｍｇ、６９％）を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ３、３４３．１９；ｍ／ｚ 測定値：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：９．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、０．８、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝１．３、１Ｈ）、４．８９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．２６−３．４９（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．３６−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｓ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）．下記として計算した分析値：Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ３：Ｃ、６６．４５；Ｈ、７．３４；Ｎ、１２．２４．測定値：Ｃ、６６．４２；Ｈ、７．５５；Ｎ、１２．１０．
【０１２０】
段階Ｂ．［１−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．５００ｇ、１．４６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＴＦＡ（８ｍＬ）で処理した。室温で１８時間後の混合物に濃縮を受けさせることで表題の化合物（５２０ｍｇ、９９％）を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ、２４３．１４；ｍ／ｚ 測定値：２４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ３Ｏ、２４３．４３；ｍ／ｚ 測定値：２４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．６８−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、４．４４−３．７６（ｍ、５Ｈ）、２．８５−２．７４（ｍ、３Ｈ）、２．６７−２．０８（ｍ、２Ｈ）．
【実施例４】
【０１２１】
（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノンの塩酸塩．
【０１２２】
【化１２】
【０１２３】
段階Ａ：［１−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル．表題の化合物の調製を（Ｒ）−メチル−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて実施例１の段階Ｂに記述したようにして実施することで黄色の固体（３０ｍｇ、１６％）を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．０６−９．９０（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．８７（ｍ、１Ｈ）、５．１０−４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．２０−３．８３（ｍ、２．５Ｈ）、３．７９−３．５８（ｍ、１．５Ｈ）、２．８９−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．４４（ｍ、９Ｈ）．
【０１２４】
段階Ｂ．表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｃに記述したようにして実施することで淡ピンク色の固体（２１ｍｇ、９９％）を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ３Ｏ、２４３．１４；ｍ／ｚ 測定値：２４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．６８−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、４．４４−３．７６（ｍ、５Ｈ）、２．８５−２．７４（ｍ、
３Ｈ）、２．６７−２．０８（ｍ、２Ｈ）．
【実施例５】
【０１２５】
シス−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノンのトリフルオロ酢酸塩．
【０１２６】
【化１３】
【０１２７】
段階Ａ：６−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル．インドール−２−カルボン酸（６７．４ｍｇ、０．４２ミリモル）をＴＨＦ（２．８ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＣＤＩ（６８．３ｍｇ、０．４２ミリモル）およびシス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．４４ミリモル）を加えた。室温で７２時間の混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで黄色の液体を得て、それをＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで黄色の固体（５０ｍｇ、４４％）を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物；ＣＤＣｌ３）：７．７９−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９４−６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．８５（ｍ、１Ｈ）、４．２０−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．９５−３．８６（ｍ、０．５Ｈ）、３．８６−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．５９（ｍ、０．５Ｈ）、２．９１−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ、０．４Ｈ）、２．３０−２．１９（ｍ、０．６Ｈ）、１．８９−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．４２（ｍ、９Ｈ）、１．４１−１．２１（ｍ、２Ｈ）．
【０１２８】
段階Ｂ．表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｃに記述したようにして実施することで青色の油を得て、それを調製用ＨＰＬＣで精製することで表題の化合物（１８ｍｇ、６０％）を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ、２６９．１５；ｍ／ｚ 測定値：２７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物；ＤＭＳＯ）：１１．７８−１１．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．９７（ｍ、０．５Ｈ）、６．９０−６．８７（ｍ、０．５Ｈ）、３．９４−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．４２（ｍ、３Ｈ）、２．８９−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．１７（ｍ、１．５Ｈ）、１．８０−１．４７（ｍ、３．５Ｈ）、１．４２−１．３２（ｍ、１Ｈ）．
【実施例６】
【０１２９】
（Ｓ，Ｓ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノンのトリフルオロ酢酸塩．
【０１３０】
【化１４】
【０１３１】
表題の化合物の調製を市販の（Ｓ，Ｓ）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｈａｏｒｕｉ Ｐｈａｒｍａ−Ｃｈｅｍ、Ｉｎｃ．、Ｂａｔｃｈ ＃０５０３１２、鏡像異性体過剰度（ｅｅ）が９５％）を用いて実施例５に記述したようにして実施した。その粗材料を調製用ＨＰＬＣで精製した。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ、２６９．１５；ｍ／ｚ 測定値：２７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物；ＤＭＳＯ）：１１．７８−１１．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．９７（ｍ、０．５Ｈ）、６．９０−６．８７（ｍ、０．５Ｈ）、３．９４−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．４２（ｍ、３Ｈ）、２．８９−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．１７（ｍ、１．５Ｈ）、１．８０−１．４７（ｍ、３．５Ｈ）、１．４２−１．３２（ｍ、１Ｈ）．
【実施例７】
【０１３２】
シス−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン．
【０１３３】
【化１５】
【０１３４】
５−クロロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３０ｍｇ、０．１１ミリモル）とＫ２ＣＯ３（４６ｍｇ、０．３３ミリモル）をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０：１、３ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にシス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（２８ｍｇ、０．２２ミリモル）を加えた。１００℃で１時間後の混合物を濾過した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで黄色の油を得て、それをＦＣＣで精製することで褐色の固体（１４ｍｇ、４０％）を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ、３０４．１１；ｍ／ｚ 測定値：３０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物；ＭｅＯＤ）：７．７０−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２５（ｍ、１Ｈ）、４．４３−４．２８（ｍ、０．６Ｈ）、４．１９−４．０９（ｍ、０．６Ｈ）、３．７７−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．４０（ｍ、０．３Ｈ）、３．３８−３．３３（ｍ、０．３Ｈ）、３．３３−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．８２（ｍ、１．５Ｈ）、２．７１−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．３１（ｍ、１．５Ｈ）、１．９５−１．４３（ｍ、４Ｈ）．
【実施例８】
【０１３５】
（Ｒ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン．
【０１３６】
【化１６】
【０１３７】
段階Ａ：５−クロロインドール−２−カルボニルクロライド．表題の化合物の調製を５−クロロインドール−２−カルボン酸を用いて実施例１の段階Ａに記述したようにして実施することで褐色の固体（８１０ｍｇ、９８％）を得て、それを精製無しに後の反応で用いた。
【０１３８】
段階Ｂ．表題の化合物の調製を（Ｒ）−メチル−ピロリジン−３−イル−アミンを用いて実施例１の段階Ｂに示したように実施することで淡黄色の固体を得て、それをＦＣＣで精製することで黄色の固体（２６ｍｇ、２４％）を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ、２７７．１０；ｍ／ｚ 測定値：２７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．０８−９．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．８２−６．７６（ｍ、１Ｈ）、４．１１−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９７−３．８４（ｍ、１．６Ｈ）、３．８３−３．７３（ｍ，０．４Ｈ）、３．７２−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、０．５Ｈ）、３．４０−３．３３（ｍ、０．５Ｈ）、２．２９−２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．０７−１．９３（ｍ、０．５Ｈ）、１．９０−１．７８（ｍ、０．５Ｈ）、１．４６−１．１０（ｍ、１Ｈ）．
【実施例９】
【０１３９】
（Ｓ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン．
【０１４０】
【化１７】
【０１４１】
表題の化合物の調製を（Ｓ）−メチル−ピロリジン−３−イル−アミンを用いて実施例７の段階Ｂに記述したようにして実施することで黄色の固体（４８ｍｇ、４４％）を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ、２７７．１０；ｍ／ｚ 測定値：２７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物；ＣＤＣｌ３）：１０．０２−９．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．１２−３．９９（ｍ、１．５Ｈ）、３．９８−３．８４（ｍ、０．５Ｈ）、３．８３−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．４０（ｍ、０．４Ｈ）、３．４０−３．２８（ｍ、０．６Ｈ）、２．５４−２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．２８−２．１２（ｍ、０．６Ｈ）、２．０６−１．９３（ｍ、０．４Ｈ）、１．９１−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．３０（ｍ、１Ｈ）．
【実施例１０】
【０１４２】
シス−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン．
【０１４３】
【化１８】
【０１４４】
段階Ａ：６−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル．表題の化合物（５０ｍｇ、４５％）の調製を実施例１の段階Ｂに示したようにして実施した。 １Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物；ＤＭＳＯ）：７．６９−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、０．５Ｈ）、６．７９（ｓ、０．５Ｈ）、５．０７−４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．１８−３．８５（ｍ、２．５Ｈ）、３．８４−３．７８（ｍ、０．５Ｈ）、３．７７−３．６９（ｍ、１．５Ｈ）、３．６８−３．５９（ｍ、０．５Ｈ）、２．９１−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．４３（ｍ、９Ｈ）、１．４２−１．２７（ｍ、２Ｈ）、０．９８−０．７３（ｍ、１Ｈ）．
【０１４５】
段階Ｂ．表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｃに記述したようにして実施することで淡黄色の固体を得て、それを調製用ＨＰＬＣで精製した（１８ｍｇ、６０％）。その結果として得たトリフルオロ酢酸塩を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解させた後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機抽出液を一緒にして乾燥させた後、濃縮することで表題の化合物を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ、３０３．１１；ｍ／ｚ 測定値：３０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物；ＤＭＳＯ）：１１．７８−１１．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．９７（ｍ、０．５Ｈ）、６．９０−６．８７（ｍ、０．５Ｈ）、３．９４−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．４２（ｍ、３Ｈ）、２．８９−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．１７（ｍ、１．５Ｈ）、１．８０−１．４７（ｍ、３．５Ｈ）、１．４２−１．３２（ｍ、１Ｈ）．
【０１４６】
ラセミ型６−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルにＡＳ−Ｈ カラムが備わっているＪａｓｃｏ ＳＦＣを用いた超臨界液クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いた分離を１５％ ＭｅＯＨ／０．２％ ＴＥＡ／８５％ ＣＯ２（ｌ）の定組成勾配を用いて２ｍＬ／分の速度で１００バール下２５℃で受けさせることで鏡像異性体を得た。その個々の鏡像異性体に脱保護を実施例１の段階Ｃに示したようにして受けさせることで各々が９９％ｅｅ以上の実施例１１および１２を得た。
【実施例１１】
【０１４７】
（Ｒ，Ｒ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノンの塩酸塩．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ、３０３．１１；ｍ／ｚ 測定値：３０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物；ＤＭＳＯ）：７．６８−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、０．５Ｈ）、６．９６（ｓ、０．５Ｈ）、４．３４−４．２３（ｍ、０．５Ｈ）、４．２１−４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．８３（ｍ、３Ｈ）、３．７２−３．６１（ｍ、０．５Ｈ）、３．４１−３．３３（ｍ、１Ｈ）
、３．２５−３．１５（ｍ、０．６Ｈ）、３．１３−２．９８（ｍ、１．４Ｈ）、２．９６−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．７６（ｍ、４Ｈ）．
【実施例１２】
【０１４８】
（Ｓ，Ｓ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノンの塩酸塩．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ、３０３．１１；ｍ／ｚ 測定値：３０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物；ＤＭＳＯ）：７．６８−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、０．５Ｈ）、６．９６（ｓ、０．５Ｈ）、４．３４−４．２３（ｍ、０．５Ｈ）、４．２１−４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．８３（ｍ、３Ｈ）、３．７２−３．６１（ｍ、０．５Ｈ）、３．４１−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．１５（ｍ、０．６Ｈ）、３．１３−２．９８（ｍ、１．４Ｈ）、２．９６−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．７６（ｍ、４Ｈ）．
【０１４９】
実施例１２Ａ：（Ｓ，Ｓ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン．
表題の化合物の調製を市販の（Ｓ，Ｓ）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｈａｏｒｕｉ Ｐｈａｒｍａ−Ｃｈｅｍ、Ｉｎｃ．、Ｂａｔｃｈ ＃０５０３１２、９５％ｅｅ）を用いて実施例６に記述したようにして実施した。
【０１５０】
実施例１３−３１に示す化合物の調製をこの上に示した実施例に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。
【実施例１３】
【０１５１】
シス−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノンの塩酸塩．
【０１５２】
【化１９】
【０１５３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ３Ｏ、２８７．１４；ｍ／ｚ 測定値：２８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物；ＤＭＳＯ）：１１．８０−１１．６９（ｍ、１Ｈ）、９．９６−９．７６（ｍ、１Ｈ）、８．８７−８．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．０４−６．９９（ｍ、０．７Ｈ）、６．９５−６．９０（ｍ、０．３Ｈ）、４．２３−４．１４（ｍ、０．４Ｈ）、４．０７−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．８３（ｍ、１．６Ｈ）、３．８２−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．７１（ｍ、０．７Ｈ）、２．７１−２．６１（ｍ、０．３Ｈ）、１．８７−１．５８（ｍ、４Ｈ）．
【実施例１４】
【０１５４】
シス−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノンの塩酸塩．
【０１５５】
【化２０】
【０１５６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ３、３１４．１４；ｍ／ｚ 測定値：３１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物；ＤＭＳＯ）：１１．００−１０．８８（ｍ、１Ｈ）、９．７９−９．５９（ｍ、１Ｈ）、８．９６−８．７２（ｍ、１Ｈ）、８．３１−８．１７（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ、２Ｈ）、４．２４−４．１５（ｍ、０．４Ｈ）、４．０３−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．８５（ｍ、１．６Ｈ）、３．８５−３．７１（ｍ、１．６Ｈ）、３．６４−３．５１（ｍ、０．４Ｈ）、３．２６−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９９−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．７３（ｍ、０．６Ｈ）、２．７２−２．６３（ｍ、０．４Ｈ）、１．８８−１．５８（ｍ、４Ｈ）．
【実施例１５】
【０１５７】
シス−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノンの塩酸塩．
【０１５８】
【化２１】
【０１５９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ、３０５．１３；ｍ／ｚ 測定値：３０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物；ＤＭＳＯ）：９．７８−９．６７（ｍ、１Ｈ）、８．８２−８．６７（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．０８（ｍ、０．６Ｈ）、７．０８−７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．０３−６．９９（ｍ、０．４Ｈ）、６．９７−６．８８（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．１８（ｍ、０．４Ｈ）、４．０９−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．８３（ｍ、１．６Ｈ）、３．８２−３．６６（ｍ、１．６Ｈ）、３．６０−３．５０（ｍ、０．４Ｈ）、３．２４−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．７２（ｍ、０．６Ｈ）、２．７０−２．５９（ｍ、０．４Ｈ）、１．８７−１．５９（ｍ、４Ｈ）．
【実施例１６】
【０１６０】
（Ｓ）−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン．
【０１６１】
【化２２】
【０１６２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ３Ｏ、２６１．１３；ｍ／ｚ 測定値：２６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．４８−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０７−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．９９−６．９４（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．０１（ｍ、１Ｈ）、４．００−３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．５５−３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．４０−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．０２（ｍ、０．５Ｈ）、１．９９−１．８５（ｍ、０．５Ｈ）．
【実施例１７】
【０１６３】
（Ｒ）−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン．
【０１６４】
【化２３】
【０１６５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ３Ｏ、２６１．１３；ｍ／ｚ 測定値：２６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．４８−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０７−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．９９−６．９４（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．０１（ｍ、１Ｈ）、４．００−３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．５５−３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．４０−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．０２（ｍ、０．５Ｈ）、１．９９−１．８５（ｍ、０．５Ｈ）．
【実施例１８】
【０１６６】
（Ｓ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン．
【０１６７】
【化２４】
【０１６８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ、２５７．１５；ｍ／ｚ 測定値：２５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．５０−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．０５−６．９５（ｍ、３Ｈ）、４．１２−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．７５（ｍ、１．５Ｈ）、３．７３−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．４８（ｍ、０．５Ｈ）、３．３６−３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．４３−２．３７（ｍ、３Ｈ）、２．２８−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．９０（ｍ、０．５Ｈ）、１．９０−１．７７（ｍ、０．５Ｈ）．
【実施例１９】
【０１６９】
（Ｒ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン．
【０１７０】
【化２５】
【０１７１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ、２５７．１５；ｍ／ｚ 測定値：２５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．４７（ｄ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、７．０５−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、３．９９−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．６７（ｍ、１．５Ｈ）、３．６３−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．３８（ｍ、０．５Ｈ）、３．２３−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．３８−２．２８（ｍ、３Ｈ）、２．１５−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．７７（ｍ、０．５Ｈ）、１．７６−１．６５（ｍ、０．５Ｈ）．
【実施例２０】
【０１７２】
（Ｓ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン．
【０１７３】
【化２６】
【０１７４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ、２５７．１５；ｍ／ｚ 測定値：２５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４．０６−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．７１（ｍ、１．５Ｈ）、３．６９−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．４３（ｍ、０．５Ｈ）、３．３４−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．３１（ｍ、６Ｈ）、２．２５−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．８４（ｍ、０．５Ｈ）、１．８３−１．７１（ｍ、０．５Ｈ）．
【実施例２１】
【０１７５】
（Ｒ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン．
【０１７６】
【化２７】
【０１７７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ、２５７．１５；ｍ／ｚ 測定値：２５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４．０６−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．７１（ｍ、１．５Ｈ）、３．６９−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．４３（ｍ、０．５Ｈ）、３．３４−３．
１７（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．３１（ｍ、６Ｈ）、２．２５−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．８４（ｍ、０．５Ｈ）、１．８３−１．７１（ｍ、０．５Ｈ）．
【実施例２２】
【０１７８】
（Ｓ）−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン．
【０１７９】
【化２８】
【０１８０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１４Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ、２７９．１２；ｍ／ｚ 測定値：２８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．０４−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．６９−６．６１（ｍ、１Ｈ）、４．１２−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．８７（ｍ、０．５Ｈ）、３．８６−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．５０（ｍ、０．５Ｈ）、３．４３−３．３５（ｍ、０．５Ｈ）、３．３４−３．２８（ｍ、０．５Ｈ）、２．４５−２．３６（ｍ、３Ｈ）、２．３１−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９４（ｍ、０．５Ｈ）、１．９２−１．８０（ｍ、０．５Ｈ）．
【実施例２３】
【０１８１】
（Ｒ）−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン．
【０１８２】
【化２９】
【０１８３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１４Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ、２７９．１２；ｍ／ｚ 測定値：２８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．０４−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．６９−６．６１（ｍ、１Ｈ）、４．１２−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．８７（ｍ、０．５Ｈ）、３．８６−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．５０（ｍ、０．５Ｈ）、３．４３−３．３５（ｍ、０．５Ｈ）、３．３４−３．２８（ｍ、０．５Ｈ）、２．４５−２．３６（ｍ、３Ｈ）、２．３１−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９４（ｍ、０．５Ｈ）、１．９２−１．８０（ｍ、０．５Ｈ）．
【実施例２４】
【０１８４】
（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノンの塩酸塩．
【０１８５】
【化３０】
【０１８６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ、２６３．０８；ｍ／ｚ 測定値：２６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．６８−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０６−６．９１（ｍ、１Ｈ）、４．３６−３．７５（ｍ、５Ｈ）、２．６２−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．０７（ｍ、１Ｈ）．
【実施例２５】
【０１８７】
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン．
【０１８８】
【化３１】
【０１８９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ、２９１．１１；ｍ／ｚ 測定値：２９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．７０−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、４．０７−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．１８（ｍ、６Ｈ）．
【実施例２６】
【０１９０】
（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン．
【０１９１】
【化３２】
【０１９２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ、２５７．１５；ｍ／ｚ 測定値：２５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．６２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、６．８４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．５−５．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．３５−２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）
．
【実施例２７】
【０１９３】
シス−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（１−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン．
【０１９４】
【化３３】
【０１９５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ、２８３．１７；ｍ／ｚ 測定値：２８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物；ＣＤＣｌ３）：９．４９−９．３８（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９３−６．８９（ｍ、０．６Ｈ）、６．８８−６．８５（ｍ、０．４Ｈ）、４．１５−４．１０（ｍ、０．４Ｈ）、４．０８−４．０２（ｍ、０．６Ｈ）、４．００−３．８９（ｍ、１．３Ｈ）、３．８６−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．５９（ｍ、０．７Ｈ）、２．９２−２．８７（ｍ、０．４Ｈ）、２．８５−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．６６（ｍ、０．６Ｈ）、２．５６−２．４６（ｍ、０．７Ｈ）、２．４５−２．３７（ｍ、０．３Ｈ）、２．３５−２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．２５−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．５４（ｍ、５Ｈ）．
【実施例２８】
【０１９６】
シス−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（１−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン．
【０１９７】
【化３４】
【０１９８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ、３１７．１３；ｍ／ｚ 測定値：３１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物；ＣＤＣｌ３）：９．９５−９．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．８１（ｍ、０．６Ｈ）、６．８１−６．７７（ｍ、０．４Ｈ）、４．１４−４．０７（ｍ、０．７Ｈ）、４．０７−４．０４（ｍ、０．３Ｈ）、４．００−３．８６（ｍ、１．４Ｈ）、３．８５−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．５９（ｍ、０．６Ｈ）、２．９１−２．８６（ｍ、０．４Ｈ）、２．８５−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．６５（ｍ、０．６Ｈ）、２．５６−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．２５−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．５３（ｍ、５Ｈ）．
【実施例２９】
【０１９９】
シス−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４
−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノンの塩酸塩．
【０２００】
【化３５】
【０２０１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ、２８３．１７；ｍ／ｚ 測定値：２８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、４．１９−４．０９（ｍ、０．４Ｈ）、４．０３−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．７５（ｍ、１．６Ｈ）、３．７３−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．６４（ｍ、０．７Ｈ）、２．５２−２．４２（ｍ、０．３Ｈ）、１．８４−１．５１（ｍ、４Ｈ）．
【実施例３０】
【０２０２】
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノンの塩酸塩．
【０２０３】
【化３６】
【０２０４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏ、２４４．１３；ｍ／ｚ 測定値：２４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：５−８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．９２−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．５２（ｍ、１Ｈ）、４．５３−４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．２４−３．３８（ｍ、４Ｈ）、２．９１−２．６９（ｍ、３Ｈ）、２．６７−２．４９（ｍ、０．７Ｈ）、２．４８−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．０７（ｍ、０．３Ｈ）．
【実施例３１】
【０２０５】
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン．
【０２０６】
【化３７】
【０２０７】
１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物；ＣＤＣｌ３）：７．９２−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．７０−６．５５（ｍ、０．５Ｈ）、５．４５−５．３０（ｍ、０．５Ｈ）、３．６９（ｓ、１Ｈ）、３．１６（ｓ、２Ｈ）、２．９０−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．２０（ｍ、６Ｈ）、１．
９５−１．８０（ｍ、１Ｈ）．
【０２０８】
生物学的試験：
組換え型ヒトヒスタミンＨ４受容体を用いた結合検定
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞またはＣＯＳ７細胞にｐＨ４Ｒを用いた一過性トランスフェクションを受けさせた後、それを１５０ｃｍ２の組織培養皿内で増殖させた。細胞を生理的食塩水溶液で洗浄し、細胞掻器で掻き落とした後、遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分）で集めた。その細胞沈澱物を２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌに入れてポリトロン組織ホモジナイザー（ｐｏｌｙｔｒｏｎ ｔｉｓｓｕｅ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）を高速で用いて１０秒間均一にすることで細胞膜を調製した。ホモジネートを１０００ｒｐｍの遠心分離に４℃で５分間かけた。次に、その上澄み液を集めた後、２０，０００ ｘ ｇの遠心分離に４℃で２５分間かけた。最終的な沈澱物を５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌに入れて再び懸濁させた。細胞膜を３Ｈ−ヒスタミン（５−７０ｎＭ）と一緒に過剰量のヒスタミン（１０，０００ｎＭ）の存在有り無しでインキュベートした。インキュベーションを室温で４５分間実施した。膜をＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃフィルターを用いた迅速濾過により得た後、氷で冷却しておいた５０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌで４回洗浄した。次に、フィルターを乾燥させ、シンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）と混合した後、放射能の計数を実施した。ヒトヒスタミンＨ４受容体を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣまたはＣＯＳ７細胞を用いて、上述した反応物をいろいろな濃度の阻害剤または試験すべき化合物の存在下でインキュベートすることを通して、他の化合物が示す結合親和性および結合している３Ｈ−リガンドを追い出す能力を測定した。３Ｈ−ヒスタミンを用いた競合結合検定では、Ｋｉ値の計算を実験的に測定した５ｎＭのＫＤ値および５ｎＭのリガンド濃度を基にしてＹ．−Ｃ．ＣｈｅｎｇおよびＷ．Ｈ．Ｐｒｕｓｏｆｆ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３、２２（２３）：３０９９−３１０８）：Ｋｉ＝（ＩＣ５０）／（１＋（［Ｌ］／（ＫＤ））に従うことで行った。この検定試験を受けさせた化合物が示した結果を得た結果の平均（平均値）として表１に示す。活性が特定の値より大きい（＞）として示す場合、その値は当該化合物が検定用培地中で示す溶解度限界またはこの検定で試験を実施した最大濃度である。
【０２０９】
【表１】
【０２１０】
実施例を言及することで本発明を例証してきたが、本発明をこの上で行った詳細な説明に限定することを意図するものでないと理解する。
【技術分野】
【０００１】
本出願は２００６年４月７日付けで出願した米国仮特許出願連続番号６０／７９０，４２１（これは引用することによって本明細書に組み入れられる）の利点を請求するものである。
【０００２】
本発明は、特定のインドールおよびベンゾイミダゾール化合物、これらを含有させた製薬学的組成物、およびそれらをヒスタミンＨ４受容体の活性が媒介する病気状態、障害および疾患の治療で用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒスタミンＨ４受容体（Ｈ４Ｒ）は最も最近同定されたヒスタミン受容体である（論評に関しては非特許文献１、２を参照）。この受容体は骨髄および脾臓に存在しかつ好酸球、好塩基球、肥満細胞（非特許文献３、４、５、６、７）、ＣＤ８＋ Ｔ細胞（非特許文献８）、樹枝状細胞および関節リウマチ患者から得たヒト滑膜細胞（非特許文献９）に発現する。しかしながら、好中球および単球における発現はあまり明確ではない（非特許文献１０）。受容体の発現は少なくともある程度ではあるがいろいろな炎症性刺激によって制御され（非特許文献１１、４）、このように、Ｈ４受容体の活性化が炎症反応に影響を与えることは裏付けされている。Ｈ４受容体は免疫担当細胞上に優先的に発現することから、それは免疫反応中にヒスタミンが示す調節機能と密に関係している。
【０００４】
ヒスタミンが免疫および自己免疫病に関連して示す生物学的活性はアレルギー反応およびそれの有害な影響、例えば炎症などと密に関連している。炎症反応を引き起こすイベントには、物理的刺激（外傷を包含）、化学的刺激、感染および異物の侵入が含まれる。そのような炎症反応は痛み、体温上昇、発赤、発汗、機能低下またはそれらの組み合わせを伴うことを特徴とする。
【０００５】
肥満細胞の脱顆粒（エキソサイトーシス）が起こるとヒスタミンが放出されそして最初にヒスタミンによってモジュレートされる膨疹および発赤反応で特徴づけ可能な炎症反応がもたらされる。幅広く多様な免疫刺激（例えばアレルゲンまたは抗体）および非免疫（例えば化学的）刺激によって肥満細胞の活性化、動員および脱顆粒が引き起こされ得る。肥満細胞が活性化するとアレルギー性炎症反応が始まり、それによって今度は炎症反応を更に助長する他のエフェクター細胞の動員が引き起こされる。ヒスタミンによってマウス肥満細胞の走化性が誘発されることが示された（非特許文献５）。Ｈ４受容体ノックアウトマウスから得た肥満細胞を用いると走化性は生じない。その上、その反応はＨ４特異的拮抗薬によって阻止されるが、Ｈ１受容体拮抗薬によってもＨ２受容体拮抗薬によってもＨ３受容体拮抗薬によっても阻止されない（非特許文献５、非特許文献１２）。また、肥満細胞が生体内でヒスタミンに向かって移動することも調査され、その移動がＨ４受容体に依存することが示された（非特許文献１２）。肥満細胞の移動がアレルギー性鼻炎および肥満細胞数の増加が見られるアレルギーである役割を果たしている可能性がある（非特許文献１３、１４、１５、１６、１７）。加うるに、肥満細胞がアレルゲンに反応すると鼻粘膜の上皮層に再分配されることも知られている（非特許文献１８、１９）。そのような結果は、肥満細胞の走化性反応をヒスタミンＨ４受容体が媒介することを示している。
【０００６】
好酸球がヒスタミンに向かう走化性を示し得ることが示された（非特許文献２０、２１、１０）。Ｈ４選択的リガンドを用いることで好酸球のヒスタミン誘発走化性をＨ４受容体が媒介することが示された（非特許文献２１、非特許文献１０）。好酸球をヒスタミン
で処置すると細胞表面に発現する接着分子ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８（ＬＦＡ−１）およびＣＤ５４（ＩＣＡＭ−１）の量が増加する（非特許文献１０）。そのような増加はＨ４受容体の拮抗薬によって阻止されるが、Ｈ１受容体拮抗薬によってもＨ２受容体拮抗薬によってもＨ３受容体拮抗薬によっても阻止されない。
【０００７】
また、Ｈ４Ｒは樹枝状細胞およびＴ細胞でもある役割を果たす。ヒト単球由来樹枝状細胞では、Ｈ４Ｒの刺激によってＩＬ−１２ｐ７０の産生が抑制されかつヒスタミン媒介走化性が促進される（非特許文献２２）。また、Ｈ４受容体がＣＤ８＋ Ｔ細胞である役割を果たすことも報告された。Ｈ４およびＨ２両方の受容体がヒスタミンによって誘発されるヒトＣＤ８＋ Ｔ細胞からのＩＬ−１６放出を制御することが非特許文献８に示された。ＩＬ−１６はアレルゲンまたはヒスタミンによるチャレンジを受けさせた喘息患者の気管支肺胞洗浄液の中に存在することが確認され（非特許文献２３、２４）、このことがＣＤ４＋細胞の移動にとって重要であると考えられる。前記受容体が前記種類の細胞の中でそのような作用を示すことは、適応的免疫反応、例えば自己免疫病で活発になる適応的免疫反応などでそれが重要な役割を果たしていることを示している。
【０００８】
生体内Ｈ４受容体拮抗薬はザイモサン誘発腹膜炎もしくは胸膜炎モデルで好中球増加症を阻止する能力を有する（非特許文献２５、非特許文献１２）。加うるに、Ｈ４受容体拮抗薬は幅広く用いられていて充分に特徴づけられている大腸炎モデルでも活性を示す（非特許文献２６）。このような結果はＨ４受容体拮抗薬が生体内で抗炎症性を示し得ると言った結論を裏付けている。
【０００９】
ヒスタミンが果たす別の生理学的役割は痒みのメディエーターとしての役割であるが、臨床的にはＨ１受容体拮抗薬はあまり有効ではない。最近、また、マウスがヒスタミンに誘発されて引っ掻き傷を作ることにＨ４受容体が関係しているとも考えられている（非特許文献２７）。そのようなヒスタミンの影響はＨ４拮抗薬によって阻止され得る。このような結果は、Ｈ４受容体がヒスタミン誘発痒みに関与し、従ってＨ４受容体拮抗薬は掻痒の治療に肯定的な効果を示すであろうと言った仮定を裏付けしている。
【００１０】
Ｈ４受容体をモジュレートすると炎症メディエーターの放出が制御されかつ白血球の動員が抑制させることで、Ｈ４媒介病および疾患を予防および／または治療することが可能になるが、そのような病気および疾患には、アレルギー反応の有害な影響、例えば炎症などが含まれる。本発明に従う化合物はＨ４受容体をモジュレートする特性を有する。本発明に従う化合物は白血球動員を抑制する特性を有する。本発明に従う化合物は抗炎症特性を有する。
【００１１】
炎症が主題の参考書の例には下記が含まれる：１）非特許文献２８、２９、３０および３１。
【００１２】
炎症および炎症に関連した状態に関する背景および論評を論文、例えば下記の如き論文の中に見ることができる：（非特許文献３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９）。
【００１３】
このように、本発明に従う低分子ヒスタミンＨ４受容体モジュレーターは、炎症メディエーターの放出を制御しかつ白血球動員を抑制することで、いろいろな病因の炎症を治療する時に有用であり得、そのような炎症には下記の疾患および病気が含まれる：炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、自己免疫病、リンパ系疾患、掻痒および免疫不全疾患。ヒスタミンＨ４受容体の活性が媒介する病気、障害および病状には、本明細書に示すそれらが含まれる。
【００１４】
インドールおよびベンゾイミダゾールアミドがヒスタミンＨ４受容体モジュレーターとして特許文献１に開示された。また、４−ピロリジノピリミジンもヒスタミンＨ４受容体モジュレーターとして開示された（特許文献２および３を参照）。しかしながら、それでも価値有る製薬学的特性を有する効力のあるヒスタミンＨ４受容体モジュレーターが必要とされているままである。
【００１５】
【特許文献１】国際特許出願公開番号ＷＯ０２／０７２５４８（２００２年９月１９日）
【特許文献２】国際特許出願公開番号ＷＯ０５／０１４５５６（２００５年２月１７日）
【特許文献３】国際特許出願公開番号ＷＯ０５／０５４２３９（２００５年６月１６日）
【非特許文献１】Ｆｕｎｇ−Ｌｅｕｎｇ、Ｗ．−Ｐ．他、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ２００４、５（１１）、１１７４−１１８３
【非特許文献２】ｄｅ Ｅｓｃｈ、Ｉ．Ｊ．Ｐ．他、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００５、２６（９）、４６２−４６９）
【非特許文献３】Ｌｉｕ、Ｃ．他、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１、５９（３）、４２０−４２６
【非特許文献４】Ｍｏｒｓｅ、Ｋ．Ｌ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１、２９６（３）、１０５８−１０６６
【非特許文献５】Ｈｏｆｓｔｒａ、Ｃ．Ｌ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３、３０５（３）、１２１２−１２２１
【非特許文献６】Ｌｉｐｐｅｒｔ、Ｕ．他、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００４、１２３（１）、１１６−１２３
【非特許文献７】Ｖｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、Ｄ．他、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２００４、２０（３）、２６７−２７７）
【非特許文献８】Ｇａｎｔｎｅｒ、Ｆ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００２、３０３（１）、３００−３０７
【非特許文献９】Ｉｋａｗａ、Ｙ．他、Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００５、２８（１０）、２０１６−２０１８
【非特許文献１０】Ｌｉｎｇ、Ｐ．他、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４、１４２（１）、１６１−１７１
【非特許文献１１】Ｃｏｇｅ、Ｆ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００１、２８４（２）、３０１−３０９
【非特許文献１２】Ｔｈｕｒｍｏｎｄ、Ｒ．Ｌ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００４、３０９（１）、４０４−４１３
【非特許文献１３】Ｋｉｒｂｙ、Ｊ．Ｇ．他、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１９８７、１３６（２）、３７９−３８３
【非特許文献１４】Ｃｒｉｍｉ、Ｅ．他、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１９９１、１４４（６）、１２８２−１２８６
【非特許文献１５】Ａｍｉｎ、Ｋ．他、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０００、１６２（６）、２２９５−２３０１
【非特許文献１６】Ｇａｕｖｒｅａｕ、Ｇ．Ｍ．他、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０００、１６１（５）、１４７３−１４７８
【非特許文献１７】Ｋａｓｓｅｌ、Ｏ．他、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ ２００１、３１（９）、１４３２−１４４０
【非特許文献１８】Ｆｏｋｋｅｎｓ、Ｗ．Ｊ．他、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ １９９２、２２（７）、７０１−７１０
【非特許文献１９】Ｓｌａｔｅｒ、Ａ．他、Ｊ．Ｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｏｔｏｌ．１９９６、１１０、９２９−９３３
【非特許文献２０】Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ、Ｍ．他、Ｊ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ２００２、２２（１−４）、４３１−４４８
【非特許文献２１】Ｂｕｃｋｌａｎｄ、Ｋ．Ｆ．他、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３、１４０（６）、１１１７−１１２７
【非特許文献２２】Ｇｕｔｚｍｅｒ、Ｒ．他、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５、１７４（９）、５２２４−５２３２
【非特許文献２３】Ｍａｓｈｉｋｉａｎ、Ｖ．Ｍ．他、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８、１０１（６、Ｐａｒｔ １）、７８６−７９２
【非特許文献２４】Ｋｒｕｇ、Ｎ．他、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０００、１６２（１）、１０５−１１１
【非特許文献２５】Ｔａｋｅｓｈｉｔａ、Ｋ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３、３０７（３）、１０７２−１０７８
【非特許文献２６】Ｖａｒｇａ、Ｃ．他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５、５２２（１−３）、１３０−１３８
【非特許文献２７】Ｂｅｌｌ、Ｊ．Ｋ．他、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４、１４２（２）、３７４−３８０
【非特許文献２８】Ｇａｌｌｉｎ、Ｊ．Ｉ．；Ｓｎｙｄｅｒｍａｎ、Ｒ．、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：Ｂａｓｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ、第３版；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、１９９９
【非特許文献２９】Ｓｔｖｒｔｉｎｏｖａ、Ｖ．他、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｅｖｅｒ．Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｔｕｄｅｎｔｓ）；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９５
【非特許文献３０】Ｃｅｃｉｌ他、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ Ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１８版；Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏ．、１９８８
【非特許文献３１】Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ．
【非特許文献３２】Ｎａｔｈａｎ、Ｃ．、Ｎａｔｕｒｅ ２００２、４２０（６９１７）、８４６−８５２
【非特許文献３３】Ｔｒａｃｅｙ、Ｋ．Ｊ．、Ｎａｔｕｒｅ ２００２、４２０（６９１７）、８５３−８５９
【非特許文献３４】Ｃｏｕｓｓｅｎｓ、Ｌ．Ｍ．他、Ｎａｔｕｒｅ ２００２、４２０（６９１７）、８６０−８６７
【非特許文献３５】Ｌｉｂｂｙ、Ｐ．、Ｎａｔｕｒｅ ２００２、４２０、８６８−８７４
【非特許文献３６】Ｂｅｎｏｉｓｔ、Ｃ．他、Ｎａｔｕｒｅ ２００２、４２０（６９１７）、８７５−８７８
【非特許文献３７】Ｗｅｉｎｅｒ、Ｈ．Ｌ．他、Ｎａｔｕｒｅ ２００２、４２０（６９１７）、８７９−８８４
【非特許文献３８】Ｃｏｈｅｎ、Ｊ．、Ｎａｔｕｒｅ ２００２、４２０（６９１７）、８８５−８９１
【非特許文献３９】Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ、Ｄ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．２００２、８（１１）、１２１１−１２１７
【発明の開示】
【００１６】
発明の要約
ここに、特定のインドールおよびベンゾイミダゾール誘導体がヒスタミンＨ４受容体をモジュレートする活性を有することを見いだした。
【００１７】
本発明は、１つの一般的面において、下記の式（Ｉ）：
【００１８】
【化１】
【００１９】
［式中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
各Ｒ１は独立してＣｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＮＯ２またはＣＦ３であり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はＨ、メチルまたはエチルであり；そして
１）Ｒ４がＨ、メチルまたはエチルであり；Ｒ５およびＲ６の中の一方がＨ、メチルまたはエチルでありそしてもう一方がＨであるか；或は
２）Ｒ４とＲ５が一緒になって−（ＣＨ２）３−を形成しており；そしてＲ６がＨであるか；或は
３）Ｒ４とＲ６が一緒になって−ＣＨ２−を形成しており；そしてＲ５がＨである］
で表される化合物に関する。
【００２０】
本発明はまた下記のいずれにも関する：式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグおよび式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に有効な代謝産物。
【００２１】
他の態様における式（Ｉ）で表される化合物は、以下の詳細な説明に記述または例示する種から選択した化合物である。
【００２２】
さらなる一般的面において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグおよび製薬学的に有効な代謝産物から選択した少なくとも１種の薬剤を有効な量で含有して成る製薬学的組成物に関する。本発明に従う製薬学的組成物のいくつかの態様は更に製薬学的に許容される賦形剤も含有して成る。
【００２３】
別の一般的面において、本発明は、ヒスタミンＨ４受容体の活性が媒介する病気、障害または病状に苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体を治療する方法に向けたものであり、この方法は前記治療を必要としている被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物または前記化合物の製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物を有効な量で投与することを含んで成る。本発明の方法の好適な特定態様における病気、障害または病状は炎症である。本明細書に示す炎症は、ヒスタミンが放出される結果として発症する反応を指し、そのような放出は少なくとも１種の刺激によって引き起こされる。そのような刺激の例は免疫刺激および非免疫刺激である。
【００２４】
別の一般的面において、本発明は、ヒスタミンＨ４受容体の活性をモジュレートする方法に向けたものであり、この方法は、ヒスタミンＨ４受容体を有効な量の式（Ｉ）で表される化合物およびこれの塩の中の少なくとも１種と接触させることを含んで成る。
【００２５】
本発明に従う方法および組成物の他の態様における式（Ｉ）で表される化合物は、以下の詳細な説明に記述するか或は例示する種から選択した化合物である。
【００２６】
以下の詳細な説明および本発明の実施によって本発明の追加的態様、特徴および利点が明らかになるであろう。
【００２７】
本発明の詳細な説明および本発明の好適な態様
以下に行う用語解説および最後の実施例を包含する以下の説明を参照することで本発明をより詳細に理解することができるであろう。簡潔さの目的で、本明細書に示す特許を包含する出版物の開示は引用することによって本明細書に組み入れられる。
【００２８】
本明細書で用いる如き用語“包含”、“含有”および“含んで成る”を本明細書では幅広い非限定的意味で用いる。
【００２９】
用語“アルキル”は、鎖中の炭素原子数が１から１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基
を指す。典型的なアルキル基にはメチル（Ｍｅ、これをまた構造的に記号“／”で表すこともあり得る）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよび当技術分野の通常の技術および本明細書に示す教示に照らしてこの上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が含まれる。
【００３０】
用語“アルケニル”は、鎖中の炭素原子数が２から１２の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基を指す（アルケニル基の二重結合は２個のｓｐ２混成炭素原子によって生じる）。具体的アルケニル基には、プロポ−２−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、２−メチルプロポ−２−エニル、ヘキソ−２−エニルおよび当技術分野の通常の技術および本明細書に示す教示に照らしてこの上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が含まれる。
【００３１】
用語“シクロアルキル”は、炭素環当たりの環原子数が３から１２の飽和もしくは部分飽和の単環式、縮合多環式またはスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例には、部分が適切に結合している形態の下記の物質が含まれる：
【００３２】
【化２】
【００３３】
“ヘテロシクロアルキル”は、炭素原子から選択される環原子を環構造当たり３から１２個有しかつ窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を３個以下の数で有する飽和もしくは部分飽和の単環式または縮合、橋状もしくはスピロ多環式環構造を指す。そのような環構造は場合により炭素もしくは硫黄環員上にオキソ基を２個以下の数で含有していてもよい。部分が適切に結合している形態の例となる物質には下記が含まれる：
【００３４】
【化３】
【００３５】
用語“ヘテロアリール”は、ヘテロ環当たりの環原子数が３から１２の単環式、縮合二環式または縮合多環式芳香複素環（炭素原子から選択される環原子を有しかつ窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を４個以下の数で有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の具体例には、部分が適切に結合している形態の下記の物質が含まれる：
【００３６】
【化４】
【００３７】
当技術分野の技術者は、この上に示したか或は具体的に示したヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基の種は排他的ではなくかつまたその定義した用語の範囲内の追加的種を選択することも可能であることを理解するであろう。
【００３８】
用語“ハロゲン”は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。用語“ハロ”はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。
【００３９】
用語“置換されている”は、特定の基または部分が１個以上の置換基を持つことを意味する。用語“置換されていない”は、特定の基が置換基を持たないことを意味する。用語“場合により置換されていてもよい”は、特定の基が１個以上の置換基で置換されているか或は置換されていないことを意味する。用語“置換されている”を構造系の説明で用いる場合、その置換がその系上の結合価が許容するいずれかの位置に起こることを意味する。
【００４０】
本明細書に示す式はいずれもその構造式で表される構造を有する化合物ばかりでなく特定の変形または形態も表すことを意図する。特に、本明細書に示すいずれかの式で表される化合物は不斉中心を持つ可能性があり、従って、いろいろな鏡像異性体形態で存在する可能性がある。一般式で表される化合物の光学異性体および立体異性体およびこれらの混合物の全部が当該式の範囲内であると見なす。このように、本明細書に示す如何なる式もそれのラセミ体、１種以上の鏡像異性体形態、１種以上のジアステレオマー形態、１種以上のアトロプイソメリック形態（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍｓ）およびこれらの混合物を表すことを意図する。
【００４１】
その上、特定の構造物は幾何異性体（即ちシスおよびトランス異性体）、互変異性体またはアトロプイソマー（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒｓ）として存在し得る。加うるに、本明細書に示す如何なる式にも前記化合物の水化物、溶媒和物および多形体およびこれらの混合物を包含させることを意図する。
【００４２】
記号
【００４３】
【化５】
【００４４】
を本明細書に示す化学構造の中の同じ空間的配置を意味するとして用いる。同様に、記号
【００４５】
【化６】
【００４６】
も本明細書に示す化学構造の中の同じ空間的配置を意味するとして用いる。
【００４７】
説明をより簡潔にする目的で、本明細書に示す量的表現のいくつかには用語「約」による制限を受けさせていない。用語「約」を明確に用いるか否かに拘わらず、本明細書に示す量は全てが実際の所定値を指すことを意味しかつまた当技術分野の通常の技術を基にして正当に推測されるであろう前記所定値の近似値［実験および／または測定条件による前記所定値の相当値および近似値を包含］も指すことを意味すると理解する。収率をパーセントとして示す時にはいつでも、そのような収率は、個々の化学量論的条件下で得ることが可能な当該物質の最大量を基準にした当該収率が得られた時の当該物質の質量を指す。パーセントとして示す濃度は、異なると示さない限り、質量比を指す。
【００４８】
本明細書で化学物質を言及する場合、これは（ａ）実際に示す形態の前記化学物質および（ｂ）当該化合物を命名する時にそれが存在すると考えられる媒体中で前記化学物質が取る形態のいずれかの中のいずれか１つを言及することを表す。例えば、本明細書でＲ−ＣＯＯＨの如き化合物を言及する場合、これは、例えばＲ−ＣＯＯＨ（ｓ）、Ｒ−ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）およびＲ−ＣＯＯ−（ｓｏｌ）の中のいずれか１つを言及することを包含する。この例において、Ｒ−ＣＯＯＨ（ｓ）は固体状化合物を指し、これは例えば錠剤または他のある種の固体状の製薬学的組成物または製剤などの中に存在していてもよく、Ｒ−ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）は溶媒中で解離していない形態の当該化合物を指し、そしてＲ−ＣＯＯ−（ｓｏｌ）は溶媒中で解離している形態の当該化合物、例えばそのような解離がＲ−ＣＯＯＨに由来するか、これの塩に由来するか或は媒体中で解離を起こしたと思われる時にＲ−ＣＯＯ−をもたらす他のいずれかの物質に由来するかに拘らず水性環境中で解離した形態の当該化合物などを指す。別の例として、“ある物質を式Ｒ−ＣＯＯＨで表される化合物に接触させる”などの如き表現は、そのような接触を起こさせる媒体中に存在する形態の化合物Ｒ−ＣＯＯＨに前記物質を接触させることを指す。これに関して、そのような物質が例えば水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ−ＣＯＯＨも前記同じ媒体中に存在することで前記物質がＲ−ＣＯＯＨ（ａｑ）および／またはＲ−ＣＯＯ−（ａｑ）［ここで、下つき文字“（ａｑ）”は化学および生化学における通常の意味に従って“水性”を表す］などの如き種に接触すると理解する。このような命名の例としてカルボン酸官能基を選択したが、しかしながら、そのような選択は限定を意図するものでなく、単に例示である。同様な例を他の官能基に関しても示すことができると理解し、そのような官能基には、これらに限定するものでないが、ヒドロキシル、塩基性窒素員、例えばアミンの中の窒素員および当該化合物が入っている媒体中で公知様式に従って相互作用または変換を起こす他の基のいずれも含まれる。そのような相互作用および変換には、これらに限定するものでないが、解離、結合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を包含）、溶媒和（水和を包含）、プロトン化および脱プロトンが含まれる。本明細書ではそれに関してさらなる例を示さない、と言うのは、所定媒体中で起こるそのような相互作用および変換は当技術分野の通常の技術を持つ如何なる人にも公知であるからである。
【００４９】
また、本明細書に示す如何なる式も当該化合物の非標識形態ばかりでなく同位体標識付
き形態も表すことを意図する。同位体標識付き化合物は、１個以上の原子が選択した原子質量もしくは質量数を有する原子に置き換わっている以外は本明細書に示す式で表される構造を有する。本発明の化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどが含まれる。そのような同位体標識付き化合物は代謝検定（好適には１４Ｃを用いた）、反応速度検定（例えば２Ｈまたは３Ｈを用いた）、検出もしくは造影技術［例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）］（薬剤または基質組織分布検定を包含）または患者の放射線治療で用いるに有用である。特に、１８Ｆまたは１１Ｃ標識付き化合物がＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ検定に特に好適であり得る。更に、重質同位体、例えば重水素（即ち２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなる、例えば生体内半減期が長くなるか或は必要な投薬量が少なくなることなどで結果として特定の治療的利点が得られる可能性もある。本発明の同位体標識付き化合物およびこれらのプロドラッグの調製は、一般に、容易に入手可能な同位体標識付き反応体を同位体標識が付いていない反応体の代わりに用いて本スキームまたは本実施例に開示する手順および以下に記述する調製を行うことで実施可能である。
【００５０】
本明細書に示すいずれかの式を言及する場合、指定変項に可能な種のリストから選択する個々の部分の選択は他のいずれかの場所に現れる変項に関して当該種を同じく選択することを定義することを意図するものでない。言い換えれば、変項が２回以上現れる場合、指定リストから選択する種の選択は、特に明記しない限り、式中の他の場所に位置する同じ変項に関して選択する種の選択から独立している。
【００５１】
置換基用語に関する１番目の例として、置換基Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１およびＳ２の中の一方でありかつ置換基Ｓ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３およびＳ４の中の一方である場合、そのような割り当てはＳ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１でありかつＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１でありかつＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である；Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ２でありかつＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ２でありかつＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である；の選択および前記選択の中の各々に相当する選択に従って示す本発明の態様を指す。より短い用語“Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１およびＳ２の中の１つでありかつＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３およびＳ４の中の１つである”を本明細書では相当して簡潔さの目的で用いるが、限定として用いるものでない。この上に一般的表現で記述した置換基用語に関する１番目の例は、本明細書に記述するいろいろな置換基割り当てを例示することを意味する。置換基に関して本明細書の上に示した慣例がＲ１−６、Ａおよびｍおよび本明細書で用いる他のいずれかの一般的置換基記号などの如き員に適用可能な場合、それらにも拡大適用する。
【００５２】
その上、いずれかの員または置換基に関して２つ以上の割り当てを示す場合、本発明の態様は、独立して解釈するその挙げる割り当ておよびこれらの相当物によって生じさせることが可能ないろいろな組分けを包含する。置換基用語に関する２番目の例として、置換基ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２およびＳ３の中の１つであると本明細書で記述する場合、このリストはＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１およびＳ２の中の１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１およびＳ３の中の１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２およびＳ３の中の１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２およびＳ３の中の１つである；そしてＳｅｘａｍｐｌｅがそのような選択の中の各々に相当する選択のいずれかである；本発明の態様を指す。より短い用語“ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２およびＳ３の中の１つである”を本明細書では相当して簡潔さの目的で用いるが、限定として用いるものでない。この上に一般的表現で記述した置換基用語に関する２番目の例は、本明細書に記述するいろいろな置換基割り当てを例示することを意味する。置換基に関して本明細書の上に示した慣例
がＲ１−６、Ａおよびｍおよび本明細書で用いる他のいずれかの一般的置換基記号などの如き員に適用可能な場合、それらにも拡大適用する。
【００５３】
用語“Ｃｉ−ｊ”（ここで、ｊ＞ｉ）を本明細書である種類の置換基に適用する場合、これはｉからｊ（ｉおよびｊを包含）までの炭素員数の各々および全てが独立し実現される本発明の態様を指すことを意味する。例として、用語Ｃ１−３は独立して１個の炭素員（Ｃ１）を有する態様、２個の炭素員（Ｃ２）を有する態様および３個の炭素員（Ｃ３）を有する態様を指す。
【００５４】
用語Ｃｎ−ｍアルキルは、直鎖であるか或は分枝しているかに拘わらず、鎖中の炭素員の総数Ｎがｎ＜Ｎ＜ｍ（ここで、ｍ＞ｎ）を満足させる脂肪酸鎖を指す。
【００５５】
本明細書に示す如何なる二置換もいろいろな結合可能性の中の２つ以上が許容される時にそのようないろいろな可能性を包含させることを意味する。例えば二置換−Ａ−Ｂ−（ここで、Ａ≠Ｂ）の言及は、本明細書では、Ａが１番目の置換員と結合しておりかつＢが２番目の置換員と結合しているような二置換を指し、かつまた、Ａが２番目の置換員と結合しておりかつＢが１番目の置換員と結合しているような二置換も指す。
【００５６】
この上で行った割り当ておよび用語に関する解釈的考慮に従い、本明細書である組を明確に言及する場合、それが化学的に意味がありかつ特に明記しない限り、そのような組の態様を独立して言及しかつ明確に示した組のサブセットの可能な態様の各々および全てを言及することを意味すると理解する。
【００５７】
式（Ｉ）のいくつかの態様におけるＡはＣＨである。別の態様におけるＡはＮである。
【００５８】
いくつかの態様におけるＲ１はＣｌである。
【００５９】
いくつかの態様におけるｍは０または１である。
【００６０】
いくつかの態様におけるＲ３はＨまたはメチルである。
【００６１】
いくつかの態様におけるＲ４はメチルであり、Ｒ５はＨでありそしてＲ６はＨである。他の態様では、Ｒ４とＲ５が一緒になって−（ＣＨ２）３−を形成しておりそしてＲ６はＨである。更に他の態様では、Ｒ４とＲ６が一緒になって−ＣＨ２−を形成しておりそしてＲ５はＨである。
【００６２】
いくつかの態様では、式（Ｉ）で示す構造を式（ＩＩ）：
【００６３】
【化７】
【００６４】
で示す。
【００６５】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩、好適にはこの上に記述した化合物および本明細書に例示する具体的な化合物の製薬学的に許容される塩
も包含する。
【００６６】
“製薬学的に許容される塩”は、無毒で生物学的に許容されるか或は他の様式で当該被験体に投与するに生物学的に適した式（Ｉ）で表される化合物の遊離酸もしくは塩基の塩を意味することを意図する。一般にＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６：１−１９およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ、Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ編集、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨおよびＶＨＣＡ、Ｚｕｒｉｃｈ、２００２を参照のこと。製薬学的に許容される塩の例は、患者の組織に過度の毒性も刺激もアレルギー反応ももたらすことなく接触させるに適した薬理学的に有効な塩である。式（Ｉ）で表される化合物は充分に酸性の基、充分に塩基性の基または両方の種類の官能基を持つ可能性があり、従っていろいろな無機もしくは有機塩基および無機および有機酸と反応して製薬学的に許容される塩を生じ得る。典型的な製薬学的に許容される塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオレート（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅｓ）、しゅう酸塩、マロン酸塩、こはく酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩が含まれる。
【００６７】
式（Ｉ）で表される化合物が塩基性窒素を含有する場合、当技術分野で利用可能な適切な方法のいずれか、例えば遊離塩基を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、燐酸などでか或は有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、こはく酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、しゅう酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ ａｃｉｄ）、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸など、アルファ−ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸、クエン酸または酒石酸など、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸など、芳香族酸、例えば安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸または桂皮酸など、スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、本明細書に例として示した酸などの如き酸の適合し得る任意混合物および当技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物または許容される代替物であると見なされる他の酸およびこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで所望の製薬学的に許容される塩を調製することができる。
【００６８】
式（Ｉ）で表される化合物が酸、例えばカルボン酸またはスルホン酸などの場合、適切な方法のいずれか、例えば遊離酸を無機または有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属の水酸化物またはアルカリ土類金属の水酸化物、本明細書に例として示した塩基などの如き塩基の適合し得る任意混合物および当技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物または許容される代替物であると見なされる他の塩基およびこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで所望の製薬学的に許容される塩を調製することができる。適切な塩の具体例には、アミノ酸、例えばグリシンおよびアルギニンなど、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級および第三級アミンおよび環式アミン、例えばベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンな
どから生じさせた有機塩、およびナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから生じさせた無機塩が含まれる。
【００６９】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグを用いた治療方法にも関する。用語“プロドラッグ”は、被験体に投与した後に化学的または生理学的プロセス、例えば生体内で起こる加溶媒分解または酵素による開裂などでか或は生理学的条件下で当該化合物になる（例えばプロドラッグを生理学的ｐＨにすると式（Ｉ）で表される化合物に変化する）指定化合物の前駆体を意味する。“製薬学的に許容されるプロドラッグ”は、毒性がないか、生物学的に許容されるか或は他の様式で当該被験体に投与するに生物学的に適したプロドラッグである。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に関する例となる手順が例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５などに記述されている。
【００７０】
プロドラッグの例には、式（Ｉ）で表される化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基とアミドまたはエステル結合で共有結合しているアミノ酸残基を有する化合物またはアミノ酸残基の数が２以上（例えば２、３または４）のポリペプチド鎖を有する化合物が含まれる。アミノ酸残基の例には、天然に存在する２０種類のアミノ酸（これらは一般に３文字記号で表される）ばかりでなく４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれる。
【００７１】
追加的種類のプロドラッグの製造を例えば式（Ｉ）で表される構造物が有する遊離カルボキシル基にアミドまたはアルキルエステルとして誘導体化を受けさせることなどで実施することも可能である。典型的なアミドには、アンモニア、第一級Ｃ１−６アルキルアミンおよび第二級ジ（Ｃ１−６アルキル）アミンから生じさせたアミドが含まれる。第二級アミンには、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環部分が含まれる。アミドの例には、アンモニア、Ｃ１−３アルキル第一級アミンおよびジ（Ｃ１−２アルキル）アミンから生じさせたアミドが含まれる。本発明の典型的なエステルには、Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ１−６アルキル）エステルが含まれる。好適なエステルにはメチルエステルが含まれる。プロドラッグの調製をまた遊離ヒドロキシ基に半こはく酸エステル、燐酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステルおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを包含する基を用いた誘導体化をＡｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９６、１９、１１５に概略が示されている如き手順に従って受けさせることで実施することも可能である。また、ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメート誘導体もプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルもプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基に誘導体化を（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテル［このアシル基はアルキルエステルであってもよく、場合により１個以上のエーテル、アミンまたはカルボン酸官能で置換されていてもよいか、或はアシル基はこの上に記述した如きアミノ酸エステルである］として受けさせることもプロドラッグを生じさせるに有効である。この種類のプロドラッグの調製はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、１０に記述されているようにして実施可能である。また、遊離アミンに誘導体化をアミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして受けさせることも可能である。そのようなプロドラッグ部分の全部にエーテル、アミンおよびカルボン酸官能を包含する基が組み込まれている可能性がある。
【００７２】
また、製薬学的に有効な代謝産物を本発明の方法で用いることも可能である。“製薬学的に有効な代謝産物”は、式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩が体内で代謝を受けることで生じた薬理学的に有効な生成物を意味する。ある化合物のプロドラッグおよび有
効な代謝産物の測定は当技術分野で公知または利用可能な常規技術を用いて実施可能である。例えばＢｅｒｔｏｌｉｎｉ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７、４０、２０１１−２０１６；Ｓｈａｎ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７、８６（７）、７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９５、３４、２２０−２３０；Ｂｏｄｏｒ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９８４、１３、２２４−３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ、１９８５）；およびＬａｒｓｅｎ、Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ
Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ他編集、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９１）を参照のこと。
【００７３】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグおよび製薬学的に有効な代謝産物（集合的に“薬剤”）はヒスタミンＨ４受容体モジュレーターとして本発明の方法で用いるに有用である。本薬剤はヒスタミンＨ４受容体のモジュレーションが媒介する病状、病気または障害、例えば本明細書に記述するそれらなどを治療または予防する本発明の方法で使用可能である。従って、本発明に従う薬剤は抗炎症薬として使用可能である。症状または病気状態を“病状、障害または病気”の範囲内に包含させることを意図する。
【００７４】
従って、本発明は、ヒスタミンＨ４受容体の活性が媒介する病気、障害または疾患、例えば炎症などに苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体を治療する目的で本明細書に記述する製薬学的薬剤を用いる方法に関する。
【００７５】
好適な態様では、本発明の薬剤を炎症を治療する目的で投与する。炎症はいろいろな病気、障害または疾患、例えば炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、自己免疫病、リンパ系疾患および免疫不全疾患（以下により具体的に示す疾患および病気を包含）などに関連している可能性がある。炎症の発症および進化に関して、炎症性疾患または炎症が媒介する病気または疾患には、これらに限定するものでないが、急性炎症、アレルギー性炎症および慢性炎症が含まれる。
【００７６】
本発明に従ってヒスタミンＨ４受容体をモジュレートする薬剤を用いて治療可能な炎症の例となる種類には、多数の疾患、例えばアレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患（大腸炎、クローン病および潰瘍性大腸炎を包含）、乾癬、掻痒、皮膚の痒み、アトピー性皮膚炎、皮膚の掻痒（蕁麻疹）、眼の炎症、結膜炎、鼻ポリープ、アレルギー性鼻炎、鼻の痒み、強皮症、自己免疫性甲状腺疾患、免疫媒介（また１型としても知られる）糖尿病および狼瘡の中のいずれか１つが原因で起こる炎症が含まれ、それらは病気のある段階で炎症が過度であるか長期に渡ることを特徴とする。炎症をもたらす他の自己免疫病には、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、例えばギラン・バレー、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、例えばヴェーゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎および精巣炎、副腎の自己免疫病、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、例えば強直性脊椎炎およびシェーグレン症候群が含まれる。
【００７７】
本発明に従ってヒスタミンＨ４受容体をモジュレートする薬剤を用いて治療可能な掻痒には、アレルギー性皮膚疾患（例えばアトピー性皮膚炎および蕁麻疹）および他の代謝障害（例えば慢性腎不全、肝胆汁うっ滞および糖尿病）の症状である掻痒が含まれる。
【００７８】
別の好適な態様では、本発明の薬剤をアレルギー、喘息、自己免疫病または掻痒を治療
する目的で投与する。
【００７９】
本明細書で用いる如き用語“治療”または“治療する”は、ヒスタミンＨ４受容体の活性をモジュレートすることによって治療的または予防的な利益をもたらす目的で本発明の薬剤または組成物を被験体に投与することを指すことを意図する。治療には、ヒスタミンＨ４受容体の活性のモジュレーションが媒介する病気、障害または疾患またはそのような病気、障害または疾患の１種以上の症状を逆転させること、改善すること、軽減すること、進行を抑制することまたはひどさを和らげることまたは予防することが含まれる。用語“被験体”は、そのような治療を必要としている哺乳動物患者、例えば人などを指す。“モジュレーター”には阻害剤および活性化剤の両方が含まれ、ここで、“阻害剤”は、ヒスタミンＨ４受容体の発現または活性を低下させるか、防止するか、不活性にするか、脱感作させるか或は下方調節する化合物を指し、そして“活性化剤”は、ヒスタミンＨ４受容体の発現または活性を増加させるか、活性化させるか、助長するか、感作させるか或は上方調節する化合物である。
【００８０】
本発明に従う治療方法では、そのような病気、障害または疾患に苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体に本発明に従う少なくとも１種の製薬学的薬剤を有効な量で投与する。“有効な量”は、一般に、指定の病気、障害または疾患に関してそのような治療を必要としている患者に所望の治療または予防的利点をもたらすに充分な量または用量を意味する。本発明の薬剤の有効な量もしくは用量を常規方法、例えばモデリング、用量漸増試験または臨床試験などでか或は常規要因、例えば投与様式もしくは経路または薬剤送達など、薬剤の薬物動態、病気、障害または疾患のひどさおよび過程、被験体が以前または現在受けている治療、被験体の健康状態および薬剤に対する反応および治療を施す医者の判断などを考慮に入れることで確定することができる。薬剤の典型的な用量は、被験体の体重１ｋｇ当たり約０．００１から約２００ｍｇ／日、好適には約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、または１回または投薬単位を分割（例えばＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）して約１から３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇの人の場合の適切な投薬量の例となる範囲は、約０．０５から約７ｇ／日または約０．２から約２．５ｇ／日である。
【００８１】
患者の病気、障害または疾患の改善が生じたならば用量を防止または維持治療に適した量に調整してもよい。例えば、投与の量および頻度または両方を症状の関数として所望の治療もしくは予防効果が維持される度合にまで少なくしてもよい。勿論、症状が適切な度合にまで改善したならば治療を止めてもよい。しかしながら、症状がいくらか再発する時には患者に長期を基準にした断続的治療を受けさせる必要がある。
【００８２】
加うるに、本発明の薬剤を前記疾患の治療で追加的活性化合物と組み合わせて用いることも可能である。そのような追加的化合物は式（Ｉ）で表される薬剤とは個別であるが一緒に投与してもよいか、或はそのような薬剤を本発明に従う製薬学的組成物に追加的有効成分として含有させることも可能である。典型的な態様における追加的活性化合物は、ヒスタミンＨ４受容体の活性が媒介する疾患、障害または病気の治療に有効であることが知られているか或は確認された化合物、例えば別のヒスタミンＨ４受容体モジュレーターまたは個々の疾患、障害または病気に関連した別の標的に対して有効な化合物などである。そのような組み合わせを用いると効力が向上する（例えば本発明に従う薬剤が示す効力または効果を高める化合物を組み合わせに含めることなどで）か、１種以上の副作用を低下させるか、或は本発明に従う薬剤の必要量を低下させることができる。
【００８３】
標的受容体をモジュレートすることを言及する時の“有効な量”は、そのような受容体が示す活性に影響を与えるに充分な量を意味する。標的受容体の活性の測定は常規の分析方法を用いて実施可能である。標的受容体のモジュレーションはいろいろな設定（検定を包含）で用いるに有用である。
【００８４】
本発明の薬剤を単独でか或は他の１種以上の有効成分と一緒に用いることで本発明の製薬学的組成物を構築する。本発明の製薬学的組成物は（ａ）本発明に従う少なくとも１種の製薬学的薬剤を有効量で含有しかつ（ｂ）製薬学的に許容される賦形剤を含有して成る。
【００８５】
“製薬学的に許容される賦形剤”は、薬理学的組成物に添加されるか或は他の様式で製薬学的薬剤の投与を助長する賦形剤、担体または希釈剤として用いられかつそれと適合し得る毒性がないか、生物学的に許容されるか或は他の様式で被験体に投与するに生物学的に適した物質、例えば不活性な物質などを指す。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、いろいろな糖およびいろいろな種類の澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレンポリエチレングリコールが含まれる。
【００８６】
１投与単位以上の製薬学的薬剤を含有する製薬学的組成物の送達形態物の調製は、適切な製薬学的賦形剤を用いかつ当技術分野の技術者に公知であるか或は利用可能になるであろう配合技術を用いて実施可能である。本発明の方法では、そのような組成物を適切な送達経路、例えば経口、非経口、直腸、局所または眼経路などでか或は吸入によって投与してもよい。
【００８７】
そのような製剤の形態は錠剤、カプセル、小袋、糖衣錠、粉末、顆粒、ロゼンジ、再構成用粉末、液状製剤または座薬であってもよい。本組成物を好適には静脈内輸液、局所投与または経口投与に適するように構築する。
【００８８】
経口投与の場合、本発明の化合物を錠剤またはカプセルの形態でか或は溶液、乳液または懸濁液として提供してもよい。経口組成物の調製では、本薬剤を投薬量が例えば１日当たり約０．０５から約５０ｍｇ／ｋｇまたは１日当たり約０．０５から約２０ｍｇ／ｋｇまたは１日当たり約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇなどになるように構築してもよい。
【００８９】
経口錠剤に本薬剤および他の任意の有効成分を含有させてもよく、それらを適合し得る製薬学的に許容される賦形剤、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤などと混合してもよい。適切な不活性充填剤には、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、燐酸ナトリウムおよびカルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。典型的な経口用液状賦形剤には、エタノール、グリセロール、水などが含まれる。澱粉、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、澱粉グリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロースおよびアルギン酸が典型的な崩壊剤である。結合剤には澱粉およびゼラチンが含まれ得る。滑剤を存在させる場合、これはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。必要ならば、錠剤にモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの如き材料を用いた被覆を受けさせることで胃腸管内で起こる吸収を遅らせてもよいか、或は腸溶性被膜による被覆を受けさせてもよい。
【００９０】
経口投与用カプセルには、硬質および軟質ゼラチン製カプセルが含まれる。硬質ゼラチン製カプセルの調製では、有効成分を固体状、半固体状または液状の希釈剤と混合してもよい。軟質ゼラチン製カプセルの調製は、有効成分を水、油、例えば落花生油またはオリーブ油など、液状パラフィン、短鎖脂肪酸のモノとジ−グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００またはプロピレングリコールと混合することで実施可能である。
【００９１】
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳液またはシロップの形態であってもよいか、或は使用前に水または他の適切な媒体で再構成する凍結乾燥品であってもよいか或は再構成する乾燥製品として提供することも可能である。そのような液状組成物に場合により製薬
学的に許容される賦形剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性媒体、例えば油（例えばアーモンド油または分別ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコールまたは水；防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸）；湿潤剤、例えばレシチンなど；および必要ならば香味または着色剤を含有させてもよい。
【００９２】
本発明の活性薬剤をまた非経口経路で投与することも可能である。例えば、本組成物を直腸投与の目的で座薬として構築してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内または皮下経路を包含する非経口用途の場合、本発明の薬剤を適切なｐＨおよび等張性になるように緩衝剤を入れておいた無菌の水溶液もしくは懸濁液または非経口的に許容される油として提供してもよい。適切な水性媒体には、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウムが含まれる。そのような形態物を単位投薬形態物、例えばアンプルまたは使い捨て可能注射デバイス、複数回使用形態、例えば適切な用量を取り出すことが可能な瓶など、または注射可能製剤を生じさせる目的で使用可能な固体形態物もしくは予濃縮液の形態で提供してもよい。具体的な輸液投薬量は製薬学的担体と混ざり合っている薬剤が数分から数日の範囲の期間に渡って約１から１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲で輸液される量である。
【００９３】
局所投与の場合には、本薬剤を媒体に対する薬剤の濃度が約０．１％から約１０％になるように製薬学的担体と混合してもよい。本発明の薬剤を投与する別の様式では経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。
【００９４】
本発明の方法では、別法として、薬剤を吸入、鼻または口経路、例えばスプレー製剤（適切な担体も含有させておいた）などとして投与することも可能である。
【００９５】
ここに、本発明の方法で用いるに有用な好適な薬剤の例を以下の一般的調製および以下の具体的実施例に例示する合成スキームを言及することで記述する。本明細書に示すいろいろな化合物を得るに最終的に必要な置換基が適宜保護の有り無しで反応スキーム全体に渡って担持されて所望生成物がもたらされるように出発材料を適切に選択することができることを技術者は理解するであろう。別法として、最終的に必要な置換基の代わりに反応スキーム全体に渡って担持されかつ適宜必要な置換基と置き換わり得る適切な基を用いる必要があるか或はその方が好ましい可能性もある。特に明記しない限り、変項は、この上で式（Ｉ）を言及する時に定義した如くである。
【００９６】
【化８】
【００９７】
スキームＡを参照して、式（Ｉ）で表される化合物の調製を当技術分野の技術者に公知のアミドカップリング手順を用いて実施する。例えば酸（Ｖ）とアミン（ＶＩ）のカップリングを活性化剤、例えば１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、ヘキサフルオロ燐酸ブロモトリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）、燐酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣ／ＨＯＢｔ）などの存在下で直接起こさせる。別法として
、酸（Ｖ）に活性化を混合無水物もしくは酸クロライドとして受けさせた後、アミン（ＶＩ）とのカップリングを適切な塩基、例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ピリジン、イミダゾールなどの存在下で起こさせる。適切なアミノ保護基をＲ３および／またはＲ４の代わりに用いてもよくそしてそれをカップリング後に除去してもよい。
【００９８】
この上に記述したスキームに従って生じさせる化合物は単一の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは位置異性体としてか或はラセミ混合物または鏡像異性体、ジアステレオマーまたは位置異性体の混合物として得られる可能性がある。位置異性体またはジアステレオマー混合物が得られる場合、異性体に通常方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化などを用いた分離を受けさせることができる。鏡像異性体のラセミ（１：１）および非ラセミ（１：１ではない）混合物が得られる場合、当技術分野の技術者に公知の通常の分離方法を用いて単一の鏡像異性体を単離することができる。特に有用な分離方法には、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩形成、または誘導体化でジアステレオマー付加体を生じさせた後に分離を行うことが含まれ得る。
【００９９】
以下の実施例は本発明の面およびいろいろな好適な態様を更に例示する目的で示すものである。
【０１００】
実施例
化学：
以下の実施例に記述する化合物および相当する分析データを得ようとする時、特に明記しない限り、以下の実験および分析プロトコルに従った。
【０１０１】
特に明記しない限り、反応混合物を室温（ｒｔ）で磁気撹拌した。溶液を“乾燥”させる場合、それらを一般に乾燥剤、例えばＮａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４などで乾燥させる。混合物、溶液および抽出液に“濃縮”を受けさせる場合、それらに濃縮を典型的にはロータリーエバポレーターを用いて減圧下で受けさせた。
【０１０２】
薄層クロマトグラフィーをＭｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ２５４で前以て被覆されている２．５ｃｍ ｘ ７．５ｃｍ ２５０μｍまたは５．０ｃｍ ｘ １０．０ｃｍ ２５０μｍのシリカゲルプレートを用いて実施した。調製用薄層クロマトグラフィーをＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲル６０ Ｆ２５４で前以て被覆されている２０ｃｍ ｘ ２０ｃｍ ０．５ｍｍプレート（２０ｃｍ ｘ ４ｃｍの濃縮ゾーンが備わっている）を用いて実施した。
【０１０３】
順相フラッシュクロマトグラフィー（ＦＣＣ）を特に明記しない限りシリカゲル（ＳｉＯ２）を用いてＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３／ＤＣＭで溶離させることで実施した。
【０１０４】
分析用逆相ＨＰＬＣをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍ）カラムが備わっているＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰＬＣ Ｓｅｒｉｅｓ １１００を用いて実施した。検出をl＝２５４ｎｍで実施した。流量を１ｍＬ／分にした。勾配を５．０分かけて１０から９９％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）が０．０５％）にした。
【０１０５】
調製用逆相ＨＰＬＣ（調製用ＨＰＬＣ）をＧｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（５μｍ、２１．２ ｘ １８０ｍｍ）が備わっているＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８Ａを用いて実施した。検出をl＝２５４ｎｍで実施した。勾配を２５ｍＬ／分の流量で１５分かけて１０から１００％のアセトニトリル／水（ＴＦＡが０．０５％）にした。
【０１０６】
質量スペクトル（ＭＳ）をエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）が用いられているＡ
ｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ＭＳＤを特に明記しない限り正モードで用いることで得た。計算した質量は正確な質量に相当する。
【０１０７】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをＢｒｕｋｅｒモデルＤＲＸ分光計を用いて得た。以下に示す１Ｈ ＮＭＲデータのフォーマットは下記である：テトラメチルシラン標準のダウンフィールドの化学シフト（ｐｐｍ）（多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分値）。
【０１０８】
化学名をＣｈｅｍＤｒａｗ Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．０．２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を用いて得た。
【実施例１】
【０１０９】
（Ｓ，Ｓ）−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノンの塩酸塩．
【０１１０】
【化９】
【０１１１】
段階Ａ：１Ｈ−インドール−２−カルボニルクロライド．インドール−２−カルボン酸（８００ｍｇ、４．９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた懸濁液に塩化オクザリル（１．２８ｍＬ、１４．９ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；０．０５ｍＬ）を加えた。４０℃で１．５時間後の混合物に濃縮を受けさせることで黄色の固体（８７４ｍｇ、９８％）を得て、これを精製無しに後の反応で用いた。
【０１１２】
段階Ｂ：（Ｓ，Ｓ）−５−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル．インドール−２−カルボニルクロライド（１００ｍｇ、０．５６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた０℃の懸濁液にＴＥＡ（２３５μＬ、１．６７ミリモル）と（Ｓ，Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１５６ｍｇ、０．８４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた溶液を加えた。０℃で１．５時間後の混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで黄色の液体を得て、これをＦＣＣで精製することで黄色の固体（１３０ｍｇ、４６％）を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：９．３７−９．１７（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．７８（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、１Ｈ）、４．７７−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．０２−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．０８−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．３５（ｍ、９Ｈ）．
【０１１３】
段階Ｃ．（Ｓ，Ｓ）−５−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１２４ｍｇ、０．３６ミリモル）を蟻酸に入れることで生じさせた溶液に５．０ＮのＨＣｌ（７５μＬ、１．８２ミリモル）を加えた。室温で１時間の溶液をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で希釈した後、濃縮することで紫色の固体（８７ｍｇ、９９％）を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ、２４１．１２；ｍ／ｚ 測定値：２４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．６７−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．０５（ｍ、１Ｈ）
、７．０１−６．９７（ｍ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、１Ｈ）、５．４１−５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、１Ｈ）、４．２８−３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．３３−３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．０４（ｍ、１Ｈ）．
【実施例２】
【０１１４】
（Ｓ，Ｓ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−メタノン．
【０１１５】
【化１０】
【０１１６】
（Ｓ，Ｓ）−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノンの塩酸塩（５０ｍｇ、０．１８ミリモル）とＴＥＡ（５０μＬ、０．３６ミリモル）とホルムアルデヒド（６μＬ、０．２２ミリモル）をジクロロエタン（ＤＣＥ）／ＭｅＯＨ（１０：１、３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１１５ｍｇ、０．５４ミリモル）を加えた。室温で２時間後の混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することでオレンジ色の固体（４４ｍｇ、９６％）を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ、２５５．１４；ｍ／ｚ 測定値：２５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物；ＣＤＣｌ３）：１０．３４−１０．０８（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、０．５Ｈ）、６．６７（ｓ、０．５Ｈ）、４．９９−４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．９５（ｍ、０．７Ｈ）、３．８４−３．７７（ｍ、０．３Ｈ）、３．７１−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．１０（ｍ、０．３Ｈ）、２．９８−２．８８（ｍ、０．７Ｈ）、２．８２−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．３１（ｍ、３Ｈ）、１．９８−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．７０（ｍ、１Ｈ）．
【実施例３】
【０１１７】
（１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノンのトリフルオロ酢酸塩．
【０１１８】
【化１１】
【０１１９】
段階Ａ：［１−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル．インドール−２−カルボン酸（３８８ｍｇ、２．４０ミリモル）とメチル−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４０１ｍｇ、２．００ミリモル）をＴＨＦ（１６ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＣＤＩ（３５６ｍｇ、２．２０ミリモル）を加えた。室温で１８時間後の混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶性そして水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４
）させた後、濃縮した。その残留物をＦＣＣで精製することで表題の化合物（５６５ｍｇ、６９％）を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ３、３４３．１９；ｍ／ｚ 測定値：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：９．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、０．８、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝１．３、１Ｈ）、４．８９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．２６−３．４９（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．３６−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｓ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）．下記として計算した分析値：Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ３：Ｃ、６６．４５；Ｈ、７．３４；Ｎ、１２．２４．測定値：Ｃ、６６．４２；Ｈ、７．５５；Ｎ、１２．１０．
【０１２０】
段階Ｂ．［１−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．５００ｇ、１．４６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＴＦＡ（８ｍＬ）で処理した。室温で１８時間後の混合物に濃縮を受けさせることで表題の化合物（５２０ｍｇ、９９％）を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ、２４３．１４；ｍ／ｚ 測定値：２４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ３Ｏ、２４３．４３；ｍ／ｚ 測定値：２４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．６８−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、４．４４−３．７６（ｍ、５Ｈ）、２．８５−２．７４（ｍ、３Ｈ）、２．６７−２．０８（ｍ、２Ｈ）．
【実施例４】
【０１２１】
（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノンの塩酸塩．
【０１２２】
【化１２】
【０１２３】
段階Ａ：［１−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル．表題の化合物の調製を（Ｒ）−メチル−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて実施例１の段階Ｂに記述したようにして実施することで黄色の固体（３０ｍｇ、１６％）を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．０６−９．９０（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．８７（ｍ、１Ｈ）、５．１０−４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．２０−３．８３（ｍ、２．５Ｈ）、３．７９−３．５８（ｍ、１．５Ｈ）、２．８９−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．４４（ｍ、９Ｈ）．
【０１２４】
段階Ｂ．表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｃに記述したようにして実施することで淡ピンク色の固体（２１ｍｇ、９９％）を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ３Ｏ、２４３．１４；ｍ／ｚ 測定値：２４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．６８−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、４．４４−３．７６（ｍ、５Ｈ）、２．８５−２．７４（ｍ、
３Ｈ）、２．６７−２．０８（ｍ、２Ｈ）．
【実施例５】
【０１２５】
シス−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノンのトリフルオロ酢酸塩．
【０１２６】
【化１３】
【０１２７】
段階Ａ：６−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル．インドール−２−カルボン酸（６７．４ｍｇ、０．４２ミリモル）をＴＨＦ（２．８ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＣＤＩ（６８．３ｍｇ、０．４２ミリモル）およびシス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．４４ミリモル）を加えた。室温で７２時間の混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで黄色の液体を得て、それをＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで黄色の固体（５０ｍｇ、４４％）を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物；ＣＤＣｌ３）：７．７９−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９４−６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．８５（ｍ、１Ｈ）、４．２０−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．９５−３．８６（ｍ、０．５Ｈ）、３．８６−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．５９（ｍ、０．５Ｈ）、２．９１−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ、０．４Ｈ）、２．３０−２．１９（ｍ、０．６Ｈ）、１．８９−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．４２（ｍ、９Ｈ）、１．４１−１．２１（ｍ、２Ｈ）．
【０１２８】
段階Ｂ．表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｃに記述したようにして実施することで青色の油を得て、それを調製用ＨＰＬＣで精製することで表題の化合物（１８ｍｇ、６０％）を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ、２６９．１５；ｍ／ｚ 測定値：２７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物；ＤＭＳＯ）：１１．７８−１１．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．９７（ｍ、０．５Ｈ）、６．９０−６．８７（ｍ、０．５Ｈ）、３．９４−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．４２（ｍ、３Ｈ）、２．８９−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．１７（ｍ、１．５Ｈ）、１．８０−１．４７（ｍ、３．５Ｈ）、１．４２−１．３２（ｍ、１Ｈ）．
【実施例６】
【０１２９】
（Ｓ，Ｓ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノンのトリフルオロ酢酸塩．
【０１３０】
【化１４】
【０１３１】
表題の化合物の調製を市販の（Ｓ，Ｓ）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｈａｏｒｕｉ Ｐｈａｒｍａ−Ｃｈｅｍ、Ｉｎｃ．、Ｂａｔｃｈ ＃０５０３１２、鏡像異性体過剰度（ｅｅ）が９５％）を用いて実施例５に記述したようにして実施した。その粗材料を調製用ＨＰＬＣで精製した。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ、２６９．１５；ｍ／ｚ 測定値：２７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物；ＤＭＳＯ）：１１．７８−１１．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．９７（ｍ、０．５Ｈ）、６．９０−６．８７（ｍ、０．５Ｈ）、３．９４−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．４２（ｍ、３Ｈ）、２．８９−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．１７（ｍ、１．５Ｈ）、１．８０−１．４７（ｍ、３．５Ｈ）、１．４２−１．３２（ｍ、１Ｈ）．
【実施例７】
【０１３２】
シス−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン．
【０１３３】
【化１５】
【０１３４】
５−クロロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３０ｍｇ、０．１１ミリモル）とＫ２ＣＯ３（４６ｍｇ、０．３３ミリモル）をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０：１、３ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にシス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（２８ｍｇ、０．２２ミリモル）を加えた。１００℃で１時間後の混合物を濾過した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで黄色の油を得て、それをＦＣＣで精製することで褐色の固体（１４ｍｇ、４０％）を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ、３０４．１１；ｍ／ｚ 測定値：３０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物；ＭｅＯＤ）：７．７０−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２５（ｍ、１Ｈ）、４．４３−４．２８（ｍ、０．６Ｈ）、４．１９−４．０９（ｍ、０．６Ｈ）、３．７７−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．４０（ｍ、０．３Ｈ）、３．３８−３．３３（ｍ、０．３Ｈ）、３．３３−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．８２（ｍ、１．５Ｈ）、２．７１−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．３１（ｍ、１．５Ｈ）、１．９５−１．４３（ｍ、４Ｈ）．
【実施例８】
【０１３５】
（Ｒ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン．
【０１３６】
【化１６】
【０１３７】
段階Ａ：５−クロロインドール−２−カルボニルクロライド．表題の化合物の調製を５−クロロインドール−２−カルボン酸を用いて実施例１の段階Ａに記述したようにして実施することで褐色の固体（８１０ｍｇ、９８％）を得て、それを精製無しに後の反応で用いた。
【０１３８】
段階Ｂ．表題の化合物の調製を（Ｒ）−メチル−ピロリジン−３−イル−アミンを用いて実施例１の段階Ｂに示したように実施することで淡黄色の固体を得て、それをＦＣＣで精製することで黄色の固体（２６ｍｇ、２４％）を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ、２７７．１０；ｍ／ｚ 測定値：２７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．０８−９．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．８２−６．７６（ｍ、１Ｈ）、４．１１−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９７−３．８４（ｍ、１．６Ｈ）、３．８３−３．７３（ｍ，０．４Ｈ）、３．７２−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、０．５Ｈ）、３．４０−３．３３（ｍ、０．５Ｈ）、２．２９−２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．０７−１．９３（ｍ、０．５Ｈ）、１．９０−１．７８（ｍ、０．５Ｈ）、１．４６−１．１０（ｍ、１Ｈ）．
【実施例９】
【０１３９】
（Ｓ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン．
【０１４０】
【化１７】
【０１４１】
表題の化合物の調製を（Ｓ）−メチル−ピロリジン−３−イル−アミンを用いて実施例７の段階Ｂに記述したようにして実施することで黄色の固体（４８ｍｇ、４４％）を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ、２７７．１０；ｍ／ｚ 測定値：２７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物；ＣＤＣｌ３）：１０．０２−９．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．１２−３．９９（ｍ、１．５Ｈ）、３．９８−３．８４（ｍ、０．５Ｈ）、３．８３−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．４０（ｍ、０．４Ｈ）、３．４０−３．２８（ｍ、０．６Ｈ）、２．５４−２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．２８−２．１２（ｍ、０．６Ｈ）、２．０６−１．９３（ｍ、０．４Ｈ）、１．９１−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．３０（ｍ、１Ｈ）．
【実施例１０】
【０１４２】
シス−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン．
【０１４３】
【化１８】
【０１４４】
段階Ａ：６−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル．表題の化合物（５０ｍｇ、４５％）の調製を実施例１の段階Ｂに示したようにして実施した。 １Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物；ＤＭＳＯ）：７．６９−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、０．５Ｈ）、６．７９（ｓ、０．５Ｈ）、５．０７−４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．１８−３．８５（ｍ、２．５Ｈ）、３．８４−３．７８（ｍ、０．５Ｈ）、３．７７−３．６９（ｍ、１．５Ｈ）、３．６８−３．５９（ｍ、０．５Ｈ）、２．９１−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．４３（ｍ、９Ｈ）、１．４２−１．２７（ｍ、２Ｈ）、０．９８−０．７３（ｍ、１Ｈ）．
【０１４５】
段階Ｂ．表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｃに記述したようにして実施することで淡黄色の固体を得て、それを調製用ＨＰＬＣで精製した（１８ｍｇ、６０％）。その結果として得たトリフルオロ酢酸塩を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解させた後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機抽出液を一緒にして乾燥させた後、濃縮することで表題の化合物を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ、３０３．１１；ｍ／ｚ 測定値：３０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物；ＤＭＳＯ）：１１．７８−１１．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．９７（ｍ、０．５Ｈ）、６．９０−６．８７（ｍ、０．５Ｈ）、３．９４−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．４２（ｍ、３Ｈ）、２．８９−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．１７（ｍ、１．５Ｈ）、１．８０−１．４７（ｍ、３．５Ｈ）、１．４２−１．３２（ｍ、１Ｈ）．
【０１４６】
ラセミ型６−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルにＡＳ−Ｈ カラムが備わっているＪａｓｃｏ ＳＦＣを用いた超臨界液クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いた分離を１５％ ＭｅＯＨ／０．２％ ＴＥＡ／８５％ ＣＯ２（ｌ）の定組成勾配を用いて２ｍＬ／分の速度で１００バール下２５℃で受けさせることで鏡像異性体を得た。その個々の鏡像異性体に脱保護を実施例１の段階Ｃに示したようにして受けさせることで各々が９９％ｅｅ以上の実施例１１および１２を得た。
【実施例１１】
【０１４７】
（Ｒ，Ｒ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノンの塩酸塩．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ、３０３．１１；ｍ／ｚ 測定値：３０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物；ＤＭＳＯ）：７．６８−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、０．５Ｈ）、６．９６（ｓ、０．５Ｈ）、４．３４−４．２３（ｍ、０．５Ｈ）、４．２１−４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．８３（ｍ、３Ｈ）、３．７２−３．６１（ｍ、０．５Ｈ）、３．４１−３．３３（ｍ、１Ｈ）
、３．２５−３．１５（ｍ、０．６Ｈ）、３．１３−２．９８（ｍ、１．４Ｈ）、２．９６−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．７６（ｍ、４Ｈ）．
【実施例１２】
【０１４８】
（Ｓ，Ｓ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノンの塩酸塩．
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ、３０３．１１；ｍ／ｚ 測定値：３０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物；ＤＭＳＯ）：７．６８−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、０．５Ｈ）、６．９６（ｓ、０．５Ｈ）、４．３４−４．２３（ｍ、０．５Ｈ）、４．２１−４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．８３（ｍ、３Ｈ）、３．７２−３．６１（ｍ、０．５Ｈ）、３．４１−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．１５（ｍ、０．６Ｈ）、３．１３−２．９８（ｍ、１．４Ｈ）、２．９６−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．７６（ｍ、４Ｈ）．
【０１４９】
実施例１２Ａ：（Ｓ，Ｓ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン．
表題の化合物の調製を市販の（Ｓ，Ｓ）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｈａｏｒｕｉ Ｐｈａｒｍａ−Ｃｈｅｍ、Ｉｎｃ．、Ｂａｔｃｈ ＃０５０３１２、９５％ｅｅ）を用いて実施例６に記述したようにして実施した。
【０１５０】
実施例１３−３１に示す化合物の調製をこの上に示した実施例に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。
【実施例１３】
【０１５１】
シス−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノンの塩酸塩．
【０１５２】
【化１９】
【０１５３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ３Ｏ、２８７．１４；ｍ／ｚ 測定値：２８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物；ＤＭＳＯ）：１１．８０−１１．６９（ｍ、１Ｈ）、９．９６−９．７６（ｍ、１Ｈ）、８．８７−８．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．０４−６．９９（ｍ、０．７Ｈ）、６．９５−６．９０（ｍ、０．３Ｈ）、４．２３−４．１４（ｍ、０．４Ｈ）、４．０７−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．８３（ｍ、１．６Ｈ）、３．８２−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．７１（ｍ、０．７Ｈ）、２．７１−２．６１（ｍ、０．３Ｈ）、１．８７−１．５８（ｍ、４Ｈ）．
【実施例１４】
【０１５４】
シス−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノンの塩酸塩．
【０１５５】
【化２０】
【０１５６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ３、３１４．１４；ｍ／ｚ 測定値：３１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物；ＤＭＳＯ）：１１．００−１０．８８（ｍ、１Ｈ）、９．７９−９．５９（ｍ、１Ｈ）、８．９６−８．７２（ｍ、１Ｈ）、８．３１−８．１７（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ、２Ｈ）、４．２４−４．１５（ｍ、０．４Ｈ）、４．０３−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．８５（ｍ、１．６Ｈ）、３．８５−３．７１（ｍ、１．６Ｈ）、３．６４−３．５１（ｍ、０．４Ｈ）、３．２６−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９９−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．７３（ｍ、０．６Ｈ）、２．７２−２．６３（ｍ、０．４Ｈ）、１．８８−１．５８（ｍ、４Ｈ）．
【実施例１５】
【０１５７】
シス−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノンの塩酸塩．
【０１５８】
【化２１】
【０１５９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ、３０５．１３；ｍ／ｚ 測定値：３０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物；ＤＭＳＯ）：９．７８−９．６７（ｍ、１Ｈ）、８．８２−８．６７（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．０８（ｍ、０．６Ｈ）、７．０８−７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．０３−６．９９（ｍ、０．４Ｈ）、６．９７−６．８８（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．１８（ｍ、０．４Ｈ）、４．０９−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．８３（ｍ、１．６Ｈ）、３．８２−３．６６（ｍ、１．６Ｈ）、３．６０−３．５０（ｍ、０．４Ｈ）、３．２４−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．７２（ｍ、０．６Ｈ）、２．７０−２．５９（ｍ、０．４Ｈ）、１．８７−１．５９（ｍ、４Ｈ）．
【実施例１６】
【０１６０】
（Ｓ）−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン．
【０１６１】
【化２２】
【０１６２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ３Ｏ、２６１．１３；ｍ／ｚ 測定値：２６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．４８−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０７−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．９９−６．９４（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．０１（ｍ、１Ｈ）、４．００−３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．５５−３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．４０−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．０２（ｍ、０．５Ｈ）、１．９９−１．８５（ｍ、０．５Ｈ）．
【実施例１７】
【０１６３】
（Ｒ）−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン．
【０１６４】
【化２３】
【０１６５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ３Ｏ、２６１．１３；ｍ／ｚ 測定値：２６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．４８−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０７−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．９９−６．９４（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．０１（ｍ、１Ｈ）、４．００−３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．５５−３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．４０−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．０２（ｍ、０．５Ｈ）、１．９９−１．８５（ｍ、０．５Ｈ）．
【実施例１８】
【０１６６】
（Ｓ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン．
【０１６７】
【化２４】
【０１６８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ、２５７．１５；ｍ／ｚ 測定値：２５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．５０−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．０５−６．９５（ｍ、３Ｈ）、４．１２−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．７５（ｍ、１．５Ｈ）、３．７３−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．４８（ｍ、０．５Ｈ）、３．３６−３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．４３−２．３７（ｍ、３Ｈ）、２．２８−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．９０（ｍ、０．５Ｈ）、１．９０−１．７７（ｍ、０．５Ｈ）．
【実施例１９】
【０１６９】
（Ｒ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン．
【０１７０】
【化２５】
【０１７１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ、２５７．１５；ｍ／ｚ 測定値：２５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．４７（ｄ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、７．０５−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、３．９９−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．６７（ｍ、１．５Ｈ）、３．６３−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．３８（ｍ、０．５Ｈ）、３．２３−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．３８−２．２８（ｍ、３Ｈ）、２．１５−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．７７（ｍ、０．５Ｈ）、１．７６−１．６５（ｍ、０．５Ｈ）．
【実施例２０】
【０１７２】
（Ｓ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン．
【０１７３】
【化２６】
【０１７４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ、２５７．１５；ｍ／ｚ 測定値：２５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４．０６−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．７１（ｍ、１．５Ｈ）、３．６９−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．４３（ｍ、０．５Ｈ）、３．３４−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．３１（ｍ、６Ｈ）、２．２５−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．８４（ｍ、０．５Ｈ）、１．８３−１．７１（ｍ、０．５Ｈ）．
【実施例２１】
【０１７５】
（Ｒ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン．
【０１７６】
【化２７】
【０１７７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ、２５７．１５；ｍ／ｚ 測定値：２５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４．０６−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．７１（ｍ、１．５Ｈ）、３．６９−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．４３（ｍ、０．５Ｈ）、３．３４−３．
１７（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．３１（ｍ、６Ｈ）、２．２５−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．８４（ｍ、０．５Ｈ）、１．８３−１．７１（ｍ、０．５Ｈ）．
【実施例２２】
【０１７８】
（Ｓ）−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン．
【０１７９】
【化２８】
【０１８０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１４Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ、２７９．１２；ｍ／ｚ 測定値：２８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．０４−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．６９−６．６１（ｍ、１Ｈ）、４．１２−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．８７（ｍ、０．５Ｈ）、３．８６−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．５０（ｍ、０．５Ｈ）、３．４３−３．３５（ｍ、０．５Ｈ）、３．３４−３．２８（ｍ、０．５Ｈ）、２．４５−２．３６（ｍ、３Ｈ）、２．３１−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９４（ｍ、０．５Ｈ）、１．９２−１．８０（ｍ、０．５Ｈ）．
【実施例２３】
【０１８１】
（Ｒ）−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン．
【０１８２】
【化２９】
【０１８３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１４Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ、２７９．１２；ｍ／ｚ 測定値：２８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．０４−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．６９−６．６１（ｍ、１Ｈ）、４．１２−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．８７（ｍ、０．５Ｈ）、３．８６−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．５０（ｍ、０．５Ｈ）、３．４３−３．３５（ｍ、０．５Ｈ）、３．３４−３．２８（ｍ、０．５Ｈ）、２．４５−２．３６（ｍ、３Ｈ）、２．３１−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９４（ｍ、０．５Ｈ）、１．９２−１．８０（ｍ、０．５Ｈ）．
【実施例２４】
【０１８４】
（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノンの塩酸塩．
【０１８５】
【化３０】
【０１８６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ、２６３．０８；ｍ／ｚ 測定値：２６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．６８−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０６−６．９１（ｍ、１Ｈ）、４．３６−３．７５（ｍ、５Ｈ）、２．６２−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．０７（ｍ、１Ｈ）．
【実施例２５】
【０１８７】
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン．
【０１８８】
【化３１】
【０１８９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ、２９１．１１；ｍ／ｚ 測定値：２９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．７０−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、４．０７−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．１８（ｍ、６Ｈ）．
【実施例２６】
【０１９０】
（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン．
【０１９１】
【化３２】
【０１９２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ、２５７．１５；ｍ／ｚ 測定値：２５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．６２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、６．８４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．５−５．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．３５−２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）
．
【実施例２７】
【０１９３】
シス−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（１−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン．
【０１９４】
【化３３】
【０１９５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ、２８３．１７；ｍ／ｚ 測定値：２８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物；ＣＤＣｌ３）：９．４９−９．３８（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９３−６．８９（ｍ、０．６Ｈ）、６．８８−６．８５（ｍ、０．４Ｈ）、４．１５−４．１０（ｍ、０．４Ｈ）、４．０８−４．０２（ｍ、０．６Ｈ）、４．００−３．８９（ｍ、１．３Ｈ）、３．８６−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．５９（ｍ、０．７Ｈ）、２．９２−２．８７（ｍ、０．４Ｈ）、２．８５−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．６６（ｍ、０．６Ｈ）、２．５６−２．４６（ｍ、０．７Ｈ）、２．４５−２．３７（ｍ、０．３Ｈ）、２．３５−２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．２５−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．５４（ｍ、５Ｈ）．
【実施例２８】
【０１９６】
シス−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（１−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン．
【０１９７】
【化３４】
【０１９８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ、３１７．１３；ｍ／ｚ 測定値：３１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物；ＣＤＣｌ３）：９．９５−９．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．８１（ｍ、０．６Ｈ）、６．８１−６．７７（ｍ、０．４Ｈ）、４．１４−４．０７（ｍ、０．７Ｈ）、４．０７−４．０４（ｍ、０．３Ｈ）、４．００−３．８６（ｍ、１．４Ｈ）、３．８５−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．５９（ｍ、０．６Ｈ）、２．９１−２．８６（ｍ、０．４Ｈ）、２．８５−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．６５（ｍ、０．６Ｈ）、２．５６−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．２５−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．５３（ｍ、５Ｈ）．
【実施例２９】
【０１９９】
シス−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４
−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノンの塩酸塩．
【０２００】
【化３５】
【０２０１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ、２８３．１７；ｍ／ｚ 測定値：２８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、４．１９−４．０９（ｍ、０．４Ｈ）、４．０３−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．７５（ｍ、１．６Ｈ）、３．７３−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．６４（ｍ、０．７Ｈ）、２．５２−２．４２（ｍ、０．３Ｈ）、１．８４−１．５１（ｍ、４Ｈ）．
【実施例３０】
【０２０２】
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノンの塩酸塩．
【０２０３】
【化３６】
【０２０４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：下記として計算した質量：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏ、２４４．１３；ｍ／ｚ 測定値：２４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：５−８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．９２−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．５２（ｍ、１Ｈ）、４．５３−４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．２４−３．３８（ｍ、４Ｈ）、２．９１−２．６９（ｍ、３Ｈ）、２．６７−２．４９（ｍ、０．７Ｈ）、２．４８−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．０７（ｍ、０．３Ｈ）．
【実施例３１】
【０２０５】
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン．
【０２０６】
【化３７】
【０２０７】
１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物；ＣＤＣｌ３）：７．９２−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．７０−６．５５（ｍ、０．５Ｈ）、５．４５−５．３０（ｍ、０．５Ｈ）、３．６９（ｓ、１Ｈ）、３．１６（ｓ、２Ｈ）、２．９０−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．２０（ｍ、６Ｈ）、１．
９５−１．８０（ｍ、１Ｈ）．
【０２０８】
生物学的試験：
組換え型ヒトヒスタミンＨ４受容体を用いた結合検定
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞またはＣＯＳ７細胞にｐＨ４Ｒを用いた一過性トランスフェクションを受けさせた後、それを１５０ｃｍ２の組織培養皿内で増殖させた。細胞を生理的食塩水溶液で洗浄し、細胞掻器で掻き落とした後、遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分）で集めた。その細胞沈澱物を２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌに入れてポリトロン組織ホモジナイザー（ｐｏｌｙｔｒｏｎ ｔｉｓｓｕｅ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）を高速で用いて１０秒間均一にすることで細胞膜を調製した。ホモジネートを１０００ｒｐｍの遠心分離に４℃で５分間かけた。次に、その上澄み液を集めた後、２０，０００ ｘ ｇの遠心分離に４℃で２５分間かけた。最終的な沈澱物を５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌに入れて再び懸濁させた。細胞膜を３Ｈ−ヒスタミン（５−７０ｎＭ）と一緒に過剰量のヒスタミン（１０，０００ｎＭ）の存在有り無しでインキュベートした。インキュベーションを室温で４５分間実施した。膜をＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃフィルターを用いた迅速濾過により得た後、氷で冷却しておいた５０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌで４回洗浄した。次に、フィルターを乾燥させ、シンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）と混合した後、放射能の計数を実施した。ヒトヒスタミンＨ４受容体を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣまたはＣＯＳ７細胞を用いて、上述した反応物をいろいろな濃度の阻害剤または試験すべき化合物の存在下でインキュベートすることを通して、他の化合物が示す結合親和性および結合している３Ｈ−リガンドを追い出す能力を測定した。３Ｈ−ヒスタミンを用いた競合結合検定では、Ｋｉ値の計算を実験的に測定した５ｎＭのＫＤ値および５ｎＭのリガンド濃度を基にしてＹ．−Ｃ．ＣｈｅｎｇおよびＷ．Ｈ．Ｐｒｕｓｏｆｆ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３、２２（２３）：３０９９−３１０８）：Ｋｉ＝（ＩＣ５０）／（１＋（［Ｌ］／（ＫＤ））に従うことで行った。この検定試験を受けさせた化合物が示した結果を得た結果の平均（平均値）として表１に示す。活性が特定の値より大きい（＞）として示す場合、その値は当該化合物が検定用培地中で示す溶解度限界またはこの検定で試験を実施した最大濃度である。
【０２０９】
【表１】
【０２１０】
実施例を言及することで本発明を例証してきたが、本発明をこの上で行った詳細な説明に限定することを意図するものでないと理解する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
各Ｒ１は独立してＣｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＮＯ２またはＣＦ３であり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はＨ、メチルまたはエチルであり；そして
１）Ｒ４がＨ、メチルまたはエチルであり；Ｒ５およびＲ６の中の一方がＨ、メチルまたはエチルでありそしてもう一方がＨであるか；或は
２）Ｒ４とＲ５が一緒になって−（ＣＨ２）３−を形成しており；そしてＲ６がＨであるか；或は
３）Ｒ４とＲ６が一緒になって−ＣＨ２−を形成しており；そしてＲ５がＨである］
で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグまたは式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に活性な代謝産物である化学物質。
【請求項２】
ＡがＣＨである請求項１記載の化学物質。
【請求項３】
ＡがＮである請求項１記載の化学物質。
【請求項４】
Ｒ１がＣｌである請求項１記載の化学物質。
【請求項５】
ｍが０または１である請求項１記載の化学物質。
【請求項６】
Ｒ３がＨまたはメチルである請求項１記載の化学物質。
【請求項７】
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がＨでありそしてＲ６がＨである請求項１記載の化学物質。
【請求項８】
Ｒ４とＲ５が一緒になって−（ＣＨ２）３−を形成しておりそしてＲ６がＨである請求項１記載の化学物質。
【請求項９】
Ｒ４とＲ６が一緒になって−ＣＨ２−を形成しておりそしてＲ５がＨである請求項１記載の化学物質。
【請求項１０】
前記式（Ｉ）が式（ＩＩ）：
【化２】
である請求項１記載の化学物質。
【請求項１１】
下記：
（Ｓ，Ｓ）−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｓ，Ｓ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−メタノン；
（１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
シス−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｓ，Ｓ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
シス−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｒ，Ｒ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｓ，Ｓ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
シス−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（１−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（１−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；および
これらの製薬学的に許容される塩、
から選択される化学物質。
【請求項１２】
式（Ｉ）で表される化合物または前記式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩である請求項１記載の化学物質。
【請求項１３】
式（ＩＩ）で表される化合物または前記式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩である請求項１０記載の化学物質。
【請求項１４】
ヒスタミンＨ４受容体の活性が媒介する病気、障害または病状を治療するための製薬学的組成物であって、式（Ｉ）；
【化３】
［式中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
各Ｒ１は独立してＣｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＮＯ２またはＣＦ３であり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はＨ、メチルまたはエチルであり；そして
１）Ｒ４がＨ、メチルまたはエチルであり；Ｒ５およびＲ６の中の一方がＨ、メチルまたはエチルでありそしてもう一方がＨであるか；或は
２）Ｒ４とＲ５が一緒になって−（ＣＨ２）３−を形成しており；そしてＲ６がＨであるか；或は
３）Ｒ４とＲ６が一緒になって−ＣＨ２−を形成しており；そしてＲ５がＨである］
で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグおよび式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に活性な代謝産物から選択される少なくとも１種の薬剤を有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
【請求項１５】
前記式（Ｉ）が式（ＩＩ）である請求項１４記載の製薬学的組成物。
【請求項１６】
前記薬剤が下記：
（Ｓ，Ｓ）−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｓ，Ｓ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−メタノン；
（１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
シス−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｓ，Ｓ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
シス−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｒ，Ｒ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｓ，Ｓ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−１Ｈ−インドー
ル−２−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
シス−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（１−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（１−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；および
これらの製薬学的に許容される塩、
から選択される請求項１４記載の製薬学的組成物。
【請求項１７】
ヒスタミンＨ４受容体の活性が媒介する病気、障害または病状に苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体を治療する方法であって、前記治療を必要としている被験体に式（Ｉ）：
【化４】
［式中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
各Ｒ１は独立してＣｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＮＯ２またはＣＦ３であり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はＨ、メチルまたはエチルであり；そして
１）Ｒ４がＨ、メチルまたはエチルであり；Ｒ５およびＲ６の中の一方がＨ、メチルまたはエチルでありそしてもう一方がＨであるか；或は
２）Ｒ４とＲ５が一緒になって−（ＣＨ２）３−を形成しており；そしてＲ６がＨであるか；或は
３）Ｒ４とＲ６が一緒になって−ＣＨ２−を形成しており；そしてＲ５がＨである］
で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグおよび式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に活性な代謝産物から選択した少なくとも１種の薬剤を有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１８】
前記式（Ｉ）が式（ＩＩ）である請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記薬剤を下記：
（Ｓ，Ｓ）−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｓ，Ｓ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−メタノン；
（１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
シス−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｓ，Ｓ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
シス−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｒ，Ｒ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｓ，Ｓ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）
−メタノン；
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
シス−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（１−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（１−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；および
これらの製薬学的に許容される塩、
から選択する請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
前記病気、障害または病状が炎症である請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
前記病気、障害または病状が炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、自己免疫病、リンパ系疾患および免疫不全疾患から成る群より選択される請求項１７記載の方法。
【請求項２２】
前記病気、障害または病状がアレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、大腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、掻痒、皮膚の痒み、アトピー性皮膚炎、皮膚の掻痒、蕁麻疹、眼の炎症、結膜炎、鼻ポリープ、アレルギー性鼻炎、鼻の痒み、強皮症、自己免疫性甲状腺疾患、免疫介在性糖尿病、狼瘡、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、ギラン・バレー、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、副腎の自己免疫病、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎およびシェーグレン症候群から選択される請求項１７記載の方法。
【請求項２３】
前記病気、障害または病状がアレルギー、喘息、自己免疫病および掻痒から選択される請求項１７記載の方法。
【請求項２４】
ヒスタミンＨ４受容体の活性をモジュレートする方法であって、ヒスタミンＨ４受容体を、有効な量の式（Ｉ）：
【化５】
［式中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
各Ｒ１は独立してＣｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＮＯ２またはＣＦ３であり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はＨ、メチルまたはエチルであり；そして
１）Ｒ４がＨ、メチルまたはエチルであり；Ｒ５およびＲ６の中の一方がＨ、メチルまたはエチルでありそしてもう一方がＨであるか；或は
２）Ｒ４とＲ５が一緒になって−（ＣＨ２）３−を形成しており；そしてＲ６がＨであるか；或は
３）Ｒ４とＲ６が一緒になって−ＣＨ２−を形成しており；そしてＲ５がＨである］
で表される化合物および式（Ｉ）で表される化合物の塩から選択した少なくとも１種の薬剤と接触させることを含んで成る方法。
【請求項２５】
前記式（Ｉ）が式（ＩＩ）である請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記少なくとも１種の薬剤が下記：
（Ｓ，Ｓ）−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｓ，Ｓ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−メタノン；
（１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
シス−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｓ，Ｓ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
シス−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｒ，Ｒ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｓ，Ｓ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（７−メチル−１Ｈ−インドー
ル−２−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
シス−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（１−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（１−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；および
これらの塩、
の中の少なくとも１種である請求項２４記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
各Ｒ１は独立してＣｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＮＯ２またはＣＦ３であり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はＨ、メチルまたはエチルであり；そして
１）Ｒ４がＨ、メチルまたはエチルであり；Ｒ５およびＲ６の中の一方がＨ、メチルまたはエチルでありそしてもう一方がＨであるか；或は
２）Ｒ４とＲ５が一緒になって−（ＣＨ２）３−を形成しており；そしてＲ６がＨであるか；或は
３）Ｒ４とＲ６が一緒になって−ＣＨ２−を形成しており；そしてＲ５がＨである］
で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグまたは式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に活性な代謝産物である化学物質。
【請求項２】
ＡがＣＨである請求項１記載の化学物質。
【請求項３】
ＡがＮである請求項１記載の化学物質。
【請求項４】
Ｒ１がＣｌである請求項１記載の化学物質。
【請求項５】
ｍが０または１である請求項１記載の化学物質。
【請求項６】
Ｒ３がＨまたはメチルである請求項１記載の化学物質。
【請求項７】
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がＨでありそしてＲ６がＨである請求項１記載の化学物質。
【請求項８】
Ｒ４とＲ５が一緒になって−（ＣＨ２）３−を形成しておりそしてＲ６がＨである請求項１記載の化学物質。
【請求項９】
Ｒ４とＲ６が一緒になって−ＣＨ２−を形成しておりそしてＲ５がＨである請求項１記載の化学物質。
【請求項１０】
前記式（Ｉ）が式（ＩＩ）：
【化２】
である請求項１記載の化学物質。
【請求項１１】
下記：
（Ｓ，Ｓ）−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｓ，Ｓ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−メタノン；
（１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
シス−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｓ，Ｓ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
シス−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｒ，Ｒ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｓ，Ｓ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
シス−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（１−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（１−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；および
これらの製薬学的に許容される塩、
から選択される化学物質。
【請求項１２】
式（Ｉ）で表される化合物または前記式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩である請求項１記載の化学物質。
【請求項１３】
式（ＩＩ）で表される化合物または前記式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩である請求項１０記載の化学物質。
【請求項１４】
ヒスタミンＨ４受容体の活性が媒介する病気、障害または病状を治療するための製薬学的組成物であって、式（Ｉ）；
【化３】
［式中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
各Ｒ１は独立してＣｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＮＯ２またはＣＦ３であり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はＨ、メチルまたはエチルであり；そして
１）Ｒ４がＨ、メチルまたはエチルであり；Ｒ５およびＲ６の中の一方がＨ、メチルまたはエチルでありそしてもう一方がＨであるか；或は
２）Ｒ４とＲ５が一緒になって−（ＣＨ２）３−を形成しており；そしてＲ６がＨであるか；或は
３）Ｒ４とＲ６が一緒になって−ＣＨ２−を形成しており；そしてＲ５がＨである］
で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグおよび式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に活性な代謝産物から選択される少なくとも１種の薬剤を有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
【請求項１５】
前記式（Ｉ）が式（ＩＩ）である請求項１４記載の製薬学的組成物。
【請求項１６】
前記薬剤が下記：
（Ｓ，Ｓ）−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｓ，Ｓ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−メタノン；
（１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
シス−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｓ，Ｓ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
シス−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｒ，Ｒ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｓ，Ｓ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−１Ｈ−インドー
ル−２−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
シス−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（１−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（１−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；および
これらの製薬学的に許容される塩、
から選択される請求項１４記載の製薬学的組成物。
【請求項１７】
ヒスタミンＨ４受容体の活性が媒介する病気、障害または病状に苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体を治療する方法であって、前記治療を必要としている被験体に式（Ｉ）：
【化４】
［式中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
各Ｒ１は独立してＣｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＮＯ２またはＣＦ３であり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はＨ、メチルまたはエチルであり；そして
１）Ｒ４がＨ、メチルまたはエチルであり；Ｒ５およびＲ６の中の一方がＨ、メチルまたはエチルでありそしてもう一方がＨであるか；或は
２）Ｒ４とＲ５が一緒になって−（ＣＨ２）３−を形成しており；そしてＲ６がＨであるか；或は
３）Ｒ４とＲ６が一緒になって−ＣＨ２−を形成しており；そしてＲ５がＨである］
で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグおよび式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に活性な代謝産物から選択した少なくとも１種の薬剤を有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１８】
前記式（Ｉ）が式（ＩＩ）である請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記薬剤を下記：
（Ｓ，Ｓ）−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｓ，Ｓ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−メタノン；
（１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
シス−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｓ，Ｓ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
シス−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｒ，Ｒ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｓ，Ｓ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）
−メタノン；
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
シス−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（１−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（１−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；および
これらの製薬学的に許容される塩、
から選択する請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
前記病気、障害または病状が炎症である請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
前記病気、障害または病状が炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、自己免疫病、リンパ系疾患および免疫不全疾患から成る群より選択される請求項１７記載の方法。
【請求項２２】
前記病気、障害または病状がアレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、大腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、掻痒、皮膚の痒み、アトピー性皮膚炎、皮膚の掻痒、蕁麻疹、眼の炎症、結膜炎、鼻ポリープ、アレルギー性鼻炎、鼻の痒み、強皮症、自己免疫性甲状腺疾患、免疫介在性糖尿病、狼瘡、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、ギラン・バレー、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、副腎の自己免疫病、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎およびシェーグレン症候群から選択される請求項１７記載の方法。
【請求項２３】
前記病気、障害または病状がアレルギー、喘息、自己免疫病および掻痒から選択される請求項１７記載の方法。
【請求項２４】
ヒスタミンＨ４受容体の活性をモジュレートする方法であって、ヒスタミンＨ４受容体を、有効な量の式（Ｉ）：
【化５】
［式中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
各Ｒ１は独立してＣｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＮＯ２またはＣＦ３であり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はＨ、メチルまたはエチルであり；そして
１）Ｒ４がＨ、メチルまたはエチルであり；Ｒ５およびＲ６の中の一方がＨ、メチルまたはエチルでありそしてもう一方がＨであるか；或は
２）Ｒ４とＲ５が一緒になって−（ＣＨ２）３−を形成しており；そしてＲ６がＨであるか；或は
３）Ｒ４とＲ６が一緒になって−ＣＨ２−を形成しており；そしてＲ５がＨである］
で表される化合物および式（Ｉ）で表される化合物の塩から選択した少なくとも１種の薬剤と接触させることを含んで成る方法。
【請求項２５】
前記式（Ｉ）が式（ＩＩ）である請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記少なくとも１種の薬剤が下記：
（Ｓ，Ｓ）−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｓ，Ｓ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−メタノン；
（１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
シス−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｓ，Ｓ）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
シス−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｒ，Ｒ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｓ，Ｓ）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（７−メチル−１Ｈ−インドー
ル−２−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（Ｒ）−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
シス−（１Ｈ−インドール−２−イル）−（１−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（１−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
シス−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；および
これらの塩、
の中の少なくとも１種である請求項２４記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５３３３４３（Ｐ２００９−５３３３４３Ａ）
【公表日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０４２５３（Ｐ２００９−５０４２５３）
【出願日】平成１９年３月３０日（２００７．３．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００８２１８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１７４０１
【国際公開日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月３０日（２００７．３．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００８２１８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１７４０１
【国際公開日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
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