ベンズイミダゾリル誘導体
式Ｉ（ｉ）（式中Ｒ1、Ｒ1’、Ｌ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｒ2、ｍ、ｐおよびｑが請求項１で示した意味を有している）の新規な化合物は、チロシンキナーゼ、特にＴＩＥ−２、およびＲａｆキナーゼの阻害薬であり、腫瘍の治療に使用することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、価値ある特性、特に薬剤の調製に使用することができる特性、を有する新規な化合物を見出す目的を有していた。
【０００２】
本発明は、キナーゼシグナル伝達、特にチロシンキナーゼおよび／またはＲａｆキナーゼシグナル伝達の阻害、制御および／または調節に役割を果たす化合物、さらにこれらの化合物を含む医薬品組成物、およびキナーゼ誘発性疾患の治療のための該化合物の使用に関する。
【０００３】
具体的には、本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達を、阻害、制御および／または調節する化合物、それらの化合物を含む組成物、および哺乳動物における血管新生、癌、腫瘍増殖、動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、炎症性疾患および同種のもの等のチロシンキナーゼ誘発性疾患および状態の治療のための使用方法に関する。
【０００４】
チロシンキナーゼは、アデノシン三リン酸の末端リン酸のタンパク質基質内のチロシン残基への移動に触媒作用をする酵素の一種である。チロシンキナーゼは、基質のリン酸化反応を介して多数の細胞機能に対するシグナル伝達において重要な役割を果たしていることが考えられる。シグナル伝達の正確な機構は依然として不明確であるが、チロシンキナーゼは、細胞増殖、発癌および細胞分化における重要な因子であることが示されている。
【０００５】
チロシンキナーゼは受容体型チロシンキナーゼまたは非受容体型チロシンキナーゼに分類することができる。受容体型チロシンキナーゼは、細胞外部分、膜貫通部分および細胞内部分を有しており、一方非受容体型チロシンキナーゼは、もっぱら細胞内だけである。受容体型チロシンキナーゼは、異なる生物活性を有するさまざまな膜貫通受容体からなる。かくして、受容体型チロシンキナーゼの約２０のサブファミリーが確認されている。ＨＥＲサブファミリーとして知られる１つのチロシンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４からなる。受容体のこのサブファミリーに由来するリガンドは、上皮増殖因子、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン(amphiregulin）、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリンおよびヘレグリンを含む。これら受容体型チロシンキナーゼの別のサブファミリーは、インスリンサブファミリーであり、それはＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲおよびＩＲ−Ｒを含む。ＰＤＧＦサブファミリーは、ＰＤＧＦ−αおよびＰＤＧＦ−β受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−キットおよびＦＬＫ−ＩＩを含む。さらに、キナーゼ挿入ドメイン受容体(ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１(ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４(ＦＬＫ−４)およびｆｍｓチロシンキナーゼ−１(ｆｌｔ−１)からなるＦＬＫファミリーがある。ＰＤＧＦとＦＬＫファミリーは、その２つの群の類似点のために通常一緒に議論される。受容体型チロシンキナーゼの詳細な論議については、参照により本明細書に組み込まれているＰｌｏｗｍａｎらによる論文、ＤＮ ＆ Ｐ７(６)：３３４〜３３９、１９９４を参照されたい。
【０００６】
非受容体型チロシンキナーゼも同様に、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫを含むさまざまなサブファミリーからなる。これらサブファミリーのそれぞれはさらに異なる受容体に細分化される。例えばＳｒｃサブファミリーは最も大きいサブファミリーの１つである。それはＳｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは腫瘍形成と関連している。非受容体型チロシンキナーゼの詳細な論議については参照により本明細書に組み込まれているＢｏｌｅｎによる論文、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ,８：２０２５〜２０３１(１９９３)を参照されたい。
【０００７】
受容体型チロシンキナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼは両方共、癌、乾癬および過免疫応答を含むさまざまな病的状態に導く細胞シグナル伝達経路に関与する。さまざまな受容体型チロシンキナーゼおよびそれらに結合する増殖因子が、あるものは血管新生を間接的に促進するかもしれないが、血管新生における役割を果たすことが提唱されている(Ｍｕｓｔｏｎｅｎ およびＡｌｉｔａｌｏ、Ｊ.Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.１２９：８９５〜８９８、１９９５）。これらの受容体型チロシンキナーゼの１つは、ＦＬＫ−１とも呼ばれる胎児肝臓キナーゼ１である。ヒトのＦＬＫ−１の類似体は、それが高い親和性でＶＥＧＦに結合するために、血管内皮細胞増殖因子受容体２(vascular endothelial cell growth factor receptor ２)またはＶＥＧＦＲ−２としても知られるキナーゼ挿入ドメイン含有受容体(kinase insert domain-containing receptor)ＫＤＲである。最後に、この受容体のネズミのバージョンはまた、ＮＹＫとも呼ばれている(Ｏｅｌｒｉｃｈｓら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ８(１)：１１〜１５,１９９３）。ＶＥＧＦおよびＫＤＲは、血管内皮細胞の増殖と血管の形成および出芽に極めて重要な役割を果たすリガンド受容体のペアであり、それぞれ血管形成および血管新生と呼ばれる。
【０００８】
血管新生は血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)の過剰活性を特徴とする。ＶＥＧＦは実はリガンドのファミリーからなる(ＫｌａｇｓｂｕｒｎおよびＤ’Ａｍｏｒｅ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ ７：２５９〜２７０,１９９６）。ＶＥＧＦは、高い親和力の膜貫通のチロシンキナーゼ受容体ＫＤＲと、Ｆｌｔ−１または血管内皮細胞増殖因子受容体１(ＶＥＧＦＲ−１）としても知られる同類のｆｍｓチロシンキナーゼ−１とを結合する。細胞培養および遺伝子ノックアウト実験により、各受容体は血管新生の異なる態様の一因となっていることが示されている。ＫＤＲはＶＥＧＦの分裂促進機能を媒介し、一方Ｆｉｔ−１は細胞癒着と関連するもの等の非分裂促進機能を調節するようである。ＫＤＲの抑制はしたがって分裂を促進するＶＥＧＦの活動のレベルを調節する。実際に、腫瘍増殖はＶＥＧＦ受容体拮抗薬の抗血管新生効果により影響されやすいことが示されている(Ｋｉｍら、Ｎａｔｕｒｅ ３６２,ｐｐ.８４１〜８４４,１９９３）。
【０００９】
ＶＥＧＦＲに対する３つのＰＴＫ(タンパク質チロシンキナーゼ)受容体：ＶＥＧＦＲ−１(Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＲＦ−２(Ｆｌｋ−１またはＫＤＲ)およびＶＥＧＦＲ−３(Ｆｌｔ−４）、が同定されている。ＶＥＧＲＦ−２が特に重要である。
【００１０】
固形腫瘍は、それ故、これらの腫瘍がその増殖を支えるために必要な血管の形成のための血管新生に依存するため、チロシンキナーゼ阻害薬により治療することができる。これらの固形腫瘍としては、単球性白血病、脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および肺の癌腫が挙げられ、肺腺癌および小細胞腺癌を含む。さらなる例として、Ｒａｆ活性化腫瘍遺伝子(例えば、Ｋ−ｒａｓ、ｅｒｂ−Ｂ)の過剰発現または活性化が見られる癌腫が挙げられる。これらの癌腫としては膵臓癌および乳癌が挙げられる。したがって、これらのチロシンキナーゼの阻害薬は、これらの酵素によって引き起こされる増殖性疾患の予防および治療に適している。
【００１１】
ＶＥＧＦの血管新生作用は腫瘍に限定されない。ＶＥＧＦは糖尿病性網膜症における網膜内またはその付近に生ずる血管新生作用の主な原因となる。網膜内のこの血管増殖は視覚退化を最高にして失明に導く。眼のＶＥＧＦのｍＲＮＡおよびタンパク質のレベルは、霊長類における網膜静脈閉鎖症およびマウスにおける減少したｐＯ2レベル等の新血管新生をもたらす条件により上昇する。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体またはＶＥＧＦ受容体免疫融合体の眼球内注射は、霊長類およびげっ歯類モデルの両方における眼の新血管新生を阻害する。ヒトの糖尿病性網膜症におけるＶＥＧＦの誘発の原因とは関係なく、眼のＶＥＧＦを阻害することは、この疾患の治療に対して適切である。
【００１２】
ＶＥＧＦの発現はまた、壊死の部位と隣接する動物およびヒトの腫瘍の低酸素領域において著しく増加する。加えて、ＶＥＧＦは、腫瘍遺伝子のＲａｓ、Ｒａｆ、Ｓｒｃおよび変異体ｐ５３(それらはすべて癌との闘いにおいて重要である）の発現により上方制御される。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体は、ヌードマウスにおけるヒト腫瘍の増殖を阻害する。同じ腫瘍細胞が培養液中でＶＥＧＦを発現し続けるものの、その抗体はそれらの分裂速度を低下しない。したがって、腫瘍から誘導されたＶＥＧＦは自己分泌分裂促進因子としては機能しない。ＶＥＧＦは、それ故そのパラ分泌血管内皮細胞の走化活性および分裂促進活性を通して血管新生を促進することによりインビボの腫瘍の増殖に寄与する。これらのモノクローナル抗体はまた、無胸腺マウスにおいて、一般的にはよく血管新生されていないヒト結腸癌の増殖を阻害し、接種した細胞から起こる腫瘍の数を減少する。
【００１３】
細胞質のチロシンキナーゼドメインを取り除くために切断されているが膜アンカーを保持しているマウスＫＤＲ受容体のホモログである、Ｆｌｋ−１、Ｆｌｔ−１のＶＥＧＦ結合コンストラクトのウイルス中の発現は、おそらく膜貫通内皮細胞ＶＥＧＦ受容体との異種二量体形成の優勢な負のメカニズムによって、マウスにおける移植可能な神経膠芽腫の増殖を事実上停止する。ヌードマウスにおける固形腫瘍として通常は増殖する胚性幹細胞は、両方のＶＥＧＦ対立遺伝子がノックアウトされている場合は検知される腫瘍を生じない。総合すれば、これらのデータは固形腫瘍の増殖におけるＶＤＧＦの役割を示している。ＫＤＲまたはＦｌｔ−１の阻害は、病的血管新生に関与し、腫瘍の増殖は血管新生に依存することが知られているため、これらの受容体は、血管新生が全体的な病変の一部である疾患、例えば、炎症、糖尿病網膜血管新生、ならびにさまざまな形態の癌の治療に適している(Ｗｅｉｄｎｅｒら、Ｎ.Ｅｎｇｌ.Ｊ.Ｍｅｄ.,３２４,ｐｐ.１〜８,１９９１）。
【００１４】
内皮特異性受容体型のチロシンキナーゼＴＩＥ−２のリガンド、アンジオポイエチン１(Ａｎｇ１)は、新規血管新生因子である(Ｄａｖｉｓら、Ｃｅｌｌ,１９９６,８７：１１６１〜１１６９；Ｐａｒｔａｎｅｎら、Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.,１２：１６９８〜１７０７(１９９２)；米国特許第５５２１０７３号；同第５８７９６７２号；同第５８７７０２０号；および同第６０３０８３１号）。その頭文字のＴＩＥは「ＩｇおよびＥＧＦホモロジードメインを有するチロシンキナーゼ」を表す。ＴＩＥは、もっぱら血管内皮細胞および初期の造血細胞中に発現する受容体型のチロシンキナーゼの種類を識別するために使用される。ＴＩＥ受容体キナーゼは、鎖間のジスルフィド架橋結合により安定化された細胞外の折り畳み単位からなるＥＧＦ様のドメインおよび免疫グロブリン(Ｉｇ）様のドメインが存在することを特徴とする(Ｐａｒｔａｎｅｎら、Ｃｕｒｒ.Ｔｏｐｉｃｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.,１９９９，２３７：１５９〜１７２）。血管発達の初期段階にその機能を発揮するＶＥＧＦとは対照的に、Ａｎｇ１およびその受容体ＴＩＥ−２は血管発達の後期中すなわち血管変換(血管内腔の形成に関係する変換)および成熟の途中に作用する(Ｙａｎｃｏｐｏｕｌｏｓら、Ｃｅｌｌ,１９９８,９３：６６１〜６６４；Ｐｅｔｅｒｓ,Ｋ.Ｇ.,Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ.,１９９８,８３(３)：３４２〜３；Ｓｕｒｉら、Ｃｅｌｌ ８７,１１７１〜１１８０(１９９６))。
【００１５】
したがって、ＴＩＥ−２の阻害は、血管新生による新たな血管系の変換および成熟を妨げ、したがって血管新生の過程を妨げるはずであるものと期待される。その上、ＶＥＧＦＲ−２のキナーゼドメイン結合部位の阻害は、チロシン残基のリン酸化反応を妨害し、血管新生の開始を妨げることに寄与するであろう。それ故、ＴＩＥ−２および／またはＶＥＧＦＲ−２の阻害は、腫瘍の血管新生を妨げ、腫瘍の増殖を遅くするかまたは完全になくすことに寄与することが想定されるはずである。
【００１６】
したがって、不適切な血管新生が伴う癌およびその他の疾患の治療を提供することができる。
【００１７】
本発明は、未制御または支障のあるＴＩＥ−２活性に関連する疾患の予防および／または治療のためにＴＩＥ−２を制御、調節または阻害する方法を対象とする。特に本発明による化合物はまた、いくつかの形態の癌の治療において使用することもできる。さらに、本発明による化合物は、いくつかの既存の癌化学療法における相加作用または相乗効果を提供することができかつ／またはいくつかの既存の癌化学療法および放射線治療の有効性を修復するために使用することができる。
【００１８】
本発明は、制御されていないかまたは支障のあるＶＥＧＦＲ−２活性に関連する疾患の予防および／または治療のためにＶＥＧＦＲ−２を制御、調節または阻害する方法を対象とする。
【００１９】
本発明による化合物は、好ましくは、ＴＩＥ−２および／またはＶＥＧＦＲ−２キナーゼ活性を有するベンズイミダゾリル誘導体である。
【００２０】
本発明はさらにＲａｆキナーゼの阻害薬としての化合物に関する。
【００２１】
タンパク質リン酸化反応は細胞機能を制御するための基本的な過程である。タンパク質キナーゼおよびホスファターゼの両方の協調的作用により、リン酸化反応とそれによる特定の目標タンパク質の活性を制御する。タンパク質リン酸化反応の顕著な役割の１つは、細胞外シグナルが、例えばｐ２１ras／Ｒａｓ経路における一連のタンパク質リン酸化反応および脱リン酸化反応事象により増幅および伝播されるシグナル伝達にある。
【００２２】
ｐ２１ras遺伝子は、Ｈａｒｖｅｙ(Ｈ−Ｒａｓ)およびＫｉｒｓｔｅｎ(Ｋ−Ｒａｓ)ラット肉腫ウイルスの腫瘍遺伝子として発見された。ヒトにおいて、細胞Ｒａｓ遺伝子(ｃ−Ｒａｓ)の独特の突然変異が、多くの異なるタイプの癌と関連付けられている。Ｒａｓを構造的に活性化するこれらの突然変異による対立遺伝子は、培養液中で、例えばネズミの細胞株ＮＩＨ３Ｔ３等の細胞を形質転換することが示されている。
【００２３】
ｐ２１ras腫瘍遺伝子は、ヒトの固形癌の発生および進行に対する主たる寄与体であり、すべてのヒトの癌腫の３０％において突然変異を起こす(Ｂｏｌｔｏｎら、(１９９４）Ａｎｎ.Ｒｅｐ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.,２９,１６５〜７４；Ｂｏｓ.(１９８９)Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.,４９,４６８２〜９）。Ｒａｓタンパク質は、突然変異していないその通常の形態においては、殆どすべての組織内で成長因子受容体により導かれるシグナル伝達カスケードの重要な要素である(Ａｖｒｕｃｈら、(１９９４)Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｓｃｉ.,１９,２７９〜８３）。
【００２４】
生化学的に、Ｒａｓは、グアニンヌクレオチドに結合しているタンパク質であり、ＧＴＰに結合した活性形とＧＤＰに結合した静止形の間の循環が、Ｒａｓ内在性のＧＴＰアーゼ活性およびその他の調節タンパク質により完全に制御される。Ｒａｓ遺伝子産物は、グアニン三リン酸(ＧＴＰ)およびグアニン二リン酸(ＧＤＰ)に結合し、ＧＴＰをＧＤＰに加水分解する。Ｒａｓは、ＧＴＰに結合した状態で活性である。癌細胞中のＲａｓ突然変異体において内在性ＧＴＰアーゼの活性は低下し、そのタンパク質は、その結果、例えば酵素Ｒａｆキナーゼ等の下流のエフェクターに構造的増殖シグナルを伝達する。これによりこれらの突然変異体を持っている細胞の癌性増殖がもたらされる(Ｍａｇｎｕｓｏｎら、(１９９４)Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ.,５，２４７〜５３）。Ｒａｓプロト癌遺伝子は、高等真核生物における受容体タイプおよび非受容体タイプのチロシンキナーゼにより惹起された増殖および分化シグナルを変換するために、機能的に損なわれていないＣ−Ｒａｆ−１プロト癌遺伝子を必要とする。Ｃ−Ｒａｆ−１プロト癌遺伝子を活性化するためには活性化したＲａｓが必要であるが、ＲａｓがＲａｆ−１タンパク質(Ｓｅｒ/Ｔｈｒ)キナーゼを活性化する生化学的ステップは、現在かなり明らかにされている。Ｒａｆキナーゼのシグナル伝達を、非活性化抗体をＲａｆキナーゼに投与することによるか、またはＲａｆキナーゼの基質であるドミナントネガティブなＲａｆキナーゼもしくはドミナントネガティブなＭＥＫ(ＭＡＰＫＫ）の同時発現により阻害することで活性なＲａｓの効果を阻害することによって、形質転換した細胞の正常な増殖表現型への復帰がもたらされることが示されている。Ｄａｕｍら、(１９９４)Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｓｃｉ.,１９,４７４〜８０；Ｆｒｉｄｍａｎら、(１９９４)Ｊ Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.,２６９，３０１０５〜８、Ｋｏｌｃｈら、(１９９１)Ｎａｔｕｒｅ,３４９,４２６〜２８)および総説は、Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒら、Ｐｈａｒｍ.＆ Ｔｈｅｒａｐ.(２０００),８８,２２９〜２７９を参照されたい。
【００２５】
同様に、Ｒａｆキナーゼの阻害(アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる)は、さまざまなヒト腫瘍タイプの増殖の阻害とインビトロおよびインビボにおいて相関している(Ｍｏｎｉａら、Ｎａｔ.Ｍｅｄ.１９９６,２,６６８〜７５)。
【００２６】
Ｒａｆセリンおよびスレオニン特異的タンパク質キナーゼは、さまざまな細胞系における細胞増殖を刺激する細胞質内酵素である(Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋにおいて；Ｔ.Ｃｕｒｒａｎ,Ｅ.Ｐ.ＲｅｄｄｙおよびＡ.Ｓｋａｌｋａ(編者)Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ,ｐｐ.２１３〜２５３；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ.Ｑｕａｎｔ.Ｂｉｏｌ.５３：１７３〜１８４；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら(１９９０)Ｉｎｖ Ｃｕｒｒ.Ｔｏｐ.Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.ＰｏｔｔｅｒおよびＭｅｌｃｈｅｒｓ(編者），Ｂｅｒｌｉｎ,Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ １６６：１２９〜１３９）。
【００２７】
３つのアイソザイム：
Ｃ−Ｒａｆ(Ｒａｆ−１、Ｃ−Ｒａｆ−１、ｃ−ｆａｒ−１またはｃ−ｒａｆ１としても知られている)(Ｂｏｎｎｅｒ,Ｔ.Ｉ.ら、(１９８６)Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ.１４：１００９〜１０１５)、Ａ−Ｒａｆ(Ｂｅｃｋ,Ｔ.Ｗ.ら、(１９８７)Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ.１５：５９５〜６０９）、およびＢ−Ｒａｆ(Ｑｋａｗａ,Ｓ.ら、(１９９８)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.８：２６５１〜２６５４；Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｍ,Ｇ.ら、(１９９０)Ｏｎｃｏｇｅｎｅ：１７７５)が明らかである。これらの酵素はさまざまな組織中でそれらの発現が異なる。Ｒａｆ−１は試験したすべての臓器およびすべての細胞株中で発現し、Ａ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆはそれぞれ泌尿生殖器組織および脳組織に発現する(Ｓｔｏｒｍ,Ｓ.Ｍ.(１９９０)Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ５：３４５〜３５１)。
【００２８】
Ｒａｆ遺伝子はプロト癌遺伝子であり、それらは、特別に改変された形態で発現するとき細胞の悪性転換を惹起することができる。発癌活性化をもたらす遺伝的障害は、タンパク質のＮ−末端の負の制御ドメインの除去またはそれとの干渉により、構造的に活性なタンパク質キナーゼを発生する(Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ,Ｇ.ら、(１９９０)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.１０：２５０３〜２５１２；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８７)Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒにおいて；Ｓ.Ａ.Ａａｒｏｎｓｏｎ, Ｊ.Ｂｉｓｈｏｐ, Ｔ.Ｓｕｇｉｍｕｒａ, Ｍ.Ｔｅｒａｄａ, Ｋ.ＴｏｙｏｓｈｉｍａおよびＰ.Ｋ.Ｖｏｇｔ(編者）、Ｊａｐａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｅｓｓ、東京）。大腸菌発現ベクターにより用意された発癌作用があるが野生型ではないＲａｆタンパク質の異形をＮＩＨ３Ｔ３中に微量注入することにより、形態変換が生じ、ＤＮＡの合成が促進される(Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８７)Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒにおいて；Ｓ.Ａ.Ａａｒｏｎｓｏｎ, Ｊ.Ｂｉｓｈｏｐ, Ｔ.Ｓｕｇｉｍｕｒａ, Ｍ.Ｔｅｒａｄａ, Ｋ.ＴｏｙｏｓｈｉｍａおよびＰ.Ｋ.Ｖｏｇｔ(編者）、Ｊａｐａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｅｓｓ、東京；Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ.ら、(１９９０)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.１０：３８２８〜３８３３）。
【００２９】
そのような訳で、活性化されたＲａｆ−１は細胞増殖の細胞内活性化因子である。Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼは、Ｒａｆ腫瘍遺伝子が、細胞突然変異(Ｒａｓ復帰変異体細胞)または抗Ｒａｓ抗体の微量注入のいずれかによる細胞Ｒａｓ活性の妨害に起因する成長停止に打ち勝つため、分裂促進因子のシグナル伝達の下流のエフェクターの候補である(Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋにおいて、Ｔ.Ｃｕｒｒａｎ, Ｅ.Ｐ.ＲｅｄｄｙおよびＡ.Ｓｋａｌｋａ(編者), Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；オランダ、ｐｐ.２１３〜２５３；Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ.ら、(１９８６)Ｎａｔｕｒｅ(ロンドン)３２０：５４０〜５４３）。
【００３０】
Ｃ−Ｒａｆ機能は、さまざまな膜結合型腫瘍遺伝子による形質転換および血清中に含まれる分裂促進因子による増殖促進に対して必要である(Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ.ら、(１９８６)Ｎａｔｕｒｅ(ロンドン)３２０：５４０〜５４３）。Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼ活性は、分裂促進因子によりリン酸化反応を介して制御され(Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ.ら、(１９８９)Ｃｅｌｌ ５８：６４８〜６５７）、それは、また、細胞内分布にも影響を及ぼす(Ｏｌａｈ,Ｚ.ら、(１９９１)Ｅｘｐ.Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ.８４：４０３；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ.Ｑｕａｎｔ.Ｂｉｏｌ.５３：１７３〜１８４）。Ｒａｆ−１活性化増殖因子としては、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)(Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ.ら、(１９８８)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８５：８８５５〜８８５９）、コロニー刺激因子（Ｂａｃｃａｒｉｎｉ,Ｍ.ら、(１９９０)ＥＭＢＯ Ｊ.９：３６４９〜３６５７）、インスリン(Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ,Ｐ.Ｊ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１２１１５〜１２１１８）、上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)(Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｒ.Ｋ.ら、(１９８８)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８５：８８５５〜８８５９）、インターロイキン−２(Ｔｕｒｎｅｒ,Ｂ.Ｃ.ら、(１９９１)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８８：１２２７)およびインターロイキン−３、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(Ｃａｒｒｏｌｌ,Ｍ.Ｐ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１９８１２〜１９８１７)などが挙げられる。
【００３１】
細胞の分裂促進因子処理の後、一時的に活性化されたＲａｆ−１タンパク質セリンキナーゼは、核周囲領域および核に転位する(Ｏｌａｈ,Ｚ.ら、(１９９１)Ｅｘｐ.Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ.８４：４０３；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ.Ｑｕａｎｔ.Ｂｉｏｌ.５３：１７３〜１８４）。活性化したＲａｆを含有する細胞は、それらの遺伝子発現のパターンが変化し(Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ,Ｇ.ら、(１９８９)Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｕｌｔｉｓｔａｇｅ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓにおいて，Ｎ.Ｃｏｂｕｒｎ(編者), Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ,Ｉｎｃ., Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ, ｐｐ.３３９〜３７４）、Ｒａｆ腫瘍遺伝子は、一時的なトランスフェクションアッセイにおいてＡｐ−１／ＰＥＡ３依存性のプロモーターからの転写を活性化する(Ｊａｍａｌ,Ｓ.ら、(１９９０)Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４４：４６３〜４６６；Ｋａｉｂｕｃｈｉ,Ｋ.ら、(１９８９)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６４：２０８５５〜２０８５８；Ｗａｓｙｌｙｋ,Ｃ.ら、(１９８９)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.９：２２４７〜２２５０）。
【００３２】
Ｒａｆ−１を細胞外の分裂促進因子によって活性化するには、少なくとも２つの独立した経路、タンパク質キナーゼＣ(ＫＣ）を含有する１つおよびタンパク質チロシンキナーゼにより惹起される２番目が存在する(Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ,Ｐ.Ｊ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１２１３１〜１２１３４；Ｋｏｖａｃｉｎａ,Ｋ.Ｓ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１２１１５〜１２１１８；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ.ら、(１９８８)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８５：８８５５〜８８５９；Ｓｉｅｇｅｌ,Ｊ.Ｎ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１８４７２〜１８４８０；Ｔｕｒｎｅｒ,Ｂ.Ｃ.ら、(１９９１)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８８：１２２７）。いずれの場合においても活性化にはＲａｆ−１タンパク質のリン酸化反応を必要とする。Ｒａｆ−１リン酸化反応は、自己リン酸化により増幅されるキナーゼカスケードの結果であり得る、または、ジアシルグリセロールによるＰＫＣ活性化に類似した推定上の活性化リガンドのＲａｆ−１制御ドメインへの結合により惹起される自己リン酸化によりもっぱら引き起こされ得る(Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ,Ｙ.(１９８６)Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３３：３０５〜３１２）。
【００３３】
細胞制御を達成する主要な機構の１つは、細胞内の生化学的経路を順次調節する膜を越える細胞外シグナルの伝達によるものである。タンパク質リン酸化反応は、細胞内シグナルが分子から分子に伝播し、最後に細胞の応答をもたらす１つの過程である。これらのシグナル伝達カスケードは、多くのタンパク質キナーゼならびにホスファターゼの存在から明らかなように、高度に制御され、しばしば重複する。タンパク質のリン酸化反応は、大部分はセリン、トレオニンまたはチロシン残基において発生し、タンパク質キナーゼは、それ故、それらのリン酸化反応部位の特異性により、すなわち、セリン／トレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼに分類されている。リン酸化反応は、そのような細胞内の遍在性の過程であるためと、細胞の表現型がこれらの経路の活性度に大きく影響されるために、多くの状態および／または疾患は、キナーゼカスケードの分子成分における異常な活性化または機能の変異のいずれかに起因するものと現在では考えられている。このため、多くの注目がそれらの活性を調節することができるこれらタンパク質および化合物の特徴付けに向けられた(総説として：Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒら、Ｐｈａｒｍａ.＆.Ｔｈｅｒａｐ.,２０００,８８,２２９〜２７９参照）。
【００３４】
チロシンキナーゼおよび／またはＲａｆキナーゼのシグナル伝達を特に阻害、制御および／または調節する小化合物の同定が、それ故望ましく、本発明の狙いである。
【００３５】
本発明による化合物およびその塩は、非常に有用な薬理学的特性を有すると同時に良好な耐容性を示す。
【００３６】
とりわけ、それらはチロシンキナーゼ阻害特性を示す。
本発明による化合物は酵素Ｒａｆキナーゼの阻害物質であることがなおその上に見出されている。酵素は、ｐ２１rasの下流のエフェクターであるので、その阻害物質は、例えば、Ｒａｆキナーゼにより媒介される腫瘍および／または癌細胞の増殖の処理においてＲａｆキナーゼ経路の阻害が示されるヒトまたは動物の医学において使用するための医薬品組成物に適していることが判明している。特に、該化合物は、ヒトおよび動物の固形癌、例えばマウスの癌の治療に適しており、それは、これらの癌の進行が、Ｒａｓタンパク質シグナル伝達カスケードに依存し、したがってそのカスケードの妨害による、すなわちＲａｆキナーゼを阻害することによる治療に対して敏感であるためである。したがって、本発明による化合物または医薬品として許容されるそれらの塩は、Ｒａｆキナーゼ経路により媒介される疾患、例えば癌腫(例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱または大腸の）、骨髄疾患(例えば、骨髄性白血病)または腺腫(例えば、大腸絨毛腺腫）、病的血管新生および転移細胞遊走等の固形癌を含む特に癌の治療のために投与される。該化合物は、その上、補体活性化による慢性炎症(Ｎｉｃｕｌｅｓｃｕら、(２００２)Ｉｍｍｕｎｏｌ.Ｒｅｓ.,２４：１９１〜１９９)およびＨＩＶ−１(ヒト免疫不全ウイルスタイプ１)により誘発された免疫不全症(Ｐｏｐｉｋら、(１９９８)Ｊ Ｖｉｒｏｌ,７２：６４０６〜６４１３)の治療に適している。
【００３７】
本発明による化合物は、シグナル経路、特に本明細書に記載のシグナル経路、好ましくはＲａｆキナーゼシグナル経路と相互に作用し合うことができることが見出された。本発明による化合物は、酵素に基づくアッセイ、例えば本明細書に記載のアッセイにおいて容易に実証することができる有利な生物活性を好ましくは示す。上記の酵素に基づくアッセイにおいて、本発明による化合物は、適当な範囲、好ましくはミクロモル範囲、より好ましくはナノモル範囲のＩＣ50により通常記録される阻害効果を、好ましくは示しかつ引き起こす。
【００３８】
本明細書で述べたように、これらのシグナル経路はさまざまな疾患と関連性がある。したがって、本発明による化合物は、前記シグナル経路の１つまたは複数と相互作用することによって前記シグナル経路に左右される疾患の予防および／または治療に適している。
【００３９】
本発明は、それ故、本明細書で説明したシグナル経路のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明による化合物に関する。本発明は、それ故好ましくはＲａｆキナーゼ経路のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明による化合物に関する。本発明は、それ故好ましくはＲａｆキナーゼのプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明による化合物に関する。本発明は、さらにより好ましくはＡ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ−１からなる群から選択される１つまたは複数のＲａｆキナーゼのプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。本発明は、特に好ましくはＣ−Ｒａｆ−１のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。
【００４０】
本発明は、さらに、疾患、好ましくはＲａｆキナーゼにより引き起こされ、媒介されかつ／または伝播する本明細書に記載の疾患、特にＡ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ−１からなる群から選択されたＲａｆキナーゼにより引き起こされ、媒介されかつ／または伝播する疾患の治療および／または予防における本発明による１つまたは複数の化合物の使用に関する。ここで論ずる疾患は、２つの群、過剰増殖性疾患および非過剰増殖性疾患に通常分割される。これに関して、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患は、非癌性疾患として見なされ、そのうち関節炎、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患は、通常、非高増殖性疾患と見なされる。これに関して、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病は、癌性疾患と見なすべきであり、そのすべてが、通常は高増殖性疾患と見なされる。特に癌細胞増殖、特にＲａｆキナーゼにより媒介される癌細胞増殖は、本発明の標的である疾患である。本発明は、それ故、前記疾患の治療および／または予防における薬剤および／または薬剤活性材料としての本発明による化合物と、前記疾患の治療および／または予防のための医薬品の調製のための本発明による化合物の使用、ならびに本発明による１つまたは複数の化合物を、その投与を必要としている患者に投与をすることを含む前記疾患の治療方法に関する。
【００４１】
本発明による化合物は、異種移植腫瘍モデルにおいてインビボの抗増殖性作用を有することを示すことができる。本発明による化合物は、高増殖性疾患を有する患者に、例えば、腫瘍の増殖を阻止するため、リンパ増殖性疾患に伴う炎症を減少させるため、組織修復による移植片拒絶または神経障害を阻止するなどのために投与する。本化合物は予防または治療目的に適する。本明細書で使用する用語「治療」とは、疾患の予防および前から存在する状態の処置の両方を指して使用される。増殖の予防は、顕在的な疾患が進行する前に、例えば腫瘍の増殖を予防する、転移性の増殖を予防する、心血管手術に伴う再狭窄を軽減するなどのため、本発明による化合物を投与することによって達成される。別法では、該化合物は、患者の臨床症状を安定化または改善することによる進行中の疾患の治療のために使用する。
【００４２】
ホストまたは患者は、任意の哺乳類の種、例えば、霊長類の種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは、ヒトの疾患の治療のためのモデルを提供する実験的研究に対して重要である。
【００４３】
本発明による化合物による治療に対する特定の細胞の感受性は、インビトロ試験により測定することができる。一般的には、細胞の培養液をさまざまな濃度の本発明による化合物と、活性剤が細胞死を引き起こすかまたは遊走を阻止することを可能にするのに十分な期間、通常は約１時間と１週間の間、混ぜ合わせる。インビトロ試験は、生検試料からの培養細胞株を使用して実施することができる。処理後残っている生存細胞を次に数える。
【００４４】
投与量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などにより変動する。薬用量は、一般的には、患者の生存率を維持しながら標的組織中の望ましくない細胞の個体群を大幅に減少させるのに十分な量である。その治療は、かなりの、例えば苦痛を与える細胞の少なくとも約５０％の減少が起こるまで、一般に継続し、基本的にそれ以上望ましくない細胞が体内に検出されなくなるまで継続することができる。
【００４５】
キナーゼ阻害剤を識別するためにさまざまなアッセイ系を利用することができる。シンチレーション近接アッセイ(Ｓｏｒｇら、Ｊ.ｏｆ.Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ,２００２,７,１１〜１９)およびフラッシュプレートアッセイにおいては、γＡＴＰを含む基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化反応を測定する。阻害性化合物の存在下では、探知できる放射性シグナルは減少しているかまたは全くない。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(ＨＴＲ−ＦＲＥＴ)および蛍光偏光(ＦＰ)技術が、アッセイ方法として適している(Ｓｉｌｌｓら、Ｊ.ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ,２００２,１９１〜２１４）。
【００４６】
他の非放射性のＥＬＩＳＡアッセイ方法は、特異的リン酸化抗体(ホスホＡＢ)を使用する。そのホスホＡＢはリン酸化した基質のみに結合する。この結合は、第２のペルオキシダーゼ複合抗ヒツジ抗体を使用する化学発光により検知することができる(Ｒｏｓｓら、丁度発行されるところ、２００２,Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｊ.、原稿ＢＪ２００２０７８６)。
【００４７】
細胞増殖の調節解除および細胞死(アポトーシス)と関連する多くの疾患が存在する。重要な状態としては、非限定で以下のものが挙げられる。本発明による化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の血管の内膜層中への増殖および／または遊走に関与し、例えば新生内膜閉塞性障害の場合におけるような、その血管を通る限定された血流を引き起こす多数の異なる状態の治療に適している。重要な閉塞性移植血管疾患としては、アテローム性動脈硬化、移植後の冠状動脈血管性疾患、静脈移植狭窄、吻合部周囲人工器官再狭窄、血管形成またはステント留置後の再狭窄、および同種のものが挙げられる。
【００４８】
本発明による化合物はまたｐ３８キナーゼ阻害剤としても適する。
ｐ３８キナーゼを阻害するその他のヘテロアリール尿素が、ＷＯ０２／８５８５９に記載されている。
【００４９】
従来技術
ＷＯ０２/４４１５６は、ＴＩＥ−２および／またはＶＥＧＦＲ２阻害剤以外のベンズイミダゾール誘導体について記載している。ＷＯ９９/３２４３６はＲａｆキナーゼ阻害剤として置換フェニル尿素を開示している。ＷＯ０２/０６２７６３およびＷＯ０２/０８５８５７は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤としてキノリル−、イソキノリル−およびピリジル尿素誘導体を開示している。ｐ３８キナーゼ阻害剤としてヘテロアリール尿素がＷＯ０２/８５８５９に記載されている。ω−カルボキシアリールジフェニル尿素が、Ｒａｆキナーゼ阻害剤としてＷＯ００/４２０１２に、ｐ３８キナーゼ阻害剤としてＷＯ００/４１６９８に記載されている。その他のアリール−およびヘテロアリール−置換複素環式尿素が、Ｒａｆキナーゼ阻害剤としてＷＯ９９/３２４５５に、ｐ３８キナーゼ阻害剤としてＷＯ９９/３２１１０に開示されている。その他のジフェニル尿素誘導体がＷＯ９９/３２４６３から知られている。ｐ３８キナーゼ阻害剤としての置換複素環式尿素誘導体がＷＯ９９/３２１１１に開示されている。
【００５０】
発明の概要
本発明は、式Ｉの化合物
【００５１】
【化１】
【００５２】
［式中、
Ｒ1、Ｒ1’は、それぞれ互いに独立して、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯ2Ｈ、ＳＯ2Ａ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ3Ａ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＣＨＯ、Ｃ(＝Ｏ)Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡＡ’を表し、
Ｌは、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＡ、Ｃ＝ＯまたはＣＨＯＨを意味し、
Ｒ2は、独立に、Ｒ1およびＲ1’に対して示した意味から選択され、好ましくは、独立に、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡＡ’から選択され、
Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは、それぞれ互いに独立して、Ｃ原子またはＮ原子を表し、
Ａ、Ａ’は、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非置換または置換アルキル、３〜１０個のＣ原子を有する非置換または置換シクロアルキル、２〜１２個のＣ原子を有する非置換または置換アルコキシアルキル、６〜１４個のＣ原子を有する非置換または置換アリール、７〜１５個のＣ原子を有する非置換または置換アリールアルキル、２〜７個のＣ原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換または置換、飽和、不飽和または芳香族複素環、あるいは３〜１０個のＣ原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換または置換、飽和、不飽和または芳香族複素環アルキルから選択され、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、
ｍ、ｐ、ｑは、それぞれ互いに独立して、０、１、２、３または４、
ｎは、１、２または３、を意味する］、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体に関する。
【００５３】
本発明はまた、これらの化合物の光学活性形態(立体異性体）、光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマーおよび水和物、溶媒和物にも関する。化合物の溶媒和物という語は、不活性溶媒分子のその化合物へのそれらの相互の引力によって形づくる付加を意味するものと理解される。溶媒和物は、例えば一水和物、二水和物またはアルコキシドである。
【００５４】
医薬品として使用可能な誘導体という語は、例えば、本発明による化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと理解される。
【００５５】
プロドラッグ誘導体の語は、例えば、アルキルまたはアシル基、砂糖またはオリゴペプチドを用いて変性し、生物体中で急速に開裂して本発明による有効な化合物を形成する式Ｉの化合物を意味するものと理解される。
【００５６】
これらにはまた、例えばＩｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ.１１５,６１〜６７(１９９５）に記載されているように、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。
【００５７】
「有効量」という表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師により探究または所望される生物学的または医学的反応を引き起こす薬剤量または医薬活性成分の量を意味する。
【００５８】
加えて、「治療有効量」という表現は、この量を受けなかった対象と比較して、以下の結果：疾患、症候群、状態、愁訴、障害または副作用の改善された治療、治癒、予防または除去、または同様に疾患、状態または障害の減少をもたらす量を意味する。
【００５９】
「治療有効量」という表現はまた、通常の生理的機能を増すために有効である量も包含する。
【００６０】
本発明はまた、本発明による式Ｉの化合物の混合物、例えば２つのジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：10、１：100または１：1000の混合物に関する。これらは特に立体異性を示す化合物の混合物であることが好ましい。
【００６１】
例えばＲ1等の１回より多く現れるすべての基はそれらの意味が互いに独立している。
【００６２】
上文および下文で、基およびパラメータＲ1、Ｌ、Ｒ1’、Ｒ2、ｍ、ｐおよびｑは、特に他に記述がない限り式Ｉに対して示した意味を好ましくは有する。
【００６３】
上文および下文で、基Ａ’は、好ましくは、互いに独立して、特に他に記述がない限り、基Ａに対して示した意味から選択される。
【００６４】
Ａの定義において、アルキルは、好ましくは枝分かれしていない(線状)か、または枝分かれしており、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有しており、置換されていてもよい。Ａの定義において、置換アルキルはこの項で説明するアルキル基であって、それは好ましくはＨａｌ特にＣｌおよびＦ、ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ2およびＮ(アルキル)2(式中、アルキルは上記のものであり、好ましくは上記の非置換のアルキルである)から好ましくは選択される、１〜７個、好ましくは１〜５個、特に好ましくは１〜３個の置換基を有している。Ａの定義において、置換アルキルは、特に好ましくは、１〜７個のＨ原子がＦおよび／または塩素により置換されている上記のアルキル基、例えば過塩素化または過フッ素化アルキル基を意味する。このタイプのフッ素置換および／または塩素置換アルキル基は、１、２、３、４または５個のＣ原子を好ましくは有している。好ましいフッ素置換および／または塩素置換アルキル基は、過フッ素化アルキル基、特にトリフルオロメチル基である。非置換または置換アルキルとは、特に好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１,１−、１,２−または２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−または３,３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−または１,２,２−トリメチルプロピル、さらに特に好ましくはトリフルオロメチルを意味する。アルキルは、まさに特に好ましくは、上記のように塩素化および／またはフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル基を意味し、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび１,１,１−トリフルオロエチルから選択される。
【００６５】
Ａの定義において、非置換シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから好ましくは選択される。Ａの定義において、置換シクロアルキルは、上記のシクロアルキル基であって好ましくはＨａｌ特にＣｌおよびＦ、ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ2およびＮ(アルキル)2(式中、アルキルは上記のものであり、好ましくは上記の非置換のアルキルである）から好ましくは選択される１〜７個、好ましくは１〜５個、特に好ましくは１〜３個の置換基を有している。
【００６６】
Ａの定義において、非置換アルコキシアルキルは、式ＣuＨ2u+1−Ｏ−(ＣＨ2)vであって、式中ｕおよびｖがそれぞれ互いに独立して１から６を意味する基である。基ＣuＨ2u+1は、上記の枝分かれしていないか枝分かれしたアルキル基を表す。特に好ましくは、ｕは１または２であり、ｖは１、２、３または４である。Ａの定義において、置換アルコキシアルキルは、上記のアルコキシアルキル基であって好ましくはＨａｌ特にＣｌおよびＦ、ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ2およびＮ(アルキル)2(式中、アルキルは上記のものであり好ましくは上記の非置換のアルキルである)から好ましくは選択される１〜７個、好ましくは１〜５個、特に好ましくは１〜３個の置換基を有している。
【００６７】
本発明の目的に対して、アルキレンは、１〜１０個のＣ原子、好ましくは１〜４個のＣ原子を有しており、好ましくはＨａｌ特にＣｌおよびＦ、ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ2およびＮ(アルキル)2(式中、アルキルは上記のものであり、好ましくは上記の非置換のアルキルである)から好ましくは選択される１〜７個、好ましくは１〜５個、特に好ましくは１〜３個の置換基を場合によって有していてもよい、好ましくは枝分かれしていないか枝分かれした二価の炭化水素基である。非置換アルキレンとは、好ましくはメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレンまたはｎ−ブチレン、特にメチレンまたはエチレンを表す。
【００６８】
Ａの定義において、非置換アリールは、好ましくはベンゼン環、例えばフェニル基、またはベンゼン環の系、例えばアントラセン、フェナントレンまたはナフタレン環系または基である。Ａの定義において、置換アリールは、好ましくはＨａｌ特にＣｌおよびＦ、ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ2およびＮ(アルキル)2(式中、アルキルは上記のものであり、好ましくは上記の非置換のアルキルである)から好ましくは選択される、１〜７個、好ましくは１〜５個、特に好ましくは１〜３個の置換基を有している上記のアリール基である。
【００６９】
Ａの定義において、非置換アリールアルキルは、上で定義したアルキレン基に結合した上で定義したアリール基である。好ましい非置換アリールアルキル基の例は、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピルおよびフェニルブチル、特にベンジルおよびフェネチルである。Ａの定義において、置換アリールアルキルは、好ましくはＨａｌ特にＣｌおよびＦ、ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ2およびＮ(アルキル)2(式中、アルキルは上記のものであり、好ましくは上記の非置換のアルキルである)から好ましくは選択される、１〜７個、好ましくは１〜５個、特に好ましくは１〜３個の置換基を有している上記のアリールアルキル基である。
【００７０】
Ａの定義において、非置換飽和、不飽和または芳香族複素環は、２〜７個のＣ原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する複素環基である。好ましい非置換飽和複素環の例は、１−ピペリジル、１−ピペラジル、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピラゾリジニル、１−イミダゾリジニル、テトラヒドロフラン−２−イルおよびテトラヒドロフラン−３−イルである。非置換、不飽和または芳香族複素環の例は、チオフェン−２−イルおよびチオフェン−３−イル、フラン−２−イルおよびフラン−３−イル、ピロール−２−イルおよびピロール−３−イル、２−、３−および４−ピリジル、２−、４−および５−オキサゾリル、２−、４−および５−チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、２−および４−ピリダジル、２−、４−および５−ピリミジル、ならびに２−および３−ピラジニルである。Ａの定義において、置換飽和、不飽和または芳香族複素環は、好ましくはＨａｌ特にＣｌおよびＦ、ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ2およびＮ(アルキル)2(式中、アルキルは上記のものであり、好ましくは上記の非置換のアルキルである)から好ましくは選択される、１〜７個、好ましくは１〜５個、特に好ましくは１〜３個の置換基を有している上記の複素環基である。置換、飽和、不飽和または芳香族複素環、特に置換飽和複素間の例は、１−(４−メチル)ピペラジル、４−メチルピペラジン−１−イルアミン、１−(２−メチル)ピラゾリジニルおよび１−(３−メチル)イミダゾリジニルである。
【００７１】
Ａの定義において、非置換複素環アルキルは、上で定義したアルキレン基に結合した、上で定義した複素環基である。Ａの定義において、置換複素環アルキルは、好ましくはＨａｌ特にＣｌおよびＦ、ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ2およびＮ(アルキル)2(式中、アルキルは上記のものであり、好ましくは上記の非置換のアルキルである)から好ましくは選択される、１〜７個、好ましくは１〜５個、特に好ましくは１〜３個の置換基を有している上記の複素環アルキル基である。
【００７２】
Ａの定義におけるこれまでの段落で示した解説および意味は、Ａ’の定義においてもまた好ましくは相応して当てはまる。
【００７３】
Ｒ1は、好ましくはＡから選択され、Ａは上で定義したものであり、ここでは、好ましくは、非置換および／または置換アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および／または１,１,１−トリフルオロエチル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ(式中、Ａは上で定義したものであり、好ましくは非置換または置換、特に好ましくは非置換のアルキル、特にメチルまたはエチルを表す）、ＳＯ2Ａ(式中、Ａは上で定義したものであり、好ましくは非置換または置換、特に好ましくは非置換のアルキル、特にトリフルオロメチル、メチルまたはエチルを表す）、ＣＮ、ＮＯ2、Ｈａｌ特にＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒ、およびＣ(＝Ｏ)Ａ(式中、Ａは上で定義したものであり、好ましくは非置換または置換アルキル、非置換または置換、好ましくは非置換の飽和、不飽和または芳香族、好ましくは不飽和または芳香族の複素環、特にチオフェン−２−イルもしくはチオフェン−３−イルを表す)を表す。
【００７４】
Ｒ1は、特に好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１,１,１−トリフルオロエチル、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＦ3およびＣ(＝Ｏ)Ａ(式中、Ａはチオフェン−２−イルを表す)から選択される。
【００７５】
Ｒ1は、特に好ましくは、メチル、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3およびＣ(＝Ｏ)Ａ(式中、Ａはチオフェン−２−イルを表す)から選択される。
【００７６】
好ましい実施形態において、Ｒ1は、メチル、トリフルオロメチル、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される。
【００７７】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ1は、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3およびＣ(＝Ｏ)Ａ(式中、Ａはチオフェン−２−イルを表す)から選択される。
【００７８】
Ｒ1’は、好ましくはＡから選択され、Ａは上で定義したものであって、ここでは、好ましくは、非置換および／または置換アルキルを表し、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および／または１,１,１−トリフルオロエチル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ(式中、Ａは上で定義したものであり、好ましくは非置換または置換、特に好ましくは非置換のアルキルを表し、特にメチルまたはエチル、ＣＮ、ＮＯ2、Ｈａｌ特にＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒを表す)を表す。
【００７９】
Ｒ1’は、特に好ましくは、非置換または置換アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１,１,１−トリフルオロエチル、およびハロゲン、特にＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒから選択される。Ｒ1’は、まさに特に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、フッ素および臭素から選択される。
【００８０】
Ｌは、好ましくはＯ、ＳまたはＣＨ2、特に好ましくはＯを意味する。
【００８１】
Ｒ2は、好ましくはＡから選択され、Ａは上で定義したものであって、ここでは、好ましくは、非置換および／または置換アルキルを表し、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および／または１,１,１−トリフルオロエチル、Ｈａｌ、特にＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、およびＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡおよびＣＯＮＡＡ’(式中、ＡおよびＡ’は上で定義したものであって、好ましくは非置換または置換、特に好ましくは非置換アルキルを表し、特にメチルプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルまたはエチルを表す)を表す。
【００８２】
Ｒ2は、特に好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１,１,１−トリフルオロエチル、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ(ＣＨ3)2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＮ(ＣＨ3)2、ＳＯ2ＣＨ3、およびＳＯ2ＣＦ3から選択される。
【００８３】
Ｒ2は、まさに特に好ましくは、メチル、エチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ3およびＣＯＮ(ＣＨ3)2から選択される。
【００８４】
Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは、それぞれ互いに独立して、Ｃ原子またはＮ原子を表し、それらの少なくとも１つ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱまたはＵが、好ましくはＮを表す。Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵの１つ、２つまたは３つ、特に好ましくは１つまたは２つは、好ましくはＮ原子を表す。Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵから選択された１つがＮ原子を表す場合、Ｍ、ＧまたはＱが、好ましくはＮ原子を表す。Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵから選択された２つがＮ原子を表す場合、ＥおよびＭまたはＵおよびＱが、好ましくはＮ原子を表す。
【００８５】
置換基Ｒ2は好ましくは炭素原子に結合する。Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱまたはＵの１つまたは複数がＣ原子を表す場合、各Ｃ原子は、好ましくはＣＨまたはＣＲ2(式中、Ｒ2は独立に各ＣＲ2について選択される)から選択される。
【００８６】
Ｌに結合したＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵを含有する芳香族または好ましくは複素環式芳香族基は、好ましくは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル特に１,２,４−トリアジニルおよび１,３,５−トリアジニルから、特に好ましくは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニルおよびピラジニルから、特にピリジルおよびピリミジルから選択され、それは、場合により、好ましくは上記の芳香族または複素環式芳香族基のＣ原子に結合している互いに独立に選択された１、２または３個、好ましくは０、１または２個の置換基Ｒ2を有している。
【００８７】
ｍまたはｐまたはｑは、好ましくは０ではない。特に好ましくは、ｍが０ではなく、さらにｐまたはｑが０ではない。特に好ましくは、ｍが０ではなく、さらにｐまたはｑが０ではない。
ｍは、好ましくは１、２または３、特に好ましくは２または３を意味する。
ｐは、好ましくは０または１、特に好ましくは０を意味する。
ｑは、好ましくは０、１または２、特に好ましくは０または１、あるいは同様に好ましくは１または２を意味する。
【００８８】
優先性がさらに与えられるのは、
Ｒ2が、Ａ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＡまたはＣＯＮＨ2を意味し、
ｑが、０、１または２を意味する
上文／下文で記載される化合物ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体である。
【００８９】
式Ｉの化合物において、基
【００９０】
【化２】
【００９１】
は、好ましくは
【００９２】
【化３】
【００９３】
（式中、Ｌ、Ｒ2およびｑは、上文／下文で示されている意味を有する）から選択される。ｑは、ここでは好ましくは０および１から選択され、または同様に好ましくは１および２から選択される。
【００９４】
式Ｉの化合物において、基
【００９５】
【化４】
【００９６】
は、特に好ましくは
【００９７】
【化５】
【００９８】
（式中、Ｌは、上文／下文で示されている意味を有する）から選択され、特に、
【００９９】
【化６】
【０１００】
（式中、Ｌは、上文／下文で示されている意味を有する）から選択される。
【０１０１】
式Ｉの化合物において、基
【０１０２】
【化７】
【０１０３】
は、好ましくは縮合しておらず、すなわち６員の芳香族、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵを含有する環が、好ましくは縮合しているのではなく、代わりに、１つまたは複数の基Ｒ2は、縮合したまたは縮合性の基を好ましくは意味しないので、単環式芳香族、特に単環式複素環式芳香族環を好ましくは表す。
【０１０４】
式Ｉの特に好ましい化合物は、式Ｉａ
【０１０５】
【化８】
【０１０６】
であって、式中、ＲaおよびＲbが、互いに独立して、Ｒ1に対して示した意味から、特に好ましくは、Ｒ1に対して好ましいもの、特に好ましいものまたは著しく好ましいものとして示した意味から選択される。式１ａの化合物において、２つの基ＲaまたはＲbの１つがＨ以外であること、または基ＲaおよびＲbの両方がＨ以外であることが特に好ましい。特に好ましいのは、Ｒa＝ＣｌおよびＲb＝ＣＦ3；Ｒa＝ＨおよびＲb＝ＣＦ3；Ｒa＝ＨおよびＲb＝ＣＨ3；Ｒa＝ＣＨ3およびＲb＝ＣＨ3；Ｒa＝ＣｌおよびＲb＝Ｃｌ；Ｒa＝ＣｌおよびＲb＝Ｈ；Ｒa＝ＣｌおよびＲb＝ＣＨ3；Ｒa＝ＨおよびＲb＝ＮＯ2；Ｒa＝ＨおよびＲb＝ＣＮ；Ｒa＝ＨおよびＲb＝ＣＯＯＨ；Ｒa＝ＨおよびＲb＝ＣＯＯＣＨ3；Ｒa＝ＨおよびＲb＝チオフェン−２−イルカルボニル；および／またはＲa＝ＨおよびＲb＝ＮＨ2である式Ｉａの化合物である。
【０１０７】
式Ｉの特に好ましい化合物は、式Ｉｂ
【０１０８】
【化９】
【０１０９】
であって、式中、ＲcおよびＲdが、互いに独立して、Ｒ1に対して示した意味から、特に好ましくは、Ｒ1に対して好ましいもの、特に好ましいものまたは著しく好ましいものとして示した意味から選択される。式１ｂの化合物において、２つの基ＲcまたはＲdの１つがＨ以外であること、または基ＲcおよびＲdの両方がＨ以外であることが特に好ましい。特に好ましいのは、Ｒc＝ＣＨ3およびＲd＝Ｃｌ；Ｒc＝ＣＨ3およびＲd＝Ｈ；および／またはＲc＝ＣＨ3およびＲd＝ＣＨ3である式Ｉｂの化合物である。
【０１１０】
式Ｉの特に好ましい化合物は、式Ｉｃ
【０１１１】
【化１０】
【０１１２】
であって、式中、ＲeおよびＲfが、互いに独立して、ＨおよびＲ1に対して示した意味から、特に好ましくは、ＨおよびＲ1に対して好ましいもの、特に好ましいものまたは著しく好ましいものとして示した意味から選択される。式１ｃの化合物において、２つの基ＲeまたはＲfの１つがＨ以外であること、または基ＲeおよびＲfの両方がＨ以外であることが特に好ましい。特に好ましいのは、Ｒe＝ＢｒおよびＲf＝ＣＦ3；Ｒe＝ＣｌおよびＲf＝ＣＦ3；Ｒe＝ＣＦ3およびＲf＝ＣＦ3；Ｒe＝ＦおよびＲf＝ＣＦ3；Ｒe＝ＳＯ2ＣＨ3およびＲf＝Ｃｌ；Ｒe＝ＳＯ2ＣＨ3およびＲf＝ＣＯＯＣＨ3；Ｒe＝ＣＨ3およびＲf＝Ｃｌ；Ｒe＝ＣｌおよびＲf＝Ｈ；Ｒe＝ＣｌおよびＲf＝ＣＨ3；Ｒe＝ＨおよびＲf＝ＮＯ2；Ｒe＝ＨおよびＲf＝ＣＮ；Ｒe＝ＨおよびＲf＝ＣＯＯＨ；Ｒe＝ＨおよびＲf＝ＣＯＯＣＨ3；Ｒe＝ＨおよびＲf＝チオフェン−２−イルカルボニル；またはＲe＝ＨおよびＲf＝ＮＨ2である式Ｉｃの化合物である。まさに特に好ましいのは、Ｒe＝ＢｒおよびＲf＝ＣＦ3；Ｒe＝ＣｌおよびＲf＝ＣＦ3；Ｒe＝ＣＦ3およびＲf＝ＣＦ3；Ｒe＝ＦおよびＲf＝ＣＦ3；Ｒe＝ＳＯ2ＣＨ3およびＲf＝Ｃｌ；Ｒe＝ＣｌおよびＲf＝Ｈ；Ｒe＝ＣｌおよびＲf＝ＣＨ3；Ｒe＝ＨおよびＲf＝ＮＯ2；Ｒe＝ＨおよびＲf＝ＣＮ；Ｒe＝ＨおよびＲf＝ＣＯＯＨ；Ｒe＝ＨおよびＲf＝ＣＯＯＣＨ3；Ｒe＝ＨおよびＲf＝チオフェン−２−イルカルボニル；またはＲe＝ＨおよびＲf＝ＮＨ2である式Ｉｃの化合物である。まさに特に好ましいのは、同様に、Ｒe＝ＳＯ2ＣＨ3およびＲf＝ＣＯＯＣＨ3および／またはＲe＝ＣＨ3およびＲf＝Ｃｌである式Ｉｃの化合物である。
【０１１３】
式Ｉａ、Ｉｂおよび／またはＩｃの化合物において、Ｒ1’、ｐ、Ｌ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｒ2およびｑは、上文／下文で示す意味を有する。
【０１１４】
式Ｉの化合物への言及は、他に指示の無い限り、すべての関連する従属式および／または部分式、特に従属式Ｉａ、Ｉｂおよび／またはＩｃならびに好ましくは部分式Ｉ.１)からＩ.１２)への言及を含む。
【０１１５】
式Ｉの化合物は１つまたは複数のキラリティーの中心を持つことができ、それ故、さまざまな立体異性形態で存在することができる。式Ｉはすべてのこれらの形態を包含する。
【０１１６】
したがって、本発明は、特に、少なくとも１つの前記基が、上で示した好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群は、以下の部分式Ｉ.１)からＩ.１２)により表すことができ、それは式Ｉに適合し、式中これまでより詳細に示されていない基は、式Ｉに対して示した意味を有しており、ただしその中で、
Ｉ.１）において、Ｒ1は、互いに独立して、ＡまたはＨａｌ、好ましくはアルキルまたはＨａｌを意味し、
ｍは、１、２または３を意味し；
Ｉ.２）において、Ｒ1は、互いに独立して、ＣＨ3、ＣＦ3、ＦまたはＢｒを意味し、
ｍは、１、２または３を意味し；
Ｉ.３）において、Ｒ1は、互いに独立して、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＳＯ3Ａ、Ｃ(＝Ｏ)Ａ、ＮＨ2、ＮＨＡまたはＮＯ2を意味し、
ｍは、１、２または３、好ましくは１または２を意味し；
Ｉ.４）において、Ｒ1は、互いに独立して、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＳＯ2アルキル、ＳＯ3アルキル、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｃ(＝Ｏ)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)複素環またはＮＯ2を意味し、
ｍは、１、２または３、好ましくは１または２を意味し；
Ｉ.５）において、Ｒ1は、互いに独立して、Ｈａｌ、アルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＳＯ2アルキル、ＳＯ3アルキル、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｃ(＝Ｏ)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)複素環またはＮＯ2を意味し、
ｍは、１、２または３、好ましくは１または２を意味し、
Ｒ1’は、ＨａｌまたはＡ、好ましくはＨａｌまたはアルキルを意味し、
ｐは、０または１を意味し；。
【０１１７】
Ｉ.６）において、Ｒ1は、互いに独立して、Ｈａｌ、アルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＳＯ2アルキル、ＳＯ3アルキル、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｃ(＝Ｏ)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)複素環またはＮＯ2を意味し、
ｍは、１、２または３、好ましくは１または２を意味し、
Ｒ1’は、ＨａｌまたはＡ、好ましくはＨａｌまたはアルキルを意味し、
ｐは、０または１を意味し、
Ｌは、Ｏ、ＳまたはＣＨ2、好ましくはＯまたはＣＨ2を意味し；
Ｉ.７）において、Ｒ1は、互いに独立して、Ｈａｌ、アルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＳＯ2アルキル、ＳＯ3アルキル、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｃ(＝Ｏ)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)複素環またはＮＯ2を意味し、
ｍは、１、２または３、好ましくは１または２を意味し、
Ｒ1’は、ＨａｌまたはＡ、好ましくはＨａｌまたはアルキルを意味し、
ｐは、０または１を意味し、
Ｌは、Ｏ、ＳまたはＣＨ2、好ましくはＯまたはＣＨ2を意味し；。
【０１１８】
Ｉ.８）において、Ｒ1は、互いに独立して、Ｈａｌ、アルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＳＯ2アルキル、ＳＯ3アルキル、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｃ(＝Ｏ)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)複素環またはＮＯ2を意味し、
ｍは、１、２または３、好ましくは１または２を意味し、
Ｒ1’は、ＨａｌまたはＡ、好ましくはＨａｌまたはアルキルを意味し、
ｐは、０または１を意味し、
Ｌは、Ｏ、ＳまたはＣＨ2、好ましくはＯまたはＣＨ2を意味し、
Ｒ2は、Ａ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＨ2、好ましくはＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮＨ2を意味し、
ｑは、０、１または２を意味し；
Ｉ.９）において、Ｒ1は、互いに独立して、Ｈａｌ、アルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＳＯ2アルキル、ＳＯ3アルキル、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｃ(＝Ｏ)アルキル、Ｃ(＝Ｏ）複素環またはＮＯ2を意味し、
ｍは、１、２または３、好ましくは１または２を意味し、
Ｒ1’は、ＨａｌまたはＡ、好ましくはＨａｌまたはアルキルを意味し、
ｐは、０または１を意味し、
Ｌは、Ｏ、ＳまたはＣＨ2、好ましくはＯまたはＣＨ2を意味し、
Ｒ2は、Ａ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＨ2、好ましくはＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮＨ2を意味し、
ｑは、０、１または２を意味し、基
【０１１９】
【化１１】
【０１２０】
は、
【０１２１】
【化１２】
【０１２２】
（式中、Ｌ、Ｒ2およびｑは上で示した意味を有する）から選択され；
Ｉ.１０）において、Ｒ1’は、ＨａｌまたはＡ、好ましくはＨａｌまたはアルキルを意味し、
ｐは、０または１を意味し、
Ｌは、Ｏ、ＳまたはＣＨ2、好ましくはＯまたはＣＨ2を意味し、
Ｒ2は、Ａ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＨ2、好ましくはＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮＨ2を意味し、
ｑは、０、１または２を意味し、基
【０１２３】
【化１３】
【０１２４】
は、Ｉ.９）で示した意味を有しており；
Ｉ.１１）において、Ｌは、Ｏ、ＳまたはＣＨ2、好ましくはＯまたはＣＨ2を意味し、
Ｒ2は、Ａ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＨ2、好ましくはＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮＨ2を意味し、
ｑは、０、１または２を意味し、基
【０１２５】
【化１４】
【０１２６】
は、Ｉ.９）で示した意味を有しており；
Ｉ.１２）において、Ｒ2は、Ａ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＨ2、好ましくはＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮＨ2を意味し、
ｑは、０、１または２を意味し、基
【０１２７】
【化１５】
【０１２８】
は、Ｉ.９）で示した意味を有しており；
すべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体である。
【０１２９】
特に好ましいのは化合物(１)〜(４１)から選択される本発明による化合物である。
【０１３０】
【化１６】
【０１３１】
（１）(５−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)−フェニル]アミン
【０１３２】
【化１７】
【０１３３】
（２）[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル](６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)−アミン
【０１３４】
【化１８】
【０１３５】
（３）(６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン
【０１３６】
【化１９】
【０１３７】
（４）(５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]−アミン
【０１３８】
【化２０】
【０１３９】
（５）(４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)−フェニル]アミン
【０１４０】
【化２１】
【０１４１】
（６）(４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)−フェニル]アミン
【０１４２】
【化２２】
【０１４３】
（７）(５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン
【０１４４】
【化２３】
【０１４５】
（８）(５−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)−フェニル]アミン
【０１４６】
【化２４】
【０１４７】
（９）(５,６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン
【０１４８】
【化２５】
【０１４９】
（１０）(５,６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]アミン
【０１５０】
【化２６】
【０１５１】
（１１）(５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン
【０１５２】
【化２７】
【０１５３】
（１２）(５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]アミン
【０１５４】
【化２８】
【０１５５】
（１３）(４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)［４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル］アミン
【０１５６】
【化２９】
【０１５７】
（１４）(４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)−フェニル]アミン
【０１５８】
【化３０】
【０１５９】
（１５）(４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)−フェニル]アミン
【０１６０】
【化３１】
【０１６１】
（１６）(４,５−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン
【０１６２】
【化３２】
【０１６３】
（１７）(５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]−アミン
【０１６４】
【化３３】
【０１６５】
（１８）(５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]−アミン
【０１６６】
【化３４】
【０１６７】
（１９）(４,６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)−フェニル]アミン
【０１６８】
【化３５】
【０１６９】
（２０）(４,６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)−フェニル]アミン
【０１７０】
【化３６】
【０１７１】
（２１）[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル](６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)−アミン
【０１７２】
【化３７】
【０１７３】
（２２）(６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]アミン
【０１７４】
【化３８】
【０１７５】
（２３）(４,５−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]アミン
【０１７６】
【化３９】
【０１７７】
（２４）(５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]−アミン
【０１７８】
【化４０】
【０１７９】
（２５）(４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン
【０１８０】
【化４１】
【０１８１】
（２６）(５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]アミン
【０１８２】
【化４２】
【０１８３】
（２７）(４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(２,６−ジメチルピリミジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン
【０１８４】
【化４３】
【０１８５】
（２８）Ｎ−メチル−４−[４−(ブロモトリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ)−フェノキシ]ピリジン−２−カルボキサミド
【０１８６】
【化４４】
【０１８７】
（２９）２−[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニルアミノ]−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル
【０１８８】
【化４５】
【０１８９】
（３０）[４−(２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルオキシ)フェニル](４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)アミン
【０１９０】
【化４６】
【０１９１】
（３１）(４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(２,６−ジメチルピリミジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン
【０１９２】
【化４７】
【０１９３】
（３２）[４−(２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルオキシ)フェニル](４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)アミン
【０１９４】
【化４８】
【０１９５】
（３３）(６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン
【０１９６】
【化４９】
【０１９７】
（３４）メチル２−[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニルアミノ]−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート
【０１９８】
【化５０】
【０１９９】
（３５）２−[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニルアミノ]−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
【０２００】
【化５１】
【０２０１】
（３６）メチル７−メタンスルホニル−２−[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニルアミノ]−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート
【０２０２】
【化５２】
【０２０３】
（３７）(４−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)−フェニル]アミン
【０２０４】
【化５３】
【０２０５】
（３８）[４−(２,６−ジメチルピリミジン−４−イルオキシ)フェニル](４−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)アミン
【０２０６】
【化５４】
【０２０７】
（３９）[４−(２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルオキシ)フェニル](４−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)アミン
【０２０８】
【化５５】
【０２０９】
（４０）Ｎ−メチル−４−｛４−[６−(１−チオフェン−２−イルメタノイル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ]フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【０２１０】
【化５６】
【０２１１】
（４１）Ｎ2−[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]−３Ｈ−ベンズイミダゾール−２,５−ジアミン
本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの塩、ならびに上文／下文に記載の式Ｉの化合物および医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の調製方法であって、
式ＩＩの化合物
【０２１２】
【化５７】
【０２１３】
（式中、Ｒ1およびｍは、上文／下文に示した意味を有する）を、式ＩＩＩの化合物
【０２１４】
【化５８】
【０２１５】
（式中、Ｒ1’、Ｌ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｒ2およびｑは、上文／下文に示した意味を有する）と反応させ、
必要に応じて、得られた式Ｉの化合物を単離し、かつ／または式Ｉの塩基または酸をその塩の１つに変換することを特徴とする方法に関する。
【０２１６】
本発明による化合物、および同様に、それらを調製するための出発材料は、別に、文献(例えば、Houben-WeylのMethoden der organischen Chemie［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart等の標準的な著作物）に記載されているそれ自体知られている方法により、正確には既知であって前記反応に適した条件下で調製する。それ自体知られている別形を使用することもできるがここでさらに詳しく記述することはしない。
【０２１７】
必要に応じて、出発材料はまた、それらが反応混合物から分離せず、それよりむしろ直ちに本発明による化合物にさらに変換するように、原位置(in situ)で形成させることもできる。
【０２１８】
式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることによって得る。
【０２１９】
その反応は、不活性溶媒中、例えばＮ,Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド等のカップリング剤の存在下で一般に行われる。使用する条件によって、反応時間は、数分と１４日の間であり、反応温度は、約０℃と２００℃の間、通常は２０℃と１５０℃の間、特に２０℃と１３０℃の間である。
【０２２０】
適当な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の炭化水素類；トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはジオキサン等のエーテル類；エチレングリコールモノメチルエーテルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム)等のグリコールエーテル類；アセトンまたはブタノン等のケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)等のアミド類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)等のスルホキシド類；二硫化炭素；ギ酸または酢酸等のカルボン酸類；ニトロメタンまたはニトロベンゼン等のニトロ化合物類；酢酸エチル等のエステル類、あるいは前記溶媒類の混合物である。
【０２２１】
出発化合物は一般に既知である。それらが新規である場合は、それ自体既知の方法により調製することができる。式IIIのチオイソシアナートは、好ましくは、例えば１,１’−チオカルボニルジイミダゾールとの反応による、対応するアニリン誘導体由来の[脱文(lacuna)]である。
【０２２２】
本発明による化合物の塩基は、酸を使用した関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基と酸をエタノール等の不活性溶媒中で反応させ、続いて蒸発させることにより、変換することができる。この反応のための適当な酸は、特に生理的に許容される塩を生じさせるものである。したがって、無機酸、例えば、硫酸、硝酸、塩化水素酸または臭化水素酸等のハロゲン化水素酸類、オルトリン酸等のリン酸類、スルファミン酸、さらに有機酸、特に、脂肪族、脂環族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸、ラウリル硫酸を使用することが可能である。生理的非許容性の酸との塩、例えばピクリン酸塩は、本発明による化合物の単離および／または精製のために使用することができる。
【０２２３】
本発明は、さらに、該化合物および／または生理的に許容されるそれらの塩の、特に非化学的方法による薬剤(医薬品組成物)を調製するための使用に関する。それらは、ここで少なくとも１つの固体、液体および／または半液体の賦形剤または補助剤と共に、必要に応じて１つまたは複数のさらなる有効成分と組み合わせて、適当な剤形に変換することができる。
【０２２４】
本発明は、さらに、本発明による少なくとも１つの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに場合により賦形剤および／または補助剤を含む薬剤に関する。
【０２２５】
医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。上記単位は、処置する状態、投与の方法ならびに患者の年齢、体重および状態により、例えば、本発明による化合物の０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇを含むことができ、または医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。好ましい投薬単位の製剤は、有効成分の上で示した１日量または分割投与量、あるいは対応するそれらの画分を含むものである。さらに、この型の医薬品製剤は、医薬品技術において一般に知られている方法を使用して調製することができる。
【０２２６】
医薬品製剤は、任意の望ましい適切な方法、例えば、経口(頬側または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所(頬側、舌下または経皮を含む）、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む)の方法による投与に適合させることができる。上記製剤は、例えば、有効成分を賦形剤(１つまたは複数)または補助剤(１つまたは複数)と組み合わせることにより、医薬品技術において知られているすべての方法を使用して調製することができる。
【０２２７】
経口投与に適合する医薬品製剤は、例えばカプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液；食用気泡または気泡食品；あるいは水中油滴型乳濁液または油中水滴型乳濁液等の独立単位として投与することができる。
【０２２８】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形の経口投与の場合、有効成分要素は、例えばエタノール、グリセロール、水および同種のものなど、経口で、毒性がなく、医薬品に許容される不活性の賦形剤と組み合わせることができる。粉末は、化合物を適当な細かい粒度に粉砕し、それを同じように粉砕した医薬品用賦形剤、例えば食用になる炭水化物等、例えばデンプンまたはマンニトール等と混合することにより調製する。香料、防腐剤、分散剤および染料をさらに存在させることができる。
【０２２９】
カプセルは、粉末混合物を上記のように調製し、成型したゼラチンの殻にそれを充填することにより製造する。例えば、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形のポリエチレングリコール等の流動促進剤および滑剤を充填作業の前に粉末混合物に添加することができる。例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム等の錠剤分解物質または可溶化剤を、カプセルが摂取された後の薬剤の有効性を改良するためにさらに加えることができる。
【０２３０】
さらに、所望によりまたは必要に応じて、適当な結合剤、滑剤および錠剤分解物質ならびに染料をその混合物中にさらに組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖例えばグルコースまたはβ−ラクトース等、トウモロコシからつくった甘味料、天然および合成ゴム例えばアラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム等、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス類などが挙げられる。これらの剤形に使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。錠剤分解物質としては、それらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、その混合物を粒状にするか乾式プレスにかけ、滑剤および錠剤分解物質を加え、全体の混合物を加圧成型して錠剤を生じさせることにより製剤化する。粉末混合物は、適当な方法で粉砕した化合物を、上記のような希釈剤または基材および場合により結合剤例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等、溶解遅延剤例えばパラフィン等、吸収促進剤例えば第四級塩等、および／または吸収剤例えばベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウム等と混合することにより調製する。粉末混合物は、それを結合剤例えばシロップ、デンプン糊、アカディア(acadia)粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液等、で湿潤させ、それを加圧して篩を通すことにより顆粒状にすることができる。顆粒化の別法として、粉末混合物を打錠器に通し、不均一の形状の塊りを生じさせてそれを破砕して顆粒を形成させることもできる。その顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油を添加して錠剤の鋳型へのくっつきを防止するように滑らかにすることができる。その滑らかにした混合物を、次に加圧して錠剤を生じさせる。本発明による化合物はまた、自由に流れる不活性賦形剤と混合し、次いで、顆粒化または乾式プレスのステップを行わずに直接加圧して錠剤を生じさせることもできる。セラックシール層、糖またはポリマー材料の層からなる透明または不透明な保護層およびワックスの光沢層が存在してもよい。異なる用量単位の間を区別することができるように、染料をこれらのコーティングに添加することができる。
【０２３１】
経口液例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤等は、所定量が化合物の事前に特定した量を含むように用量単位の形で調製することができる。シロップは適当な香料の水溶液中に化合物を溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル剤は毒性のないアルコール媒体を使用して調製する。懸濁剤は毒性のない媒体中に化合物を分散させることによって製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤例えばエトキシレート化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類等、防腐剤、香料添加剤例えばペパーミント油等、あるいは天然甘味料もしくはサッカリン、またはその他の人工甘味料などをさらに添加することができる。
【０２３２】
経口投与のための用量単位の製剤は、所望に応じて、マイクロカプセルに封入することができる。その製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスおよび同種のもの中の粒子材料のコーティングまたは埋め込みによって、放出が延長または遅延するように調製することができる。
【０２３３】
本発明による化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、例えば小さい単層小胞、大きい単層小胞および多層小胞等のリポソーム送達系の形で投与することができる。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン等さまざまなリン脂質から形成することができる。
【０２３４】
本発明による化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。該化合物はまた、目標の薬剤の担体としての可溶性ポリマーに結合させることもできる。上記ポリマーは、パルミトイル基により置換されている、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシンを包含し得る。該化合物は、さらに、薬剤の制御放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリラート、およびヒドロゲルの橋かけまたは両親媒性ブロック共重合体に結合させることができる。
【０２３５】
経皮的投与に適合する医薬品製剤は、レシピエントの表皮に伸ばして密接に接触させる独立した硬膏剤として投与することができる。かくして、例えば、有効成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３(６)，３１８(１９８６)の中で一般用語で記載されているイオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
【０２３６】
局所投与に適合する医薬品化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤として製剤化することができる。
【０２３７】
眼またはその他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療のためには、製剤は、好ましくは局所の軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を与える製剤の場合、有効成分はパラフィンまたは水混和性のクリーム基剤のいずれかと共に使用することができる。別法では、有効成分は水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤により製剤化して、クリーム剤を生じさせることができる。
【０２３８】
眼の局所適用に対応する医薬品製剤としては点眼液が挙げられ、その有効成分は適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁させる。
【０２３９】
口中の局所適用に対応する医薬品製剤としては、トローチ剤、パステル剤およびうがい薬が含まれる。
【０２４０】
直腸投与に適合する医薬品製剤は、座剤または浣腸剤の形で投与することができる。
【０２４１】
担体物質が固体である経鼻投与に適合する医薬品製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末を含み、それは、鼻呼吸をするやり方で、すなわち、鼻の近くに保持した粉末を含有する容器から鼻腔を通して急速に吸入することにより投与される。担体物質が液体の鼻腔用スプレーまたは鼻点滴剤としての投与に適した製剤は、水または油中の有効成分の溶液を含む。
【０２４２】
吸入による投与に適合する医薬品製剤は、微細な粒子状粉末または霧を含み、それはさまざまな型のエアロゾルの加圧容器、噴霧器または吸入器により発生させることができる。
【０２４３】
膣投与に適合する医薬品製剤は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー製剤として投与することができる。
【０２４４】
非経口的投与に適合する医薬品製剤としては、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含んでおり、それを用いて製剤を治療されるレシピエントの血液と等張にする水性および非水性の無菌の注射液、ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性の無菌の懸濁剤が挙げられる。その製剤は、単回投与または複数回投与の容器、例えば密閉したアンプルおよびガラス瓶で投与することができ、使用直前に無菌の担体液(例えば注射のための水)の添加のみが必要であるように凍結乾燥した状態で保存することができる。
【０２４５】
処方せんにしたがって調製される注射液または懸濁剤は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０２４６】
上で特に言及した構成要素に加えて、該製剤が、独特のタイプの製剤に対して技術的に通常のその他の作用物質も含むことができることは言うまでも無く、したがって、例えば、経口投与に適する製剤は香料を含むことができる。
【０２４７】
本発明の化合物の治療有効量は、例えば、その動物の年齢と体重、治療を必要とする正確な状態、およびその重傷度、製剤の性質および投与の方法を含む多数の要因に依存し、最終的には治療をする医師または獣医により決定される。しかしながら、腫瘍性増殖、例えば結腸癌または乳癌の治療のための本発明による化合物の有効量は、一般に、１日にレシピエント(哺乳類)の体重１ｋｇ当たりの０．１から１００ｍｇの範囲、特に、典型的には、１日に体重１ｋｇ当たりの１から１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成熟した哺乳類に対する１日当たりの実際量は、通常、７０と７００ｍｇの間であり、この量は、１日当たりの単回投与量として、または通常は、全体の１日の投与量が同じになるように１日当たりの連続した分割投与量(例えば、２回、３回、４回、５回または６回等)として投与することができる。塩または溶媒和物あるいはそれらの生理的に機能する誘導体の有効量は、本発明による化合物それ自体の有効量の一部分として決定することができる。同様の投与量が上記のその他の状態の治療に対して適しているものと見なすことができる。
【０２４８】
本発明は、その上、少なくとも１つの本発明による化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体と、少なくとも１つのさらなる薬剤有効成分を含む薬剤に関する。
【０２４９】
本発明はまた、
（ａ）本発明の化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量と、
（ｂ）さらなる薬剤有効成分の有効量
の別々のパックからなるセット(キット)に関する。
【０２５０】
該セットは、箱、個々の瓶、袋またはアンプル等の適当な容器よりなる。そのセットは、例えば、それぞれが有効量の本発明による化合物ならびに／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体と、有効量のさらなる薬剤有効成分を、溶解された形または凍結乾燥された形で含む。
【０２５１】
使用
本化合物は、チロシンキナーゼにより誘発される疾患の治療における、哺乳類特に人に対する医薬品有効成分として適している。これらの疾患としては、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖を促進するする病的な新血管形成(または血管新生)、眼の新血管形成(糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症など)および炎症(乾癬、関節リウマチなど)が挙げられる。
【０２５２】
本発明は、本発明による化合物および／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、癌の治療および予防のための薬剤を調製するための使用を含む。治療のため選択される癌腫は、脳癌、尿生殖路癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌の群から始まる。選択される癌の形態のさらなる群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌である。
【０２５３】
同様に含まれるのは、本発明による化合物および／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、血管新生が関与する疾患の治療または予防のための薬剤を調製するための使用である。
【０２５４】
血管新生が関与する上記疾患は、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症および同種のもの等の眼疾患である。
【０２５５】
本発明による化合物ならびに／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、炎症性疾患の治療または予防のための薬剤を調製するための使用も、また、本発明の範囲に含まれる。上記炎症性疾患の例としては、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応などが挙げられる。
【０２５６】
同様に含まれるのは、本発明による化合物ならびに／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、哺乳類におけるチロシンキナーゼ誘発性疾患もしくはチロシンキナーゼ誘発性状態の治療または予防のための薬剤を調製するための使用であって、この方法は、本発明による化合物の治療有効量を、上記治療を必要としている病気の哺乳動物に投与する。その治療量は、その特定の疾患によって変化し、必要以上の努力無しで当該技術に熟達した者によって決定され得る。
【０２５７】
本発明はまた、本発明による化合物ならびに／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、網膜血管新生の治療または予防のための薬剤を調製するための使用を含む。
【０２５８】
糖尿病性網膜症および加齢黄斑変性症等の眼疾患の治療または予防のための方法は、同じく本発明の一部である。関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏反応等の炎症性疾患の治療または予防、ならびに骨肉腫、骨関節炎およびクル病の群に由来する骨の病態の治療または予防のための使用は、同じく本発明の範囲に含まれる。
【０２５９】
「チロシンキナーゼ誘発性疾患または状態」という表現は、１つまたは複数のキナーゼの活動によって決まる病的状態を指す。チロシンキナーゼは、増殖、接着ならびに遊走および分化を含むさまざまな細胞活動のシグナル伝達経路に直接または間接的に参加する。チロシンキナーゼ活性と関連する疾患としては、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖を促進する病的な新血管形成、眼の新血管形成(糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症など)および炎症(乾癬、関節リウマチなど)が挙げられる。
【０２６０】
本発明による化合物は、癌の治療のために患者に投与することができる。本化合物は、腫瘍の血管新生を阻害し、それにより腫瘍の増殖に影響を及ぼす(Ｊ.Ｒａｋら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ,５５：４５７５〜４５８０,１９９５)。本発明による化合物の血管新生阻害特性はまた、網膜新生血管と関係するある一定の形の失明の治療にも適している。
【０２６１】
本発明による化合物はまた、癌化骨軟化症としても知られる、骨肉腫、骨関節炎およびクル病(Ｈａｓｅｇａｗａら，Ｓｋｅｌｅｔａｌ Ｒａｄｉｏｌ.２８，ｐｐ.４１〜４５,１９９９；Ｇｅｒｂｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ.５，Ｎｏ.６，ｐｐ．６２３〜６２８，Ｊｕｎｅ １９９９)等のある骨の病態の治療にも適している。ＶＥＧＦは、成熟した破骨細胞中に発現するＫＤＲ／Ｆｌｋ−１を介して破骨細胞の骨吸収を直接促進するため(ＦＥＢＳ Ｌｅｔ．４７３：１６１〜１６４(２０００)；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４１：１６６７(２０００））、本化合物はまた、骨粗鬆症およびパジェット病等の骨吸収と関係する状態の治療および予防にも適する。
【０２６２】
該化合物はまた、脳卒中等の脳の虚血の発症の後に起こる組織障害を、虚血に続く脳水腫、組織障害および再灌流傷害を減少することによって(Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ １１：２６５〜２７０(１９９８)；Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ．１０４：１６１３〜１６２０(１９９９)）、減少または予防するために使用することができる。
【０２６３】
本発明は、したがって、本発明による化合物、ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の、キナーゼシグナル伝達の、阻害、制御および／または調節が役割を果たす疾患の治療用の薬剤を調製するための使用に関する。
【０２６４】
選択は、ここで、チロシンキナーゼおよびＲａｆキナーゼの群から選ばれるキナーゼに与えられる。
【０２６５】
そのチロシンキナーゼは好ましくはＴＩＥ−２である。
【０２６６】
本発明による化合物によるチロシンキナーゼの阻害により影響される疾患を治療する薬剤を調製するための、請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の使用が選択される。
【０２６７】
本発明による化合物によるＴＩＥ−２の阻害により影響される疾患を治療する薬剤を調製するための使用が特に選択される。
【０２６８】
特別な選択は、疾患が固形腫瘍である疾患の治療のための使用に与えられる。
固形腫瘍は、脳腫瘍、尿生殖路の腫瘍、リンパ系の腫瘍、胃腫瘍、喉頭腫瘍および肺腫瘍の群から好ましくは選択される。
該固形腫瘍は、さらに、好ましくは、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌の群から選択される。
【０２６９】
本発明は、さらに本発明による化合物の、血管新生が関与する疾患の治療のための使用に関する。
該疾患は好ましくは眼疾患である。
本発明は、さらに、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症および／または炎症性疾患の治療のための使用に関する。
【０２７０】
該炎症性疾患は、好ましくは、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏反応の群から選択される。
【０２７１】
本発明は、さらに、本発明による化合物の、骨の病態の治療のためであって、該骨の病態が、骨肉腫、骨関節炎およびクル病の群を起源とするものである使用に関する。
【０２７２】
本発明による化合物は、Ｒａｆキナーゼ(該Ｒａｆキナーゼは、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＲａｆ−１からなる群から選択される)により引き起こされ、媒介されかつ／または伝播する疾患を治療する薬剤を調製するために適している。
【０２７３】
過剰増殖性疾患および非過剰増殖性疾患の群からの疾患を治療するための使用が好ましい。
【０２７４】
これらは癌性疾患または非癌性疾患である。
その非癌性疾患は、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患からなる群から選択される。
その癌性疾患は、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択される。
【０２７５】
本発明による化合物はまた、治療中の状態に対してそれらが特に有用であるために選択される他のよく知られた治療薬と同時に投与することもできる。例えば、骨の状態の場合、有利である組み合わせとしては、アレンドロネートおよびリセドロネート等の再吸収抑制性ビスフォスフォネート、αｖβ３拮抗薬等のインテグリン遮断薬(以下でさらに明らかにする）、プレムプロ(Prempro)(登録商標）、プレマリン(Premarin)(登録商標）およびＥｎｄｏｍｅｔｒｉｏｎ(登録商標)等のホルモン補充療法で使用される共役エストロゲン；ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ＣＰ−３３６，１５６(Pfizer)およびラソフォキシフェン(lasofoxifene)等の選択的エストロゲン受容体調節物質(ＳＥＲＭ）、カテプシンＫ阻害薬、およびＡＴＰプロトンポンプ阻害薬とのものが挙げられる。
【０２７６】
本化合物はまた、既知の抗癌剤との組み合わせにも適している。これらの既知の抗癌剤としては、以下の：エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞傷害性作用物質、抗増殖性作用物質、プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬およびその他の血管新生阻害薬が挙げられる。本化合物は、放射線治療と同時に投与するのに特に適している。放射線治療との組み合わせにおけるＶＥＧＦ阻害の相乗効果が技術的に記載されている(ＷＯ００／６１１８６参照）。
【０２７７】
「エストロゲン受容体調節物質」とは、その機構は無視して、エストロゲンの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調節物質の例としては、非限定で、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−[７−(２,２−ジメチル−ｌ−オキソプロポキシ−４−メチル−２−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル)フェニル２,２−ジメチルプロパノアート、４,４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２,４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が挙げられる。
【０２７８】
「アンドロゲン受容体調節物質」とは、機構は無視して、アンドロゲンの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節物質の例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが挙げられる。
【０２７９】
「レチノイド受容体調節物質」とは、機構は無視して、レチノイドの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。上記レチノイド受容体調節物質の例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−(４’−ヒドロキシフェニル)レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【０２８０】
「細胞傷害性作用物質」とは、主として細胞機能に対する直接作用によるかまたは細胞減数分裂を伴う阻害もしくは干渉により細胞死をもたらす化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、マイクロチューブリン阻害薬およびトポイソメラーゼ阻害薬が含まれる。
【０２８１】
細胞傷害性作用物質の例としては、非限定で、チラパザミン、セルテネフ、カケクチン、イフォスアミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモロゾマイド、ヘプタプラチン(heptaplatin）、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム(dibrospidium chloride）、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ(２−メチルピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、(トランス，トランス，トランス)ビス−μ−(ヘキサン−１,６−ジアミン)μ−[ジアミン白金(II))ビス[ジアミン(クロロ)白金(II))テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン(diarizidinylspermine）、三酸化ヒ素、１−(11−ドデシルアミノ−l0−ヒドロキシウンデシル)−３,７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトザントロン、ピラルビシン、ピナフィド(pinafide）、バイルビシン(valrubicin）、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−13−デオキソ−10−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンが挙げられる(ＷＯ００／５００３２参照）。
【０２８２】
マイクロチューブリン阻害薬の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’,４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オウリスターチン（auristatin）、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０２８３】
トポイソメラーゼ阻害薬のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデンシャルトルーシン(chartreusin)、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ[３,４,５−ｋｌ]アクリジン−２−(６Ｈ)プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ[デ]ピラノ[３’，４’：ｂ,７]インドリジノ[１,２ｂ]キノリン−10,13(９Ｈ,15Ｈ)ジオン、ルルトテカン(lurtotecan)、７−[２−(Ｎ−イソプロピルアミノ)エチル](20Ｓ)−カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９−ヒドロキシ−５,６−ジメチル−６Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]カルバゾール−ｌ−カルボキシアミド、アスラクライン(asulacrine）、(５ａ,５aB,８aa,９ｂ)−９−[２−[Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチルアミノ]エチル]−５−[４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル]−５,５ａ,６,８,８ａ,９−ヘキソヒドロフロ(３’，４’：６,７)ナフト(２,３−ｄ)−１,３−ジオキソール−６−オン、２,３−(メチレンジオキシ)−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ[ｃ]フェナントリジニウム、６,９−ビス[(２−アミノエチル)アミノ]ベンゾ[ｇ]イソキノリン−５,10−ジオン、５−(３−アミノプロピルアミノ)−７,10−ジヒドロキシ−２−(２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ[４,５,１−デ]アクリジン−６−オン、Ｎ−[１−[２(ジエチルアミノ)エチルアミノ]−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］フォルムアミド、Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン−４−カルボキシアミド、６−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ[２,１−ｃ]キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０２８４】
「抗増殖性作用物質」としては、アンチセンスＲＮＡおよびアンチセンスＤＮＡのオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、ＩＮＸ３００１など、および、代謝拮抗物質、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン水酸化ナトリウム(fosteabine sodium hydrate)、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−[５−(２,３−ジヒドロベンゾルリル)スルホニル]−Ｎ’−(３,４−ジクロロフェニル)尿素、Ｎ６−[４−デオキシ−４−[Ｎ２−[２(Ｅ),４(Ｅ)−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アピリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン(troxacitabine）、４−[２−アミノ−４−オキソ−４,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ[５,４−ｂ]−１,４−チアジン−６−イル−(Ｓ)−エチル]−２,５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、11−アセチル−８−(カルバモイルオキシメチル)−４−フォルミル−６−メトキシ−14−オキサ−１,11−ジアザテトラシクロ(７.４.１.０.０)テトラデカ−２,４,６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワンソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどが挙げられる。「抗増殖性作用物質」としてはまた、「血管新生阻害薬」のもとで掲げたもの以外のトラスツズマブ等の増殖因子に対するモノクローナル抗体、および組換えウイルスが介在する遺伝子により送達することができるｐ５３等の腫瘍抑制遺伝子導入も含まれる(例えば、米国特許第６０６９１３４号参照）。
【０２８５】
本発明は、さらに、疾患を治療する薬剤を調製するための本発明による化合物の使用に関するものであり、その疾患は血管新生障害を特徴とする。その疾患は好ましくは癌性の疾患である。
血管新生障害は、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＲＦ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３活性が阻害されることにより好ましくはもたらされる。
したがって、ＶＥＧＲＦ−２活性を阻害する薬剤を調製するための本発明による化合物の使用もまた特に優先される。
【０２８６】
アッセイ
実施例に記載した本発明による化合物は、下記のアッセイ法により試験され、キナーゼ阻害活性を有することが見出された。他のアッセイ法は、文献から知られており当業者により容易に実施することができる(例えば、Ｄｈａｎａｂａｌら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：１８９〜１９７；Ｘｉｎら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２７４：９１１６〜９１２１；Ｓｈｅｕら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.１８：４４３５〜４４４１；Ａｕｓｐｒｕｎｋら、Ｄｅｖ.Ｂｉｏｌ.３８：２３７〜２４８；Ｇｉｍｂｒｏｎｅら、Ｊ.Ｎａｔｌ.Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ.５２：４１３〜４２７；Ｎｉｃｏｓｉａら、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ １８：５３８〜５４９を参照）。
【０２８７】
ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
ＶＥＧＦ受容体活性は、放射標識されたリン酸塩を４：１のポリグルタミン酸／チロシン基質(ｐＥＹ)に組み込むことによって測定する。リン酸化したｐＥＹ生成物は、フィルター膜に捕捉され、放射標識されたリン酸塩の組み込みが、シンチレーション計数により数量化される。
【０２８８】
材料
ＶＥＧＦ受容体キナーゼ
ヒトＫＤＲの細胞間チロシンキナーゼドメイン(Ｔｅｒｍａｎ，Ｂ.Ｉ.ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ(１９９１)Ｖｏｌ.６，ｐｐ.１６７７〜１６８３.)およびＦｌｔ−１(Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｍ.ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ(１９９０)Ｖｏｌ.５，ｐｐ.５１９〜５２４)は、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ(ＧＳＴ）遺伝子融合タンパク質としてクローン化した。これは、ＧＳＴ遺伝子のカルボキシル末端におけるインフレーム融合物としてのＫＤＲキナーゼの細胞質ドメインをクローン化することによって達成された。可溶性組換え型ＧＳＴキナーゼドメイン融合タンパク質を、バキュロウイルス発現ベクター(ｐＡｃＧ２Ｔ、Pharmingen社)を使用してヨトウガ(Spodoptera frugiperda(Ｓｆ２１))由来昆虫細胞(Invitrogen社)中に発現させた。
【０２８９】
溶解緩衝液
５０ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、０.５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各１０ｍｇ／ｍｌ、および１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフッ化物(すべてSigma社）。
【０２９０】
洗浄緩衝液
５０ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、０.５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.０５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各１０ｍｇ／ｍｌ、および１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフッ化物
透析用緩衝液
５０ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、０.５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.０５％のトリトンＸ−１００、５０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各１０ｍｇ／ｍｌ、および１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフッ化物。
【０２９１】
１０×反応緩衝液
２００ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、１.０ＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＭｎＣｌ2、１０ｍＭのＤＴＴおよび５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン[ＢＳＡ](Sigma社)
酵素希釈緩衝液
５０ｍＭのトリス（ｐＨ７.４）、０.１ＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、１０％のグリセロール、１００ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ。
【０２９２】
１０×基質
７５０μｇ／ｍｌのポリ(グルタミン酸／チロシン；４：１)（Sigma社）
停止溶液
３０％トリクロロ酢酸、０.２Ｍのピロリン酸ナトリウム（いずれもFisher社）
洗浄溶液
１５％トリクロロ酢酸、０.２Ｍのピロリン酸ナトリウム
フィルタープレート
ミリポア＃ＭＡＦＣ ＮＯＢ、ＧＦ／Ｃグラスファイバー ９６−ウェルプレート。
【０２９３】
方法Ａ−タンパク質精製
１．Ｓｆ２１細胞に、５ウイルス粒子／細胞の感染多重度の組換えウイルスにより感染させ、２７℃で４８時間培養した。
【０２９４】
２．すべてのステップを４℃で実施した。感染した細胞は、1000×ｇで遠心分離することにより収集し、１/１０容の溶解緩衝液により４℃で３０分間溶解させ、続いて100.000×ｇで１時間の遠心分離をした。その上清を次に溶解緩衝液で平衡化させたグルタチオンセファローズカラム(Pharmacia社)に通し、５容の同じ緩衝液、続いて５容の洗浄緩衝液で洗浄した。組換え型ＧＳＴ−ＫＤＲタンパク質を洗浄緩衝液／１０ｍＭの還元グルタチオン(Sigma社)により溶出し、透析用緩衝液に向かって透析させた。
【０２９５】
方法Ｂ−ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
１．５０％ＤＭＳＯ中のアッセイに５μｌの阻害薬または対照を加える
２．５μｌの１０×反応緩衝液、５μｌの２５ｍＭ ＡＴＰ／１０μＣｉ[33Ｐ]ＡＴＰ（Amersham社）および５μｌの１０×基質を含有する３５μｌの反応混合物を加える
３．酵素希釈緩衝液中の１０μｌのＫＤＲ(２５ｎＭ)を添加することにより反応を開始させる
４．混合し、室温で１５分間培養する
５．５０μｌの停止溶液を加えて反応を停止させる
６．４℃で１５分間培養する
７．９０μｌのアリコートをフィルタープレートに移す
８．吸引し、洗浄溶液により３回洗浄する
９．３０μｌのシンチレーションカクテルを加え、プレートをシールし、Ｗａｌｌａｃｅ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターで数える。
【０２９６】
ヒト臍静脈内皮細胞有糸分裂誘発アッセイ
増殖因子に対して細胞分裂応答を仲介するＶＥＧＦ受容体の発現は、血管内皮細胞に大部分は限定される。培養液中のヒト臍静脈内皮細胞(ＨＵＶＥＣ)は、ＶＥＧＦの処置により増殖し、ＶＥＧＦ刺激に対するＫＤＲキナーゼ阻害薬の影響を数量化するアッセイ系として使用することができる。記載されているアッセイにおいて、静止状態のＨＵＶＥＣの単層は、ＶＥＧＦまたは塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)の添加２時間前に、媒体または試験化合物で処理する。ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦに対する細胞分裂の応答は、[3Ｈ]チミジンの細胞ＤＮＡへの取り込みを計量することによって測定する。
【０２９７】
材料
ＨＵＶＥＣ
初代培養単離品としての凍結ＨＵＶＥＣを、クロネティクス社(Clonetics Corp.)から購入する。その細胞は、内皮増殖培地(ＥＧＭ；クロネティクス社)で得られ、継代３〜７における分裂促進アッセイに使用する。
【０２９８】
培養皿
ＮＵＮＣＬＯＮ ９６ウェルポリスチレン組織培養皿(ＮＵＮＣ ＃１６７００８）
アッセイ培地
１ｇ／ｍｌのグルコース(低グルコースＤＭＥＭ；Mediatech社)と１０％(Ｖ/Ｖ)のウシ胎仔血清(Clonetics社)を含有するダルベッコ変法イーグル培地
試験化合物
試験化合物の作業原液は、１００％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中に、それらの望ましい最終濃度の４００倍の大きさに希釈する。１倍濃度への最終の希釈は、細胞に加える直前にアッセイ培地中で行った。
【０２９９】
１０×増殖因子
ヒトＶＥＧＦ１６５(５００ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ Systems社)およびｂＦＧＦ(１０ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ Systems社)の溶液をアッセイ培地中で調製する。
１０×［3Ｈ］チミジン
［メチル−3Ｈ］チミジン(２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Dupont-NEN社)を低グルコースＤＭＥＭ培地中８０μＣｉ／ｍｌに希釈する。
【０３００】
細胞洗浄培地
１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン(Boehringer-Mannheim社)を含有するハンクの平衡塩類溶液(Hank's balanced salt solution）
細胞溶解液
１Ｎ ＮａＯＨ、２％(ｗ/ｖ）のＮａ2ＣＯ3。
【０３０１】
方法１
ＥＧＭ中に保存したＨＵＶＥＣ単層を、トリプシン化によって収集し、９６ウェルプレートに１ウェル当たり１００μｌのアッセイ培地につき４０００個の細胞密度で蒔く。５％のＣＯ2を含有する湿った雰囲気中、３７℃で２４時間にわたり細胞増殖を阻止する。
【０３０２】
方法２
増殖阻止培地を、媒体(０.２５％[ｖ/ｖ]のＤＭＳＯ)または望ましい最終濃度の試験化合物のいずれかを含有する１００μｌのアッセイ培地により置換する。測定はすべて３回繰り返して行う。細胞を次に、試験化合物が細胞に入るようにするため、３７℃／５％ＣＯ2で２時間培養する。
【０３０３】
方法３
２時間にわたる前処理の後、細胞を、アッセイ培地、１０×ＶＥＧＨ溶液または１０×ｂＦＧＦ溶液のいずれかの１０μｌ／ウェルを添加して刺激する。細胞を次に３７℃／５％ＣＯ2で培養する。
【０３０４】
方法４
２４時間後、増殖因子の存在下、１０×[3Ｈ]チミジン(１０μｌ／ウェル)を加える。
【０３０５】
方法５
［3Ｈ］チミジンの添加３日後、培地を吸引により除去し、細胞を細胞洗浄培地で２度洗浄する(４００μｌ/ウェルに続いて２００μｌ/ウェル）。洗浄した接着細胞を、次に、細胞溶解液(１００μｌ/ウェル)を加え、３７℃に３０分加温して可溶化する。細胞溶解物を、１５０μｌの水を含有する７ｍｌのシンチレーションガラス瓶に移す。シンチレーションカクテル(５ｍｌ/ガラス瓶)を加え、細胞関連放射能を液体シンチレーション分光法により測定する。
【０３０６】
これらのアッセイによれば、式Ｉの化合物はＶＥＧＦの阻害薬であり、したがって、眼疾患、例えば糖尿病性網膜症の治療、および癌腫、例えば固形腫瘍の治療等における血管新生の阻害に適している。本化合物は、培養液中のヒト血管内皮細胞のＶＥＧＦ刺激の有糸分裂誘発を０.０１〜５.０μＭのＩＣ５０値で阻害する。これらの化合物はまた、関係するチロシンキナーゼについての選択性を示す(例えば、ＦＧＦＲ１およびＳｒｃファミリー；ＳｒｃキナーゼとＶＥＧＦＲキナーゼの間の関係、Ｅｌｉｃｅｉｒｉら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ, Ｖｏｌ.４, ｐｐ.９１５〜９２４, Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １９９９参照）。
【０３０７】
ＴＩＥ−２試験は、例えば、ＷＯ０２／４４１５６に示されている方法と同様に行うことができる。
該アッセイ法は、放射性33Ｐ−ＡＴＰの存在下のＴｉｅ−２キナーゼによる基質ポリ(Ｇｌｕ、Ｔｙｒ)のリン酸化反応において試験される物質の阻害活性を測定する。そのリン酸化された基質は、培養時間中に「フラッシュプレート」マイクロタイタープレートの表面に結合する。反応混合物を除去した後、マイクロタイタープレートを何回も洗浄し、その表面の放射能をその後測定する。測定される物質の阻害効果により、影響を受けていない酵素反応と比較して低い放射能の結果となる。
【０３０８】
上文および下文において、温度はすべて℃で示している。以下の実施例において、「従来のワークアップ」とは、必要ならば水を加え、必要ならｐＨを、最終生成物の構成により２と１０の間の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲルに基づくクロマトグラフィーにより、かつ／または結晶化により精製することを意味する。シリカゲルに基づくＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１
質量分析法(ＭＳ)：ＥＩ(電子衝撃イオン化)Ｍ+
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）+
ＥＳＩ（電気スプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）+。
【実施例】
【０３０９】
実験の部
本発明による化合物は、以下の合成スキームによりまたはそれと同じようにして有利に得ることができる：
【０３１０】
【化５９】
【０３１１】
実施例１
(６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミンの合成
１．１ ４−(４−ピリジニルオキシ)フェニルアミン（２）
【０３１２】
【化６０】
【０３１３】
ａ）１９５ｇ(１．４ｍｏｌ)の４−ニトロフェノールおよび４４５．２ｇ(１．４ｍｏｌ)のビピリジンをよく混合し、１５０℃までゆっくり加熱した。１５０℃で２時間攪拌した後、そのバッチを未だ熱いうちに氷水の５ｌ中に注いだ。その混合物を塩酸を用いて酸性にし、その水相を３ｌのメチルtert−ブチルエーテルにより２回洗浄した。その水相を濃水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性(ｐＨ１２)とし、３ｌのメチルtert−ブチルエーテルにより２回抽出した。混ぜ合わせた有機相を水１ｌで４回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過して蒸発させた。その残留物を１００ｍｌのエーテルに溶解し、２００ｍｌの石油エーテルを加えることにより生成物を氷浴中で結晶化させた。その結晶を吸引して濾別し、減圧下で乾燥させた。
収量：７５ｇ(２５％)の１、褐色の結晶。
【０３１４】
ｂ）化合物１を室温でＭｅＯＨ中Ｐｄ／Ｃを用いて水素化した。その反応溶液を、珪藻土を通して濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、濾液をその後蒸発させた。その残留物を、ジエチルエーテル：石油エーテル＝２：１で蒸解し、吸引して濾別し、石油エーテルですすぎ、減圧下４０℃で一晩乾燥した。
収量：５０．９４ｇ（７６％）の２、褐色の結晶。
【０３１５】
１．２ ４−(４−ピリジニルオキシ)フェニルチオイソシアネート（３）
【０３１６】
【化６１】
【０３１７】
９２１ｍｇ(４．９４４ｍｍｏｌ)および８８１ｍｇ(４．９４４ｍｍｏｌ)の１,１’−チオカルボニルジイミダゾールを、２５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、室温で３時間かき混ぜる。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル４：１を用いてシリカゲル６０によるクロマトグラフィーによって精製する。減圧下の溶媒除去により、９１５ｍｇの黄色い結晶性の残渣３が生じる。
【０３１８】
１．３ (６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン（４）
【０３１９】
【化６２】
【０３２０】
さらなる反応のため、１００６ｍｇの４−ニトロ−１,２−フェニレンジアミンおよび調製した１５０ｍｇのチオイソシアナート３を、５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、室温で一晩攪拌する。溶媒を除去した後、残留物をＭＰＬＣクロマトグラフィー(Ｒｐ１８)により精製し、１２６ｍｇのベンズイミダゾールアミン４を生じさせた。
【０３２１】
本発明による化合物は、好ましくは下記のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製することができる：
方法（ａ）：
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、５０×４.６ｍｍ2、Merck製
グラジエント：５.５分、ｔ＝０、Ａ：Ｂ＝９０：１０、ｔ＝５.５分：Ａ：Ｂ＝０：１００
流速：２.７５ｍｌ／分
溶離液：Ａ：水＋０.１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
Ｂ：アセトニトリル＋０．０８％のＴＦＡ
波長：２２０ｎｍ
方法（ｂ）：
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、５０×４.６ｍｍ2、Merck製
グラジエント：５.０分、ｔ＝０、Ａ：Ｂ＝９５：５、ｔ＝４.４分：Ａ：Ｂ＝２５：７５、ｔ＝４.５分〜ｔ＝５.０分：Ａ：Ｂ＝０：１００
流速：２．７５ｍｌ／分
溶離液：Ａ：水＋０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
Ｂ：アセトニトリル＋０.０８％のＴＦＡ
波長：２２０ｎｍ
これらの方法によって得られる保持時間(Ｒｔ)は、化合物について下に示されており、上付き文字(ａまたはｂ)により相応するように示されている。
【０３２２】
精製のため、予備のＨＰＬＣを以下の条件で別法として使用することができる：
カラム：ＲＰ１８(７μｍ）Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ２５０×２５
溶離液：Ａ：９８Ｈ2Ｏ、２ＣＨ3ＣＮ、０.１％のＴＦＡ
Ｂ：１０Ｈ2Ｏ、９０ＣＨ3ＣＮ、０.１％のＴＦＡ
ＵＶ： ２２５ｎｍ；流速：１０ｍｌ／分。
【０３２３】
以下の化合物が、芳香族ジアミンの対応するチオイソシアナートとの反応により同様に得られる：
（１）(５−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)−フェニル]アミン(ＭＷ＝４０４．７７；Ｒｔ＝１．８７a）
（２）[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル](６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)−アミン(ＭＷ＝３７０．３３；Ｒｔ＝１．３９a)
（３）(６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)［４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル］アミン(ＭＷ＝３１６．３６；Ｒｔ＝０．６７a)
（４）(５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝３５０．８１；Ｒｔ＝１．３０a)
（５）(４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝４４９．２３；Ｒｔ＝２．０６a)
（６）(４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝４４９．２３；Ｒｔ＝２．３５a)
（７）(５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝３３０．３９；Ｒｔ＝１．１３a）
（８）(５−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝４０４．７８；Ｒｔ＝２．０８a）
（９）(５,６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝３７１．２３；Ｒｔ＝１．５１a)
（１０）(５,６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝３７１．２３；Ｒｔ＝１．７７a）
（１１）(５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝３３６．７８；Ｒｔ＝０．８１a）
（１２）(５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝３３６．７８ Ｒｔ＝１．３９a）
（１３）(４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル)アミン(ＭＷ＝３１６．３６；Ｒｔ＝１．３３a）
（１４）(４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル)アミン(ＭＷ＝４０４．７８；Ｒｔ＝２．０１a）
（１５）（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−（ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝４０４．７８；Ｒｔ＝２．２５a）
（１６）(４,５−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)［４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝３３０．３９；Ｒｔ＝１．２１a）
（１７）(５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝３５０．８１；Ｒｔ＝１．２９a）
（１８）(５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝３５０．８１；Ｒｔ＝１．６１a)
（１９）(４,６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝４３８．３３；Ｒｔ＝２．２４a)
（２０）(４,６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝４３８．３３；Ｒｔ＝２．５４a)
（２１）[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル](６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)アミン(ＭＷ＝３７０．３３；Ｒｔ＝１．７１a)
（２２）(６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝３１６．３６；Ｒｔ＝１．４２a）
（２３）(４,５−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝３３０．３９；Ｒｔ＝１．５５a）
（２４）(５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝３５０．８１；Ｒｔ＝１．６９a）
（２５）(４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝３１６．３６；Ｒｔ＝０．７５a）
（２６）(５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝３３０．３９；Ｒｔ＝１．９１a）
（２７）(４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(２,６−ジメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝４７８．２７；Ｒｔ＝３．０９b)
（２８）Ｎ−メチル−４−[４−(ブロモトリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ)フェノキシ]ピリジン−２−カルボキサミド(ＭＷ＝５０６．２８；Ｒｔ＝３．５２b）
（２９）２−[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニルアミノ]−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル(ＭＷ＝３２７．３５；Ｒｔ＝１．９７b)
（３０）[４−(２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルオキシ)フェニル](４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン(ＭＷ＝４７９．２６；Ｒｔ＝３．０１b）
（３１）(４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(２,６−ジメチルピリミジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝４３３．８２；Ｒｔ＝３．０１b）
（３２）[４−(２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルオキシ)フェニル](４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン(ＭＷ＝４３４．８１；Ｒｔ＝３．０１b)
（３３）(６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝３４７．３３；Ｒｔ＝２．０８b）
（３４）メチル２−[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニルアミノ]−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート(ＭＷ＝３６０．３７；Ｒｔ＝２．１６b）
（３５）２−[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニルアミノ]−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸(ＭＷ＝３４６．３５；Ｒｔ＝１．８９b）
（３６）メチル７−メタンスルホニル−２−[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニルアミノ]−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート(ＭＷ＝４３８．４６；Ｒｔ＝２．４０）
（３７）(４−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝３８８．３２；Ｒｔ＝２．８３b）
（３８）[４−(２,６−ジメチルピリミジン−４−イルオキシ)フェニル](４−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン(ＭＷ＝４１７．３７；Ｒｔ＝２．８８b)
（３９）[４−(２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルオキシ)フェニル](４−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン(ＭＷ＝４１８．３５；Ｒｔ＝２．８５b)
（４０）Ｎ−メチル−４−｛４−[６−(１−チオフェン−２−イルメタノイル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ]フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド(ＭＷ＝４６９．５２；Ｒｔ＝２．９３b)
（４１）Ｎ2−[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]−３Ｈ−ベンズイミダゾール−２,５−ジアミン(ＭＷ＝３１７．３５；Ｒｔ＝１．５５b）
【０３２４】
【表１】
【０３２５】
以下の実施例は、医薬品組成物に関する。
【０３２６】
実施例Ａ：注射バイアル
本発明による１００ｇの有効成分および５ｇのリン酸一水素二ナトリウムの３ｌの２回蒸留水の溶液を、２Ｎの塩酸、を用いてｐＨ６．５に調整し、無菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌状態で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは５ｍｇの有効成分を含有する。
【０３２７】
実施例Ｂ：坐薬
本発明による２０ｇの有効成分と、１００ｇのダイズレシチンおよび１４００ｇのカカオバターとの混合物を溶融し、型に注ぎ冷却させる。各坐薬は２０ｍｇの有効成分を含有する。
【０３２８】
実施例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中の、本発明による１ｇの有効成分、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。そのｐＨを６．８に調整し、その溶液を１ｌとし、放射殺菌により無菌化する。この溶液は点眼液の形で使用することができる。
【０３２９】
実施例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの本発明による有効成分を、９９．５ｇのワセリンと無菌状態のもとで混合する。
【０３３０】
実施例Ｅ：錠剤
１ｋｇの有効成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムを、圧縮成型して、各錠剤が１０ｍｇの有効成分を含有するように従来どおりに錠剤を生じさせる。
【０３３１】
実施例Ｆ：コーティング錠
錠剤を実施例Ｅと同様に圧縮成型し、その後、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングで従来どおり被覆する。
【０３３２】
実施例Ｇ：カプセル
２ｋｇの活性成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含有するように、従来どおり硬質のゼラチンカプセルに導入する。
【０３３３】
実施例Ｈ：アンプル
６０ｌの２回蒸留水中の１ｋｇの本発明による有効成分の溶液を、無菌ろ過し、アンプル中に移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下で密封する。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含有する。
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、価値ある特性、特に薬剤の調製に使用することができる特性、を有する新規な化合物を見出す目的を有していた。
【０００２】
本発明は、キナーゼシグナル伝達、特にチロシンキナーゼおよび／またはＲａｆキナーゼシグナル伝達の阻害、制御および／または調節に役割を果たす化合物、さらにこれらの化合物を含む医薬品組成物、およびキナーゼ誘発性疾患の治療のための該化合物の使用に関する。
【０００３】
具体的には、本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達を、阻害、制御および／または調節する化合物、それらの化合物を含む組成物、および哺乳動物における血管新生、癌、腫瘍増殖、動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、炎症性疾患および同種のもの等のチロシンキナーゼ誘発性疾患および状態の治療のための使用方法に関する。
【０００４】
チロシンキナーゼは、アデノシン三リン酸の末端リン酸のタンパク質基質内のチロシン残基への移動に触媒作用をする酵素の一種である。チロシンキナーゼは、基質のリン酸化反応を介して多数の細胞機能に対するシグナル伝達において重要な役割を果たしていることが考えられる。シグナル伝達の正確な機構は依然として不明確であるが、チロシンキナーゼは、細胞増殖、発癌および細胞分化における重要な因子であることが示されている。
【０００５】
チロシンキナーゼは受容体型チロシンキナーゼまたは非受容体型チロシンキナーゼに分類することができる。受容体型チロシンキナーゼは、細胞外部分、膜貫通部分および細胞内部分を有しており、一方非受容体型チロシンキナーゼは、もっぱら細胞内だけである。受容体型チロシンキナーゼは、異なる生物活性を有するさまざまな膜貫通受容体からなる。かくして、受容体型チロシンキナーゼの約２０のサブファミリーが確認されている。ＨＥＲサブファミリーとして知られる１つのチロシンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４からなる。受容体のこのサブファミリーに由来するリガンドは、上皮増殖因子、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン(amphiregulin）、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリンおよびヘレグリンを含む。これら受容体型チロシンキナーゼの別のサブファミリーは、インスリンサブファミリーであり、それはＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲおよびＩＲ−Ｒを含む。ＰＤＧＦサブファミリーは、ＰＤＧＦ−αおよびＰＤＧＦ−β受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−キットおよびＦＬＫ−ＩＩを含む。さらに、キナーゼ挿入ドメイン受容体(ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１(ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４(ＦＬＫ−４)およびｆｍｓチロシンキナーゼ−１(ｆｌｔ−１)からなるＦＬＫファミリーがある。ＰＤＧＦとＦＬＫファミリーは、その２つの群の類似点のために通常一緒に議論される。受容体型チロシンキナーゼの詳細な論議については、参照により本明細書に組み込まれているＰｌｏｗｍａｎらによる論文、ＤＮ ＆ Ｐ７(６)：３３４〜３３９、１９９４を参照されたい。
【０００６】
非受容体型チロシンキナーゼも同様に、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫを含むさまざまなサブファミリーからなる。これらサブファミリーのそれぞれはさらに異なる受容体に細分化される。例えばＳｒｃサブファミリーは最も大きいサブファミリーの１つである。それはＳｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは腫瘍形成と関連している。非受容体型チロシンキナーゼの詳細な論議については参照により本明細書に組み込まれているＢｏｌｅｎによる論文、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ,８：２０２５〜２０３１(１９９３)を参照されたい。
【０００７】
受容体型チロシンキナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼは両方共、癌、乾癬および過免疫応答を含むさまざまな病的状態に導く細胞シグナル伝達経路に関与する。さまざまな受容体型チロシンキナーゼおよびそれらに結合する増殖因子が、あるものは血管新生を間接的に促進するかもしれないが、血管新生における役割を果たすことが提唱されている(Ｍｕｓｔｏｎｅｎ およびＡｌｉｔａｌｏ、Ｊ.Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.１２９：８９５〜８９８、１９９５）。これらの受容体型チロシンキナーゼの１つは、ＦＬＫ−１とも呼ばれる胎児肝臓キナーゼ１である。ヒトのＦＬＫ−１の類似体は、それが高い親和性でＶＥＧＦに結合するために、血管内皮細胞増殖因子受容体２(vascular endothelial cell growth factor receptor ２)またはＶＥＧＦＲ−２としても知られるキナーゼ挿入ドメイン含有受容体(kinase insert domain-containing receptor)ＫＤＲである。最後に、この受容体のネズミのバージョンはまた、ＮＹＫとも呼ばれている(Ｏｅｌｒｉｃｈｓら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ８(１)：１１〜１５,１９９３）。ＶＥＧＦおよびＫＤＲは、血管内皮細胞の増殖と血管の形成および出芽に極めて重要な役割を果たすリガンド受容体のペアであり、それぞれ血管形成および血管新生と呼ばれる。
【０００８】
血管新生は血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)の過剰活性を特徴とする。ＶＥＧＦは実はリガンドのファミリーからなる(ＫｌａｇｓｂｕｒｎおよびＤ’Ａｍｏｒｅ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ ７：２５９〜２７０,１９９６）。ＶＥＧＦは、高い親和力の膜貫通のチロシンキナーゼ受容体ＫＤＲと、Ｆｌｔ−１または血管内皮細胞増殖因子受容体１(ＶＥＧＦＲ−１）としても知られる同類のｆｍｓチロシンキナーゼ−１とを結合する。細胞培養および遺伝子ノックアウト実験により、各受容体は血管新生の異なる態様の一因となっていることが示されている。ＫＤＲはＶＥＧＦの分裂促進機能を媒介し、一方Ｆｉｔ−１は細胞癒着と関連するもの等の非分裂促進機能を調節するようである。ＫＤＲの抑制はしたがって分裂を促進するＶＥＧＦの活動のレベルを調節する。実際に、腫瘍増殖はＶＥＧＦ受容体拮抗薬の抗血管新生効果により影響されやすいことが示されている(Ｋｉｍら、Ｎａｔｕｒｅ ３６２,ｐｐ.８４１〜８４４,１９９３）。
【０００９】
ＶＥＧＦＲに対する３つのＰＴＫ(タンパク質チロシンキナーゼ)受容体：ＶＥＧＦＲ−１(Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＲＦ−２(Ｆｌｋ−１またはＫＤＲ)およびＶＥＧＦＲ−３(Ｆｌｔ−４）、が同定されている。ＶＥＧＲＦ−２が特に重要である。
【００１０】
固形腫瘍は、それ故、これらの腫瘍がその増殖を支えるために必要な血管の形成のための血管新生に依存するため、チロシンキナーゼ阻害薬により治療することができる。これらの固形腫瘍としては、単球性白血病、脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および肺の癌腫が挙げられ、肺腺癌および小細胞腺癌を含む。さらなる例として、Ｒａｆ活性化腫瘍遺伝子(例えば、Ｋ−ｒａｓ、ｅｒｂ−Ｂ)の過剰発現または活性化が見られる癌腫が挙げられる。これらの癌腫としては膵臓癌および乳癌が挙げられる。したがって、これらのチロシンキナーゼの阻害薬は、これらの酵素によって引き起こされる増殖性疾患の予防および治療に適している。
【００１１】
ＶＥＧＦの血管新生作用は腫瘍に限定されない。ＶＥＧＦは糖尿病性網膜症における網膜内またはその付近に生ずる血管新生作用の主な原因となる。網膜内のこの血管増殖は視覚退化を最高にして失明に導く。眼のＶＥＧＦのｍＲＮＡおよびタンパク質のレベルは、霊長類における網膜静脈閉鎖症およびマウスにおける減少したｐＯ2レベル等の新血管新生をもたらす条件により上昇する。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体またはＶＥＧＦ受容体免疫融合体の眼球内注射は、霊長類およびげっ歯類モデルの両方における眼の新血管新生を阻害する。ヒトの糖尿病性網膜症におけるＶＥＧＦの誘発の原因とは関係なく、眼のＶＥＧＦを阻害することは、この疾患の治療に対して適切である。
【００１２】
ＶＥＧＦの発現はまた、壊死の部位と隣接する動物およびヒトの腫瘍の低酸素領域において著しく増加する。加えて、ＶＥＧＦは、腫瘍遺伝子のＲａｓ、Ｒａｆ、Ｓｒｃおよび変異体ｐ５３(それらはすべて癌との闘いにおいて重要である）の発現により上方制御される。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体は、ヌードマウスにおけるヒト腫瘍の増殖を阻害する。同じ腫瘍細胞が培養液中でＶＥＧＦを発現し続けるものの、その抗体はそれらの分裂速度を低下しない。したがって、腫瘍から誘導されたＶＥＧＦは自己分泌分裂促進因子としては機能しない。ＶＥＧＦは、それ故そのパラ分泌血管内皮細胞の走化活性および分裂促進活性を通して血管新生を促進することによりインビボの腫瘍の増殖に寄与する。これらのモノクローナル抗体はまた、無胸腺マウスにおいて、一般的にはよく血管新生されていないヒト結腸癌の増殖を阻害し、接種した細胞から起こる腫瘍の数を減少する。
【００１３】
細胞質のチロシンキナーゼドメインを取り除くために切断されているが膜アンカーを保持しているマウスＫＤＲ受容体のホモログである、Ｆｌｋ−１、Ｆｌｔ−１のＶＥＧＦ結合コンストラクトのウイルス中の発現は、おそらく膜貫通内皮細胞ＶＥＧＦ受容体との異種二量体形成の優勢な負のメカニズムによって、マウスにおける移植可能な神経膠芽腫の増殖を事実上停止する。ヌードマウスにおける固形腫瘍として通常は増殖する胚性幹細胞は、両方のＶＥＧＦ対立遺伝子がノックアウトされている場合は検知される腫瘍を生じない。総合すれば、これらのデータは固形腫瘍の増殖におけるＶＤＧＦの役割を示している。ＫＤＲまたはＦｌｔ−１の阻害は、病的血管新生に関与し、腫瘍の増殖は血管新生に依存することが知られているため、これらの受容体は、血管新生が全体的な病変の一部である疾患、例えば、炎症、糖尿病網膜血管新生、ならびにさまざまな形態の癌の治療に適している(Ｗｅｉｄｎｅｒら、Ｎ.Ｅｎｇｌ.Ｊ.Ｍｅｄ.,３２４,ｐｐ.１〜８,１９９１）。
【００１４】
内皮特異性受容体型のチロシンキナーゼＴＩＥ−２のリガンド、アンジオポイエチン１(Ａｎｇ１)は、新規血管新生因子である(Ｄａｖｉｓら、Ｃｅｌｌ,１９９６,８７：１１６１〜１１６９；Ｐａｒｔａｎｅｎら、Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.,１２：１６９８〜１７０７(１９９２)；米国特許第５５２１０７３号；同第５８７９６７２号；同第５８７７０２０号；および同第６０３０８３１号）。その頭文字のＴＩＥは「ＩｇおよびＥＧＦホモロジードメインを有するチロシンキナーゼ」を表す。ＴＩＥは、もっぱら血管内皮細胞および初期の造血細胞中に発現する受容体型のチロシンキナーゼの種類を識別するために使用される。ＴＩＥ受容体キナーゼは、鎖間のジスルフィド架橋結合により安定化された細胞外の折り畳み単位からなるＥＧＦ様のドメインおよび免疫グロブリン(Ｉｇ）様のドメインが存在することを特徴とする(Ｐａｒｔａｎｅｎら、Ｃｕｒｒ.Ｔｏｐｉｃｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.,１９９９，２３７：１５９〜１７２）。血管発達の初期段階にその機能を発揮するＶＥＧＦとは対照的に、Ａｎｇ１およびその受容体ＴＩＥ−２は血管発達の後期中すなわち血管変換(血管内腔の形成に関係する変換)および成熟の途中に作用する(Ｙａｎｃｏｐｏｕｌｏｓら、Ｃｅｌｌ,１９９８,９３：６６１〜６６４；Ｐｅｔｅｒｓ,Ｋ.Ｇ.,Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ.,１９９８,８３(３)：３４２〜３；Ｓｕｒｉら、Ｃｅｌｌ ８７,１１７１〜１１８０(１９９６))。
【００１５】
したがって、ＴＩＥ−２の阻害は、血管新生による新たな血管系の変換および成熟を妨げ、したがって血管新生の過程を妨げるはずであるものと期待される。その上、ＶＥＧＦＲ−２のキナーゼドメイン結合部位の阻害は、チロシン残基のリン酸化反応を妨害し、血管新生の開始を妨げることに寄与するであろう。それ故、ＴＩＥ−２および／またはＶＥＧＦＲ−２の阻害は、腫瘍の血管新生を妨げ、腫瘍の増殖を遅くするかまたは完全になくすことに寄与することが想定されるはずである。
【００１６】
したがって、不適切な血管新生が伴う癌およびその他の疾患の治療を提供することができる。
【００１７】
本発明は、未制御または支障のあるＴＩＥ−２活性に関連する疾患の予防および／または治療のためにＴＩＥ−２を制御、調節または阻害する方法を対象とする。特に本発明による化合物はまた、いくつかの形態の癌の治療において使用することもできる。さらに、本発明による化合物は、いくつかの既存の癌化学療法における相加作用または相乗効果を提供することができかつ／またはいくつかの既存の癌化学療法および放射線治療の有効性を修復するために使用することができる。
【００１８】
本発明は、制御されていないかまたは支障のあるＶＥＧＦＲ−２活性に関連する疾患の予防および／または治療のためにＶＥＧＦＲ−２を制御、調節または阻害する方法を対象とする。
【００１９】
本発明による化合物は、好ましくは、ＴＩＥ−２および／またはＶＥＧＦＲ−２キナーゼ活性を有するベンズイミダゾリル誘導体である。
【００２０】
本発明はさらにＲａｆキナーゼの阻害薬としての化合物に関する。
【００２１】
タンパク質リン酸化反応は細胞機能を制御するための基本的な過程である。タンパク質キナーゼおよびホスファターゼの両方の協調的作用により、リン酸化反応とそれによる特定の目標タンパク質の活性を制御する。タンパク質リン酸化反応の顕著な役割の１つは、細胞外シグナルが、例えばｐ２１ras／Ｒａｓ経路における一連のタンパク質リン酸化反応および脱リン酸化反応事象により増幅および伝播されるシグナル伝達にある。
【００２２】
ｐ２１ras遺伝子は、Ｈａｒｖｅｙ(Ｈ−Ｒａｓ)およびＫｉｒｓｔｅｎ(Ｋ−Ｒａｓ)ラット肉腫ウイルスの腫瘍遺伝子として発見された。ヒトにおいて、細胞Ｒａｓ遺伝子(ｃ−Ｒａｓ)の独特の突然変異が、多くの異なるタイプの癌と関連付けられている。Ｒａｓを構造的に活性化するこれらの突然変異による対立遺伝子は、培養液中で、例えばネズミの細胞株ＮＩＨ３Ｔ３等の細胞を形質転換することが示されている。
【００２３】
ｐ２１ras腫瘍遺伝子は、ヒトの固形癌の発生および進行に対する主たる寄与体であり、すべてのヒトの癌腫の３０％において突然変異を起こす(Ｂｏｌｔｏｎら、(１９９４）Ａｎｎ.Ｒｅｐ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.,２９,１６５〜７４；Ｂｏｓ.(１９８９)Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.,４９,４６８２〜９）。Ｒａｓタンパク質は、突然変異していないその通常の形態においては、殆どすべての組織内で成長因子受容体により導かれるシグナル伝達カスケードの重要な要素である(Ａｖｒｕｃｈら、(１９９４)Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｓｃｉ.,１９,２７９〜８３）。
【００２４】
生化学的に、Ｒａｓは、グアニンヌクレオチドに結合しているタンパク質であり、ＧＴＰに結合した活性形とＧＤＰに結合した静止形の間の循環が、Ｒａｓ内在性のＧＴＰアーゼ活性およびその他の調節タンパク質により完全に制御される。Ｒａｓ遺伝子産物は、グアニン三リン酸(ＧＴＰ)およびグアニン二リン酸(ＧＤＰ)に結合し、ＧＴＰをＧＤＰに加水分解する。Ｒａｓは、ＧＴＰに結合した状態で活性である。癌細胞中のＲａｓ突然変異体において内在性ＧＴＰアーゼの活性は低下し、そのタンパク質は、その結果、例えば酵素Ｒａｆキナーゼ等の下流のエフェクターに構造的増殖シグナルを伝達する。これによりこれらの突然変異体を持っている細胞の癌性増殖がもたらされる(Ｍａｇｎｕｓｏｎら、(１９９４)Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ.,５，２４７〜５３）。Ｒａｓプロト癌遺伝子は、高等真核生物における受容体タイプおよび非受容体タイプのチロシンキナーゼにより惹起された増殖および分化シグナルを変換するために、機能的に損なわれていないＣ−Ｒａｆ−１プロト癌遺伝子を必要とする。Ｃ−Ｒａｆ−１プロト癌遺伝子を活性化するためには活性化したＲａｓが必要であるが、ＲａｓがＲａｆ−１タンパク質(Ｓｅｒ/Ｔｈｒ)キナーゼを活性化する生化学的ステップは、現在かなり明らかにされている。Ｒａｆキナーゼのシグナル伝達を、非活性化抗体をＲａｆキナーゼに投与することによるか、またはＲａｆキナーゼの基質であるドミナントネガティブなＲａｆキナーゼもしくはドミナントネガティブなＭＥＫ(ＭＡＰＫＫ）の同時発現により阻害することで活性なＲａｓの効果を阻害することによって、形質転換した細胞の正常な増殖表現型への復帰がもたらされることが示されている。Ｄａｕｍら、(１９９４)Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｓｃｉ.,１９,４７４〜８０；Ｆｒｉｄｍａｎら、(１９９４)Ｊ Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.,２６９，３０１０５〜８、Ｋｏｌｃｈら、(１９９１)Ｎａｔｕｒｅ,３４９,４２６〜２８)および総説は、Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒら、Ｐｈａｒｍ.＆ Ｔｈｅｒａｐ.(２０００),８８,２２９〜２７９を参照されたい。
【００２５】
同様に、Ｒａｆキナーゼの阻害(アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる)は、さまざまなヒト腫瘍タイプの増殖の阻害とインビトロおよびインビボにおいて相関している(Ｍｏｎｉａら、Ｎａｔ.Ｍｅｄ.１９９６,２,６６８〜７５)。
【００２６】
Ｒａｆセリンおよびスレオニン特異的タンパク質キナーゼは、さまざまな細胞系における細胞増殖を刺激する細胞質内酵素である(Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋにおいて；Ｔ.Ｃｕｒｒａｎ,Ｅ.Ｐ.ＲｅｄｄｙおよびＡ.Ｓｋａｌｋａ(編者)Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ,ｐｐ.２１３〜２５３；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ.Ｑｕａｎｔ.Ｂｉｏｌ.５３：１７３〜１８４；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら(１９９０)Ｉｎｖ Ｃｕｒｒ.Ｔｏｐ.Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.ＰｏｔｔｅｒおよびＭｅｌｃｈｅｒｓ(編者），Ｂｅｒｌｉｎ,Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ １６６：１２９〜１３９）。
【００２７】
３つのアイソザイム：
Ｃ−Ｒａｆ(Ｒａｆ−１、Ｃ−Ｒａｆ−１、ｃ−ｆａｒ−１またはｃ−ｒａｆ１としても知られている)(Ｂｏｎｎｅｒ,Ｔ.Ｉ.ら、(１９８６)Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ.１４：１００９〜１０１５)、Ａ−Ｒａｆ(Ｂｅｃｋ,Ｔ.Ｗ.ら、(１９８７)Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ.１５：５９５〜６０９）、およびＢ−Ｒａｆ(Ｑｋａｗａ,Ｓ.ら、(１９９８)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.８：２６５１〜２６５４；Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｍ,Ｇ.ら、(１９９０)Ｏｎｃｏｇｅｎｅ：１７７５)が明らかである。これらの酵素はさまざまな組織中でそれらの発現が異なる。Ｒａｆ−１は試験したすべての臓器およびすべての細胞株中で発現し、Ａ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆはそれぞれ泌尿生殖器組織および脳組織に発現する(Ｓｔｏｒｍ,Ｓ.Ｍ.(１９９０)Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ５：３４５〜３５１)。
【００２８】
Ｒａｆ遺伝子はプロト癌遺伝子であり、それらは、特別に改変された形態で発現するとき細胞の悪性転換を惹起することができる。発癌活性化をもたらす遺伝的障害は、タンパク質のＮ−末端の負の制御ドメインの除去またはそれとの干渉により、構造的に活性なタンパク質キナーゼを発生する(Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ,Ｇ.ら、(１９９０)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.１０：２５０３〜２５１２；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８７)Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒにおいて；Ｓ.Ａ.Ａａｒｏｎｓｏｎ, Ｊ.Ｂｉｓｈｏｐ, Ｔ.Ｓｕｇｉｍｕｒａ, Ｍ.Ｔｅｒａｄａ, Ｋ.ＴｏｙｏｓｈｉｍａおよびＰ.Ｋ.Ｖｏｇｔ(編者）、Ｊａｐａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｅｓｓ、東京）。大腸菌発現ベクターにより用意された発癌作用があるが野生型ではないＲａｆタンパク質の異形をＮＩＨ３Ｔ３中に微量注入することにより、形態変換が生じ、ＤＮＡの合成が促進される(Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８７)Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒにおいて；Ｓ.Ａ.Ａａｒｏｎｓｏｎ, Ｊ.Ｂｉｓｈｏｐ, Ｔ.Ｓｕｇｉｍｕｒａ, Ｍ.Ｔｅｒａｄａ, Ｋ.ＴｏｙｏｓｈｉｍａおよびＰ.Ｋ.Ｖｏｇｔ(編者）、Ｊａｐａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｅｓｓ、東京；Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ.ら、(１９９０)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.１０：３８２８〜３８３３）。
【００２９】
そのような訳で、活性化されたＲａｆ−１は細胞増殖の細胞内活性化因子である。Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼは、Ｒａｆ腫瘍遺伝子が、細胞突然変異(Ｒａｓ復帰変異体細胞)または抗Ｒａｓ抗体の微量注入のいずれかによる細胞Ｒａｓ活性の妨害に起因する成長停止に打ち勝つため、分裂促進因子のシグナル伝達の下流のエフェクターの候補である(Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋにおいて、Ｔ.Ｃｕｒｒａｎ, Ｅ.Ｐ.ＲｅｄｄｙおよびＡ.Ｓｋａｌｋａ(編者), Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；オランダ、ｐｐ.２１３〜２５３；Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ.ら、(１９８６)Ｎａｔｕｒｅ(ロンドン)３２０：５４０〜５４３）。
【００３０】
Ｃ−Ｒａｆ機能は、さまざまな膜結合型腫瘍遺伝子による形質転換および血清中に含まれる分裂促進因子による増殖促進に対して必要である(Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ.ら、(１９８６)Ｎａｔｕｒｅ(ロンドン)３２０：５４０〜５４３）。Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼ活性は、分裂促進因子によりリン酸化反応を介して制御され(Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ.ら、(１９８９)Ｃｅｌｌ ５８：６４８〜６５７）、それは、また、細胞内分布にも影響を及ぼす(Ｏｌａｈ,Ｚ.ら、(１９９１)Ｅｘｐ.Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ.８４：４０３；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ.Ｑｕａｎｔ.Ｂｉｏｌ.５３：１７３〜１８４）。Ｒａｆ−１活性化増殖因子としては、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)(Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ.ら、(１９８８)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８５：８８５５〜８８５９）、コロニー刺激因子（Ｂａｃｃａｒｉｎｉ,Ｍ.ら、(１９９０)ＥＭＢＯ Ｊ.９：３６４９〜３６５７）、インスリン(Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ,Ｐ.Ｊ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１２１１５〜１２１１８）、上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)(Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｒ.Ｋ.ら、(１９８８)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８５：８８５５〜８８５９）、インターロイキン−２(Ｔｕｒｎｅｒ,Ｂ.Ｃ.ら、(１９９１)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８８：１２２７)およびインターロイキン−３、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(Ｃａｒｒｏｌｌ,Ｍ.Ｐ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１９８１２〜１９８１７)などが挙げられる。
【００３１】
細胞の分裂促進因子処理の後、一時的に活性化されたＲａｆ−１タンパク質セリンキナーゼは、核周囲領域および核に転位する(Ｏｌａｈ,Ｚ.ら、(１９９１)Ｅｘｐ.Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ.８４：４０３；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ.Ｑｕａｎｔ.Ｂｉｏｌ.５３：１７３〜１８４）。活性化したＲａｆを含有する細胞は、それらの遺伝子発現のパターンが変化し(Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ,Ｇ.ら、(１９８９)Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｕｌｔｉｓｔａｇｅ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓにおいて，Ｎ.Ｃｏｂｕｒｎ(編者), Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ,Ｉｎｃ., Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ, ｐｐ.３３９〜３７４）、Ｒａｆ腫瘍遺伝子は、一時的なトランスフェクションアッセイにおいてＡｐ−１／ＰＥＡ３依存性のプロモーターからの転写を活性化する(Ｊａｍａｌ,Ｓ.ら、(１９９０)Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４４：４６３〜４６６；Ｋａｉｂｕｃｈｉ,Ｋ.ら、(１９８９)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６４：２０８５５〜２０８５８；Ｗａｓｙｌｙｋ,Ｃ.ら、(１９８９)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.９：２２４７〜２２５０）。
【００３２】
Ｒａｆ−１を細胞外の分裂促進因子によって活性化するには、少なくとも２つの独立した経路、タンパク質キナーゼＣ(ＫＣ）を含有する１つおよびタンパク質チロシンキナーゼにより惹起される２番目が存在する(Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ,Ｐ.Ｊ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１２１３１〜１２１３４；Ｋｏｖａｃｉｎａ,Ｋ.Ｓ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１２１１５〜１２１１８；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ.ら、(１９８８)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８５：８８５５〜８８５９；Ｓｉｅｇｅｌ,Ｊ.Ｎ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１８４７２〜１８４８０；Ｔｕｒｎｅｒ,Ｂ.Ｃ.ら、(１９９１)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８８：１２２７）。いずれの場合においても活性化にはＲａｆ−１タンパク質のリン酸化反応を必要とする。Ｒａｆ−１リン酸化反応は、自己リン酸化により増幅されるキナーゼカスケードの結果であり得る、または、ジアシルグリセロールによるＰＫＣ活性化に類似した推定上の活性化リガンドのＲａｆ−１制御ドメインへの結合により惹起される自己リン酸化によりもっぱら引き起こされ得る(Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ,Ｙ.(１９８６)Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３３：３０５〜３１２）。
【００３３】
細胞制御を達成する主要な機構の１つは、細胞内の生化学的経路を順次調節する膜を越える細胞外シグナルの伝達によるものである。タンパク質リン酸化反応は、細胞内シグナルが分子から分子に伝播し、最後に細胞の応答をもたらす１つの過程である。これらのシグナル伝達カスケードは、多くのタンパク質キナーゼならびにホスファターゼの存在から明らかなように、高度に制御され、しばしば重複する。タンパク質のリン酸化反応は、大部分はセリン、トレオニンまたはチロシン残基において発生し、タンパク質キナーゼは、それ故、それらのリン酸化反応部位の特異性により、すなわち、セリン／トレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼに分類されている。リン酸化反応は、そのような細胞内の遍在性の過程であるためと、細胞の表現型がこれらの経路の活性度に大きく影響されるために、多くの状態および／または疾患は、キナーゼカスケードの分子成分における異常な活性化または機能の変異のいずれかに起因するものと現在では考えられている。このため、多くの注目がそれらの活性を調節することができるこれらタンパク質および化合物の特徴付けに向けられた(総説として：Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒら、Ｐｈａｒｍａ.＆.Ｔｈｅｒａｐ.,２０００,８８,２２９〜２７９参照）。
【００３４】
チロシンキナーゼおよび／またはＲａｆキナーゼのシグナル伝達を特に阻害、制御および／または調節する小化合物の同定が、それ故望ましく、本発明の狙いである。
【００３５】
本発明による化合物およびその塩は、非常に有用な薬理学的特性を有すると同時に良好な耐容性を示す。
【００３６】
とりわけ、それらはチロシンキナーゼ阻害特性を示す。
本発明による化合物は酵素Ｒａｆキナーゼの阻害物質であることがなおその上に見出されている。酵素は、ｐ２１rasの下流のエフェクターであるので、その阻害物質は、例えば、Ｒａｆキナーゼにより媒介される腫瘍および／または癌細胞の増殖の処理においてＲａｆキナーゼ経路の阻害が示されるヒトまたは動物の医学において使用するための医薬品組成物に適していることが判明している。特に、該化合物は、ヒトおよび動物の固形癌、例えばマウスの癌の治療に適しており、それは、これらの癌の進行が、Ｒａｓタンパク質シグナル伝達カスケードに依存し、したがってそのカスケードの妨害による、すなわちＲａｆキナーゼを阻害することによる治療に対して敏感であるためである。したがって、本発明による化合物または医薬品として許容されるそれらの塩は、Ｒａｆキナーゼ経路により媒介される疾患、例えば癌腫(例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱または大腸の）、骨髄疾患(例えば、骨髄性白血病)または腺腫(例えば、大腸絨毛腺腫）、病的血管新生および転移細胞遊走等の固形癌を含む特に癌の治療のために投与される。該化合物は、その上、補体活性化による慢性炎症(Ｎｉｃｕｌｅｓｃｕら、(２００２)Ｉｍｍｕｎｏｌ.Ｒｅｓ.,２４：１９１〜１９９)およびＨＩＶ−１(ヒト免疫不全ウイルスタイプ１)により誘発された免疫不全症(Ｐｏｐｉｋら、(１９９８)Ｊ Ｖｉｒｏｌ,７２：６４０６〜６４１３)の治療に適している。
【００３７】
本発明による化合物は、シグナル経路、特に本明細書に記載のシグナル経路、好ましくはＲａｆキナーゼシグナル経路と相互に作用し合うことができることが見出された。本発明による化合物は、酵素に基づくアッセイ、例えば本明細書に記載のアッセイにおいて容易に実証することができる有利な生物活性を好ましくは示す。上記の酵素に基づくアッセイにおいて、本発明による化合物は、適当な範囲、好ましくはミクロモル範囲、より好ましくはナノモル範囲のＩＣ50により通常記録される阻害効果を、好ましくは示しかつ引き起こす。
【００３８】
本明細書で述べたように、これらのシグナル経路はさまざまな疾患と関連性がある。したがって、本発明による化合物は、前記シグナル経路の１つまたは複数と相互作用することによって前記シグナル経路に左右される疾患の予防および／または治療に適している。
【００３９】
本発明は、それ故、本明細書で説明したシグナル経路のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明による化合物に関する。本発明は、それ故好ましくはＲａｆキナーゼ経路のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明による化合物に関する。本発明は、それ故好ましくはＲａｆキナーゼのプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明による化合物に関する。本発明は、さらにより好ましくはＡ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ−１からなる群から選択される１つまたは複数のＲａｆキナーゼのプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。本発明は、特に好ましくはＣ−Ｒａｆ−１のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。
【００４０】
本発明は、さらに、疾患、好ましくはＲａｆキナーゼにより引き起こされ、媒介されかつ／または伝播する本明細書に記載の疾患、特にＡ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ−１からなる群から選択されたＲａｆキナーゼにより引き起こされ、媒介されかつ／または伝播する疾患の治療および／または予防における本発明による１つまたは複数の化合物の使用に関する。ここで論ずる疾患は、２つの群、過剰増殖性疾患および非過剰増殖性疾患に通常分割される。これに関して、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患は、非癌性疾患として見なされ、そのうち関節炎、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患は、通常、非高増殖性疾患と見なされる。これに関して、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病は、癌性疾患と見なすべきであり、そのすべてが、通常は高増殖性疾患と見なされる。特に癌細胞増殖、特にＲａｆキナーゼにより媒介される癌細胞増殖は、本発明の標的である疾患である。本発明は、それ故、前記疾患の治療および／または予防における薬剤および／または薬剤活性材料としての本発明による化合物と、前記疾患の治療および／または予防のための医薬品の調製のための本発明による化合物の使用、ならびに本発明による１つまたは複数の化合物を、その投与を必要としている患者に投与をすることを含む前記疾患の治療方法に関する。
【００４１】
本発明による化合物は、異種移植腫瘍モデルにおいてインビボの抗増殖性作用を有することを示すことができる。本発明による化合物は、高増殖性疾患を有する患者に、例えば、腫瘍の増殖を阻止するため、リンパ増殖性疾患に伴う炎症を減少させるため、組織修復による移植片拒絶または神経障害を阻止するなどのために投与する。本化合物は予防または治療目的に適する。本明細書で使用する用語「治療」とは、疾患の予防および前から存在する状態の処置の両方を指して使用される。増殖の予防は、顕在的な疾患が進行する前に、例えば腫瘍の増殖を予防する、転移性の増殖を予防する、心血管手術に伴う再狭窄を軽減するなどのため、本発明による化合物を投与することによって達成される。別法では、該化合物は、患者の臨床症状を安定化または改善することによる進行中の疾患の治療のために使用する。
【００４２】
ホストまたは患者は、任意の哺乳類の種、例えば、霊長類の種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは、ヒトの疾患の治療のためのモデルを提供する実験的研究に対して重要である。
【００４３】
本発明による化合物による治療に対する特定の細胞の感受性は、インビトロ試験により測定することができる。一般的には、細胞の培養液をさまざまな濃度の本発明による化合物と、活性剤が細胞死を引き起こすかまたは遊走を阻止することを可能にするのに十分な期間、通常は約１時間と１週間の間、混ぜ合わせる。インビトロ試験は、生検試料からの培養細胞株を使用して実施することができる。処理後残っている生存細胞を次に数える。
【００４４】
投与量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などにより変動する。薬用量は、一般的には、患者の生存率を維持しながら標的組織中の望ましくない細胞の個体群を大幅に減少させるのに十分な量である。その治療は、かなりの、例えば苦痛を与える細胞の少なくとも約５０％の減少が起こるまで、一般に継続し、基本的にそれ以上望ましくない細胞が体内に検出されなくなるまで継続することができる。
【００４５】
キナーゼ阻害剤を識別するためにさまざまなアッセイ系を利用することができる。シンチレーション近接アッセイ(Ｓｏｒｇら、Ｊ.ｏｆ.Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ,２００２,７,１１〜１９)およびフラッシュプレートアッセイにおいては、γＡＴＰを含む基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化反応を測定する。阻害性化合物の存在下では、探知できる放射性シグナルは減少しているかまたは全くない。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(ＨＴＲ−ＦＲＥＴ)および蛍光偏光(ＦＰ)技術が、アッセイ方法として適している(Ｓｉｌｌｓら、Ｊ.ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ,２００２,１９１〜２１４）。
【００４６】
他の非放射性のＥＬＩＳＡアッセイ方法は、特異的リン酸化抗体(ホスホＡＢ)を使用する。そのホスホＡＢはリン酸化した基質のみに結合する。この結合は、第２のペルオキシダーゼ複合抗ヒツジ抗体を使用する化学発光により検知することができる(Ｒｏｓｓら、丁度発行されるところ、２００２,Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｊ.、原稿ＢＪ２００２０７８６)。
【００４７】
細胞増殖の調節解除および細胞死(アポトーシス)と関連する多くの疾患が存在する。重要な状態としては、非限定で以下のものが挙げられる。本発明による化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の血管の内膜層中への増殖および／または遊走に関与し、例えば新生内膜閉塞性障害の場合におけるような、その血管を通る限定された血流を引き起こす多数の異なる状態の治療に適している。重要な閉塞性移植血管疾患としては、アテローム性動脈硬化、移植後の冠状動脈血管性疾患、静脈移植狭窄、吻合部周囲人工器官再狭窄、血管形成またはステント留置後の再狭窄、および同種のものが挙げられる。
【００４８】
本発明による化合物はまたｐ３８キナーゼ阻害剤としても適する。
ｐ３８キナーゼを阻害するその他のヘテロアリール尿素が、ＷＯ０２／８５８５９に記載されている。
【００４９】
従来技術
ＷＯ０２/４４１５６は、ＴＩＥ−２および／またはＶＥＧＦＲ２阻害剤以外のベンズイミダゾール誘導体について記載している。ＷＯ９９/３２４３６はＲａｆキナーゼ阻害剤として置換フェニル尿素を開示している。ＷＯ０２/０６２７６３およびＷＯ０２/０８５８５７は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤としてキノリル−、イソキノリル−およびピリジル尿素誘導体を開示している。ｐ３８キナーゼ阻害剤としてヘテロアリール尿素がＷＯ０２/８５８５９に記載されている。ω−カルボキシアリールジフェニル尿素が、Ｒａｆキナーゼ阻害剤としてＷＯ００/４２０１２に、ｐ３８キナーゼ阻害剤としてＷＯ００/４１６９８に記載されている。その他のアリール−およびヘテロアリール−置換複素環式尿素が、Ｒａｆキナーゼ阻害剤としてＷＯ９９/３２４５５に、ｐ３８キナーゼ阻害剤としてＷＯ９９/３２１１０に開示されている。その他のジフェニル尿素誘導体がＷＯ９９/３２４６３から知られている。ｐ３８キナーゼ阻害剤としての置換複素環式尿素誘導体がＷＯ９９/３２１１１に開示されている。
【００５０】
発明の概要
本発明は、式Ｉの化合物
【００５１】
【化１】
【００５２】
［式中、
Ｒ1、Ｒ1’は、それぞれ互いに独立して、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯ2Ｈ、ＳＯ2Ａ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ3Ａ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＣＨＯ、Ｃ(＝Ｏ)Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡＡ’を表し、
Ｌは、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＡ、Ｃ＝ＯまたはＣＨＯＨを意味し、
Ｒ2は、独立に、Ｒ1およびＲ1’に対して示した意味から選択され、好ましくは、独立に、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡＡ’から選択され、
Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは、それぞれ互いに独立して、Ｃ原子またはＮ原子を表し、
Ａ、Ａ’は、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非置換または置換アルキル、３〜１０個のＣ原子を有する非置換または置換シクロアルキル、２〜１２個のＣ原子を有する非置換または置換アルコキシアルキル、６〜１４個のＣ原子を有する非置換または置換アリール、７〜１５個のＣ原子を有する非置換または置換アリールアルキル、２〜７個のＣ原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換または置換、飽和、不飽和または芳香族複素環、あるいは３〜１０個のＣ原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換または置換、飽和、不飽和または芳香族複素環アルキルから選択され、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、
ｍ、ｐ、ｑは、それぞれ互いに独立して、０、１、２、３または４、
ｎは、１、２または３、を意味する］、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体に関する。
【００５３】
本発明はまた、これらの化合物の光学活性形態(立体異性体）、光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマーおよび水和物、溶媒和物にも関する。化合物の溶媒和物という語は、不活性溶媒分子のその化合物へのそれらの相互の引力によって形づくる付加を意味するものと理解される。溶媒和物は、例えば一水和物、二水和物またはアルコキシドである。
【００５４】
医薬品として使用可能な誘導体という語は、例えば、本発明による化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと理解される。
【００５５】
プロドラッグ誘導体の語は、例えば、アルキルまたはアシル基、砂糖またはオリゴペプチドを用いて変性し、生物体中で急速に開裂して本発明による有効な化合物を形成する式Ｉの化合物を意味するものと理解される。
【００５６】
これらにはまた、例えばＩｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ.１１５,６１〜６７(１９９５）に記載されているように、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。
【００５７】
「有効量」という表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師により探究または所望される生物学的または医学的反応を引き起こす薬剤量または医薬活性成分の量を意味する。
【００５８】
加えて、「治療有効量」という表現は、この量を受けなかった対象と比較して、以下の結果：疾患、症候群、状態、愁訴、障害または副作用の改善された治療、治癒、予防または除去、または同様に疾患、状態または障害の減少をもたらす量を意味する。
【００５９】
「治療有効量」という表現はまた、通常の生理的機能を増すために有効である量も包含する。
【００６０】
本発明はまた、本発明による式Ｉの化合物の混合物、例えば２つのジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：10、１：100または１：1000の混合物に関する。これらは特に立体異性を示す化合物の混合物であることが好ましい。
【００６１】
例えばＲ1等の１回より多く現れるすべての基はそれらの意味が互いに独立している。
【００６２】
上文および下文で、基およびパラメータＲ1、Ｌ、Ｒ1’、Ｒ2、ｍ、ｐおよびｑは、特に他に記述がない限り式Ｉに対して示した意味を好ましくは有する。
【００６３】
上文および下文で、基Ａ’は、好ましくは、互いに独立して、特に他に記述がない限り、基Ａに対して示した意味から選択される。
【００６４】
Ａの定義において、アルキルは、好ましくは枝分かれしていない(線状)か、または枝分かれしており、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有しており、置換されていてもよい。Ａの定義において、置換アルキルはこの項で説明するアルキル基であって、それは好ましくはＨａｌ特にＣｌおよびＦ、ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ2およびＮ(アルキル)2(式中、アルキルは上記のものであり、好ましくは上記の非置換のアルキルである)から好ましくは選択される、１〜７個、好ましくは１〜５個、特に好ましくは１〜３個の置換基を有している。Ａの定義において、置換アルキルは、特に好ましくは、１〜７個のＨ原子がＦおよび／または塩素により置換されている上記のアルキル基、例えば過塩素化または過フッ素化アルキル基を意味する。このタイプのフッ素置換および／または塩素置換アルキル基は、１、２、３、４または５個のＣ原子を好ましくは有している。好ましいフッ素置換および／または塩素置換アルキル基は、過フッ素化アルキル基、特にトリフルオロメチル基である。非置換または置換アルキルとは、特に好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１,１−、１,２−または２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−または３,３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−または１,２,２−トリメチルプロピル、さらに特に好ましくはトリフルオロメチルを意味する。アルキルは、まさに特に好ましくは、上記のように塩素化および／またはフッ素化されていてもよい１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル基を意味し、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび１,１,１−トリフルオロエチルから選択される。
【００６５】
Ａの定義において、非置換シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから好ましくは選択される。Ａの定義において、置換シクロアルキルは、上記のシクロアルキル基であって好ましくはＨａｌ特にＣｌおよびＦ、ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ2およびＮ(アルキル)2(式中、アルキルは上記のものであり、好ましくは上記の非置換のアルキルである）から好ましくは選択される１〜７個、好ましくは１〜５個、特に好ましくは１〜３個の置換基を有している。
【００６６】
Ａの定義において、非置換アルコキシアルキルは、式ＣuＨ2u+1−Ｏ−(ＣＨ2)vであって、式中ｕおよびｖがそれぞれ互いに独立して１から６を意味する基である。基ＣuＨ2u+1は、上記の枝分かれしていないか枝分かれしたアルキル基を表す。特に好ましくは、ｕは１または２であり、ｖは１、２、３または４である。Ａの定義において、置換アルコキシアルキルは、上記のアルコキシアルキル基であって好ましくはＨａｌ特にＣｌおよびＦ、ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ2およびＮ(アルキル)2(式中、アルキルは上記のものであり好ましくは上記の非置換のアルキルである)から好ましくは選択される１〜７個、好ましくは１〜５個、特に好ましくは１〜３個の置換基を有している。
【００６７】
本発明の目的に対して、アルキレンは、１〜１０個のＣ原子、好ましくは１〜４個のＣ原子を有しており、好ましくはＨａｌ特にＣｌおよびＦ、ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ2およびＮ(アルキル)2(式中、アルキルは上記のものであり、好ましくは上記の非置換のアルキルである)から好ましくは選択される１〜７個、好ましくは１〜５個、特に好ましくは１〜３個の置換基を場合によって有していてもよい、好ましくは枝分かれしていないか枝分かれした二価の炭化水素基である。非置換アルキレンとは、好ましくはメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレンまたはｎ−ブチレン、特にメチレンまたはエチレンを表す。
【００６８】
Ａの定義において、非置換アリールは、好ましくはベンゼン環、例えばフェニル基、またはベンゼン環の系、例えばアントラセン、フェナントレンまたはナフタレン環系または基である。Ａの定義において、置換アリールは、好ましくはＨａｌ特にＣｌおよびＦ、ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ2およびＮ(アルキル)2(式中、アルキルは上記のものであり、好ましくは上記の非置換のアルキルである)から好ましくは選択される、１〜７個、好ましくは１〜５個、特に好ましくは１〜３個の置換基を有している上記のアリール基である。
【００６９】
Ａの定義において、非置換アリールアルキルは、上で定義したアルキレン基に結合した上で定義したアリール基である。好ましい非置換アリールアルキル基の例は、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピルおよびフェニルブチル、特にベンジルおよびフェネチルである。Ａの定義において、置換アリールアルキルは、好ましくはＨａｌ特にＣｌおよびＦ、ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ2およびＮ(アルキル)2(式中、アルキルは上記のものであり、好ましくは上記の非置換のアルキルである)から好ましくは選択される、１〜７個、好ましくは１〜５個、特に好ましくは１〜３個の置換基を有している上記のアリールアルキル基である。
【００７０】
Ａの定義において、非置換飽和、不飽和または芳香族複素環は、２〜７個のＣ原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する複素環基である。好ましい非置換飽和複素環の例は、１−ピペリジル、１−ピペラジル、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピラゾリジニル、１−イミダゾリジニル、テトラヒドロフラン−２−イルおよびテトラヒドロフラン−３−イルである。非置換、不飽和または芳香族複素環の例は、チオフェン−２−イルおよびチオフェン−３−イル、フラン−２−イルおよびフラン−３−イル、ピロール−２−イルおよびピロール−３−イル、２−、３−および４−ピリジル、２−、４−および５−オキサゾリル、２−、４−および５−チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、２−および４−ピリダジル、２−、４−および５−ピリミジル、ならびに２−および３−ピラジニルである。Ａの定義において、置換飽和、不飽和または芳香族複素環は、好ましくはＨａｌ特にＣｌおよびＦ、ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ2およびＮ(アルキル)2(式中、アルキルは上記のものであり、好ましくは上記の非置換のアルキルである)から好ましくは選択される、１〜７個、好ましくは１〜５個、特に好ましくは１〜３個の置換基を有している上記の複素環基である。置換、飽和、不飽和または芳香族複素環、特に置換飽和複素間の例は、１−(４−メチル)ピペラジル、４−メチルピペラジン−１−イルアミン、１−(２−メチル)ピラゾリジニルおよび１−(３−メチル)イミダゾリジニルである。
【００７１】
Ａの定義において、非置換複素環アルキルは、上で定義したアルキレン基に結合した、上で定義した複素環基である。Ａの定義において、置換複素環アルキルは、好ましくはＨａｌ特にＣｌおよびＦ、ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＨ2およびＮ(アルキル)2(式中、アルキルは上記のものであり、好ましくは上記の非置換のアルキルである)から好ましくは選択される、１〜７個、好ましくは１〜５個、特に好ましくは１〜３個の置換基を有している上記の複素環アルキル基である。
【００７２】
Ａの定義におけるこれまでの段落で示した解説および意味は、Ａ’の定義においてもまた好ましくは相応して当てはまる。
【００７３】
Ｒ1は、好ましくはＡから選択され、Ａは上で定義したものであり、ここでは、好ましくは、非置換および／または置換アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および／または１,１,１−トリフルオロエチル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ(式中、Ａは上で定義したものであり、好ましくは非置換または置換、特に好ましくは非置換のアルキル、特にメチルまたはエチルを表す）、ＳＯ2Ａ(式中、Ａは上で定義したものであり、好ましくは非置換または置換、特に好ましくは非置換のアルキル、特にトリフルオロメチル、メチルまたはエチルを表す）、ＣＮ、ＮＯ2、Ｈａｌ特にＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒ、およびＣ(＝Ｏ)Ａ(式中、Ａは上で定義したものであり、好ましくは非置換または置換アルキル、非置換または置換、好ましくは非置換の飽和、不飽和または芳香族、好ましくは不飽和または芳香族の複素環、特にチオフェン−２−イルもしくはチオフェン−３−イルを表す)を表す。
【００７４】
Ｒ1は、特に好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１,１,１−トリフルオロエチル、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＦ3およびＣ(＝Ｏ)Ａ(式中、Ａはチオフェン−２−イルを表す)から選択される。
【００７５】
Ｒ1は、特に好ましくは、メチル、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3およびＣ(＝Ｏ)Ａ(式中、Ａはチオフェン−２−イルを表す)から選択される。
【００７６】
好ましい実施形態において、Ｒ1は、メチル、トリフルオロメチル、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される。
【００７７】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ1は、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3およびＣ(＝Ｏ)Ａ(式中、Ａはチオフェン−２−イルを表す)から選択される。
【００７８】
Ｒ1’は、好ましくはＡから選択され、Ａは上で定義したものであって、ここでは、好ましくは、非置換および／または置換アルキルを表し、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および／または１,１,１−トリフルオロエチル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ(式中、Ａは上で定義したものであり、好ましくは非置換または置換、特に好ましくは非置換のアルキルを表し、特にメチルまたはエチル、ＣＮ、ＮＯ2、Ｈａｌ特にＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒを表す)を表す。
【００７９】
Ｒ1’は、特に好ましくは、非置換または置換アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１,１,１−トリフルオロエチル、およびハロゲン、特にＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒから選択される。Ｒ1’は、まさに特に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、フッ素および臭素から選択される。
【００８０】
Ｌは、好ましくはＯ、ＳまたはＣＨ2、特に好ましくはＯを意味する。
【００８１】
Ｒ2は、好ましくはＡから選択され、Ａは上で定義したものであって、ここでは、好ましくは、非置換および／または置換アルキルを表し、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および／または１,１,１−トリフルオロエチル、Ｈａｌ、特にＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、およびＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡおよびＣＯＮＡＡ’(式中、ＡおよびＡ’は上で定義したものであって、好ましくは非置換または置換、特に好ましくは非置換アルキルを表し、特にメチルプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルまたはエチルを表す)を表す。
【００８２】
Ｒ2は、特に好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１,１,１−トリフルオロエチル、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ(ＣＨ3)2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＮ(ＣＨ3)2、ＳＯ2ＣＨ3、およびＳＯ2ＣＦ3から選択される。
【００８３】
Ｒ2は、まさに特に好ましくは、メチル、エチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ3およびＣＯＮ(ＣＨ3)2から選択される。
【００８４】
Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは、それぞれ互いに独立して、Ｃ原子またはＮ原子を表し、それらの少なくとも１つ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱまたはＵが、好ましくはＮを表す。Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵの１つ、２つまたは３つ、特に好ましくは１つまたは２つは、好ましくはＮ原子を表す。Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵから選択された１つがＮ原子を表す場合、Ｍ、ＧまたはＱが、好ましくはＮ原子を表す。Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵから選択された２つがＮ原子を表す場合、ＥおよびＭまたはＵおよびＱが、好ましくはＮ原子を表す。
【００８５】
置換基Ｒ2は好ましくは炭素原子に結合する。Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱまたはＵの１つまたは複数がＣ原子を表す場合、各Ｃ原子は、好ましくはＣＨまたはＣＲ2(式中、Ｒ2は独立に各ＣＲ2について選択される)から選択される。
【００８６】
Ｌに結合したＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵを含有する芳香族または好ましくは複素環式芳香族基は、好ましくは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル特に１,２,４−トリアジニルおよび１,３,５−トリアジニルから、特に好ましくは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニルおよびピラジニルから、特にピリジルおよびピリミジルから選択され、それは、場合により、好ましくは上記の芳香族または複素環式芳香族基のＣ原子に結合している互いに独立に選択された１、２または３個、好ましくは０、１または２個の置換基Ｒ2を有している。
【００８７】
ｍまたはｐまたはｑは、好ましくは０ではない。特に好ましくは、ｍが０ではなく、さらにｐまたはｑが０ではない。特に好ましくは、ｍが０ではなく、さらにｐまたはｑが０ではない。
ｍは、好ましくは１、２または３、特に好ましくは２または３を意味する。
ｐは、好ましくは０または１、特に好ましくは０を意味する。
ｑは、好ましくは０、１または２、特に好ましくは０または１、あるいは同様に好ましくは１または２を意味する。
【００８８】
優先性がさらに与えられるのは、
Ｒ2が、Ａ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＡまたはＣＯＮＨ2を意味し、
ｑが、０、１または２を意味する
上文／下文で記載される化合物ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体である。
【００８９】
式Ｉの化合物において、基
【００９０】
【化２】
【００９１】
は、好ましくは
【００９２】
【化３】
【００９３】
（式中、Ｌ、Ｒ2およびｑは、上文／下文で示されている意味を有する）から選択される。ｑは、ここでは好ましくは０および１から選択され、または同様に好ましくは１および２から選択される。
【００９４】
式Ｉの化合物において、基
【００９５】
【化４】
【００９６】
は、特に好ましくは
【００９７】
【化５】
【００９８】
（式中、Ｌは、上文／下文で示されている意味を有する）から選択され、特に、
【００９９】
【化６】
【０１００】
（式中、Ｌは、上文／下文で示されている意味を有する）から選択される。
【０１０１】
式Ｉの化合物において、基
【０１０２】
【化７】
【０１０３】
は、好ましくは縮合しておらず、すなわち６員の芳香族、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵを含有する環が、好ましくは縮合しているのではなく、代わりに、１つまたは複数の基Ｒ2は、縮合したまたは縮合性の基を好ましくは意味しないので、単環式芳香族、特に単環式複素環式芳香族環を好ましくは表す。
【０１０４】
式Ｉの特に好ましい化合物は、式Ｉａ
【０１０５】
【化８】
【０１０６】
であって、式中、ＲaおよびＲbが、互いに独立して、Ｒ1に対して示した意味から、特に好ましくは、Ｒ1に対して好ましいもの、特に好ましいものまたは著しく好ましいものとして示した意味から選択される。式１ａの化合物において、２つの基ＲaまたはＲbの１つがＨ以外であること、または基ＲaおよびＲbの両方がＨ以外であることが特に好ましい。特に好ましいのは、Ｒa＝ＣｌおよびＲb＝ＣＦ3；Ｒa＝ＨおよびＲb＝ＣＦ3；Ｒa＝ＨおよびＲb＝ＣＨ3；Ｒa＝ＣＨ3およびＲb＝ＣＨ3；Ｒa＝ＣｌおよびＲb＝Ｃｌ；Ｒa＝ＣｌおよびＲb＝Ｈ；Ｒa＝ＣｌおよびＲb＝ＣＨ3；Ｒa＝ＨおよびＲb＝ＮＯ2；Ｒa＝ＨおよびＲb＝ＣＮ；Ｒa＝ＨおよびＲb＝ＣＯＯＨ；Ｒa＝ＨおよびＲb＝ＣＯＯＣＨ3；Ｒa＝ＨおよびＲb＝チオフェン−２−イルカルボニル；および／またはＲa＝ＨおよびＲb＝ＮＨ2である式Ｉａの化合物である。
【０１０７】
式Ｉの特に好ましい化合物は、式Ｉｂ
【０１０８】
【化９】
【０１０９】
であって、式中、ＲcおよびＲdが、互いに独立して、Ｒ1に対して示した意味から、特に好ましくは、Ｒ1に対して好ましいもの、特に好ましいものまたは著しく好ましいものとして示した意味から選択される。式１ｂの化合物において、２つの基ＲcまたはＲdの１つがＨ以外であること、または基ＲcおよびＲdの両方がＨ以外であることが特に好ましい。特に好ましいのは、Ｒc＝ＣＨ3およびＲd＝Ｃｌ；Ｒc＝ＣＨ3およびＲd＝Ｈ；および／またはＲc＝ＣＨ3およびＲd＝ＣＨ3である式Ｉｂの化合物である。
【０１１０】
式Ｉの特に好ましい化合物は、式Ｉｃ
【０１１１】
【化１０】
【０１１２】
であって、式中、ＲeおよびＲfが、互いに独立して、ＨおよびＲ1に対して示した意味から、特に好ましくは、ＨおよびＲ1に対して好ましいもの、特に好ましいものまたは著しく好ましいものとして示した意味から選択される。式１ｃの化合物において、２つの基ＲeまたはＲfの１つがＨ以外であること、または基ＲeおよびＲfの両方がＨ以外であることが特に好ましい。特に好ましいのは、Ｒe＝ＢｒおよびＲf＝ＣＦ3；Ｒe＝ＣｌおよびＲf＝ＣＦ3；Ｒe＝ＣＦ3およびＲf＝ＣＦ3；Ｒe＝ＦおよびＲf＝ＣＦ3；Ｒe＝ＳＯ2ＣＨ3およびＲf＝Ｃｌ；Ｒe＝ＳＯ2ＣＨ3およびＲf＝ＣＯＯＣＨ3；Ｒe＝ＣＨ3およびＲf＝Ｃｌ；Ｒe＝ＣｌおよびＲf＝Ｈ；Ｒe＝ＣｌおよびＲf＝ＣＨ3；Ｒe＝ＨおよびＲf＝ＮＯ2；Ｒe＝ＨおよびＲf＝ＣＮ；Ｒe＝ＨおよびＲf＝ＣＯＯＨ；Ｒe＝ＨおよびＲf＝ＣＯＯＣＨ3；Ｒe＝ＨおよびＲf＝チオフェン−２−イルカルボニル；またはＲe＝ＨおよびＲf＝ＮＨ2である式Ｉｃの化合物である。まさに特に好ましいのは、Ｒe＝ＢｒおよびＲf＝ＣＦ3；Ｒe＝ＣｌおよびＲf＝ＣＦ3；Ｒe＝ＣＦ3およびＲf＝ＣＦ3；Ｒe＝ＦおよびＲf＝ＣＦ3；Ｒe＝ＳＯ2ＣＨ3およびＲf＝Ｃｌ；Ｒe＝ＣｌおよびＲf＝Ｈ；Ｒe＝ＣｌおよびＲf＝ＣＨ3；Ｒe＝ＨおよびＲf＝ＮＯ2；Ｒe＝ＨおよびＲf＝ＣＮ；Ｒe＝ＨおよびＲf＝ＣＯＯＨ；Ｒe＝ＨおよびＲf＝ＣＯＯＣＨ3；Ｒe＝ＨおよびＲf＝チオフェン−２−イルカルボニル；またはＲe＝ＨおよびＲf＝ＮＨ2である式Ｉｃの化合物である。まさに特に好ましいのは、同様に、Ｒe＝ＳＯ2ＣＨ3およびＲf＝ＣＯＯＣＨ3および／またはＲe＝ＣＨ3およびＲf＝Ｃｌである式Ｉｃの化合物である。
【０１１３】
式Ｉａ、Ｉｂおよび／またはＩｃの化合物において、Ｒ1’、ｐ、Ｌ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｒ2およびｑは、上文／下文で示す意味を有する。
【０１１４】
式Ｉの化合物への言及は、他に指示の無い限り、すべての関連する従属式および／または部分式、特に従属式Ｉａ、Ｉｂおよび／またはＩｃならびに好ましくは部分式Ｉ.１)からＩ.１２)への言及を含む。
【０１１５】
式Ｉの化合物は１つまたは複数のキラリティーの中心を持つことができ、それ故、さまざまな立体異性形態で存在することができる。式Ｉはすべてのこれらの形態を包含する。
【０１１６】
したがって、本発明は、特に、少なくとも１つの前記基が、上で示した好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群は、以下の部分式Ｉ.１)からＩ.１２)により表すことができ、それは式Ｉに適合し、式中これまでより詳細に示されていない基は、式Ｉに対して示した意味を有しており、ただしその中で、
Ｉ.１）において、Ｒ1は、互いに独立して、ＡまたはＨａｌ、好ましくはアルキルまたはＨａｌを意味し、
ｍは、１、２または３を意味し；
Ｉ.２）において、Ｒ1は、互いに独立して、ＣＨ3、ＣＦ3、ＦまたはＢｒを意味し、
ｍは、１、２または３を意味し；
Ｉ.３）において、Ｒ1は、互いに独立して、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＳＯ3Ａ、Ｃ(＝Ｏ)Ａ、ＮＨ2、ＮＨＡまたはＮＯ2を意味し、
ｍは、１、２または３、好ましくは１または２を意味し；
Ｉ.４）において、Ｒ1は、互いに独立して、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＳＯ2アルキル、ＳＯ3アルキル、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｃ(＝Ｏ)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)複素環またはＮＯ2を意味し、
ｍは、１、２または３、好ましくは１または２を意味し；
Ｉ.５）において、Ｒ1は、互いに独立して、Ｈａｌ、アルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＳＯ2アルキル、ＳＯ3アルキル、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｃ(＝Ｏ)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)複素環またはＮＯ2を意味し、
ｍは、１、２または３、好ましくは１または２を意味し、
Ｒ1’は、ＨａｌまたはＡ、好ましくはＨａｌまたはアルキルを意味し、
ｐは、０または１を意味し；。
【０１１７】
Ｉ.６）において、Ｒ1は、互いに独立して、Ｈａｌ、アルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＳＯ2アルキル、ＳＯ3アルキル、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｃ(＝Ｏ)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)複素環またはＮＯ2を意味し、
ｍは、１、２または３、好ましくは１または２を意味し、
Ｒ1’は、ＨａｌまたはＡ、好ましくはＨａｌまたはアルキルを意味し、
ｐは、０または１を意味し、
Ｌは、Ｏ、ＳまたはＣＨ2、好ましくはＯまたはＣＨ2を意味し；
Ｉ.７）において、Ｒ1は、互いに独立して、Ｈａｌ、アルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＳＯ2アルキル、ＳＯ3アルキル、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｃ(＝Ｏ)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)複素環またはＮＯ2を意味し、
ｍは、１、２または３、好ましくは１または２を意味し、
Ｒ1’は、ＨａｌまたはＡ、好ましくはＨａｌまたはアルキルを意味し、
ｐは、０または１を意味し、
Ｌは、Ｏ、ＳまたはＣＨ2、好ましくはＯまたはＣＨ2を意味し；。
【０１１８】
Ｉ.８）において、Ｒ1は、互いに独立して、Ｈａｌ、アルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＳＯ2アルキル、ＳＯ3アルキル、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｃ(＝Ｏ)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)複素環またはＮＯ2を意味し、
ｍは、１、２または３、好ましくは１または２を意味し、
Ｒ1’は、ＨａｌまたはＡ、好ましくはＨａｌまたはアルキルを意味し、
ｐは、０または１を意味し、
Ｌは、Ｏ、ＳまたはＣＨ2、好ましくはＯまたはＣＨ2を意味し、
Ｒ2は、Ａ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＨ2、好ましくはＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮＨ2を意味し、
ｑは、０、１または２を意味し；
Ｉ.９）において、Ｒ1は、互いに独立して、Ｈａｌ、アルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＳＯ2アルキル、ＳＯ3アルキル、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｃ(＝Ｏ)アルキル、Ｃ(＝Ｏ）複素環またはＮＯ2を意味し、
ｍは、１、２または３、好ましくは１または２を意味し、
Ｒ1’は、ＨａｌまたはＡ、好ましくはＨａｌまたはアルキルを意味し、
ｐは、０または１を意味し、
Ｌは、Ｏ、ＳまたはＣＨ2、好ましくはＯまたはＣＨ2を意味し、
Ｒ2は、Ａ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＨ2、好ましくはＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮＨ2を意味し、
ｑは、０、１または２を意味し、基
【０１１９】
【化１１】
【０１２０】
は、
【０１２１】
【化１２】
【０１２２】
（式中、Ｌ、Ｒ2およびｑは上で示した意味を有する）から選択され；
Ｉ.１０）において、Ｒ1’は、ＨａｌまたはＡ、好ましくはＨａｌまたはアルキルを意味し、
ｐは、０または１を意味し、
Ｌは、Ｏ、ＳまたはＣＨ2、好ましくはＯまたはＣＨ2を意味し、
Ｒ2は、Ａ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＨ2、好ましくはＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮＨ2を意味し、
ｑは、０、１または２を意味し、基
【０１２３】
【化１３】
【０１２４】
は、Ｉ.９）で示した意味を有しており；
Ｉ.１１）において、Ｌは、Ｏ、ＳまたはＣＨ2、好ましくはＯまたはＣＨ2を意味し、
Ｒ2は、Ａ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＨ2、好ましくはＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮＨ2を意味し、
ｑは、０、１または２を意味し、基
【０１２５】
【化１４】
【０１２６】
は、Ｉ.９）で示した意味を有しており；
Ｉ.１２）において、Ｒ2は、Ａ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＨ2、好ましくはＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮＨ2を意味し、
ｑは、０、１または２を意味し、基
【０１２７】
【化１５】
【０１２８】
は、Ｉ.９）で示した意味を有しており；
すべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体である。
【０１２９】
特に好ましいのは化合物(１)〜(４１)から選択される本発明による化合物である。
【０１３０】
【化１６】
【０１３１】
（１）(５−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)−フェニル]アミン
【０１３２】
【化１７】
【０１３３】
（２）[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル](６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)−アミン
【０１３４】
【化１８】
【０１３５】
（３）(６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン
【０１３６】
【化１９】
【０１３７】
（４）(５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]−アミン
【０１３８】
【化２０】
【０１３９】
（５）(４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)−フェニル]アミン
【０１４０】
【化２１】
【０１４１】
（６）(４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)−フェニル]アミン
【０１４２】
【化２２】
【０１４３】
（７）(５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン
【０１４４】
【化２３】
【０１４５】
（８）(５−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)−フェニル]アミン
【０１４６】
【化２４】
【０１４７】
（９）(５,６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン
【０１４８】
【化２５】
【０１４９】
（１０）(５,６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]アミン
【０１５０】
【化２６】
【０１５１】
（１１）(５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン
【０１５２】
【化２７】
【０１５３】
（１２）(５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]アミン
【０１５４】
【化２８】
【０１５５】
（１３）(４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)［４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル］アミン
【０１５６】
【化２９】
【０１５７】
（１４）(４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)−フェニル]アミン
【０１５８】
【化３０】
【０１５９】
（１５）(４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)−フェニル]アミン
【０１６０】
【化３１】
【０１６１】
（１６）(４,５−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン
【０１６２】
【化３２】
【０１６３】
（１７）(５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]−アミン
【０１６４】
【化３３】
【０１６５】
（１８）(５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]−アミン
【０１６６】
【化３４】
【０１６７】
（１９）(４,６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)−フェニル]アミン
【０１６８】
【化３５】
【０１６９】
（２０）(４,６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)−フェニル]アミン
【０１７０】
【化３６】
【０１７１】
（２１）[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル](６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)−アミン
【０１７２】
【化３７】
【０１７３】
（２２）(６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]アミン
【０１７４】
【化３８】
【０１７５】
（２３）(４,５−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]アミン
【０１７６】
【化３９】
【０１７７】
（２４）(５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]−アミン
【０１７８】
【化４０】
【０１７９】
（２５）(４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン
【０１８０】
【化４１】
【０１８１】
（２６）(５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]アミン
【０１８２】
【化４２】
【０１８３】
（２７）(４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(２,６−ジメチルピリミジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン
【０１８４】
【化４３】
【０１８５】
（２８）Ｎ−メチル−４−[４−(ブロモトリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ)−フェノキシ]ピリジン−２−カルボキサミド
【０１８６】
【化４４】
【０１８７】
（２９）２−[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニルアミノ]−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル
【０１８８】
【化４５】
【０１８９】
（３０）[４−(２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルオキシ)フェニル](４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)アミン
【０１９０】
【化４６】
【０１９１】
（３１）(４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(２,６−ジメチルピリミジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン
【０１９２】
【化４７】
【０１９３】
（３２）[４−(２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルオキシ)フェニル](４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)アミン
【０１９４】
【化４８】
【０１９５】
（３３）(６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン
【０１９６】
【化４９】
【０１９７】
（３４）メチル２−[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニルアミノ]−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート
【０１９８】
【化５０】
【０１９９】
（３５）２−[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニルアミノ]−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
【０２００】
【化５１】
【０２０１】
（３６）メチル７−メタンスルホニル−２−[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニルアミノ]−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート
【０２０２】
【化５２】
【０２０３】
（３７）(４−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)−フェニル]アミン
【０２０４】
【化５３】
【０２０５】
（３８）[４−(２,６−ジメチルピリミジン−４−イルオキシ)フェニル](４−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)アミン
【０２０６】
【化５４】
【０２０７】
（３９）[４−(２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルオキシ)フェニル](４−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)アミン
【０２０８】
【化５５】
【０２０９】
（４０）Ｎ−メチル−４−｛４−[６−(１−チオフェン−２−イルメタノイル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ]フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド
【０２１０】
【化５６】
【０２１１】
（４１）Ｎ2−[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]−３Ｈ−ベンズイミダゾール−２,５−ジアミン
本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの塩、ならびに上文／下文に記載の式Ｉの化合物および医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の調製方法であって、
式ＩＩの化合物
【０２１２】
【化５７】
【０２１３】
（式中、Ｒ1およびｍは、上文／下文に示した意味を有する）を、式ＩＩＩの化合物
【０２１４】
【化５８】
【０２１５】
（式中、Ｒ1’、Ｌ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｒ2およびｑは、上文／下文に示した意味を有する）と反応させ、
必要に応じて、得られた式Ｉの化合物を単離し、かつ／または式Ｉの塩基または酸をその塩の１つに変換することを特徴とする方法に関する。
【０２１６】
本発明による化合物、および同様に、それらを調製するための出発材料は、別に、文献(例えば、Houben-WeylのMethoden der organischen Chemie［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart等の標準的な著作物）に記載されているそれ自体知られている方法により、正確には既知であって前記反応に適した条件下で調製する。それ自体知られている別形を使用することもできるがここでさらに詳しく記述することはしない。
【０２１７】
必要に応じて、出発材料はまた、それらが反応混合物から分離せず、それよりむしろ直ちに本発明による化合物にさらに変換するように、原位置(in situ)で形成させることもできる。
【０２１８】
式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることによって得る。
【０２１９】
その反応は、不活性溶媒中、例えばＮ,Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド等のカップリング剤の存在下で一般に行われる。使用する条件によって、反応時間は、数分と１４日の間であり、反応温度は、約０℃と２００℃の間、通常は２０℃と１５０℃の間、特に２０℃と１３０℃の間である。
【０２２０】
適当な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の炭化水素類；トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはジオキサン等のエーテル類；エチレングリコールモノメチルエーテルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム)等のグリコールエーテル類；アセトンまたはブタノン等のケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)等のアミド類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)等のスルホキシド類；二硫化炭素；ギ酸または酢酸等のカルボン酸類；ニトロメタンまたはニトロベンゼン等のニトロ化合物類；酢酸エチル等のエステル類、あるいは前記溶媒類の混合物である。
【０２２１】
出発化合物は一般に既知である。それらが新規である場合は、それ自体既知の方法により調製することができる。式IIIのチオイソシアナートは、好ましくは、例えば１,１’−チオカルボニルジイミダゾールとの反応による、対応するアニリン誘導体由来の[脱文(lacuna)]である。
【０２２２】
本発明による化合物の塩基は、酸を使用した関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基と酸をエタノール等の不活性溶媒中で反応させ、続いて蒸発させることにより、変換することができる。この反応のための適当な酸は、特に生理的に許容される塩を生じさせるものである。したがって、無機酸、例えば、硫酸、硝酸、塩化水素酸または臭化水素酸等のハロゲン化水素酸類、オルトリン酸等のリン酸類、スルファミン酸、さらに有機酸、特に、脂肪族、脂環族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸、ラウリル硫酸を使用することが可能である。生理的非許容性の酸との塩、例えばピクリン酸塩は、本発明による化合物の単離および／または精製のために使用することができる。
【０２２３】
本発明は、さらに、該化合物および／または生理的に許容されるそれらの塩の、特に非化学的方法による薬剤(医薬品組成物)を調製するための使用に関する。それらは、ここで少なくとも１つの固体、液体および／または半液体の賦形剤または補助剤と共に、必要に応じて１つまたは複数のさらなる有効成分と組み合わせて、適当な剤形に変換することができる。
【０２２４】
本発明は、さらに、本発明による少なくとも１つの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに場合により賦形剤および／または補助剤を含む薬剤に関する。
【０２２５】
医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。上記単位は、処置する状態、投与の方法ならびに患者の年齢、体重および状態により、例えば、本発明による化合物の０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇを含むことができ、または医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。好ましい投薬単位の製剤は、有効成分の上で示した１日量または分割投与量、あるいは対応するそれらの画分を含むものである。さらに、この型の医薬品製剤は、医薬品技術において一般に知られている方法を使用して調製することができる。
【０２２６】
医薬品製剤は、任意の望ましい適切な方法、例えば、経口(頬側または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所(頬側、舌下または経皮を含む）、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む)の方法による投与に適合させることができる。上記製剤は、例えば、有効成分を賦形剤(１つまたは複数)または補助剤(１つまたは複数)と組み合わせることにより、医薬品技術において知られているすべての方法を使用して調製することができる。
【０２２７】
経口投与に適合する医薬品製剤は、例えばカプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液；食用気泡または気泡食品；あるいは水中油滴型乳濁液または油中水滴型乳濁液等の独立単位として投与することができる。
【０２２８】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形の経口投与の場合、有効成分要素は、例えばエタノール、グリセロール、水および同種のものなど、経口で、毒性がなく、医薬品に許容される不活性の賦形剤と組み合わせることができる。粉末は、化合物を適当な細かい粒度に粉砕し、それを同じように粉砕した医薬品用賦形剤、例えば食用になる炭水化物等、例えばデンプンまたはマンニトール等と混合することにより調製する。香料、防腐剤、分散剤および染料をさらに存在させることができる。
【０２２９】
カプセルは、粉末混合物を上記のように調製し、成型したゼラチンの殻にそれを充填することにより製造する。例えば、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形のポリエチレングリコール等の流動促進剤および滑剤を充填作業の前に粉末混合物に添加することができる。例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム等の錠剤分解物質または可溶化剤を、カプセルが摂取された後の薬剤の有効性を改良するためにさらに加えることができる。
【０２３０】
さらに、所望によりまたは必要に応じて、適当な結合剤、滑剤および錠剤分解物質ならびに染料をその混合物中にさらに組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖例えばグルコースまたはβ−ラクトース等、トウモロコシからつくった甘味料、天然および合成ゴム例えばアラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム等、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス類などが挙げられる。これらの剤形に使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。錠剤分解物質としては、それらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、その混合物を粒状にするか乾式プレスにかけ、滑剤および錠剤分解物質を加え、全体の混合物を加圧成型して錠剤を生じさせることにより製剤化する。粉末混合物は、適当な方法で粉砕した化合物を、上記のような希釈剤または基材および場合により結合剤例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等、溶解遅延剤例えばパラフィン等、吸収促進剤例えば第四級塩等、および／または吸収剤例えばベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウム等と混合することにより調製する。粉末混合物は、それを結合剤例えばシロップ、デンプン糊、アカディア(acadia)粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液等、で湿潤させ、それを加圧して篩を通すことにより顆粒状にすることができる。顆粒化の別法として、粉末混合物を打錠器に通し、不均一の形状の塊りを生じさせてそれを破砕して顆粒を形成させることもできる。その顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油を添加して錠剤の鋳型へのくっつきを防止するように滑らかにすることができる。その滑らかにした混合物を、次に加圧して錠剤を生じさせる。本発明による化合物はまた、自由に流れる不活性賦形剤と混合し、次いで、顆粒化または乾式プレスのステップを行わずに直接加圧して錠剤を生じさせることもできる。セラックシール層、糖またはポリマー材料の層からなる透明または不透明な保護層およびワックスの光沢層が存在してもよい。異なる用量単位の間を区別することができるように、染料をこれらのコーティングに添加することができる。
【０２３１】
経口液例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤等は、所定量が化合物の事前に特定した量を含むように用量単位の形で調製することができる。シロップは適当な香料の水溶液中に化合物を溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル剤は毒性のないアルコール媒体を使用して調製する。懸濁剤は毒性のない媒体中に化合物を分散させることによって製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤例えばエトキシレート化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類等、防腐剤、香料添加剤例えばペパーミント油等、あるいは天然甘味料もしくはサッカリン、またはその他の人工甘味料などをさらに添加することができる。
【０２３２】
経口投与のための用量単位の製剤は、所望に応じて、マイクロカプセルに封入することができる。その製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスおよび同種のもの中の粒子材料のコーティングまたは埋め込みによって、放出が延長または遅延するように調製することができる。
【０２３３】
本発明による化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、例えば小さい単層小胞、大きい単層小胞および多層小胞等のリポソーム送達系の形で投与することができる。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン等さまざまなリン脂質から形成することができる。
【０２３４】
本発明による化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。該化合物はまた、目標の薬剤の担体としての可溶性ポリマーに結合させることもできる。上記ポリマーは、パルミトイル基により置換されている、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシンを包含し得る。該化合物は、さらに、薬剤の制御放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリラート、およびヒドロゲルの橋かけまたは両親媒性ブロック共重合体に結合させることができる。
【０２３５】
経皮的投与に適合する医薬品製剤は、レシピエントの表皮に伸ばして密接に接触させる独立した硬膏剤として投与することができる。かくして、例えば、有効成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３(６)，３１８(１９８６)の中で一般用語で記載されているイオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
【０２３６】
局所投与に適合する医薬品化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤として製剤化することができる。
【０２３７】
眼またはその他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療のためには、製剤は、好ましくは局所の軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を与える製剤の場合、有効成分はパラフィンまたは水混和性のクリーム基剤のいずれかと共に使用することができる。別法では、有効成分は水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤により製剤化して、クリーム剤を生じさせることができる。
【０２３８】
眼の局所適用に対応する医薬品製剤としては点眼液が挙げられ、その有効成分は適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁させる。
【０２３９】
口中の局所適用に対応する医薬品製剤としては、トローチ剤、パステル剤およびうがい薬が含まれる。
【０２４０】
直腸投与に適合する医薬品製剤は、座剤または浣腸剤の形で投与することができる。
【０２４１】
担体物質が固体である経鼻投与に適合する医薬品製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末を含み、それは、鼻呼吸をするやり方で、すなわち、鼻の近くに保持した粉末を含有する容器から鼻腔を通して急速に吸入することにより投与される。担体物質が液体の鼻腔用スプレーまたは鼻点滴剤としての投与に適した製剤は、水または油中の有効成分の溶液を含む。
【０２４２】
吸入による投与に適合する医薬品製剤は、微細な粒子状粉末または霧を含み、それはさまざまな型のエアロゾルの加圧容器、噴霧器または吸入器により発生させることができる。
【０２４３】
膣投与に適合する医薬品製剤は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー製剤として投与することができる。
【０２４４】
非経口的投与に適合する医薬品製剤としては、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含んでおり、それを用いて製剤を治療されるレシピエントの血液と等張にする水性および非水性の無菌の注射液、ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性の無菌の懸濁剤が挙げられる。その製剤は、単回投与または複数回投与の容器、例えば密閉したアンプルおよびガラス瓶で投与することができ、使用直前に無菌の担体液(例えば注射のための水)の添加のみが必要であるように凍結乾燥した状態で保存することができる。
【０２４５】
処方せんにしたがって調製される注射液または懸濁剤は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０２４６】
上で特に言及した構成要素に加えて、該製剤が、独特のタイプの製剤に対して技術的に通常のその他の作用物質も含むことができることは言うまでも無く、したがって、例えば、経口投与に適する製剤は香料を含むことができる。
【０２４７】
本発明の化合物の治療有効量は、例えば、その動物の年齢と体重、治療を必要とする正確な状態、およびその重傷度、製剤の性質および投与の方法を含む多数の要因に依存し、最終的には治療をする医師または獣医により決定される。しかしながら、腫瘍性増殖、例えば結腸癌または乳癌の治療のための本発明による化合物の有効量は、一般に、１日にレシピエント(哺乳類)の体重１ｋｇ当たりの０．１から１００ｍｇの範囲、特に、典型的には、１日に体重１ｋｇ当たりの１から１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成熟した哺乳類に対する１日当たりの実際量は、通常、７０と７００ｍｇの間であり、この量は、１日当たりの単回投与量として、または通常は、全体の１日の投与量が同じになるように１日当たりの連続した分割投与量(例えば、２回、３回、４回、５回または６回等)として投与することができる。塩または溶媒和物あるいはそれらの生理的に機能する誘導体の有効量は、本発明による化合物それ自体の有効量の一部分として決定することができる。同様の投与量が上記のその他の状態の治療に対して適しているものと見なすことができる。
【０２４８】
本発明は、その上、少なくとも１つの本発明による化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体と、少なくとも１つのさらなる薬剤有効成分を含む薬剤に関する。
【０２４９】
本発明はまた、
（ａ）本発明の化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量と、
（ｂ）さらなる薬剤有効成分の有効量
の別々のパックからなるセット(キット)に関する。
【０２５０】
該セットは、箱、個々の瓶、袋またはアンプル等の適当な容器よりなる。そのセットは、例えば、それぞれが有効量の本発明による化合物ならびに／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体と、有効量のさらなる薬剤有効成分を、溶解された形または凍結乾燥された形で含む。
【０２５１】
使用
本化合物は、チロシンキナーゼにより誘発される疾患の治療における、哺乳類特に人に対する医薬品有効成分として適している。これらの疾患としては、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖を促進するする病的な新血管形成(または血管新生)、眼の新血管形成(糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症など)および炎症(乾癬、関節リウマチなど)が挙げられる。
【０２５２】
本発明は、本発明による化合物および／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、癌の治療および予防のための薬剤を調製するための使用を含む。治療のため選択される癌腫は、脳癌、尿生殖路癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌の群から始まる。選択される癌の形態のさらなる群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌である。
【０２５３】
同様に含まれるのは、本発明による化合物および／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、血管新生が関与する疾患の治療または予防のための薬剤を調製するための使用である。
【０２５４】
血管新生が関与する上記疾患は、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症および同種のもの等の眼疾患である。
【０２５５】
本発明による化合物ならびに／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、炎症性疾患の治療または予防のための薬剤を調製するための使用も、また、本発明の範囲に含まれる。上記炎症性疾患の例としては、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応などが挙げられる。
【０２５６】
同様に含まれるのは、本発明による化合物ならびに／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、哺乳類におけるチロシンキナーゼ誘発性疾患もしくはチロシンキナーゼ誘発性状態の治療または予防のための薬剤を調製するための使用であって、この方法は、本発明による化合物の治療有効量を、上記治療を必要としている病気の哺乳動物に投与する。その治療量は、その特定の疾患によって変化し、必要以上の努力無しで当該技術に熟達した者によって決定され得る。
【０２５７】
本発明はまた、本発明による化合物ならびに／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、網膜血管新生の治療または予防のための薬剤を調製するための使用を含む。
【０２５８】
糖尿病性網膜症および加齢黄斑変性症等の眼疾患の治療または予防のための方法は、同じく本発明の一部である。関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏反応等の炎症性疾患の治療または予防、ならびに骨肉腫、骨関節炎およびクル病の群に由来する骨の病態の治療または予防のための使用は、同じく本発明の範囲に含まれる。
【０２５９】
「チロシンキナーゼ誘発性疾患または状態」という表現は、１つまたは複数のキナーゼの活動によって決まる病的状態を指す。チロシンキナーゼは、増殖、接着ならびに遊走および分化を含むさまざまな細胞活動のシグナル伝達経路に直接または間接的に参加する。チロシンキナーゼ活性と関連する疾患としては、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖を促進する病的な新血管形成、眼の新血管形成(糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症など)および炎症(乾癬、関節リウマチなど)が挙げられる。
【０２６０】
本発明による化合物は、癌の治療のために患者に投与することができる。本化合物は、腫瘍の血管新生を阻害し、それにより腫瘍の増殖に影響を及ぼす(Ｊ.Ｒａｋら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ,５５：４５７５〜４５８０,１９９５)。本発明による化合物の血管新生阻害特性はまた、網膜新生血管と関係するある一定の形の失明の治療にも適している。
【０２６１】
本発明による化合物はまた、癌化骨軟化症としても知られる、骨肉腫、骨関節炎およびクル病(Ｈａｓｅｇａｗａら，Ｓｋｅｌｅｔａｌ Ｒａｄｉｏｌ.２８，ｐｐ.４１〜４５,１９９９；Ｇｅｒｂｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ.５，Ｎｏ.６，ｐｐ．６２３〜６２８，Ｊｕｎｅ １９９９)等のある骨の病態の治療にも適している。ＶＥＧＦは、成熟した破骨細胞中に発現するＫＤＲ／Ｆｌｋ−１を介して破骨細胞の骨吸収を直接促進するため(ＦＥＢＳ Ｌｅｔ．４７３：１６１〜１６４(２０００)；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４１：１６６７(２０００））、本化合物はまた、骨粗鬆症およびパジェット病等の骨吸収と関係する状態の治療および予防にも適する。
【０２６２】
該化合物はまた、脳卒中等の脳の虚血の発症の後に起こる組織障害を、虚血に続く脳水腫、組織障害および再灌流傷害を減少することによって(Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ １１：２６５〜２７０(１９９８)；Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ．１０４：１６１３〜１６２０(１９９９)）、減少または予防するために使用することができる。
【０２６３】
本発明は、したがって、本発明による化合物、ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の、キナーゼシグナル伝達の、阻害、制御および／または調節が役割を果たす疾患の治療用の薬剤を調製するための使用に関する。
【０２６４】
選択は、ここで、チロシンキナーゼおよびＲａｆキナーゼの群から選ばれるキナーゼに与えられる。
【０２６５】
そのチロシンキナーゼは好ましくはＴＩＥ−２である。
【０２６６】
本発明による化合物によるチロシンキナーゼの阻害により影響される疾患を治療する薬剤を調製するための、請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の使用が選択される。
【０２６７】
本発明による化合物によるＴＩＥ−２の阻害により影響される疾患を治療する薬剤を調製するための使用が特に選択される。
【０２６８】
特別な選択は、疾患が固形腫瘍である疾患の治療のための使用に与えられる。
固形腫瘍は、脳腫瘍、尿生殖路の腫瘍、リンパ系の腫瘍、胃腫瘍、喉頭腫瘍および肺腫瘍の群から好ましくは選択される。
該固形腫瘍は、さらに、好ましくは、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌の群から選択される。
【０２６９】
本発明は、さらに本発明による化合物の、血管新生が関与する疾患の治療のための使用に関する。
該疾患は好ましくは眼疾患である。
本発明は、さらに、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症および／または炎症性疾患の治療のための使用に関する。
【０２７０】
該炎症性疾患は、好ましくは、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏反応の群から選択される。
【０２７１】
本発明は、さらに、本発明による化合物の、骨の病態の治療のためであって、該骨の病態が、骨肉腫、骨関節炎およびクル病の群を起源とするものである使用に関する。
【０２７２】
本発明による化合物は、Ｒａｆキナーゼ(該Ｒａｆキナーゼは、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＲａｆ−１からなる群から選択される)により引き起こされ、媒介されかつ／または伝播する疾患を治療する薬剤を調製するために適している。
【０２７３】
過剰増殖性疾患および非過剰増殖性疾患の群からの疾患を治療するための使用が好ましい。
【０２７４】
これらは癌性疾患または非癌性疾患である。
その非癌性疾患は、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患からなる群から選択される。
その癌性疾患は、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択される。
【０２７５】
本発明による化合物はまた、治療中の状態に対してそれらが特に有用であるために選択される他のよく知られた治療薬と同時に投与することもできる。例えば、骨の状態の場合、有利である組み合わせとしては、アレンドロネートおよびリセドロネート等の再吸収抑制性ビスフォスフォネート、αｖβ３拮抗薬等のインテグリン遮断薬(以下でさらに明らかにする）、プレムプロ(Prempro)(登録商標）、プレマリン(Premarin)(登録商標）およびＥｎｄｏｍｅｔｒｉｏｎ(登録商標)等のホルモン補充療法で使用される共役エストロゲン；ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ＣＰ−３３６，１５６(Pfizer)およびラソフォキシフェン(lasofoxifene)等の選択的エストロゲン受容体調節物質(ＳＥＲＭ）、カテプシンＫ阻害薬、およびＡＴＰプロトンポンプ阻害薬とのものが挙げられる。
【０２７６】
本化合物はまた、既知の抗癌剤との組み合わせにも適している。これらの既知の抗癌剤としては、以下の：エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞傷害性作用物質、抗増殖性作用物質、プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬およびその他の血管新生阻害薬が挙げられる。本化合物は、放射線治療と同時に投与するのに特に適している。放射線治療との組み合わせにおけるＶＥＧＦ阻害の相乗効果が技術的に記載されている(ＷＯ００／６１１８６参照）。
【０２７７】
「エストロゲン受容体調節物質」とは、その機構は無視して、エストロゲンの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調節物質の例としては、非限定で、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−[７−(２,２−ジメチル−ｌ−オキソプロポキシ−４−メチル−２−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル)フェニル２,２−ジメチルプロパノアート、４,４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２,４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が挙げられる。
【０２７８】
「アンドロゲン受容体調節物質」とは、機構は無視して、アンドロゲンの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節物質の例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが挙げられる。
【０２７９】
「レチノイド受容体調節物質」とは、機構は無視して、レチノイドの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。上記レチノイド受容体調節物質の例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−(４’−ヒドロキシフェニル)レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【０２８０】
「細胞傷害性作用物質」とは、主として細胞機能に対する直接作用によるかまたは細胞減数分裂を伴う阻害もしくは干渉により細胞死をもたらす化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、マイクロチューブリン阻害薬およびトポイソメラーゼ阻害薬が含まれる。
【０２８１】
細胞傷害性作用物質の例としては、非限定で、チラパザミン、セルテネフ、カケクチン、イフォスアミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモロゾマイド、ヘプタプラチン(heptaplatin）、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム(dibrospidium chloride）、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ(２−メチルピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、(トランス，トランス，トランス)ビス−μ−(ヘキサン−１,６−ジアミン)μ−[ジアミン白金(II))ビス[ジアミン(クロロ)白金(II))テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン(diarizidinylspermine）、三酸化ヒ素、１−(11−ドデシルアミノ−l0−ヒドロキシウンデシル)−３,７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトザントロン、ピラルビシン、ピナフィド(pinafide）、バイルビシン(valrubicin）、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−13−デオキソ−10−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンが挙げられる(ＷＯ００／５００３２参照）。
【０２８２】
マイクロチューブリン阻害薬の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’,４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オウリスターチン（auristatin）、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０２８３】
トポイソメラーゼ阻害薬のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデンシャルトルーシン(chartreusin)、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ[３,４,５−ｋｌ]アクリジン−２−(６Ｈ)プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ[デ]ピラノ[３’，４’：ｂ,７]インドリジノ[１,２ｂ]キノリン−10,13(９Ｈ,15Ｈ)ジオン、ルルトテカン(lurtotecan)、７−[２−(Ｎ−イソプロピルアミノ)エチル](20Ｓ)−カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９−ヒドロキシ−５,６−ジメチル−６Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]カルバゾール−ｌ−カルボキシアミド、アスラクライン(asulacrine）、(５ａ,５aB,８aa,９ｂ)−９−[２−[Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチルアミノ]エチル]−５−[４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル]−５,５ａ,６,８,８ａ,９−ヘキソヒドロフロ(３’，４’：６,７)ナフト(２,３−ｄ)−１,３−ジオキソール−６−オン、２,３−(メチレンジオキシ)−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ[ｃ]フェナントリジニウム、６,９−ビス[(２−アミノエチル)アミノ]ベンゾ[ｇ]イソキノリン−５,10−ジオン、５−(３−アミノプロピルアミノ)−７,10−ジヒドロキシ−２−(２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ[４,５,１−デ]アクリジン−６−オン、Ｎ−[１−[２(ジエチルアミノ)エチルアミノ]−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］フォルムアミド、Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン−４−カルボキシアミド、６−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ[２,１−ｃ]キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０２８４】
「抗増殖性作用物質」としては、アンチセンスＲＮＡおよびアンチセンスＤＮＡのオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、ＩＮＸ３００１など、および、代謝拮抗物質、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン水酸化ナトリウム(fosteabine sodium hydrate)、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−[５−(２,３−ジヒドロベンゾルリル)スルホニル]−Ｎ’−(３,４−ジクロロフェニル)尿素、Ｎ６−[４−デオキシ−４−[Ｎ２−[２(Ｅ),４(Ｅ)−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アピリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン(troxacitabine）、４−[２−アミノ−４−オキソ−４,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ[５,４−ｂ]−１,４−チアジン−６−イル−(Ｓ)−エチル]−２,５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、11−アセチル−８−(カルバモイルオキシメチル)−４−フォルミル−６−メトキシ−14−オキサ−１,11−ジアザテトラシクロ(７.４.１.０.０)テトラデカ−２,４,６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワンソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどが挙げられる。「抗増殖性作用物質」としてはまた、「血管新生阻害薬」のもとで掲げたもの以外のトラスツズマブ等の増殖因子に対するモノクローナル抗体、および組換えウイルスが介在する遺伝子により送達することができるｐ５３等の腫瘍抑制遺伝子導入も含まれる(例えば、米国特許第６０６９１３４号参照）。
【０２８５】
本発明は、さらに、疾患を治療する薬剤を調製するための本発明による化合物の使用に関するものであり、その疾患は血管新生障害を特徴とする。その疾患は好ましくは癌性の疾患である。
血管新生障害は、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＲＦ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３活性が阻害されることにより好ましくはもたらされる。
したがって、ＶＥＧＲＦ−２活性を阻害する薬剤を調製するための本発明による化合物の使用もまた特に優先される。
【０２８６】
アッセイ
実施例に記載した本発明による化合物は、下記のアッセイ法により試験され、キナーゼ阻害活性を有することが見出された。他のアッセイ法は、文献から知られており当業者により容易に実施することができる(例えば、Ｄｈａｎａｂａｌら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：１８９〜１９７；Ｘｉｎら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２７４：９１１６〜９１２１；Ｓｈｅｕら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.１８：４４３５〜４４４１；Ａｕｓｐｒｕｎｋら、Ｄｅｖ.Ｂｉｏｌ.３８：２３７〜２４８；Ｇｉｍｂｒｏｎｅら、Ｊ.Ｎａｔｌ.Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ.５２：４１３〜４２７；Ｎｉｃｏｓｉａら、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ １８：５３８〜５４９を参照）。
【０２８７】
ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
ＶＥＧＦ受容体活性は、放射標識されたリン酸塩を４：１のポリグルタミン酸／チロシン基質(ｐＥＹ)に組み込むことによって測定する。リン酸化したｐＥＹ生成物は、フィルター膜に捕捉され、放射標識されたリン酸塩の組み込みが、シンチレーション計数により数量化される。
【０２８８】
材料
ＶＥＧＦ受容体キナーゼ
ヒトＫＤＲの細胞間チロシンキナーゼドメイン(Ｔｅｒｍａｎ，Ｂ.Ｉ.ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ(１９９１)Ｖｏｌ.６，ｐｐ.１６７７〜１６８３.)およびＦｌｔ−１(Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｍ.ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ(１９９０)Ｖｏｌ.５，ｐｐ.５１９〜５２４)は、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ(ＧＳＴ）遺伝子融合タンパク質としてクローン化した。これは、ＧＳＴ遺伝子のカルボキシル末端におけるインフレーム融合物としてのＫＤＲキナーゼの細胞質ドメインをクローン化することによって達成された。可溶性組換え型ＧＳＴキナーゼドメイン融合タンパク質を、バキュロウイルス発現ベクター(ｐＡｃＧ２Ｔ、Pharmingen社)を使用してヨトウガ(Spodoptera frugiperda(Ｓｆ２１))由来昆虫細胞(Invitrogen社)中に発現させた。
【０２８９】
溶解緩衝液
５０ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、０.５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各１０ｍｇ／ｍｌ、および１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフッ化物(すべてSigma社）。
【０２９０】
洗浄緩衝液
５０ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、０.５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.０５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各１０ｍｇ／ｍｌ、および１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフッ化物
透析用緩衝液
５０ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、０.５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.０５％のトリトンＸ−１００、５０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各１０ｍｇ／ｍｌ、および１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフッ化物。
【０２９１】
１０×反応緩衝液
２００ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、１.０ＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＭｎＣｌ2、１０ｍＭのＤＴＴおよび５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン[ＢＳＡ](Sigma社)
酵素希釈緩衝液
５０ｍＭのトリス（ｐＨ７.４）、０.１ＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、１０％のグリセロール、１００ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ。
【０２９２】
１０×基質
７５０μｇ／ｍｌのポリ(グルタミン酸／チロシン；４：１)（Sigma社）
停止溶液
３０％トリクロロ酢酸、０.２Ｍのピロリン酸ナトリウム（いずれもFisher社）
洗浄溶液
１５％トリクロロ酢酸、０.２Ｍのピロリン酸ナトリウム
フィルタープレート
ミリポア＃ＭＡＦＣ ＮＯＢ、ＧＦ／Ｃグラスファイバー ９６−ウェルプレート。
【０２９３】
方法Ａ−タンパク質精製
１．Ｓｆ２１細胞に、５ウイルス粒子／細胞の感染多重度の組換えウイルスにより感染させ、２７℃で４８時間培養した。
【０２９４】
２．すべてのステップを４℃で実施した。感染した細胞は、1000×ｇで遠心分離することにより収集し、１/１０容の溶解緩衝液により４℃で３０分間溶解させ、続いて100.000×ｇで１時間の遠心分離をした。その上清を次に溶解緩衝液で平衡化させたグルタチオンセファローズカラム(Pharmacia社)に通し、５容の同じ緩衝液、続いて５容の洗浄緩衝液で洗浄した。組換え型ＧＳＴ−ＫＤＲタンパク質を洗浄緩衝液／１０ｍＭの還元グルタチオン(Sigma社)により溶出し、透析用緩衝液に向かって透析させた。
【０２９５】
方法Ｂ−ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
１．５０％ＤＭＳＯ中のアッセイに５μｌの阻害薬または対照を加える
２．５μｌの１０×反応緩衝液、５μｌの２５ｍＭ ＡＴＰ／１０μＣｉ[33Ｐ]ＡＴＰ（Amersham社）および５μｌの１０×基質を含有する３５μｌの反応混合物を加える
３．酵素希釈緩衝液中の１０μｌのＫＤＲ(２５ｎＭ)を添加することにより反応を開始させる
４．混合し、室温で１５分間培養する
５．５０μｌの停止溶液を加えて反応を停止させる
６．４℃で１５分間培養する
７．９０μｌのアリコートをフィルタープレートに移す
８．吸引し、洗浄溶液により３回洗浄する
９．３０μｌのシンチレーションカクテルを加え、プレートをシールし、Ｗａｌｌａｃｅ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターで数える。
【０２９６】
ヒト臍静脈内皮細胞有糸分裂誘発アッセイ
増殖因子に対して細胞分裂応答を仲介するＶＥＧＦ受容体の発現は、血管内皮細胞に大部分は限定される。培養液中のヒト臍静脈内皮細胞(ＨＵＶＥＣ)は、ＶＥＧＦの処置により増殖し、ＶＥＧＦ刺激に対するＫＤＲキナーゼ阻害薬の影響を数量化するアッセイ系として使用することができる。記載されているアッセイにおいて、静止状態のＨＵＶＥＣの単層は、ＶＥＧＦまたは塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)の添加２時間前に、媒体または試験化合物で処理する。ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦに対する細胞分裂の応答は、[3Ｈ]チミジンの細胞ＤＮＡへの取り込みを計量することによって測定する。
【０２９７】
材料
ＨＵＶＥＣ
初代培養単離品としての凍結ＨＵＶＥＣを、クロネティクス社(Clonetics Corp.)から購入する。その細胞は、内皮増殖培地(ＥＧＭ；クロネティクス社)で得られ、継代３〜７における分裂促進アッセイに使用する。
【０２９８】
培養皿
ＮＵＮＣＬＯＮ ９６ウェルポリスチレン組織培養皿(ＮＵＮＣ ＃１６７００８）
アッセイ培地
１ｇ／ｍｌのグルコース(低グルコースＤＭＥＭ；Mediatech社)と１０％(Ｖ/Ｖ)のウシ胎仔血清(Clonetics社)を含有するダルベッコ変法イーグル培地
試験化合物
試験化合物の作業原液は、１００％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中に、それらの望ましい最終濃度の４００倍の大きさに希釈する。１倍濃度への最終の希釈は、細胞に加える直前にアッセイ培地中で行った。
【０２９９】
１０×増殖因子
ヒトＶＥＧＦ１６５(５００ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ Systems社)およびｂＦＧＦ(１０ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ Systems社)の溶液をアッセイ培地中で調製する。
１０×［3Ｈ］チミジン
［メチル−3Ｈ］チミジン(２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Dupont-NEN社)を低グルコースＤＭＥＭ培地中８０μＣｉ／ｍｌに希釈する。
【０３００】
細胞洗浄培地
１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン(Boehringer-Mannheim社)を含有するハンクの平衡塩類溶液(Hank's balanced salt solution）
細胞溶解液
１Ｎ ＮａＯＨ、２％(ｗ/ｖ）のＮａ2ＣＯ3。
【０３０１】
方法１
ＥＧＭ中に保存したＨＵＶＥＣ単層を、トリプシン化によって収集し、９６ウェルプレートに１ウェル当たり１００μｌのアッセイ培地につき４０００個の細胞密度で蒔く。５％のＣＯ2を含有する湿った雰囲気中、３７℃で２４時間にわたり細胞増殖を阻止する。
【０３０２】
方法２
増殖阻止培地を、媒体(０.２５％[ｖ/ｖ]のＤＭＳＯ)または望ましい最終濃度の試験化合物のいずれかを含有する１００μｌのアッセイ培地により置換する。測定はすべて３回繰り返して行う。細胞を次に、試験化合物が細胞に入るようにするため、３７℃／５％ＣＯ2で２時間培養する。
【０３０３】
方法３
２時間にわたる前処理の後、細胞を、アッセイ培地、１０×ＶＥＧＨ溶液または１０×ｂＦＧＦ溶液のいずれかの１０μｌ／ウェルを添加して刺激する。細胞を次に３７℃／５％ＣＯ2で培養する。
【０３０４】
方法４
２４時間後、増殖因子の存在下、１０×[3Ｈ]チミジン(１０μｌ／ウェル)を加える。
【０３０５】
方法５
［3Ｈ］チミジンの添加３日後、培地を吸引により除去し、細胞を細胞洗浄培地で２度洗浄する(４００μｌ/ウェルに続いて２００μｌ/ウェル）。洗浄した接着細胞を、次に、細胞溶解液(１００μｌ/ウェル)を加え、３７℃に３０分加温して可溶化する。細胞溶解物を、１５０μｌの水を含有する７ｍｌのシンチレーションガラス瓶に移す。シンチレーションカクテル(５ｍｌ/ガラス瓶)を加え、細胞関連放射能を液体シンチレーション分光法により測定する。
【０３０６】
これらのアッセイによれば、式Ｉの化合物はＶＥＧＦの阻害薬であり、したがって、眼疾患、例えば糖尿病性網膜症の治療、および癌腫、例えば固形腫瘍の治療等における血管新生の阻害に適している。本化合物は、培養液中のヒト血管内皮細胞のＶＥＧＦ刺激の有糸分裂誘発を０.０１〜５.０μＭのＩＣ５０値で阻害する。これらの化合物はまた、関係するチロシンキナーゼについての選択性を示す(例えば、ＦＧＦＲ１およびＳｒｃファミリー；ＳｒｃキナーゼとＶＥＧＦＲキナーゼの間の関係、Ｅｌｉｃｅｉｒｉら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ, Ｖｏｌ.４, ｐｐ.９１５〜９２４, Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １９９９参照）。
【０３０７】
ＴＩＥ−２試験は、例えば、ＷＯ０２／４４１５６に示されている方法と同様に行うことができる。
該アッセイ法は、放射性33Ｐ−ＡＴＰの存在下のＴｉｅ−２キナーゼによる基質ポリ(Ｇｌｕ、Ｔｙｒ)のリン酸化反応において試験される物質の阻害活性を測定する。そのリン酸化された基質は、培養時間中に「フラッシュプレート」マイクロタイタープレートの表面に結合する。反応混合物を除去した後、マイクロタイタープレートを何回も洗浄し、その表面の放射能をその後測定する。測定される物質の阻害効果により、影響を受けていない酵素反応と比較して低い放射能の結果となる。
【０３０８】
上文および下文において、温度はすべて℃で示している。以下の実施例において、「従来のワークアップ」とは、必要ならば水を加え、必要ならｐＨを、最終生成物の構成により２と１０の間の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲルに基づくクロマトグラフィーにより、かつ／または結晶化により精製することを意味する。シリカゲルに基づくＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１
質量分析法(ＭＳ)：ＥＩ(電子衝撃イオン化)Ｍ+
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）+
ＥＳＩ（電気スプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）+。
【実施例】
【０３０９】
実験の部
本発明による化合物は、以下の合成スキームによりまたはそれと同じようにして有利に得ることができる：
【０３１０】
【化５９】
【０３１１】
実施例１
(６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミンの合成
１．１ ４−(４−ピリジニルオキシ)フェニルアミン（２）
【０３１２】
【化６０】
【０３１３】
ａ）１９５ｇ(１．４ｍｏｌ)の４−ニトロフェノールおよび４４５．２ｇ(１．４ｍｏｌ)のビピリジンをよく混合し、１５０℃までゆっくり加熱した。１５０℃で２時間攪拌した後、そのバッチを未だ熱いうちに氷水の５ｌ中に注いだ。その混合物を塩酸を用いて酸性にし、その水相を３ｌのメチルtert−ブチルエーテルにより２回洗浄した。その水相を濃水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性(ｐＨ１２)とし、３ｌのメチルtert−ブチルエーテルにより２回抽出した。混ぜ合わせた有機相を水１ｌで４回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濾過して蒸発させた。その残留物を１００ｍｌのエーテルに溶解し、２００ｍｌの石油エーテルを加えることにより生成物を氷浴中で結晶化させた。その結晶を吸引して濾別し、減圧下で乾燥させた。
収量：７５ｇ(２５％)の１、褐色の結晶。
【０３１４】
ｂ）化合物１を室温でＭｅＯＨ中Ｐｄ／Ｃを用いて水素化した。その反応溶液を、珪藻土を通して濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、濾液をその後蒸発させた。その残留物を、ジエチルエーテル：石油エーテル＝２：１で蒸解し、吸引して濾別し、石油エーテルですすぎ、減圧下４０℃で一晩乾燥した。
収量：５０．９４ｇ（７６％）の２、褐色の結晶。
【０３１５】
１．２ ４−(４−ピリジニルオキシ)フェニルチオイソシアネート（３）
【０３１６】
【化６１】
【０３１７】
９２１ｍｇ(４．９４４ｍｍｏｌ)および８８１ｍｇ(４．９４４ｍｍｏｌ)の１,１’−チオカルボニルジイミダゾールを、２５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、室温で３時間かき混ぜる。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル４：１を用いてシリカゲル６０によるクロマトグラフィーによって精製する。減圧下の溶媒除去により、９１５ｍｇの黄色い結晶性の残渣３が生じる。
【０３１８】
１．３ (６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン（４）
【０３１９】
【化６２】
【０３２０】
さらなる反応のため、１００６ｍｇの４−ニトロ−１,２−フェニレンジアミンおよび調製した１５０ｍｇのチオイソシアナート３を、５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、室温で一晩攪拌する。溶媒を除去した後、残留物をＭＰＬＣクロマトグラフィー(Ｒｐ１８)により精製し、１２６ｍｇのベンズイミダゾールアミン４を生じさせた。
【０３２１】
本発明による化合物は、好ましくは下記のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製することができる：
方法（ａ）：
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、５０×４.６ｍｍ2、Merck製
グラジエント：５.５分、ｔ＝０、Ａ：Ｂ＝９０：１０、ｔ＝５.５分：Ａ：Ｂ＝０：１００
流速：２.７５ｍｌ／分
溶離液：Ａ：水＋０.１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
Ｂ：アセトニトリル＋０．０８％のＴＦＡ
波長：２２０ｎｍ
方法（ｂ）：
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、５０×４.６ｍｍ2、Merck製
グラジエント：５.０分、ｔ＝０、Ａ：Ｂ＝９５：５、ｔ＝４.４分：Ａ：Ｂ＝２５：７５、ｔ＝４.５分〜ｔ＝５.０分：Ａ：Ｂ＝０：１００
流速：２．７５ｍｌ／分
溶離液：Ａ：水＋０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
Ｂ：アセトニトリル＋０.０８％のＴＦＡ
波長：２２０ｎｍ
これらの方法によって得られる保持時間(Ｒｔ)は、化合物について下に示されており、上付き文字(ａまたはｂ)により相応するように示されている。
【０３２２】
精製のため、予備のＨＰＬＣを以下の条件で別法として使用することができる：
カラム：ＲＰ１８(７μｍ）Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ２５０×２５
溶離液：Ａ：９８Ｈ2Ｏ、２ＣＨ3ＣＮ、０.１％のＴＦＡ
Ｂ：１０Ｈ2Ｏ、９０ＣＨ3ＣＮ、０.１％のＴＦＡ
ＵＶ： ２２５ｎｍ；流速：１０ｍｌ／分。
【０３２３】
以下の化合物が、芳香族ジアミンの対応するチオイソシアナートとの反応により同様に得られる：
（１）(５−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)−フェニル]アミン(ＭＷ＝４０４．７７；Ｒｔ＝１．８７a）
（２）[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル](６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)−アミン(ＭＷ＝３７０．３３；Ｒｔ＝１．３９a)
（３）(６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)［４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル］アミン(ＭＷ＝３１６．３６；Ｒｔ＝０．６７a)
（４）(５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝３５０．８１；Ｒｔ＝１．３０a)
（５）(４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝４４９．２３；Ｒｔ＝２．０６a)
（６）(４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝４４９．２３；Ｒｔ＝２．３５a)
（７）(５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝３３０．３９；Ｒｔ＝１．１３a）
（８）(５−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝４０４．７８；Ｒｔ＝２．０８a）
（９）(５,６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝３７１．２３；Ｒｔ＝１．５１a)
（１０）(５,６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝３７１．２３；Ｒｔ＝１．７７a）
（１１）(５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝３３６．７８；Ｒｔ＝０．８１a）
（１２）(５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝３３６．７８ Ｒｔ＝１．３９a）
（１３）(４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル)アミン(ＭＷ＝３１６．３６；Ｒｔ＝１．３３a）
（１４）(４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル)アミン(ＭＷ＝４０４．７８；Ｒｔ＝２．０１a）
（１５）（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−（ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝４０４．７８；Ｒｔ＝２．２５a）
（１６）(４,５−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)［４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝３３０．３９；Ｒｔ＝１．２１a）
（１７）(５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝３５０．８１；Ｒｔ＝１．２９a）
（１８）(５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝３５０．８１；Ｒｔ＝１．６１a)
（１９）(４,６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝４３８．３３；Ｒｔ＝２．２４a)
（２０）(４,６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝４３８．３３；Ｒｔ＝２．５４a)
（２１）[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル](６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)アミン(ＭＷ＝３７０．３３；Ｒｔ＝１．７１a)
（２２）(６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝３１６．３６；Ｒｔ＝１．４２a）
（２３）(４,５−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝３３０．３９；Ｒｔ＝１．５５a）
（２４）(５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝３５０．８１；Ｒｔ＝１．６９a）
（２５）(４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝３１６．３６；Ｒｔ＝０．７５a）
（２６）(５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝３３０．３９；Ｒｔ＝１．９１a）
（２７）(４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(２,６−ジメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝４７８．２７；Ｒｔ＝３．０９b)
（２８）Ｎ−メチル−４−[４−(ブロモトリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ)フェノキシ]ピリジン−２−カルボキサミド(ＭＷ＝５０６．２８；Ｒｔ＝３．５２b）
（２９）２−[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニルアミノ]−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル(ＭＷ＝３２７．３５；Ｒｔ＝１．９７b)
（３０）[４−(２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルオキシ)フェニル](４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン(ＭＷ＝４７９．２６；Ｒｔ＝３．０１b）
（３１）(４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(２,６−ジメチルピリミジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝４３３．８２；Ｒｔ＝３．０１b）
（３２）[４−(２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルオキシ)フェニル](４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン(ＭＷ＝４３４．８１；Ｒｔ＝３．０１b)
（３３）(６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝３４７．３３；Ｒｔ＝２．０８b）
（３４）メチル２−[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニルアミノ]−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート(ＭＷ＝３６０．３７；Ｒｔ＝２．１６b）
（３５）２−[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニルアミノ]−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸(ＭＷ＝３４６．３５；Ｒｔ＝１．８９b）
（３６）メチル７−メタンスルホニル−２−[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニルアミノ]−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート(ＭＷ＝４３８．４６；Ｒｔ＝２．４０）
（３７）(４−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]アミン(ＭＷ＝３８８．３２；Ｒｔ＝２．８３b）
（３８）[４−(２,６−ジメチルピリミジン−４−イルオキシ)フェニル](４−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン(ＭＷ＝４１７．３７；Ｒｔ＝２．８８b)
（３９）[４−(２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルオキシ)フェニル](４−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン(ＭＷ＝４１８．３５；Ｒｔ＝２．８５b)
（４０）Ｎ−メチル−４−｛４−[６−(１−チオフェン−２−イルメタノイル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ]フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド(ＭＷ＝４６９．５２；Ｒｔ＝２．９３b)
（４１）Ｎ2−[４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]−３Ｈ−ベンズイミダゾール−２,５−ジアミン(ＭＷ＝３１７．３５；Ｒｔ＝１．５５b）
【０３２４】
【表１】
【０３２５】
以下の実施例は、医薬品組成物に関する。
【０３２６】
実施例Ａ：注射バイアル
本発明による１００ｇの有効成分および５ｇのリン酸一水素二ナトリウムの３ｌの２回蒸留水の溶液を、２Ｎの塩酸、を用いてｐＨ６．５に調整し、無菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌状態で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは５ｍｇの有効成分を含有する。
【０３２７】
実施例Ｂ：坐薬
本発明による２０ｇの有効成分と、１００ｇのダイズレシチンおよび１４００ｇのカカオバターとの混合物を溶融し、型に注ぎ冷却させる。各坐薬は２０ｍｇの有効成分を含有する。
【０３２８】
実施例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中の、本発明による１ｇの有効成分、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。そのｐＨを６．８に調整し、その溶液を１ｌとし、放射殺菌により無菌化する。この溶液は点眼液の形で使用することができる。
【０３２９】
実施例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの本発明による有効成分を、９９．５ｇのワセリンと無菌状態のもとで混合する。
【０３３０】
実施例Ｅ：錠剤
１ｋｇの有効成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムを、圧縮成型して、各錠剤が１０ｍｇの有効成分を含有するように従来どおりに錠剤を生じさせる。
【０３３１】
実施例Ｆ：コーティング錠
錠剤を実施例Ｅと同様に圧縮成型し、その後、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングで従来どおり被覆する。
【０３３２】
実施例Ｇ：カプセル
２ｋｇの活性成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含有するように、従来どおり硬質のゼラチンカプセルに導入する。
【０３３３】
実施例Ｈ：アンプル
６０ｌの２回蒸留水中の１ｋｇの本発明による有効成分の溶液を、無菌ろ過し、アンプル中に移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下で密封する。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含有する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
［式中、
Ｒ1、Ｒ1’は、それぞれ互いに独立して、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯ2Ｈ、ＳＯ2Ａ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ3Ａ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡＡ’を表し、
Ｌは、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＡ、Ｃ＝ＯまたはＣＨＯＨを意味し、
Ｒ2は、独立に、Ｒ1およびＲ1’に対して示した意味から選択され、好ましくは、独立に、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡＡ’から選択され、
Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは、それぞれ互いに独立して、Ｃ原子またはＮ原子を表し、
Ａ、Ａ’は、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非置換または置換アルキル、３〜１０個のＣ原子を有する非置換または置換シクロアルキル、２〜１２個のＣ原子を有する非置換または置換アルコキシアルキル、６〜１４個のＣ原子を有する非置換または置換アリール、７〜１５個のＣ原子を有する非置換または置換アリールアルキル、２〜７個のＣ原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換または置換、飽和、不飽和または芳香族の複素環、あるいは３〜１０個のＣ原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換または置換、飽和、不飽和または芳香族の複素環アルキルから選択され、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
ｍ、ｐ、ｑは、それぞれ互いに独立して、０、１、２、３または４を意味する］、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項２】
基Ｒ1が、互いに独立して、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＳＯ2Ａ、Ｃ（＝Ｏ）Ａ、ＮＨ2、ＮＨＡおよびＮＯ2から選択され、
ｍが、１、２または３を意味する
請求項１に記載の化合物、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項３】
基Ｒ1が、互いに独立して、メチル、エチル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、ＮＨＣＨ2ＣＨ3、ＮＯ2、チオフェン−２−イルカルボニルから選択され、
ｍが、１、２または３を意味する
請求項１に記載の化合物、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項４】
Ｒ1’が、ＨａｌまたはＡを意味し、
ｐが、０または１を意味する
請求項１から３の一項または複数項に記載の化合物、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項５】
Ｌが、Ｏ、ＳまたはＣＨ2を意味する
請求項１から４の一項または複数項に記載の化合物、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項６】
Ｒ2が、Ａ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＨ2を意味し、
ｑが、０、１または２を意味する請求項１から５の一項または複数項に記載の化合物、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項７】
Ｒ1が、互いに独立して、Ｈａｌ、アルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＳＯ2アルキル、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）複素環またはＮＯ2を意味し、
ｍが、１、２または３、好ましくは１または２を意味し、
Ｒ1’が、ＨａｌまたはＡ、好ましくはＨａｌまたはアルキルを意味し、
ｐが、０または１を意味し、
Ｌが、Ｏ、ＳまたはＣＨ2、好ましくはＯまたはＣＨ2を意味し、
Ｒ2が、Ａ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮＨ2を意味し、
ｑが、０、１または２を意味する
請求項１から６の一項または複数項に記載の化合物、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項８】
式Ｉ中の基
【化２】
が、
【化３】
（式中、Ｌ、Ｒ2およびｑは、請求項１から７の一項または複数項で示した意味を有する）から選択される
請求項１から７の一項または複数項に記載の化合物、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項９】
群
（５−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン；
［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン；
（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン；
（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン；
（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン；
（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミン；
（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン；
（５−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミン；
（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン；
（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミン；
（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン；
（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミン；
（４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミン；
（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン；
（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミン；
（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン；
（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン；
（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミン；
（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン；
（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミン；
［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン；
（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミン；
（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミン；
（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミン；
（４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン；
（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミン；
（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン；
Ｎ−メチル−４−［４−（ブロモトリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；
［４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン；
（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン；
［４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン；
（６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン；
メチル２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート；
２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸；
メチル７−メタンスルホニル−２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート）；
（４−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン；
［４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］（４−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン；
［４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］（４−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン；
Ｎ−メチル−４−｛４−［６−（１−チオフェン−２−イルメタノイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ2−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−２，５−ジアミン；
から選択される請求項１から８の一項に記載の化合物、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項１０】
請求項１から９に記載の式Ｉの化合物および医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の調製方法であって、
式ＩＩの化合物
【化４】
（式中、Ｒ1およびｍは、請求項１で示した意味を有する）を、式ＩＩＩの化合物
【化５】
（式中、Ｒ1'、Ｌ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｒ2およびｑは、請求項１で示した意味を有する）と反応させ、
必要に応じて式Ｉの化合物を単離し、かつ／または式Ｉの塩基または酸をその塩の１つに変換することを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１から９の一項に記載の少なくとも１つの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに任意に賦形剤および／または補助剤を含む薬剤。
【請求項１２】
請求項１から９の一項に記載の化合物、ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の使用であって、キナーゼシグナル伝達の阻害、制御および／または調節が役割を果たす疾患を治療する薬剤を調製するための使用。
【請求項１３】
前記キナーゼがチロシンキナーゼおよびＲａｆキナーゼの群から選択される請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記チロシンキナーゼがＴＩＥ−２である請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の請求項１２に記載の使用であって、請求項１から９の一項に記載の化合物によるチロシンキナーゼの阻害に影響される疾患を処置するための薬剤を調製するための使用。
【請求項１６】
請求項１から９の一項に記載の化合物によるＴＩＥ−２の阻害に影響される疾患を処置する薬剤を調製するための請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記処置すべき疾患が固形腫瘍である請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記固形腫瘍が、脳腫瘍、尿生殖路の腫瘍、リンパ系の腫瘍、胃腫瘍、喉頭腫瘍および肺腫瘍の群を起源とする請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記固形腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、膠芽細胞腫および乳癌の群を起源とする請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
血管新生が関係する疾患を処置するための請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項２１】
前記疾患が眼疾患である請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
網膜血管新生、糖尿病性網膜症、老化による黄斑変性症および／または炎症性疾患を処置するための請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項２３】
前記炎症性疾患が、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏反応の群を起源とする請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
骨の病態を処置するための請求項１５または１６に記載の使用であって、該骨の病態が、骨肉腫、骨関節炎およびクル病の群を起源とする使用。
【請求項２５】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに少なくとも１つのさらなる薬剤有効成分を含む薬剤。
【請求項２６】
（ａ）請求項１に記載の化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量と、
（ｂ）さらなる薬剤有効成分の有効量
の別々のパックからなるセット（キット）。
【請求項２７】
固形腫瘍を処置する薬剤を調製するための請求項１に記載の化合物および／または生理的に許容されるそれらの塩および溶媒和物の使用であって、請求項１から９の一項に記載の化合物の治療有効量を、１）エストロゲン受容体調節物質、２）アンドロゲン受容体調節物質、３）レチノイド受容体調節物質、４）細胞傷害性作用物質、５）抗増殖性作用物質、６）プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、９）逆転写酵素阻害薬および１０）その他の血管新生阻害薬の群からの化合物と組み合わせて投与する使用。
【請求項２８】
固形腫瘍を処置する薬剤を調製するための請求項１から９の一項に記載の化合物および／または生理的に許容されるそれらの塩および溶媒和物の使用であって、請求項１から９の一項に記載の化合物の治療有効量を、放射線治療、ならびに１）エストロゲン受容体調節物質、２）アンドロゲン受容体調節物質、３）レチノイド受容体調節物質、４）細胞傷害性作用物質、５）抗増殖性作用物質、６）プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、９）逆転写酵素阻害薬および１０）別の血管新生阻害薬の群からの化合物と組み合わせて投与する使用。
【請求項２９】
請求項１から９の一項に記載の化合物の治療有効量を成長因子受容体阻害薬と組み合わせて投与するＴＩＥ−２活性を阻害することに基づく疾患を処置する薬剤を調製するための請求項１２、１３または１４に記載の使用。
【請求項３０】
Ｒａｆキナーゼにより引き起こされ、媒介されかつ／または伝播する疾患を治療する薬剤を調製するための請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の請求項１２または１３に記載の使用。
【請求項３１】
Ｒａｆキナーゼが、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＲａｆ−１からなる群から選択される請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
疾患が、過剰増殖性疾患および非過剰増殖性疾患の群から選択される請求項３０に記載の使用。
【請求項３３】
前記疾患が癌性である請求項３０または３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記疾患が非癌性である請求項３０または３２に記載の使用。
【請求項３５】
前記非癌性疾患が、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症からなる群から選択される請求項３０、３２または３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記疾患が、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択される請求項３０、３２または３３の一項に記載の使用。
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
［式中、
Ｒ1、Ｒ1’は、それぞれ互いに独立して、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯ2Ｈ、ＳＯ2Ａ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ3Ａ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡＡ’を表し、
Ｌは、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＡ、Ｃ＝ＯまたはＣＨＯＨを意味し、
Ｒ2は、独立に、Ｒ1およびＲ1’に対して示した意味から選択され、好ましくは、独立に、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡＡ’から選択され、
Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは、それぞれ互いに独立して、Ｃ原子またはＮ原子を表し、
Ａ、Ａ’は、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非置換または置換アルキル、３〜１０個のＣ原子を有する非置換または置換シクロアルキル、２〜１２個のＣ原子を有する非置換または置換アルコキシアルキル、６〜１４個のＣ原子を有する非置換または置換アリール、７〜１５個のＣ原子を有する非置換または置換アリールアルキル、２〜７個のＣ原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換または置換、飽和、不飽和または芳香族の複素環、あるいは３〜１０個のＣ原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換または置換、飽和、不飽和または芳香族の複素環アルキルから選択され、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
ｍ、ｐ、ｑは、それぞれ互いに独立して、０、１、２、３または４を意味する］、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項２】
基Ｒ1が、互いに独立して、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＳＯ2Ａ、Ｃ（＝Ｏ）Ａ、ＮＨ2、ＮＨＡおよびＮＯ2から選択され、
ｍが、１、２または３を意味する
請求項１に記載の化合物、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項３】
基Ｒ1が、互いに独立して、メチル、エチル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、ＮＨＣＨ2ＣＨ3、ＮＯ2、チオフェン−２−イルカルボニルから選択され、
ｍが、１、２または３を意味する
請求項１に記載の化合物、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項４】
Ｒ1’が、ＨａｌまたはＡを意味し、
ｐが、０または１を意味する
請求項１から３の一項または複数項に記載の化合物、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項５】
Ｌが、Ｏ、ＳまたはＣＨ2を意味する
請求項１から４の一項または複数項に記載の化合物、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項６】
Ｒ2が、Ａ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＨ2を意味し、
ｑが、０、１または２を意味する請求項１から５の一項または複数項に記載の化合物、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項７】
Ｒ1が、互いに独立して、Ｈａｌ、アルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＳＯ2アルキル、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）複素環またはＮＯ2を意味し、
ｍが、１、２または３、好ましくは１または２を意味し、
Ｒ1’が、ＨａｌまたはＡ、好ましくはＨａｌまたはアルキルを意味し、
ｐが、０または１を意味し、
Ｌが、Ｏ、ＳまたはＣＨ2、好ましくはＯまたはＣＨ2を意味し、
Ｒ2が、Ａ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨアルキルまたはＣＯＮＨ2を意味し、
ｑが、０、１または２を意味する
請求項１から６の一項または複数項に記載の化合物、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項８】
式Ｉ中の基
【化２】
が、
【化３】
（式中、Ｌ、Ｒ2およびｑは、請求項１から７の一項または複数項で示した意味を有する）から選択される
請求項１から７の一項または複数項に記載の化合物、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項９】
群
（５−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン；
［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン；
（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン；
（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン；
（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン；
（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミン；
（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン；
（５−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミン；
（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン；
（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミン；
（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン；
（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミン；
（４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミン；
（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン；
（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミン；
（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン；
（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン；
（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミン；
（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン；
（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミン；
［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン；
（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミン；
（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミン；
（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミン；
（４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン；
（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミン；
（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン；
Ｎ−メチル−４−［４−（ブロモトリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド；
２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；
［４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン；
（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン；
［４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン；
（６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン；
メチル２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート；
２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸；
メチル７−メタンスルホニル−２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート）；
（４−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン；
［４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］（４−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン；
［４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］（４−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミン；
Ｎ−メチル−４−｛４−［６−（１−チオフェン−２−イルメタノイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ2−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−２，５−ジアミン；
から選択される請求項１から８の一項に記載の化合物、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体。
【請求項１０】
請求項１から９に記載の式Ｉの化合物および医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の調製方法であって、
式ＩＩの化合物
【化４】
（式中、Ｒ1およびｍは、請求項１で示した意味を有する）を、式ＩＩＩの化合物
【化５】
（式中、Ｒ1'、Ｌ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｒ2およびｑは、請求項１で示した意味を有する）と反応させ、
必要に応じて式Ｉの化合物を単離し、かつ／または式Ｉの塩基または酸をその塩の１つに変換することを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１から９の一項に記載の少なくとも１つの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに任意に賦形剤および／または補助剤を含む薬剤。
【請求項１２】
請求項１から９の一項に記載の化合物、ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の使用であって、キナーゼシグナル伝達の阻害、制御および／または調節が役割を果たす疾患を治療する薬剤を調製するための使用。
【請求項１３】
前記キナーゼがチロシンキナーゼおよびＲａｆキナーゼの群から選択される請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記チロシンキナーゼがＴＩＥ−２である請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の請求項１２に記載の使用であって、請求項１から９の一項に記載の化合物によるチロシンキナーゼの阻害に影響される疾患を処置するための薬剤を調製するための使用。
【請求項１６】
請求項１から９の一項に記載の化合物によるＴＩＥ−２の阻害に影響される疾患を処置する薬剤を調製するための請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記処置すべき疾患が固形腫瘍である請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記固形腫瘍が、脳腫瘍、尿生殖路の腫瘍、リンパ系の腫瘍、胃腫瘍、喉頭腫瘍および肺腫瘍の群を起源とする請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記固形腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、膠芽細胞腫および乳癌の群を起源とする請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
血管新生が関係する疾患を処置するための請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項２１】
前記疾患が眼疾患である請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
網膜血管新生、糖尿病性網膜症、老化による黄斑変性症および／または炎症性疾患を処置するための請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項２３】
前記炎症性疾患が、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏反応の群を起源とする請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
骨の病態を処置するための請求項１５または１６に記載の使用であって、該骨の病態が、骨肉腫、骨関節炎およびクル病の群を起源とする使用。
【請求項２５】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに少なくとも１つのさらなる薬剤有効成分を含む薬剤。
【請求項２６】
（ａ）請求項１に記載の化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量と、
（ｂ）さらなる薬剤有効成分の有効量
の別々のパックからなるセット（キット）。
【請求項２７】
固形腫瘍を処置する薬剤を調製するための請求項１に記載の化合物および／または生理的に許容されるそれらの塩および溶媒和物の使用であって、請求項１から９の一項に記載の化合物の治療有効量を、１）エストロゲン受容体調節物質、２）アンドロゲン受容体調節物質、３）レチノイド受容体調節物質、４）細胞傷害性作用物質、５）抗増殖性作用物質、６）プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、９）逆転写酵素阻害薬および１０）その他の血管新生阻害薬の群からの化合物と組み合わせて投与する使用。
【請求項２８】
固形腫瘍を処置する薬剤を調製するための請求項１から９の一項に記載の化合物および／または生理的に許容されるそれらの塩および溶媒和物の使用であって、請求項１から９の一項に記載の化合物の治療有効量を、放射線治療、ならびに１）エストロゲン受容体調節物質、２）アンドロゲン受容体調節物質、３）レチノイド受容体調節物質、４）細胞傷害性作用物質、５）抗増殖性作用物質、６）プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、９）逆転写酵素阻害薬および１０）別の血管新生阻害薬の群からの化合物と組み合わせて投与する使用。
【請求項２９】
請求項１から９の一項に記載の化合物の治療有効量を成長因子受容体阻害薬と組み合わせて投与するＴＩＥ−２活性を阻害することに基づく疾患を処置する薬剤を調製するための請求項１２、１３または１４に記載の使用。
【請求項３０】
Ｒａｆキナーゼにより引き起こされ、媒介されかつ／または伝播する疾患を治療する薬剤を調製するための請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の請求項１２または１３に記載の使用。
【請求項３１】
Ｒａｆキナーゼが、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＲａｆ−１からなる群から選択される請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
疾患が、過剰増殖性疾患および非過剰増殖性疾患の群から選択される請求項３０に記載の使用。
【請求項３３】
前記疾患が癌性である請求項３０または３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記疾患が非癌性である請求項３０または３２に記載の使用。
【請求項３５】
前記非癌性疾患が、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症からなる群から選択される請求項３０、３２または３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記疾患が、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択される請求項３０、３２または３３の一項に記載の使用。
【公表番号】特表２００７−５０９０９６（Ｐ２００７−５０９０９６Ａ）
【公表日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３６００６（Ｐ２００６−５３６００６）
【出願日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１１５５０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４２５２０
【国際公開日】平成１７年５月１２日（２００５．５．１２）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１１５５０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４２５２０
【国際公開日】平成１７年５月１２日（２００５．５．１２）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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