ヒストンデアセチラーゼ阻害剤と化学療法剤の組み合わせ
本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける、とりわけ前癌病巣(例えば結腸ポリープ)および悪性腫瘍を含む、固体および未分化両方の、増殖性疾患または他の増殖性疾患の処置のための、(ａ)１個またはそれ以上の化学療法剤および(ｂ)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(“ＨＤＡＩ”)を含む、同時の、一緒の、別々のまたは連続使用のための、組み合わせに関する。本発明はまたこのような組み合わせを含む医薬組成物および、哺乳動物、特にヒトにおける、とりわけ前癌病巣(例えば結腸ポリープ)および悪性腫瘍を含む、固体および未分化両方の増殖性疾患、または他の増殖性疾患を、このような組み合わせで予防または処置する方法にも関する。本発明はさらにこのような組み合わせを含む商品包装物または製品にも関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける、とりわけ前癌病巣(例えば結腸ポリープ)ならびに固形および未分化両方の悪性腫瘍を含む増殖性疾患または他の増殖性疾患の処置のための、(ａ)１個またはそれ以上の化学療法剤および(ｂ)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(“ＨＤＡＩ”)を含む、同時の、一緒の、別々のまたは連続使用のための組み合わせに関する。本発明はまたこのような組み合わせを含む医薬組成物およびこのような組み合わせで、哺乳動物、特にヒトにおける、前癌病巣(例えば結腸ポリープ)ならびに固形および未分化両方の悪性腫瘍を含む増殖性疾患または他の増殖性疾患を予防または処置する方法にも関する。本発明は、さらにまたこのような組み合わせを含む商品包装物または製品に関する。
【０００２】
背景技術
ヒストンの可逆的アセチル化は、ＤＮＡへの転写因子の接近性を変えることにより作用する遺伝子発現の主要なレギュレーターである。正常細胞では、ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡ)およびヒストンアセチルトランスフェラーゼは、一緒になってヒストンのアセチル化のレベルを制御し、バランスを維持する。ＨＤＡの阻害は、過アセチル化ヒストンの蓄積をもたらし、それが種々の細胞応答を引き起こす。ＨＤＡの阻害剤(ＨＤＡＩ)は、それらの癌細胞に対する治療効果について試験されている。ＨＤＡＩ研究分野の最近の発展は、腫瘍の処置に適した、非常に有効でかつ安定である、活性化合物を提供している。
【０００３】
蓄積された証拠は、ＨＤＡＩが、他の化学療法剤と組み合わせ使用したとき、よりさらに有効であることを示唆する。効果および安全性の両方に、相乗的および相加的利点がある。化学療法剤とＨＤＡＩの組み合わせの治療効果は、組み合わせの各成分の安全投与量範囲を低下させ得る。
【０００４】
処置すべき疾患
本発明の組み合わせは、増殖性疾患の処置に有用である。増殖性疾患は主に腫瘍疾患(または癌)(および／またはすべての転移)である。本発明の組み合わせは、特に、乳癌、尿生殖器癌、肺癌、消化器癌、類表皮癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽腫、頭頸部癌または膀胱癌、または広い意味で腎臓の、脳のまたは胃の癌；特に(ｉ)乳癌；類表皮頭頸部腫瘍または口腔腫瘍のような類表皮腫瘍；肺腫瘍、例えば、小細胞または非小細胞肺腫瘍；消化器腫瘍、例えば、結腸直腸腫瘍；または尿生殖器腫瘍、例えば、前立腺腫瘍(とりわけホルモン剤難治性前立腺腫瘍)；または(ii)他の化学療法剤での処置に難治性の増殖性疾患；または(iii)多剤耐性のために他の化学療法剤に難治性の腫瘍である腫瘍の処置に有用である。
【０００５】
本発明の広い意味で、増殖性疾患はさらに、白血病、過形成、繊維症(とりわけ肺繊維症であるが、また腎繊維症のような他のタイプの繊維症も)、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管平滑筋増殖(例えば狭窄または血管形成術後の再狭窄)のような、過増殖性状態であり得る。
【０００６】
本発明により処置し得る他の悪性腫瘍は、ＨＤＡＩ化合物での処置に感受性の悪性腫瘍、例えば、乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに結腸、食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌を含む。
【０００７】
腫瘍、腫瘍疾患、癌腫または癌が記載されているとき、また原発臓器または組織のおよび／または任意の他の位置の転移もまた、腫瘍および／または転移の位置が何であれ、それらの用語の代わりにまたはそれに加えて包含される。
【０００８】
化学療法剤
“化学療法剤(複数もある)”なる用語は、異なる作用機序を有する多くの癌化学療法剤が存在するため、広いものである。これらとＨＤＡＩ剤の組み合わせは、癌治療を改善できる。一般に、化学療法剤は、作用機序にしたがって分類される。利用可能な薬剤の多くは、種々の腫瘍の発達経路の代謝拮抗剤であるか、または腫瘍細胞のＤＮＡと反応する。トポイソメラーゼＩおよびトポイソメラーゼIIのような酵素を阻害する薬剤、または有糸分裂阻害剤(antimiotic agent)である薬剤も存在する。
【０００９】
“化学療法剤”なる用語は、とりわけヒストンデアセチラーゼ阻害剤(“ＨＤＡＩ”)またはその誘導体以外の任意の化学療法剤を意味する。それらは
ｉ. アロマターゼ阻害剤、
ii. 抗エストロゲン、抗アンドロゲン(とりわけ前立腺癌の場合)またはゴナドレリンアゴニスト、
iii. トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼII阻害剤、
iv. 微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤またはプラチン化合物、
ｖ. タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性をターゲッティング／減少する化合物、さらなる抗血管形成化合物または細胞分化過程を誘発する化合物、
vi. ブラジキニン１受容体またはアンギオテンシンIIアンタゴニスト、
vii. シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ラパマイシン誘導体、例えばエベロリムス、ヘパラナーゼ阻害剤(ヘパラン硫酸分解を防止)、例えばＰＩ−８８、生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγ、ユビキチン化阻害剤、または抗アポトーシス経路を遮断する阻害剤、
viii. Ｒａｓ発癌性アイソフォーム、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの阻害剤、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばＬ−７４４,８３２またはＤＫ８Ｇ５５７、
ix. テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン、
ｘ. プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、例えばベンガミドまたはその誘導体、またはプロテオソーム阻害剤、例えばＰＳ−３４１
を含むが、これらに限定されない。
【００１０】
本明細書で使用する“アロマターゼ阻害剤”なる用語は、エストロゲン生成を、すなわち、各々基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。本用語は、ステロイド、特にアタメスタン、エクセメスタンおよびホルメスタン、ならびに、特に、非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エクセメスタンは、例えば、商品名アロマシンＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。ホルメスタンは、例えば、商品名LENTARONＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。ファドロゾールは、例えば、商品名アフェマＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。アナストロゾールは、例えば、商品名アリミデックスＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。レトロゾールは、例えば、商品名FEMARAＴＭまたはFEMARＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商品名ORIMETENＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特に、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
【００１１】
本明細書で使用する“抗エストロゲン”なる用語は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用と拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商品名ノルバデックスＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。ラロキシフェン塩酸塩は、例えば、商品名エビスタＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。フルベストラントは、ＵＳ４,６５９,５１６のように製剤でき、またそれは、例えば、商品名FASLODEXＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特に、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
【００１２】
本明細書で使用する“抗アンドロゲン”なる用語は、アンドロゲン作用性ホルモンの生物学的効果を阻害できるすべての物質に関し、例えば、ＵＳ４,６３６,５０５に記載のように処方できる、ビカルタミド(カソデックスＴＭ)を含むが、これらに限定されない。
【００１３】
本明細書で使用する“ゴナドレリンアゴニスト”なる用語は、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンは、ＵＳ４,１００,２７４に記載され、例えば、商品名ゾラデックスＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。アバレリックスは、例えば、ＵＳ５,８４３,９０１に記載のように処方できる。
【００１４】
本明細書で使用する“トポイソメラーゼＩ阻害剤”なる用語は、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシン、７−(ｔ−ブトキシ)イミノメチルカンプトテシン(ギマテカン)および巨大分子カンプトテシン接合ＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSARＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。トポテカンは、例えば、商品名ハイカムチンＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。
【００１５】
本明細書で使用する“トポイソメラーゼII阻害剤”なる用語は、アントラサイクリン類、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えば、CAELYXＴＭを含む)、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、商品名ETOPOPHOSＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。テニポシドは、例えば、商品名VM 26-BRISTOLＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商品名ADRIBLASTINＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。エピルビシンは、例えば、商品名ファルモルビシンＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。イダルビシンは、例えば、商品名ZAVEDOSＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商品名ノバントロンＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。
【００１６】
“微小管活性剤”は、微小管安定化および微小管不安定化剤に関し、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモライドおよびエポシロン類およびそれらの誘導体、例えばエポシロンＢおよびその誘導体を含むが、これらに限定されない。パクリタキセルは、例えば、タキソールＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。ドセタキセルは、例えば、商品名タキソテールＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。硫酸ビンブラスチンは、例えば、商品名VINBLASTIN R.P.ＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、商品名FARMISTINＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５,０１０,０９９に記載のような方法で得ることができる。
【００１７】
本明細書で使用する“アルキル化剤”なる用語は、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(ＢＣＮＵまたはGliadelＴＭ)を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、商品名CYCLOSTINＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。イフォスファミドは、例えば、商品名HOLOXANＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。
【００１８】
“抗新生物代謝拮抗剤”なる用語は、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサートを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば商品名ゼローダＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。ゲムシタビンは、例えば、ジェムザールＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。
【００１９】
本明細書で使用する“プラチン化合物”なる用語は、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商品名CARBOPLATＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商品名ELOXATINＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。
【００２０】
本明細書で使用する“タンパク質または脂質キナーゼ活性をターゲッティング／減少する化合物またはさらなる抗血管形成化合物”は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば受容体チロシンキナーゼの上皮細胞増殖因子ファミリー(ホモ−またはヘテロダイマーとしてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)、受容体チロシンキナーゼの血管内皮成長因子ファミリー(ＶＥＧＦＲ)、血小板由来増殖因子受容体(ＰＤＧＦＲ)、繊維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ)、インスリン様増殖因子受容体１(ＩＧＦ−１Ｒ)、Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリー、Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリー、Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼ、Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼ、ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバーおよびその遺伝子融合産物(例えばＢＣＲ−Ａｂｌ)、タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)のメンバーおよびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫまたはＰＩ(３)キナーゼファミリーのメンバー、またはＰＩ(３)−キナーゼ−関連キナーゼファミリーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性をターゲティングし、減少させ、または阻害する化合物ならびにその活性に関して他の機構、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係のものを有する抗血管形成化合物を含むが、これらに限定されない。
【００２１】
ＶＥＧＦＲの活性をターゲットとし、減少させ、または阻害する化合物は、とりわけＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する、ＶＥＧＦ受容体を阻害するもしくはＶＥＧＦに結合する化合物、タンパク質または抗体、特に、下記に一般的におよび具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体を含むが、これらに限定されない；ＷＯ９８／３５９５８にもの、例えば１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたは薬学的に許容されるその塩、例えばコハク酸塩、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に記載のもの；M. Prewett et al in Cancer Research 59(1999)5209-5218、F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996、Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214およびJ. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999により記載のもの；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に記載のもの；M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328により記載のAngiostatinＴＭ；M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285により記載のEndostatinＴＭ；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばＲｈｕＭａｂ。
【００２２】
抗体は、完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から形成された多特異的抗体、および所望の生物学的活性を示す限り抗体フラグメントを意味する。
【００２３】
上皮成長因子受容体ファミリーの活性をターゲットとし、減少させまたは阻害する化合物は、とりわけ、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するかまたはＥＧＦリガンドもしくはＥＧＦ関連リガンドと結合する化合物、タンパク質または抗体、特に一般的にかつ具体的にＷＯ９７／０２２６６に記載されている、例えば実施例３９の化合物、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３に記載されている、とりわけ、ＷＯ９６／３０３４７(例えばＣＰ３５８７７４として既知の化合物)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば化合物ＺＤ１８３９)およびＷＯ９５／０３２８３(例えば化合物ＺＭ１０５１８０)またはＰＣＴ／ＥＰ０２／０８７８０に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツズマブ(HerceptinＲ)、セツキシマブ、イレッサ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３である。
【００２４】
ＰＤＧＦＲの活性をターゲットとし、減少させ、または阻害する化合物は、とりわけＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブである。
【００２５】
ｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性をターゲットとし、減少させ、または阻害する化合物は、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；またはＮＳＣ６８０４１０である。
【００２６】
タンパク質キナーゼＣ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫおよびＰＤＫファミリーメンバー、またはＰＩ(３)キナーゼまたはＰＩ(３)キナーゼ−関連ファミリーメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性をターゲットとし、減少させ、または阻害する化合物は、とりわけＥＰ０２９６１１０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンである；さらなる化合物の例は、例えばＵＣＮ−０１、サフィンゴル(safingol)、ＢＡＹ４３−９００６、Bryostatin 1、Perifosine；Ilmofosine；RO 318220およびRO 320432；GO6976；Isis 3521；またはLY333531/LY379196を含む。
【００２７】
さらなる抗血管形成化合物は、例えばサリドマイド(THALOMID)およびTNP-470である。
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性をターゲットとし、減少させ、または阻害する化合物は、例えばホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
【００２８】
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えばレチノイン酸、α−、γ−またはδ−トコフェロールまたはα−、γ−またはδ−トコトリエノールである。
【００２９】
本明細書で使用するシクロオキシゲナーゼ阻害剤なる用語は、例えばセレコキシブ(CelebrexＲ)、ロフェコキシブ(VioxxＲ)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸を含むが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書で使用する“ビスホスホネート”なる用語は、エチドロン(etridonic)酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、例えば商品名ダイドロネルＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。“クロドロン酸”は、例えば商品名BONEFOSＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。“チルドロン酸”は、例えば商品名SKELIDＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。“パミドロン酸”は、例えば商品名アレディアＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば商品名FOSAMAXＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば商品名BONDRANATＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。“リセドロン酸”は、例えば商品名ACTONELＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば商品名ZOMETAＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。
【００３１】
本明細書で使用する“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”なる用語は、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣物阻害剤であるバチマスタットおよびその経口生物利用可能アナログであるマリマスタット、プリノマスタット(prinomastat)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211またはAAJ996を含むが、これらに限定されない。
【００３２】
下記のクラスの化学療法剤が、本発明の実施に際してとりわけ有用である：代謝拮抗剤、ＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤、ＤＮＡトポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤など。代謝拮抗剤のクラスには、チミジン産生の阻害剤；血管内皮細胞増殖因子の阻害剤；ＤＮＡ脱メチル化剤；またはプロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤が包含される。
【００３３】
本発明の実施に際して有用なこれらのクラスの化学療法剤の代表例を下記に示す：
ＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤：カンプトテシンまたはその誘導体、例えばギマテカン。
ＤＮＡトポイソメラーゼII阻害剤：アドリアマイシン。
微小管活性化剤：ディスコデルモライドおよびエポシロン類、例えばエポシロンＢおよびエポシロンＤ。
【００３４】
下記を含む代謝拮抗剤：
チミジン産生阻害剤、例えば５−フルオロウラシル；
ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシジチンおよびデシタビン；
血管内皮細胞(endothethial)増殖因子阻害剤、例えば１−[４−クロロアニリノ]−４−[ピリジルメチル]−フタラジンスクシネート(ＰＴＫ７８７)；
プロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤、例えばメシル酸イマチニブ(Gleevec)。
【００３５】
一般的に言うと、本発明の組み合わせに有用な化学療法剤は、すなわち、上記の任意の化学療法剤、およびとりわけＤＮＡトポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、チミジン産生阻害剤、ＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤、およびＤＮＡ脱メチル化剤を、ＨＤＡＩ化合物と共に、各薬剤単独の血量の通常の経過で用いられる通りの投与量および治療レジメンで使用し得る。
【００３６】
ＨＤＡＩ化合物
本発明の組み合わせにおける使用に特に興味深いＨＤＡＩ化合物は、式(Ｉ)
【化１】
〔式中、
Ｒ１はＨ、ハロ、または直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル(とりわけメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、このメチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基は、非置換またはアルキル置換基について下記の１個またはそれ以上の置換基で置換されている)であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル(好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ)、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、−(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシル、ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
【００３７】
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アシルまたはアシルアミノ、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一体となってＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲ８であるか、またはＲ２はそれが結合する窒素と一体となり、かつＲ３はそれが結合する炭素と一体となりＣ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環環を形成でき；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、およびアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同一または異なり、かつ独立して０−６から選択され、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は所望によりかつ独立してＲ３および／またはＲ４で置換されていてよく；
ＸおよびＹは、同一または異なり、かつ独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮ、およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル、２−フェニルエテニル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、ＯＲ１２、およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
【００３８】
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４、およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル、例えば、ＣＨ３およびＣＦ３、Ｃ(Ｏ)−アルキル、例えばＣ(Ｏ)ＣＨ３、およびＣ(Ｏ)ＣＦ３から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールと非アリールの混合多環、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アミノアシル、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となってＣ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環から選択され；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０から６の整数から選択され；そして
ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択される。〕
で示されるヒドロキサメート化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００３９】
適当であれば、非置換は置換基または唯一の置換基が水素であることを意味する。
【００４０】
ハロ置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好ましくはフルオロまたはクロロから選択される。
【００４１】
アルキル置換基は、特記しない限り直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルを含む。適当な直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル置換基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどを含む。特記しない限り、アルキル置換基は、非置換アルキル基ならびに不飽和(すなわち１個またはそれ以上の二重または三重Ｃ−Ｃ結合がある)アシル、シクロアルキル、ハロ、オキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノおよびＯＲ１５、例えば、アルコキシを含む、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたアルキル基の両方を含む。アルキル基に好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノ、およびアミノアルキルを含む。
【００４２】
シクロアルキル置換基は特記しない限りＣ３−Ｃ９シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。特記しない限り、シクロアルキル置換基は、非置換シクロアルキル基ならびにＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノアルキル、オキシアルキル、アルキルアミノ、およびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたシクロアルキル基の両方を含む。シクロアルキル基の好ましい置換基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノおよびアミノアルキルを含む。
【００４３】
アルキル置換基およびシクロアルキル置換基に関する上記の記載は、他の置換基、例えば限定するものではないが、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルケトン、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルエステル置換基などのアルキル部分にも当てはまる。
【００４４】
ヘテロシクロアルキル置換基は、窒素、硫黄、酸素から選択される１個から３個のヘテロ原子を含む３から９員脂肪族環、例えば４から７員脂肪族環を含む。適当なヘテロシクロアルキル置換基の例は、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、１,３−ジアザパン、１,４−ジアザパン、１,４−オキサゼパン、および１,４−オキサチアパンを含む。特記しない限り、該環は、非置換であるか、または炭素原子上をＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、ハロ、アミノ、アルキルアミノおよびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されている。特記しない限り、窒素ヘテロ原子は、非置換であるか、またはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アシル、アミノアシル、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルで置換されている。
【００４５】
シクロアルキルアルキル置換基は、式−(ＣＨ２)ｎ５−シクロアルキル(式中、ｎ５は１−６の数である)の化合物を含む。適当なシクロアルキルアルキル置換基は、シクロペンチルメチル−、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチルなどを含む。このような置換基は、非置換であるか、アルキル部分またはシクロアルキル部分を、アルキルおよびシクロアルキルに関して上記のものを含む適当な置換基で置換されている。
【００４６】
アリール置換基は、非置換フェニルならびにＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、Ｏ(ＣＯ)アルキル、オキシアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、およびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたフェニルを含む。包含される好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アルコキシ、オキシアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびアミノスルホニルを含む。適当なアリール基の例は、Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシエチルフェニル、ジメチルアミノフェニル、アミノプロピルフェニル、カルボエトキシフェニル、メタンスルホニルフェニルおよびトリルスルホニルフェニルを含む。
【００４７】
芳香族性多環は、ナフチルならびにＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、オキシアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニルおよびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたナフチルを含む。
【００４８】
ヘテロアリール置換基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子、例えば１個から４個のヘテロ原子を含む５から７員芳香環を有する化合物を含む。典型的ヘテロアリール置換基は、フリル、チエニル、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾリル、ピラジンなどを含む。特記しない限り、ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、または炭素原子上を、アルキル、上記で定義のアルキル置換基、および他のヘテロアリール置換基を含む１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるか、または、例えばＲ１３で置換されている；とりわけ有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル、およびスルホニルを含む。
【００４９】
アリールアルキル置換基は、式−(ＣＨ２)ｎ５−アリール、−(ＣＨ２)ｎ５−１−(ＣＨ−アリール)−(ＣＨ２)ｎ５−アリールまたは−(ＣＨ２)ｎ５−１ＣＨ(アリール)(アリール)(式中、アリールおよびｎ５は上記で定義の通り)の基を含む。このようなアリールアルキル置換基は、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、トリル−３−プロピル、２−フェニルプロピル、ジフェニルメチル、２−ジフェニルエチル、５,５−ジメチル−３−フェニルペンチルなどを含む。アリールアルキル置換基は、非置換であるか、またはアルキル部分またはアリール部分または両方を、アルキル置換基およびアリール置換基に関して上記の通りに置換されている。
【００５０】
ヘテロアリールアルキル置換基は、式−(ＣＨ２)ｎ５−ヘテロアリール(式中、ヘテロアリールおよびｎ５は上記で定義の通りであり、架橋基はヘテロアリール部分の炭素または窒素に結合している)の基、例えば２−、３−または４−ピリジルメチル、イミダゾリルメチル、キノリルエチル、およびピロリルブチルを含む。ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、または上記でヘテロアリール置換基およびアルキル置換基について記載の通りに置換されている。
【００５１】
アミノアシル置換基は、式−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｈ)(ＮＲ１３Ｒ１４)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ５(式中、ｎ、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ５は上記で定義の通り)の基を含む。適当なアミノアシル置換基は、天然および非天然アミノ酸、例えばグリシニル、Ｄ−トリプトファニル、Ｌ−リシニル、Ｄ−またはＬ−ホモセリニル、４−アミノブチリックアシル、±−３−アミン−４−ヘキセノイルを含む。
【００５２】
非芳香族性多環置換基は、各環が４−９員であってよくかつ各環が０、１またはそれ以上の二重結合および／または三重結合を含んでよい二環式および三環式縮合環系を含む。非芳香族性多環の適当な例は、デカリン、オクタヒドロインデン、ペルヒドロベンゾシクロヘプテン、ペルヒドロベンゾ−[ｆ]−アズレンを含む。このような置換基は、非置換であるかまたはシクロアルキル基について上記の通り置換されている。
【００５３】
アリールと非アリールの混合多環置換基は、各環が４−９員であってよくかつ少なくとも１個の環が芳香族性である二環式および三環式縮合環系を含む。アリールと非アリールの混合多環の適当な例は、メチレンジオキシフェニル、ビス−メチレンジオキシフェニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、ジベンゾスベラン、ジヒドロアントラセン(dihdydroanthracene)、９Ｈ−フルオレンを含む。このような置換基は、非置換であるかまたはニトロでもしくはシクロアルキル基について上記の通りに置換されている。
【００５４】
ポリヘテロアリール置換基は、各環が独立して５または６員であってよく、かつ縮合環系が芳香族性であるようにＯ、ＮまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子、例えば、１、２、３、または４ヘテロ原子を含む、二環式および三環式縮合環系を含む。ポリヘテロアリール環系の適当な例は、キノリン、イソキノリン、ピリドピラジン、ピロロピリジン、フロピリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、ベンズインドール、ベンゾオキサゾール、ピロロキノリンなどを含む。特記しない限り、ポリヘテロアリール置換基は非置換であるかまたは、炭素原子上を、アルキル、上記で定義のアルキル置換基および式−Ｏ−(ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２))１−３Ｈの置換基を含む１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるかまたは、例えばＲ１３で置換されている；とりわけ有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル、およびスルホニルを含む。
【００５５】
非芳香族性ポリヘテロ環式置換基は、各環がＯ、ＮまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子、例えば、１、２、３、または４ヘテロ原子を含み、かつ０または１個またはそれ以上のＣ−Ｃ二重または三重結合を含む４−９員であってよい二環式および三環式縮合環系を含む。非芳香族性ポリヘテロ環の適当な例は、ヘキシトール、ｃｉｓ−ペルヒドロ−シクロヘプタ[ｂ]ピリジニル、デカヒドロ−ベンゾ[ｆ][１,４]オキサゼピニル、２,８−ジオキサビシクロ[３.３.０]オクタン、ヘキサヒドロ−チエノ[３,２−ｂ]チオフェン、ペルヒドロピロロ[３,２−ｂ]ピロール、ペルヒドロナフチリジン、ペルヒドロ−１Ｈ−ジシクロペンタ[ｂ,ｅ]ピランを含む。特記しない限り、非芳香族性ポリヘテロ環式置換基は非置換であるかまたは炭素原子上を、アルキルおよび上記で定義のアルキル置換基を含む１個またはそれ以上の置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるか、または、例えば、Ｒ１３で置換されている；とりわけ有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル、およびスルホニルを含む。
【００５６】
アリールと非アリールの混合ポリヘテロ環置換基は、各環がＯ、ＮまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４−９員であってよく、かつ環の少なくとも１個が芳香族性でなければならない二環式および三環式縮合環系を含む。アリールと非アリールの混合ポリヘテロ環の適当な例は、２,３−ジヒドロインドール、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、５,１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｅ][１,４]ジアゼピン、５Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｅ][１,４]ジアゼピン、１,２−ジヒドロピロロ[３,４−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン、１,５−ジヒドロ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]ジアゼピン−４−オン、１,２,３,４,６,１１−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ｂ]ピリド[２,３−ｅ][１,４]ジアゼピン−５−オンを含む。特記しない限り、アリールと非アリールの混合ポリヘテロ環式置換基は、非置換であるかまたは炭素原子上を、−Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＨ、アルキルおよび上記で定義のアルキル置換基を含む１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるか、または、例えば、Ｒ１３で置換されている；とりわけ有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル、およびスルホニルを含む。
【００５７】
アミノ置換基は１級、２級および３級アミンならびに塩形で４級アミンを含む。アミノ置換基の例は、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−アリールアルキルアミノ、アリール−アリールアルキルアミノ、アルキル−アリールアミノ、アルキル−アリールアルキルアミノなどを含む。
【００５８】
スルホニル置換基はアルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、例えばメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トシルなどを含む。
【００５９】
アシル置換基は式−Ｃ(Ｏ)−Ｗ、−ＯＣ(Ｏ)−Ｗ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｗまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４(式中、ＷはＲ１６、Ｈまたはシクロアルキルアルキルである)の基を含む。
【００６０】
アシルアミノ置換基は、式−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)−Ｗ、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｗ、および−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)−ＮＨＯＨ(式中、Ｒ１２およびＷは上記で定義の通り)の置換基を含む。
【００６１】
Ｒ２置換基ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−は、式
【化２】
の基である。
【００６２】
好ましい各々の置換基は下記のものを含む：
Ｒ１はＨ、ハロ、または直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシル、および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、かつ独立してＨ、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一体となってＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲ８となり；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、およびアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同一または異なり、かつ独立して０−６から選択され、ここで、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は非置換であるかまたは独立してＲ３および／またはＲ４で置換されており；
ＸおよびＹは、同一または異なり、かつ独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮ、およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ１２、およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４、およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアシルから選択され；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０から６の整数から選択され；そして
ＺはＯ、ＮＲ１３、Ｓ、Ｓ(Ｏ)から選択される、
またはその薬学的に許容される塩。
【００６３】
有用な式(Ｉ)の化合物は、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、およびＲ４の各々がＨであるもの、ｎ２およびｎ３の一方が０であり、かつ他方が１であるもの、とりわけＲ２がＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであるものを含む。
【００６４】
一つの適当なヒドロキサメート化合物の種類は、式(Ｉａ)
【化３】
〔式中、
ｎ４は０−３であり、
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ５'はヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環である。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩であるものである。
【００６５】
もう一つの適当なヒドロキサメート化合物の種類は、式(Ｉａ)
〔式中、
ｎ４は０−３であり、
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ５'はアリール、アリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、およびアリールと非アリールの混合多環；とりわけアリール、例えばｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルフェニル、例えばｐ−メトキシフェニル、およびｐ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルフェニル；およびアリールアルキル、例えばベンジル、オルト、メタもしくはパラ−フルオロベンジル、オルト、メタもしくはパラ−クロロベンジル、オルト、メタもしくはパラ−モノ、ジもしくはトリ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルベンジル、例えばオルト、メタもしくはパラ−メトキシベンジル、ｍ,ｐ−ジエトキシベンジル、ｏ,ｍ,ｐ−トリメトキシベンジル、およびオルト、メタもしくはパラ−モノ、ジもしくはトリＣ１−Ｃ４−アルキルフェニル、例えばｐ−メチル、ｍ,ｍ−ジエチルフェニルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であるものである。
【００６６】
もう一つの興味深い種類は、式(Ｉｂ)
【化４】
〔式中、
Ｒ２'はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、(ＣＨ２)２−４ＯＲ２１から選択され、ここで、Ｒ２１はＨ、メチル、エチル、プロピル、およびｉ−プロピルであり、そして
Ｒ５"は非置換１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イル、または置換１Ｈ−インドール−３−イル、例えば５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルまたは５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６７】
ヒドロキサメート化合物のもう一つの興味深い種類は、式(Ｉｃ)
【化５】
〔式中、
Ｚ１を含む環は芳香族性または非芳香族性であり、その非芳香環は飽和または不飽和であり、
Ｚ１はＯ、ＳまたはＮ−Ｒ２０であり、
Ｒ１８はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル(メチル、エチル、ｔ−ブチル)、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、例えば非置換フェニルまたは４−ＯＣＨ３もしくは４−ＣＦ３で置換されたフェニル、またはヘテロアリール、例えば２−フラニル、２−チオフェニルまたは２−、３−または４−ピリジルであり；
Ｒ２０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アシル(アセチル、プロピオニル、ベンゾイル)またはスルホニル(メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル)であり；
Ａ１は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ−６アルキル、−ＯＲ１９、ハロ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロ、またはヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)である１個、２個または３個の置換基であり；
Ｒ１９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)および−(ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２))１−３Ｈから選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
ｖは０、１または２であり、
ｐは０−３であり、そして
ｑは１−５であり、かつｒは０であるか、または
ｑは０であり、かつｒは１−５である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上記の通りである。
【００６８】
とりわけ有用な式(Ｉｃ)の化合物は、Ｒ２がＨであるか、または−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨ(式中、ｐは１−３である)であるもの、とりわけＲ１がＨであるもの；例えば、Ｒ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各々Ｈであり、そしてｑが１−３であり、かつｒが０であるかまたはｑが０であり、かつｒが１−３であるもの、とりわけＺ１がＮ−Ｒ２０であるものである。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、そしてｑとｒの合計は好ましくは１である。
【００６９】
ヒドロキサメート化合物のもう一つの興味深い種類は、式(Ｉｄ)
【化６】
〔式中、
Ｚ１はＯ、ＳまたはＮ−Ｒ２０であり、
Ｒ１８はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル(メチル、エチル、ｔ−ブチル)、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、例えば、非置換フェニルまたは４−ＯＣＨ３もしくは４−ＣＦ３で置換されたフェニル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ２０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アシル(アセチル、プロピオニル、ベンゾイル)またはスルホニル(メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル)であり、
Ａ１は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ−６アルキル、−ＯＲ１９、またはハロである１個、２個または３個の置換基であり、
Ｒ１９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)であり；
ｐは０−３であり、そして
ｑは１−５であり、かつｒは０であるかまたは
ｑは０であり、かつｒは１−５である、〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上記の通りである。
【００７０】
とりわけ有用な式(Ｉｄ)の化合物は、Ｒ２がＨであるか、または−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨ(式中、ｐは１−３である)であるもの、とりわけＲ１がＨであるもの；例えば、Ｒ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各々Ｈであり、そしてｑは１−３であり、かつｒが０であるか、またはｑが０であり、かつｒが１−３であるものである。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、そしてｑとｒの合計が好ましくは１である。
【００７１】
本発明で使用するさらに非常に興味深いＨＤＡＩ化合物は、式(Ｉｅ)
【化７】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。可変置換基は上記で定義の通りである。
【００７２】
とりわけ有用な式(Ｉｅ)の化合物は、Ｒ１８がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、非置換フェニル、パラ位を置換されたフェニル、またはヘテロアリール(例えば、ピリジル)環であるものである。
【００７３】
有用な式(Ｉｅ)の化合物のもう一つのグループは、Ｒ２がＨ、または−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨ(式中、ｐは１−３である)であるもの、とりわけＲ１がＨであるもの；例えば、Ｒ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各々Ｈであり、そしてｑが１−３であり、かつｒが０であるか、またはｑが０であり、かつｒが１−３であるものである。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨであるかまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、そしてｑとｒの合計は好ましくは１である。これらの化合物の中で、ｐは好ましくは１であり、そしてＲ３およびＲ４は好ましくはＨである。
【００７４】
式(Ｉｅ)の化合物のもう一つのグループは、Ｒ１８がＨ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フラニル、２−チオフェニル、または２−、３−または４−ピリジルであり、ここで、２−フラニル、２−チオフェニルおよび２−、３−または４−ピリジル置換基は非置換であるかまたはヘテロアリール環について上記の通り置換されており；Ｒ２がＨ、または−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨであり、ここでｐが１−３であるもの；とりわけＲ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各々Ｈであり、そしてｑが１−３であり、かつｒが０であるかまたはｑが０であり、かつｒが１−３であるものである。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、そしてｑとｒの合計は好ましくは１である。
【００７５】
Ｒ２０がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、とりわけＨである式(Ｉｅ)の化合物は、上記の式(Ｉｅ)の化合物の各下位集団の、重要なメンバーである。
【００７６】
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩は、重要な式(Ｉｅ)の化合物である。
【００７７】
ヒドロキサメート化合物のもう一つの適当な種類は、式(Ｉｆ)
【化８】
またはその薬学的に許容される塩であるものである。可変置換基は上記の通りである。
【００７８】
有用な式(Ｉｆ)の化合物は、Ｒ２がＨまたは−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨ(式中、ｐは１−３である)であるもの、とりわけＲ１がＨであるもの；例えば、Ｒ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各々Ｈであり、そしてｑが１−３であり、かつｒが０であるか、またはｑが０であり、かつｒが１−３であるものを含む。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、そしてｑとｒの合計は好ましくは１である。
【００７９】
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(ベンゾフル−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩が重要な式(Ｉｆ)の化合物である。
【００８０】
本発明での使用に非常に好ましいヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ＷＯ０２／２２５７７の実施例に記載の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、最も好ましくはＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグである。
【００８１】
前記のヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ＷＯ０２／２２５７７に記載の方法にしたがい製造できる。
【００８２】
前癌病巣ならびに固形悪性腫瘍および未分化悪性腫瘍両方、例えば前癌結腸病巣(例えばポリープ)および結腸癌を含む増殖性疾患の予防および処置に加えて、本発明の組み合わせ治療は、“他の悪性腫瘍”(ここでＨＤＡＩ化合物に感受性の悪性腫瘍、例えば、乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌と定義されている)の処置に有用性を有する。
【００８３】
組み合わせ
故に、第一の局面において、本発明は、同時の、一緒の、別々のまたは連続使用のための(ａ)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤、および(ｂ)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ここで、(ａ)および(ｂ)はいずれも遊離形またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容されるプロドラッグの形で存在する)を含む、組み合わせに関する。
【００８４】
もう一つの態様において、本発明は(ａ)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤、および(ｂ)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ここで、(ａ)および(ｂ)はいずれも遊離形またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容されるプロドラッグの形で存在する)を含む、ヒトまたは動物の処置に使用するための、とりわけ増殖性疾患、好ましくは本明細書に記載の増殖性疾患、最も好ましくは乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される疾患の処置のための、組み合わせに関する。
【００８５】
本発明はまた、増殖性疾患、好ましくは本明細書に記載の増殖性疾患、最も好ましくは乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される疾患の処置用の、とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグと併用して使用する医薬の製造のための、とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグの使用に関する。
【００８６】
本発明はさらにまた、増殖性疾患、好ましくは本明細書に記載の増殖性疾患、最も好ましくは乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される疾患の処置用の、とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグと併用して使用する医薬の製造のための、とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグの使用に関する。
【００８７】
もう一つの態様において、本発明は、(ａ)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、および(ｂ)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグを、少なくとも１個の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物に関する。
【００８８】
さらなる態様において、本発明は、(ａ)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤、および(ｂ)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ここで、(ａ)および(ｂ)はいずれも遊離形またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容されるプロドラッグの形で存在する)を含む組み合わせの、増殖性疾患、好ましくは本明細書に記載の増殖性疾患、最も好ましくは乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される疾患の処置用医薬組成物を製造するたのための使用に関する。
【００８９】
もう一つの態様において、本発明は、とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグを、哺乳動物における疾患の処置のために、とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグと併用して使用するための指示書と共に含む、商品包装物または製品、または
とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、哺乳動物における疾患の処置のために、とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグと併用して使用するための指示書と共に含む、商品包装物または製品に関し；ここで、いずれの場合も処置すべき疾患はとりわけ増殖性疾患、好ましくは本明細書に記載の増殖性疾患、最も好ましくは乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される疾患である。
【００９０】
本発明はまた、(ａ)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤、および(ｂ)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ここで、(ａ)および(ｂ)はいずれも遊離形またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容されるプロドラッグの形で存在する)を含む組み合わせを、哺乳動物における疾患、とりわけ増殖性疾患、好ましくは本明細書に記載の増殖性疾患、最も好ましくは乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される疾患の処置のための、同時の、一緒の、別々のまたは連続使用のための指示書と共に含む、商品包装物または製品に関する。
【００９１】
本発明は、さらに“組み合わせ製剤”に関し、それは、本明細書で使用するとき上記で定義の組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)が独立して投与できるか、または、組み合わせパートナーの区別される用量を含む異なる固定された組み合わせの使用により、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与できる点で、とりわけ“キット”である。キットのパーツを、例えば、同時にまたは時間的に交互に、すなわち、任意のキットのパーツについて異なる時点で、および等しいもしくは異なる時間間隔で投与できる。組み合わせ製剤において投与すべき組み合わせパートナー(ａ)の組み合わせパートナー(ｂ)に対する比率は、例えば処置すべき患者亜集団の必要性に合うために、または、患者が経験するすべての副作用の重症度に基づいて単独の患者の必要性に合うように変えることができる。
【００９２】
本発明は、また、したがって、(ａ)１個またはそれ以上の単位投与形のとりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、および(ｂ)１個またはそれ以上の単位投与形のとりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグを含む、組み合わせ製剤に関する。
【００９３】
本発明は、さらに、哺乳動物における前癌病巣ならびに固形悪性腫瘍および未分化悪性腫瘍両方を含む増殖性疾患を予防または処置する方法であって、薬学的に有効量の、(ａ)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤、および(ｂ)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含む組み合わせ(ここで、(ａ)および(ｂ)はいずれも遊離形またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容されるプロドラッグの形で存在する)を投与することにより哺乳類を処置することを含み、増殖性疾患が好ましくは本明細書に記載の増殖性疾患、最も好ましくは乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される疾患である、方法に関する。
【００９４】
具体的態様において、本発明の組み合わせで処置すべき疾患は結腸癌である。もう一つの態様において、処置すべき疾患は前癌結腸病巣である。もう一つの態様において、処置すべき疾患は、上記の通り前癌病巣ならびに固形悪性腫瘍および未分化悪性腫瘍両方を含む、増殖性疾患である。
【００９５】
本発明によって、患者は、前癌結腸病巣、例えばポリープ、または結腸癌を含む、前癌病巣ならびに固形悪性腫瘍および未分化悪性腫瘍両方、または他の悪性腫瘍を含む増殖性疾患を予防または処置するために、薬学的に有効量の化学療法剤とＨＤＡＩの組み合わせで、同時に、一緒に、別々にまたは連続的に、各々、個々の薬剤について適当な投与レジメンにしたがい処置される。例えば、化学療法剤を１日１回またはそれ以上で投与してよく、そしてＨＤＡＩを１日１回、１日おき、またはいくつかの他のスケジュールしたがい(化学療法剤なしで使用するときにＨＤＡＩ剤についてに適当である限り)、投与してよい。当業者は、組み合わせ成分の適当な薬学的に有効量を決定する能力を有する。
【００９６】
化学療法剤がＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤；ＤＮＡトポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化剤；およびチミジン産生の阻害剤、血管内皮細胞増殖因子の阻害剤、ＤＮＡ脱メチル化剤、またはプロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、アドリアマイシン、ディスコデルモライドおよびエポシロン、５−フルオロウラシル、カンプトテシンまたはその誘導体、例えばギマテカン、イマチニブ(Gleevec)、１−[４−クロロアニリノ]−４−[ピリジルメチル]−フタラジンスクシネート(ＰＴＫ７８７)、５−Ａｚａ ｄＣ(Decitabine)および５−アザシジチンである薬剤を含む代謝拮抗剤；それらの薬学的に許容される塩；およびそれらの薬学的に許容されるプロドラッグ、例えばエステルからなる群から選択され；そして処置すべき患者がヒトであるとき、例えば、アドリアマイシンの適当な投与量は、１日あたり１００−１５００mg、例えば、２００−１０００mg／日の範囲、例えば２００、４００、５００、６００、８００、９００または１０００mg／日であり、１日１回または２回投与する。５−フルオロウラシルは、１日あたり１００−１５００mg、例えば、２００−１０００mg／日の範囲、例えば２００、４００、５００、６００、８００、９００または１０００mg／日の適当な投与量で投与し、１日１回または２回投与する。カンプトテシンまたはその誘導体は、１日あたり１００−１５００mg、例えば、２００−１０００mg／日の範囲、例えば２００、４００、５００、６００、８００、９００または１０００mg／日の適当な投与量で投与し、１日１回または２回投与する。５−アザシジチンは、１日あたり１００−１５００mg、例えば、２００−１０００mg／日の範囲、例えば２００、４００、５００、６００、８００、９００または１０００mg／日の適当な投与量で投与し、１日１回または２回投与する。好ましくは、該化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、錠剤、カプセルまたはシロップの形の経口医薬製剤として投与する；または必要であれば非経腸注射により投与する。
【００９７】
組み合わせパートナー(ａ)または(ｂ)、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグはまた水和物または他の溶媒和物の形で使用できる。
【００９８】
下記の実施例は上記の本発明を説明する；しかしながら、それは本発明の範囲をいかなる方法でも限定することを意図しない。本発明の組み合わせの有利な効果はまた関連する分野の当業者にそれ自体既知の他の試験モデルにより決定することもできる。
【００９９】
実施例：
ＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤；ＤＮＡトポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化剤；およびチミジン産生の阻害剤、血管内皮細胞増殖因子の阻害剤、ＤＮＡ脱メチル化剤、またはプロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、アドリアマイシン、ディスコデルモライドおよびエポシロン、５−フルオロウラシル、カンプトテシンまたはその誘導体、例えばギマテカン、イマチニブ(Gleevec)、１−[４−クロロアニリノ]−４−[ピリジルメチル]−フタラジンスクシネート(ＰＴＫ７８７)、５−Ａｚａ ｄＣ(Decitabine)および５−アザシジチンである薬剤を含む代謝拮抗剤；それらの薬学的に許容される塩；およびそれらの薬学的に許容されるプロドラッグ、例えばエステルからなる群から選択した選抜化学療法剤(“化学療法剤”)；およびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド(別名(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−(｛(２−ヒドロキシ−エチル)−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ｝−メチル)−フェニル]−アクリルアミド)(“ＨＤＡＩ”)を、単剤としておよび組み合わせ療法として一緒に、腸ポリープの予防および処置のためのアデノーマ様ポリープのマウスモデルにおいて試験する。マウスに、ＨＤＡＩを、ｐＨを動物またはヒトに投与するために適正に、例えば３.５から５.５のｐＨに調節するための薬学的に許容される酸、例えば、乳酸を含むＤ５Ｗ中の溶液として１０mg／kgの用量で、１日１回、週に３回、３週間静脈内投与する。化学療法剤を、餌としてまたは注射用混合物として適当な濃度で投与する。
【０１００】
ＨＤＡ阻害剤の単剤としての、または標準化学療法剤と組み合わせたときの効果を、インビトロで、組み合わせ化学療法におけるＨＤＡＩ化合物の一つであるＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの起こり得る有害事象および臨床使用の可能性について考察するために試験する。
【０１０１】
ＭＴＳ(３−(４,５−ジメチルチアゾール−２−イル)−５−(３−カルボキシフェニル)−２−(４−スルホフェニル)−２Ｈ−テトラゾリウム、分子内塩)アッセイを使用して、薬剤の組み合わせの抗増殖効果を評価する。以前にＨＤＡ阻害剤に感受性であると特徴付けられたＨＣＴ１１６およびＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｐ腫瘍細胞系を、臨床的に関連のある化学療法剤と共にこれらの実験のために選択する。市販のプログラム、“CalcuSyn”を用いて、組み合わせ効果が相乗的、拮抗的または相加的であるかを決定する。
【０１０２】
細胞を、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの２４時間にアドリアマイシンで処置したとき、相乗効果が得られる。
【０１０３】
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドと５−ＦＵ、カンプトテシンまたは５−アザシチジンの組み合わせは、主に相加効果を産生する。
【０１０４】
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドは、インビトロおよびインビボで強力な抗腫瘍活性を有することが証明された、構造的に新規な、ＨＤＡＩである。この化合物はヒストンアセチル化を増加させ、ｐ２１プロモーターを転写的に活性化させ、そしてマイクロモル濃度以下(sub-micromolar concentration)で細胞増殖を阻害する。一方、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドは、４８時間から７２時間の暴露後に(正常の皮膚繊維細胞が主に細胞サイクル停止に付され、それらの生存能が低下するには、より長時間の暴露が必要である)、マイクロモル濃度以下のレベルでＨＣＴ１１６細胞のアポトーシスを引き起こす。
【０１０５】
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドは、ＨＣＴ１１６結腸、Ａ５４９肺、およびＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｐ乳房腫瘍癌腫移植片モデルで、１０から１００mg／kgの範囲の１日１回注射で、腫瘍増殖を再現性よく阻害する。ヒストンアセチル化の増加したレベルが、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの存在下に３から２４時間連続して処理された培養ＨＣＴ１１６細胞で観察され、細胞内ＨＤＡ阻害を示唆する。本化合物はまたアセチル化されたヒストンＨ３およびＨ４レベルを、インビボで、無胸腺マウス由来のＨＣＴ１１６ヒト腫瘍移植片において増加させる。本実施例において、腫瘍細胞系の単層増殖に対する、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドと標準治療の組み合わせ、または他の治験薬との組み合わせの効果を試験する。
【０１０６】
２種の細胞系、ＨＣＴ１１６ヒト結腸癌腫細胞およびＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｐ(ホルモン非依存性乳癌腫細胞系)を、そのＨＤＡＩに対する感受性に基づいて選択する。化学療法剤を、その臨床的関連に基づいて細胞系と対にする。Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドと組み合わせ使用する化合物は、アドリアマイシン(乳癌の処置に臨床使用されている)、５−フルオロウラシル(５−ＦＵ)、およびカンプトテシン(結腸癌用に臨床使用されている)である。ヒストンデアセチラーゼとＤＮＡメチルトランスフェラーゼの間のクロストークが報告されているため、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤である５−アザシチジンも試験する。
【０１０７】
ＨＣＴ１１６細胞をＡＴＣＣから得て、Alley MC, Scudiero DA, Monks A, Hursey, ML, Czerwinski, MJ, Fine DL, Abbot BJ, Mayo JG, Shoemaker RH, Boyd MR, “Feasibility of drug screening with panels of human turmor cell lines using microculture tetrazolium assay”, Cancer Res. 1988; 48: 589-601により先に記載された通り培養する。
【０１０８】
ヒト乳癌腫細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｐを、上記文献で先に記載された通り培養する。細胞増殖を、本質的にZhang RD, Fidler IJ, Price JE, “Relative malignant potential of human breast carcinoma cell lines established from pleural effusions and a brain metastasis”, Invasion-Metastasis 1991; 11: 204-15に記載された文献法を使用して適合させて測定する。
【０１０９】
実験を、９６ウェル組織培養プレートでの５点または６点薬剤力価測定を使用して行い、最上段は空のままにしておく。ＨＣＴ１１６およびＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｐ細胞を、３.６×１０３および２.１×１０４細胞／mlの濃度で各々完全培地に懸濁させ、１９０μlをウェルに添加する。完全培地(２００μl)を最上段に添加する。２４時間後、細胞がプレートの底に結合した後、１０μlのＭＴＳ溶液をプレートの一個に添加し、化合物添加時の活性(Ｔ０)を決定する。プレートを３７℃で４時間インキュベートし、ＯＤをMolecular Devices Thermomaxで、４９０nmでSoftmaxプログラムを使用して測定する。Ｔ０プレートは、実験開始時の最初の活性の参照として働く。化合物の添加を、Ｔ０決定と同じ時間である播種２４時間後に始める。各化合物の先に決定されたＩＣ５０値の４倍、２倍、１倍、０.５倍、０.２５倍および０.１２５倍の連続希釈(CalcuSynプログラムにより示唆される)を９６深底プレートで行い、最高濃度をプレートの端にする。１個の細胞系を、プレートあたり４個の化合物または組み合わせで試験する。１０μlの６希釈の各々をトリプリケートで添加し、完全培地を最下段に添加する。化合物をプレートに単剤として、または、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドと組み合わせて添加する。前処置した組み合わせにおいて、該薬剤をＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドと同時に、２４時間前に、または２４時間後に添加する。前処置のコントロールとして、新規希釈を未処置細胞に単剤または組み合わせとして播種４８時間後に添加する。
【０１１０】
プレートを播種から３７℃で７２時間インキュベートする。ＭＴＳ溶液を添加し(Ｔ０プレートとして)、４時間後に読む。データを分析するために、培地単独の平均値(バックグラウンド)を各実験ウェルから引き、各化合物希釈についてトリプリケートの値を平均する。下記式を増殖パーセント計算のために使用する。
【０１１１】
“増殖％”を化合物濃度に対してプロットし、Microsoft Excelにおいてユーザー定義スプライン関数を用いて、ＩＣ５０を計算するのに使用する。この関数はデータ点の間の直線回帰を使用し、５０％阻害する化合物濃度を予測する。ＩＣ５０を使用して、各化合物および得られる組み合わせについて投与範囲を決定する。
【０１１２】
CalcuSynプログラムを使用して、組み合わせ指数(ＣＩ)をアイソボログラム式ＣＩ＝(Ｄ)１／(Ｄｘ)１＋(Ｄ)２／(Ｄｘ)２により決定する。組み合わせた薬剤１(Ｄ)１と薬剤２(Ｄ)２はＸ％阻害し、(ＤＸ)１および(ＤＸ)２は、Ｘ％阻害に必要な薬剤１および薬剤２単独の用量である。各化合物について、ＭＴＳアッセイで決定した各用量での増殖％値を使用する。１より小さい、１と等しいまたは１より大きいＣＩ値がそれぞれ相乗効果、相加効果または拮抗作用の指標である。ＣＩを下記の阻害濃度で比較する：ＩＣ２５、ＩＣ５０、ＩＣ７５、およびＩＣ９０。
【０１１３】
結果：
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドとアドリアマイシンの組み合わせ
ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｐ細胞系に対する、化学療法剤アドリアマイシンと同時、２４時間後または２４時間前に添加したＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの抗増殖効果を試験する。組み合わせ効果を、その各々のＩＣ５０の８倍、４倍、２倍、１倍、０.５倍、０.２５倍および０.１２５倍である化合物の一定比率を使用して評価する。組み合わせが相加的、相乗的または拮抗的であるかを試験するために、アイソボログラムをプロットし、組み合わせ指数を市販ソフトウエアプログラムCalcuSynを使用して計算する。アイソボログラムにおいて、Ｘ切片はある増殖阻害パーセントをもたらす一方の薬剤の濃度を示し、Ｙ切片は他方の薬剤が細胞の増殖を阻害する濃度を示す。両軸内に入るデータ点が、細胞増殖を阻害する薬剤組み合わせの濃度である。切片を結ぶ直線から遙か上または下に分散したデータ点は、それぞれより拮抗的または相乗的な効果である。切片を結ぶ線上またはそれに近い組み合わせデータ点は、相加効果を示す。
【０１１４】
ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｐ細胞をアドリアマイシンおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドで同時にインキュベーションするか、または、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドで処置し、２４時間後にアドリアマイシンを添加すると、ＸおよびＹ切片を結ぶ線に近いアイソボログラム組み合わせデータ点を産生する。計算した組み合わせ指数は１に近く、相加効果を示唆する。
【０１１５】
しかしながら、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｐ細胞をアドリアマイシンで処置し、２４時間後にＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドを添加すると、データ点は切片を結ぶ線の遙か下となり、２剤の間の強い相乗効果を示唆する。上記アイソボログラム結果は、組み合わせ指数の計算により確認される。
【０１１６】
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドとアドリアマイシンの同時添加、または、ＨＤＡＩで前処置し、その後アドリアマイシンで処置すると、１に近い組み合わせ指数となり、相加効果を示唆する。しかしながら、アドリアマイシンで前処置し、その後Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドで処置すると、＜０.１の組み合わせ指数となり、強い相乗効果を示唆する。
【０１１７】
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドとカンプトテシンまたは５−ＦＵの組み合わせ
ＨＣＴ１１６結腸直腸癌腫細胞系を、５−フルオロウラシル(５−ＦＵ)またはカンプトテシンと組み合わせた、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドで処置する。上記の通り、ＨＣＴ１１６細胞を個々の化合物のＩＣ５０値の一定比率でインキュベートし、組み合わせ効果をアイソボログラムのプロットと組み合わせ指数の計算により決定する。Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドと５−ＦＵの組み合わせは、相加効果を示唆するアイソボログラムとなる。計算した組み合わせ指数もまたＨＣＴ１１６細胞に対する、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドを、５−ＦＵと組み合わせたときの相加効果、またはカンプトテシンと組み合わせたときの相加効果または弱い拮抗作用を示唆する。
【０１１８】
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドと５−アザシチジンの組み合わせ
５−アザシチジンは非可逆性ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤である。近年の公表された結果は、ヒストンデアセチラーゼとＤＮＡメチルトランスフェラーゼの間のクロストークを示唆する。したがって、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドと５−アザシチジンの組み合わせ効果を評価する。濃度依存性効果が、全薬剤添加スケジュールで見られる。拮抗作用が低阻害濃度(ＩＣ２５)でおよび相加効果が高阻害濃度(ＩＣ９０)で観察される傾向がある。
【０１１９】
考察：
本実施例は、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドと、標準化学療法剤、およびクロマチン構造に影響する他の化合物を組み合わせたときの、単層細胞増殖に対する効果を報告する。アドリアマイシンとの間に、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｐ細胞を、この細胞毒性剤をＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの添加２４時間前にインキュベートしたとき、強い相乗作用がある。
【０１２０】
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドとカンプトテシンまたは５−ＦＵの組み合わせは、ＨＣＴ１１６結腸癌腫細胞に対して相加または弱い拮抗作用を産生する。
【０１２１】
５−アザシジチン／Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド組み合わせは、濃度依存的効果を示す。
【０１２２】
ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｐ細胞をアドリアマイシンで前処置し、続いてＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドで処置したときに観察される相乗効果の基礎は現在また判らない。しかしながら、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドによりクロマチン構造の不安定化がＤＮＡインターカレーションにより悪化し、そしてアドリアマイシンによりＤＮＡ傷害が挿入される状況が予測できる。
【０１２３】
上記組み合わせ試験は、有効な治療的組み合わせを同定し、またＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの臨床試験における可能性のある不利な薬剤相互作用を避けることを助ける。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける、とりわけ前癌病巣(例えば結腸ポリープ)ならびに固形および未分化両方の悪性腫瘍を含む増殖性疾患または他の増殖性疾患の処置のための、(ａ)１個またはそれ以上の化学療法剤および(ｂ)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(“ＨＤＡＩ”)を含む、同時の、一緒の、別々のまたは連続使用のための組み合わせに関する。本発明はまたこのような組み合わせを含む医薬組成物およびこのような組み合わせで、哺乳動物、特にヒトにおける、前癌病巣(例えば結腸ポリープ)ならびに固形および未分化両方の悪性腫瘍を含む増殖性疾患または他の増殖性疾患を予防または処置する方法にも関する。本発明は、さらにまたこのような組み合わせを含む商品包装物または製品に関する。
【０００２】
背景技術
ヒストンの可逆的アセチル化は、ＤＮＡへの転写因子の接近性を変えることにより作用する遺伝子発現の主要なレギュレーターである。正常細胞では、ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡ)およびヒストンアセチルトランスフェラーゼは、一緒になってヒストンのアセチル化のレベルを制御し、バランスを維持する。ＨＤＡの阻害は、過アセチル化ヒストンの蓄積をもたらし、それが種々の細胞応答を引き起こす。ＨＤＡの阻害剤(ＨＤＡＩ)は、それらの癌細胞に対する治療効果について試験されている。ＨＤＡＩ研究分野の最近の発展は、腫瘍の処置に適した、非常に有効でかつ安定である、活性化合物を提供している。
【０００３】
蓄積された証拠は、ＨＤＡＩが、他の化学療法剤と組み合わせ使用したとき、よりさらに有効であることを示唆する。効果および安全性の両方に、相乗的および相加的利点がある。化学療法剤とＨＤＡＩの組み合わせの治療効果は、組み合わせの各成分の安全投与量範囲を低下させ得る。
【０００４】
処置すべき疾患
本発明の組み合わせは、増殖性疾患の処置に有用である。増殖性疾患は主に腫瘍疾患(または癌)(および／またはすべての転移)である。本発明の組み合わせは、特に、乳癌、尿生殖器癌、肺癌、消化器癌、類表皮癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽腫、頭頸部癌または膀胱癌、または広い意味で腎臓の、脳のまたは胃の癌；特に(ｉ)乳癌；類表皮頭頸部腫瘍または口腔腫瘍のような類表皮腫瘍；肺腫瘍、例えば、小細胞または非小細胞肺腫瘍；消化器腫瘍、例えば、結腸直腸腫瘍；または尿生殖器腫瘍、例えば、前立腺腫瘍(とりわけホルモン剤難治性前立腺腫瘍)；または(ii)他の化学療法剤での処置に難治性の増殖性疾患；または(iii)多剤耐性のために他の化学療法剤に難治性の腫瘍である腫瘍の処置に有用である。
【０００５】
本発明の広い意味で、増殖性疾患はさらに、白血病、過形成、繊維症(とりわけ肺繊維症であるが、また腎繊維症のような他のタイプの繊維症も)、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管平滑筋増殖(例えば狭窄または血管形成術後の再狭窄)のような、過増殖性状態であり得る。
【０００６】
本発明により処置し得る他の悪性腫瘍は、ＨＤＡＩ化合物での処置に感受性の悪性腫瘍、例えば、乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに結腸、食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌を含む。
【０００７】
腫瘍、腫瘍疾患、癌腫または癌が記載されているとき、また原発臓器または組織のおよび／または任意の他の位置の転移もまた、腫瘍および／または転移の位置が何であれ、それらの用語の代わりにまたはそれに加えて包含される。
【０００８】
化学療法剤
“化学療法剤(複数もある)”なる用語は、異なる作用機序を有する多くの癌化学療法剤が存在するため、広いものである。これらとＨＤＡＩ剤の組み合わせは、癌治療を改善できる。一般に、化学療法剤は、作用機序にしたがって分類される。利用可能な薬剤の多くは、種々の腫瘍の発達経路の代謝拮抗剤であるか、または腫瘍細胞のＤＮＡと反応する。トポイソメラーゼＩおよびトポイソメラーゼIIのような酵素を阻害する薬剤、または有糸分裂阻害剤(antimiotic agent)である薬剤も存在する。
【０００９】
“化学療法剤”なる用語は、とりわけヒストンデアセチラーゼ阻害剤(“ＨＤＡＩ”)またはその誘導体以外の任意の化学療法剤を意味する。それらは
ｉ. アロマターゼ阻害剤、
ii. 抗エストロゲン、抗アンドロゲン(とりわけ前立腺癌の場合)またはゴナドレリンアゴニスト、
iii. トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼII阻害剤、
iv. 微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤またはプラチン化合物、
ｖ. タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性をターゲッティング／減少する化合物、さらなる抗血管形成化合物または細胞分化過程を誘発する化合物、
vi. ブラジキニン１受容体またはアンギオテンシンIIアンタゴニスト、
vii. シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ラパマイシン誘導体、例えばエベロリムス、ヘパラナーゼ阻害剤(ヘパラン硫酸分解を防止)、例えばＰＩ−８８、生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγ、ユビキチン化阻害剤、または抗アポトーシス経路を遮断する阻害剤、
viii. Ｒａｓ発癌性アイソフォーム、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの阻害剤、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばＬ−７４４,８３２またはＤＫ８Ｇ５５７、
ix. テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン、
ｘ. プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、例えばベンガミドまたはその誘導体、またはプロテオソーム阻害剤、例えばＰＳ−３４１
を含むが、これらに限定されない。
【００１０】
本明細書で使用する“アロマターゼ阻害剤”なる用語は、エストロゲン生成を、すなわち、各々基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。本用語は、ステロイド、特にアタメスタン、エクセメスタンおよびホルメスタン、ならびに、特に、非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エクセメスタンは、例えば、商品名アロマシンＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。ホルメスタンは、例えば、商品名LENTARONＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。ファドロゾールは、例えば、商品名アフェマＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。アナストロゾールは、例えば、商品名アリミデックスＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。レトロゾールは、例えば、商品名FEMARAＴＭまたはFEMARＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商品名ORIMETENＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特に、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
【００１１】
本明細書で使用する“抗エストロゲン”なる用語は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用と拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商品名ノルバデックスＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。ラロキシフェン塩酸塩は、例えば、商品名エビスタＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。フルベストラントは、ＵＳ４,６５９,５１６のように製剤でき、またそれは、例えば、商品名FASLODEXＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特に、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
【００１２】
本明細書で使用する“抗アンドロゲン”なる用語は、アンドロゲン作用性ホルモンの生物学的効果を阻害できるすべての物質に関し、例えば、ＵＳ４,６３６,５０５に記載のように処方できる、ビカルタミド(カソデックスＴＭ)を含むが、これらに限定されない。
【００１３】
本明細書で使用する“ゴナドレリンアゴニスト”なる用語は、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンは、ＵＳ４,１００,２７４に記載され、例えば、商品名ゾラデックスＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。アバレリックスは、例えば、ＵＳ５,８４３,９０１に記載のように処方できる。
【００１４】
本明細書で使用する“トポイソメラーゼＩ阻害剤”なる用語は、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシン、７−(ｔ−ブトキシ)イミノメチルカンプトテシン(ギマテカン)および巨大分子カンプトテシン接合ＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSARＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。トポテカンは、例えば、商品名ハイカムチンＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。
【００１５】
本明細書で使用する“トポイソメラーゼII阻害剤”なる用語は、アントラサイクリン類、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えば、CAELYXＴＭを含む)、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、商品名ETOPOPHOSＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。テニポシドは、例えば、商品名VM 26-BRISTOLＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商品名ADRIBLASTINＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。エピルビシンは、例えば、商品名ファルモルビシンＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。イダルビシンは、例えば、商品名ZAVEDOSＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商品名ノバントロンＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。
【００１６】
“微小管活性剤”は、微小管安定化および微小管不安定化剤に関し、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモライドおよびエポシロン類およびそれらの誘導体、例えばエポシロンＢおよびその誘導体を含むが、これらに限定されない。パクリタキセルは、例えば、タキソールＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。ドセタキセルは、例えば、商品名タキソテールＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。硫酸ビンブラスチンは、例えば、商品名VINBLASTIN R.P.ＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、商品名FARMISTINＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５,０１０,０９９に記載のような方法で得ることができる。
【００１７】
本明細書で使用する“アルキル化剤”なる用語は、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(ＢＣＮＵまたはGliadelＴＭ)を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、商品名CYCLOSTINＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。イフォスファミドは、例えば、商品名HOLOXANＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。
【００１８】
“抗新生物代謝拮抗剤”なる用語は、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサートを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば商品名ゼローダＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。ゲムシタビンは、例えば、ジェムザールＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。
【００１９】
本明細書で使用する“プラチン化合物”なる用語は、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商品名CARBOPLATＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商品名ELOXATINＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。
【００２０】
本明細書で使用する“タンパク質または脂質キナーゼ活性をターゲッティング／減少する化合物またはさらなる抗血管形成化合物”は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば受容体チロシンキナーゼの上皮細胞増殖因子ファミリー(ホモ−またはヘテロダイマーとしてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)、受容体チロシンキナーゼの血管内皮成長因子ファミリー(ＶＥＧＦＲ)、血小板由来増殖因子受容体(ＰＤＧＦＲ)、繊維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ)、インスリン様増殖因子受容体１(ＩＧＦ−１Ｒ)、Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリー、Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリー、Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼ、Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼ、ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバーおよびその遺伝子融合産物(例えばＢＣＲ−Ａｂｌ)、タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)のメンバーおよびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫまたはＰＩ(３)キナーゼファミリーのメンバー、またはＰＩ(３)−キナーゼ−関連キナーゼファミリーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性をターゲティングし、減少させ、または阻害する化合物ならびにその活性に関して他の機構、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係のものを有する抗血管形成化合物を含むが、これらに限定されない。
【００２１】
ＶＥＧＦＲの活性をターゲットとし、減少させ、または阻害する化合物は、とりわけＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する、ＶＥＧＦ受容体を阻害するもしくはＶＥＧＦに結合する化合物、タンパク質または抗体、特に、下記に一般的におよび具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体を含むが、これらに限定されない；ＷＯ９８／３５９５８にもの、例えば１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたは薬学的に許容されるその塩、例えばコハク酸塩、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に記載のもの；M. Prewett et al in Cancer Research 59(1999)5209-5218、F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996、Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214およびJ. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999により記載のもの；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に記載のもの；M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328により記載のAngiostatinＴＭ；M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285により記載のEndostatinＴＭ；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばＲｈｕＭａｂ。
【００２２】
抗体は、完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から形成された多特異的抗体、および所望の生物学的活性を示す限り抗体フラグメントを意味する。
【００２３】
上皮成長因子受容体ファミリーの活性をターゲットとし、減少させまたは阻害する化合物は、とりわけ、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するかまたはＥＧＦリガンドもしくはＥＧＦ関連リガンドと結合する化合物、タンパク質または抗体、特に一般的にかつ具体的にＷＯ９７／０２２６６に記載されている、例えば実施例３９の化合物、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３に記載されている、とりわけ、ＷＯ９６／３０３４７(例えばＣＰ３５８７７４として既知の化合物)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば化合物ＺＤ１８３９)およびＷＯ９５／０３２８３(例えば化合物ＺＭ１０５１８０)またはＰＣＴ／ＥＰ０２／０８７８０に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツズマブ(HerceptinＲ)、セツキシマブ、イレッサ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３である。
【００２４】
ＰＤＧＦＲの活性をターゲットとし、減少させ、または阻害する化合物は、とりわけＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブである。
【００２５】
ｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性をターゲットとし、減少させ、または阻害する化合物は、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；またはＮＳＣ６８０４１０である。
【００２６】
タンパク質キナーゼＣ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫおよびＰＤＫファミリーメンバー、またはＰＩ(３)キナーゼまたはＰＩ(３)キナーゼ−関連ファミリーメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性をターゲットとし、減少させ、または阻害する化合物は、とりわけＥＰ０２９６１１０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンである；さらなる化合物の例は、例えばＵＣＮ−０１、サフィンゴル(safingol)、ＢＡＹ４３−９００６、Bryostatin 1、Perifosine；Ilmofosine；RO 318220およびRO 320432；GO6976；Isis 3521；またはLY333531/LY379196を含む。
【００２７】
さらなる抗血管形成化合物は、例えばサリドマイド(THALOMID)およびTNP-470である。
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性をターゲットとし、減少させ、または阻害する化合物は、例えばホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
【００２８】
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えばレチノイン酸、α−、γ−またはδ−トコフェロールまたはα−、γ−またはδ−トコトリエノールである。
【００２９】
本明細書で使用するシクロオキシゲナーゼ阻害剤なる用語は、例えばセレコキシブ(CelebrexＲ)、ロフェコキシブ(VioxxＲ)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸を含むが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書で使用する“ビスホスホネート”なる用語は、エチドロン(etridonic)酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、例えば商品名ダイドロネルＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。“クロドロン酸”は、例えば商品名BONEFOSＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。“チルドロン酸”は、例えば商品名SKELIDＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。“パミドロン酸”は、例えば商品名アレディアＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば商品名FOSAMAXＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば商品名BONDRANATＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。“リセドロン酸”は、例えば商品名ACTONELＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば商品名ZOMETAＴＭとして、例えば、市販されている形で投与できる。
【００３１】
本明細書で使用する“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”なる用語は、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣物阻害剤であるバチマスタットおよびその経口生物利用可能アナログであるマリマスタット、プリノマスタット(prinomastat)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211またはAAJ996を含むが、これらに限定されない。
【００３２】
下記のクラスの化学療法剤が、本発明の実施に際してとりわけ有用である：代謝拮抗剤、ＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤、ＤＮＡトポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤など。代謝拮抗剤のクラスには、チミジン産生の阻害剤；血管内皮細胞増殖因子の阻害剤；ＤＮＡ脱メチル化剤；またはプロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤が包含される。
【００３３】
本発明の実施に際して有用なこれらのクラスの化学療法剤の代表例を下記に示す：
ＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤：カンプトテシンまたはその誘導体、例えばギマテカン。
ＤＮＡトポイソメラーゼII阻害剤：アドリアマイシン。
微小管活性化剤：ディスコデルモライドおよびエポシロン類、例えばエポシロンＢおよびエポシロンＤ。
【００３４】
下記を含む代謝拮抗剤：
チミジン産生阻害剤、例えば５−フルオロウラシル；
ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシジチンおよびデシタビン；
血管内皮細胞(endothethial)増殖因子阻害剤、例えば１−[４−クロロアニリノ]−４−[ピリジルメチル]−フタラジンスクシネート(ＰＴＫ７８７)；
プロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤、例えばメシル酸イマチニブ(Gleevec)。
【００３５】
一般的に言うと、本発明の組み合わせに有用な化学療法剤は、すなわち、上記の任意の化学療法剤、およびとりわけＤＮＡトポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、チミジン産生阻害剤、ＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤、およびＤＮＡ脱メチル化剤を、ＨＤＡＩ化合物と共に、各薬剤単独の血量の通常の経過で用いられる通りの投与量および治療レジメンで使用し得る。
【００３６】
ＨＤＡＩ化合物
本発明の組み合わせにおける使用に特に興味深いＨＤＡＩ化合物は、式(Ｉ)
【化１】
〔式中、
Ｒ１はＨ、ハロ、または直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル(とりわけメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、このメチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基は、非置換またはアルキル置換基について下記の１個またはそれ以上の置換基で置換されている)であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル(好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ)、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、−(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシル、ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
【００３７】
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アシルまたはアシルアミノ、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一体となってＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲ８であるか、またはＲ２はそれが結合する窒素と一体となり、かつＲ３はそれが結合する炭素と一体となりＣ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環環を形成でき；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、およびアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同一または異なり、かつ独立して０−６から選択され、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は所望によりかつ独立してＲ３および／またはＲ４で置換されていてよく；
ＸおよびＹは、同一または異なり、かつ独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮ、およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル、２−フェニルエテニル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、ＯＲ１２、およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
【００３８】
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４、およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル、例えば、ＣＨ３およびＣＦ３、Ｃ(Ｏ)−アルキル、例えばＣ(Ｏ)ＣＨ３、およびＣ(Ｏ)ＣＦ３から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールと非アリールの混合多環、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アミノアシル、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となってＣ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環から選択され；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０から６の整数から選択され；そして
ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択される。〕
で示されるヒドロキサメート化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００３９】
適当であれば、非置換は置換基または唯一の置換基が水素であることを意味する。
【００４０】
ハロ置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好ましくはフルオロまたはクロロから選択される。
【００４１】
アルキル置換基は、特記しない限り直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルを含む。適当な直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル置換基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどを含む。特記しない限り、アルキル置換基は、非置換アルキル基ならびに不飽和(すなわち１個またはそれ以上の二重または三重Ｃ−Ｃ結合がある)アシル、シクロアルキル、ハロ、オキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノおよびＯＲ１５、例えば、アルコキシを含む、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたアルキル基の両方を含む。アルキル基に好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノ、およびアミノアルキルを含む。
【００４２】
シクロアルキル置換基は特記しない限りＣ３−Ｃ９シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。特記しない限り、シクロアルキル置換基は、非置換シクロアルキル基ならびにＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノアルキル、オキシアルキル、アルキルアミノ、およびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたシクロアルキル基の両方を含む。シクロアルキル基の好ましい置換基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノおよびアミノアルキルを含む。
【００４３】
アルキル置換基およびシクロアルキル置換基に関する上記の記載は、他の置換基、例えば限定するものではないが、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルケトン、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルエステル置換基などのアルキル部分にも当てはまる。
【００４４】
ヘテロシクロアルキル置換基は、窒素、硫黄、酸素から選択される１個から３個のヘテロ原子を含む３から９員脂肪族環、例えば４から７員脂肪族環を含む。適当なヘテロシクロアルキル置換基の例は、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、１,３−ジアザパン、１,４−ジアザパン、１,４−オキサゼパン、および１,４−オキサチアパンを含む。特記しない限り、該環は、非置換であるか、または炭素原子上をＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、ハロ、アミノ、アルキルアミノおよびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されている。特記しない限り、窒素ヘテロ原子は、非置換であるか、またはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アシル、アミノアシル、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルで置換されている。
【００４５】
シクロアルキルアルキル置換基は、式−(ＣＨ２)ｎ５−シクロアルキル(式中、ｎ５は１−６の数である)の化合物を含む。適当なシクロアルキルアルキル置換基は、シクロペンチルメチル−、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチルなどを含む。このような置換基は、非置換であるか、アルキル部分またはシクロアルキル部分を、アルキルおよびシクロアルキルに関して上記のものを含む適当な置換基で置換されている。
【００４６】
アリール置換基は、非置換フェニルならびにＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、Ｏ(ＣＯ)アルキル、オキシアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、およびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたフェニルを含む。包含される好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アルコキシ、オキシアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびアミノスルホニルを含む。適当なアリール基の例は、Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシエチルフェニル、ジメチルアミノフェニル、アミノプロピルフェニル、カルボエトキシフェニル、メタンスルホニルフェニルおよびトリルスルホニルフェニルを含む。
【００４７】
芳香族性多環は、ナフチルならびにＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、オキシアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニルおよびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたナフチルを含む。
【００４８】
ヘテロアリール置換基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子、例えば１個から４個のヘテロ原子を含む５から７員芳香環を有する化合物を含む。典型的ヘテロアリール置換基は、フリル、チエニル、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾリル、ピラジンなどを含む。特記しない限り、ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、または炭素原子上を、アルキル、上記で定義のアルキル置換基、および他のヘテロアリール置換基を含む１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるか、または、例えばＲ１３で置換されている；とりわけ有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル、およびスルホニルを含む。
【００４９】
アリールアルキル置換基は、式−(ＣＨ２)ｎ５−アリール、−(ＣＨ２)ｎ５−１−(ＣＨ−アリール)−(ＣＨ２)ｎ５−アリールまたは−(ＣＨ２)ｎ５−１ＣＨ(アリール)(アリール)(式中、アリールおよびｎ５は上記で定義の通り)の基を含む。このようなアリールアルキル置換基は、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、トリル−３−プロピル、２−フェニルプロピル、ジフェニルメチル、２−ジフェニルエチル、５,５−ジメチル−３−フェニルペンチルなどを含む。アリールアルキル置換基は、非置換であるか、またはアルキル部分またはアリール部分または両方を、アルキル置換基およびアリール置換基に関して上記の通りに置換されている。
【００５０】
ヘテロアリールアルキル置換基は、式−(ＣＨ２)ｎ５−ヘテロアリール(式中、ヘテロアリールおよびｎ５は上記で定義の通りであり、架橋基はヘテロアリール部分の炭素または窒素に結合している)の基、例えば２−、３−または４−ピリジルメチル、イミダゾリルメチル、キノリルエチル、およびピロリルブチルを含む。ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、または上記でヘテロアリール置換基およびアルキル置換基について記載の通りに置換されている。
【００５１】
アミノアシル置換基は、式−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｈ)(ＮＲ１３Ｒ１４)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ５(式中、ｎ、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ５は上記で定義の通り)の基を含む。適当なアミノアシル置換基は、天然および非天然アミノ酸、例えばグリシニル、Ｄ−トリプトファニル、Ｌ−リシニル、Ｄ−またはＬ−ホモセリニル、４−アミノブチリックアシル、±−３−アミン−４−ヘキセノイルを含む。
【００５２】
非芳香族性多環置換基は、各環が４−９員であってよくかつ各環が０、１またはそれ以上の二重結合および／または三重結合を含んでよい二環式および三環式縮合環系を含む。非芳香族性多環の適当な例は、デカリン、オクタヒドロインデン、ペルヒドロベンゾシクロヘプテン、ペルヒドロベンゾ−[ｆ]−アズレンを含む。このような置換基は、非置換であるかまたはシクロアルキル基について上記の通り置換されている。
【００５３】
アリールと非アリールの混合多環置換基は、各環が４−９員であってよくかつ少なくとも１個の環が芳香族性である二環式および三環式縮合環系を含む。アリールと非アリールの混合多環の適当な例は、メチレンジオキシフェニル、ビス−メチレンジオキシフェニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、ジベンゾスベラン、ジヒドロアントラセン(dihdydroanthracene)、９Ｈ−フルオレンを含む。このような置換基は、非置換であるかまたはニトロでもしくはシクロアルキル基について上記の通りに置換されている。
【００５４】
ポリヘテロアリール置換基は、各環が独立して５または６員であってよく、かつ縮合環系が芳香族性であるようにＯ、ＮまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子、例えば、１、２、３、または４ヘテロ原子を含む、二環式および三環式縮合環系を含む。ポリヘテロアリール環系の適当な例は、キノリン、イソキノリン、ピリドピラジン、ピロロピリジン、フロピリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、ベンズインドール、ベンゾオキサゾール、ピロロキノリンなどを含む。特記しない限り、ポリヘテロアリール置換基は非置換であるかまたは、炭素原子上を、アルキル、上記で定義のアルキル置換基および式−Ｏ−(ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２))１−３Ｈの置換基を含む１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるかまたは、例えばＲ１３で置換されている；とりわけ有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル、およびスルホニルを含む。
【００５５】
非芳香族性ポリヘテロ環式置換基は、各環がＯ、ＮまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子、例えば、１、２、３、または４ヘテロ原子を含み、かつ０または１個またはそれ以上のＣ−Ｃ二重または三重結合を含む４−９員であってよい二環式および三環式縮合環系を含む。非芳香族性ポリヘテロ環の適当な例は、ヘキシトール、ｃｉｓ−ペルヒドロ−シクロヘプタ[ｂ]ピリジニル、デカヒドロ−ベンゾ[ｆ][１,４]オキサゼピニル、２,８−ジオキサビシクロ[３.３.０]オクタン、ヘキサヒドロ−チエノ[３,２−ｂ]チオフェン、ペルヒドロピロロ[３,２−ｂ]ピロール、ペルヒドロナフチリジン、ペルヒドロ−１Ｈ−ジシクロペンタ[ｂ,ｅ]ピランを含む。特記しない限り、非芳香族性ポリヘテロ環式置換基は非置換であるかまたは炭素原子上を、アルキルおよび上記で定義のアルキル置換基を含む１個またはそれ以上の置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるか、または、例えば、Ｒ１３で置換されている；とりわけ有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル、およびスルホニルを含む。
【００５６】
アリールと非アリールの混合ポリヘテロ環置換基は、各環がＯ、ＮまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４−９員であってよく、かつ環の少なくとも１個が芳香族性でなければならない二環式および三環式縮合環系を含む。アリールと非アリールの混合ポリヘテロ環の適当な例は、２,３−ジヒドロインドール、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、５,１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｅ][１,４]ジアゼピン、５Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｅ][１,４]ジアゼピン、１,２−ジヒドロピロロ[３,４−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン、１,５−ジヒドロ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]ジアゼピン−４−オン、１,２,３,４,６,１１−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ｂ]ピリド[２,３−ｅ][１,４]ジアゼピン−５−オンを含む。特記しない限り、アリールと非アリールの混合ポリヘテロ環式置換基は、非置換であるかまたは炭素原子上を、−Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＨ、アルキルおよび上記で定義のアルキル置換基を含む１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるか、または、例えば、Ｒ１３で置換されている；とりわけ有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル、およびスルホニルを含む。
【００５７】
アミノ置換基は１級、２級および３級アミンならびに塩形で４級アミンを含む。アミノ置換基の例は、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−アリールアルキルアミノ、アリール−アリールアルキルアミノ、アルキル−アリールアミノ、アルキル−アリールアルキルアミノなどを含む。
【００５８】
スルホニル置換基はアルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、例えばメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トシルなどを含む。
【００５９】
アシル置換基は式−Ｃ(Ｏ)−Ｗ、−ＯＣ(Ｏ)−Ｗ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｗまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４(式中、ＷはＲ１６、Ｈまたはシクロアルキルアルキルである)の基を含む。
【００６０】
アシルアミノ置換基は、式−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)−Ｗ、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｗ、および−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)−ＮＨＯＨ(式中、Ｒ１２およびＷは上記で定義の通り)の置換基を含む。
【００６１】
Ｒ２置換基ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−は、式
【化２】
の基である。
【００６２】
好ましい各々の置換基は下記のものを含む：
Ｒ１はＨ、ハロ、または直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシル、および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、かつ独立してＨ、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一体となってＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲ８となり；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、およびアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同一または異なり、かつ独立して０−６から選択され、ここで、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は非置換であるかまたは独立してＲ３および／またはＲ４で置換されており；
ＸおよびＹは、同一または異なり、かつ独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮ、およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ１２、およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４、およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアシルから選択され；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０から６の整数から選択され；そして
ＺはＯ、ＮＲ１３、Ｓ、Ｓ(Ｏ)から選択される、
またはその薬学的に許容される塩。
【００６３】
有用な式(Ｉ)の化合物は、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、およびＲ４の各々がＨであるもの、ｎ２およびｎ３の一方が０であり、かつ他方が１であるもの、とりわけＲ２がＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであるものを含む。
【００６４】
一つの適当なヒドロキサメート化合物の種類は、式(Ｉａ)
【化３】
〔式中、
ｎ４は０−３であり、
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ５'はヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環である。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩であるものである。
【００６５】
もう一つの適当なヒドロキサメート化合物の種類は、式(Ｉａ)
〔式中、
ｎ４は０−３であり、
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ５'はアリール、アリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、およびアリールと非アリールの混合多環；とりわけアリール、例えばｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルフェニル、例えばｐ−メトキシフェニル、およびｐ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルフェニル；およびアリールアルキル、例えばベンジル、オルト、メタもしくはパラ−フルオロベンジル、オルト、メタもしくはパラ−クロロベンジル、オルト、メタもしくはパラ−モノ、ジもしくはトリ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルベンジル、例えばオルト、メタもしくはパラ−メトキシベンジル、ｍ,ｐ−ジエトキシベンジル、ｏ,ｍ,ｐ−トリメトキシベンジル、およびオルト、メタもしくはパラ−モノ、ジもしくはトリＣ１−Ｃ４−アルキルフェニル、例えばｐ−メチル、ｍ,ｍ−ジエチルフェニルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であるものである。
【００６６】
もう一つの興味深い種類は、式(Ｉｂ)
【化４】
〔式中、
Ｒ２'はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、(ＣＨ２)２−４ＯＲ２１から選択され、ここで、Ｒ２１はＨ、メチル、エチル、プロピル、およびｉ−プロピルであり、そして
Ｒ５"は非置換１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イル、または置換１Ｈ−インドール−３−イル、例えば５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルまたは５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６７】
ヒドロキサメート化合物のもう一つの興味深い種類は、式(Ｉｃ)
【化５】
〔式中、
Ｚ１を含む環は芳香族性または非芳香族性であり、その非芳香環は飽和または不飽和であり、
Ｚ１はＯ、ＳまたはＮ−Ｒ２０であり、
Ｒ１８はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル(メチル、エチル、ｔ−ブチル)、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、例えば非置換フェニルまたは４−ＯＣＨ３もしくは４−ＣＦ３で置換されたフェニル、またはヘテロアリール、例えば２−フラニル、２−チオフェニルまたは２−、３−または４−ピリジルであり；
Ｒ２０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アシル(アセチル、プロピオニル、ベンゾイル)またはスルホニル(メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル)であり；
Ａ１は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ−６アルキル、−ＯＲ１９、ハロ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロ、またはヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)である１個、２個または３個の置換基であり；
Ｒ１９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)および−(ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２))１−３Ｈから選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
ｖは０、１または２であり、
ｐは０−３であり、そして
ｑは１−５であり、かつｒは０であるか、または
ｑは０であり、かつｒは１−５である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上記の通りである。
【００６８】
とりわけ有用な式(Ｉｃ)の化合物は、Ｒ２がＨであるか、または−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨ(式中、ｐは１−３である)であるもの、とりわけＲ１がＨであるもの；例えば、Ｒ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各々Ｈであり、そしてｑが１−３であり、かつｒが０であるかまたはｑが０であり、かつｒが１−３であるもの、とりわけＺ１がＮ−Ｒ２０であるものである。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、そしてｑとｒの合計は好ましくは１である。
【００６９】
ヒドロキサメート化合物のもう一つの興味深い種類は、式(Ｉｄ)
【化６】
〔式中、
Ｚ１はＯ、ＳまたはＮ−Ｒ２０であり、
Ｒ１８はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル(メチル、エチル、ｔ−ブチル)、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、例えば、非置換フェニルまたは４−ＯＣＨ３もしくは４−ＣＦ３で置換されたフェニル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ２０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アシル(アセチル、プロピオニル、ベンゾイル)またはスルホニル(メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル)であり、
Ａ１は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ−６アルキル、−ＯＲ１９、またはハロである１個、２個または３個の置換基であり、
Ｒ１９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)であり；
ｐは０−３であり、そして
ｑは１−５であり、かつｒは０であるかまたは
ｑは０であり、かつｒは１−５である、〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上記の通りである。
【００７０】
とりわけ有用な式(Ｉｄ)の化合物は、Ｒ２がＨであるか、または−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨ(式中、ｐは１−３である)であるもの、とりわけＲ１がＨであるもの；例えば、Ｒ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各々Ｈであり、そしてｑは１−３であり、かつｒが０であるか、またはｑが０であり、かつｒが１−３であるものである。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、そしてｑとｒの合計が好ましくは１である。
【００７１】
本発明で使用するさらに非常に興味深いＨＤＡＩ化合物は、式(Ｉｅ)
【化７】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。可変置換基は上記で定義の通りである。
【００７２】
とりわけ有用な式(Ｉｅ)の化合物は、Ｒ１８がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、非置換フェニル、パラ位を置換されたフェニル、またはヘテロアリール(例えば、ピリジル)環であるものである。
【００７３】
有用な式(Ｉｅ)の化合物のもう一つのグループは、Ｒ２がＨ、または−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨ(式中、ｐは１−３である)であるもの、とりわけＲ１がＨであるもの；例えば、Ｒ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各々Ｈであり、そしてｑが１−３であり、かつｒが０であるか、またはｑが０であり、かつｒが１−３であるものである。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨであるかまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、そしてｑとｒの合計は好ましくは１である。これらの化合物の中で、ｐは好ましくは１であり、そしてＲ３およびＲ４は好ましくはＨである。
【００７４】
式(Ｉｅ)の化合物のもう一つのグループは、Ｒ１８がＨ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フラニル、２−チオフェニル、または２−、３−または４−ピリジルであり、ここで、２−フラニル、２−チオフェニルおよび２−、３−または４−ピリジル置換基は非置換であるかまたはヘテロアリール環について上記の通り置換されており；Ｒ２がＨ、または−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨであり、ここでｐが１−３であるもの；とりわけＲ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各々Ｈであり、そしてｑが１−３であり、かつｒが０であるかまたはｑが０であり、かつｒが１−３であるものである。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、そしてｑとｒの合計は好ましくは１である。
【００７５】
Ｒ２０がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、とりわけＨである式(Ｉｅ)の化合物は、上記の式(Ｉｅ)の化合物の各下位集団の、重要なメンバーである。
【００７６】
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩は、重要な式(Ｉｅ)の化合物である。
【００７７】
ヒドロキサメート化合物のもう一つの適当な種類は、式(Ｉｆ)
【化８】
またはその薬学的に許容される塩であるものである。可変置換基は上記の通りである。
【００７８】
有用な式(Ｉｆ)の化合物は、Ｒ２がＨまたは−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨ(式中、ｐは１−３である)であるもの、とりわけＲ１がＨであるもの；例えば、Ｒ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各々Ｈであり、そしてｑが１−３であり、かつｒが０であるか、またはｑが０であり、かつｒが１−３であるものを含む。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、そしてｑとｒの合計は好ましくは１である。
【００７９】
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(ベンゾフル−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩が重要な式(Ｉｆ)の化合物である。
【００８０】
本発明での使用に非常に好ましいヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ＷＯ０２／２２５７７の実施例に記載の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、最も好ましくはＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグである。
【００８１】
前記のヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ＷＯ０２／２２５７７に記載の方法にしたがい製造できる。
【００８２】
前癌病巣ならびに固形悪性腫瘍および未分化悪性腫瘍両方、例えば前癌結腸病巣(例えばポリープ)および結腸癌を含む増殖性疾患の予防および処置に加えて、本発明の組み合わせ治療は、“他の悪性腫瘍”(ここでＨＤＡＩ化合物に感受性の悪性腫瘍、例えば、乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌と定義されている)の処置に有用性を有する。
【００８３】
組み合わせ
故に、第一の局面において、本発明は、同時の、一緒の、別々のまたは連続使用のための(ａ)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤、および(ｂ)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ここで、(ａ)および(ｂ)はいずれも遊離形またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容されるプロドラッグの形で存在する)を含む、組み合わせに関する。
【００８４】
もう一つの態様において、本発明は(ａ)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤、および(ｂ)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ここで、(ａ)および(ｂ)はいずれも遊離形またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容されるプロドラッグの形で存在する)を含む、ヒトまたは動物の処置に使用するための、とりわけ増殖性疾患、好ましくは本明細書に記載の増殖性疾患、最も好ましくは乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される疾患の処置のための、組み合わせに関する。
【００８５】
本発明はまた、増殖性疾患、好ましくは本明細書に記載の増殖性疾患、最も好ましくは乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される疾患の処置用の、とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグと併用して使用する医薬の製造のための、とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグの使用に関する。
【００８６】
本発明はさらにまた、増殖性疾患、好ましくは本明細書に記載の増殖性疾患、最も好ましくは乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される疾患の処置用の、とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグと併用して使用する医薬の製造のための、とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグの使用に関する。
【００８７】
もう一つの態様において、本発明は、(ａ)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、および(ｂ)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグを、少なくとも１個の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物に関する。
【００８８】
さらなる態様において、本発明は、(ａ)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤、および(ｂ)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ここで、(ａ)および(ｂ)はいずれも遊離形またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容されるプロドラッグの形で存在する)を含む組み合わせの、増殖性疾患、好ましくは本明細書に記載の増殖性疾患、最も好ましくは乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される疾患の処置用医薬組成物を製造するたのための使用に関する。
【００８９】
もう一つの態様において、本発明は、とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグを、哺乳動物における疾患の処置のために、とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグと併用して使用するための指示書と共に含む、商品包装物または製品、または
とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、哺乳動物における疾患の処置のために、とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグと併用して使用するための指示書と共に含む、商品包装物または製品に関し；ここで、いずれの場合も処置すべき疾患はとりわけ増殖性疾患、好ましくは本明細書に記載の増殖性疾患、最も好ましくは乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される疾患である。
【００９０】
本発明はまた、(ａ)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤、および(ｂ)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ここで、(ａ)および(ｂ)はいずれも遊離形またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容されるプロドラッグの形で存在する)を含む組み合わせを、哺乳動物における疾患、とりわけ増殖性疾患、好ましくは本明細書に記載の増殖性疾患、最も好ましくは乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される疾患の処置のための、同時の、一緒の、別々のまたは連続使用のための指示書と共に含む、商品包装物または製品に関する。
【００９１】
本発明は、さらに“組み合わせ製剤”に関し、それは、本明細書で使用するとき上記で定義の組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)が独立して投与できるか、または、組み合わせパートナーの区別される用量を含む異なる固定された組み合わせの使用により、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与できる点で、とりわけ“キット”である。キットのパーツを、例えば、同時にまたは時間的に交互に、すなわち、任意のキットのパーツについて異なる時点で、および等しいもしくは異なる時間間隔で投与できる。組み合わせ製剤において投与すべき組み合わせパートナー(ａ)の組み合わせパートナー(ｂ)に対する比率は、例えば処置すべき患者亜集団の必要性に合うために、または、患者が経験するすべての副作用の重症度に基づいて単独の患者の必要性に合うように変えることができる。
【００９２】
本発明は、また、したがって、(ａ)１個またはそれ以上の単位投与形のとりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、および(ｂ)１個またはそれ以上の単位投与形のとりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグを含む、組み合わせ製剤に関する。
【００９３】
本発明は、さらに、哺乳動物における前癌病巣ならびに固形悪性腫瘍および未分化悪性腫瘍両方を含む増殖性疾患を予防または処置する方法であって、薬学的に有効量の、(ａ)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択される化学療法剤、および(ｂ)とりわけ本明細書に記載のものから選択される、最もとりわけ好ましいとして記載のものから選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含む組み合わせ(ここで、(ａ)および(ｂ)はいずれも遊離形またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容されるプロドラッグの形で存在する)を投与することにより哺乳類を処置することを含み、増殖性疾患が好ましくは本明細書に記載の増殖性疾患、最も好ましくは乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される疾患である、方法に関する。
【００９４】
具体的態様において、本発明の組み合わせで処置すべき疾患は結腸癌である。もう一つの態様において、処置すべき疾患は前癌結腸病巣である。もう一つの態様において、処置すべき疾患は、上記の通り前癌病巣ならびに固形悪性腫瘍および未分化悪性腫瘍両方を含む、増殖性疾患である。
【００９５】
本発明によって、患者は、前癌結腸病巣、例えばポリープ、または結腸癌を含む、前癌病巣ならびに固形悪性腫瘍および未分化悪性腫瘍両方、または他の悪性腫瘍を含む増殖性疾患を予防または処置するために、薬学的に有効量の化学療法剤とＨＤＡＩの組み合わせで、同時に、一緒に、別々にまたは連続的に、各々、個々の薬剤について適当な投与レジメンにしたがい処置される。例えば、化学療法剤を１日１回またはそれ以上で投与してよく、そしてＨＤＡＩを１日１回、１日おき、またはいくつかの他のスケジュールしたがい(化学療法剤なしで使用するときにＨＤＡＩ剤についてに適当である限り)、投与してよい。当業者は、組み合わせ成分の適当な薬学的に有効量を決定する能力を有する。
【００９６】
化学療法剤がＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤；ＤＮＡトポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化剤；およびチミジン産生の阻害剤、血管内皮細胞増殖因子の阻害剤、ＤＮＡ脱メチル化剤、またはプロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、アドリアマイシン、ディスコデルモライドおよびエポシロン、５−フルオロウラシル、カンプトテシンまたはその誘導体、例えばギマテカン、イマチニブ(Gleevec)、１−[４−クロロアニリノ]−４−[ピリジルメチル]−フタラジンスクシネート(ＰＴＫ７８７)、５−Ａｚａ ｄＣ(Decitabine)および５−アザシジチンである薬剤を含む代謝拮抗剤；それらの薬学的に許容される塩；およびそれらの薬学的に許容されるプロドラッグ、例えばエステルからなる群から選択され；そして処置すべき患者がヒトであるとき、例えば、アドリアマイシンの適当な投与量は、１日あたり１００−１５００mg、例えば、２００−１０００mg／日の範囲、例えば２００、４００、５００、６００、８００、９００または１０００mg／日であり、１日１回または２回投与する。５−フルオロウラシルは、１日あたり１００−１５００mg、例えば、２００−１０００mg／日の範囲、例えば２００、４００、５００、６００、８００、９００または１０００mg／日の適当な投与量で投与し、１日１回または２回投与する。カンプトテシンまたはその誘導体は、１日あたり１００−１５００mg、例えば、２００−１０００mg／日の範囲、例えば２００、４００、５００、６００、８００、９００または１０００mg／日の適当な投与量で投与し、１日１回または２回投与する。５−アザシジチンは、１日あたり１００−１５００mg、例えば、２００−１０００mg／日の範囲、例えば２００、４００、５００、６００、８００、９００または１０００mg／日の適当な投与量で投与し、１日１回または２回投与する。好ましくは、該化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、錠剤、カプセルまたはシロップの形の経口医薬製剤として投与する；または必要であれば非経腸注射により投与する。
【００９７】
組み合わせパートナー(ａ)または(ｂ)、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグはまた水和物または他の溶媒和物の形で使用できる。
【００９８】
下記の実施例は上記の本発明を説明する；しかしながら、それは本発明の範囲をいかなる方法でも限定することを意図しない。本発明の組み合わせの有利な効果はまた関連する分野の当業者にそれ自体既知の他の試験モデルにより決定することもできる。
【００９９】
実施例：
ＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤；ＤＮＡトポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化剤；およびチミジン産生の阻害剤、血管内皮細胞増殖因子の阻害剤、ＤＮＡ脱メチル化剤、またはプロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、アドリアマイシン、ディスコデルモライドおよびエポシロン、５−フルオロウラシル、カンプトテシンまたはその誘導体、例えばギマテカン、イマチニブ(Gleevec)、１−[４−クロロアニリノ]−４−[ピリジルメチル]−フタラジンスクシネート(ＰＴＫ７８７)、５−Ａｚａ ｄＣ(Decitabine)および５−アザシジチンである薬剤を含む代謝拮抗剤；それらの薬学的に許容される塩；およびそれらの薬学的に許容されるプロドラッグ、例えばエステルからなる群から選択した選抜化学療法剤(“化学療法剤”)；およびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド(別名(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−(｛(２−ヒドロキシ−エチル)−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ｝−メチル)−フェニル]−アクリルアミド)(“ＨＤＡＩ”)を、単剤としておよび組み合わせ療法として一緒に、腸ポリープの予防および処置のためのアデノーマ様ポリープのマウスモデルにおいて試験する。マウスに、ＨＤＡＩを、ｐＨを動物またはヒトに投与するために適正に、例えば３.５から５.５のｐＨに調節するための薬学的に許容される酸、例えば、乳酸を含むＤ５Ｗ中の溶液として１０mg／kgの用量で、１日１回、週に３回、３週間静脈内投与する。化学療法剤を、餌としてまたは注射用混合物として適当な濃度で投与する。
【０１００】
ＨＤＡ阻害剤の単剤としての、または標準化学療法剤と組み合わせたときの効果を、インビトロで、組み合わせ化学療法におけるＨＤＡＩ化合物の一つであるＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの起こり得る有害事象および臨床使用の可能性について考察するために試験する。
【０１０１】
ＭＴＳ(３−(４,５−ジメチルチアゾール−２−イル)−５−(３−カルボキシフェニル)−２−(４−スルホフェニル)−２Ｈ−テトラゾリウム、分子内塩)アッセイを使用して、薬剤の組み合わせの抗増殖効果を評価する。以前にＨＤＡ阻害剤に感受性であると特徴付けられたＨＣＴ１１６およびＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｐ腫瘍細胞系を、臨床的に関連のある化学療法剤と共にこれらの実験のために選択する。市販のプログラム、“CalcuSyn”を用いて、組み合わせ効果が相乗的、拮抗的または相加的であるかを決定する。
【０１０２】
細胞を、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの２４時間にアドリアマイシンで処置したとき、相乗効果が得られる。
【０１０３】
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドと５−ＦＵ、カンプトテシンまたは５−アザシチジンの組み合わせは、主に相加効果を産生する。
【０１０４】
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドは、インビトロおよびインビボで強力な抗腫瘍活性を有することが証明された、構造的に新規な、ＨＤＡＩである。この化合物はヒストンアセチル化を増加させ、ｐ２１プロモーターを転写的に活性化させ、そしてマイクロモル濃度以下(sub-micromolar concentration)で細胞増殖を阻害する。一方、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドは、４８時間から７２時間の暴露後に(正常の皮膚繊維細胞が主に細胞サイクル停止に付され、それらの生存能が低下するには、より長時間の暴露が必要である)、マイクロモル濃度以下のレベルでＨＣＴ１１６細胞のアポトーシスを引き起こす。
【０１０５】
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドは、ＨＣＴ１１６結腸、Ａ５４９肺、およびＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｐ乳房腫瘍癌腫移植片モデルで、１０から１００mg／kgの範囲の１日１回注射で、腫瘍増殖を再現性よく阻害する。ヒストンアセチル化の増加したレベルが、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの存在下に３から２４時間連続して処理された培養ＨＣＴ１１６細胞で観察され、細胞内ＨＤＡ阻害を示唆する。本化合物はまたアセチル化されたヒストンＨ３およびＨ４レベルを、インビボで、無胸腺マウス由来のＨＣＴ１１６ヒト腫瘍移植片において増加させる。本実施例において、腫瘍細胞系の単層増殖に対する、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドと標準治療の組み合わせ、または他の治験薬との組み合わせの効果を試験する。
【０１０６】
２種の細胞系、ＨＣＴ１１６ヒト結腸癌腫細胞およびＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｐ(ホルモン非依存性乳癌腫細胞系)を、そのＨＤＡＩに対する感受性に基づいて選択する。化学療法剤を、その臨床的関連に基づいて細胞系と対にする。Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドと組み合わせ使用する化合物は、アドリアマイシン(乳癌の処置に臨床使用されている)、５−フルオロウラシル(５−ＦＵ)、およびカンプトテシン(結腸癌用に臨床使用されている)である。ヒストンデアセチラーゼとＤＮＡメチルトランスフェラーゼの間のクロストークが報告されているため、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤である５−アザシチジンも試験する。
【０１０７】
ＨＣＴ１１６細胞をＡＴＣＣから得て、Alley MC, Scudiero DA, Monks A, Hursey, ML, Czerwinski, MJ, Fine DL, Abbot BJ, Mayo JG, Shoemaker RH, Boyd MR, “Feasibility of drug screening with panels of human turmor cell lines using microculture tetrazolium assay”, Cancer Res. 1988; 48: 589-601により先に記載された通り培養する。
【０１０８】
ヒト乳癌腫細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｐを、上記文献で先に記載された通り培養する。細胞増殖を、本質的にZhang RD, Fidler IJ, Price JE, “Relative malignant potential of human breast carcinoma cell lines established from pleural effusions and a brain metastasis”, Invasion-Metastasis 1991; 11: 204-15に記載された文献法を使用して適合させて測定する。
【０１０９】
実験を、９６ウェル組織培養プレートでの５点または６点薬剤力価測定を使用して行い、最上段は空のままにしておく。ＨＣＴ１１６およびＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｐ細胞を、３.６×１０３および２.１×１０４細胞／mlの濃度で各々完全培地に懸濁させ、１９０μlをウェルに添加する。完全培地(２００μl)を最上段に添加する。２４時間後、細胞がプレートの底に結合した後、１０μlのＭＴＳ溶液をプレートの一個に添加し、化合物添加時の活性(Ｔ０)を決定する。プレートを３７℃で４時間インキュベートし、ＯＤをMolecular Devices Thermomaxで、４９０nmでSoftmaxプログラムを使用して測定する。Ｔ０プレートは、実験開始時の最初の活性の参照として働く。化合物の添加を、Ｔ０決定と同じ時間である播種２４時間後に始める。各化合物の先に決定されたＩＣ５０値の４倍、２倍、１倍、０.５倍、０.２５倍および０.１２５倍の連続希釈(CalcuSynプログラムにより示唆される)を９６深底プレートで行い、最高濃度をプレートの端にする。１個の細胞系を、プレートあたり４個の化合物または組み合わせで試験する。１０μlの６希釈の各々をトリプリケートで添加し、完全培地を最下段に添加する。化合物をプレートに単剤として、または、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドと組み合わせて添加する。前処置した組み合わせにおいて、該薬剤をＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドと同時に、２４時間前に、または２４時間後に添加する。前処置のコントロールとして、新規希釈を未処置細胞に単剤または組み合わせとして播種４８時間後に添加する。
【０１１０】
プレートを播種から３７℃で７２時間インキュベートする。ＭＴＳ溶液を添加し(Ｔ０プレートとして)、４時間後に読む。データを分析するために、培地単独の平均値(バックグラウンド)を各実験ウェルから引き、各化合物希釈についてトリプリケートの値を平均する。下記式を増殖パーセント計算のために使用する。
【０１１１】
“増殖％”を化合物濃度に対してプロットし、Microsoft Excelにおいてユーザー定義スプライン関数を用いて、ＩＣ５０を計算するのに使用する。この関数はデータ点の間の直線回帰を使用し、５０％阻害する化合物濃度を予測する。ＩＣ５０を使用して、各化合物および得られる組み合わせについて投与範囲を決定する。
【０１１２】
CalcuSynプログラムを使用して、組み合わせ指数(ＣＩ)をアイソボログラム式ＣＩ＝(Ｄ)１／(Ｄｘ)１＋(Ｄ)２／(Ｄｘ)２により決定する。組み合わせた薬剤１(Ｄ)１と薬剤２(Ｄ)２はＸ％阻害し、(ＤＸ)１および(ＤＸ)２は、Ｘ％阻害に必要な薬剤１および薬剤２単独の用量である。各化合物について、ＭＴＳアッセイで決定した各用量での増殖％値を使用する。１より小さい、１と等しいまたは１より大きいＣＩ値がそれぞれ相乗効果、相加効果または拮抗作用の指標である。ＣＩを下記の阻害濃度で比較する：ＩＣ２５、ＩＣ５０、ＩＣ７５、およびＩＣ９０。
【０１１３】
結果：
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドとアドリアマイシンの組み合わせ
ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｐ細胞系に対する、化学療法剤アドリアマイシンと同時、２４時間後または２４時間前に添加したＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの抗増殖効果を試験する。組み合わせ効果を、その各々のＩＣ５０の８倍、４倍、２倍、１倍、０.５倍、０.２５倍および０.１２５倍である化合物の一定比率を使用して評価する。組み合わせが相加的、相乗的または拮抗的であるかを試験するために、アイソボログラムをプロットし、組み合わせ指数を市販ソフトウエアプログラムCalcuSynを使用して計算する。アイソボログラムにおいて、Ｘ切片はある増殖阻害パーセントをもたらす一方の薬剤の濃度を示し、Ｙ切片は他方の薬剤が細胞の増殖を阻害する濃度を示す。両軸内に入るデータ点が、細胞増殖を阻害する薬剤組み合わせの濃度である。切片を結ぶ直線から遙か上または下に分散したデータ点は、それぞれより拮抗的または相乗的な効果である。切片を結ぶ線上またはそれに近い組み合わせデータ点は、相加効果を示す。
【０１１４】
ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｐ細胞をアドリアマイシンおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドで同時にインキュベーションするか、または、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドで処置し、２４時間後にアドリアマイシンを添加すると、ＸおよびＹ切片を結ぶ線に近いアイソボログラム組み合わせデータ点を産生する。計算した組み合わせ指数は１に近く、相加効果を示唆する。
【０１１５】
しかしながら、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｐ細胞をアドリアマイシンで処置し、２４時間後にＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドを添加すると、データ点は切片を結ぶ線の遙か下となり、２剤の間の強い相乗効果を示唆する。上記アイソボログラム結果は、組み合わせ指数の計算により確認される。
【０１１６】
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドとアドリアマイシンの同時添加、または、ＨＤＡＩで前処置し、その後アドリアマイシンで処置すると、１に近い組み合わせ指数となり、相加効果を示唆する。しかしながら、アドリアマイシンで前処置し、その後Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドで処置すると、＜０.１の組み合わせ指数となり、強い相乗効果を示唆する。
【０１１７】
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドとカンプトテシンまたは５−ＦＵの組み合わせ
ＨＣＴ１１６結腸直腸癌腫細胞系を、５−フルオロウラシル(５−ＦＵ)またはカンプトテシンと組み合わせた、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドで処置する。上記の通り、ＨＣＴ１１６細胞を個々の化合物のＩＣ５０値の一定比率でインキュベートし、組み合わせ効果をアイソボログラムのプロットと組み合わせ指数の計算により決定する。Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドと５−ＦＵの組み合わせは、相加効果を示唆するアイソボログラムとなる。計算した組み合わせ指数もまたＨＣＴ１１６細胞に対する、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドを、５−ＦＵと組み合わせたときの相加効果、またはカンプトテシンと組み合わせたときの相加効果または弱い拮抗作用を示唆する。
【０１１８】
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドと５−アザシチジンの組み合わせ
５−アザシチジンは非可逆性ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤である。近年の公表された結果は、ヒストンデアセチラーゼとＤＮＡメチルトランスフェラーゼの間のクロストークを示唆する。したがって、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドと５−アザシチジンの組み合わせ効果を評価する。濃度依存性効果が、全薬剤添加スケジュールで見られる。拮抗作用が低阻害濃度(ＩＣ２５)でおよび相加効果が高阻害濃度(ＩＣ９０)で観察される傾向がある。
【０１１９】
考察：
本実施例は、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドと、標準化学療法剤、およびクロマチン構造に影響する他の化合物を組み合わせたときの、単層細胞増殖に対する効果を報告する。アドリアマイシンとの間に、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｐ細胞を、この細胞毒性剤をＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの添加２４時間前にインキュベートしたとき、強い相乗作用がある。
【０１２０】
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドとカンプトテシンまたは５−ＦＵの組み合わせは、ＨＣＴ１１６結腸癌腫細胞に対して相加または弱い拮抗作用を産生する。
【０１２１】
５−アザシジチン／Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド組み合わせは、濃度依存的効果を示す。
【０１２２】
ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｐ細胞をアドリアマイシンで前処置し、続いてＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドで処置したときに観察される相乗効果の基礎は現在また判らない。しかしながら、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドによりクロマチン構造の不安定化がＤＮＡインターカレーションにより悪化し、そしてアドリアマイシンによりＤＮＡ傷害が挿入される状況が予測できる。
【０１２３】
上記組み合わせ試験は、有効な治療的組み合わせを同定し、またＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの臨床試験における可能性のある不利な薬剤相互作用を避けることを助ける。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ)化学療法剤および(ｂ)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含む(ここで、(ａ)および(ｂ)はいずれも遊離形またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容されるプロドラッグの形で存在する)、同時の、一緒の、別々のまたは連続使用のための、組み合わせ。
【請求項２】
化学療法剤がＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤；ＤＮＡトポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化剤；ならびに例えば、アドリアマイシン、ディスコデルモライド、およびエポシロンＢまたはＤのようなエポシロン類、５−フルオロウラシル、カンプトテシンまたはギマテカン、イマチニブ(Gleevec)、１−[４−クロロアニリノ]−４−[ピリジルメチル]−フタラジンスクシネート(ＰＴＫ７８７)、５−Ａｚａ ｄＣ(Decitabine)および５−アザシジチンのようなその誘導体のようなチミジン産生の阻害剤、血管内皮細胞増殖因子の阻害剤、ＤＮＡ脱メチル化剤、またはプロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤である薬剤を含む代謝拮抗剤；それらの薬学的に許容される塩；およびそれらの薬学的に許容されるプロドラッグからなる群から選択される、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項３】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、式(Ｉ)
【化１】
〔式中、
Ｒ１はＨ、ハロ、または直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、−(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシル、ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、またはＲ３とＲ４は、それらが結合している炭素と一体となってＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲ８である結合を示すか、またはＲ２はそれが結合する窒素と一体となりかつＲ３はそれが結合する炭素と一体となり、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環を形成でき；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、およびアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同一または異なり、かつ独立して０−６から選択され、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は所望によりかつ独立してＲ３および／またはＲ４で置換されていてよく；
ＸおよびＹは、同一または異なり、かつ独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＮＯ２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮ、およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ１２、およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４、およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールと非アリールの混合多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアシルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となってＣ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環であり；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０から６の整数から選択され；そして
ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項１または２記載の組み合わせ。
【請求項４】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、およびＲ４が各々Ｈである式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項３記載の組み合わせ。
【請求項５】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、ｎ２およびｎ３の一方が０であり、他方が１である式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項４記載の組み合わせ。
【請求項６】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、Ｒ２がＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨである式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項５記載の組み合わせ。
【請求項７】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、式(Ｉａ)
【化２】
〔式中、
ｎ４は０−３であり、
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ５'はヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項３記載の組み合わせ。
【請求項８】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、式(Ｉｂ)
【化３】
〔式中、
Ｒ２'はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、および(ＣＨ２)２−４ＯＲ２１から選択され、ここで、Ｒ２１はＨ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、そして
Ｒ５"は非置換であるかまたは置換１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項３記載の組み合わせ。
【請求項９】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、式(Ｉｅ)
【化４】
〔式中、Ｒ１８はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ２０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシルまたはスルホニルであり；
Ａ１は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ−６アルキル、−ＯＲ１９、ハロ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロ、またはヘテロアリールアルキルである、１個、２個または３個の置換基であり；
Ｒ１９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび−(ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２))１−３Ｈから選択され；
ｐは０−３であり、そして
ｑは１−５でありかつｒは０であるかまたは
ｑは０でありかつｒは１−５である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項３記載の組み合わせ。
【請求項１０】
Ｒ１８がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニルまたはヘテロアリール環であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項９記載の組み合わせ。
【請求項１１】
Ｒ２がＨ、または−(ＣＨ２)ｓＣＨ２ＯＨであり、ここで、ｓが１−３であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項１０記載の組み合わせ。
【請求項１２】
Ｒ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各々Ｈであり、ｑが１−３でありかつｒが０であるかまたはｑが０でありかつｒが１−３であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項１１記載の組み合わせ。
【請求項１３】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグからなる群から選択される、請求項３記載の組み合わせ。
【請求項１４】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤がＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグからなる群から選択される、請求項１３記載の組み合わせ。
【請求項１５】
増殖性疾患の処置に使用するための、請求項１から１４のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１６】
乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される増殖性疾患の処置に使用するための、請求項１４記載の組み合わせ。
【請求項１７】
増殖性疾患の処置用の、化学療法剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグと併用して使用するための医薬の製造のための、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグの使用。
【請求項１８】
増殖性疾患の処置用の、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグと併用して使用するための医薬の製造のための、化学療法剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグの使用。
【請求項１９】
増殖性疾患が乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される、請求項１７または１８記載の使用。
【請求項２０】
化学療法剤が、請求項２記載の群またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグから選択される、請求項１７から１９のいずれかに記載の使用。
【請求項２１】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、請求項３から１４のいずれかに記載のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグから選択される、請求項１７から２０のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
(ａ)化学療法剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、および(ｂ)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグを、少なくとも１個の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項２３】
化学療法剤が、請求項２記載の群またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグから選択される、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、請求項３から１４のいずれかに記載のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグから選択される、請求項２２または２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
増殖性疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造のための、請求項１から１４のいずれかに記載の組み合わせの使用。
【請求項２６】
増殖性疾患が乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される、請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
化学療法剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグを、哺乳動物における疾患の処置のためにヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグと併用して使用するための指示書と共に含む商品包装物または製品、または
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグを、哺乳動物における疾患の処置のために化学療法剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグと併用して使用するための指示書と共に含む商品包装物または製品。
【請求項２８】
化学療法剤が、請求項２記載の群またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグから選択される、請求項２７記載の商品包装物または製品。
【請求項２９】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、請求項３から１４のいずれかに記載のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグから選択される、請求項２７または２８に記載の商品包装物または製品。
【請求項３０】
請求項１から１４のいずれかに記載の組み合わせを、哺乳動物における疾患の処置のための同時の、一緒の、別々のまたは連続使用のための指示書と共に含む、商品包装物または製品。
【請求項３１】
疾患が増殖性疾患である、請求項２７から３０のいずれかに記載の商品包装物または製品。
【請求項３２】
増殖性疾患が乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される、請求項３１記載の商品包装物または製品。
【請求項３３】
(ａ)化学療法剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグの一個またはそれ以上の単位投与形、および(ｂ)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグの一個またはそれ以上の単位投与形を含む、組み合わせ製剤。
【請求項３４】
化学療法剤が、請求項２記載の群またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグから選択される、請求項３３記載の組み合わせ製剤。
【請求項３５】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、請求項３から１４のいずれかに記載のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグから選択される、請求項３３または３４記載の組み合わせ製剤。
【請求項３６】
哺乳動物における前癌病巣ならびに固形悪性腫瘍および未分化悪性腫瘍両方を含む増殖性疾患を予防または処置する方法であり、該哺乳動物を、薬学的に有効量の請求項１から１４のいずれかに記載の組み合わせで処置することを含む、方法。
【請求項３７】
増殖性疾患が乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される、請求項３６記載の方法。
【請求項１】
(ａ)化学療法剤および(ｂ)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含む(ここで、(ａ)および(ｂ)はいずれも遊離形またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容されるプロドラッグの形で存在する)、同時の、一緒の、別々のまたは連続使用のための、組み合わせ。
【請求項２】
化学療法剤がＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤；ＤＮＡトポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化剤；ならびに例えば、アドリアマイシン、ディスコデルモライド、およびエポシロンＢまたはＤのようなエポシロン類、５−フルオロウラシル、カンプトテシンまたはギマテカン、イマチニブ(Gleevec)、１−[４−クロロアニリノ]−４−[ピリジルメチル]−フタラジンスクシネート(ＰＴＫ７８７)、５−Ａｚａ ｄＣ(Decitabine)および５−アザシジチンのようなその誘導体のようなチミジン産生の阻害剤、血管内皮細胞増殖因子の阻害剤、ＤＮＡ脱メチル化剤、またはプロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤である薬剤を含む代謝拮抗剤；それらの薬学的に許容される塩；およびそれらの薬学的に許容されるプロドラッグからなる群から選択される、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項３】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、式(Ｉ)
【化１】
〔式中、
Ｒ１はＨ、ハロ、または直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、−(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシル、ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、またはＲ３とＲ４は、それらが結合している炭素と一体となってＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲ８である結合を示すか、またはＲ２はそれが結合する窒素と一体となりかつＲ３はそれが結合する炭素と一体となり、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環を形成でき；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、およびアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同一または異なり、かつ独立して０−６から選択され、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は所望によりかつ独立してＲ３および／またはＲ４で置換されていてよく；
ＸおよびＹは、同一または異なり、かつ独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＮＯ２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮ、およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ１２、およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４、およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールと非アリールの混合多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、かつ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアシルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となってＣ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環であり；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族性多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０から６の整数から選択され；そして
ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項１または２記載の組み合わせ。
【請求項４】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、およびＲ４が各々Ｈである式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項３記載の組み合わせ。
【請求項５】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、ｎ２およびｎ３の一方が０であり、他方が１である式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項４記載の組み合わせ。
【請求項６】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、Ｒ２がＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨである式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項５記載の組み合わせ。
【請求項７】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、式(Ｉａ)
【化２】
〔式中、
ｎ４は０−３であり、
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ５'はヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの混合多環、ポリヘテロアリール、またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項３記載の組み合わせ。
【請求項８】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、式(Ｉｂ)
【化３】
〔式中、
Ｒ２'はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、および(ＣＨ２)２−４ＯＲ２１から選択され、ここで、Ｒ２１はＨ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、そして
Ｒ５"は非置換であるかまたは置換１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項３記載の組み合わせ。
【請求項９】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、式(Ｉｅ)
【化４】
〔式中、Ｒ１８はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ２０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシルまたはスルホニルであり；
Ａ１は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ−６アルキル、−ＯＲ１９、ハロ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ハロ、またはヘテロアリールアルキルである、１個、２個または３個の置換基であり；
Ｒ１９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび−(ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２))１−３Ｈから選択され；
ｐは０−３であり、そして
ｑは１−５でありかつｒは０であるかまたは
ｑは０でありかつｒは１−５である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項３記載の組み合わせ。
【請求項１０】
Ｒ１８がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニルまたはヘテロアリール環であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項９記載の組み合わせ。
【請求項１１】
Ｒ２がＨ、または−(ＣＨ２)ｓＣＨ２ＯＨであり、ここで、ｓが１−３であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項１０記載の組み合わせ。
【請求項１２】
Ｒ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各々Ｈであり、ｑが１−３でありかつｒが０であるかまたはｑが０でありかつｒが１−３であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項１１記載の組み合わせ。
【請求項１３】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグからなる群から選択される、請求項３記載の組み合わせ。
【請求項１４】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤がＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグからなる群から選択される、請求項１３記載の組み合わせ。
【請求項１５】
増殖性疾患の処置に使用するための、請求項１から１４のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１６】
乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される増殖性疾患の処置に使用するための、請求項１４記載の組み合わせ。
【請求項１７】
増殖性疾患の処置用の、化学療法剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグと併用して使用するための医薬の製造のための、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグの使用。
【請求項１８】
増殖性疾患の処置用の、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグと併用して使用するための医薬の製造のための、化学療法剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグの使用。
【請求項１９】
増殖性疾患が乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される、請求項１７または１８記載の使用。
【請求項２０】
化学療法剤が、請求項２記載の群またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグから選択される、請求項１７から１９のいずれかに記載の使用。
【請求項２１】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、請求項３から１４のいずれかに記載のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグから選択される、請求項１７から２０のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
(ａ)化学療法剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、および(ｂ)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグを、少なくとも１個の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項２３】
化学療法剤が、請求項２記載の群またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグから選択される、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、請求項３から１４のいずれかに記載のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグから選択される、請求項２２または２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
増殖性疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造のための、請求項１から１４のいずれかに記載の組み合わせの使用。
【請求項２６】
増殖性疾患が乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される、請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
化学療法剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグを、哺乳動物における疾患の処置のためにヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグと併用して使用するための指示書と共に含む商品包装物または製品、または
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグを、哺乳動物における疾患の処置のために化学療法剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグと併用して使用するための指示書と共に含む商品包装物または製品。
【請求項２８】
化学療法剤が、請求項２記載の群またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグから選択される、請求項２７記載の商品包装物または製品。
【請求項２９】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、請求項３から１４のいずれかに記載のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグから選択される、請求項２７または２８に記載の商品包装物または製品。
【請求項３０】
請求項１から１４のいずれかに記載の組み合わせを、哺乳動物における疾患の処置のための同時の、一緒の、別々のまたは連続使用のための指示書と共に含む、商品包装物または製品。
【請求項３１】
疾患が増殖性疾患である、請求項２７から３０のいずれかに記載の商品包装物または製品。
【請求項３２】
増殖性疾患が乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される、請求項３１記載の商品包装物または製品。
【請求項３３】
(ａ)化学療法剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグの一個またはそれ以上の単位投与形、および(ｂ)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグの一個またはそれ以上の単位投与形を含む、組み合わせ製剤。
【請求項３４】
化学療法剤が、請求項２記載の群またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグから選択される、請求項３３記載の組み合わせ製剤。
【請求項３５】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、請求項３から１４のいずれかに記載のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグから選択される、請求項３３または３４記載の組み合わせ製剤。
【請求項３６】
哺乳動物における前癌病巣ならびに固形悪性腫瘍および未分化悪性腫瘍両方を含む増殖性疾患を予防または処置する方法であり、該哺乳動物を、薬学的に有効量の請求項１から１４のいずれかに記載の組み合わせで処置することを含む、方法。
【請求項３７】
増殖性疾患が乳癌、肺癌、卵巣癌、リンパ腫、頭頸部癌ならびに食道、胃、膀胱、前立腺、子宮および子宮頚部の癌からなる群から選択される、請求項３６記載の方法。
【公表番号】特表２００６−５２８９５２（Ｐ２００６−５２８９５２Ａ）
【公表日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２９８８３（Ｐ２００６−５２９８８３）
【出願日】平成１６年５月１９日（２００４．５．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００５４３３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０３３５８
【国際公開日】平成１６年１２月２日（２００４．１２．２）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年５月１９日（２００４．５．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００５４３３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０３３５８
【国際公開日】平成１６年１２月２日（２００４．１２．２）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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