ヒストンデアセチラーゼＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤ならびに微小管安定剤による癌の組合せ治療
本発明は、異常な細胞成長および異常な細胞増殖により示される哺乳動物の疾患の処置に関する。さらにとりわけ、本発明は、異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を制御する組合せ治療の使用に関する。特に、本発明は、ヒストンデアセチラーゼ１、２および／または３（ＨＤＡＣ１〜３）のアイソタイプ選択的阻害剤、ならびにＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２のアイソタイプ選択的阻害剤の、微小管安定化剤の治療活性を増強するための使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００７年９月１４日に出願された米国仮出願第60/972,353号および２００８年４月１０日に出願された米国仮出願第61/043,957号の利益を主張する。上記の出願の全教示は、本明細書において参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、異常な細胞成長（growth）および／または異常な細胞増殖（proliferation）により示される哺乳動物の疾患の処置に関する。さらにとりわけ、本発明は、異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を制御するための組合せ治療の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の概要
ヒストンデアセチラーゼは、哺乳動物細胞における遺伝子調節において重要な役割を果たす。Gray and Ekstrom, Expr. Cell. Res. 262: 75-83 (2001); Zhou et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 10572-10577 (2001); Kao et al. J. Biol. Chem. 277: 187-193 (2002)およびGao et al. J. Biol. Chem. 277: 25748-25755 (2002)は、１１のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）ファミリーのメンバーが存在することを教示する。
【０００４】
ＨＤＡＣの転写における役割およびその疾患との関連は、最近になって調査されている。Minnucci et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 11295-11300 (1997); Hassig et al., Chem. Biol. 4: 783-789 (1998); Grignani et al., Nature 391: 815-818 (1998)およびSiddique et al., Oncogene 16: 2283-2285 (1998)は、ＨＤＡＣの阻害剤が、多様なヒトの疾患における転写治療に有用であり得ることを示唆する。米国特許出願公開2006/0058298は、多様なヒストンデアセチラーゼ阻害剤と、それらの使用のための方法を開示する。
【０００５】
ＳＡＨＡ、ＴＳＡまたはＮＶＰ−ＬＡＱ８２４などのヒストンデアセチラーゼの非選択的阻害剤は、クラスＩのデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ１、２、３、８）の阻害剤であるのみならず、クラスＩＩ（ＨＤＡＣ６など）の阻害剤である。ＨＤＡＣ６の阻害は、微小管の安定性を変化させることができるプロセスであるチューブリンのアセチル化をもたらす。Matsuyama et al., The EMBO Journal 21: 6820-6831 (2002)は、ＨＤＡＣ６が微小管の安定性において重要な調節的役割を果たすことを教示する。
タキサンは、一般的に用いられる化学療法剤である。タキサンは、重合したチューブリンと相互作用して微小管の安定化を引き起こし、その結果、細胞は紡錘体を分離することができなくなり、有糸分裂の停止またはアポトーシスが起こる。
【発明の概要】
【０００６】
発明の簡単な要旨
本発明は、異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖により示される疾患の治療的処理への新規のアプローチを提供する。本発明者らは、驚くべきことに、ヒストンデアセチラーゼ１、２および／または３（ＨＤＡＣ１〜３）のアイソタイプ選択的阻害剤、ならびにＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２のアイソタイプ選択的阻害剤が、タキサン化合物などの微小管安定化剤の治療活性を著しく促進することをを発見した。
【０００７】
第１の側面において、本発明は、哺乳動物において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤の有効量を、微小管を安定化させる化合物の有効量と組み合わせて投与することを含む。
【０００８】
第２の側面において、本発明は、哺乳動物において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤の有効量を、微小管を安定化させる化合物の有効量と組み合わせて投与することを含む。
【０００９】
第３の側面において、本発明は、哺乳動物において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、細胞におけるメタロチオネイン３（ＭＴ３）の発現を上方調節すること、および／または細胞におけるトロンボスポンジン−１（ＴＳＰ１）の発現を上方調節することを、微小管を安定化させる化合物を投与することと組み合わせて含む。
【００１０】
第４の側面において、本発明は、哺乳動物において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、ＴＳＰ１受容体のアゴニストを、微小管を安定化させる化合物と組み合わせて投与することを含む。
【００１１】
第５の側面において、本発明は、哺乳動物において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、細胞におけるトロンボスポンジン−１（ＴＳＰ１）の発現を上方調節することを、微小管を安定化させる化合物を投与することと組み合わせて含む。
【００１２】
第６の側面において、本発明は、哺乳動物において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、細胞におけるメタロチオネイン３（ＭＴ３）発現の作動薬（agonist）、および／または細胞におけるトロンボスポンジン−１（ＴＳＰ１）発現の作動薬（agonist）を投与することを、微小管を安定化させる化合物を投与することと組み合わせて含む。
【００１３】
第７の側面において、本発明は、血管新生を阻害するための方法を提供し、該方法は、哺乳動物に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤を投与することを含む。
第８の側面において、本発明は、細胞において抗血管新生因子の発現を誘導するための方法を提供し、該方法は、細胞に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤を投与することを含む。
【００１４】
第９の側面において、本発明は、細胞において血管新生因子の発現を阻害するための方法を提供し、該方法は、細胞に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤を投与することを含む。
第１０の側面において、本発明は、患者において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を制御するための方法を提供し、該方法は、患者に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤の有効量を、微小管を安定化させる化合物の有効量と組み合わせて投与することを含む。
【００１５】
第１１の側面において、本発明は、患者において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を制御するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤の有効量を、微小管を安定化させる化合物の有効量と組み合わせて投与することを含む。
【００１６】
第１２の側面において、本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤、好ましくはＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤の、微小管を安定化させる化合物と組み合わせての、患者における異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための医薬あるいは癌を処置するための医薬の製造のための使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ】図１は、ヒト膀胱癌Ｔ２４細胞において、in vitroで、化合物Ａにより用量依存的なヒストンＨ３のアセチル化（Ａ）が誘導されるが、チューブリンのアセチル化（Ｂ）は誘導されないことを示す。ＳＡＨＡおよびＮＶＰ−ＬＡＱ８２４のヒストンＨ３およびチューブリンのアセチル化に対する非選択的効果もまた示される。アセチル化は、ＥＬＩＳＡを用いて決定した。
【図１Ｂ】図１は、ヒト膀胱癌Ｔ２４細胞においてin vitroで、化合物Ａにより用量依存的なヒストンＨ３のアセチル化（Ａ）が誘導されるが、チューブリンのアセチル化（Ｂ）は誘導されないことを示す。ＳＡＨＡおよびＮＶＰ−ＬＡＱ８２４のヒストンＨ３およびチューブリンのアセチル化に対する非選択的効果もまた示される。アセチル化は、ＥＬＩＳＡを用いて決定した。
【００１８】
【図２】図２は、ヒト前立腺癌Du145細胞において、化合物ＡによるｂＦＧＦ転写の阻害が、ＳＡＨＡによるものより、いずれも３μＭでの２４時間の処理の後で、より劇的であることを示す。
【図３】図３は、共培養されたヒト内皮細胞において、化合物Ａが用量依存的な様式で細管の長さを阻害することを示す。
【００１９】
【図４】図４は、化合物Ａ（１００ｍｇ／ｋｇ）および化合物Ｂ（４０ｍｇ／ｋｇ）で５回の繰り返しの経口投与の用量により処理されたマウスから移植されたH460腫瘍中のマウス間質細胞におけるＴＳＰ−１転写の誘導を示す。各処理群から３個の腫瘍を採取し、ｃＤＮＡアレイにより分析し、平均値を示す。
【図４Ａ】図４Ａは、化合物Ａによる大腸腺癌HCT15における抗血管新生遺伝子の転写の誘導をマイクロアレイ分析を用いて示す。結果は、処理されていないサンプルと比較した、処理されたサンプルにおける誘導の倍率を示す（３個の生物学的複製の平均±標準偏差）。
【００２０】
【図５】図５は、培養中の組み換えＴＳＰ−１（１０μｇ／ｍｌ）の存在下または不在下におけるマウス内皮細胞（ＭＳ−１）の増殖応答曲線を示す。
【図６】図６は、ヒト癌HCT15における、in vitroでの、化合物ＡおよびＢによるＴＳＰ−１（ＴＨＢＳ１）の転写の誘導を、マイクロアレイ分析により示す。
【００２１】
【図７】図７は、ヒト大腸癌HCT15細胞における、１ｕｇの化合物Ａ、ＳＡＨＡ、化合物Ｂまたは化合物ＣによるＭＴ３転写の誘導を示す。化合物ＡはＳＡＨＡよりもはるかに強力にＭＴ３転写を誘導する。化合物がＭＴ３の発現を誘導する能力は、ＨＤＡＣ阻害に依存する。
【図８】図８は、ヒト大腸癌HCT15細胞における、１ｕｇの化合物ＤによるＭＴ３転写の誘導を、マイクロアレイ分析により示す。
【００２２】
【図９】図９は、in vitroでの、化合物ＡによるヒトＴ細胞白血病Jurkat-T細胞、およびヒト骨髄腫RPMI-8226細胞における、ＭＴ３転写の用量依存的誘導を、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲを用いて示す。細胞を、多様な用量の化合物Ａで２４時間処理し、その後、ＲＮＡを抽出して分析した。
【図１０】図１０は、in vivoでの、１回量の化合物Ａ（１００ｍｇ／ｋｇ、経口）で処理されたマウスにおける移植されたH460腫瘍におけるＭＴ３転写の誘導を示す。ＭＴ３の転写を、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲにより分析した。
【００２３】
【図１１】図１１（Ａ）は、空のベクターでトランスフェクトされたヒト癌HCT15細胞（対照）およびＭＴ３発現ベクターで安定にトランスフェクトされたヒト癌HCT15細胞の３個のクローン（クローン番号３−１、４−４、５−４）におけるＭＴ３の相対的転写レベルを、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲを用いて示す。（Ｂ）は、HCT15細胞の３個のクローンならびに対照HCT15細胞の増殖曲線を示す。（Ｃ）は、ＥＬＩＳＡによりモニタリングされた３個のクローンおよび対照HCT15細胞のアポトーシスを示す。（Ｄ）は、ＭＴ３の過剰発現が、ＭＴ３を過剰発現するHCT15大腸癌細胞クローンのソフトアガー中での足場非依存的増殖を阻害することを示す。
【００２４】
【図１２】図１２は、空のベクター（HCT15−対照）またはＭＴ３発現ベクター（クローン番号５−４）のいずれかで安定にトランスフェクトしたヒト大腸癌HCT15細胞における１群の細胞傷害剤のＩＣ５０（μＭ）を示す。ＭＴ３の過剰発現は、HCT15癌細胞をタキソテールとタキソールの両方に対して特異的に感作したが、他の薬剤に対しては感作しなかった。
【００２５】
【図１３】図１３は、ヒト非小細胞肺H460腫瘍を有するヌードマウスの、化合物Ａ（２５ｍｇ／ｋｇ）単独での経口投与、タキソール（ＴＸＬ、６０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）単独、または２剤の組合せによるin vivoでの処理の後における、腫瘍の容積（Ａ）および体重変化のパーセンテージ（Ｂ）を示す。組合せ治療のスケジュールを、（Ｃ）に記載する。化合物Ａを毎週３回（各週における第１日、第３日および第５日）投与し、一方、タキソールを２週間毎に１回（第１日および第１５日）投与した。実験を２９日後に停止した。
【００２６】
【図１４】図１４は、ヒト非小細胞肺H460腫瘍を有するヌードマウスの、化合物Ｂ（１０ｍｇ／ｋｇ）単独での経口投与、タキソール（６０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）単独、または２剤の組合せによるin vivoでの処理の後における、腫瘍の容積（Ａ）および体重変化のパーセンテージ（Ｂ）を示す。組合せ治療のスケジュールを、図１４Ｃに記載する。
【００２７】
【図１５】図１５は、ヒト前立腺癌Du145腫瘍を有するヌードマウスの、５０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ａ（Ａ）または２０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｂ（Ｂ）での経口投与による、タキソール（６０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）と組み合わせたin vivoでの処理の後における、腫瘍の容積を示す。処理されたマウスの腫瘍の重量を（Ｃ）に示す。組合せ治療のスケジュールを図１３Ｃに記載する。
【００２８】
【図１６】図１６は、ヒトAZ521胃癌を有するヌードマウスの、化合物Ａ（１５０ｍｇ／ｋｇ）単独での経口投与、タキソール（２０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）単独、または２剤の組合せによるin vivoでの処理の後における、腫瘍の容積（Ａ）および体重変化のパーセンテージ（Ｂ）を示す。組合せのスケジュールを（Ｃ）に示す。
【００２９】
【図１７】図１７は、ヒトＴＳＵ−Ｐｒ１前立腺腫瘍を有するヌードマウスの、化合物Ａ（２５ｍｇ／ｋｇ）単独での経口投与、タキソール（６０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）単独、または２剤の組合せによるin vivoでの処理の後における、腫瘍の容積（Ａ）および体重変化のパーセンテージ（Ｂ）を示す。組合せのスケジュールを（Ｃ）に示し、ここで、タキソールを、第１日に投与し、化合物Ａを毎週３回２週間にわたり投与した。
【００３０】
【図１８】図１８は、ヒト非小細胞肺H460腫瘍を有するヌードマウスの、化合物Ａ（４０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）単独、タキソール（６０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）単独、または２剤の組合せによるin vivoでの処理の後における、腫瘍の容積（Ａ）および体重変化のパーセンテージ（Ｂ）を示す。（Ｃ）に示すとおり、両方の薬物を、１回量として第１日に用い、実験を第１５日に終了した。
【００３１】
【図１９】図１９は、ヒト非小細胞肺H460腫瘍を有するヌードマウスの、化合物Ａ（３０ｍｇ／ｋｇ）単独での経口投与、タキソテール（ＴＸＴ、静脈内、３０ｍｇ／ｋｇ）単独、または２剤の組合せによるin vivoでの処理の後における、腫瘍の容積（Ａ）および体重変化のパーセンテージ（Ｂ）を示す。（Ｃ）に示すとおり、化合物Ａは、週３回３週間にわたり投与し、タキソテールは、実験の開始時に１回投与した。
【００３２】
【図２０】図２０は、ヒト非小細胞肺H460腫瘍を有するヌードマウスの、化合物Ａ（１００ｍｇ／ｋｇ）単独での経口投与、タキソテール（ＴＸＴ、静脈内、３０ｍｇ／ｋｇ）単独、または２剤の組合せによるin vivoでの処理の後における、腫瘍の容積（Ａ）および体重変化のパーセンテージ（Ｂ）を示す。（Ｃ）に示されるとおり、化合物Ａは週３回３週間にわたり投与し、一方、タキソテールは第８日に１回投与した。
【００３３】
【図２１】図２１は、ヒトAZ521胃癌を有するヌードマウスの、化合物Ｄ（４０ｍｇ／ｋｇ）単独での経口投与、タキソール（ＴＸＬ、２０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）単独、または２剤の組合せによるin vivoでの処理の後における、腫瘍の容積（Ａ）を示す。組合せのスケジュールを（Ｂ）に示し、ここで、化合物Ｄを１日１回１４日間投与し、タキソールを単回投与として第１日に投与した。
【００３４】
【図２２】図２２は、ヒトDu145前立腺腫瘍を有するヌードマウスの、化合物Ｄ（１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇ）単独での経口投与、タキソール（６０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）単独、または２剤の組合せによるin vivoでの処理の後における、腫瘍の重量を示す。化合物Ｄを、１日１回１４日間投与し、タキソールを単回投与として第１日に投与した。
【００３５】
【図２３】図２３は、ヒトH460非小細胞肺腫瘍を有するヌードマウスの、化合物Ｅ（４０ｍｇ／ｋｇまたは８０ｍｇ／ｋｇ）単独での経口投与、タキソール（ＴＸＬ、６０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）または２剤の組合せによるin vivoでの処理の後における、腫瘍の容積（Ａ）および体重変化のパーセンテージを示す。化合物Ｅを１日１回１４日間投与し、タキソールを単回投与として第１日に投与した。
【００３６】
【図２４】図２４は、ヒトDu145前立腺腫瘍を有するヌードマウスの、２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇもしくは８０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｆ単独での経口投与、タキソール（ＴＸＬ、６０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）単独、または２剤の組合せによるin vivoでの処理の後における、腫瘍の容積を示す。化合物Ｆを、１日１回１４日間投与し、タキソールを単回投与として第１日に投与した。
【００３７】
【図２５】図２５は、ヒトDu145前立腺腫瘍を有するヌードマウスの、２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇもしくは８０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｆ単独での経口投与、タキソール（ＴＸＬ、６０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）単独、または２剤の組合せによる（図２４における）in vivoでの処理の後における、体重の変化のパーセンテージを示す。化合物Ｆを、１日１回１４日間投与し、タキソールを単回投与として第１日に投与した。
【００３８】
【図２６】図２６は、ヒトDu145前立腺腫瘍を有するヌードマウスの、化合物Ｇまたは化合物Ｈ単独での経口投与、タキソール（ＴＸＬ、６０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）単独、または２剤の組合せによるin vivoでの処理の後における、腫瘍の容積を示す。（Ａ）および（Ｃ）は、化合物Ｇの組合せ研究を示す。（Ｂ）および（Ｄ）は、化合物Ｈの組合せ研究を示す。化合物ＨまたはＧは、１日１回１４日間投与し、タキソールを単回投与として第１日に投与した。
【００３９】
【図２７】図２７は、ヒトDu145前立腺腫瘍を有するヌードマウスの、化合物Ｇまたは化合物Ｈ単独での経口投与、タキソール（ＴＸＬ、６０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）単独、または２剤の組合せによるin vivoでの処理の後における、体重変化のパーセンテージを示す。（Ａ）および（Ｃ）は、化合物Ｇの組合せ研究を示す。（Ｂ）および（Ｄ）は、化合物Ｈの組合せ研究を示す。化合物ＨまたはＧは、１日１回１４日間投与し、タキソールを単回投与として第１日に投与した。
【図２８】図２８は、ヒトトロンボスポンジン−１前駆体のアミノ酸配列（アクセッション番号P07996）を示す。
【００４０】
【図２９】図２９は、化合物ＡのタキサンのH460（NSCLC）異種移植片に対する抗腫瘍効果の増強（化合物Ａ（１００ｍｇ／ｋｇ）単独での経口投与、タキソール（静脈内、６０ｍｇ／ｋｇ）単独、および２剤の組合せによるin vivoでの処理による、腫瘍容積の退縮）を示す。化合物Ａを週３回投与し（経口）、タキソールを第１日に投与した（静脈内）。
【００４１】
【図３０】図３０は、化合物Ａ（１００ｍｇ／ｋｇ）またはＳＡＨＡ（１２０ｍｇ／ｋｇ）とタキソール（６０ｍｇ／ｋｇ）とを用いる組合せ治療による、H460（NSCLC）異種移植片の腫瘍の退縮を示す。化合物Ａを週３回投与し（経口）、タキソールを第１日に投与した（静脈内）。
【図３１】図３１は、癌細胞における化合物Ａによる処理の後での経時的なＴＳＰ−１発現の誘導を示す。
【００４２】
【図３２】図３２は、化合物Ａによる処理の２４時間後におけるDU145細胞におけるin vitroでのＶＥＧＦおよびｂＦＧＦの発現の抑制を示す。
【図３３】図３３は、化合物Ａ（１５０ｍｇ／ｋｇ、経口、ｑｄｘ３）による処理の後での、A549（NSCLC）異種移植片におけるＶＥＧＦおよびｂＦＧＦの発現の抑制を示す。
【図３４】図３４は、血管新生および細胞傷害性に対する相乗的な調節が、化合物Ａとタキサンとの組合せの効力に関与していることを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
好ましい態様の詳細な説明
異常な細胞増殖により示される疾患の制御を目的とする多様な治療剤による処理に対して、異常な増殖性を呈する細胞の感受性を制御する経路を同定することが必要である。
【００４４】
本発明は、異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖により示される疾患の治療的処理のための新規のアプローチを提供する。特に、本発明は、癌の治療的処理のための新規のアプローチを提供する。本発明者らは、驚くべきことに、ヒストンデアセチラーゼ１、２および／または３（ＨＤＡＣ１〜３）のアイソタイプ選択的阻害剤、ならびにＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２のアイソタイプ選択的阻害剤が、タキサン化合物などの微小管安定化剤の活性を増強することを発見した。ＨＤＡＣ阻害剤は、多数の疾患および障害に対して、in vitroとin vivoとの両方において広範な用途を有することが示されている。例えば、Pan, L, et al., HDAC Inhibitors: A Potential New Category of Anti-Tumor Agents, Cellular and Mol. Biol., 2007, 4(5), 337-343を参照。
【００４５】
本明細書において引用される特許および科学文献は、当業者に利用可能な知識を確立する。本明細書において引用される各々の発行された特許、特許出願、および他の刊行物は、本明細書においてその全体が参考として援用される。矛盾が生じる場合、本開示の教示が優先する。
【００４６】
化合物
本発明の目的のために、（他に明示的に記述されない限りにおいて）以下の定義が用いられる。
「式（Ｉ）」、「式（ＩＩ）」などの化合物についての言及は、本明細書において、他に示されない限り、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック（scalemic）混合物、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび互換異性体を包含するものと理解される。
【００４７】
便宜上、化学部分を、一貫して第一に一価の化学部分（例えばアルキル、アリールなど）として定義し、言及する。しかし、かかる用語はまた、当業者に明らかな適切な構造的状況においては、対応する多価部分を伝達するものとして用いられる。例えば、「アルキル」基は一般に一価のラジカル（例えばＣＨ３−ＣＨ２−）を指すが、特定の状況においては、二価の結合部分が「アルキル」であり得、この場合において、当業者は、当該アルキルが用語「アルキレン」と等価である二価のラジカル（例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−）であることを理解する（同様に、二価の部分が必要とされ、「アリール」であるものとして記述されている状況において、当業者は、用語「アリール」が対応する二価の部分アリーレンを指すものであることを理解する。）。全ての原子は、結合形成についてのそれらの正常な価数を有するものと理解される（すなわち、炭素については４、Ｎについては３、Ｏについては２、ＳについてはＳの酸化状態に依存して２、４または６）。時に、部分は、例えば（Ａ）ａ−Ｂであって、ここでａは０または１である、として定義される場合がある。かかる場合においては、ａが０である場合、当該部分はＢ−であり、ａが１である場合、当該部分はＡ−Ｂ−である。また、本明細書において開示される多数の部分は、多様な互換異性体の形態において存在し得、これらの全てはあらゆる所与の互換異性体構造により包含されることを意図される。
【００４８】
便宜上、「Ｃｎ〜Ｃｍ」ヘテロシクリルまたは「Ｃｎ〜Ｃｍ」ヘテロアリールへの言及は、「ｎ」〜「ｍ」個の環状原子を有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを意味し、ここで「ｎ」および「ｍ」は整数である。したがって、例えば、Ｃ５〜Ｃ６−ヘテロシクリルは、少なくとも１個のヘテロ原子を有する５員または６員の環であって、ピロリジニル（Ｃ５）およびピペリジニル（Ｃ６）を含む。Ｃ６−ヘテロアリールは、例えばピリジルおよびピリミジルを含む。
【００４９】
用語「ヒドロカルビル」とは、各々が本明細書において定義されるような直鎖、分枝状、または環状のアルキル、アルケニル、またはアルキニルを指す。「Ｃ０」ヒドロカルビルは、共有結合を指すように用いられる。したがって、「Ｃ０〜Ｃ３−ヒドロカルビル」は、共有結合、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、プロペニル、プロピニル、およびシクロプロピルを含む。
【００５０】
用語「脂肪族」は、飽和および不飽和の両方の、直鎖または分枝状脂肪族炭化水素を意味することを意図される。当業者により理解されるであろうように、「脂肪族」は、本明細書において、アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分を含むことを意図されるがこれらに限定されない。
【００５１】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状脂肪族基を意味することを意図される。他の好ましいアルキル基は、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、およびより好ましくは２〜６個の炭素原子を有する。好ましいアルキル基として、限定することなく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。「Ｃ０」アルキル（「Ｃ０〜Ｃ３アルキル」におけるもののような）は、共有結合である。
【００５２】
用語「アルケニル」は、１または２以上の炭素−炭素二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有する、不飽和の直鎖または分枝状脂肪族基を意味することを意図される。好ましいアルケニル基として、限定されることなく、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。
【００５３】
用語「アルキニル」は、１または２以上の炭素−炭素三重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有する、不飽和の直鎖または分枝状脂肪族基を意味することを意図される。好ましいアルキニル基として、限定されることなく、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルが挙げられる。
【００５４】
用語「アルキレン」、「アルケニレン」または「アルキニレン」は、本明細書において使用される場合、本明細書において上で定義されるような、二個の他の化学基の間に位置されてこれらを結合するように働くアルキル、アルケニル、またはアルキニル基をそれぞれ意味することを意図される。好ましいアルキレン基として、限定することなく、メチレン、エチレン、プロピレン、およびブチレンが挙げられる。好ましいアルケニレン基として、限定することなく、エテニレン、プロペニレン、およびブテニレンが挙げられる。好ましいアルキニレン基として、限定することなく、エチニレン、プロピニレン、およびブチニレンが挙げられる。
【００５５】
用語「アゾリル」は、本明細書において使用される場合、窒素、硫黄および酸素からなる群より選択される２個または３個以上のヘテロ原子を環原子として含み、ここでヘテロ原子の少なくとも１個は窒素である、５員の飽和または不飽和の複素環式基を意味することを意図される。好ましいアゾリル基として、任意に置換されたイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５６】
用語「炭素環」は、本明細書において使用される場合、シクロアルキルまたはアリール部分を意味することを意図される。用語「炭素環」はまた、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するシクロアルケニル部分を含む。
【００５７】
用語「シクロアルキル」は、約３〜１５個の炭素を有する、好ましくは３〜１２個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、より好ましくは３〜６個の炭素、なおより好ましくは５個または６個の炭素を有する、飽和または不飽和の単環、二環、三環または多環式の炭化水素基を意味することを意図される。特定の好ましい態様において、シクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式基に縮合している。好ましいシクロアルキル基として、限定することなく、シクロペンタン−２−エノン、シクロペンタン−２−エノール、シクロヘキサ−２−エノン、シクロヘキサ−２−エノール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
【００５８】
用語「ヘテロアルキル」は、飽和または不飽和の、直鎖または分枝状脂肪族基を意味することを意図され、ここで、基における１または２以上の炭素原子は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、または−ＮＨＳ（Ｏ）２からなる群より選択される部分により置き換えられる。
【００５９】
用語「アリール」は、好ましくは１〜３個の芳香族環を含む、単環、二環、三環または多環式の芳香族部分、好ましくはＣ６〜Ｃ１４芳香族部分を意味することを意図される。好ましくは、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、より好ましくはＣ６アリール基である。好ましいアリール基として、限定することなく、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフルオレニルが挙げられる。
【００６０】
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アルキル基に共有結合したアリール基を含む基を意味することを意図される。アラルキル基が「任意に置換された」として記載される場合、アリールおよびアルキル部分のいずれかまたは両方が、独立して、任意に置換されていても未置換であってもよいことを意図される。好ましくは、アラルキル基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、限定することなく、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルを含む。便宜上、「アリールアルキル」として記載される場合、この用語、およびこれに関連する用語は、化合物における基の順序を「アリール−アルキル」として示すことを意図される。同様に、「アルキル−アリール」は、化合物における基の順序を「アルキル−アリール」として示すことを意図される。
【００６１】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環式」または「複素環」は、約３〜約１４個の原子を有し、ここで１または２以上の原子が独立してＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される、単環、二環または多環式の構造である基を意味することを意図される。環構造は、飽和、不飽和または部分的に不飽和であってよい。特定の好ましい態様において、複素環式基は非芳香族性であり、この場合、当該基はヘテロシクロアルキルとしても知られる。特定の好ましい態様において、複素環式基は、架橋された複素環式基（例えば、メチレン、エチレンまたはプロピレン架橋を有する二環式部分）である。二環式または多環式の構造において、１または２以上の環が芳香族性であってよい。例えば、インダンおよび９，１０−ジヒドロアントラセンのように、二環式複素環の１個の環または三環式複素環の１個または２個の環が芳香族性であってよい。好ましい複素環式基として、限定することなく、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニルおよびモルホリノが挙げられる。特定の好ましい態様において、複素環式基は、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキル基に縮合している。かかる縮合複素環の例として、限定することなく、テトラヒドロキノリンおよびジヒドロベンゾフランが挙げられる。この用語から特に除かれるのは、環のＯまたはＳ原子が別のＯまたはＳ原子に隣接している化合物である。
【００６２】
特定の好ましい態様において、複素環式基はヘテロアリール基である。本明細書において用いられる場合、用語「ヘテロアリール」は、５〜１８個の環原子、好ましくは５〜１４個の環原子、より好ましくは５、６、９、１０個の環原子を有し；好ましくは環配列中に共有される6、10、または14個のパイ電子を有し；かつ、炭素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１または２以上のヘテロ原子を有する、単環、二環、三環または多環式の基を意味することを意図される。用語「ヘテロアリール」はまた、窒素含有ヘテロアリール基のＮ−オキシド誘導体（または、ヘテロアリール基が１個より多くの窒素を含み、その結果として１個より多くのＮ−オキシド誘導体が形成される場合は、Ｎ−オキシド誘導体（複数））を包含することを意図される。例えば、ヘテロアリール基は、ピリミジニル、ピリジニル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニルおよびインドリニルであってもよい。好ましいヘテロアリール基として、限定することなく、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフタ［２，３−ｂ］チアントレニル、キサンテニル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベータ−カルボニリルおよびペリミジニルが挙げられる。ヘテロアリール基のＮ−オキシド誘導体の代表例として、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、トリアジニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシドおよびキノリルＮ−オキシドが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６３】
用語「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」または「ヘテロシクリレン」は、ぞれぞれ、本明細書において上で定義されるような、２個の他の化学基の間に位置されてこれらを結合するように働くアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基を意味することを意図される。
【００６４】
複素脂環式基は、特に、非芳香族ヘテロシクリルラジカルを指す。複素脂環式基は、不飽和を含んでもよいが、芳香族性ではない。
ヘテロシクリルアルキル基は、ヘテロシクリルが、アルキレン、アルキリデン、またはアルキリジンラジカルのうちの１つを介して親構造に結合している残基を指す。例として、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、（モルホリン−４−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、２−（オキサゾリン−２−イル）エチル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ブテニルなどが挙げられる。ヘテロシクリルアルキルが「任意に置換された」として記載される場合、ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリルおよび対応するアルキレン、アルキリデン、またはアルキリジンラジカル部分は、任意に置換されていてもよい。「低級ヘテロシクリルアルキル」は、基の「アルキル」部分が１〜６個の炭素を有するヘテロシクリルアルキルを指す。
【００６５】
複素脂環式アルキル基は、とくに、基のヘテロシクリル部分が非芳香族性であるヘテロシクリルアルキルを指す。
好ましいヘテロシクリルおよびヘテロアリールとして、アゼピニル、アゼチジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンジドリル（benzidolyl）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾピラニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフリル、１，３−ジオキソラン、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニルなど）、フラニル、フロピリジニル（フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニルまたはフロ［２，３−ｂ］ピリジニルなど）、フリル、フラザニル、ヘキサヒドロヒドロアゼピニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキセタニル、２−オキソアゼピニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾル、ピリドイミダゾル、ピリドチアゾル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロロピリジル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、チアジニル、チアジニルアゼピニル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル）、およびキサンテニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６６】
「ハロヒドロカルビル」は、本明細書において使用される場合、１個〜全ての水素が、独立して選択されるハロで置き換えられている、ヒドロカルビル部分である。
本明細書において使用される場合、および他に記述されない限りにおいて、部分（例えば、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルなど）が「任意に置換された」として記載される場合、基が、任意に、１〜４個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個または２個の独立して選択される非水素置換基を有することが意味される。好適な置換基として、限定することなく、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えば、オキソを有する環状の−ＣＨ−置換基は−Ｃ（Ｏ）−である）ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ、およびウレイド基が挙げられる。（他に明示的に記述されない限りにおいて）それら自体がさらに置換されない好ましい置換基は：
【００６７】
（ａ）ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはアルケニルまたはアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ８アシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−アルキル−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０〜Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２〜Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルもしくは複素環もしくは別のアリール環に縮合したアリール、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ１５ヘテロアリール、またはシクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはアリールに縮合もしくはスピロ縮合したこれらの環のいずれかであって、ここで前述の各々はさらに上記（ａ）において列記される１または２以上の部分で任意に置換される；ならびに
【００６８】
（ｃ）−（ＣＲ３２Ｒ３３）ｓ−ＮＲ３０Ｒ３１、ここでｓは、０（この場合、置換された部分に窒素が直接結合している）〜６であり、Ｒ３２およびＲ３３は互いに独立して水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ３０およびＲ３１は互いに独立して水素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、カルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−カルボキサミド、カルボキサミド−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アミジノ、Ｃ２〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル Ｃ１〜Ｃ３アルキルシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリールＳ（Ｏ）２−、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−スルホニル、アリールアルキル−ＮＨ−スルホニル、アリール−ＮＨ−スルホニル、ヘテロアリールアルキル−ＮＨ−スルホニル、ヘテロアリールＮＨ−スルホニルアロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−または保護基であり、ここで、前述の各々は、上記（ａ）において列記される１または２以上の部分でさらに任意に置換される；あるいは、
【００６９】
Ｒ３０およびＲ３１は、これらが結合するＮと一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、これらの各々は、上記（ａ）、保護基、および（Ｘ３０−Ｙ３１−）からなる群より選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ここで、前記ヘテロシクリルはまた架橋されて（メチレン、エチレンまたはプロピレン架橋により二環式部分を形成して）いてもよく；ここで、
【００７０】
Ｘ３０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル−、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ＨＯ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルケニル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルキニル−、（Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１））２−Ｃ＝Ｎ−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−からなる群より選択され、ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、（ａ）からの１〜３個の置換基で任意に置換され；ならびに
【００７１】
Ｙ３１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（ＮＲ３０）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（ＮＲ３１）−、−Ｃ（ＮＲ３１）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３１）−ＳＯ２−および−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より選択される。
【００７２】
置換されている部分は、１個または２個以上（好ましくは１〜４個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個または２個）の水素が独立して別の化学置換基により置き換えられているものである。非限定的な例として、置換フェニルは、２−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−３−プロピルフェニルを含む。別の非限定的な例として、置換ｎ−オクチルは、２，４−ジメチル−５−エチル−オクチルおよび３−シクロペンチル−オクチルを含む。この定義内に含まれるのは、酸素で置換されてカルボニル−ＣＯ−を形成するメチレン（−ＣＨ２−）である。
【００７３】
フェニル、チオフェニル、またはピリジニルなどの環構造の隣接する原子に結合した２個の任意の置換基が存在する場合、置換基は、これらが結合した原子と一緒になって、任意に、５員または６員の、シクロアルキルまたは１個、２個または３個の環ヘテロ原子を有する複素環を形成する。
【００７４】
好ましい態様において、ヒドロカルビル、ヘテロアルキル、複素環および／またはアリール基などの基は、未置換である。
他の好ましい態様において、ヒドロカルビル、ヘテロアルキル、複素環および／またはアリール基などの基は、１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１個または２個）の独立して選択される置換基により置換されている。
【００７５】
アルキル基上の好ましい置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、１個のハロゲン置換基または複数のハロ置換基；後者の場合、−ＣＦ３などの基またはＣｌ３を有するアルキル基）、オキソ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａまたは−ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅをこれらに限定されることなく含み、ここでＲａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルまたはアリールである；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはアリールであるか、または前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意にヘテロシクリルを形成する；Ｒｅは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルまたはアリールである。前述の例示的な置換基において、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびアリールなどの基は、これら自体が任意に置換されていてもよい。
【００７６】
アルケニルおよびアルキニル基上の好ましい置換基として、アルキルまたは置換アルキル、ならびに好ましいアルキル置換基として列記した基が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７７】
シクロアルキル基上の好ましい置換基として、ニトロ、シアノ、アルキルまたは置換アルキル、ならびに好ましいアルキル置換基として列記した基が挙げられるがこれらに限定されない。他の好ましい置換基は、スピロ結合または縮合した環式置換基、好ましくはスピロ結合したシクロアルキル、スピロ結合したシクロアルケニル、スピロ結合したヘテロシクリル（ヘテロアリールを除く）、縮合したシクロアルキル、縮合したシクロアルケニル、縮合したヘテロシクリル、または縮合したアリールをこれらに限定されることなく含み、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびアリール置換基は、これら自体が任意に置換されていてもよい。
【００７８】
シクロアルケニル基上の好ましい置換基は、ニトロ、シアノ、アルキルまたは置換アルキル、ならびに好ましいアルキル置換基として列記した基が挙げられるがこれらに限定されない。他の好ましい置換基は、スピロ結合または縮合した環式置換基、特にスピロ結合したシクロアルキル、スピロ結合したシクロアルケニル、スピロ結合したヘテロシクリル（ヘテロアリールを除く）、縮合したシクロアルキル、縮合したシクロアルケニル、縮合したヘテロシクリル、または縮合したアリールをこれらに限定されることなく含み、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびアリール置換基は、これら自体が任意に置換されていてもよい。
【００７９】
アリール基上の好ましい置換基は、ニトロ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、シアノ、アルキルまたは置換アルキルならびに好ましいアルキル置換基として上で列記した基が挙げられるが、これらに限定されない。他の好ましい置換基は、縮合環式基、特に縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合ヘテロシクリル、または縮合アリールをこれらに限定されることなく含み、ここで前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびアリール置換基は、それら自体が任意に置換されていてもよい。アリール基（非限定的な例としてフェニル）上のなお他の好ましい置換基として、ハロアルキルおよび好ましいアルキル置換基として列記される基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
複素環基上の好ましい置換基として、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ニトロ、オキソ（すなわち＝Ｏ）、シアノ、アルキル、置換アルキル、ならびに好ましいアルキル置換基として列記した基が挙げられるが、これらに限定されない。複素環式基上の他の好ましい置換基は、任意の利用可能な結合点においてスピロ結合または縮合した環式置換基、より好ましくはスピロ結合したシクロアルキル、スピロ結合したシクロアルケニル、スピロ結合したヘテロシクリル（ヘテロアリールを除く）、縮合したシクロアルキル、縮合したシクロアルケニル、縮合したヘテロシクリルおよび縮合したアリールをこれらに限定されることなく含み、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびアリール置換基は、それら自体が任意に置換されていてもよい。
【００８１】
特定の好ましい態様において、複素環式基は、１または２以上の位置において炭素、窒素および／または硫黄上で置換されている。炭素上の好ましい置換基は、好ましいアルキル置換基として列記されるものを含む。窒素上の好ましい置換基として、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルが挙げられるがこれらに限定されない。硫黄上の好ましい置換基として、オキソおよびＣ１〜６アルキルが挙げられるがこれらに限定されない。特定の好ましい態様において、窒素および硫黄ヘテロ原子は、独立して任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化されていてもよい。
【００８２】
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルなどの環式基上の特に好ましい置換基として、ハロゲン、アルコキシおよびアルキルが挙げられる。
アルキル基上の特に好ましい置換基として、ハロゲンおよびヒドロキシが挙げられる。
【００８３】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書において使用される場合、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を指す。本明細書において使用される場合、用語「アシル」は、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニル置換基を指す。用語「アシルアミノ」は、窒素原子において結合しているアミド基（すなわちＲ−ＣＯ−ＮＨ−）を指す。用語「カルバモイル」は、カルボニル炭素原子において結合しているアミド基（すなわちＮＨ２−ＣＯ−）を指す。アシルアミノまたはカルバモイル置換基の窒素原子は、さらに任意に置換されている。用語「スルホンアミド」は、硫黄または窒素原子のいずれかにより結合したスルホンアミド置換基を指す。用語「アミノ」は、ＮＨ２、アルキルアミノ、ジ−アルキル−アミノ、アリールアミノ、および環式アミノ基を含むことを意図される。用語「ウレイド」は、本明細書において用いられる場合、置換または未置換の尿素部分を指す。
【００８４】
用語「ラジカル」は、本明細書において使用される場合、１または２以上の不対電子を含む化学部分を意味する。
任意の置換基が「１または２以上の」基から選択される場合、この定義は、特定された基の１つから選択される置換基または特定された基の２もしくは３以上から選択される置換基全てを含むことが理解される。
【００８５】
さらに、環式部分（すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール）上の置換基は、親環式部分に縮合して二環または三環式の縮合環系を形成する５〜６員の単環および９〜１９員の二環式部分を含む。環式部分上の置換基はまた、親環式部分に共有結合により結合して二環または三環式の二環系を形成する５〜６員の単環および９〜１９員の二環式部分を含む。例えば、任意に置換されたフェニルは、以下を含むがこれらに限定されない：
【化１】
【００８６】
炭素環式または複素環式基が２個のＣ１〜６アルキル基により置換される場合、２個のアルキル基は、一緒に組み合わされて、アルキレン鎖、好ましくはＣ１〜３アルキレンを形成してもよい。この架橋構造を有する炭素環式または複素環式基として、ビシクロ［２．２．２］オクタニルおよびノルボルナニルが挙げられる。
【００８７】
明細書を通して、１または２以上の化学置換基のうちの好ましい態様が同定される。好ましい態様の組合せもまた好ましい。例えば、本発明は、式（Ｉ）の化合物におけるＬの好ましい態様を記載し、基Ｙの好ましい態様を記載する。したがって、例として、Ｌの好ましい例が記載されたものであって基Ｙの好ましい例が記載されたものである化合物もまた、本発明の範囲内として企図される。
【００８８】
用語「治療有効量」は、本明細書において使用される場合、患者に投与された場合に所望の治療効果を生じる本発明の化合物の量である。治療効果は、処置される疾患および所望される効果に依存する。したがって、治療効果は疾患状態の処置であってもよい。「治療有効量」を構成する化合物の量は、化合物、疾患状態およびその重篤度、処置される患者の年齢などに依存して変化する。治療有効量は、当業者により慣用的に決定することができる。
【００８９】
用語「患者」は、本明細書において本発明の目的のために使用される場合、ヒトおよび他の動物、特に哺乳動物、および他の生物を含む。したがって、本発明の化合物、組成物および方法は、ヒト治療および獣医学的用途の両方に適用可能である。好ましい態様において、患者は哺乳動物であり、最も好ましい態様において、患者はヒトである。
【００９０】
用語「処理する（treating）」、「処理（treatment）」などは、本明細書において使用される場合、動物における疾患状態の処置を含み、（i）疾患状態が発生することを防ぐこと（特に、かかる動物が疾患状態を罹患しやすくなっているがまだそれを罹患しているとは診断されていない場合）；（ii）疾患状態を阻害すること、すなわち、部分的にまたは完全にその発達を停止させること；（iii）疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態の症状の退縮を引き起こすこと、または疾患の症状を緩和すること；ならびに（iv）疾患状態の逆転または退縮、好ましくは疾患を除去することまたは治癒すること、の少なくとも１つを含む。本発明の好ましい態様において、動物は、哺乳動物、好ましくは霊長類、より好ましくはヒトである。当該分野において公知のことだが、局所送達に対する全身性送達、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与の時間、薬物相互作用および状態の重篤度についての調節が必要であり得、当業者により慣用的な実験を用いて確認することができる。好ましい態様において、処理は、（ii）、（iii）および（iv）の少なくとも１つを含む。
【００９１】
以上は、単に本発明の１つの側面および態様を要約するものであり、決して限定することを意図するものではない。この側面および態様を、以下により詳細に記載する。
【００９２】
本発明による方法において特に有用な化合物は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２およびＨＤＡＣ３に選択的なヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤を含む。これらの化合物は、本明細書において、ＭＴ３およびＴＳＰ１の両方の発現を誘導することが示される。一般に、US 2004/0106599、US 6,897,220、US 2006/0058298、US 2005/0288282、WO 2005/030705、US 2005/0245518、US 11/687,398、US 11/696,8801、US 60/906,733に記載されるような構造を有するＨＤＡＣ阻害剤が、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３に選択的であることが示された。
【００９３】
ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２およびＨＤＡＣ３に選択的な特に有用な化合物として、式（Ｉ）：
【化２】
により表される構造を有するもの、ならびにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび互換異性体が挙げられ、ここで、
【００９４】
Ｘは、Ｈ、ハロ−、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、任意に（好ましくは、ハロ、−ＣＮ、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＨ）、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、またはハロで単置換、二置換もしくは三置換されたアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により）置換され、
【００９５】
Ｙは−ＮＨ２またはＯＨであり；
Ａｒはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、これらの各々は任意に置換され；
Ａは、共有結合、Ｍ１−Ｌ２−Ｍ１およびＬ２−Ｍ２−Ｌ２からなる群より選択され；
【００９６】
ここで、
Ｌ２は、各存在毎に独立して、化学結合、Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＮＨ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＳＯ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＳＯ２−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、およびＣ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビルからなる群より選択され、ただし、Ｘ１がＭ１−Ｌ２−Ｍ１である場合、Ｌ２は化学結合ではなく；
【００９７】
Ｍ１は、各存在毎に独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群より選択され、ここでＲ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より選択され；ならびに
【００９８】
Ｍ２は、Ｍ１、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群より選択され、これらの環のいずれかは任意に置換され；ならびに
【００９９】
Ｌは、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルからなる群より選択され、これらの各々は任意に置換され、これらの各々は、任意に、１もしくは２以上のアリールもしくはヘテロアリール環と、または１もしくは２以上の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキルもしくは複素環式環と縮合し、これらの環の各々は、任意に置換される。
【０１００】
他の化合物において、Ｘはフェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、またはピリミジルである。
式（Ｉ）の他の化合物において、Ｙは−ＮＨ２である。
式（Ｉ）の他の化合物において、Ａｒはフェニル、好ましくは未置換フェニルである。
式（Ｉ）の他の化合物において、Ａは−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）−である。
式（Ｉ）の他の化合物において、Ｌは任意に置換された−ヘテロアリール−ヘテロアリール、任意に置換された−アルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールである。
式（Ｉ）の他の化合物において、Ｒ７はＨである。
【０１０１】
式（Ｉ）の他の化合物は、式（ＩＩ）：
【化３】
により表される構造を有するもの、ならびにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび互換異性体を含み、ここで、
【０１０２】
ＸはＨ、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジルまたはピリミジルであり、これらの各々は任意に置換され；
Ｙは−ＮＨ２であり；
Ａは−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）−であり；および
【０１０３】
Ｌは、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−アルキルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は任意に置換され；ここでＲ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より選択される。
【０１０４】
式（ＩＩ）の他の化合物において、ＸはＨである。
式（ＩＩ）の他の化合物において、Ｘはフェニルまたはピリジルであり、これらの各々は任意に置換される。
式（ＩＩ）の他の化合物において、Ｌは任意に置換されたヘテロアリール−ヘテロアリールである。
式（ＩＩ）の他の化合物において、Ｒ７はＨである。
【０１０５】
ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２およびＨＤＡＣ３に選択的な他の特に有用な化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化４】
により表される構造を有するもの、ならびにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび互換異性体を含み、ここで、
【０１０６】
Ｃｙ５はアリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は任意に置換され、アリールおよびヘテロアリールの各々は、任意に１または２以上のアリールもしくはヘテロアリール環と、または２もしくは３以上の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環式環と縮合し、これらの環の各々は任意に置換され；
【０１０７】
Ｘ１は、共有結合、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＣＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＳＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＳＯ２）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＮＨ）−（ＣＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＣＯ）−（ＮＨ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群より選択され；
【０１０８】
ここでＲ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ＮＨ−アルキル、ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＣＯ−Ｏ−アルキルおよびＣＯ−Ｏ−アリールからなる群より選択され、これらの各々は任意に置換され；
ｎは０〜４であり；
Ｙ１はＮまたはＣＨであり；および
ＴはＮＨ２またはＯＨである。
【０１０９】
式（ＩＩＩ）の他の化合物において、Ｔは−ＮＨ２である。
式（ＩＩＩ）の他の化合物において、Ｙ１はＮである。
式（ＩＩＩ）の他の化合物において、ｎは１である。
式（ＩＩＩ）の他の化合物において、Ｘ１は−Ｎ（Ｈ）−である。
式（ＩＩＩ）の他の化合物において、Ｃｙ５は任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１１０】
ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２に選択的な特に有用は化合物は、式（ＩＶ）：
【化５】
により表される構造を有するもの、ならびにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび互換異性体を含み、ここで、
【０１１１】
Ｘ２は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、これらの各々は任意に置換され；
Ａｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであって、これらの各々は任意に置換され；
Ｒａは、Ｈまたは任意の置換基、好ましくはハロであり；
【０１１２】
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはハロであるか；または
ＲｂおよびＲｃは、これらが結合される原子と一緒になって、任意に、１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し；これらの各々は１〜３個の置換基で任意に置換され；
Ｙ２は−ＮＨ２または−ＯＨであり；
Ｙｂは−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
【０１１３】
Ｙａは、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（ＮＲ３４）−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（ＮＲ３５）−、−Ｃ（ＮＲ３５）−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｎ（Ｒ３５）−ＳＯ２−、Ｎ（Ｒ３４）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−であり；
【０１１４】
Ｘａは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルケニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルキニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３４）（Ｒ３５）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル−、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−、Ｎ（Ｒ３４）（Ｒ３５）−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル−またはＣ１〜Ｃ４アルキル−ＣＨ（Ｎ（Ｒ３４）（Ｒ３５））−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３４）−アリール−であり、ここでアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、１〜３個の独立して選択される置換基により任意に置換されるか；
【０１１５】
または、Ｘａ−Ｙａ−は、Ｈ−、ハロ−、ＨＯ−、ＨＳ−、ＨＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｈ２Ｎ−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２−Ｎ−、ＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３４）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３４）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｓ）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３６）−、（Ｃ１〜Ｃ３アルキルＮ）２−Ｃ＝Ｎ−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（ＮＲ３７）−Ｎ（Ｒ３６）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（ＮＲ３６）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３６）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｍｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｍｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
【０１１６】
ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、
【０１１７】
シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、
【０１１８】
Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３）−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
【０１１９】
Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（ＮＨ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、
【０１２０】
ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３５）−、（Ｈ）（Ｒ３５）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３５）−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（ＮＲ３５）−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（ＮＲ３４）−Ｎ（Ｒ３８）−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３５）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−および（（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ）２−Ｃ＝Ｎ−からなる群より選択され；
ｍおよびｎは、独立して、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１または２であり；ならびに
【０１２１】
Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７は、互いに独立して、水素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、カルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−カルボキサミド−、カルボキサミド−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、アミジノ、Ｃ２〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール−、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルシクロアルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ−、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル−、アリールオキシカルボニル−、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル−、ヘテロアリールオキシカルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル−、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−カルボニル−、
【０１２２】
アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−カルボニル−、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル−、アリールアルキルスルホニル−、アリールスルホニル−、ヘテロアリールアルキルスルホニル−、ヘテロアリールスルホニル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−スルホニル−、アリールアルキル−Ｎ（Ｈ）−スルホニル−、アリール−Ｎ（Ｈ）−スルホニル−、ヘテロアリールアルキル−Ｎ（Ｈ）−スルホニル−、ヘテロアリールＮ（Ｈ）−スルホニル、アロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−および保護基からなる群より選択され、ここで、前述の各々は、１または２以上の部分によりさらに任意に置換されるか；または
【０１２３】
Ｒ３４およびＲ３５は、これらが結合しているＮと一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、これらの各々は、１〜３個の置換基により任意に置換され、ここでヘテロシクリルはまた、架橋されて（メチレン、エチレンまたはプロピレン架橋を有する二環式部分を形成して）もよく、
ただし、１）ＹｂがＮであるとき、ＹａがＹを含む環にＹａ中のＮ、ＳまたはＯを介して結合している場合、ｍは０ではないか、または、２）ｍおよびｎが両方とも０である場合、Ｙｂは−ＣＨ−である。
【０１２４】
式（ＩＶ）の他の化合物において、Ｘ２はアリール、好ましくはフェニルである。
式（ＩＶ）の他の化合物において、Ｘ２はヘテロアリール、好ましくはピリジルである。
式（ＩＶ）の他の化合物において、Ｙ２は−ＮＨ２である。
式（ＩＶ）の他の化合物において、Ａｒ１は任意に置換されたフェニルである。
式（ＩＶ）の他の化合物において、ｎおよびｍは、各々、１である。
式（ＩＶ）の他の化合物において、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各々はＨである。
式（ＩＶ）の他の化合物において、−Ｙａ−Ｘａは−Ｎ（Ｒ３４）（Ｒ３５）である。
【０１２５】
式（ＩＶ）の他の化合物は、式（ＩＶａ）：
【化６】
を有し、ここでｍ、ｎ、Ｒ３４およびＲ３５は、式（ＩＶ）について定義したとおりである。
【０１２６】
ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２に選択的な他の特に有用な化合物は、式（Ｖ）：
【化７】
で表される構造を有するもの、ならびにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグまたは錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含み、ここで、
【０１２７】
Ｘ３は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらの各々は任意に置換され；
Ｙ３は−ＮＨ２または−ＯＨであり；
Ａｒ２は任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；および
Ｈｅｔは任意に置換されたヘテロシクリルである。
【０１２８】
式（Ｖ）による他の化合物において、Ｘ３はヘテロアリール、好ましくはピリジルである。
式（Ｖ）による他の化合物において、Ｘ３はアリール、好ましくはフェニルである。
式（Ｖ）による他の化合物において、Ｙ３は−ＮＨ２である。
式（Ｖ）による他の化合物において、Ａｒ２はアリール、好ましくはフェニルである。
【０１２９】
式（Ｖ）による他の化合物において、Ｈｅｔは任意に置換された６員のヘテロシクリルである。
式（Ｖ）による他の化合物において、Ｈｅｔは任意に置換されたピペラジニルである。
式（Ｖ）による他の化合物において、Ｈｅｔは任意にアルキルで置換されたピペラジニルである。
【０１３０】
本明細書において教示される方法により容易に同定することができるこれらのおよび他の化合物は、本発明による方法において有用である。本発明において有用な特に重要なＨＤＡＣ阻害剤は、表１に示される構造を有するものを含む。
【０１３１】
【表１】
【０１３２】
表１に示される化合物のうち、化合物ＡおよびＢは、ＨＤＡＣ１、２および３の選択的阻害剤であり、一方化合物Ｃは、陰性対照として用いられる不活性な化合物である。化合物Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈは、ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２に選択的なＨＤＡＣ阻害剤である。
【０１３３】
本発明による方法において有用な他の化合物は、微小管を安定化させる化合物である。これらの化合物の多くはタキサン類であり、限定することなく、パクリタキセル（タキソール）およびドセタキセル（タキソテール）を含む。本発明による方法において有用な他の化合物は、限定することなく、エポチロン類（例えばエポチロンＡ、ＢおよびＤ）、ならびにエポチロンのアナログ（例えばイクサベピロン）を含む。
【０１３４】
特定の態様において、本発明による方法において有用なさらなる化合物は、トロンボスポンジン−１（ＴＳＰ１）受容体のアゴニストであり、限定することなく、組み換えＴＳＰ１（図２８）、およびＡＢＴ−５１０、（Dawson et al. Molecular Pharmacology (1999) 55:332-338におけるＡｃ−Ｇ Ｖ ＤＩ Ｔ Ｒ Ｉ Ｒ−Ｎｅｔｈ）などの活性なＴＳＰ１ヘプタペプチドの模倣薬を含む。
【０１３５】
第１の側面において、本発明は、哺乳動物において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤の有効量を、微小管を安定化させる化合物の有効量と組み合わせて投与することを含む。
【０１３６】
本発明のこの側面の目的のために、「ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤」は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の酵素活性を、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０およびＨＤＡＣ１１のいずれについてのＩＣ５０よりも少なくとも５倍、より好ましくは少なくとも１０倍低いＩＣ５０で阻害する化合物である。好ましいＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤は、限定することなく、化合物Ａおよび化合物Ｂなどの、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）を有する化合物を含む。「微小管を安定化させる化合物」は、微小管の（−）末端からのチューブリンの分解を、微小管の（＋）末端でのチューブリンの集合を阻害するよりも、少なくとも２倍、好ましくは少なくとも３倍、より好ましくは少なくとも５倍、なおより好ましくは少なくとも１０倍の程度で阻害する化合物である。
【０１３７】
微小管を安定化させる好ましい化合物は、限定することなく、パクリタキセル（タキソール）およびドセタキセル（タキソテール）などのタキサン類を含む。他の好ましい化合物として、限定することなく、エポチロン類（例えばエポチロンＡ、ＢおよびＤ）ならびにエポチロンのアナログ（例えばイクサベピロン）が挙げられる。「・・・と組み合わせて」とは、疾患の同じ経過の処置の間に投与されることを意味し、これは同時もしくは連続的であっても、または同時および連続的の両方であってもよい。
【０１３８】
第１の側面の一態様において、本発明は、哺乳動物において腫瘍細胞の増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤の有効量を、微小管を安定化させる化合物の有効量と組み合わせて投与することを含む。
【０１３９】
特定の態様において、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤を、経口または静脈内のいずれかで投与する。特定の態様において、微小管を安定化させる化合物を静脈内投与する。
【０１４０】
第２の側面において、本発明は、哺乳動物において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤の有効量を、微小管を安定化させる化合物の有効量と組み合わせて投与することを含む。
【０１４１】
本発明のこの側面の目的のために、「ＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤」は、ＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２の酵素活性を、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０およびＨＤＡＣ１１のいずれについてのＩＣ５０よりも少なくとも５倍、より好ましくは少なくとも１０倍低いＩＣ５０で阻害する化合物である。ＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２の好ましい選択的阻害剤は、限定することなく、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、および化合物Ｈなどの、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（Ｖ）を有する化合物を含む。用語「微小管を安定化させる化合物」および「・・・と組み合わせて」は、本発明の第１の側面について記載されたとおりである。
【０１４２】
第２の側面の一態様において、本発明は、哺乳動物における腫瘍細胞の増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤の有効量を、微小管を安定化させる化合物の有効量と組み合わせて投与することを含む。
【０１４３】
特定の態様において、ＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤を、経口または静脈内のいずれかで投与する。特定の態様において、微小管を安定化させる化合物を静脈内投与する。
【０１４４】
第３の側面において、本発明は、哺乳動物において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、細胞におけるメタロチオネイン３（ＭＴ３）の発現を上方調節すること、および／または細胞におけるトロンボスポンジン−１（ＴＳＰ１）の発現を上方調節することを、微小管を安定化させる化合物を投与することと組み合わせて含む。
【０１４５】
本発明のこの側面の目的のために、「ＭＴ−３の発現を上方調節する」とは、細胞におけるＭＴ−３の発現の少なくとも２倍の増大を引き起こすことを意味する。「ＴＳＰ１の発現を上方調節する」とは、細胞におけるＴＳＰ１の発現の少なくとも１．５倍、好ましくは少なくとも１．８倍、より好ましくは少なくとも２倍または３倍の増大を引き起こすことを意味する。「微小管を安定化させる化合物」および「・・・と組み合わせる」は、本発明の第１の側面におけるものと同じ意味を有する。かかる上方調節は、タンパク質のレベル、タンパク質をコードするｍＲＮＡのレベル、または両方により測定することができる。特定の好ましい態様において、ＭＴ３およびＴＳＰ１の上方調節は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３、好ましくはＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２を選択的に阻害することにより達成される。「ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３を選択的に阻害する」とは、細胞におけるＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ ２および／またはＨＤＡＣ３の酵素活性を、細胞におけるＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０およびＨＤＡＣ１１のいずれの阻害よりも少なくとも５倍、より好ましくは少なくとも１０倍の程度で阻害することを意味する。
【０１４６】
第３の側面の一態様において、本発明は、哺乳動物において腫瘍細胞の増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、腫瘍細胞におけるメタロチオネイン３（ＭＴ３）の発現を上方調節すること、ならびに／または腫瘍細胞および／もしくは腫瘍中の間質細胞におけるトロンボスポンジン−１（ＴＳＰ１）の発現を上方調節することを、微小管を安定化させる化合物を投与することと組み合わせて含む。
【０１４７】
第３の側面のこの態様の目的のために、「腫瘍細胞におけるＭＴ３の発現を上方調節する」とは、腫瘍細胞におけるＭＴ３発現の少なくとも２倍の増大を引き起こすことを意味する。「腫瘍細胞および／もしくは腫瘍中の間質細胞におけるＴＳＰ１の発現を上方調節する」とは、腫瘍細胞において、腫瘍中の間質細胞において、または両方において、少なくとも１．５倍、好ましくは少なくとも１．８倍、より好ましくは少なくとも２倍または３倍のＴＳＰ１の増大を引き起こすことを意味する。「微小管を安定化させる化合物」および「・・・と組み合わせて」は、本発明の第１の側面におけるものと同じ意味を有する。かかる上方調節は、タンパク質のレベル、タンパク質をコードするｍＲＮＡのレベル、または両方により測定することができる。特定の好ましい態様において、ＭＴ３およびＴＳＰ１の発現の上方調節は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３、好ましくはＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２を選択的に阻害することにより達成される。「ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３を選択的に阻害する」とは、腫瘍試料中のＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の酵素活性を、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０およびＨＤＡＣ１１のいずれの阻害よりも少なくとも５倍、より好ましくは少なくとも１０倍の程度で阻害することを意味する。
【０１４８】
第４の側面において、本発明は、哺乳動物において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、ＴＳＰ１受容体のアゴニストの有効量を、微小管を安定化させる化合物の有効量と組み合わせて投与することを含む。特定の態様において、ＴＳＰ１受容体のアゴニストは、組み換えＴＳＰ１および活性ＴＳＰ１ヘプタペプチドの模倣薬から選択される。さらなる態様において、活性ＴＳＰ１ヘプタペプチドの模倣薬は、ＡＢＴ−５１０である。本発明のこの側面の代替的態様において、方法は、本発明の第１の側面について記載されたように、哺乳動物にヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤の有効量を投与することをさらに含む。本発明のこの側面の一部の態様において、方法は、本発明の第２の側面について記載されるように、哺乳動物にＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤を投与することをさらに含む。
【０１４９】
第４の側面の一態様において、本発明は、哺乳動物において腫瘍細胞の増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、ＴＳＰ１受容体のアゴニストの有効量を、微小管を安定化させる化合物の有効量と組合せて投与することを含む。
【０１５０】
第５の側面において、本発明は、哺乳動物において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、細胞におけるトロンボスポンジン−１（ＴＳＰ１）の発現を上方調節することを、微小管を安定化させる化合物を投与することと組み合わせて含む。
【０１５１】
本発明のこの側面の目的のために、「細胞におけるＴＳＰ１の発現を上方調節する」とは、細胞においてＴＳＰ１の少なくとも２倍の増大を引き起こすことを意味する。用語「微小管を安定化させる化合物」および「・・・と組み合わせて」は、本発明の第１の側面について記載されるとおりである。
【０１５２】
第５の側面の一態様において、本発明は、哺乳動物において腫瘍細胞の増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、腫瘍細胞および／または腫瘍中の間質細胞におけるトロンボスポンジン−１（ＴＳＰ１）の発現を上方調節することを、微小管を安定化させる化合物を投与することと組み合わせて含む。
【０１５３】
本発明の第５の側面のこの態様の目的のために、「腫瘍細胞および／または腫瘍中の間質細胞におけるＴＳＰ１の発現を上方調節する」とは、腫瘍細胞において、腫瘍中の間質細胞において、または両方において、ＴＳＰ１の少なくとも２倍の増大を引き起こすことを意味する。用語「微小管を安定化させる化合物」および「・・・と組み合わせる」は、本発明の第１の側面について記載されるとおりである。
【０１５４】
第６の側面において、本発明は、哺乳動物における異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、細胞におけるメタロチオネイン３（ＭＴ３）発現の作動薬（agonist）および／または細胞におけるトロンボスポンジン−１（ＴＳＰ１）発現の作動薬を投与することを、微小管を安定化させる化合物を投与することと組み合わせて含む。
本発明のこの側面の目的のために、、用語「微小管を安定化させる化合物」および「・・・と組み合わせる」は、本発明の前の側面において上に記載したとおりである。
【０１５５】
第６の側面の一態様において、本発明は、哺乳動物において腫瘍細胞の増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、腫瘍細胞におけるメタロチオネイン３（ＭＴ３）発現の作動薬、ならびに／または腫瘍細胞および／もしくは間質細胞におけるトロンボスポンジン−１（ＴＳＰ１）発現の作動薬を投与することを、微小管を安定化させる化合物を投与することと組み合わせて含む。
【０１５６】
第７の側面において、本発明は、血管新生を阻害するための方法を提供し、該方法は、哺乳動物にヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤を投与することを含む。
本発明のこの側面の目的のために、用語「ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤」は、本発明の第１の側面について記載されるとおりである。
【０１５７】
第７の側面の一態様において、本発明は、腫瘍における血管新生を阻害するための方法を提供し、該方法は、腫瘍にヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤を投与することを含む。この側面の別の態様において、腫瘍は哺乳動物において処置される。第７の側面の別の態様において、腫瘍は哺乳動物中にあり、哺乳動物は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤を投与される。
【０１５８】
第８の側面において、本発明は、細胞において抗血管新生因子の発現を誘導するための方法を提供し、該方法は、細胞にヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤を投与することを含む。
この側面の一態様において、細胞は哺乳動物中にあり、この場合において、方法は、哺乳動物にヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤を投与することを含む。この側面の別の態様において、細胞は哺乳動物の腫瘍細胞である。この側面の別の態様において、細胞は哺乳動物の腫瘍細胞であり、この腫瘍細胞は哺乳動物中にある。
【０１５９】
本発明のこの側面の目的のために、用語、細胞において「抗血管新生因子の発現を誘導する」とは、細胞において抗血管新生因子の発現の少なくとも１．５倍、好ましくは少なくとも１．８倍、より好ましくは少なくとも２倍または３倍の増大を引き起こすことを意味する。本発明のこの側面の好ましい態様において、抗血管新生因子はＴＳＰ１である。
本発明のこの側面の目的のために、用語「ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤」は、本発明の第１の側面について記載されるとおりである。
【０１６０】
第９の側面において、本発明は、細胞において血管新生因子の発現を阻害するための方法を提供し、該方法は、細胞にヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤を投与することを含む。
この側面の一態様において、細胞は哺乳動物中にあり、この場合において、方法は、哺乳動物にヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤を投与することを含む。この側面の別の態様において、細胞は腫瘍細胞である。この側面の別の態様において、細胞は腫瘍細胞であり、この腫瘍細胞は、哺乳動物中にある。
【０１６１】
本発明のこの側面の目的のために、用語、細胞において「血管新生因子の発現を阻害する」とは、細胞において血管新生因子の発現の少なくとも１．５倍、好ましくは少なくとも１．８倍、より好ましくは少なくとも２または３倍の減少を引き起こすことを意味する。本発明のこの側面の一態様において、血管新生因子はｂＦＧＦである。本発明のこの側面の目的のために、用語「ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤」は、本発明の第１の側面について記載されるとおりである。
【０１６２】
第１０の側面において、本発明は、患者において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖により示される疾患を処置するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤を、微小管を安定化させる化合物と組み合わせて投与することを含む。
本発明のこの側面の目的のために、用語「ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤」および「微小管を安定化させる化合物」は、本発明の第１の側面について記載されるとおりである。
【０１６３】
第１０の側面の一態様において、本発明は、患者において癌を処置するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤を、微小管を安定化させる化合物と組み合わせて投与することを含む。
【０１６４】
第１１の側面において、本発明は、患者において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖により示される疾患を処置するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤を、微小管を安定化させる化合物と組み合わせて投与することを含む。
本発明のこの側面の目的のために、用語「ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤」および「微小管を安定化させる化合物」は、本発明の第２の側面について記載されるとおりである。
【０１６５】
第１１の側面の一態様において、本発明は、患者において癌を処置するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤を、微小管を安定化させる化合物と組み合わせて投与することを含む。
【０１６６】
第１２の側面において、本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤の、微小管を安定化させる化合物と組み合わせての、異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖（proliferaton）を阻害するためまたは患者において癌を処置するための医薬の製造のための使用を提供する。
本発明のこの側面の目的のために、用語「ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤」および「微小管を安定化させる化合物」は、本発明の第１の側面について記載されるとおりである。
【０１６７】
第１２の側面の一態様において、本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤の、微小管を安定化させる化合物と組み合わせての、腫瘍細胞増殖を阻害するためまたは患者において癌を処置するための医薬の製造のための使用を提供する。
【０１６８】
本明細書において記載され請求される方法は、例えばメラノーマ、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、白血病、骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄腫、大腸癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多形神経膠芽腫（脳癌）および乳癌などの癌を含むがこれらに限定されない、異常な細胞成長および／または他の異常な細胞増殖により示される哺乳動物の疾患の処置のために企図され、いまや有効であることが期待される。
【０１６９】
以下の例は、本発明の特定の好ましい態様をさらに説明することを意図するものであり、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１７０】
例１
組み換えＨＤＡＣアイソタイプの作製
ヒトＨＤＡＣ１〜８および１１のｃＤＮＡを、GenBank中のヒトＨＤＡＣ遺伝子配列の５’および３’コード配列に対して相補的なプライマーを用いてＲＴ−ＰＣＲ反応により作製した。全長ヒトＨＤＡＣ１、２、３および１１に対応するｃＤＮＡを、pBlueBac4.5ベクター（Invitrogen）中にクローニングした。コンストラクトを用いて、Bac-N-BlueTM DNAを使用説明書に従って用い（Invitrogen）、組み換えバキュロウイルスを作製した。生成された組み換えＨＤＡＣ１、２、３、１１タンパク質は、そのＣ末端にＦＬＡＧタグを有する。デアセチラーゼドメインを含む切断された（truncated）バージョンのＨＤＡＣ４、５および７をコードするｃＤＮＡを、pDEST10中に、Ｎ末端ヘキサヒスチジン融合タンパク質としてクローニングし、Bac-to-BacTMバキュロウイルス発現系（Invitrogen）を用いて組み換えバキュロウイルスを作製した。ＨＤＡＣ６および８を、Ｎ末端にヒスチジン標識された（His-tagged）全長タンパク質としてクローニングした。全てのＨＤＡＣタンパク質を、昆虫Ｓｆ−９細胞（Spodoptera frugiperdai）において、組み換えバキュロウイルスで感染させることにより発現させた。ＨＤＡＣ１酵素をＱ−セファロースＦＦカラム（Amersham Pharmacia Biotech、Baie d’Urfe QC、Canada）から精製し、その後、抗ＦＬＡＧイムノアフィニティーカラム（Sigma）により精製した。ＨＤＡＣ２、３および１１は、Flag抗体イムノアフィニティー精製を用いて精製した。ＨＤＡＣ４、５、６、７および８は、Ni-NTA樹脂（QIAGEN Mississauga ON、Canada）またはHis-Select樹脂（Sigma）のいずれかを用いて、２５ｍＭのＴｒｉｓ（またはＮａＰＯ４）ｐＨ８．０、１０％グリセロールおよび１５０ｍＭまたは５００ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中の異なる濃度のイミダゾルを用いた段階的洗浄および溶離により精製した。
【０１７１】
例２
組み換えＨＤＡＣ酵素を用いる蛍光に基づくＨＤＡＣ酵素アッセイ
組み換えＨＤＡＣ酵素を、希釈した化合物と共に、アッセイ緩衝液（２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、および２．７ｍＭ ＫＣｌ）中で、１０分間室温で、黒色の９６ウェルプレート中でインキュベートした。Bachem Biosciences Inc.,（King of Prussia、Philadelphia）から購入したBoc-Lys(Ac)-AMC（ＨＤＡＣ１、２、３、６および８の酵素について）を、酵素−化合物混合物に添加し、３７℃でインキュベートした。ＨＤＡＣ４、５、７のアッセイについて、社内で合成されたBoc-Lys(TFA)-AMCを基質として用い、０．１％ ＢＳＡを緩衝液に添加した。基質の最終濃度は、各アイソタイプ酵素のＫｉ（７０ｕＭ〜２００ｕＭ）に対して２倍であった。反応がインキュベーション時間に対して確実に線形的となるように、反応時間を予め決定した。アッセイ緩衝液中の新たに調製されたトリプシン（１ｍｇ／ｍｌ最終濃度）ならびに１μＭのＴＳＡ（Biomol）を添加することにより、反応を停止した。３０分後に、蛍光光度計（SPECTRAMAX GeminiXS、Molecular Devices、Sunnylvale、California）を用いて蛍光を測定した。用量応答阻害曲線を分析することにより、阻害剤についての５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。
【０１７２】
例3
Ｈ３およびチューブリンアセチル化についての細胞に基づくＥＬＩＳＡ
膀胱癌Ｔ２４細胞を、透明な底部を有する黒色プレート（Costar＃3603）中に、プレート当たり１×１０４細胞で、ウェル当たり１００μｌの容積において播種し、１日間３７℃でＣＯ２インキュベーター中で静置した。細胞を、１６時間、多様な濃度のＨＤＡＣ阻害剤で処理した。処理の終了の３時間前に、細胞生存率をモニタリングするために、使用説明書に従って、Alamar Blue（BioSource）を添加した。処理時間の終了時に、Alamar BlueのＯＤを（５７０ｎｍおよび６００ｎｍで）記録し、その後、細胞をＰＢＳ中で注意深く洗浄し、予冷したメタノール中で１０分間−２０℃で固定し、ＰＢＳ中で再度２回洗浄し、０．１％のTriton X-100および１％のＢＳＡを含むＰＢＳ中で少なくとも３０分間ブロッキングした。Ｈ３のアセチル化について、ウサギ抗アセチル−Ｈ３（Upstate＃06-599）を一次抗体として１：１０００の希釈率で４５分間用いた；二次抗体はＨＲＰ共役ヤギ抗ウサギ（Sigma＃A-0545）であり、１：８０００で４５分間用いた。チューブリンのアセチル化について、一次抗体はマウス抗アセチル−チューブリン（Sigma＃T-6793、１：２０００、４５分）であり、一方、二次抗体はＨＲＰ共役ヤギ抗マウス抗体（Sigma＃A-2304、１：８０００、４５分）であった。全ての抗体をブロッキング緩衝液中で希釈し、各抗体インキュベーションの後で細胞をブロッキング液中で洗浄した。最後の洗浄の後で、結合したＨＲＰ共役抗体を、使用説明書に従ってAmplex-Red（Invitrogen）で示した。アセチル化についての蛍光シグナルを、Alamar Blueから得られた生存率データで割ることにより正規化した。基底（未処理）レベルとＨＤＡＣのパンインヒビター（pan-inhibitor）であるNVP-LAQ-824の高用量により生じる最大レベルとの間の半分のシグナルを生じる化合物の濃度として、ＥＣ５０を定義した。
【０１７３】
例４
ヒト前立腺癌Du145細胞における化合物ＡおよびＳＡＨＡによるin vitroでのＶＥＧＦおよび血管新生因子ｂＦＧＦの転写の減少
ヒト前立腺癌Du145細胞を、化合物ＡまたはＳＡＨＡ（３μＭ）に２４時間暴露した。全ＲＮＡをIsogen（Nippongene、Tokyo、Japan）により回収し、ExScript（登録商標）ＲＴ試薬キット（TAKARA、Kyoto、Japan）によりｃＤＮＡに逆転写した。ｂＦＧＦのｍＲＮＡの発現レベルを、ABI7700アナライザーにより、プローブ／プライマー混合済み試薬（ABI、カタログ番号Hs00266645_m1、CA、USA）およびTaqMan（登録商標）Universal PCR Master Mix（ABI、カタログ番号4304437）をABIのプロトコルに記載されるように用いて検出した。ＶＥＧＦのｍＲＮＡの発現レベルを、適切なプローブ／プライマー試薬を用いて、同様の様式において検出した。
【０１７４】
例４ａ
ヒト前立腺癌Du145細胞、ヒトH460非小細胞肺癌細胞およびヒトA549非小細胞肺癌細胞における化合物ＡまたはＳＡＨＡによるin vitroでの血管新生因子ＴＳＰ−１の転写の誘導
細胞を、化合物ＡまたはＳＡＨＡ（３μＭ）に２４時間暴露した。全ＲＮＡをIsogen（Nippongene、Tokyo、Japan）により回収し、ExScript（登録商標）ＲＴ試薬キット（TAKARA、Kyoto、Japan）によりｃＤＮＡに逆転写した。ＴＳＰ−１のｍＲＮＡの発現レベルを、ABI7700アナライザーにより、プローブ／プライマー混合済み試薬（ABI、カタログ番号 、CA、USA）およびTaqMan（登録商標）Universal PCR Master Mix（ABI、カタログ番号4304437）をABIのプロトコルに記載されるように用いて検出した。
【０１７５】
例４ｂ
マイクロアレイ分析を用いた大腸腺腫HCT15細胞における化合物Ａによる抗血管新生遺伝子の転写の誘導
ヒト大腸癌HCT15細胞を、２４時間１μＭの化合物Ａで処理した。マイクロアレイ遺伝子分析：全ＲＮＡをRNeasy Miniキット（Qiagen）を用いて抽出した。ＲＮＡ標識、マイクロアレイハイブリダイゼーション、スキャンおよび分析は、Genotypics（India）により行われた。ＲＮＡをＣｙ３またはＣｙ５のいずれかにより、Agilentの至適化標識キットを用いて標識し、ヒト全ゲノム４４Ｋオリゴマイクロアレイにハイブリダイズした。アレイチップはAgilent（Palo Alto、California）に注文した。スライドをAgilent製ＤＮＡマイクロアレイスキャナーを用いてスキャンし、生データをAgilentの画像分析ツール（feature extractionソフトウェア）を用いて抽出した。正規化および統計学的分析は、GeneSpringソフトウェアを用いて行った。生物学的分析を、Biointerpreterソフトウェアを用いて行った。
【０１７６】
マイクロアレイ分析により、化合物Ａが、血管新生経路のいくつかの遺伝子に影響を及ぼすことが明らかとなった。図４ａは、抗血管新生機能を有する選択された遺伝子のリストを示す。数字は、未処理の試料と比較した、処理された試料の誘導の倍率を示す（３個の生物学的複製の平均±標準偏差）。
【０１７７】
例５
ヒト多細胞血管新生モデルにおける化合物Ａのin vitroでの抗血管新生効果
化合物Ａの抗血管新生効果を、ヒト多細胞血管新生モデルであるAngioKit（TCS Cellworks製、Buckingham、U.K.）を用いてin vitroで分析した。共培養されたヒト内皮細胞を含むAngioKitは、TCS Cellworks（Bukingham、UK）により調製された。簡単に述べると、２４ウェルプレートに細胞を第０日に播種し、培地を第３、４、７、１０および１２日に交換した。化合物Ａを適切な希釈率（３０、１００および３００ｎＭ）で、第４、７、１０および１２日の培地交換に含めた。「未処理」の対照ウェル、ならびにＤＭＳＯ（０．０５％）、ＤＭＳＯおよび２０μＭスラミン（陰性対照）、ＤＭＳＯおよび２ｎｇ／ｍｌのＶＥＧＦ（陽性対照）を含むウェルを、各プレートに含めた。全てのAngioKitを、次いで、第１４日に、標準的なAngioKit の手順に従ってCD31染色キットを用いて、固定し、染色した。細管発達の比較は、AngioKitを使用して作製された画像の分析のために特に開発された「AngioSys」画像分析システムを用いて行った。各ウェル中の予め決定された位置から取得した４個の画像を記録した。したがって、試験化合物の各々の濃度から、分析のための４個の画像を各２枚ずつ得た。画像は、常に、各四分円の中心の可能な限り近くから取得した。４つの細管パラメーター：細管の全長、細管の全面積、分枝点の数および形成された細管の数を測定した。全ての統計学的分析を、BIOSOFT Ltd.製のStat 100プログラムを用いて行い、試験化合物と未処理の対照の値との間の差異を測定するためにＡＮＯＶＡおよびDuncanの多重比較検定を用いた。アルファは、他に必要とされない限りは、常に０．０５とした。
【０１７８】
例６
in vivoで化合物Ａおよび化合物Ｂで処理されたマウスから異種移植されたH460腫瘍由来のマウス間質細胞における抗血管新生因子ＴＳＰ−１の誘導
H460腫瘍を移植したオスBALBc/Aヌードマウス（Japan Crea Inc., Japanから）を、ビヒクル（０．５％ ＨＰＭＣ）または化合物Ａ（１００ｍｇ／ｋｇ）または化合物Ｂ（４０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかで、週３回処理した。各群は、３個体のマウスを含む。第１週の終わりの、最後の投与の６時間後に腫瘍組織を収集した。ＴＳＰ−１のｍＲＮＡの発現レベルを、ABI7700アナライザーにより、プローブ／プライマー混合済み試薬（ABI、カタログ番号Mm01335418_m1）およびTaqMan（登録商標）Universal PCR Master Mix（ABI、カタログ番号4304437）をABIのプロトコルに記載されるとおり用いて検出した。
【０１７９】
例７
組み換えＴＳＰ−１は、in vitroでのマウス内皮細胞に対するタキソールのアポトーシス促進効果を増強する
マウス内皮ＭＳ−１細胞を、96ウェルプレート中に播種し、５％ＣＯ２インキュベーター内で２４時間インキュベートした。多様な濃度のタキソールを、細胞培養中に添加し、６時間後、培地を、組み換えＴＳＰ１（１０ｕｇ／ｍｌ）を含むがタキソールを含まない新しい培地で交換した。７２時間のインキュベーションの後で、クリスタルバイオレット染色により増殖阻害効果を決定した。
【０１８０】
例８
in vitroで化合物Ａまたは化合物Ｂで処理されたヒト癌HCT15癌細胞のマイクロアレイ遺伝子発現分析
ヒト大腸癌HCT15細胞を、化合物Ａまたは化合物Ｂまたは化合物Ｄで２４時間in vitroで処理した。全ＲＮＡを抽出し、Agilent 2100バイオアナライザーおよびAgilentのRNA Labchipキットを用いてＲＮＡ品質分析を行った。ＲＮＡを、Ｃｙ３またはＣｙ５のいずれかで、Agilentの至適化標識キットを用いて標識し、ヒト全ゲノム44Kオリゴマイクロアレイ（Agilent、Palo Alto、California）にハイブリダイズさせた。スライドを、Agilent製のＤＮＡマイクロアレイスキャナーを用いてスキャンし、生データをAgilentの画像分析ツール（feature extractionソフトウェア）を用いて抽出した。正規化および統計学的分析は、GeneSpringソフトウェアを用いて行った。生物学的分析は、Biointerpreterソフトウェアを用いて行った。
【０１８１】
例９
リアルタイムRT-PCRにより分析された、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物ＤまたはＳＡＨＡで処理されたヒト癌細胞におけるＭＴ３のin vitroでの転写誘導
ヒト癌である大腸癌HCT15細胞、白血病Jurkat-T細胞およびリンパ腫RPMI-8226細胞を、多様な濃度の化合物Ａ、化合物Ｂ、または化合物Ａの不活性なアナログ（化合物Ｃ）、または化合物Ｄ、またはＳＡＨＡで、２４時間in vitroで処理した。全ＲＮＡを、細胞ペレットまたは腫瘍から、QiaShredderおよびRNeasy miniキット（Qiagen）を用いて抽出した。１μｇのＲＮＡを、Expand RT酵素（Roche）およびOligo（dT）プライマー（Invitrogen）を用いて、２０μｌの反応容積においてｃＤＮＡに転換した。定量的リアルタイムＰＣＲについて、ＭＴ３のために使用されたプライマーは５’ＣＣＣ ＴＧＣ ＧＧＡ ＧＴＧ ＴＧＡ ＧＡＡ ＧＴ ３’および５’ＴＧＣ ＴＴＣ ＴＧＣ ＣＴＣ ＡＧＣ ＴＧＣ ＣＴ ３’であり、β−アクチンのためのものは、５’ＣＴＣ ＴＴＣ ＣＡＧ ＣＣＴ ＴＣＣ ＴＴＣ ＣＴ ３’および５’ＡＧＣ ＡＣＴ ＧＴＧ ＴＴＧ ＧＣＧ ＴＡＣ ＡＧ ３’であった。いずれのプライマーのペアによる反応も、６３．４℃のアニーリング温度を含んだ。全てのリアルタイムＰＣＲ反応を、MasterCycler ep Realplex（Eppendorf）で、FastStart SYBRGreen Master（Roche）を用いて行った。
【０１８２】
例１０
化合物Ａによって経口で処理されたマウスにおける、移植されたH460腫瘍におけるＭＴ３のin vivoでの転写誘導
H460腫瘍を移植したオスBALBc/Aヌードマウス(Japan Crea Inc., Japanから）を、ビヒクル（０．５％ ＨＰＭＣ）または１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ（２ＨＢｒ塩）で単回投与として処理した。薬物投与の６時間または２４時間後に、マウスを安楽死させ、腫瘍を摘出してRNAlater（Ambion、Austin、Texas）中に入れ、QiaShredderおよびRNeasy miniキット（Qiagen）を用いてＲＮＡを抽出するまで−７０℃で保存した。ＭＴ３の転写レベルを決定するためのリアルタイムＲＴ−ＰＣＲのために、１μｇのＲＮＡをExpand RT酵素（Roche）およびOligo（dT）プライマー（Invitrogen）を用いて、２０μｌの反応容積においてｃＤＮＡに転換した。定量的リアルタイムＰＣＲのために、ＭＴ３のために使用されたプライマーは５’ＣＣＣ ＴＧＣ ＧＧＡ ＧＴＧ ＴＧＡ ＧＡＡ ＧＴ ３’および５’ＴＧＣ ＴＴＣ ＴＧＣ ＣＴＣ ＡＧＣ ＴＧＣ ＣＴ ３’であり、β−アクチンのためのものは５’ＣＴＣ ＴＴＣ ＣＡＧ ＣＣＴ ＴＣＣ ＴＴＣ ＣＴ ３’および５’ＡＧＣ ＡＣＴ ＧＴＧ ＴＴＧ ＧＣＧ ＴＡＣ ＡＧ ３’であった。いずれのプライマーのペアによる反応も、６３．４℃のアニーリング温度を含んだ。全てのリアルタイムＰＣＲ反応を、MasterCycler ep Realplex（Eppendorf）で、FastStart SYBRGreen Master（Roche）を用いて行った。
【０１８３】
例１１
ＭＴ３を過剰発現するヒト大腸癌HCT15クローンの作製
ＭＴ３を過剰発現するクローンを得るために、大腸腺腫HCT15細胞（ＡＴＣＣ）を、ＭＴ３を発現するpCMV6-XL5ベクター（Origene）で、ジェネティシン（Gibco）に対する耐性を付与するpcDNA3.1プラスミドとともに、６時間リポフェクチンによりトランスフェクトした。４００μＭのジェネティシンによる選択を、４８時間後に開始し、コロニーを形成させた。１９日間の選択の後に、個々の、十分に単離されたクローンをピックアップした。別個のプレートからいくつかの独立したクローンを選択した。HCT15細胞をpcDNA3.1のみでトランスフェクトすることにより、対照クローンを得た。
【０１８４】
例１２
ＭＴ３を過剰発現させることによるヒト癌HCT15細胞におけるアポトーシスの誘導
ヒト大腸癌HCT15のＭＴ３を過剰発現するクローンを、「Cell Death ELISA Plus」キット（Roche、カタログ番号1774425）を用いて細胞質のオリゴヌクレオソーム放出の量を測定することにより、アポトーシスの誘導について分析した。典型的には、２×１０４細胞を９６ウェルプレートの各ウェルに播種して、１日間静置した。多様な濃度の化合物による１６時間の処理の後で、使用説明書に従ってアポトーシスを評価した。
【０１８５】
例１３
ＭＴ３を過剰発現させることによるヒトHCT15癌細胞における足場非依存性増殖の阻害
ＭＴ３を過剰発現する安定したクローンまたはベクター対照からの細胞を、トリプシン処理し、計数して、次いで懸濁物として、２枚の栄養層（１０％ＦＢＳを足した１×Iscove培地中０．６％のアガー）の間に挟まれたソフトアガー層（２０％のＦＢＳを含む１×Iscove補充培地中０．２６％のアガー）中に播種した。２週間後、コロニーをマニュアルで計数した。
【０１８６】
例１４
ＭＴ３を過剰発現するヒト癌HCT15細胞のタキサン化合物に対するin vitroでの感受性
ＭＴ３を過剰発現する細胞またはベクター対照細胞を、化学薬剤（chemoagent）に対するそれらの感受性についてＭＴＴによりアッセイした。細胞を試験化合物とともに、９６ウェルフォーマットにおいて７２時間３７℃で５％のＣＯ２インキュベーター中でインキュベートし、次いで、ＭＴＴ（３−［４，５−ジメチルチアゾル−２−イル］−２，５ジフェニルテトラゾリウムブロミド、Sigma）を４時間にわたり添加して、可溶化した色素をその後ＯＤ（５７０−６３０ｎｍ）により定量した。関連する細胞株の標準的な増殖曲線に従って、測定値を細胞数に転換した。細胞数を、溶媒で処理された細胞の細胞数の５０％まで減少させる濃度を、ＭＴＴ ＩＣ５０として定義した。
【０１８７】
例１５
移植されたヒトの肺、前立腺および胃の腫瘍を有するヌードマウスにおけるin vivoでの化合物Ａ、化合物ＢまたはＳＡＨＡの経口投与によるタキソールの抗腫瘍活性の増強
抗腫瘍研究を、オスBALBc/Aヌードマウス（Japan Crea Inc., Japanから）におけるトH460非小細胞肺癌、Du145前立腺癌、TSU-Pr1前立腺癌、およびAZ521胃癌の異種移植モデルを用いて行った。オスのヌードマウスは、８〜１０週齢で用いた。ヒト癌細胞を、動物の側腹部において皮下注射し、固形腫瘍を形成させた。腫瘍フラグメント（約２ｍｍ３のフラグメント）を、次いで取り除き、他の動物の右側腹部に小さな外科的切開を通して皮下移植した。腫瘍サイズが１００〜２００ｍｍ３に達した場合、レシピエント動物を、ビヒクル（０．５％ ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロポキシメチルセルロース）、化合物Ａ（０．１Ｎ ＨＣｌ中に溶解した２ＨＢｒ塩）、化合物Ｂ（０．５％ ＨＰＭ、ヒドロキシプロポキシメチルセルロース中に懸濁）、もしくはＳＡＨＡで、経口投与により、またはタキソールで静脈内注射により、またはタキソールと、化合物Ａ、化合物ＢもしくはＳＡＨＡの経口投与との組合せにより処理した。典型的には、タキソールは、週１回、週の第１日の朝に静脈内注射により投与し、一方、化合物Ａ、化合物ＢまたはＳＡＨＡは、週３回、第１日、第３日および第５日に投与した。腫瘍体積および動物の総体重を、週２回、AZ-521およびTSU-Pr1異種移植については２週間まで、H460およびDu145異種移植については４週間までモニタリングした。各実験群は、６個体の動物を含んでいた。
【０１８８】
例１６
移植されたヒト肺癌を有するヌードマウスにおけるin vivoでの静脈内−静脈内の組合せによる化合物Ａによるタキソールの抗腫瘍活性の増強
抗腫瘍研究は、オスBALBc/Aヌードマウス（Japan Crea Inc., Japanから）におけるヒトH460非小細胞肺癌異種移植モデルを用いて行った。オスのヌードマウスは、８〜１０週齢で用いた。ヒト癌細胞を、動物の側腹部において皮下注射し、固形腫瘍を形成させた。腫瘍フラグメント（約２ｍｍ３のフラグメント）を、次いで取り除き、他の動物の右側腹部に皮下移植した。腫瘍サイズが１００〜２００ｍｍ３に達した時点で、レシピエント動物を、ビヒクル（水中２．５％のＤＭＳＯ、７．５％のTween 80）、化合物Ａ（２ＨＢｒ塩、４０ｍｇ／ｋｇ）もしくはタキソール（６０ｍｇ／ｋｇ）または化合物Ａとタキソールとの組合せの静脈内への１回の注射により、第１日に処理した。腫瘍体積および動物の総体重を、週２回１５日間までモニタリングした。各実験群は、６個体の動物を含んでいた。
【０１８９】
例１７
移植されたヒト肺癌を有するヌードマウスにおけるin vivoでの化合物Ａによるタキソテールの抗腫瘍活性の増強
抗腫瘍研究は、オスBALBc/Aヌードマウス（Japan Crea Inc., Japanから）におけるヒトH460非小細胞肺癌異種移植モデルを用いて行った。オスのヌードマウスを、８〜１０週齢で用いた。ヒト癌細胞を、動物の側腹部において皮下注射し、固形腫瘍を形成させた。腫瘍フラグメント（約２ｍｍ３のフラグメント）を、次いで取り除き、他の動物の右側腹部に皮下移植した。腫瘍サイズが１００〜２００ｍｍ３に達した時点で、レシピエント動物を、ビヒクル（０．５％ ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロポキシメチルセルロース）、化合物Ａ（２ＨＢｒ塩）で経口投与により、またはタキソテールで静脈内注射により、またはタキソテールと化合物Ａの経口投与との組合せにより処理した。典型的には、タキソテールは、１回量として静脈内注射により第１日（スケジュールＡ）または第８日（スケジュールＢ）に投与し、一方、化合物Ａは、週３回３週間投与した。腫瘍体積および動物の総体重を、週２回３週間までモニタリングした。各実験群は、６個体の動物を含んでいた。
【０１９０】
例１８
ヒトAZ521胃癌を有するヌードマウスにおけるin vivoでの化合物Ｄによるタキソールの抗腫瘍活性の増強
抗腫瘍研究を、オスBALBc/Aヌードマウス（Japan Crea Inc., Japanから）におけるヒトAZ521胃癌異種移植モデルを用いて行った。オスのヌードマウスを、８〜１０週齢で用いた。ヒト癌細胞を、動物の側腹部において皮下注射し、固形腫瘍を形成させた。腫瘍フラグメント（約２ｍｍ３のフラグメント）を、次いで取り除き、他の動物の右側腹部に皮下移植した。腫瘍サイズが１００〜２００ｍｍ３に達した時点で、レシピエント動物を、経口投与による化合物Ｄ（４０ｍｇ／ｋｇ、０．５％ ＨＰＭＣで懸濁）のみ、または静脈内注射によるタキソール（２０ｍｇ／ｋｇ）、またはタキソールと化合物Ｄの経口投与との組合せにより処理した。典型的には、タキソールを週１回静脈内注射により最初の日に単回投与として投与し、一方、化合物Ｄは、１日１回１４日間投与した。腫瘍体積および動物の総体重を、週２回２週間までモニタリングした。各実験群は６個体の動物を含んでいた。
【０１９１】
例１９
ヒト前立腺Du145癌を有するヌードマウスにおける、in vivoでの化合物Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈとタキソールとによる、タキソールの抗腫瘍活性の増強
抗腫瘍研究を、オスBALBc/Aヌードマウス（Japan Crea Inc., Japanから）におけるヒトDu145前立腺癌異種移植モデルを用いて行った。オスのヌードマウスを、８〜１０週齢で用いた。ヒト癌細胞を、動物の側腹部において皮下注射し、固形腫瘍を形成させた。腫瘍フラグメント（約２ｍｍ３のフラグメント）を、次いで取り除き、他の動物の右側腹部に皮下移植した。腫瘍サイズが１００〜２００ｍｍ３に達した時点で、レシピエント動物を、経口投与による化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇまたは化合物Ｈ（０．５％ ＨＰＭＣで懸濁）のみ、または静脈注射によるタキソール（６０ｍｇ／ｋｇ）により、またはタキソールと化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈの経口投与との組合せにより処理した。典型的には、タキソールを週１回静脈内注射により最初の日に単回投与として投与し、一方、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、または化合物Ｈを、１日１回１４日間投与した。腫瘍体積および動物の総体重を、週２回２週間までモニタリングした。各実験群は、少なくとも６個体の動物を含んでいた。
【０１９２】
本発明は、その具体的な態様と関連づけて記載されてきたが、さらなる改変が可能であること、ならびに、本願が、総じて本発明の原則に従う本発明のあらゆるバリエーション、使用または適用を包含することを意図され、本発明が関連する分野における公知のまたは習慣的な実施の範囲内に入るような、および本明細書において上に記載される必須の特徴に適用され得るような、および添付の請求の範囲における以下のもののような本開示からの解離を含むことが理解される。
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００７年９月１４日に出願された米国仮出願第60/972,353号および２００８年４月１０日に出願された米国仮出願第61/043,957号の利益を主張する。上記の出願の全教示は、本明細書において参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、異常な細胞成長（growth）および／または異常な細胞増殖（proliferation）により示される哺乳動物の疾患の処置に関する。さらにとりわけ、本発明は、異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を制御するための組合せ治療の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の概要
ヒストンデアセチラーゼは、哺乳動物細胞における遺伝子調節において重要な役割を果たす。Gray and Ekstrom, Expr. Cell. Res. 262: 75-83 (2001); Zhou et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 10572-10577 (2001); Kao et al. J. Biol. Chem. 277: 187-193 (2002)およびGao et al. J. Biol. Chem. 277: 25748-25755 (2002)は、１１のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）ファミリーのメンバーが存在することを教示する。
【０００４】
ＨＤＡＣの転写における役割およびその疾患との関連は、最近になって調査されている。Minnucci et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 11295-11300 (1997); Hassig et al., Chem. Biol. 4: 783-789 (1998); Grignani et al., Nature 391: 815-818 (1998)およびSiddique et al., Oncogene 16: 2283-2285 (1998)は、ＨＤＡＣの阻害剤が、多様なヒトの疾患における転写治療に有用であり得ることを示唆する。米国特許出願公開2006/0058298は、多様なヒストンデアセチラーゼ阻害剤と、それらの使用のための方法を開示する。
【０００５】
ＳＡＨＡ、ＴＳＡまたはＮＶＰ−ＬＡＱ８２４などのヒストンデアセチラーゼの非選択的阻害剤は、クラスＩのデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ１、２、３、８）の阻害剤であるのみならず、クラスＩＩ（ＨＤＡＣ６など）の阻害剤である。ＨＤＡＣ６の阻害は、微小管の安定性を変化させることができるプロセスであるチューブリンのアセチル化をもたらす。Matsuyama et al., The EMBO Journal 21: 6820-6831 (2002)は、ＨＤＡＣ６が微小管の安定性において重要な調節的役割を果たすことを教示する。
タキサンは、一般的に用いられる化学療法剤である。タキサンは、重合したチューブリンと相互作用して微小管の安定化を引き起こし、その結果、細胞は紡錘体を分離することができなくなり、有糸分裂の停止またはアポトーシスが起こる。
【発明の概要】
【０００６】
発明の簡単な要旨
本発明は、異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖により示される疾患の治療的処理への新規のアプローチを提供する。本発明者らは、驚くべきことに、ヒストンデアセチラーゼ１、２および／または３（ＨＤＡＣ１〜３）のアイソタイプ選択的阻害剤、ならびにＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２のアイソタイプ選択的阻害剤が、タキサン化合物などの微小管安定化剤の治療活性を著しく促進することをを発見した。
【０００７】
第１の側面において、本発明は、哺乳動物において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤の有効量を、微小管を安定化させる化合物の有効量と組み合わせて投与することを含む。
【０００８】
第２の側面において、本発明は、哺乳動物において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤の有効量を、微小管を安定化させる化合物の有効量と組み合わせて投与することを含む。
【０００９】
第３の側面において、本発明は、哺乳動物において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、細胞におけるメタロチオネイン３（ＭＴ３）の発現を上方調節すること、および／または細胞におけるトロンボスポンジン−１（ＴＳＰ１）の発現を上方調節することを、微小管を安定化させる化合物を投与することと組み合わせて含む。
【００１０】
第４の側面において、本発明は、哺乳動物において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、ＴＳＰ１受容体のアゴニストを、微小管を安定化させる化合物と組み合わせて投与することを含む。
【００１１】
第５の側面において、本発明は、哺乳動物において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、細胞におけるトロンボスポンジン−１（ＴＳＰ１）の発現を上方調節することを、微小管を安定化させる化合物を投与することと組み合わせて含む。
【００１２】
第６の側面において、本発明は、哺乳動物において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、細胞におけるメタロチオネイン３（ＭＴ３）発現の作動薬（agonist）、および／または細胞におけるトロンボスポンジン−１（ＴＳＰ１）発現の作動薬（agonist）を投与することを、微小管を安定化させる化合物を投与することと組み合わせて含む。
【００１３】
第７の側面において、本発明は、血管新生を阻害するための方法を提供し、該方法は、哺乳動物に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤を投与することを含む。
第８の側面において、本発明は、細胞において抗血管新生因子の発現を誘導するための方法を提供し、該方法は、細胞に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤を投与することを含む。
【００１４】
第９の側面において、本発明は、細胞において血管新生因子の発現を阻害するための方法を提供し、該方法は、細胞に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤を投与することを含む。
第１０の側面において、本発明は、患者において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を制御するための方法を提供し、該方法は、患者に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤の有効量を、微小管を安定化させる化合物の有効量と組み合わせて投与することを含む。
【００１５】
第１１の側面において、本発明は、患者において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を制御するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤の有効量を、微小管を安定化させる化合物の有効量と組み合わせて投与することを含む。
【００１６】
第１２の側面において、本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤、好ましくはＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤の、微小管を安定化させる化合物と組み合わせての、患者における異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための医薬あるいは癌を処置するための医薬の製造のための使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ】図１は、ヒト膀胱癌Ｔ２４細胞において、in vitroで、化合物Ａにより用量依存的なヒストンＨ３のアセチル化（Ａ）が誘導されるが、チューブリンのアセチル化（Ｂ）は誘導されないことを示す。ＳＡＨＡおよびＮＶＰ−ＬＡＱ８２４のヒストンＨ３およびチューブリンのアセチル化に対する非選択的効果もまた示される。アセチル化は、ＥＬＩＳＡを用いて決定した。
【図１Ｂ】図１は、ヒト膀胱癌Ｔ２４細胞においてin vitroで、化合物Ａにより用量依存的なヒストンＨ３のアセチル化（Ａ）が誘導されるが、チューブリンのアセチル化（Ｂ）は誘導されないことを示す。ＳＡＨＡおよびＮＶＰ−ＬＡＱ８２４のヒストンＨ３およびチューブリンのアセチル化に対する非選択的効果もまた示される。アセチル化は、ＥＬＩＳＡを用いて決定した。
【００１８】
【図２】図２は、ヒト前立腺癌Du145細胞において、化合物ＡによるｂＦＧＦ転写の阻害が、ＳＡＨＡによるものより、いずれも３μＭでの２４時間の処理の後で、より劇的であることを示す。
【図３】図３は、共培養されたヒト内皮細胞において、化合物Ａが用量依存的な様式で細管の長さを阻害することを示す。
【００１９】
【図４】図４は、化合物Ａ（１００ｍｇ／ｋｇ）および化合物Ｂ（４０ｍｇ／ｋｇ）で５回の繰り返しの経口投与の用量により処理されたマウスから移植されたH460腫瘍中のマウス間質細胞におけるＴＳＰ−１転写の誘導を示す。各処理群から３個の腫瘍を採取し、ｃＤＮＡアレイにより分析し、平均値を示す。
【図４Ａ】図４Ａは、化合物Ａによる大腸腺癌HCT15における抗血管新生遺伝子の転写の誘導をマイクロアレイ分析を用いて示す。結果は、処理されていないサンプルと比較した、処理されたサンプルにおける誘導の倍率を示す（３個の生物学的複製の平均±標準偏差）。
【００２０】
【図５】図５は、培養中の組み換えＴＳＰ−１（１０μｇ／ｍｌ）の存在下または不在下におけるマウス内皮細胞（ＭＳ−１）の増殖応答曲線を示す。
【図６】図６は、ヒト癌HCT15における、in vitroでの、化合物ＡおよびＢによるＴＳＰ−１（ＴＨＢＳ１）の転写の誘導を、マイクロアレイ分析により示す。
【００２１】
【図７】図７は、ヒト大腸癌HCT15細胞における、１ｕｇの化合物Ａ、ＳＡＨＡ、化合物Ｂまたは化合物ＣによるＭＴ３転写の誘導を示す。化合物ＡはＳＡＨＡよりもはるかに強力にＭＴ３転写を誘導する。化合物がＭＴ３の発現を誘導する能力は、ＨＤＡＣ阻害に依存する。
【図８】図８は、ヒト大腸癌HCT15細胞における、１ｕｇの化合物ＤによるＭＴ３転写の誘導を、マイクロアレイ分析により示す。
【００２２】
【図９】図９は、in vitroでの、化合物ＡによるヒトＴ細胞白血病Jurkat-T細胞、およびヒト骨髄腫RPMI-8226細胞における、ＭＴ３転写の用量依存的誘導を、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲを用いて示す。細胞を、多様な用量の化合物Ａで２４時間処理し、その後、ＲＮＡを抽出して分析した。
【図１０】図１０は、in vivoでの、１回量の化合物Ａ（１００ｍｇ／ｋｇ、経口）で処理されたマウスにおける移植されたH460腫瘍におけるＭＴ３転写の誘導を示す。ＭＴ３の転写を、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲにより分析した。
【００２３】
【図１１】図１１（Ａ）は、空のベクターでトランスフェクトされたヒト癌HCT15細胞（対照）およびＭＴ３発現ベクターで安定にトランスフェクトされたヒト癌HCT15細胞の３個のクローン（クローン番号３−１、４−４、５−４）におけるＭＴ３の相対的転写レベルを、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲを用いて示す。（Ｂ）は、HCT15細胞の３個のクローンならびに対照HCT15細胞の増殖曲線を示す。（Ｃ）は、ＥＬＩＳＡによりモニタリングされた３個のクローンおよび対照HCT15細胞のアポトーシスを示す。（Ｄ）は、ＭＴ３の過剰発現が、ＭＴ３を過剰発現するHCT15大腸癌細胞クローンのソフトアガー中での足場非依存的増殖を阻害することを示す。
【００２４】
【図１２】図１２は、空のベクター（HCT15−対照）またはＭＴ３発現ベクター（クローン番号５−４）のいずれかで安定にトランスフェクトしたヒト大腸癌HCT15細胞における１群の細胞傷害剤のＩＣ５０（μＭ）を示す。ＭＴ３の過剰発現は、HCT15癌細胞をタキソテールとタキソールの両方に対して特異的に感作したが、他の薬剤に対しては感作しなかった。
【００２５】
【図１３】図１３は、ヒト非小細胞肺H460腫瘍を有するヌードマウスの、化合物Ａ（２５ｍｇ／ｋｇ）単独での経口投与、タキソール（ＴＸＬ、６０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）単独、または２剤の組合せによるin vivoでの処理の後における、腫瘍の容積（Ａ）および体重変化のパーセンテージ（Ｂ）を示す。組合せ治療のスケジュールを、（Ｃ）に記載する。化合物Ａを毎週３回（各週における第１日、第３日および第５日）投与し、一方、タキソールを２週間毎に１回（第１日および第１５日）投与した。実験を２９日後に停止した。
【００２６】
【図１４】図１４は、ヒト非小細胞肺H460腫瘍を有するヌードマウスの、化合物Ｂ（１０ｍｇ／ｋｇ）単独での経口投与、タキソール（６０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）単独、または２剤の組合せによるin vivoでの処理の後における、腫瘍の容積（Ａ）および体重変化のパーセンテージ（Ｂ）を示す。組合せ治療のスケジュールを、図１４Ｃに記載する。
【００２７】
【図１５】図１５は、ヒト前立腺癌Du145腫瘍を有するヌードマウスの、５０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ａ（Ａ）または２０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｂ（Ｂ）での経口投与による、タキソール（６０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）と組み合わせたin vivoでの処理の後における、腫瘍の容積を示す。処理されたマウスの腫瘍の重量を（Ｃ）に示す。組合せ治療のスケジュールを図１３Ｃに記載する。
【００２８】
【図１６】図１６は、ヒトAZ521胃癌を有するヌードマウスの、化合物Ａ（１５０ｍｇ／ｋｇ）単独での経口投与、タキソール（２０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）単独、または２剤の組合せによるin vivoでの処理の後における、腫瘍の容積（Ａ）および体重変化のパーセンテージ（Ｂ）を示す。組合せのスケジュールを（Ｃ）に示す。
【００２９】
【図１７】図１７は、ヒトＴＳＵ−Ｐｒ１前立腺腫瘍を有するヌードマウスの、化合物Ａ（２５ｍｇ／ｋｇ）単独での経口投与、タキソール（６０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）単独、または２剤の組合せによるin vivoでの処理の後における、腫瘍の容積（Ａ）および体重変化のパーセンテージ（Ｂ）を示す。組合せのスケジュールを（Ｃ）に示し、ここで、タキソールを、第１日に投与し、化合物Ａを毎週３回２週間にわたり投与した。
【００３０】
【図１８】図１８は、ヒト非小細胞肺H460腫瘍を有するヌードマウスの、化合物Ａ（４０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）単独、タキソール（６０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）単独、または２剤の組合せによるin vivoでの処理の後における、腫瘍の容積（Ａ）および体重変化のパーセンテージ（Ｂ）を示す。（Ｃ）に示すとおり、両方の薬物を、１回量として第１日に用い、実験を第１５日に終了した。
【００３１】
【図１９】図１９は、ヒト非小細胞肺H460腫瘍を有するヌードマウスの、化合物Ａ（３０ｍｇ／ｋｇ）単独での経口投与、タキソテール（ＴＸＴ、静脈内、３０ｍｇ／ｋｇ）単独、または２剤の組合せによるin vivoでの処理の後における、腫瘍の容積（Ａ）および体重変化のパーセンテージ（Ｂ）を示す。（Ｃ）に示すとおり、化合物Ａは、週３回３週間にわたり投与し、タキソテールは、実験の開始時に１回投与した。
【００３２】
【図２０】図２０は、ヒト非小細胞肺H460腫瘍を有するヌードマウスの、化合物Ａ（１００ｍｇ／ｋｇ）単独での経口投与、タキソテール（ＴＸＴ、静脈内、３０ｍｇ／ｋｇ）単独、または２剤の組合せによるin vivoでの処理の後における、腫瘍の容積（Ａ）および体重変化のパーセンテージ（Ｂ）を示す。（Ｃ）に示されるとおり、化合物Ａは週３回３週間にわたり投与し、一方、タキソテールは第８日に１回投与した。
【００３３】
【図２１】図２１は、ヒトAZ521胃癌を有するヌードマウスの、化合物Ｄ（４０ｍｇ／ｋｇ）単独での経口投与、タキソール（ＴＸＬ、２０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）単独、または２剤の組合せによるin vivoでの処理の後における、腫瘍の容積（Ａ）を示す。組合せのスケジュールを（Ｂ）に示し、ここで、化合物Ｄを１日１回１４日間投与し、タキソールを単回投与として第１日に投与した。
【００３４】
【図２２】図２２は、ヒトDu145前立腺腫瘍を有するヌードマウスの、化合物Ｄ（１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇ）単独での経口投与、タキソール（６０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）単独、または２剤の組合せによるin vivoでの処理の後における、腫瘍の重量を示す。化合物Ｄを、１日１回１４日間投与し、タキソールを単回投与として第１日に投与した。
【００３５】
【図２３】図２３は、ヒトH460非小細胞肺腫瘍を有するヌードマウスの、化合物Ｅ（４０ｍｇ／ｋｇまたは８０ｍｇ／ｋｇ）単独での経口投与、タキソール（ＴＸＬ、６０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）または２剤の組合せによるin vivoでの処理の後における、腫瘍の容積（Ａ）および体重変化のパーセンテージを示す。化合物Ｅを１日１回１４日間投与し、タキソールを単回投与として第１日に投与した。
【００３６】
【図２４】図２４は、ヒトDu145前立腺腫瘍を有するヌードマウスの、２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇもしくは８０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｆ単独での経口投与、タキソール（ＴＸＬ、６０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）単独、または２剤の組合せによるin vivoでの処理の後における、腫瘍の容積を示す。化合物Ｆを、１日１回１４日間投与し、タキソールを単回投与として第１日に投与した。
【００３７】
【図２５】図２５は、ヒトDu145前立腺腫瘍を有するヌードマウスの、２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇもしくは８０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｆ単独での経口投与、タキソール（ＴＸＬ、６０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）単独、または２剤の組合せによる（図２４における）in vivoでの処理の後における、体重の変化のパーセンテージを示す。化合物Ｆを、１日１回１４日間投与し、タキソールを単回投与として第１日に投与した。
【００３８】
【図２６】図２６は、ヒトDu145前立腺腫瘍を有するヌードマウスの、化合物Ｇまたは化合物Ｈ単独での経口投与、タキソール（ＴＸＬ、６０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）単独、または２剤の組合せによるin vivoでの処理の後における、腫瘍の容積を示す。（Ａ）および（Ｃ）は、化合物Ｇの組合せ研究を示す。（Ｂ）および（Ｄ）は、化合物Ｈの組合せ研究を示す。化合物ＨまたはＧは、１日１回１４日間投与し、タキソールを単回投与として第１日に投与した。
【００３９】
【図２７】図２７は、ヒトDu145前立腺腫瘍を有するヌードマウスの、化合物Ｇまたは化合物Ｈ単独での経口投与、タキソール（ＴＸＬ、６０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）単独、または２剤の組合せによるin vivoでの処理の後における、体重変化のパーセンテージを示す。（Ａ）および（Ｃ）は、化合物Ｇの組合せ研究を示す。（Ｂ）および（Ｄ）は、化合物Ｈの組合せ研究を示す。化合物ＨまたはＧは、１日１回１４日間投与し、タキソールを単回投与として第１日に投与した。
【図２８】図２８は、ヒトトロンボスポンジン−１前駆体のアミノ酸配列（アクセッション番号P07996）を示す。
【００４０】
【図２９】図２９は、化合物ＡのタキサンのH460（NSCLC）異種移植片に対する抗腫瘍効果の増強（化合物Ａ（１００ｍｇ／ｋｇ）単独での経口投与、タキソール（静脈内、６０ｍｇ／ｋｇ）単独、および２剤の組合せによるin vivoでの処理による、腫瘍容積の退縮）を示す。化合物Ａを週３回投与し（経口）、タキソールを第１日に投与した（静脈内）。
【００４１】
【図３０】図３０は、化合物Ａ（１００ｍｇ／ｋｇ）またはＳＡＨＡ（１２０ｍｇ／ｋｇ）とタキソール（６０ｍｇ／ｋｇ）とを用いる組合せ治療による、H460（NSCLC）異種移植片の腫瘍の退縮を示す。化合物Ａを週３回投与し（経口）、タキソールを第１日に投与した（静脈内）。
【図３１】図３１は、癌細胞における化合物Ａによる処理の後での経時的なＴＳＰ−１発現の誘導を示す。
【００４２】
【図３２】図３２は、化合物Ａによる処理の２４時間後におけるDU145細胞におけるin vitroでのＶＥＧＦおよびｂＦＧＦの発現の抑制を示す。
【図３３】図３３は、化合物Ａ（１５０ｍｇ／ｋｇ、経口、ｑｄｘ３）による処理の後での、A549（NSCLC）異種移植片におけるＶＥＧＦおよびｂＦＧＦの発現の抑制を示す。
【図３４】図３４は、血管新生および細胞傷害性に対する相乗的な調節が、化合物Ａとタキサンとの組合せの効力に関与していることを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
好ましい態様の詳細な説明
異常な細胞増殖により示される疾患の制御を目的とする多様な治療剤による処理に対して、異常な増殖性を呈する細胞の感受性を制御する経路を同定することが必要である。
【００４４】
本発明は、異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖により示される疾患の治療的処理のための新規のアプローチを提供する。特に、本発明は、癌の治療的処理のための新規のアプローチを提供する。本発明者らは、驚くべきことに、ヒストンデアセチラーゼ１、２および／または３（ＨＤＡＣ１〜３）のアイソタイプ選択的阻害剤、ならびにＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２のアイソタイプ選択的阻害剤が、タキサン化合物などの微小管安定化剤の活性を増強することを発見した。ＨＤＡＣ阻害剤は、多数の疾患および障害に対して、in vitroとin vivoとの両方において広範な用途を有することが示されている。例えば、Pan, L, et al., HDAC Inhibitors: A Potential New Category of Anti-Tumor Agents, Cellular and Mol. Biol., 2007, 4(5), 337-343を参照。
【００４５】
本明細書において引用される特許および科学文献は、当業者に利用可能な知識を確立する。本明細書において引用される各々の発行された特許、特許出願、および他の刊行物は、本明細書においてその全体が参考として援用される。矛盾が生じる場合、本開示の教示が優先する。
【００４６】
化合物
本発明の目的のために、（他に明示的に記述されない限りにおいて）以下の定義が用いられる。
「式（Ｉ）」、「式（ＩＩ）」などの化合物についての言及は、本明細書において、他に示されない限り、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック（scalemic）混合物、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび互換異性体を包含するものと理解される。
【００４７】
便宜上、化学部分を、一貫して第一に一価の化学部分（例えばアルキル、アリールなど）として定義し、言及する。しかし、かかる用語はまた、当業者に明らかな適切な構造的状況においては、対応する多価部分を伝達するものとして用いられる。例えば、「アルキル」基は一般に一価のラジカル（例えばＣＨ３−ＣＨ２−）を指すが、特定の状況においては、二価の結合部分が「アルキル」であり得、この場合において、当業者は、当該アルキルが用語「アルキレン」と等価である二価のラジカル（例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−）であることを理解する（同様に、二価の部分が必要とされ、「アリール」であるものとして記述されている状況において、当業者は、用語「アリール」が対応する二価の部分アリーレンを指すものであることを理解する。）。全ての原子は、結合形成についてのそれらの正常な価数を有するものと理解される（すなわち、炭素については４、Ｎについては３、Ｏについては２、ＳについてはＳの酸化状態に依存して２、４または６）。時に、部分は、例えば（Ａ）ａ−Ｂであって、ここでａは０または１である、として定義される場合がある。かかる場合においては、ａが０である場合、当該部分はＢ−であり、ａが１である場合、当該部分はＡ−Ｂ−である。また、本明細書において開示される多数の部分は、多様な互換異性体の形態において存在し得、これらの全てはあらゆる所与の互換異性体構造により包含されることを意図される。
【００４８】
便宜上、「Ｃｎ〜Ｃｍ」ヘテロシクリルまたは「Ｃｎ〜Ｃｍ」ヘテロアリールへの言及は、「ｎ」〜「ｍ」個の環状原子を有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを意味し、ここで「ｎ」および「ｍ」は整数である。したがって、例えば、Ｃ５〜Ｃ６−ヘテロシクリルは、少なくとも１個のヘテロ原子を有する５員または６員の環であって、ピロリジニル（Ｃ５）およびピペリジニル（Ｃ６）を含む。Ｃ６−ヘテロアリールは、例えばピリジルおよびピリミジルを含む。
【００４９】
用語「ヒドロカルビル」とは、各々が本明細書において定義されるような直鎖、分枝状、または環状のアルキル、アルケニル、またはアルキニルを指す。「Ｃ０」ヒドロカルビルは、共有結合を指すように用いられる。したがって、「Ｃ０〜Ｃ３−ヒドロカルビル」は、共有結合、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、プロペニル、プロピニル、およびシクロプロピルを含む。
【００５０】
用語「脂肪族」は、飽和および不飽和の両方の、直鎖または分枝状脂肪族炭化水素を意味することを意図される。当業者により理解されるであろうように、「脂肪族」は、本明細書において、アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分を含むことを意図されるがこれらに限定されない。
【００５１】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状脂肪族基を意味することを意図される。他の好ましいアルキル基は、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、およびより好ましくは２〜６個の炭素原子を有する。好ましいアルキル基として、限定することなく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。「Ｃ０」アルキル（「Ｃ０〜Ｃ３アルキル」におけるもののような）は、共有結合である。
【００５２】
用語「アルケニル」は、１または２以上の炭素−炭素二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有する、不飽和の直鎖または分枝状脂肪族基を意味することを意図される。好ましいアルケニル基として、限定されることなく、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。
【００５３】
用語「アルキニル」は、１または２以上の炭素−炭素三重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有する、不飽和の直鎖または分枝状脂肪族基を意味することを意図される。好ましいアルキニル基として、限定されることなく、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルが挙げられる。
【００５４】
用語「アルキレン」、「アルケニレン」または「アルキニレン」は、本明細書において使用される場合、本明細書において上で定義されるような、二個の他の化学基の間に位置されてこれらを結合するように働くアルキル、アルケニル、またはアルキニル基をそれぞれ意味することを意図される。好ましいアルキレン基として、限定することなく、メチレン、エチレン、プロピレン、およびブチレンが挙げられる。好ましいアルケニレン基として、限定することなく、エテニレン、プロペニレン、およびブテニレンが挙げられる。好ましいアルキニレン基として、限定することなく、エチニレン、プロピニレン、およびブチニレンが挙げられる。
【００５５】
用語「アゾリル」は、本明細書において使用される場合、窒素、硫黄および酸素からなる群より選択される２個または３個以上のヘテロ原子を環原子として含み、ここでヘテロ原子の少なくとも１個は窒素である、５員の飽和または不飽和の複素環式基を意味することを意図される。好ましいアゾリル基として、任意に置換されたイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５６】
用語「炭素環」は、本明細書において使用される場合、シクロアルキルまたはアリール部分を意味することを意図される。用語「炭素環」はまた、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するシクロアルケニル部分を含む。
【００５７】
用語「シクロアルキル」は、約３〜１５個の炭素を有する、好ましくは３〜１２個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、より好ましくは３〜６個の炭素、なおより好ましくは５個または６個の炭素を有する、飽和または不飽和の単環、二環、三環または多環式の炭化水素基を意味することを意図される。特定の好ましい態様において、シクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式基に縮合している。好ましいシクロアルキル基として、限定することなく、シクロペンタン−２−エノン、シクロペンタン−２−エノール、シクロヘキサ−２−エノン、シクロヘキサ−２−エノール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
【００５８】
用語「ヘテロアルキル」は、飽和または不飽和の、直鎖または分枝状脂肪族基を意味することを意図され、ここで、基における１または２以上の炭素原子は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、または−ＮＨＳ（Ｏ）２からなる群より選択される部分により置き換えられる。
【００５９】
用語「アリール」は、好ましくは１〜３個の芳香族環を含む、単環、二環、三環または多環式の芳香族部分、好ましくはＣ６〜Ｃ１４芳香族部分を意味することを意図される。好ましくは、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、より好ましくはＣ６アリール基である。好ましいアリール基として、限定することなく、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフルオレニルが挙げられる。
【００６０】
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アルキル基に共有結合したアリール基を含む基を意味することを意図される。アラルキル基が「任意に置換された」として記載される場合、アリールおよびアルキル部分のいずれかまたは両方が、独立して、任意に置換されていても未置換であってもよいことを意図される。好ましくは、アラルキル基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、限定することなく、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルを含む。便宜上、「アリールアルキル」として記載される場合、この用語、およびこれに関連する用語は、化合物における基の順序を「アリール−アルキル」として示すことを意図される。同様に、「アルキル−アリール」は、化合物における基の順序を「アルキル−アリール」として示すことを意図される。
【００６１】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環式」または「複素環」は、約３〜約１４個の原子を有し、ここで１または２以上の原子が独立してＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される、単環、二環または多環式の構造である基を意味することを意図される。環構造は、飽和、不飽和または部分的に不飽和であってよい。特定の好ましい態様において、複素環式基は非芳香族性であり、この場合、当該基はヘテロシクロアルキルとしても知られる。特定の好ましい態様において、複素環式基は、架橋された複素環式基（例えば、メチレン、エチレンまたはプロピレン架橋を有する二環式部分）である。二環式または多環式の構造において、１または２以上の環が芳香族性であってよい。例えば、インダンおよび９，１０−ジヒドロアントラセンのように、二環式複素環の１個の環または三環式複素環の１個または２個の環が芳香族性であってよい。好ましい複素環式基として、限定することなく、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニルおよびモルホリノが挙げられる。特定の好ましい態様において、複素環式基は、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキル基に縮合している。かかる縮合複素環の例として、限定することなく、テトラヒドロキノリンおよびジヒドロベンゾフランが挙げられる。この用語から特に除かれるのは、環のＯまたはＳ原子が別のＯまたはＳ原子に隣接している化合物である。
【００６２】
特定の好ましい態様において、複素環式基はヘテロアリール基である。本明細書において用いられる場合、用語「ヘテロアリール」は、５〜１８個の環原子、好ましくは５〜１４個の環原子、より好ましくは５、６、９、１０個の環原子を有し；好ましくは環配列中に共有される6、10、または14個のパイ電子を有し；かつ、炭素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１または２以上のヘテロ原子を有する、単環、二環、三環または多環式の基を意味することを意図される。用語「ヘテロアリール」はまた、窒素含有ヘテロアリール基のＮ−オキシド誘導体（または、ヘテロアリール基が１個より多くの窒素を含み、その結果として１個より多くのＮ−オキシド誘導体が形成される場合は、Ｎ−オキシド誘導体（複数））を包含することを意図される。例えば、ヘテロアリール基は、ピリミジニル、ピリジニル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニルおよびインドリニルであってもよい。好ましいヘテロアリール基として、限定することなく、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフタ［２，３−ｂ］チアントレニル、キサンテニル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベータ−カルボニリルおよびペリミジニルが挙げられる。ヘテロアリール基のＮ−オキシド誘導体の代表例として、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、トリアジニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシドおよびキノリルＮ−オキシドが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６３】
用語「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」または「ヘテロシクリレン」は、ぞれぞれ、本明細書において上で定義されるような、２個の他の化学基の間に位置されてこれらを結合するように働くアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基を意味することを意図される。
【００６４】
複素脂環式基は、特に、非芳香族ヘテロシクリルラジカルを指す。複素脂環式基は、不飽和を含んでもよいが、芳香族性ではない。
ヘテロシクリルアルキル基は、ヘテロシクリルが、アルキレン、アルキリデン、またはアルキリジンラジカルのうちの１つを介して親構造に結合している残基を指す。例として、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、（モルホリン−４−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、２−（オキサゾリン−２−イル）エチル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ブテニルなどが挙げられる。ヘテロシクリルアルキルが「任意に置換された」として記載される場合、ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリルおよび対応するアルキレン、アルキリデン、またはアルキリジンラジカル部分は、任意に置換されていてもよい。「低級ヘテロシクリルアルキル」は、基の「アルキル」部分が１〜６個の炭素を有するヘテロシクリルアルキルを指す。
【００６５】
複素脂環式アルキル基は、とくに、基のヘテロシクリル部分が非芳香族性であるヘテロシクリルアルキルを指す。
好ましいヘテロシクリルおよびヘテロアリールとして、アゼピニル、アゼチジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンジドリル（benzidolyl）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾピラニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフリル、１，３−ジオキソラン、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニルなど）、フラニル、フロピリジニル（フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニルまたはフロ［２，３−ｂ］ピリジニルなど）、フリル、フラザニル、ヘキサヒドロヒドロアゼピニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキセタニル、２−オキソアゼピニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾル、ピリドイミダゾル、ピリドチアゾル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロロピリジル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、チアジニル、チアジニルアゼピニル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル）、およびキサンテニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６６】
「ハロヒドロカルビル」は、本明細書において使用される場合、１個〜全ての水素が、独立して選択されるハロで置き換えられている、ヒドロカルビル部分である。
本明細書において使用される場合、および他に記述されない限りにおいて、部分（例えば、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルなど）が「任意に置換された」として記載される場合、基が、任意に、１〜４個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個または２個の独立して選択される非水素置換基を有することが意味される。好適な置換基として、限定することなく、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えば、オキソを有する環状の−ＣＨ−置換基は−Ｃ（Ｏ）−である）ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ、およびウレイド基が挙げられる。（他に明示的に記述されない限りにおいて）それら自体がさらに置換されない好ましい置換基は：
【００６７】
（ａ）ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはアルケニルまたはアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ８アシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−アルキル−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０〜Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２〜Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルもしくは複素環もしくは別のアリール環に縮合したアリール、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ１５ヘテロアリール、またはシクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはアリールに縮合もしくはスピロ縮合したこれらの環のいずれかであって、ここで前述の各々はさらに上記（ａ）において列記される１または２以上の部分で任意に置換される；ならびに
【００６８】
（ｃ）−（ＣＲ３２Ｒ３３）ｓ−ＮＲ３０Ｒ３１、ここでｓは、０（この場合、置換された部分に窒素が直接結合している）〜６であり、Ｒ３２およびＲ３３は互いに独立して水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ３０およびＲ３１は互いに独立して水素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、カルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−カルボキサミド、カルボキサミド−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アミジノ、Ｃ２〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル Ｃ１〜Ｃ３アルキルシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリールＳ（Ｏ）２−、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−スルホニル、アリールアルキル−ＮＨ−スルホニル、アリール−ＮＨ−スルホニル、ヘテロアリールアルキル−ＮＨ−スルホニル、ヘテロアリールＮＨ−スルホニルアロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−または保護基であり、ここで、前述の各々は、上記（ａ）において列記される１または２以上の部分でさらに任意に置換される；あるいは、
【００６９】
Ｒ３０およびＲ３１は、これらが結合するＮと一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、これらの各々は、上記（ａ）、保護基、および（Ｘ３０−Ｙ３１−）からなる群より選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ここで、前記ヘテロシクリルはまた架橋されて（メチレン、エチレンまたはプロピレン架橋により二環式部分を形成して）いてもよく；ここで、
【００７０】
Ｘ３０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル−、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ＨＯ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルケニル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルキニル−、（Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１））２−Ｃ＝Ｎ−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−からなる群より選択され、ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、（ａ）からの１〜３個の置換基で任意に置換され；ならびに
【００７１】
Ｙ３１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（ＮＲ３０）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（ＮＲ３１）−、−Ｃ（ＮＲ３１）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３１）−ＳＯ２−および−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より選択される。
【００７２】
置換されている部分は、１個または２個以上（好ましくは１〜４個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個または２個）の水素が独立して別の化学置換基により置き換えられているものである。非限定的な例として、置換フェニルは、２−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−３−プロピルフェニルを含む。別の非限定的な例として、置換ｎ−オクチルは、２，４−ジメチル−５−エチル−オクチルおよび３−シクロペンチル−オクチルを含む。この定義内に含まれるのは、酸素で置換されてカルボニル−ＣＯ−を形成するメチレン（−ＣＨ２−）である。
【００７３】
フェニル、チオフェニル、またはピリジニルなどの環構造の隣接する原子に結合した２個の任意の置換基が存在する場合、置換基は、これらが結合した原子と一緒になって、任意に、５員または６員の、シクロアルキルまたは１個、２個または３個の環ヘテロ原子を有する複素環を形成する。
【００７４】
好ましい態様において、ヒドロカルビル、ヘテロアルキル、複素環および／またはアリール基などの基は、未置換である。
他の好ましい態様において、ヒドロカルビル、ヘテロアルキル、複素環および／またはアリール基などの基は、１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１個または２個）の独立して選択される置換基により置換されている。
【００７５】
アルキル基上の好ましい置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、１個のハロゲン置換基または複数のハロ置換基；後者の場合、−ＣＦ３などの基またはＣｌ３を有するアルキル基）、オキソ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａまたは−ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅをこれらに限定されることなく含み、ここでＲａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルまたはアリールである；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはアリールであるか、または前記ＲｂおよびＲｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意にヘテロシクリルを形成する；Ｒｅは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルまたはアリールである。前述の例示的な置換基において、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびアリールなどの基は、これら自体が任意に置換されていてもよい。
【００７６】
アルケニルおよびアルキニル基上の好ましい置換基として、アルキルまたは置換アルキル、ならびに好ましいアルキル置換基として列記した基が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７７】
シクロアルキル基上の好ましい置換基として、ニトロ、シアノ、アルキルまたは置換アルキル、ならびに好ましいアルキル置換基として列記した基が挙げられるがこれらに限定されない。他の好ましい置換基は、スピロ結合または縮合した環式置換基、好ましくはスピロ結合したシクロアルキル、スピロ結合したシクロアルケニル、スピロ結合したヘテロシクリル（ヘテロアリールを除く）、縮合したシクロアルキル、縮合したシクロアルケニル、縮合したヘテロシクリル、または縮合したアリールをこれらに限定されることなく含み、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびアリール置換基は、これら自体が任意に置換されていてもよい。
【００７８】
シクロアルケニル基上の好ましい置換基は、ニトロ、シアノ、アルキルまたは置換アルキル、ならびに好ましいアルキル置換基として列記した基が挙げられるがこれらに限定されない。他の好ましい置換基は、スピロ結合または縮合した環式置換基、特にスピロ結合したシクロアルキル、スピロ結合したシクロアルケニル、スピロ結合したヘテロシクリル（ヘテロアリールを除く）、縮合したシクロアルキル、縮合したシクロアルケニル、縮合したヘテロシクリル、または縮合したアリールをこれらに限定されることなく含み、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびアリール置換基は、これら自体が任意に置換されていてもよい。
【００７９】
アリール基上の好ましい置換基は、ニトロ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、シアノ、アルキルまたは置換アルキルならびに好ましいアルキル置換基として上で列記した基が挙げられるが、これらに限定されない。他の好ましい置換基は、縮合環式基、特に縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合ヘテロシクリル、または縮合アリールをこれらに限定されることなく含み、ここで前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびアリール置換基は、それら自体が任意に置換されていてもよい。アリール基（非限定的な例としてフェニル）上のなお他の好ましい置換基として、ハロアルキルおよび好ましいアルキル置換基として列記される基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
複素環基上の好ましい置換基として、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ニトロ、オキソ（すなわち＝Ｏ）、シアノ、アルキル、置換アルキル、ならびに好ましいアルキル置換基として列記した基が挙げられるが、これらに限定されない。複素環式基上の他の好ましい置換基は、任意の利用可能な結合点においてスピロ結合または縮合した環式置換基、より好ましくはスピロ結合したシクロアルキル、スピロ結合したシクロアルケニル、スピロ結合したヘテロシクリル（ヘテロアリールを除く）、縮合したシクロアルキル、縮合したシクロアルケニル、縮合したヘテロシクリルおよび縮合したアリールをこれらに限定されることなく含み、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびアリール置換基は、それら自体が任意に置換されていてもよい。
【００８１】
特定の好ましい態様において、複素環式基は、１または２以上の位置において炭素、窒素および／または硫黄上で置換されている。炭素上の好ましい置換基は、好ましいアルキル置換基として列記されるものを含む。窒素上の好ましい置換基として、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルが挙げられるがこれらに限定されない。硫黄上の好ましい置換基として、オキソおよびＣ１〜６アルキルが挙げられるがこれらに限定されない。特定の好ましい態様において、窒素および硫黄ヘテロ原子は、独立して任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化されていてもよい。
【００８２】
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルなどの環式基上の特に好ましい置換基として、ハロゲン、アルコキシおよびアルキルが挙げられる。
アルキル基上の特に好ましい置換基として、ハロゲンおよびヒドロキシが挙げられる。
【００８３】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書において使用される場合、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を指す。本明細書において使用される場合、用語「アシル」は、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニル置換基を指す。用語「アシルアミノ」は、窒素原子において結合しているアミド基（すなわちＲ−ＣＯ−ＮＨ−）を指す。用語「カルバモイル」は、カルボニル炭素原子において結合しているアミド基（すなわちＮＨ２−ＣＯ−）を指す。アシルアミノまたはカルバモイル置換基の窒素原子は、さらに任意に置換されている。用語「スルホンアミド」は、硫黄または窒素原子のいずれかにより結合したスルホンアミド置換基を指す。用語「アミノ」は、ＮＨ２、アルキルアミノ、ジ−アルキル−アミノ、アリールアミノ、および環式アミノ基を含むことを意図される。用語「ウレイド」は、本明細書において用いられる場合、置換または未置換の尿素部分を指す。
【００８４】
用語「ラジカル」は、本明細書において使用される場合、１または２以上の不対電子を含む化学部分を意味する。
任意の置換基が「１または２以上の」基から選択される場合、この定義は、特定された基の１つから選択される置換基または特定された基の２もしくは３以上から選択される置換基全てを含むことが理解される。
【００８５】
さらに、環式部分（すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール）上の置換基は、親環式部分に縮合して二環または三環式の縮合環系を形成する５〜６員の単環および９〜１９員の二環式部分を含む。環式部分上の置換基はまた、親環式部分に共有結合により結合して二環または三環式の二環系を形成する５〜６員の単環および９〜１９員の二環式部分を含む。例えば、任意に置換されたフェニルは、以下を含むがこれらに限定されない：
【化１】
【００８６】
炭素環式または複素環式基が２個のＣ１〜６アルキル基により置換される場合、２個のアルキル基は、一緒に組み合わされて、アルキレン鎖、好ましくはＣ１〜３アルキレンを形成してもよい。この架橋構造を有する炭素環式または複素環式基として、ビシクロ［２．２．２］オクタニルおよびノルボルナニルが挙げられる。
【００８７】
明細書を通して、１または２以上の化学置換基のうちの好ましい態様が同定される。好ましい態様の組合せもまた好ましい。例えば、本発明は、式（Ｉ）の化合物におけるＬの好ましい態様を記載し、基Ｙの好ましい態様を記載する。したがって、例として、Ｌの好ましい例が記載されたものであって基Ｙの好ましい例が記載されたものである化合物もまた、本発明の範囲内として企図される。
【００８８】
用語「治療有効量」は、本明細書において使用される場合、患者に投与された場合に所望の治療効果を生じる本発明の化合物の量である。治療効果は、処置される疾患および所望される効果に依存する。したがって、治療効果は疾患状態の処置であってもよい。「治療有効量」を構成する化合物の量は、化合物、疾患状態およびその重篤度、処置される患者の年齢などに依存して変化する。治療有効量は、当業者により慣用的に決定することができる。
【００８９】
用語「患者」は、本明細書において本発明の目的のために使用される場合、ヒトおよび他の動物、特に哺乳動物、および他の生物を含む。したがって、本発明の化合物、組成物および方法は、ヒト治療および獣医学的用途の両方に適用可能である。好ましい態様において、患者は哺乳動物であり、最も好ましい態様において、患者はヒトである。
【００９０】
用語「処理する（treating）」、「処理（treatment）」などは、本明細書において使用される場合、動物における疾患状態の処置を含み、（i）疾患状態が発生することを防ぐこと（特に、かかる動物が疾患状態を罹患しやすくなっているがまだそれを罹患しているとは診断されていない場合）；（ii）疾患状態を阻害すること、すなわち、部分的にまたは完全にその発達を停止させること；（iii）疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態の症状の退縮を引き起こすこと、または疾患の症状を緩和すること；ならびに（iv）疾患状態の逆転または退縮、好ましくは疾患を除去することまたは治癒すること、の少なくとも１つを含む。本発明の好ましい態様において、動物は、哺乳動物、好ましくは霊長類、より好ましくはヒトである。当該分野において公知のことだが、局所送達に対する全身性送達、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与の時間、薬物相互作用および状態の重篤度についての調節が必要であり得、当業者により慣用的な実験を用いて確認することができる。好ましい態様において、処理は、（ii）、（iii）および（iv）の少なくとも１つを含む。
【００９１】
以上は、単に本発明の１つの側面および態様を要約するものであり、決して限定することを意図するものではない。この側面および態様を、以下により詳細に記載する。
【００９２】
本発明による方法において特に有用な化合物は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２およびＨＤＡＣ３に選択的なヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤を含む。これらの化合物は、本明細書において、ＭＴ３およびＴＳＰ１の両方の発現を誘導することが示される。一般に、US 2004/0106599、US 6,897,220、US 2006/0058298、US 2005/0288282、WO 2005/030705、US 2005/0245518、US 11/687,398、US 11/696,8801、US 60/906,733に記載されるような構造を有するＨＤＡＣ阻害剤が、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３に選択的であることが示された。
【００９３】
ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２およびＨＤＡＣ３に選択的な特に有用な化合物として、式（Ｉ）：
【化２】
により表される構造を有するもの、ならびにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび互換異性体が挙げられ、ここで、
【００９４】
Ｘは、Ｈ、ハロ−、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、任意に（好ましくは、ハロ、−ＣＮ、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＨ）、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、またはハロで単置換、二置換もしくは三置換されたアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により）置換され、
【００９５】
Ｙは−ＮＨ２またはＯＨであり；
Ａｒはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、これらの各々は任意に置換され；
Ａは、共有結合、Ｍ１−Ｌ２−Ｍ１およびＬ２−Ｍ２−Ｌ２からなる群より選択され；
【００９６】
ここで、
Ｌ２は、各存在毎に独立して、化学結合、Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＮＨ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＳＯ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＳＯ２−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、およびＣ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビルからなる群より選択され、ただし、Ｘ１がＭ１−Ｌ２−Ｍ１である場合、Ｌ２は化学結合ではなく；
【００９７】
Ｍ１は、各存在毎に独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群より選択され、ここでＲ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より選択され；ならびに
【００９８】
Ｍ２は、Ｍ１、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群より選択され、これらの環のいずれかは任意に置換され；ならびに
【００９９】
Ｌは、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルからなる群より選択され、これらの各々は任意に置換され、これらの各々は、任意に、１もしくは２以上のアリールもしくはヘテロアリール環と、または１もしくは２以上の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキルもしくは複素環式環と縮合し、これらの環の各々は、任意に置換される。
【０１００】
他の化合物において、Ｘはフェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、またはピリミジルである。
式（Ｉ）の他の化合物において、Ｙは−ＮＨ２である。
式（Ｉ）の他の化合物において、Ａｒはフェニル、好ましくは未置換フェニルである。
式（Ｉ）の他の化合物において、Ａは−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）−である。
式（Ｉ）の他の化合物において、Ｌは任意に置換された−ヘテロアリール−ヘテロアリール、任意に置換された−アルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールである。
式（Ｉ）の他の化合物において、Ｒ７はＨである。
【０１０１】
式（Ｉ）の他の化合物は、式（ＩＩ）：
【化３】
により表される構造を有するもの、ならびにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび互換異性体を含み、ここで、
【０１０２】
ＸはＨ、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジルまたはピリミジルであり、これらの各々は任意に置換され；
Ｙは−ＮＨ２であり；
Ａは−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）−であり；および
【０１０３】
Ｌは、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−アルキルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は任意に置換され；ここでＲ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より選択される。
【０１０４】
式（ＩＩ）の他の化合物において、ＸはＨである。
式（ＩＩ）の他の化合物において、Ｘはフェニルまたはピリジルであり、これらの各々は任意に置換される。
式（ＩＩ）の他の化合物において、Ｌは任意に置換されたヘテロアリール−ヘテロアリールである。
式（ＩＩ）の他の化合物において、Ｒ７はＨである。
【０１０５】
ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２およびＨＤＡＣ３に選択的な他の特に有用な化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化４】
により表される構造を有するもの、ならびにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび互換異性体を含み、ここで、
【０１０６】
Ｃｙ５はアリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は任意に置換され、アリールおよびヘテロアリールの各々は、任意に１または２以上のアリールもしくはヘテロアリール環と、または２もしくは３以上の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環式環と縮合し、これらの環の各々は任意に置換され；
【０１０７】
Ｘ１は、共有結合、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＣＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＳＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＳＯ２）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＮＨ）−（ＣＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＣＯ）−（ＮＨ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群より選択され；
【０１０８】
ここでＲ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ＮＨ−アルキル、ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＣＯ−Ｏ−アルキルおよびＣＯ−Ｏ−アリールからなる群より選択され、これらの各々は任意に置換され；
ｎは０〜４であり；
Ｙ１はＮまたはＣＨであり；および
ＴはＮＨ２またはＯＨである。
【０１０９】
式（ＩＩＩ）の他の化合物において、Ｔは−ＮＨ２である。
式（ＩＩＩ）の他の化合物において、Ｙ１はＮである。
式（ＩＩＩ）の他の化合物において、ｎは１である。
式（ＩＩＩ）の他の化合物において、Ｘ１は−Ｎ（Ｈ）−である。
式（ＩＩＩ）の他の化合物において、Ｃｙ５は任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１１０】
ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２に選択的な特に有用は化合物は、式（ＩＶ）：
【化５】
により表される構造を有するもの、ならびにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび互換異性体を含み、ここで、
【０１１１】
Ｘ２は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、これらの各々は任意に置換され；
Ａｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであって、これらの各々は任意に置換され；
Ｒａは、Ｈまたは任意の置換基、好ましくはハロであり；
【０１１２】
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはハロであるか；または
ＲｂおよびＲｃは、これらが結合される原子と一緒になって、任意に、１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し；これらの各々は１〜３個の置換基で任意に置換され；
Ｙ２は−ＮＨ２または−ＯＨであり；
Ｙｂは−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
【０１１３】
Ｙａは、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（ＮＲ３４）−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（ＮＲ３５）−、−Ｃ（ＮＲ３５）−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｎ（Ｒ３５）−ＳＯ２−、Ｎ（Ｒ３４）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−であり；
【０１１４】
Ｘａは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルケニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルキニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３４）（Ｒ３５）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル−、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−、Ｎ（Ｒ３４）（Ｒ３５）−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル−またはＣ１〜Ｃ４アルキル−ＣＨ（Ｎ（Ｒ３４）（Ｒ３５））−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３４）−アリール−であり、ここでアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、１〜３個の独立して選択される置換基により任意に置換されるか；
【０１１５】
または、Ｘａ−Ｙａ−は、Ｈ−、ハロ−、ＨＯ−、ＨＳ−、ＨＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｈ２Ｎ−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２−Ｎ−、ＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３４）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３４）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｓ）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３６）−、（Ｃ１〜Ｃ３アルキルＮ）２−Ｃ＝Ｎ−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（ＮＲ３７）−Ｎ（Ｒ３６）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（ＮＲ３６）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３６）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｍｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｍｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
【０１１６】
ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、
【０１１７】
シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、
【０１１８】
Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３）−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
【０１１９】
Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（ＮＨ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、
【０１２０】
ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３５）−、（Ｈ）（Ｒ３５）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３５）−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（ＮＲ３５）−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（ＮＲ３４）−Ｎ（Ｒ３８）−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３５）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−および（（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ）２−Ｃ＝Ｎ−からなる群より選択され；
ｍおよびｎは、独立して、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１または２であり；ならびに
【０１２１】
Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７は、互いに独立して、水素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、カルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−カルボキサミド−、カルボキサミド−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、アミジノ、Ｃ２〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール−、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルシクロアルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ−、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル−、アリールオキシカルボニル−、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル−、ヘテロアリールオキシカルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル−、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−カルボニル−、
【０１２２】
アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−カルボニル−、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル−、アリールアルキルスルホニル−、アリールスルホニル−、ヘテロアリールアルキルスルホニル−、ヘテロアリールスルホニル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−スルホニル−、アリールアルキル−Ｎ（Ｈ）−スルホニル−、アリール−Ｎ（Ｈ）−スルホニル−、ヘテロアリールアルキル−Ｎ（Ｈ）−スルホニル−、ヘテロアリールＮ（Ｈ）−スルホニル、アロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−および保護基からなる群より選択され、ここで、前述の各々は、１または２以上の部分によりさらに任意に置換されるか；または
【０１２３】
Ｒ３４およびＲ３５は、これらが結合しているＮと一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、これらの各々は、１〜３個の置換基により任意に置換され、ここでヘテロシクリルはまた、架橋されて（メチレン、エチレンまたはプロピレン架橋を有する二環式部分を形成して）もよく、
ただし、１）ＹｂがＮであるとき、ＹａがＹを含む環にＹａ中のＮ、ＳまたはＯを介して結合している場合、ｍは０ではないか、または、２）ｍおよびｎが両方とも０である場合、Ｙｂは−ＣＨ−である。
【０１２４】
式（ＩＶ）の他の化合物において、Ｘ２はアリール、好ましくはフェニルである。
式（ＩＶ）の他の化合物において、Ｘ２はヘテロアリール、好ましくはピリジルである。
式（ＩＶ）の他の化合物において、Ｙ２は−ＮＨ２である。
式（ＩＶ）の他の化合物において、Ａｒ１は任意に置換されたフェニルである。
式（ＩＶ）の他の化合物において、ｎおよびｍは、各々、１である。
式（ＩＶ）の他の化合物において、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの各々はＨである。
式（ＩＶ）の他の化合物において、−Ｙａ−Ｘａは−Ｎ（Ｒ３４）（Ｒ３５）である。
【０１２５】
式（ＩＶ）の他の化合物は、式（ＩＶａ）：
【化６】
を有し、ここでｍ、ｎ、Ｒ３４およびＲ３５は、式（ＩＶ）について定義したとおりである。
【０１２６】
ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２に選択的な他の特に有用な化合物は、式（Ｖ）：
【化７】
で表される構造を有するもの、ならびにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグまたは錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含み、ここで、
【０１２７】
Ｘ３は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらの各々は任意に置換され；
Ｙ３は−ＮＨ２または−ＯＨであり；
Ａｒ２は任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；および
Ｈｅｔは任意に置換されたヘテロシクリルである。
【０１２８】
式（Ｖ）による他の化合物において、Ｘ３はヘテロアリール、好ましくはピリジルである。
式（Ｖ）による他の化合物において、Ｘ３はアリール、好ましくはフェニルである。
式（Ｖ）による他の化合物において、Ｙ３は−ＮＨ２である。
式（Ｖ）による他の化合物において、Ａｒ２はアリール、好ましくはフェニルである。
【０１２９】
式（Ｖ）による他の化合物において、Ｈｅｔは任意に置換された６員のヘテロシクリルである。
式（Ｖ）による他の化合物において、Ｈｅｔは任意に置換されたピペラジニルである。
式（Ｖ）による他の化合物において、Ｈｅｔは任意にアルキルで置換されたピペラジニルである。
【０１３０】
本明細書において教示される方法により容易に同定することができるこれらのおよび他の化合物は、本発明による方法において有用である。本発明において有用な特に重要なＨＤＡＣ阻害剤は、表１に示される構造を有するものを含む。
【０１３１】
【表１】
【０１３２】
表１に示される化合物のうち、化合物ＡおよびＢは、ＨＤＡＣ１、２および３の選択的阻害剤であり、一方化合物Ｃは、陰性対照として用いられる不活性な化合物である。化合物Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈは、ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２に選択的なＨＤＡＣ阻害剤である。
【０１３３】
本発明による方法において有用な他の化合物は、微小管を安定化させる化合物である。これらの化合物の多くはタキサン類であり、限定することなく、パクリタキセル（タキソール）およびドセタキセル（タキソテール）を含む。本発明による方法において有用な他の化合物は、限定することなく、エポチロン類（例えばエポチロンＡ、ＢおよびＤ）、ならびにエポチロンのアナログ（例えばイクサベピロン）を含む。
【０１３４】
特定の態様において、本発明による方法において有用なさらなる化合物は、トロンボスポンジン−１（ＴＳＰ１）受容体のアゴニストであり、限定することなく、組み換えＴＳＰ１（図２８）、およびＡＢＴ−５１０、（Dawson et al. Molecular Pharmacology (1999) 55:332-338におけるＡｃ−Ｇ Ｖ ＤＩ Ｔ Ｒ Ｉ Ｒ−Ｎｅｔｈ）などの活性なＴＳＰ１ヘプタペプチドの模倣薬を含む。
【０１３５】
第１の側面において、本発明は、哺乳動物において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤の有効量を、微小管を安定化させる化合物の有効量と組み合わせて投与することを含む。
【０１３６】
本発明のこの側面の目的のために、「ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤」は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の酵素活性を、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０およびＨＤＡＣ１１のいずれについてのＩＣ５０よりも少なくとも５倍、より好ましくは少なくとも１０倍低いＩＣ５０で阻害する化合物である。好ましいＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤は、限定することなく、化合物Ａおよび化合物Ｂなどの、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）を有する化合物を含む。「微小管を安定化させる化合物」は、微小管の（−）末端からのチューブリンの分解を、微小管の（＋）末端でのチューブリンの集合を阻害するよりも、少なくとも２倍、好ましくは少なくとも３倍、より好ましくは少なくとも５倍、なおより好ましくは少なくとも１０倍の程度で阻害する化合物である。
【０１３７】
微小管を安定化させる好ましい化合物は、限定することなく、パクリタキセル（タキソール）およびドセタキセル（タキソテール）などのタキサン類を含む。他の好ましい化合物として、限定することなく、エポチロン類（例えばエポチロンＡ、ＢおよびＤ）ならびにエポチロンのアナログ（例えばイクサベピロン）が挙げられる。「・・・と組み合わせて」とは、疾患の同じ経過の処置の間に投与されることを意味し、これは同時もしくは連続的であっても、または同時および連続的の両方であってもよい。
【０１３８】
第１の側面の一態様において、本発明は、哺乳動物において腫瘍細胞の増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤の有効量を、微小管を安定化させる化合物の有効量と組み合わせて投与することを含む。
【０１３９】
特定の態様において、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤を、経口または静脈内のいずれかで投与する。特定の態様において、微小管を安定化させる化合物を静脈内投与する。
【０１４０】
第２の側面において、本発明は、哺乳動物において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤の有効量を、微小管を安定化させる化合物の有効量と組み合わせて投与することを含む。
【０１４１】
本発明のこの側面の目的のために、「ＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤」は、ＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２の酵素活性を、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０およびＨＤＡＣ１１のいずれについてのＩＣ５０よりも少なくとも５倍、より好ましくは少なくとも１０倍低いＩＣ５０で阻害する化合物である。ＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２の好ましい選択的阻害剤は、限定することなく、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、および化合物Ｈなどの、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（Ｖ）を有する化合物を含む。用語「微小管を安定化させる化合物」および「・・・と組み合わせて」は、本発明の第１の側面について記載されたとおりである。
【０１４２】
第２の側面の一態様において、本発明は、哺乳動物における腫瘍細胞の増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤の有効量を、微小管を安定化させる化合物の有効量と組み合わせて投与することを含む。
【０１４３】
特定の態様において、ＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤を、経口または静脈内のいずれかで投与する。特定の態様において、微小管を安定化させる化合物を静脈内投与する。
【０１４４】
第３の側面において、本発明は、哺乳動物において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、細胞におけるメタロチオネイン３（ＭＴ３）の発現を上方調節すること、および／または細胞におけるトロンボスポンジン−１（ＴＳＰ１）の発現を上方調節することを、微小管を安定化させる化合物を投与することと組み合わせて含む。
【０１４５】
本発明のこの側面の目的のために、「ＭＴ−３の発現を上方調節する」とは、細胞におけるＭＴ−３の発現の少なくとも２倍の増大を引き起こすことを意味する。「ＴＳＰ１の発現を上方調節する」とは、細胞におけるＴＳＰ１の発現の少なくとも１．５倍、好ましくは少なくとも１．８倍、より好ましくは少なくとも２倍または３倍の増大を引き起こすことを意味する。「微小管を安定化させる化合物」および「・・・と組み合わせる」は、本発明の第１の側面におけるものと同じ意味を有する。かかる上方調節は、タンパク質のレベル、タンパク質をコードするｍＲＮＡのレベル、または両方により測定することができる。特定の好ましい態様において、ＭＴ３およびＴＳＰ１の上方調節は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３、好ましくはＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２を選択的に阻害することにより達成される。「ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３を選択的に阻害する」とは、細胞におけるＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ ２および／またはＨＤＡＣ３の酵素活性を、細胞におけるＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０およびＨＤＡＣ１１のいずれの阻害よりも少なくとも５倍、より好ましくは少なくとも１０倍の程度で阻害することを意味する。
【０１４６】
第３の側面の一態様において、本発明は、哺乳動物において腫瘍細胞の増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、腫瘍細胞におけるメタロチオネイン３（ＭＴ３）の発現を上方調節すること、ならびに／または腫瘍細胞および／もしくは腫瘍中の間質細胞におけるトロンボスポンジン−１（ＴＳＰ１）の発現を上方調節することを、微小管を安定化させる化合物を投与することと組み合わせて含む。
【０１４７】
第３の側面のこの態様の目的のために、「腫瘍細胞におけるＭＴ３の発現を上方調節する」とは、腫瘍細胞におけるＭＴ３発現の少なくとも２倍の増大を引き起こすことを意味する。「腫瘍細胞および／もしくは腫瘍中の間質細胞におけるＴＳＰ１の発現を上方調節する」とは、腫瘍細胞において、腫瘍中の間質細胞において、または両方において、少なくとも１．５倍、好ましくは少なくとも１．８倍、より好ましくは少なくとも２倍または３倍のＴＳＰ１の増大を引き起こすことを意味する。「微小管を安定化させる化合物」および「・・・と組み合わせて」は、本発明の第１の側面におけるものと同じ意味を有する。かかる上方調節は、タンパク質のレベル、タンパク質をコードするｍＲＮＡのレベル、または両方により測定することができる。特定の好ましい態様において、ＭＴ３およびＴＳＰ１の発現の上方調節は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３、好ましくはＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２を選択的に阻害することにより達成される。「ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３を選択的に阻害する」とは、腫瘍試料中のＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の酵素活性を、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０およびＨＤＡＣ１１のいずれの阻害よりも少なくとも５倍、より好ましくは少なくとも１０倍の程度で阻害することを意味する。
【０１４８】
第４の側面において、本発明は、哺乳動物において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、ＴＳＰ１受容体のアゴニストの有効量を、微小管を安定化させる化合物の有効量と組み合わせて投与することを含む。特定の態様において、ＴＳＰ１受容体のアゴニストは、組み換えＴＳＰ１および活性ＴＳＰ１ヘプタペプチドの模倣薬から選択される。さらなる態様において、活性ＴＳＰ１ヘプタペプチドの模倣薬は、ＡＢＴ−５１０である。本発明のこの側面の代替的態様において、方法は、本発明の第１の側面について記載されたように、哺乳動物にヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤の有効量を投与することをさらに含む。本発明のこの側面の一部の態様において、方法は、本発明の第２の側面について記載されるように、哺乳動物にＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤を投与することをさらに含む。
【０１４９】
第４の側面の一態様において、本発明は、哺乳動物において腫瘍細胞の増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、ＴＳＰ１受容体のアゴニストの有効量を、微小管を安定化させる化合物の有効量と組合せて投与することを含む。
【０１５０】
第５の側面において、本発明は、哺乳動物において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、細胞におけるトロンボスポンジン−１（ＴＳＰ１）の発現を上方調節することを、微小管を安定化させる化合物を投与することと組み合わせて含む。
【０１５１】
本発明のこの側面の目的のために、「細胞におけるＴＳＰ１の発現を上方調節する」とは、細胞においてＴＳＰ１の少なくとも２倍の増大を引き起こすことを意味する。用語「微小管を安定化させる化合物」および「・・・と組み合わせて」は、本発明の第１の側面について記載されるとおりである。
【０１５２】
第５の側面の一態様において、本発明は、哺乳動物において腫瘍細胞の増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、腫瘍細胞および／または腫瘍中の間質細胞におけるトロンボスポンジン−１（ＴＳＰ１）の発現を上方調節することを、微小管を安定化させる化合物を投与することと組み合わせて含む。
【０１５３】
本発明の第５の側面のこの態様の目的のために、「腫瘍細胞および／または腫瘍中の間質細胞におけるＴＳＰ１の発現を上方調節する」とは、腫瘍細胞において、腫瘍中の間質細胞において、または両方において、ＴＳＰ１の少なくとも２倍の増大を引き起こすことを意味する。用語「微小管を安定化させる化合物」および「・・・と組み合わせる」は、本発明の第１の側面について記載されるとおりである。
【０１５４】
第６の側面において、本発明は、哺乳動物における異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、細胞におけるメタロチオネイン３（ＭＴ３）発現の作動薬（agonist）および／または細胞におけるトロンボスポンジン−１（ＴＳＰ１）発現の作動薬を投与することを、微小管を安定化させる化合物を投与することと組み合わせて含む。
本発明のこの側面の目的のために、、用語「微小管を安定化させる化合物」および「・・・と組み合わせる」は、本発明の前の側面において上に記載したとおりである。
【０１５５】
第６の側面の一態様において、本発明は、哺乳動物において腫瘍細胞の増殖を阻害するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、腫瘍細胞におけるメタロチオネイン３（ＭＴ３）発現の作動薬、ならびに／または腫瘍細胞および／もしくは間質細胞におけるトロンボスポンジン−１（ＴＳＰ１）発現の作動薬を投与することを、微小管を安定化させる化合物を投与することと組み合わせて含む。
【０１５６】
第７の側面において、本発明は、血管新生を阻害するための方法を提供し、該方法は、哺乳動物にヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤を投与することを含む。
本発明のこの側面の目的のために、用語「ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤」は、本発明の第１の側面について記載されるとおりである。
【０１５７】
第７の側面の一態様において、本発明は、腫瘍における血管新生を阻害するための方法を提供し、該方法は、腫瘍にヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤を投与することを含む。この側面の別の態様において、腫瘍は哺乳動物において処置される。第７の側面の別の態様において、腫瘍は哺乳動物中にあり、哺乳動物は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤を投与される。
【０１５８】
第８の側面において、本発明は、細胞において抗血管新生因子の発現を誘導するための方法を提供し、該方法は、細胞にヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤を投与することを含む。
この側面の一態様において、細胞は哺乳動物中にあり、この場合において、方法は、哺乳動物にヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤を投与することを含む。この側面の別の態様において、細胞は哺乳動物の腫瘍細胞である。この側面の別の態様において、細胞は哺乳動物の腫瘍細胞であり、この腫瘍細胞は哺乳動物中にある。
【０１５９】
本発明のこの側面の目的のために、用語、細胞において「抗血管新生因子の発現を誘導する」とは、細胞において抗血管新生因子の発現の少なくとも１．５倍、好ましくは少なくとも１．８倍、より好ましくは少なくとも２倍または３倍の増大を引き起こすことを意味する。本発明のこの側面の好ましい態様において、抗血管新生因子はＴＳＰ１である。
本発明のこの側面の目的のために、用語「ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤」は、本発明の第１の側面について記載されるとおりである。
【０１６０】
第９の側面において、本発明は、細胞において血管新生因子の発現を阻害するための方法を提供し、該方法は、細胞にヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤を投与することを含む。
この側面の一態様において、細胞は哺乳動物中にあり、この場合において、方法は、哺乳動物にヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤を投与することを含む。この側面の別の態様において、細胞は腫瘍細胞である。この側面の別の態様において、細胞は腫瘍細胞であり、この腫瘍細胞は、哺乳動物中にある。
【０１６１】
本発明のこの側面の目的のために、用語、細胞において「血管新生因子の発現を阻害する」とは、細胞において血管新生因子の発現の少なくとも１．５倍、好ましくは少なくとも１．８倍、より好ましくは少なくとも２または３倍の減少を引き起こすことを意味する。本発明のこの側面の一態様において、血管新生因子はｂＦＧＦである。本発明のこの側面の目的のために、用語「ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤」は、本発明の第１の側面について記載されるとおりである。
【０１６２】
第１０の側面において、本発明は、患者において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖により示される疾患を処置するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤を、微小管を安定化させる化合物と組み合わせて投与することを含む。
本発明のこの側面の目的のために、用語「ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤」および「微小管を安定化させる化合物」は、本発明の第１の側面について記載されるとおりである。
【０１６３】
第１０の側面の一態様において、本発明は、患者において癌を処置するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤を、微小管を安定化させる化合物と組み合わせて投与することを含む。
【０１６４】
第１１の側面において、本発明は、患者において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖により示される疾患を処置するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤を、微小管を安定化させる化合物と組み合わせて投与することを含む。
本発明のこの側面の目的のために、用語「ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤」および「微小管を安定化させる化合物」は、本発明の第２の側面について記載されるとおりである。
【０１６５】
第１１の側面の一態様において、本発明は、患者において癌を処置するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤を、微小管を安定化させる化合物と組み合わせて投与することを含む。
【０１６６】
第１２の側面において、本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤の、微小管を安定化させる化合物と組み合わせての、異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖（proliferaton）を阻害するためまたは患者において癌を処置するための医薬の製造のための使用を提供する。
本発明のこの側面の目的のために、用語「ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤」および「微小管を安定化させる化合物」は、本発明の第１の側面について記載されるとおりである。
【０１６７】
第１２の側面の一態様において、本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤の、微小管を安定化させる化合物と組み合わせての、腫瘍細胞増殖を阻害するためまたは患者において癌を処置するための医薬の製造のための使用を提供する。
【０１６８】
本明細書において記載され請求される方法は、例えばメラノーマ、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、白血病、骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄腫、大腸癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多形神経膠芽腫（脳癌）および乳癌などの癌を含むがこれらに限定されない、異常な細胞成長および／または他の異常な細胞増殖により示される哺乳動物の疾患の処置のために企図され、いまや有効であることが期待される。
【０１６９】
以下の例は、本発明の特定の好ましい態様をさらに説明することを意図するものであり、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１７０】
例１
組み換えＨＤＡＣアイソタイプの作製
ヒトＨＤＡＣ１〜８および１１のｃＤＮＡを、GenBank中のヒトＨＤＡＣ遺伝子配列の５’および３’コード配列に対して相補的なプライマーを用いてＲＴ−ＰＣＲ反応により作製した。全長ヒトＨＤＡＣ１、２、３および１１に対応するｃＤＮＡを、pBlueBac4.5ベクター（Invitrogen）中にクローニングした。コンストラクトを用いて、Bac-N-BlueTM DNAを使用説明書に従って用い（Invitrogen）、組み換えバキュロウイルスを作製した。生成された組み換えＨＤＡＣ１、２、３、１１タンパク質は、そのＣ末端にＦＬＡＧタグを有する。デアセチラーゼドメインを含む切断された（truncated）バージョンのＨＤＡＣ４、５および７をコードするｃＤＮＡを、pDEST10中に、Ｎ末端ヘキサヒスチジン融合タンパク質としてクローニングし、Bac-to-BacTMバキュロウイルス発現系（Invitrogen）を用いて組み換えバキュロウイルスを作製した。ＨＤＡＣ６および８を、Ｎ末端にヒスチジン標識された（His-tagged）全長タンパク質としてクローニングした。全てのＨＤＡＣタンパク質を、昆虫Ｓｆ−９細胞（Spodoptera frugiperdai）において、組み換えバキュロウイルスで感染させることにより発現させた。ＨＤＡＣ１酵素をＱ−セファロースＦＦカラム（Amersham Pharmacia Biotech、Baie d’Urfe QC、Canada）から精製し、その後、抗ＦＬＡＧイムノアフィニティーカラム（Sigma）により精製した。ＨＤＡＣ２、３および１１は、Flag抗体イムノアフィニティー精製を用いて精製した。ＨＤＡＣ４、５、６、７および８は、Ni-NTA樹脂（QIAGEN Mississauga ON、Canada）またはHis-Select樹脂（Sigma）のいずれかを用いて、２５ｍＭのＴｒｉｓ（またはＮａＰＯ４）ｐＨ８．０、１０％グリセロールおよび１５０ｍＭまたは５００ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中の異なる濃度のイミダゾルを用いた段階的洗浄および溶離により精製した。
【０１７１】
例２
組み換えＨＤＡＣ酵素を用いる蛍光に基づくＨＤＡＣ酵素アッセイ
組み換えＨＤＡＣ酵素を、希釈した化合物と共に、アッセイ緩衝液（２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、および２．７ｍＭ ＫＣｌ）中で、１０分間室温で、黒色の９６ウェルプレート中でインキュベートした。Bachem Biosciences Inc.,（King of Prussia、Philadelphia）から購入したBoc-Lys(Ac)-AMC（ＨＤＡＣ１、２、３、６および８の酵素について）を、酵素−化合物混合物に添加し、３７℃でインキュベートした。ＨＤＡＣ４、５、７のアッセイについて、社内で合成されたBoc-Lys(TFA)-AMCを基質として用い、０．１％ ＢＳＡを緩衝液に添加した。基質の最終濃度は、各アイソタイプ酵素のＫｉ（７０ｕＭ〜２００ｕＭ）に対して２倍であった。反応がインキュベーション時間に対して確実に線形的となるように、反応時間を予め決定した。アッセイ緩衝液中の新たに調製されたトリプシン（１ｍｇ／ｍｌ最終濃度）ならびに１μＭのＴＳＡ（Biomol）を添加することにより、反応を停止した。３０分後に、蛍光光度計（SPECTRAMAX GeminiXS、Molecular Devices、Sunnylvale、California）を用いて蛍光を測定した。用量応答阻害曲線を分析することにより、阻害剤についての５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。
【０１７２】
例3
Ｈ３およびチューブリンアセチル化についての細胞に基づくＥＬＩＳＡ
膀胱癌Ｔ２４細胞を、透明な底部を有する黒色プレート（Costar＃3603）中に、プレート当たり１×１０４細胞で、ウェル当たり１００μｌの容積において播種し、１日間３７℃でＣＯ２インキュベーター中で静置した。細胞を、１６時間、多様な濃度のＨＤＡＣ阻害剤で処理した。処理の終了の３時間前に、細胞生存率をモニタリングするために、使用説明書に従って、Alamar Blue（BioSource）を添加した。処理時間の終了時に、Alamar BlueのＯＤを（５７０ｎｍおよび６００ｎｍで）記録し、その後、細胞をＰＢＳ中で注意深く洗浄し、予冷したメタノール中で１０分間−２０℃で固定し、ＰＢＳ中で再度２回洗浄し、０．１％のTriton X-100および１％のＢＳＡを含むＰＢＳ中で少なくとも３０分間ブロッキングした。Ｈ３のアセチル化について、ウサギ抗アセチル−Ｈ３（Upstate＃06-599）を一次抗体として１：１０００の希釈率で４５分間用いた；二次抗体はＨＲＰ共役ヤギ抗ウサギ（Sigma＃A-0545）であり、１：８０００で４５分間用いた。チューブリンのアセチル化について、一次抗体はマウス抗アセチル−チューブリン（Sigma＃T-6793、１：２０００、４５分）であり、一方、二次抗体はＨＲＰ共役ヤギ抗マウス抗体（Sigma＃A-2304、１：８０００、４５分）であった。全ての抗体をブロッキング緩衝液中で希釈し、各抗体インキュベーションの後で細胞をブロッキング液中で洗浄した。最後の洗浄の後で、結合したＨＲＰ共役抗体を、使用説明書に従ってAmplex-Red（Invitrogen）で示した。アセチル化についての蛍光シグナルを、Alamar Blueから得られた生存率データで割ることにより正規化した。基底（未処理）レベルとＨＤＡＣのパンインヒビター（pan-inhibitor）であるNVP-LAQ-824の高用量により生じる最大レベルとの間の半分のシグナルを生じる化合物の濃度として、ＥＣ５０を定義した。
【０１７３】
例４
ヒト前立腺癌Du145細胞における化合物ＡおよびＳＡＨＡによるin vitroでのＶＥＧＦおよび血管新生因子ｂＦＧＦの転写の減少
ヒト前立腺癌Du145細胞を、化合物ＡまたはＳＡＨＡ（３μＭ）に２４時間暴露した。全ＲＮＡをIsogen（Nippongene、Tokyo、Japan）により回収し、ExScript（登録商標）ＲＴ試薬キット（TAKARA、Kyoto、Japan）によりｃＤＮＡに逆転写した。ｂＦＧＦのｍＲＮＡの発現レベルを、ABI7700アナライザーにより、プローブ／プライマー混合済み試薬（ABI、カタログ番号Hs00266645_m1、CA、USA）およびTaqMan（登録商標）Universal PCR Master Mix（ABI、カタログ番号4304437）をABIのプロトコルに記載されるように用いて検出した。ＶＥＧＦのｍＲＮＡの発現レベルを、適切なプローブ／プライマー試薬を用いて、同様の様式において検出した。
【０１７４】
例４ａ
ヒト前立腺癌Du145細胞、ヒトH460非小細胞肺癌細胞およびヒトA549非小細胞肺癌細胞における化合物ＡまたはＳＡＨＡによるin vitroでの血管新生因子ＴＳＰ−１の転写の誘導
細胞を、化合物ＡまたはＳＡＨＡ（３μＭ）に２４時間暴露した。全ＲＮＡをIsogen（Nippongene、Tokyo、Japan）により回収し、ExScript（登録商標）ＲＴ試薬キット（TAKARA、Kyoto、Japan）によりｃＤＮＡに逆転写した。ＴＳＰ−１のｍＲＮＡの発現レベルを、ABI7700アナライザーにより、プローブ／プライマー混合済み試薬（ABI、カタログ番号 、CA、USA）およびTaqMan（登録商標）Universal PCR Master Mix（ABI、カタログ番号4304437）をABIのプロトコルに記載されるように用いて検出した。
【０１７５】
例４ｂ
マイクロアレイ分析を用いた大腸腺腫HCT15細胞における化合物Ａによる抗血管新生遺伝子の転写の誘導
ヒト大腸癌HCT15細胞を、２４時間１μＭの化合物Ａで処理した。マイクロアレイ遺伝子分析：全ＲＮＡをRNeasy Miniキット（Qiagen）を用いて抽出した。ＲＮＡ標識、マイクロアレイハイブリダイゼーション、スキャンおよび分析は、Genotypics（India）により行われた。ＲＮＡをＣｙ３またはＣｙ５のいずれかにより、Agilentの至適化標識キットを用いて標識し、ヒト全ゲノム４４Ｋオリゴマイクロアレイにハイブリダイズした。アレイチップはAgilent（Palo Alto、California）に注文した。スライドをAgilent製ＤＮＡマイクロアレイスキャナーを用いてスキャンし、生データをAgilentの画像分析ツール（feature extractionソフトウェア）を用いて抽出した。正規化および統計学的分析は、GeneSpringソフトウェアを用いて行った。生物学的分析を、Biointerpreterソフトウェアを用いて行った。
【０１７６】
マイクロアレイ分析により、化合物Ａが、血管新生経路のいくつかの遺伝子に影響を及ぼすことが明らかとなった。図４ａは、抗血管新生機能を有する選択された遺伝子のリストを示す。数字は、未処理の試料と比較した、処理された試料の誘導の倍率を示す（３個の生物学的複製の平均±標準偏差）。
【０１７７】
例５
ヒト多細胞血管新生モデルにおける化合物Ａのin vitroでの抗血管新生効果
化合物Ａの抗血管新生効果を、ヒト多細胞血管新生モデルであるAngioKit（TCS Cellworks製、Buckingham、U.K.）を用いてin vitroで分析した。共培養されたヒト内皮細胞を含むAngioKitは、TCS Cellworks（Bukingham、UK）により調製された。簡単に述べると、２４ウェルプレートに細胞を第０日に播種し、培地を第３、４、７、１０および１２日に交換した。化合物Ａを適切な希釈率（３０、１００および３００ｎＭ）で、第４、７、１０および１２日の培地交換に含めた。「未処理」の対照ウェル、ならびにＤＭＳＯ（０．０５％）、ＤＭＳＯおよび２０μＭスラミン（陰性対照）、ＤＭＳＯおよび２ｎｇ／ｍｌのＶＥＧＦ（陽性対照）を含むウェルを、各プレートに含めた。全てのAngioKitを、次いで、第１４日に、標準的なAngioKit の手順に従ってCD31染色キットを用いて、固定し、染色した。細管発達の比較は、AngioKitを使用して作製された画像の分析のために特に開発された「AngioSys」画像分析システムを用いて行った。各ウェル中の予め決定された位置から取得した４個の画像を記録した。したがって、試験化合物の各々の濃度から、分析のための４個の画像を各２枚ずつ得た。画像は、常に、各四分円の中心の可能な限り近くから取得した。４つの細管パラメーター：細管の全長、細管の全面積、分枝点の数および形成された細管の数を測定した。全ての統計学的分析を、BIOSOFT Ltd.製のStat 100プログラムを用いて行い、試験化合物と未処理の対照の値との間の差異を測定するためにＡＮＯＶＡおよびDuncanの多重比較検定を用いた。アルファは、他に必要とされない限りは、常に０．０５とした。
【０１７８】
例６
in vivoで化合物Ａおよび化合物Ｂで処理されたマウスから異種移植されたH460腫瘍由来のマウス間質細胞における抗血管新生因子ＴＳＰ−１の誘導
H460腫瘍を移植したオスBALBc/Aヌードマウス（Japan Crea Inc., Japanから）を、ビヒクル（０．５％ ＨＰＭＣ）または化合物Ａ（１００ｍｇ／ｋｇ）または化合物Ｂ（４０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかで、週３回処理した。各群は、３個体のマウスを含む。第１週の終わりの、最後の投与の６時間後に腫瘍組織を収集した。ＴＳＰ−１のｍＲＮＡの発現レベルを、ABI7700アナライザーにより、プローブ／プライマー混合済み試薬（ABI、カタログ番号Mm01335418_m1）およびTaqMan（登録商標）Universal PCR Master Mix（ABI、カタログ番号4304437）をABIのプロトコルに記載されるとおり用いて検出した。
【０１７９】
例７
組み換えＴＳＰ−１は、in vitroでのマウス内皮細胞に対するタキソールのアポトーシス促進効果を増強する
マウス内皮ＭＳ−１細胞を、96ウェルプレート中に播種し、５％ＣＯ２インキュベーター内で２４時間インキュベートした。多様な濃度のタキソールを、細胞培養中に添加し、６時間後、培地を、組み換えＴＳＰ１（１０ｕｇ／ｍｌ）を含むがタキソールを含まない新しい培地で交換した。７２時間のインキュベーションの後で、クリスタルバイオレット染色により増殖阻害効果を決定した。
【０１８０】
例８
in vitroで化合物Ａまたは化合物Ｂで処理されたヒト癌HCT15癌細胞のマイクロアレイ遺伝子発現分析
ヒト大腸癌HCT15細胞を、化合物Ａまたは化合物Ｂまたは化合物Ｄで２４時間in vitroで処理した。全ＲＮＡを抽出し、Agilent 2100バイオアナライザーおよびAgilentのRNA Labchipキットを用いてＲＮＡ品質分析を行った。ＲＮＡを、Ｃｙ３またはＣｙ５のいずれかで、Agilentの至適化標識キットを用いて標識し、ヒト全ゲノム44Kオリゴマイクロアレイ（Agilent、Palo Alto、California）にハイブリダイズさせた。スライドを、Agilent製のＤＮＡマイクロアレイスキャナーを用いてスキャンし、生データをAgilentの画像分析ツール（feature extractionソフトウェア）を用いて抽出した。正規化および統計学的分析は、GeneSpringソフトウェアを用いて行った。生物学的分析は、Biointerpreterソフトウェアを用いて行った。
【０１８１】
例９
リアルタイムRT-PCRにより分析された、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物ＤまたはＳＡＨＡで処理されたヒト癌細胞におけるＭＴ３のin vitroでの転写誘導
ヒト癌である大腸癌HCT15細胞、白血病Jurkat-T細胞およびリンパ腫RPMI-8226細胞を、多様な濃度の化合物Ａ、化合物Ｂ、または化合物Ａの不活性なアナログ（化合物Ｃ）、または化合物Ｄ、またはＳＡＨＡで、２４時間in vitroで処理した。全ＲＮＡを、細胞ペレットまたは腫瘍から、QiaShredderおよびRNeasy miniキット（Qiagen）を用いて抽出した。１μｇのＲＮＡを、Expand RT酵素（Roche）およびOligo（dT）プライマー（Invitrogen）を用いて、２０μｌの反応容積においてｃＤＮＡに転換した。定量的リアルタイムＰＣＲについて、ＭＴ３のために使用されたプライマーは５’ＣＣＣ ＴＧＣ ＧＧＡ ＧＴＧ ＴＧＡ ＧＡＡ ＧＴ ３’および５’ＴＧＣ ＴＴＣ ＴＧＣ ＣＴＣ ＡＧＣ ＴＧＣ ＣＴ ３’であり、β−アクチンのためのものは、５’ＣＴＣ ＴＴＣ ＣＡＧ ＣＣＴ ＴＣＣ ＴＴＣ ＣＴ ３’および５’ＡＧＣ ＡＣＴ ＧＴＧ ＴＴＧ ＧＣＧ ＴＡＣ ＡＧ ３’であった。いずれのプライマーのペアによる反応も、６３．４℃のアニーリング温度を含んだ。全てのリアルタイムＰＣＲ反応を、MasterCycler ep Realplex（Eppendorf）で、FastStart SYBRGreen Master（Roche）を用いて行った。
【０１８２】
例１０
化合物Ａによって経口で処理されたマウスにおける、移植されたH460腫瘍におけるＭＴ３のin vivoでの転写誘導
H460腫瘍を移植したオスBALBc/Aヌードマウス(Japan Crea Inc., Japanから）を、ビヒクル（０．５％ ＨＰＭＣ）または１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ（２ＨＢｒ塩）で単回投与として処理した。薬物投与の６時間または２４時間後に、マウスを安楽死させ、腫瘍を摘出してRNAlater（Ambion、Austin、Texas）中に入れ、QiaShredderおよびRNeasy miniキット（Qiagen）を用いてＲＮＡを抽出するまで−７０℃で保存した。ＭＴ３の転写レベルを決定するためのリアルタイムＲＴ−ＰＣＲのために、１μｇのＲＮＡをExpand RT酵素（Roche）およびOligo（dT）プライマー（Invitrogen）を用いて、２０μｌの反応容積においてｃＤＮＡに転換した。定量的リアルタイムＰＣＲのために、ＭＴ３のために使用されたプライマーは５’ＣＣＣ ＴＧＣ ＧＧＡ ＧＴＧ ＴＧＡ ＧＡＡ ＧＴ ３’および５’ＴＧＣ ＴＴＣ ＴＧＣ ＣＴＣ ＡＧＣ ＴＧＣ ＣＴ ３’であり、β−アクチンのためのものは５’ＣＴＣ ＴＴＣ ＣＡＧ ＣＣＴ ＴＣＣ ＴＴＣ ＣＴ ３’および５’ＡＧＣ ＡＣＴ ＧＴＧ ＴＴＧ ＧＣＧ ＴＡＣ ＡＧ ３’であった。いずれのプライマーのペアによる反応も、６３．４℃のアニーリング温度を含んだ。全てのリアルタイムＰＣＲ反応を、MasterCycler ep Realplex（Eppendorf）で、FastStart SYBRGreen Master（Roche）を用いて行った。
【０１８３】
例１１
ＭＴ３を過剰発現するヒト大腸癌HCT15クローンの作製
ＭＴ３を過剰発現するクローンを得るために、大腸腺腫HCT15細胞（ＡＴＣＣ）を、ＭＴ３を発現するpCMV6-XL5ベクター（Origene）で、ジェネティシン（Gibco）に対する耐性を付与するpcDNA3.1プラスミドとともに、６時間リポフェクチンによりトランスフェクトした。４００μＭのジェネティシンによる選択を、４８時間後に開始し、コロニーを形成させた。１９日間の選択の後に、個々の、十分に単離されたクローンをピックアップした。別個のプレートからいくつかの独立したクローンを選択した。HCT15細胞をpcDNA3.1のみでトランスフェクトすることにより、対照クローンを得た。
【０１８４】
例１２
ＭＴ３を過剰発現させることによるヒト癌HCT15細胞におけるアポトーシスの誘導
ヒト大腸癌HCT15のＭＴ３を過剰発現するクローンを、「Cell Death ELISA Plus」キット（Roche、カタログ番号1774425）を用いて細胞質のオリゴヌクレオソーム放出の量を測定することにより、アポトーシスの誘導について分析した。典型的には、２×１０４細胞を９６ウェルプレートの各ウェルに播種して、１日間静置した。多様な濃度の化合物による１６時間の処理の後で、使用説明書に従ってアポトーシスを評価した。
【０１８５】
例１３
ＭＴ３を過剰発現させることによるヒトHCT15癌細胞における足場非依存性増殖の阻害
ＭＴ３を過剰発現する安定したクローンまたはベクター対照からの細胞を、トリプシン処理し、計数して、次いで懸濁物として、２枚の栄養層（１０％ＦＢＳを足した１×Iscove培地中０．６％のアガー）の間に挟まれたソフトアガー層（２０％のＦＢＳを含む１×Iscove補充培地中０．２６％のアガー）中に播種した。２週間後、コロニーをマニュアルで計数した。
【０１８６】
例１４
ＭＴ３を過剰発現するヒト癌HCT15細胞のタキサン化合物に対するin vitroでの感受性
ＭＴ３を過剰発現する細胞またはベクター対照細胞を、化学薬剤（chemoagent）に対するそれらの感受性についてＭＴＴによりアッセイした。細胞を試験化合物とともに、９６ウェルフォーマットにおいて７２時間３７℃で５％のＣＯ２インキュベーター中でインキュベートし、次いで、ＭＴＴ（３−［４，５−ジメチルチアゾル−２−イル］−２，５ジフェニルテトラゾリウムブロミド、Sigma）を４時間にわたり添加して、可溶化した色素をその後ＯＤ（５７０−６３０ｎｍ）により定量した。関連する細胞株の標準的な増殖曲線に従って、測定値を細胞数に転換した。細胞数を、溶媒で処理された細胞の細胞数の５０％まで減少させる濃度を、ＭＴＴ ＩＣ５０として定義した。
【０１８７】
例１５
移植されたヒトの肺、前立腺および胃の腫瘍を有するヌードマウスにおけるin vivoでの化合物Ａ、化合物ＢまたはＳＡＨＡの経口投与によるタキソールの抗腫瘍活性の増強
抗腫瘍研究を、オスBALBc/Aヌードマウス（Japan Crea Inc., Japanから）におけるトH460非小細胞肺癌、Du145前立腺癌、TSU-Pr1前立腺癌、およびAZ521胃癌の異種移植モデルを用いて行った。オスのヌードマウスは、８〜１０週齢で用いた。ヒト癌細胞を、動物の側腹部において皮下注射し、固形腫瘍を形成させた。腫瘍フラグメント（約２ｍｍ３のフラグメント）を、次いで取り除き、他の動物の右側腹部に小さな外科的切開を通して皮下移植した。腫瘍サイズが１００〜２００ｍｍ３に達した場合、レシピエント動物を、ビヒクル（０．５％ ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロポキシメチルセルロース）、化合物Ａ（０．１Ｎ ＨＣｌ中に溶解した２ＨＢｒ塩）、化合物Ｂ（０．５％ ＨＰＭ、ヒドロキシプロポキシメチルセルロース中に懸濁）、もしくはＳＡＨＡで、経口投与により、またはタキソールで静脈内注射により、またはタキソールと、化合物Ａ、化合物ＢもしくはＳＡＨＡの経口投与との組合せにより処理した。典型的には、タキソールは、週１回、週の第１日の朝に静脈内注射により投与し、一方、化合物Ａ、化合物ＢまたはＳＡＨＡは、週３回、第１日、第３日および第５日に投与した。腫瘍体積および動物の総体重を、週２回、AZ-521およびTSU-Pr1異種移植については２週間まで、H460およびDu145異種移植については４週間までモニタリングした。各実験群は、６個体の動物を含んでいた。
【０１８８】
例１６
移植されたヒト肺癌を有するヌードマウスにおけるin vivoでの静脈内−静脈内の組合せによる化合物Ａによるタキソールの抗腫瘍活性の増強
抗腫瘍研究は、オスBALBc/Aヌードマウス（Japan Crea Inc., Japanから）におけるヒトH460非小細胞肺癌異種移植モデルを用いて行った。オスのヌードマウスは、８〜１０週齢で用いた。ヒト癌細胞を、動物の側腹部において皮下注射し、固形腫瘍を形成させた。腫瘍フラグメント（約２ｍｍ３のフラグメント）を、次いで取り除き、他の動物の右側腹部に皮下移植した。腫瘍サイズが１００〜２００ｍｍ３に達した時点で、レシピエント動物を、ビヒクル（水中２．５％のＤＭＳＯ、７．５％のTween 80）、化合物Ａ（２ＨＢｒ塩、４０ｍｇ／ｋｇ）もしくはタキソール（６０ｍｇ／ｋｇ）または化合物Ａとタキソールとの組合せの静脈内への１回の注射により、第１日に処理した。腫瘍体積および動物の総体重を、週２回１５日間までモニタリングした。各実験群は、６個体の動物を含んでいた。
【０１８９】
例１７
移植されたヒト肺癌を有するヌードマウスにおけるin vivoでの化合物Ａによるタキソテールの抗腫瘍活性の増強
抗腫瘍研究は、オスBALBc/Aヌードマウス（Japan Crea Inc., Japanから）におけるヒトH460非小細胞肺癌異種移植モデルを用いて行った。オスのヌードマウスを、８〜１０週齢で用いた。ヒト癌細胞を、動物の側腹部において皮下注射し、固形腫瘍を形成させた。腫瘍フラグメント（約２ｍｍ３のフラグメント）を、次いで取り除き、他の動物の右側腹部に皮下移植した。腫瘍サイズが１００〜２００ｍｍ３に達した時点で、レシピエント動物を、ビヒクル（０．５％ ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロポキシメチルセルロース）、化合物Ａ（２ＨＢｒ塩）で経口投与により、またはタキソテールで静脈内注射により、またはタキソテールと化合物Ａの経口投与との組合せにより処理した。典型的には、タキソテールは、１回量として静脈内注射により第１日（スケジュールＡ）または第８日（スケジュールＢ）に投与し、一方、化合物Ａは、週３回３週間投与した。腫瘍体積および動物の総体重を、週２回３週間までモニタリングした。各実験群は、６個体の動物を含んでいた。
【０１９０】
例１８
ヒトAZ521胃癌を有するヌードマウスにおけるin vivoでの化合物Ｄによるタキソールの抗腫瘍活性の増強
抗腫瘍研究を、オスBALBc/Aヌードマウス（Japan Crea Inc., Japanから）におけるヒトAZ521胃癌異種移植モデルを用いて行った。オスのヌードマウスを、８〜１０週齢で用いた。ヒト癌細胞を、動物の側腹部において皮下注射し、固形腫瘍を形成させた。腫瘍フラグメント（約２ｍｍ３のフラグメント）を、次いで取り除き、他の動物の右側腹部に皮下移植した。腫瘍サイズが１００〜２００ｍｍ３に達した時点で、レシピエント動物を、経口投与による化合物Ｄ（４０ｍｇ／ｋｇ、０．５％ ＨＰＭＣで懸濁）のみ、または静脈内注射によるタキソール（２０ｍｇ／ｋｇ）、またはタキソールと化合物Ｄの経口投与との組合せにより処理した。典型的には、タキソールを週１回静脈内注射により最初の日に単回投与として投与し、一方、化合物Ｄは、１日１回１４日間投与した。腫瘍体積および動物の総体重を、週２回２週間までモニタリングした。各実験群は６個体の動物を含んでいた。
【０１９１】
例１９
ヒト前立腺Du145癌を有するヌードマウスにおける、in vivoでの化合物Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈとタキソールとによる、タキソールの抗腫瘍活性の増強
抗腫瘍研究を、オスBALBc/Aヌードマウス（Japan Crea Inc., Japanから）におけるヒトDu145前立腺癌異種移植モデルを用いて行った。オスのヌードマウスを、８〜１０週齢で用いた。ヒト癌細胞を、動物の側腹部において皮下注射し、固形腫瘍を形成させた。腫瘍フラグメント（約２ｍｍ３のフラグメント）を、次いで取り除き、他の動物の右側腹部に皮下移植した。腫瘍サイズが１００〜２００ｍｍ３に達した時点で、レシピエント動物を、経口投与による化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇまたは化合物Ｈ（０．５％ ＨＰＭＣで懸濁）のみ、または静脈注射によるタキソール（６０ｍｇ／ｋｇ）により、またはタキソールと化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈの経口投与との組合せにより処理した。典型的には、タキソールを週１回静脈内注射により最初の日に単回投与として投与し、一方、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、または化合物Ｈを、１日１回１４日間投与した。腫瘍体積および動物の総体重を、週２回２週間までモニタリングした。各実験群は、少なくとも６個体の動物を含んでいた。
【０１９２】
本発明は、その具体的な態様と関連づけて記載されてきたが、さらなる改変が可能であること、ならびに、本願が、総じて本発明の原則に従う本発明のあらゆるバリエーション、使用または適用を包含することを意図され、本発明が関連する分野における公知のまたは習慣的な実施の範囲内に入るような、および本明細書において上に記載される必須の特徴に適用され得るような、および添付の請求の範囲における以下のもののような本開示からの解離を含むことが理解される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物において異常な細胞成長および異常な細胞増殖を阻害するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤の有効量を、微小管を安定化させる化合物の有効量と組み合わせて投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）、ならびにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそれらのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび互換異性体により表わされる構造を有し、ここで、式（Ｉ）は、構造
【化１】
を有し、ここで
ＸはＨ、ハロ−、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、アリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意に（好ましくは独立してハロ、−ＣＮ、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＨ）、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、またはハロで単置換、２置換もしくは３置換されたアルキルから選択される１〜３個の置換基で）置換され、
Ｙは−ＮＨ２またはＯＨであり；
Ａｒはアリーレンまたはヘテロアリーレンであって、これらの各々は任意に置換され；
Ａは、共有結合、Ｍ１−Ｌ２−Ｍ１およびＬ２−Ｍ２−Ｌ２からなる群より選択され、ここで、
Ｌ２は、各存在毎に独立して、化学結合、Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＮＨ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＳＯ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＳＯ２−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、およびＣ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビルからなる群より選択され、ただし、Ｘ１がＭ１−Ｌ２−Ｍ１であるとき、Ｌ２は化学結合ではなく；
Ｍ１は、各存在毎に独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群より選択され、ここでＲ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より選択され；ならびに
Ｍ２は、Ｍ１、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群より選択され、これらの環のいずれかは任意に置換され；ならびに
Ｌは、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルからなる群より選択され、これらの各々は任意に置換され、これらの各々は任意に１もしくは２以上のアリールもしくはヘテロアリール環と、または１もしくは２以上の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキルもしくは複素環式環と縮合しており、これらの環の各々は任意に置換され；
式（ＩＩ）は、構造：
【化２】
を有し、ここで
Ｘは、Ｈ、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジルまたはピリミジルであって、これらの各々は任意に置換され；
Ｙは、−ＮＨ２であり；
Ａは、−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）−であり；ならびに
Ｌは、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−アルキルまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意に置換され；ここでＲ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より選択され；ならびに
式（ＩＩＩ）は、構造：
【化３】
を有し、ここで
Ｃｙ５は、アリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意に置換され、ここでアリールおよびヘテロアリールの各々は、任意に、１もしくは２以上のアリールもしくはヘテロアリール環と、または１もしくは２以上の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキルもしくは複素環式環と縮合しており、これらの環の各々は、任意に置換され；
Ｘ１は、共有結合、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＣＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＳＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＳＯ２）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＮＨ）−（ＣＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＣＯ）−（ＮＨ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群より選択され；
ここで、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ＮＨ−アルキル、ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＣＯ−Ｏ−アルキルおよびＣＯ−Ｏ−アリールからなる群より選択され、これらの各々は任意に置換され；
ｎは０〜４であり；
Ｙ１はＮまたはＣＨであり；および
ＴはＮＨ２またはＯＨである、
前記方法。
【請求項３】
ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤が、構造
【化４】
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
微小管を安定化させる化合物がタキサン、エポチロンまたはエポチロンのアナログである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
タキサンがタキソールまたはタキソテールである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
哺乳動物において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤の有効量を、微小管を安定化させる化合物の有効量と組み合わせて投与することを含む、前記方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、ＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤が、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）または式（Ｖ）ならびにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミ混合物およびスケールミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび互換異性体により表わされる構造を有し、ここで、
式（ＩＶ）は、構造
【化５】
を有し、ここで
Ｘ２は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、これらの各々は任意に置換され；
Ａｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであって、これらの各々は任意に置換され；
Ｒａは、Ｈまたは任意の置換基、好ましくはハロであり；
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはハロであるか；あるいは
ＲｂおよびＲｃは、これらが結合している原子と一緒になって、任意に、５員または６員の、シクロアルキルまたは１個もしくは２個の環ヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキルを形成し；これらの各々は１〜３個の置換基で任意に置換され；
Ｙ２は−ＮＨ２または−ＯＨであり；
Ｙｂは−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｙａは、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（ＮＲ３４）−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（ＮＲ３５）−、−Ｃ（ＮＲ３５）−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｎ（Ｒ３５）−ＳＯ２−、Ｎ（Ｒ３４）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−であり；
Ｘａは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルケニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルキニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３４）（Ｒ３５）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル−、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−、Ｎ（Ｒ３４）（Ｒ３５）−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル−またはＣ１〜Ｃ４アルキル−ＣＨ（Ｎ（Ｒ３４）（Ｒ３５））−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３４）−アリール−であって、ここでアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、任意に１〜３個の独立して選択される置換基で置換されるか；
あるいは
Ｘａ−Ｙａ−は、Ｈ−、ハロ−、ＨＯ−、ＨＳ−、ＨＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｈ２Ｎ−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２−Ｎ−、ＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３４）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３４）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｓ）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３６）−、（Ｃ１〜Ｃ３アルキルＮ）２−Ｃ＝Ｎ−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（ＮＲ３７）−Ｎ（Ｒ３６）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（ＮＲ３６）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３６）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｍｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｍｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３）−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（ＮＨ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４
アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３５）−、（Ｈ）（Ｒ３５）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３５）−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（ＮＲ３５）−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（ＮＲ３４）−Ｎ（Ｒ３８）−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３５）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−および（（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ）２−Ｃ＝Ｎ−からなる群より選択され；
ｍおよびｎは、独立して、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１または２であり；ならびに
Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７は、互いに独立して、水素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、カルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−カルボキサミド−、カルボキサミド−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、アミジノ、Ｃ２〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール−、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルシクロアルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ−、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル−、アリールオキシカルボニル−、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル−、ヘテロアリールオキシカルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル−、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−カルボニル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−カルボニル−、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル−、アリールアルキルスルホニル−、アリールスルホニル−、ヘテロアリールアルキルスルホニル−、ヘテロアリールスルホニル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−スルホニル−、アリールアルキル−Ｎ（Ｈ）−スルホニル−、アリール−Ｎ（Ｈ）−スルホニル−、ヘテロアリールアルキル−Ｎ（Ｈ）−スルホニル−、ヘテロアリール−Ｎ（Ｈ）−スルホニル、アロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−および保護基からなる群より選択され、ここで上記の各々は、さらに任意に１または２以上の部分で置換されるか；あるいは
Ｒ３４およびＲ３５は、これらが結合しているＮと一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、これらの各々は１〜３個の置換基で任意に置換され、ここで、ヘテロシクリルはまた、架橋されて（メチレン、エチレンまたはプロピレン架橋により二環式部分を形成して）いてもよく、
ただし、１）ＹｂがＮであるとき、Ｙａが、Ｙを含む環にＹａ中のＮ、ＳまたはＯを介して結合している場合、ｍは０ではなく、または２）ｍおよびｎが両方とも０であるとき、Ｙｂは−ＣＨ−であり；
式（ＩＶａ）は、構造
【化６】
を有し、ここでｍ、ｎ、Ｒ３４およびＲ３５は、式（ＩＶ）について定義したとおりであり；ならびに
式（Ｖ）は、構造
【化７】
を有し、ここで
Ｘ３は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、これらの各々は任意に置換され；
Ｙ３は−ＮＨ２または−ＯＨであり；
Ａｒ２は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；および
Ｈｅｔは任意に置換されたヘテロシクリルである、前記方法。
【請求項８】
ＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤が、構造
【化８】
を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
微小管を安定化させる化合物が、タキサン、エポチロンまたはエポチロンのアナログである、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
タキサンがタキソールまたはタキソテールである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
哺乳動物において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法であって、細胞集団（cells）におけるメタロチオネイン３（ＭＴ３）の発現を上方調節すること、および／または細胞集団におけるトロンボスポンジン−１（ＴＳＰ１）の発現を上方調節することを、微小管を安定化させる化合物を投与することと組み合わせて含む、前記方法。
【請求項１２】
微小管を安定化させる化合物がタキサン、エポチロンまたはエポチロンのアナログである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
タキサンがタキソールまたはタキソテールである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
哺乳動物において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、ＴＳＰ１受容体のアゴニストを微小管を安定化させる化合物と組み合わせて投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
微小管を安定化させる化合物がタキサン、エポチロンまたはエポチロンのアナログである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
タキサンがタキソールまたはタキソテールである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
哺乳動物において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法であって、細胞におけるトロンボスポンジン−１（ＴＳＰ１）の発現を上方調節することを、微小管を安定化させる化合物を投与することと組み合わせて含む、前記方法。
【請求項１８】
微小管を安定化させる化合物がタキサン、エポチロンまたはエポチロンのアナログである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
タキサンがタキソールまたはタキソテールである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
哺乳動物において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法であって、細胞におけるメタロチオネイン３（ＭＴ３）の発現を上方調節すること、および／または細胞におけるトロンボスポンジン−１（ＴＳＰ１）の発現を上方調節することを、微小管を安定化させる化合物を投与することと組み合わせて含む、前記方法。
【請求項２１】
微小管を安定化させる化合物がタキサン、エポチロンまたはエポチロンのアナログである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
タキサンがタキソールまたはタキソテールである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
哺乳動物において血管新生を阻害するための方法であって、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）ならびにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミ混合物およびスケールミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび互換異性体により表わされる構造を有し、ここで、
式（Ｉ）は、構造
【化９】
を有し、ここで、
Ｘは、Ｈ、ハロ−、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、アリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意に（好ましくは独立してハロ、−ＣＮ、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＨ）、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、またはハロで単置換、２置換もしくは３置換されたアルキルから選択される１〜３個の置換基により）置換され、
Ｙは、−ＮＨ２またはＯＨであり；
Ａｒは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであって、これらの各々は任意に置換され；
Ａは、共有結合、Ｍ１−Ｌ２−Ｍ１およびＬ２−Ｍ２−Ｌ２からなる群より選択され、ここで、
Ｌ２は、各存在毎に独立して、化学結合、Ｃ０〜Ｃ４ ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＮＨ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｏ）−Ｃ０−Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＳＯ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＳＯ２−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、およびＣ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビルからなる群より選択され、ただし、Ｘ１がＭ１−Ｌ２−Ｍ１であるとき、Ｌ２は化学結合ではなく；
Ｍ１は、各存在毎に独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群より選択され、ここでＲ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より選択され；ならびに
Ｍ２は、Ｍ１、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群より選択され、これらの環の各々は任意に置換され；ならびに
Ｌは、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルからなる群より選択され、これらの各々は任意に置換され、これらの各々は任意に１もしくは２以上のアリールもしくはヘテロアリール環と、または１もしくは２以上の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキルもしくは複素環式環と縮合し、これらの環の各々は任意に置換され；
式（ＩＩ）は、構造：
【化１０】
を有し、ここで、
Ｘは、Ｈ、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジルまたはピリミジルであって、これらの各々は任意に置換され；
Ｙは、−ＮＨ２であり；
Ａは、−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）−であり；および
Ｌは、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−アルキルまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意に置換され；ここでＲ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より選択され；ならびに
式（ＩＩＩ）は、構造：
【化１１】
を有し、ここで、
Ｃｙ５は、アリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意に置換され、ここでアリールおよびヘテロアリールの各々は、任意に、１もしくは２以上のアリールもしくはヘテロアリール環と、または１もしくは２以上の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキルもしくは複素環式環と縮合し、これらの環の各々は任意に置換され；
Ｘ１は、共有結合、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＣＯ）−Ｃ０＝Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＳＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＳＯ２）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＮＨ）−（ＣＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＣＯ）−（ＮＨ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群より選択され；
ここで、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ＮＨ−アルキル、ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＣＯ−Ｏ−アルキルおよびＣＯ−Ｏ−アリールからなる群より選択され、これらの各々は任意に置換され；
ｎは０〜４であり；
Ｙ１はＮまたはＣＨであり；および
ＴはＮＨ２またはＯＨである、前記方法。
【請求項２５】
ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤が、構造
【化１２】
を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
微小管を安定化させる化合物がタキサン、エポチロンまたはエポチロンのアナログである、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
タキサンがタキソールまたはタキソテールである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
細胞において抗血管新生因子の発現を誘導するための方法であって、細胞にヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法であって、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）ならびにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミ混合物およびスケールミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび互換異性体により表わされる構造を有し、ここで、
式（Ｉ）は、構造
【化１３】
を有し、ここで、
Ｘは、Ｈ、ハロ−、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、アリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意に（好ましくは独立してハロ、−ＣＮ、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＨ）、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、またはハロで単置換、２置換もしくは３置換されたアルキルから選択される１〜３個の置換基で）置換され、
Ｙは、−ＮＨ２またはＯＨであって；
Ａｒは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであって、これらの各々は任意に置換され；
Ａは、共有結合、Ｍ１−Ｌ２−Ｍ１およびＬ２−Ｍ２−Ｌ２からなる群より選択され、ここで
Ｌ２は、各存在毎に独立して、化学結合、Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＮＨ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＳＯ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＳＯ２−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、およびＣ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビルからなる群より選択され、ただしＸ１がＭ１−Ｌ２−Ｍ１であるとき、Ｌ２は化学結合ではなく；
Ｍ１は、各存在毎に独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群より選択され、ここでＲ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；ならびに
Ｍ２は、Ｍ１、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群より選択され、これらの環のいずれかは任意に置換され；ならびに
Ｌは、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルからなる群より選択され、これらの各々は任意に置換され、これらの各々は任意に、１もしくは２以上のアリールもしくはヘテロアリール環と、または１もしくは２以上の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキルもしくは複素環式環と縮合し、これらの環の各々は任意に置換され；
式（ＩＩ）は、構造：
【化１４】
を有し、ここで
Ｘは、Ｈ、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジルまたはピリミジルであって、これらの各々は任意に置換され；
Ｙは−ＮＨ２であり；
Ａは−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）−であり；ならびに
Ｌは−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−アルキルまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意に置換され；ここでＲ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；ならびに
式（ＩＩＩ）は、構造：
【化１５】
を有し、ここで
Ｃｙ５は、アリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意に置換され、ここでアリールおよびヘテロアリールの各々は、任意に、１もしくは２以上のアリールもしくはヘテロアリール環と、または１もしくは２以上の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環式環と縮合し、これらの環の各々は任意に置換され；
Ｘ１は、共有結合、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＣＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＳＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＳＯ２）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＮＨ）−（ＣＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＣＯ）−（ＮＨ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群より選択され；
ここで、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ＮＨ−アルキル、ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＣＯ−Ｏ−アルキルおよびＣＯ−Ｏ−アリールからなる群より選択され、これらの各々は任意に置換され；
ｎは、０〜４であり；
Ｙ１は、ＮまたはＣＨであり；および
Ｔは、ＮＨ２またはＯＨである、前記方法。
【請求項３０】
ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤が構造
【化１６】
を有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
微小管を安定化させる化合物がタキサン、エポチロンまたはエポチロンのアナログである、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
タキサンがタキソールまたはタキソテールである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
細胞において血管新生因子の発現を阻害するための方法であって、細胞にヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項３４】
請求項３３に記載の方法であって、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）ならびにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミ混合物およびスケールミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび互換異性体により表わされる構造を有し、ここで
式（Ｉ）は、構造：
【化１７】
を有し、ここで、
Ｘは、Ｈ、ハロ−、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、アリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意に（好ましくは独立してハロ、−ＣＮ、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＨ）、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、またはハロで単置換、２置換または３置換されたアルキルから選択される１〜３個の置換基で）置換され、
Ｙは、−ＮＨ２またはＯＨであって；
Ａｒは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであって、これらの各々は任意に置換され；
Ａは、共有結合、Ｍ１−Ｌ２−Ｍ１およびＬ２−Ｍ２−Ｌ２からなる群より選択され、ここで
Ｌ２は、各存在毎に独立して、化学結合、Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＮＨ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＳＯ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＳＯ２−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビルおよびＣ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビルからなる群より選択され、ただしＸ１がＭ１−Ｌ２−Ｍ１であるときＬ２は化学結合ではなく：
Ｍ１は、各存在毎に独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群より選択され、ここでＲ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；ならびに
Ｍ２は、Ｍ１、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群より選択され、これらの環のいずれかは任意に置換され；ならびに
Ｌは、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルからなる群より選択され、これらの各々は任意に置換され、これらの各々は、任意に、１もしくは２以上のアリールもしくはヘテロアリール環と、または１もしくは２以上の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキルもしくは複素環式環と縮合し、これらの環の各々は任意に置換され；
式（ＩＩ）は、構造：
【化１８】
を有し、ここで
Ｘは、Ｈ、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジルまたはピリミジルであって、これらの各々は任意に置換され;
Ｙは、−ＮＨ２であり；
Ａは、−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）−であり；ならびに
Ｌは、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−アルキルまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意に置換され；ここでＲ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；ならびに
式（ＩＩＩ）は、構造：
【化１９】
を有し、ここで
Ｃｙ５は、アリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意に置換され、アリールおよびヘテロアリールの各々は、任意に、１もしくは２以上のアリールもしくはヘテロアリール環に、または１もしくは２以上の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキルもしくは複素環式環に縮合し、これらの環の各々は任意に置換され；
Ｘ１は、共有結合、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＣＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＳＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＳＯ２）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＮＨ）−（ＣＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＣＯ）−（ＮＨ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群より選択され；
ここでＲ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ＮＨ−アルキル、ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＣＯ−Ｏ−アルキルおよびＣＯ−Ｏ−アリールからなる群より選択され、これらの各々は任意に置換され；
ｎは、０〜４であり；
Ｙ１は、ＮまたはＣＨであり；ならびに
Ｔは、ＮＨ２またはＯＨである、前記方法。
【請求項３５】
ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤が、構造
【化２０】
を有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
微小管を安定化させる化合物が、タキサン、エポチロンまたはエポチロンのアナログである、請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
タキサンがタキソールまたはタキソテールである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
患者において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を制御するための方法であって、それを必要とする患者に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤の有効量を、微小管を安定化させる化合物の有効量と組み合わせて投与することを含む、前記方法。
【請求項３９】
請求項３８に記載の方法であって、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）ならびにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミ混合物およびスケールミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび互換異性体により表わされる構造を有し、ここで、
式（Ｉ）は、構造
【化２１】
を有し、ここで、
Ｘは、Ｈ、ハロ−、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、アリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意に（好ましくは独立してハロ、−ＣＮ、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＨ）、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、またはハロで単置換、２置換もしくは３置換されたアルキルから選択される１〜３個の置換基で）置換され、
Ｙは、−ＮＨ２またはＯＨであり；
Ａｒは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであって、これらの各々は任意に置換され；
Ａは、共有結合、Ｍ１−Ｌ２−Ｍ１およびＬ２−Ｍ２−Ｌ２からなる群より選択され、ここで、
Ｌ２は、各存在毎に独立して、化学結合、Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＮＨ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＳＯ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＳＯ２−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビルおよびＣ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビルからなる群より選択され、ただしＸ１がＭ１−Ｌ２−Ｍ１であるときＬ２は化学結合ではなく；
Ｍ１は、各存在毎に独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群より選択され、ここでＲ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より選択され；ならびに
Ｍ２は、Ｍ１、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群より選択され、これらの環のいずれかは任意に置換され；ならびに
Ｌは、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルからなる群より選択され、これらの各々は任意に置換され、これらの各々は、任意に、１もしくは２以上のアリールもしくはヘテロアリール環と、または１もしくは２以上の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキルもしくは複素環式環と縮合し、これらの環の各々は任意に置換され；
式（ＩＩ）は、構造：
【化２２】
を有し、ここで、
Ｘは、Ｈ、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジルまたはピリミジルであって、これらの各々は任意に置換され；
Ｙは、−ＮＨ２であり；
Ａは、−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）−であり；ならびに
Ｌは、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−アルキルまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意に置換され；ここでＲ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より選択され；ならびに
式（ＩＩＩ）は、構造：
【化２３】
を有し、ここで、
Ｃｙ５は、アリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意に置換され、ここでアリールおよびヘテロアリールの各々は、任意に、１もしくは２以上のアリールもしくはヘテロアリール環と、または１もしくは２以上の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキルもしくは複素環式環と縮合し、これらの環の各々は任意に置換され；
Ｘ１は、共有結合、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＣＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＳＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＳＯ２）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＮＨ）−（ＣＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＣＯ）−（ＮＨ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群より選択され；
ここで、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ＮＨ−アルキル、ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＣＯ−Ｏ−アルキルおよびＣＯ−Ｏ−アリールからなる群より選択され、これらの各々は任意に置換され；
ｎは、０〜４であり；
Ｙ１は、ＮまたはＣＨであり；ならびに
Ｔは、ＮＨ２またはＯＨである、前記方法。
【請求項４０】
ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤が、構造
【化２４】
を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
微小管を安定化させる化合物が、タキサン、エポチロンまたはエポチロンのアナログである、請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
タキサンがタキソールまたはタキソテールである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
患者において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を制御するための方法であって、それを必要とする患者に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤の有効量を、微小管を安定化させる化合物の有効量と組み合わせて投与することを含む、前記方法。
【請求項４４】
請求項４３に記載の方法であって、ＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤が、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）または式（Ｖ）、ならびにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミ混合物およびスケールミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび互換異性体により表わされる構造を有し、ここで、
式（ＩＶ）は、構造
【化２５】
を、有し、ここで、
Ｘ２は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、これらの各々は任意に置換され；
Ａｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであって、これらの各々は任意に置換され；
Ｒａは、Ｈ、または任意の置換基、好ましくはハロであり；
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはハロであるか；あるいは
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に、５員または６員の、シクロアルキルもしくは１個または２個の環ヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキルを形成し；これらの各々は任意に１〜３個の置換基で置換され；
Ｙ２は、−ＮＨ２または−ＯＨであり；
Ｙｂは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｙａは、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（ＮＲ３４）−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（ＮＲ３５）−、−Ｃ（ＮＲ３５）−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｎ（Ｒ３５）−ＳＯ２−、Ｎ（Ｒ３４）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−であり；
Ｘａは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルケニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルキニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３４）（Ｒ３５）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル−、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−、Ｎ（Ｒ３４）（Ｒ３５）−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル−またはＣ１〜Ｃ４アルキル−ＣＨ（Ｎ（Ｒ３４）（Ｒ３５））−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３４）−アリール−であり、ここでアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは任意に１〜３個の独立して選択される置換基で置換されるか；あるいは
Ｘａ−Ｙａ−は、Ｈ−、ハロ−、ＨＯ−、ＨＳ−、ＨＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｈ２Ｎ−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２−Ｎ−、ＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３４）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３４）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｓ）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３６）−、（Ｃ１〜Ｃ３アルキルＮ）２−Ｃ＝Ｎ−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（ＮＲ３７）−Ｎ（Ｒ３６）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（ＮＲ３６）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３６）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｍｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｍｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３）−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（ＮＨ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４
アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３５）−、（Ｈ）（Ｒ３５）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３５）−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（ＮＲ３５）−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（ＮＲ３４）−Ｎ（Ｒ３８）−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３５）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−および（（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ）２−Ｃ＝Ｎ−からなる群より選択され；
ｍおよびｎは、独立して０、１、２または３であり；
ｑは、０、１または２であり；ならびに
Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７は、互いに独立して、水素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、カルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−カルボキサミド−、カルボキサミド−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、アミジノ、Ｃ２〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール−、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルシクロアルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ−、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル−、アリールオキシカルボニル−、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル−、ヘテロアリールオキシカルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル−、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−カルボニル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−カルボニル−、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル−、アリールアルキルスルホニル−、アリールスルホニル−、ヘテロアリールアルキルスルホニル−、ヘテロアリールスルホニル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−スルホニル−、アリールアルキル−Ｎ（Ｈ）−スルホニル−、アリール−Ｎ（Ｈ）−スルホニル−、ヘテロアリールアルキル−Ｎ（Ｈ）−スルホニル−、ヘテロアリール−Ｎ（Ｈ）−スルホニル、アロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−および保護基からなる群より選択され、ここで上記の各々はさらに任意に１または２以上の部分で置換されるか；あるいは
Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合しているＮと一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、これらの各々は任意に１〜３個の置換基で置換され、ここでヘテロシクリルはまた架橋されて（メチレン、エチレンまたはプロピレン架橋により二環式部分を形成して）いてもよく、
ただし、１）ＹｂがＮであるとき、Ｙａが、Ｙを含む環にＹａ中のＮ、ＳまたはＯを介して結合している場合、ｍは０ではなく、または２）ｍおよびｎが両方とも０であるとき、Ｙｂは−ＣＨ−であり；
式（ＩＶａ）は、構造：
【化２６】
を有し、ここでｍ、ｎ、Ｒ３４およびＲ３５は、式（ＩＶ）について定義したとおりであり；ならびに
式（Ｖ）は、構造：
【化２７】
を有し、ここで、
Ｘ３は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、これらの各々は任意に置換され；
Ｙ３は、−ＮＨ２または−ＯＨであり；
Ａｒ２は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；ならびに
Ｈｅｔは、任意に置換されたヘテロシクリルである、前記方法。
【請求項４５】
ＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤が、構造
【化２８】
を有する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
微小管を安定化させる化合物が、タキサン、エポチロンまたはエポチロンのアナログである、請求項４３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
タキサンがタキソールまたはタキソテールである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤の、微小管を安定化させる化合物と組み合わせての、患者において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するためあるいはがんを処置するための医薬の製造のための使用。
【請求項１】
哺乳動物において異常な細胞成長および異常な細胞増殖を阻害するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤の有効量を、微小管を安定化させる化合物の有効量と組み合わせて投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）、ならびにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそれらのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび互換異性体により表わされる構造を有し、ここで、式（Ｉ）は、構造
【化１】
を有し、ここで
ＸはＨ、ハロ−、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、アリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意に（好ましくは独立してハロ、−ＣＮ、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＨ）、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、またはハロで単置換、２置換もしくは３置換されたアルキルから選択される１〜３個の置換基で）置換され、
Ｙは−ＮＨ２またはＯＨであり；
Ａｒはアリーレンまたはヘテロアリーレンであって、これらの各々は任意に置換され；
Ａは、共有結合、Ｍ１−Ｌ２−Ｍ１およびＬ２−Ｍ２−Ｌ２からなる群より選択され、ここで、
Ｌ２は、各存在毎に独立して、化学結合、Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＮＨ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＳＯ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＳＯ２−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、およびＣ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビルからなる群より選択され、ただし、Ｘ１がＭ１−Ｌ２−Ｍ１であるとき、Ｌ２は化学結合ではなく；
Ｍ１は、各存在毎に独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群より選択され、ここでＲ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より選択され；ならびに
Ｍ２は、Ｍ１、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群より選択され、これらの環のいずれかは任意に置換され；ならびに
Ｌは、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルからなる群より選択され、これらの各々は任意に置換され、これらの各々は任意に１もしくは２以上のアリールもしくはヘテロアリール環と、または１もしくは２以上の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキルもしくは複素環式環と縮合しており、これらの環の各々は任意に置換され；
式（ＩＩ）は、構造：
【化２】
を有し、ここで
Ｘは、Ｈ、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジルまたはピリミジルであって、これらの各々は任意に置換され；
Ｙは、−ＮＨ２であり；
Ａは、−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）−であり；ならびに
Ｌは、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−アルキルまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意に置換され；ここでＲ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より選択され；ならびに
式（ＩＩＩ）は、構造：
【化３】
を有し、ここで
Ｃｙ５は、アリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意に置換され、ここでアリールおよびヘテロアリールの各々は、任意に、１もしくは２以上のアリールもしくはヘテロアリール環と、または１もしくは２以上の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキルもしくは複素環式環と縮合しており、これらの環の各々は、任意に置換され；
Ｘ１は、共有結合、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＣＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＳＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＳＯ２）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＮＨ）−（ＣＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＣＯ）−（ＮＨ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群より選択され；
ここで、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ＮＨ−アルキル、ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＣＯ−Ｏ−アルキルおよびＣＯ−Ｏ−アリールからなる群より選択され、これらの各々は任意に置換され；
ｎは０〜４であり；
Ｙ１はＮまたはＣＨであり；および
ＴはＮＨ２またはＯＨである、
前記方法。
【請求項３】
ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤が、構造
【化４】
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
微小管を安定化させる化合物がタキサン、エポチロンまたはエポチロンのアナログである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
タキサンがタキソールまたはタキソテールである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
哺乳動物において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤の有効量を、微小管を安定化させる化合物の有効量と組み合わせて投与することを含む、前記方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、ＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤が、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）または式（Ｖ）ならびにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミ混合物およびスケールミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび互換異性体により表わされる構造を有し、ここで、
式（ＩＶ）は、構造
【化５】
を有し、ここで
Ｘ２は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、これらの各々は任意に置換され；
Ａｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであって、これらの各々は任意に置換され；
Ｒａは、Ｈまたは任意の置換基、好ましくはハロであり；
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはハロであるか；あるいは
ＲｂおよびＲｃは、これらが結合している原子と一緒になって、任意に、５員または６員の、シクロアルキルまたは１個もしくは２個の環ヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキルを形成し；これらの各々は１〜３個の置換基で任意に置換され；
Ｙ２は−ＮＨ２または−ＯＨであり；
Ｙｂは−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｙａは、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（ＮＲ３４）−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（ＮＲ３５）−、−Ｃ（ＮＲ３５）−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｎ（Ｒ３５）−ＳＯ２−、Ｎ（Ｒ３４）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−であり；
Ｘａは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルケニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルキニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３４）（Ｒ３５）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル−、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−、Ｎ（Ｒ３４）（Ｒ３５）−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル−またはＣ１〜Ｃ４アルキル−ＣＨ（Ｎ（Ｒ３４）（Ｒ３５））−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３４）−アリール−であって、ここでアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、任意に１〜３個の独立して選択される置換基で置換されるか；
あるいは
Ｘａ−Ｙａ−は、Ｈ−、ハロ−、ＨＯ−、ＨＳ−、ＨＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｈ２Ｎ−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２−Ｎ−、ＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３４）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３４）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｓ）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３６）−、（Ｃ１〜Ｃ３アルキルＮ）２−Ｃ＝Ｎ−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（ＮＲ３７）−Ｎ（Ｒ３６）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（ＮＲ３６）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３６）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｍｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｍｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３）−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（ＮＨ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４
アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３５）−、（Ｈ）（Ｒ３５）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３５）−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（ＮＲ３５）−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（ＮＲ３４）−Ｎ（Ｒ３８）−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３５）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−および（（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ）２−Ｃ＝Ｎ−からなる群より選択され；
ｍおよびｎは、独立して、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１または２であり；ならびに
Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７は、互いに独立して、水素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、カルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−カルボキサミド−、カルボキサミド−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、アミジノ、Ｃ２〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール−、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルシクロアルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ−、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル−、アリールオキシカルボニル−、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル−、ヘテロアリールオキシカルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル−、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−カルボニル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−カルボニル−、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル−、アリールアルキルスルホニル−、アリールスルホニル−、ヘテロアリールアルキルスルホニル−、ヘテロアリールスルホニル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−スルホニル−、アリールアルキル−Ｎ（Ｈ）−スルホニル−、アリール−Ｎ（Ｈ）−スルホニル−、ヘテロアリールアルキル−Ｎ（Ｈ）−スルホニル−、ヘテロアリール−Ｎ（Ｈ）−スルホニル、アロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−および保護基からなる群より選択され、ここで上記の各々は、さらに任意に１または２以上の部分で置換されるか；あるいは
Ｒ３４およびＲ３５は、これらが結合しているＮと一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、これらの各々は１〜３個の置換基で任意に置換され、ここで、ヘテロシクリルはまた、架橋されて（メチレン、エチレンまたはプロピレン架橋により二環式部分を形成して）いてもよく、
ただし、１）ＹｂがＮであるとき、Ｙａが、Ｙを含む環にＹａ中のＮ、ＳまたはＯを介して結合している場合、ｍは０ではなく、または２）ｍおよびｎが両方とも０であるとき、Ｙｂは−ＣＨ−であり；
式（ＩＶａ）は、構造
【化６】
を有し、ここでｍ、ｎ、Ｒ３４およびＲ３５は、式（ＩＶ）について定義したとおりであり；ならびに
式（Ｖ）は、構造
【化７】
を有し、ここで
Ｘ３は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、これらの各々は任意に置換され；
Ｙ３は−ＮＨ２または−ＯＨであり；
Ａｒ２は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；および
Ｈｅｔは任意に置換されたヘテロシクリルである、前記方法。
【請求項８】
ＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤が、構造
【化８】
を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
微小管を安定化させる化合物が、タキサン、エポチロンまたはエポチロンのアナログである、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
タキサンがタキソールまたはタキソテールである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
哺乳動物において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法であって、細胞集団（cells）におけるメタロチオネイン３（ＭＴ３）の発現を上方調節すること、および／または細胞集団におけるトロンボスポンジン−１（ＴＳＰ１）の発現を上方調節することを、微小管を安定化させる化合物を投与することと組み合わせて含む、前記方法。
【請求項１２】
微小管を安定化させる化合物がタキサン、エポチロンまたはエポチロンのアナログである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
タキサンがタキソールまたはタキソテールである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
哺乳動物において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、ＴＳＰ１受容体のアゴニストを微小管を安定化させる化合物と組み合わせて投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
微小管を安定化させる化合物がタキサン、エポチロンまたはエポチロンのアナログである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
タキサンがタキソールまたはタキソテールである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
哺乳動物において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法であって、細胞におけるトロンボスポンジン−１（ＴＳＰ１）の発現を上方調節することを、微小管を安定化させる化合物を投与することと組み合わせて含む、前記方法。
【請求項１８】
微小管を安定化させる化合物がタキサン、エポチロンまたはエポチロンのアナログである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
タキサンがタキソールまたはタキソテールである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
哺乳動物において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するための方法であって、細胞におけるメタロチオネイン３（ＭＴ３）の発現を上方調節すること、および／または細胞におけるトロンボスポンジン−１（ＴＳＰ１）の発現を上方調節することを、微小管を安定化させる化合物を投与することと組み合わせて含む、前記方法。
【請求項２１】
微小管を安定化させる化合物がタキサン、エポチロンまたはエポチロンのアナログである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
タキサンがタキソールまたはタキソテールである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
哺乳動物において血管新生を阻害するための方法であって、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）ならびにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミ混合物およびスケールミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび互換異性体により表わされる構造を有し、ここで、
式（Ｉ）は、構造
【化９】
を有し、ここで、
Ｘは、Ｈ、ハロ−、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、アリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意に（好ましくは独立してハロ、−ＣＮ、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＨ）、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、またはハロで単置換、２置換もしくは３置換されたアルキルから選択される１〜３個の置換基により）置換され、
Ｙは、−ＮＨ２またはＯＨであり；
Ａｒは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであって、これらの各々は任意に置換され；
Ａは、共有結合、Ｍ１−Ｌ２−Ｍ１およびＬ２−Ｍ２−Ｌ２からなる群より選択され、ここで、
Ｌ２は、各存在毎に独立して、化学結合、Ｃ０〜Ｃ４ ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＮＨ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｏ）−Ｃ０−Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＳＯ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＳＯ２−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、およびＣ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビルからなる群より選択され、ただし、Ｘ１がＭ１−Ｌ２−Ｍ１であるとき、Ｌ２は化学結合ではなく；
Ｍ１は、各存在毎に独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群より選択され、ここでＲ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より選択され；ならびに
Ｍ２は、Ｍ１、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群より選択され、これらの環の各々は任意に置換され；ならびに
Ｌは、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルからなる群より選択され、これらの各々は任意に置換され、これらの各々は任意に１もしくは２以上のアリールもしくはヘテロアリール環と、または１もしくは２以上の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキルもしくは複素環式環と縮合し、これらの環の各々は任意に置換され；
式（ＩＩ）は、構造：
【化１０】
を有し、ここで、
Ｘは、Ｈ、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジルまたはピリミジルであって、これらの各々は任意に置換され；
Ｙは、−ＮＨ２であり；
Ａは、−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）−であり；および
Ｌは、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−アルキルまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意に置換され；ここでＲ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より選択され；ならびに
式（ＩＩＩ）は、構造：
【化１１】
を有し、ここで、
Ｃｙ５は、アリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意に置換され、ここでアリールおよびヘテロアリールの各々は、任意に、１もしくは２以上のアリールもしくはヘテロアリール環と、または１もしくは２以上の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキルもしくは複素環式環と縮合し、これらの環の各々は任意に置換され；
Ｘ１は、共有結合、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＣＯ）−Ｃ０＝Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＳＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＳＯ２）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＮＨ）−（ＣＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＣＯ）−（ＮＨ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群より選択され；
ここで、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ＮＨ−アルキル、ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＣＯ−Ｏ−アルキルおよびＣＯ−Ｏ−アリールからなる群より選択され、これらの各々は任意に置換され；
ｎは０〜４であり；
Ｙ１はＮまたはＣＨであり；および
ＴはＮＨ２またはＯＨである、前記方法。
【請求項２５】
ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤が、構造
【化１２】
を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
微小管を安定化させる化合物がタキサン、エポチロンまたはエポチロンのアナログである、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
タキサンがタキソールまたはタキソテールである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
細胞において抗血管新生因子の発現を誘導するための方法であって、細胞にヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法であって、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）ならびにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミ混合物およびスケールミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび互換異性体により表わされる構造を有し、ここで、
式（Ｉ）は、構造
【化１３】
を有し、ここで、
Ｘは、Ｈ、ハロ−、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、アリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意に（好ましくは独立してハロ、−ＣＮ、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＨ）、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、またはハロで単置換、２置換もしくは３置換されたアルキルから選択される１〜３個の置換基で）置換され、
Ｙは、−ＮＨ２またはＯＨであって；
Ａｒは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであって、これらの各々は任意に置換され；
Ａは、共有結合、Ｍ１−Ｌ２−Ｍ１およびＬ２−Ｍ２−Ｌ２からなる群より選択され、ここで
Ｌ２は、各存在毎に独立して、化学結合、Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＮＨ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＳＯ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＳＯ２−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、およびＣ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビルからなる群より選択され、ただしＸ１がＭ１−Ｌ２−Ｍ１であるとき、Ｌ２は化学結合ではなく；
Ｍ１は、各存在毎に独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群より選択され、ここでＲ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；ならびに
Ｍ２は、Ｍ１、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群より選択され、これらの環のいずれかは任意に置換され；ならびに
Ｌは、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルからなる群より選択され、これらの各々は任意に置換され、これらの各々は任意に、１もしくは２以上のアリールもしくはヘテロアリール環と、または１もしくは２以上の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキルもしくは複素環式環と縮合し、これらの環の各々は任意に置換され；
式（ＩＩ）は、構造：
【化１４】
を有し、ここで
Ｘは、Ｈ、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジルまたはピリミジルであって、これらの各々は任意に置換され；
Ｙは−ＮＨ２であり；
Ａは−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）−であり；ならびに
Ｌは−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−アルキルまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意に置換され；ここでＲ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；ならびに
式（ＩＩＩ）は、構造：
【化１５】
を有し、ここで
Ｃｙ５は、アリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意に置換され、ここでアリールおよびヘテロアリールの各々は、任意に、１もしくは２以上のアリールもしくはヘテロアリール環と、または１もしくは２以上の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環式環と縮合し、これらの環の各々は任意に置換され；
Ｘ１は、共有結合、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＣＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＳＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＳＯ２）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＮＨ）−（ＣＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＣＯ）−（ＮＨ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群より選択され；
ここで、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ＮＨ−アルキル、ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＣＯ−Ｏ−アルキルおよびＣＯ−Ｏ−アリールからなる群より選択され、これらの各々は任意に置換され；
ｎは、０〜４であり；
Ｙ１は、ＮまたはＣＨであり；および
Ｔは、ＮＨ２またはＯＨである、前記方法。
【請求項３０】
ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤が構造
【化１６】
を有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
微小管を安定化させる化合物がタキサン、エポチロンまたはエポチロンのアナログである、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
タキサンがタキソールまたはタキソテールである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
細胞において血管新生因子の発現を阻害するための方法であって、細胞にヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項３４】
請求項３３に記載の方法であって、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）ならびにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミ混合物およびスケールミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび互換異性体により表わされる構造を有し、ここで
式（Ｉ）は、構造：
【化１７】
を有し、ここで、
Ｘは、Ｈ、ハロ−、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、アリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意に（好ましくは独立してハロ、−ＣＮ、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＨ）、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、またはハロで単置換、２置換または３置換されたアルキルから選択される１〜３個の置換基で）置換され、
Ｙは、−ＮＨ２またはＯＨであって；
Ａｒは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであって、これらの各々は任意に置換され；
Ａは、共有結合、Ｍ１−Ｌ２−Ｍ１およびＬ２−Ｍ２−Ｌ２からなる群より選択され、ここで
Ｌ２は、各存在毎に独立して、化学結合、Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＮＨ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＳＯ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＳＯ２−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビルおよびＣ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビルからなる群より選択され、ただしＸ１がＭ１−Ｌ２−Ｍ１であるときＬ２は化学結合ではなく：
Ｍ１は、各存在毎に独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群より選択され、ここでＲ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；ならびに
Ｍ２は、Ｍ１、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群より選択され、これらの環のいずれかは任意に置換され；ならびに
Ｌは、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルからなる群より選択され、これらの各々は任意に置換され、これらの各々は、任意に、１もしくは２以上のアリールもしくはヘテロアリール環と、または１もしくは２以上の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキルもしくは複素環式環と縮合し、これらの環の各々は任意に置換され；
式（ＩＩ）は、構造：
【化１８】
を有し、ここで
Ｘは、Ｈ、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジルまたはピリミジルであって、これらの各々は任意に置換され;
Ｙは、−ＮＨ２であり；
Ａは、−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）−であり；ならびに
Ｌは、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−アルキルまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意に置換され；ここでＲ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；ならびに
式（ＩＩＩ）は、構造：
【化１９】
を有し、ここで
Ｃｙ５は、アリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意に置換され、アリールおよびヘテロアリールの各々は、任意に、１もしくは２以上のアリールもしくはヘテロアリール環に、または１もしくは２以上の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキルもしくは複素環式環に縮合し、これらの環の各々は任意に置換され；
Ｘ１は、共有結合、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＣＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＳＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＳＯ２）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＮＨ）−（ＣＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＣＯ）−（ＮＨ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群より選択され；
ここでＲ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ＮＨ−アルキル、ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＣＯ−Ｏ−アルキルおよびＣＯ−Ｏ−アリールからなる群より選択され、これらの各々は任意に置換され；
ｎは、０〜４であり；
Ｙ１は、ＮまたはＣＨであり；ならびに
Ｔは、ＮＨ２またはＯＨである、前記方法。
【請求項３５】
ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤が、構造
【化２０】
を有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
微小管を安定化させる化合物が、タキサン、エポチロンまたはエポチロンのアナログである、請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
タキサンがタキソールまたはタキソテールである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
患者において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を制御するための方法であって、それを必要とする患者に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤の有効量を、微小管を安定化させる化合物の有効量と組み合わせて投与することを含む、前記方法。
【請求項３９】
請求項３８に記載の方法であって、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）ならびにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミ混合物およびスケールミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび互換異性体により表わされる構造を有し、ここで、
式（Ｉ）は、構造
【化２１】
を有し、ここで、
Ｘは、Ｈ、ハロ−、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、アリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意に（好ましくは独立してハロ、−ＣＮ、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＨ）、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、またはハロで単置換、２置換もしくは３置換されたアルキルから選択される１〜３個の置換基で）置換され、
Ｙは、−ＮＨ２またはＯＨであり；
Ａｒは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであって、これらの各々は任意に置換され；
Ａは、共有結合、Ｍ１−Ｌ２−Ｍ１およびＬ２−Ｍ２−Ｌ２からなる群より選択され、ここで、
Ｌ２は、各存在毎に独立して、化学結合、Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＮＨ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＳＯ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＳＯ２−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビルおよびＣ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビルからなる群より選択され、ただしＸ１がＭ１−Ｌ２−Ｍ１であるときＬ２は化学結合ではなく；
Ｍ１は、各存在毎に独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群より選択され、ここでＲ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より選択され；ならびに
Ｍ２は、Ｍ１、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群より選択され、これらの環のいずれかは任意に置換され；ならびに
Ｌは、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルからなる群より選択され、これらの各々は任意に置換され、これらの各々は、任意に、１もしくは２以上のアリールもしくはヘテロアリール環と、または１もしくは２以上の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキルもしくは複素環式環と縮合し、これらの環の各々は任意に置換され；
式（ＩＩ）は、構造：
【化２２】
を有し、ここで、
Ｘは、Ｈ、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジルまたはピリミジルであって、これらの各々は任意に置換され；
Ｙは、−ＮＨ２であり；
Ａは、−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）−であり；ならびに
Ｌは、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−アルキルまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意に置換され；ここでＲ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より選択され；ならびに
式（ＩＩＩ）は、構造：
【化２３】
を有し、ここで、
Ｃｙ５は、アリールまたはヘテロアリールであって、これらの各々は任意に置換され、ここでアリールおよびヘテロアリールの各々は、任意に、１もしくは２以上のアリールもしくはヘテロアリール環と、または１もしくは２以上の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキルもしくは複素環式環と縮合し、これらの環の各々は任意に置換され；
Ｘ１は、共有結合、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＣＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｓ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＳＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＳＯ２）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＮＨ）−（ＣＯ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル−（ＣＯ）−（ＮＨ）−Ｃ０〜Ｃ４−ヒドロカルビル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群より選択され；
ここで、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ＮＨ−アルキル、ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＣＯ−Ｏ−アルキルおよびＣＯ−Ｏ−アリールからなる群より選択され、これらの各々は任意に置換され；
ｎは、０〜４であり；
Ｙ１は、ＮまたはＣＨであり；ならびに
Ｔは、ＮＨ２またはＯＨである、前記方法。
【請求項４０】
ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤が、構造
【化２４】
を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
微小管を安定化させる化合物が、タキサン、エポチロンまたはエポチロンのアナログである、請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
タキサンがタキソールまたはタキソテールである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
患者において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を制御するための方法であって、それを必要とする患者に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤の有効量を、微小管を安定化させる化合物の有効量と組み合わせて投与することを含む、前記方法。
【請求項４４】
請求項４３に記載の方法であって、ＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤が、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）または式（Ｖ）、ならびにそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミ混合物およびスケールミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび互換異性体により表わされる構造を有し、ここで、
式（ＩＶ）は、構造
【化２５】
を、有し、ここで、
Ｘ２は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、これらの各々は任意に置換され；
Ａｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであって、これらの各々は任意に置換され；
Ｒａは、Ｈ、または任意の置換基、好ましくはハロであり；
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはハロであるか；あるいは
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に、５員または６員の、シクロアルキルもしくは１個または２個の環ヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキルを形成し；これらの各々は任意に１〜３個の置換基で置換され；
Ｙ２は、−ＮＨ２または−ＯＨであり；
Ｙｂは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｙａは、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（ＮＲ３４）−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（ＮＲ３５）−、−Ｃ（ＮＲ３５）−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｎ（Ｒ３５）−ＳＯ２−、Ｎ（Ｒ３４）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−であり；
Ｘａは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルケニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルキニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３４）（Ｒ３５）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル−、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−、Ｎ（Ｒ３４）（Ｒ３５）−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル−またはＣ１〜Ｃ４アルキル−ＣＨ（Ｎ（Ｒ３４）（Ｒ３５））−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３４）−アリール−であり、ここでアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは任意に１〜３個の独立して選択される置換基で置換されるか；あるいは
Ｘａ−Ｙａ−は、Ｈ−、ハロ−、ＨＯ−、ＨＳ−、ＨＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｈ２Ｎ−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２−Ｎ−、ＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３４）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３４）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｓ）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３６）−、（Ｃ１〜Ｃ３アルキルＮ）２−Ｃ＝Ｎ−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（ＮＲ３７）−Ｎ（Ｒ３６）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（ＮＲ３６）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３６）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｍｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｍｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３）−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（ＮＨ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４
アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３５）−、（Ｈ）（Ｒ３５）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３５）−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（ＮＲ３５）−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（ＮＲ３４）−Ｎ（Ｒ３８）−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３５）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−および（（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ）２−Ｃ＝Ｎ−からなる群より選択され；
ｍおよびｎは、独立して０、１、２または３であり；
ｑは、０、１または２であり；ならびに
Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７は、互いに独立して、水素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、カルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−カルボキサミド−、カルボキサミド−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、アミジノ、Ｃ２〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール−、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルシクロアルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ−、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル−、アリールオキシカルボニル−、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル−、ヘテロアリールオキシカルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル−、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−カルボニル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−カルボニル−、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル−、アリールアルキルスルホニル−、アリールスルホニル−、ヘテロアリールアルキルスルホニル−、ヘテロアリールスルホニル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−スルホニル−、アリールアルキル−Ｎ（Ｈ）−スルホニル−、アリール−Ｎ（Ｈ）−スルホニル−、ヘテロアリールアルキル−Ｎ（Ｈ）−スルホニル−、ヘテロアリール−Ｎ（Ｈ）−スルホニル、アロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−および保護基からなる群より選択され、ここで上記の各々はさらに任意に１または２以上の部分で置換されるか；あるいは
Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合しているＮと一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、これらの各々は任意に１〜３個の置換基で置換され、ここでヘテロシクリルはまた架橋されて（メチレン、エチレンまたはプロピレン架橋により二環式部分を形成して）いてもよく、
ただし、１）ＹｂがＮであるとき、Ｙａが、Ｙを含む環にＹａ中のＮ、ＳまたはＯを介して結合している場合、ｍは０ではなく、または２）ｍおよびｎが両方とも０であるとき、Ｙｂは−ＣＨ−であり；
式（ＩＶａ）は、構造：
【化２６】
を有し、ここでｍ、ｎ、Ｒ３４およびＲ３５は、式（ＩＶ）について定義したとおりであり；ならびに
式（Ｖ）は、構造：
【化２７】
を有し、ここで、
Ｘ３は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、これらの各々は任意に置換され；
Ｙ３は、−ＮＨ２または−ＯＨであり；
Ａｒ２は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；ならびに
Ｈｅｔは、任意に置換されたヘテロシクリルである、前記方法。
【請求項４５】
ＨＤＡＣ１および／またはＨＤＡＣ２の選択的阻害剤が、構造
【化２８】
を有する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
微小管を安定化させる化合物が、タキサン、エポチロンまたはエポチロンのアナログである、請求項４３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
タキサンがタキソールまたはタキソテールである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２および／またはＨＤＡＣ３の選択的阻害剤の、微小管を安定化させる化合物と組み合わせての、患者において異常な細胞成長および／または異常な細胞増殖を阻害するためあるいはがんを処置するための医薬の製造のための使用。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図４Ａ】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図４Ａ】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【公表番号】特表２０１０−５３９１０４（Ｐ２０１０−５３９１０４Ａ）
【公表日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２４３２０（Ｐ２０１０−５２４３２０）
【出願日】平成２０年９月１２日（２００８．９．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００８／００１６１０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０３３２８１
【国際公開日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【出願人】（５００３０１０２７）メチルジーン インコーポレイテッド (9)
【出願人】（０００２０７８２７）大鵬薬品工業株式会社 (52)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年９月１２日（２００８．９．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００８／００１６１０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０３３２８１
【国際公開日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【出願人】（５００３０１０２７）メチルジーン インコーポレイテッド (9)
【出願人】（０００２０７８２７）大鵬薬品工業株式会社 (52)
【Ｆターム（参考）】
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