説明

プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤

本明細書において開示されているのは、低酸素誘導因子−1α(HIF−1α)、および低酸素誘導因子−2(HIF−2)を安定化することができるプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤である。また本明細書において開示されているのは、1種以上の開示されている化合物を含む薬学的組成物である。またさらに開示されているのは、哺乳動物において、食作用を増加させる、例えば、食細胞、とりわけ、ケラチン生成細胞、好中球の寿命を延長させるなど、細胞性免疫応答を刺激するための方法である。したがって、開示されている化合物は、体の免疫応答に関連する疾患を治療するための方法を提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式を有する化合物:
【化130】

(式中、Zは、フッ素および塩素から選択される1〜5個のハロゲンで置換されているフェニルであり、
は、C〜C直鎖状アルキルまたはC〜C有枝鎖状アルキルである)
あるいは薬学的に許容されるその塩。
【請求項2】
が、メチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
が、エチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
が、tert−ブチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
Zが、4−クロロフェニルである、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
【請求項6】
Zが、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、または4−フルオロフェニルから選択される、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
【請求項7】
Zが、2,3−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、および2,6−ジクロロフェニルから選択される、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
【請求項8】
化合物tert−ブチル4−{[1−(4−クロロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート。
【請求項9】
メチル4−{[1−(4−クロロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{[1−(3−クロロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{[1−(2−クロロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
エチル4−{[1−(4−クロロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
エチル4−{[1−(3−クロロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
エチル4−{[1−(2−クロロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−{[1−(3−クロロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−{[1−(2−クロロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{[1−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{[1−(3−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{[1−(2−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
エチル4−{[1−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
エチル4−{[1−(3−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
エチル4−{[1−(2−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−{[1−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−{[1−(3−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;および
tert−ブチル4−{[1−(2−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート
から選択される化合物。
【請求項10】
塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、リン酸イオン、ハイドロジェンスルホネートイオン、p−トルエンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン、酪酸イオン、ピルビン酸イオン、乳酸イオン、シュウ酸イオン、マロン酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、フマル酸イオン、グリコール酸イオン、またはクエン酸イオンから選択されるアニオンの薬学的に許容される塩である、請求項1から9のいずれかに記載の化合物。
【請求項11】
下記式を有する化合物:
【化131】

(式中、Zは、フッ素および塩素から選択される1〜5個のハロゲンで置換されているフェニルであり、
Rは、C〜C直鎖状アルキルまたはC〜C有枝鎖状アルキルである)
あるいは薬学的に許容されるその塩。
【請求項12】
Rが、メチルである、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
Rが、エチルである、請求項11に記載の化合物。
【請求項14】
Rが、tert−ブチルである、請求項11に記載の化合物。
【請求項15】
Zが、4−クロロフェニルである、請求項11から14のいずれかに記載の化合物。
【請求項16】
Zが、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、または4−フルオロフェニルから選択される、請求項11から14のいずれかに記載の化合物。
【請求項17】
Zが、2,3−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、および2,6−ジクロロフェニルから選択される、請求項1から14のいずれかに記載の化合物。
【請求項18】
化合物tert−ブチル4−{[1−(4−クロロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート。
【請求項19】
メチル4−{[1−(4−クロロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{[1−(3−クロロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{[1−(2−クロロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
エチル4−{[1−(4−クロロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
エチル4−{[1−(3−クロロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
エチル4−{[1−(2−クロロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−{[1−(3−クロロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−{[1−(2−クロロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{[1−(4−フルオロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{[1−(3−フルオロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{[1−(2−フルオロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
エチル4−{[1−(4−フルオロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
エチル4−{[1−(3−フルオロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
エチル4−{[1−(2−フルオロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−{[1−(4−フルオロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−{[1−(3−フルオロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;および
tert−ブチル4−{[1−(2−フルオロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート
から選択される化合物。
【請求項20】
塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、リン酸イオン、ハイドロジェンスルホネートイオン、p−トルエンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン、酪酸イオン、ピルビン酸イオン、乳酸イオン、シュウ酸イオン、マロン酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、フマル酸イオン、グリコール酸イオン、またはクエン酸イオンから選択されるアニオンの薬学的に許容される塩である、請求項1から9のいずれかに記載の化合物。
【請求項21】
a)下記式を有する1種以上の化合物:
【化132】

(式中、Zは、フッ素および塩素から選択される1〜5個のハロゲンで置換されているフェニルであり、
は、C〜C直鎖状アルキルまたはC〜C有枝鎖状アルキルである)あるいは
薬学的に許容されるその塩と、
b)1種以上の薬学的に許容される添加剤と
を含む、組成物。
【請求項22】
がメチルである、請求項21に記載の組成物。
【請求項23】
がエチルである、請求項21に記載の組成物。
【請求項24】
がtert−ブチルである、請求項21に記載の組成物。
【請求項25】
Zが4−クロロフェニルである、請求項21から24のいずれかに記載の組成物。
【請求項26】
Zが2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、または4−フルオロフェニルから選択される、請求項21から24のいずれかに記載の組成物。
【請求項27】
Zが、2,3−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、および2,6−ジクロロフェニルから選択される、請求項21から24のいずれかに記載の組成物。
【請求項28】
tert−ブチル4−{[1−(4−クロロ−ベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレートを含む、請求項21に記載の組成物。
【請求項29】
メチル4−{[1−(4−クロロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{[1−(3−クロロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{[1−(2−クロロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
エチル4−{[1−(4−クロロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
エチル4−{[1−(3−クロロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
エチル4−{[1−(2−クロロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−{[1−(3−クロロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−{[1−(2−クロロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{[1−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{[1−(3−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{[1−(2−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
エチル4−{[1−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
エチル4−{[1−(3−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
エチル4−{[1−(2−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−{[1−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−{[1−(3−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;または
tert−ブチル4−{[1−(2−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート
から選択される1種以上の化合物を含む、請求項21に記載の組成物。
【請求項30】
前記化合物が、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、リン酸イオン、ハイドロジェンスルホネートイオン、p−トルエンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン、酪酸イオン、ピルビン酸イオン、乳酸イオン、シュウ酸イオン、マロン酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、フマル酸イオン、グリコール酸イオン、またはクエン酸イオンから選択されるアニオンの薬学的に許容される塩である、請求項21から29のいずれかに記載の組成物。
【請求項31】
a)下記式を有する1種以上の化合物:
【化133】

(式中、Zは、フッ素および塩素から選択される1〜5個のハロゲンで置換されているフェニルであり、
は、C〜C直鎖状アルキルまたはC〜C有枝鎖状アルキルである)、あるいは
薬学的に許容されるその塩と、
b)1種以上の薬学的に許容される添加剤と
を含む、組成物。
【請求項32】
が、メチルである、請求項31に記載の組成物。
【請求項33】
が、エチルである、請求項31に記載の組成物。
【請求項34】
が、tert−ブチルである、請求項31に記載の組成物。
【請求項35】
Zが、4−クロロフェニルである、請求項31から34のいずれかに記載の組成物。
【請求項36】
Zが、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、または4−フルオロフェニルから選択される、請求項31から34のいずれかに記載の組成物。
【請求項37】
Zが、2,3−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、および2,6−ジクロロフェニルから選択される、請求項31から34のいずれかに記載の組成物。
【請求項38】
tert−ブチル4−{[1−(4−クロロ−フェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレートを含む、請求項31に記載の組成物。
【請求項39】
メチル4−{[1−(4−クロロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{[1−(3−クロロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{[1−(2−クロロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
エチル4−{[1−(4−クロロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
エチル4−{[1−(3−クロロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
エチル4−{[1−(2−クロロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−{[1−(3−クロロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−{[1−(2−クロロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{[1−(4−フルオロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{[1−(3−フルオロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
メチル4−{[1−(2−フルオロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
エチル4−{[1−(4−フルオロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
エチル4−{[1−(3−フルオロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
エチル4−{[1−(2−フルオロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−{[1−(4−フルオロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;
tert−ブチル4−{[1−(3−フルオロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート;または
tert−ブチル4−{[1−(2−フルオロフェニルスルホニル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート
から選択される1種以上の化合物を含む、請求項31に記載の組成物。
【請求項40】
前記化合物が、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、リン酸イオン、ハイドロジェンスルホネートイオン、p−トルエンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン、酪酸イオン、ピルビン酸イオン、乳酸イオン、シュウ酸イオン、マロン酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、フマル酸イオン、グリコール酸イオン、またはクエン酸イオンから選択されるアニオンの薬学的に許容される塩である、請求項31から39のいずれかに記載の化合物。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【図15】
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【図16】
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【図17】
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【図18】
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【図19】
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【図20】
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【公表番号】特表2013−508463(P2013−508463A)
【公表日】平成25年3月7日(2013.3.7)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−537237(P2012−537237)
【出願日】平成22年11月5日(2010.11.5)
【国際出願番号】PCT/US2010/055694
【国際公開番号】WO2011/057115
【国際公開日】平成23年5月12日(2011.5.12)
【出願人】(512112644)エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド (4)
【Fターム(参考)】