ポリケチド、及び他の天然物の製造
【課題】ポリケチド、他の天然物の製造、化合物及び個々の新規化合物のライブラリーを提供する。
【解決手段】新規FKBP-リガンド類似体の単離、及び潜在的用途、並びにこれらの化合物を産生する宿主細胞。特に、FKBP類似体を産生する菌株、及びクローン遺伝子、又は遺伝子カセットが、ポリケチド(特にラパマイシン)FKBP-リガンド類似体のような新規化合物を生成するように発現する組換え型細胞の効率的形質転換方法、及びこれらの調製、及びその中(例えば、核酸、ベクター、遺伝子カセット、及び遺伝学的に修飾された菌株)に使用される手段。
【解決手段】新規FKBP-リガンド類似体の単離、及び潜在的用途、並びにこれらの化合物を産生する宿主細胞。特に、FKBP類似体を産生する菌株、及びクローン遺伝子、又は遺伝子カセットが、ポリケチド(特にラパマイシン)FKBP-リガンド類似体のような新規化合物を生成するように発現する組換え型細胞の効率的形質転換方法、及びこれらの調製、及びその中(例えば、核酸、ベクター、遺伝子カセット、及び遺伝学的に修飾された菌株)に使用される手段。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
宿主株を、一以上の遺伝子が除去又は不活性化されている、FKBP-リガンドをコードする生合成クラスターを含む組換え型菌株に転換する方法であって、下記工程を含む前記方法:
(a)dam-、dcm-、又はdam-及びdcm-であるE.コリ株中に、接合性欠失プラスミドを構築する工程;
(b)接合に適した前記宿主株から胞子を生成する工程、ここで、前記菌株を、湿度10%〜40%で成長させ、かつ該胞子を、5〜30日で収集し;
(c)1リットルにつき:
i) コーン浸透粉0.5 g〜5 g;
ii) 酵母エキス0.1 g〜5 g;
iii) 炭酸カルシウム0.1 g〜10 g;及び
iv) 硫酸鉄0.01 g〜0.5 g;
を含む培地上で、工程(a)のE.コリ株と工程(b)から得られた胞子とを接合させる工程であって、前記培地は、さらに、BACTO-寒天、及びデンプンを含み、かつ1〜20重量%減少するように乾燥させており;かつ
(d)ポリケチド産生に適した条件下で、前記組換え型菌株を、任意に培養する工程。
【請求項2】
除去又は不活性化されるべき該遺伝子が、ポリケチドシンターゼ遺伝子クラスター、又は非リボソーム型ペプチドシンターゼ遺伝子クラスターからのものである、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
該遺伝子が、補助遺伝子である、請求項2に記載の方法。
【請求項4】
工程(a)の該E.コリ株が、damである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項5】
工程(a)の該E.コリ株が、dcmである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項6】
工程(a)の該E.コリ株が、dam、及びdcmである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
【請求項7】
工程(b)において、該胞子を10〜25日で収集する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項8】
工程(b)において、該胞子を14〜21日で収集する、請求項7に記載の方法。
【請求項9】
工程(b)において、該胞子を湿度10〜20%で成長させる、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項10】
工程(c)において、該培地が、デンプン、及びBACTO-寒天に加えて、1リットルあたり:
i) コーン浸透粉1 g〜4 g;
ii) 酵母エキス1 g〜4 g;
iii) 炭酸カルシウム1 g〜5 g;及び
iv) 硫酸鉄0.2 g〜0.4 g;
を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
【請求項11】
工程(c)において、該培地が、デンプン、及びBACTO-寒天に加えて、1リットルあたり:
i) コーン浸透粉2.5 g;
ii) 酵母エキス3 g;
iii) 炭酸カルシウム3 g;及び
iv) 硫酸鉄0.3 g;
を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
【請求項12】
該菌株が、下記菌株からなる群から選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法:ストレプトマイセス ハイグロスコピカスsubsp.ハイグロスコピカスNRRL 5491、アクチノプラネスsp. N902-109 FERM BP-3832、ストレプトマイセスsp. AA6554、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスvar.アスコマイセティカスMA 6475 ATCC 14891、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスvar.アスコマイセティカスMA 6678 ATCC 55087、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスvar.アスコマイセティカスMA 6674、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスvar.アスコマイセティカスATCC 55276、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスsubsp.アスコマイセティカスATCC 14891、ストレプトマイセス ツクバエンシスNo.9993 FERM BP-927、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスsubsp.ヤクシマエンシス、ストレプトマイセスsp. DSM 4137、ストレプトマイセスsp. DSM 7348、ミクロモノスポラn. sp. A92-306401 DSM 8429、及びストレプトマイセスsp. MA 6858 ATCC 55098。
【請求項13】
該菌株が、S.ハイグロスコピカスsubsp.ハイグロスコピカスNRRL 5491、及びS.ハイグロスコピカスvar.アスコマイセティカスATCC 14891からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
【請求項14】
該菌株が、ラパマイシン産生株S.ハイグロスコピカスsubsp.ハイグロスコピカスNRRL 5491である、請求項13に記載の方法。
【請求項15】
収集された該胞子が、暗灰色である、請求項14に記載の方法。
【請求項16】
ポリケチドシンターゼ、又は非リボソーム型ペプチドシンターゼ遺伝子クラスターから、一以上の遺伝子が除去又は不活性化されている、FKBP-リガンドをコードする生合成クラスターを含む組換え型菌株の生産方法であって、一以上の前記除去又は不活性化された遺伝子が、相補性により復元されている、前記方法。
【請求項17】
前記除去又は不活性化された遺伝子が、ポリケチドシンターゼ、又は非リボソーム型ペプチドシンターゼ遺伝子クラスターの補助遺伝子である、請求項16に記載の方法。
【請求項18】
該組換え型菌株が、請求項1〜15のいずれか1項に従って生産される、請求項16、又は17に記載の方法。
【請求項19】
該除去された遺伝子の復元プロセスが:
(a)一以上の該除去された遺伝子を含む遺伝子カセットを構築すること、及び
(b)FKBP-リガンドをコードする生合成クラスターを含む前記組換え型菌株を、前記遺伝子カセットを用いて形質転換することを含む、請求項16〜18のいずれか1項に記載の方法。
【請求項20】
前記遺伝子カセットが、直接、発現ベクター内で組み立てられる、請求項19に記載の方法。
【請求項21】
前記発現ベクターが、二つの制限酵素認識部位を含み、その一つが、damメチル化に感受性である、請求項20に記載の方法。
【請求項22】
該damメチル化感受性制限酵素認識部位が、復元されるべき補助遺伝子に対し5’である、請求項21に記載の方法。
【請求項23】
該相補性が、相同的である、請求項16〜22のいずれか1項に記載の方法。
【請求項24】
該相補性が、非相同的である、請求項16〜22のいずれか1項に記載の方法。
【請求項25】
前記一以上の除去され又は不活性化された補助遺伝子が、開始単位供給遺伝子、アミノ酸前駆体供給遺伝子、シトクロムP-450モノオキシゲナーゼ、フェレドキシン、及びSAM-依存性O-メチルトランスフェラーゼからなる群から選択される、請求項3〜15、又は請求項17〜24のいずれか1項に記載の方法。
【請求項26】
該除去され又は不活性化された遺伝子が、rapL、rapN、rapO、rapM、rapK、rapQ、rapI、及びrapJからなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
【請求項27】
工程(c)において、前記デンプンが、小麦デンプンである、請求項1〜26のいずれか1項に記載の方法。
【請求項28】
請求項1〜27のいずれか1項に記載の方法を用いて生産された組換え型菌株を培養することを含む、FBKP-リガンド類似体の生産方法。
【請求項29】
さらに、一以上の天然、又は非天然開始単位、及び/又はピペコリン酸、又はピペコリン酸類似体を供給することを含む、請求項28に記載の方法。
【請求項30】
さらに、そのようにして生産された該化合物を単離する工程を含む、請求項28、又は29に記載の方法。
【請求項31】
ポリケチドシンターゼ遺伝子クラスター、又は非リボソーム型シンターゼ遺伝子クラスターから、一以上の遺伝子が、除去又は不活性化された、FKBP-リガンドをコードする生合成クラスターを含む組換え型菌株のコロニーライブラリーを構築する方法であって、
(a)一以上の前記遺伝子を除去する工程、
(b)一以上の前記除去された遺伝子を含む遺伝子カセットの混合物を用いて、前記コロニーを形質転換する工程、
(c)該形質転換された細胞を、個々のコロニーに分離する工程、及び
(d)該コロニーを培養する工程、を含む前記方法。
【請求項32】
該遺伝子が、補助遺伝子である、請求項31に記載の方法。
【請求項33】
工程(a)が、請求項1〜27のいずれか1項に記載の方法を用いる、前記遺伝子の除去、又は不活性化を含む、請求項31、又は32に記載の方法。
【請求項34】
前記遺伝子カセットが、直接、発現ベクター中で組み立てられる、請求項31〜33のいずれか1項に記載の方法。
【請求項35】
前記発現ベクターが、二つの制限酵素認識部位を含み、その一つが、damメチル化に感受性である、請求項34に記載の方法。
【請求項36】
該damメチル化感受性制限酵素認識部位が、復元すべき該補助遺伝子に対し5’である、請求項35に記載の方法。
【請求項37】
請求項31〜36のいずれか1項に記載の方法により得たコロニーライブラリーを、前記FBKP-リガンド類似体が産生される条件下で培養することを含む、FKBP-リガンド組換えライブラリーの製造方法。
【請求項38】
請求項31〜37のいずれか1項に記載の方法で製造された、FBKP-リガンド類似体のライブラリー。
【請求項39】
該菌株が、下記菌株からなる群から選択される、請求項31〜37のいずれか1項に記載の方法:ストレプトマイセス ハイグロスコピカスsubsp.ハイグロスコピカスNRRL 5491、アンチノプラネスsp. N902-109 FERM BP-3832、ストレプトマイセスsp. AA6554、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスvar.アスコマイセティカスMA 6475 ATCC 14891、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスvar.アスコマイセティカスMA 6678 ATCC 55087、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスvar.アスコマイセティカスMA 6674、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスvar.アスコマイセティカスATCC 55276、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスsubsp.アスコマイセティカスATCC 14891、ストレプトマイセス ツクバエンシスNo.9993 FERM BP-927、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスsubsp.ヤクシマエンシス、ストレプトマイセスsp. DSM 4137、ストレプトマイセスsp. DSM 7348、ミクロモノスポラn. sp. A92-306401 DSM 8429、及びストレプトマイセスsp. MA 6858 ATCC 55098。
【請求項40】
該菌株が、S.ハイグロスコピカスsubsp.ハイグロスコピカスNRRL 5491、及びS.ハイグロスコピカスvar.アスコマイセティカスATCC 14891からなる群から選択される、請求項39に記載の方法。
【請求項41】
該菌株が、ラパマイシン産生株S.ハイグロスコピカスsubsp.ハイグロスコピカスである、請求項40に記載の方法。
【請求項42】
前記遺伝子カセットが、直接、発現ベクター内で組み立てられる、請求項31〜37、又は請求項39〜41のいずれか1項に記載の方法。
【請求項43】
少なくとも該rapK相同体が除去又は不活性化されている、FKBP-リガンドをコードする生合成クラスターを含む組換え型菌株。
【請求項44】
該菌株が下記菌株からなる群から選択された、請求項43に記載の組換え型菌株:ストレプトマイセス ハイグロスコピカスsubsp.ハイグロスコピカスNRRL 5491、アンチノプラネスsp. N902-109 FERM BP-3832、ストレプトマイセスsp. AA6554、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスvar.アスコマイセティカスMA 6475 ATCC 14891、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスvar.アスコマイセティカスMA 6678 ATCC 55087、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスvar.アスコマイセティカスMA 6674、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスvar.アスコマイセティカスATCC 55276、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスsubsp.アスコマイセティカスATCC 14891、ストレプトマイセス ツクバエンシスNo.9993 FERM BP-927、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスsubsp.ヤクシマエンシス、ストレプトマイセスsp. DSM 4137、ストレプトマイセスsp. DSM 7348、ミクロモノスポラn. sp. A92-306401 DSM 8429、及びストレプトマイセスsp. MA 6858 ATCC 55098。
【請求項45】
該菌株が、S.ハイグロスコピカスsubsp.ハイグロスコピカスNRRL 5491、及びS.ハイグロスコピカスvar.アスコマイセティカスATCC 14891からなる群から選択される、請求項44に記載の組換え型菌株。
【請求項46】
該菌株が、ラパマイシン産生株S.ハイグロスコピカスsubsp.ハイグロスコピカスNRRL 5491である、請求項45に記載の組換え型菌株。
【請求項47】
該除去又は不活性化された補助遺伝子が、欠失したrapK、rapL、rapN/O、rapQ、rapM、rapI、及びrapJからなる群から選択され、ここで前記欠失が、rapQrapN/OrapMrapLではない、請求項46に記載の組換え型菌株。
【請求項48】
該除去又は不活性化された遺伝子がrapK、rapL、rapN/O、rapQ、rapM、rapI、及びrapJである、請求項47に記載の組換え型菌株。
【請求項49】
非天然開始単位を組込んだFBKP-リガンド類似体の製造方法であって、
(a)少なくとも該rapK相同体が除去又は不活性化された組換え型菌株を製造する工程;及び
(b)前記菌株に、非天然開始単位を与える工程、を含む前記方法。
【請求項50】
さらに、一以上の補助遺伝子を除去する工程を含む、請求項49に記載の方法。
【請求項51】
さらに、相補性により、一以上の該除去された遺伝子を復元する工程を含む、請求項49、又は50に記載の方法。
【請求項52】
さらに、産生した該FKBP-リガンド類似体を単離し、かつ精製する工程を含む、請求項49〜51のいずれか1項に記載の方法。
【請求項53】
非天然開始単位を組込んだFBKP-リガンド類似体の製造方法であって、
(a)請求項1〜27のいずれか1項に記載の方法を用いて、少なくとも該rapK相同体が除去又は不活性化された組換え型菌株を製造する工程、及び
(b)前記菌株に、非天然開始単位を与える工程、を含む前記方法。
【請求項54】
さらに、一以上の補助遺伝子を除去する工程を含む、請求項53に記載の方法。
【請求項55】
さらに、相補性により、一以上の該除去された遺伝子を復元する工程を含む、請求項53、又は54に記載の方法。
【請求項56】
さらに、産生した該FKBP-リガンド類似体を単離し、かつ精製する工程を含む、請求項51〜55のいずれか1項に記載の方法。
【請求項57】
前記非天然開始単位が、下記化合物からなる群から選択される、請求項51〜56のいずれか1項に記載の方法:
2-ノルボルナンカルボン酸;
2-(cis/trans)-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸;
3-(cis/trans)-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸;
4-(cis/trans)-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸;
2-(cis/trans)-メチルシクロヘキサンカルボン酸;
4-(cis/trans)-メチルシクロヘキサンカルボン酸;
3-(cis/trans)-メトキシシクロヘキサンカルボン酸;
4-(cis/trans)-メトキシシクロヘキサンカルボン酸;
4-オキソシクロヘキサンカルボン酸;
2-オキソシクロヘキサンカルボン酸;
4-trans-n-ペンチルシクロヘキサンカルボン酸;
2-trans-アミノシクロヘキサンカルボン酸;
4-cis-アミノシクロヘキサンカルボン酸;
4-(cis/trans)-アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸;
シクロペンタンカルボン酸;
シクロブタンカルボン酸;
1-メチルシクロヘキサンカルボン酸;
3-trans-ヒドロキシ-4-cis-フルオロシクロヘキサンカルボン酸、及び4-trans-ヒドロキシ-3-cis-フルオロシクロヘキサンカルボン酸;
3-cis-ヒドロキシ-4-trans-フルオロシクロヘキサンカルボン酸、及び4-cis-ヒドロキシ-3-trans-フルオロシクロヘキサンカルボン酸;
3-cis-ヒドロキシ-4-trans-クロロシクロヘキサンカルボン酸、及び4-cis-ヒドロキシ-3-trans-クロロシクロヘキサンカルボン酸;
3-trans-ヒドロキシ-4-cis-クロロシクロヘキサンカルボン酸、及び4-trans-ヒドロキシ-3-cis-クロロシクロヘキサンカルボン酸;
3-trans-シクロヘキセンオキシドカルボン酸;
3-cis-シクロヘキセンオキシドカルボン酸;
3,4-cis-ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、及び3,4-trans-ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸;シクロヘキサン酢酸;
シクロヘキサンプロピオン酸、及び4-cis/trans-tert-ブチルシクロヘキサンカルボン酸、又はこれらの単純エステル、又はこれらの塩。
【請求項58】
前記非天然開始単位が、下記化合物からなる群から選択される、請求項57に記載の方法:
3-(cis/trans)-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸;
4-(cis/trans)-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸;
3-(cis/trans)-メトキシシクロヘキサンカルボン酸;
4-(cis/trans)-メトキシシクロヘキサンカルボン酸;
4-オキソシクロヘキサンカルボン酸;
シクロブタンカルボン酸;
3-trans-ヒドロキシ-4-cis-フルオロシクロヘキサンカルボン酸、及び4-trans-ヒドロキシ-3-cis-フルオロシクロヘキサンカルボン酸;
3-cis-ヒドロキシ-4-trans-フルオロシクロヘキサンカルボン酸、及び4-cis-ヒドロキシ-3-trans-フルオロシクロヘキサンカルボン酸;
3-cis-ヒドロキシ-4-trans-クロロシクロヘキサンカルボン酸、及び4-cis-ヒドロキシ-3-trans-クロロシクロヘキサンカルボン酸;
3-trans-ヒドロキシ-4-cis-クロロシクロヘキサンカルボン酸、及び4-trans-ヒドロキシ-3-cis-クロロシクロヘキサンカルボン酸;
3-trans-シクロヘキセンオキシドカルボン酸;
3-cis-シクロヘキセンオキシドカルボン酸;
3,4-cis-ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、及び3,4-trans-ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸;
シクロヘキサンプロピオン酸;
4-cis/trans-tert-ブチルシクロヘキサンカルボン酸、又はこれらの単純エステル、又はこれらの塩。
【請求項59】
請求項49〜56のいずれか1項に記載の方法により製造される化合物、ただし、前記組換え型菌株に与えられる該非天然開始剤は:
シクロヘキサンカルボン酸、
3-cis,4-trans-ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、
1-シクロヘキセンカルボン酸、
3-シクロヘキセンカルボン酸、
シクロヘプタンカルボン酸、
3-(cis/trans)-メチルシクロヘキサンカルボン酸、
4-(cis/trans)-メチルシクロヘキサンカルボン酸、
1-シクロヘプテンカルボン酸、又は5-cis-ヒドロキシル-3-シクロヘキセンカルボン酸ではないものとする。
【請求項60】
前記組換え型菌株に与えられる該非天然開始が、下記化合物からなる群から選択される、請求項49〜56のいずれか1項に記載の方法により提供される化合物:
3-(cis/trans)-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸;
4-(cis/trans)-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸;
3-(cis/trans)-メトキシシクロヘキサンカルボン酸;
4-(cis/trans)-メトキシシクロヘキサンカルボン酸;
4-オキソシクロヘキサンカルボン酸;
シクロブタンカルボン酸;
3-trans-ヒドロキシ-4-cis-フルオロシクロヘキサンカルボン酸、及び4-trans-ヒドロキシ-3-cis-フルオロシクロヘキサンカルボン酸;
3-cis-ヒドロキシ-4-trans-フルオロシクロヘキサンカルボン酸、及び4-cis-ヒドロキシ-3-trans-フルオロシクロヘキサンカルボン酸;
3-cis-ヒドロキシ-4-trans-クロロシクロヘキサンカルボン酸、及び4-cis-ヒドロキシ-3-trans-クロロシクロヘキサンカルボン酸;
3-trans-ヒドロキシ-4-cis-クロロシクロヘキサンカルボン酸、及び4-trans-ヒドロキシ-3-cis-クロロシクロヘキサンカルボン酸;
3-trans-シクロヘキセンオキシドカルボン酸;
3-cis-シクロヘキセンオキシドカルボン酸;
3,4-cis-ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、及び3,4-trans-ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸;シクロヘキサンプロピオン酸;
4-cis/trans-tert-ブチルシクロヘキサンカルボン酸。
【請求項61】
より高度な好ましい実施態様において、本発明が提供する下記のFK520類似体から選択される化合物:
31-デスメトキシ-31-メチル-FK520、
31-デスメトキシ-31-フルオロ-FK520、
31-デスメトキシ-31-クロロ-FK520、
31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-tert-ブチル-FK520、
29-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-29-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-FK520、
29-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-29-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-FK520、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-31-メチル-FK520、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-31-フルオロ-FK520、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-31-クロロ-FK520、
9-デオキソ-31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-tert-ブチル-FK520、
9-デオキソ-29-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-29-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-FK520、
9-デオキソ-29-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-29-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-FK520、
30-デスメトキシ-30-メチル-プロリル-FK520、
30-デスメトキシ-30-フルオロ-プロリル-FK520、
30-デスメトキシ-30-クロロ-プロリル-FK520、
30-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-tert-ブチル-プロリル-FK520、
28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-FK520、
28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-31-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-cis-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-trans-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-メチル-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-メチル-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-フルオロ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-フルオロ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-クロロ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-クロロ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-tert-ブチル-プロリル-FK520、
8-デオキソ-28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-プロリル-FK520、
8-デオキソ-28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-プロリル-FK520、
30-デスメトキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-cis-ヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-デスメトキシ-30-trans-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-O-デスメチル-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-デスメトキシ-30-メチル-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-メチル-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-フルオロ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-デスメトキシ-30-フルオロ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-クロロ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-デスメトキシ-30-クロロ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、8-デオキソ-30-デスメトキシ-31-ヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-cis-ヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-trans-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-メチル-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-メチル-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-フルオロ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-フルオロ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-クロロ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-クロロ-3-ヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-デスメトキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-cis-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-デスメトキシ-30-trans-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-O-デスメチル-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、30-デスメトキシ-30-メチル-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-メチル-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-フルオロ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-デスメトキシ-30-フルオロ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-クロロ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-デスメトキシ-30-クロロ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-31-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-cis-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-trans-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-メチル-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-メチル-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-フルオロ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-フルオロ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-クロロ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-クロロ-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
31-デスメトキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
31-デスメトキシ-31-cis-ヒドロキシ-32-trans-ヒドロキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
31-デスメトキシ-31-cis-ヒドロキシ-32-cis-ヒドロキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
31-デスメトキシ-31-trans-ヒドロキシ-32-trans-ヒドロキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
31-O-デスメチル-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
31-デスメトキシ-31-メチル-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-メチル-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-フルオロ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
31-デスメトキシ-31-フルオロ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-クロロ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
31-デスメトキシ-31-クロロ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-tert-ブチル-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
29-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-29-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
29-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-29-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-31-cis-ヒドロキシ-32-trans-ヒドロキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-31-cis-ヒドロキシ-32-cis-ヒドロキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-31-trans-ヒドロキシ-32-trans-ヒドロキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
9-デオキソ-31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
9-デオキソ-31-O-デスメチル-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-31-メチル-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
9-デオキソ-31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-メチル-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
9-デオキソ-31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-フルオロ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-31-フルオロ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
9-デオキソ-31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-クロロ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-31-クロロ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
9-デオキソ-31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-tert-ブチル-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
9-デオキソ-29-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-29-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
9-デオキソ-29-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-29-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520。
【請求項62】
下記化合物からなる群から選択された化合物:
31-デスメトキシ-31-メチル-FK506、
31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-tert-ブチル-FK506、
29-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-29-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-FK506、
29-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-29-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-FK506、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-31-メチル-FK506、
9-デオキソ-31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-tert-ブチル-FK506、
9-デオキソ-29-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-29-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-FK506、
9-デオキソ-29-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-29-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-FK506、
30-デスメトキシ-30-メチル-プロリル-FK506、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-tert-ブチル-プロリル-FK506、
28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-FK506、
28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-FK506、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-メチル-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-tert-ブチル-プロリル-FK506、
8-デオキソ-28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-プロリル-FK506、
8-デオキソ-28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-プロリル-FK506、
30-デスメトキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-cis-ヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-デスメトキシ-30-trans-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-O-デスメチル-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-デスメトキシ-30-メチル-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-メチル-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-フルオロ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-デスメトキシ-30-フルオロ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-クロロ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-デスメトキシ-30-クロロ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-31-ヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-cis-ヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-trans-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-メチル-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-メチル-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-フルオロ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-フルオロ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-クロロ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-クロロ-3-ヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-デスメトキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-cis-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-デスメトキシ-30-trans-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-O-デスメチル-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-デスメトキシ-30-メチル-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-メチル-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-フルオロ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-デスメトキシ-30-フルオロ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-クロロ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-デスメトキシ-30-クロロ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-31-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-cis-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-trans-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-メチル-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-メチル-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-フルオロ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-フルオロ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-クロロ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-クロロ-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
31-デスメトキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
31-デスメトキシ-31-cis-ヒドロキシ-32-trans-ヒドロキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
31-デスメトキシ-31-cis-ヒドロキシ-32-cis-ヒドロキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
31-デスメトキシ-31-trans-ヒドロキシ-32-trans-ヒドロキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
31-O-デスメチル-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
31-デスメトキシ-31-メチル-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-メチル-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-フルオロ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
31-デスメトキシ-31-フルオロ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-クロロ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
31-デスメトキシ-31-クロロ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-tert-ブチル-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
29-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-29-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
29-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-29-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-31-cis-ヒドロキシ-32-trans-ヒドロキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-31-cis-ヒドロキシ-32-cis-ヒドロキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-31-trans-ヒドロキシ-32-trans-ヒドロキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
9-デオキソ-31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
9-デオキソ-31-O-デスメチル-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-31-メチル-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
9-デオキソ-31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-メチル-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
9-デオキソ-31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-フルオロ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-31-フルオロ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
9-デオキソ-31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-クロロ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-31-クロロ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
9-デオキソ-31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-tert-ブチル-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
9-デオキソ-29-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-29-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
9-デオキソ-29-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-29-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506。
【請求項63】
下記式の化合物:
【化1】
式中:x =結合、又はCHR11であるか、又はCHR6-x-CHR5が、
【化2】
であり、
【化3】
R1 = OH、OCH3、R2 = H、OH、OCH3、R3 = H、OH、CH3、F、Cl、OCH3、R4 = H、OH、CH3、F、Cl、R5 = H、OH、R6 = H、OH、R7 = H、R8 = H、ケト、R9 = H、ケト、R10 = H、R11 = H、R13 = HR14 = H、R16 = OH、OCH3、R17 = H、OH、Cl、F、及びy = 結合、CH2であるが、
但し、前記化合物は、下記のものを含まない:
i) 該式中、R1 = OCH3の場合、R2 = H、R15 = C、R16 = cis-3-OH、R17 = trans-4-OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8 = H、R9 = H、R10 = H、R11 = H、x = CHR11との組合せ;
ii) 該式中、R1 = OHの場合、R2 = OCH3、R15 = C、R16 = cis-3-OH、R17 = trans-4-OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8,R9 = ケト、R10 = H R11 = H、x = CHR11との組合せ;
iii) 該式中、R1 = OHの場合、R2 = OH、R15 = C、R16 = cis-3-OCH3、R17 = trans-4-OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8,R9 =ケト、R10 = H、R11 = H、x = CHR11との組合せ;
iv) 該式中、R1 = OHの場合、R2 = H、R15 = C、R16 = cis-3-OCH3、R17 = trans-4-OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8,R9 = ケト、R10 = H、R11 = H、x = CHR11との組合せ;
v) 該式中、R1 = OCH3の場合R2 = H、R15 = C、R16 = cis-3-OH、R17 = trans-4-OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8,R9 = ケト、R10 = H、R11 = H、x = CHR11との組合せ;
vi) 該式中、R1 = OCH3の場合、R2 = H、R15 = C、R16 = cis-3-OCH3、R17 = trans-4-OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8 = H、R9 = H、R10 = H、R11 = H、x = CHR11との組合せ;
vii) 該式中、R1 = OCH3の場合、R2 = OH、R15 = C、R16 = cis-3-OCH3、R17 = trans-4-OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8 = H、R9 = H、R10 = H、R11 = H、x = CHR11との組合せを除く;
viii) 該式中、R1 = OCH3の場合、R2 = OCH3、R15 = C、R16 = cis-3-OCH3、R17 = trans-4-OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8 = H、R9 = H、R10 = H、R11 = H、x = CHR11との組合せ;
ix) 該式中、R1 = OHの場合、R2 = OCH3、R15 = C、R16 = cis-3-OCH3、R17 = trans-4-OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8,R9 = ケト、R10 = H、R11 = H、x = CHR11との組合せ;
x) 該式中、R1 = OCH3の場合、R2 = OH、R15 = C、R16 = cis-3-OCH3、R17 = trans-4-OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8,R9 = ケト、R10 = H、R11 = H、x = CHR11との組合せ;
xi) 該式中、R1 = OCH3の場合、R2 = H、R15 = C、R16 = cis-3-OCH3、R17 = trans-4-OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8,R9 = ケト、R10 = H、R11 = H、x = CHR11との組合せ;
xii) 該式中、R1 = OCH3の場合、R2 = OCH3、R15 = C、R16 = cis-3-OH、R17 = trans-4-OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8,R9 = ケト、R10 = H、R11 = H、x = CHR11との組合せ;
xiii) 該式中、R1 = OCH3の場合、R2 = H、R15 = C、R16 = cis-3-OCH3、R17 = trans-4-OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8 = H、R9 = H、R10 = H、x = 結合との組合せ;
xiv) 該式中、R1 = OCH3の場合、R2 = OCH3、R15 = C、R16 = cis-3-OCH3、R17 = trans-4-OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8 = H、R9 = H、R10 = H、x = 結合との組合せ;
xv) 該式中、R1 = OCH3の場合、R2 = OH、R15 = C、R16 = cis-3-OCH3、R17 = trans-4-OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8,R9 = ケト、R10 = H、x = 結合との組合せ;
xvi) 該式中、R1 = OCH3の場合、R2 = H、R15 = C、R16 = cis-3-OCH3、R17 = trans-4-OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8,R9 = ケト、R10 = H、x = 結合との組合せ;
xvii) 該式中、R1 = OCH3の場合、R2 = OCH3、R15 = C、R16 = H、R17 = OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8,R9 = ケト、R10 = H、R11 = H、x = CHR11との組合せ;
xviii) 該式中、CHR6-x-CHR5が
【化4】
、かつR11 = H、R13 = H、R14 = Hの場合、R1 = OCH3、R2 = OCH3、R15 = C、R16 = cis-3-OCH3、R17 = trans-4-OH、R7 = H、R8,R9 = ケト、R10 = Hとの組合せ;
xix) 該式中、R15 = G、R16 = cis-3-OCH3、R17 = trans-4-OH、y = 結合の場合、R1 = OCH3、R2 = H、R5 = H、R6 = OH、R7 = H、R11 = H、x = 結合、R8,R9 = ケト、R10 = Hとの組合せ;
xx) 該式中、R15 = G、R3 = H、R4 = trans-OH、y = 結合の場合、R1 = OCH3、R2 = OCH3、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R11 = H、x = CHR11、R8,R9 = ケト、R10 = H との組合せ;
xxi) 該式中、R15 = G、R3 = H、R4 = OH、y = CH2の場合、R1 = OCH3、R2 = OCH3、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R11 = H、x = CHR11、R8,R9 = ケト、R10 = Hとの組合せ;
xxii) 該式中、R15 = G、R3 = cis-OH、R4 = H、y = 結合の場合、R1 = OCH3、R2 = OCH3、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R11 = H、x = CHR11、R8,R9 = ケト、R10 = Hとの組合せ;
xxiii) 該式中、R15 = G、R3 = CH3、R4 = OH、y = 結合の場合、R1 = OCH3、R2 = OCH3、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R11 = H、x = CHR11、R8,R9 = ケト、R10 = Hとの組合せ;
xxiv) 該式中、R15 = G、R3 = H、R4 = OH、y = CH2の場合、R1 = OH、R2 = OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R11 = H、x = CHR11、R8 = R9 = H、R10 = Hとの組合せ;
xxv) 該式中、R15 = G、R3 = H、R4 = OH、y = CH2の場合、R1 = OCH3、R2 = OCH3、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R11 = H、x = CHR11、R8 = R9 = H、R10 = Hとの組合せ;
xxvi) 該式中、R15 = G、R3 = H、R4 = OH、y = CH2の場合、R1 = OH、R2 = OCH3、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R11 = H、x = CHR11、R8 = R9 = H、R10 = Hとの組合せ;
xxvii) 該式中、R15 = G、R3 = H、R4 = OH、y = CH2の場合、R1 = OH、R2 = H、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R11 = H、x = CHR11、R8 = R9 = H、R10 = Hとの組合せ;
xxviii) 該式中、R15 = G、R3 = H、R4 = OH、y = CH2の場合、R1 = OH、R2 = OCH3、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R11 = H、x = CHR11、R8,R9 = ケト、R10 = Hとの組合せ;
xxix) 該式中、R15 = G、R3 = H、R4 = OH、y = CH2の場合、R1 = OCH3、R2 = H、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R11 = H、x = CHR11、R8,R9 = ケト、R10 = Hとの組合せ。
【請求項64】
下記式の化合物:
【化5】
式中:R1 = OH、OCH3、R2 = H、OH、OCH3、R3 = H、OH、CH3、OCH3、R4 = H、OH、R5 = H、R6 = H、OH、R7 = H、R8 = H,ケト、R9 = H,ケト、R10 = H、x = 結合、CH2、又はCHR6-x-CHR5が
【化6】
であり、R11 = H、R13 = H、R14 = H、y = 結合、CH2;
但し、前記化合物は、下記のものを含まない:
i) 該式中、R3 = H、R4 = trans-OH、y = 結合の場合、R1 = OCH3、R2 = OCH3、R5 = H、R6 = H、R7 = H、x = CH2、R8,R9 = ケト、R10 = H との組合せ;
ii) 該式中、R3 = H、R4 = OH、y = CH2の場合、R1 = OCH3、R2 = OCH3、R5 = H、R6 = H、R7 = H、x = CH2、R8,R9 = ケト、R10 = Hとの組合せ;
iii) 該式中、R3 = cis-OH、R4 = H、y = 結合の場合、R1 = OCH3、R2 = OCH3、R5 = H、R6 = H、R7 = H、x = CH2、R8,R9 = ケト、R10 = Hとの組合せ;
iv) 該式中、R3 = CH3、R4 = OH、y = 結合の場合、R1 = OCH3、R2 = OCH3、R5 = H、R6 = H、R7 = H、x = CH2、R8,R9 = ケト、R10 = Hとの組合せ;
v) 該式中、R3 = H、R4 = OH、y = CH2の場合、R1 = OH、R2 = OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、x = CH2、R8 = R9 = H、R10 = Hとの組合せ;
vi) 該式中、R3 = H、R4 = OH、y = CH2の場合、R1 = OCH3、R2 = OCH3、R5 = H、R6 = H、R7 = H、x = CH2、R8 = R9 = H、R10 = Hとの組合せ;
vii) 該式中、R3 = H、R4 = OH、y = CH2の場合、R1 = OH、R2 = OCH3、R5 = H、R6 = H、R7 = H、x = CH2、R8 = R9 = H、R10 = H との組合せ;
viii) 該式中、R3 = H、R4 = OH、y = CH2の場合、R1 = OH、R2 = H、R5 = H、R6 = H、R7 = H、x = CH2、R8 = R9 = H、R10 = Hとの組合せ;
ix) 該式中、R3 = H、R4 = OH、y = CH2の場合、R1 = OH、R2 = OCH3、R5 = H、R6 = H、R7 = H、x = CH2、R8,R9 = ケト、R10 = Hとの組合せ;
x) 該式中、R3 = H、R4 = OH、y = CH2の場合、R1 = OCH3、R2 = H、R5 = H、R6 = H、R7 = H、x = CH2、R8,R9 = ケト、R10 = Hとの組合せ;
xi) 該式中、R3 = OCH3、R4 = OH、y = 結合の場合、R1 = OCH3、R2 = H、R5 = H、R6 = OH、R7 = H、x = 結合、R8,R9 = ケト、R10 = Hとの組合せ;
xii) 該式中、CHR6-x-CHR5が
【化7】
、かつR11 = H、R13 = H、R14 = Hの場合、R1 = OCH3、R2 = OCH3、R3 = OCH3、R4 = OH、R7 = H、R8,R9 = ケト、R10 = Hとの組合せ;
xiii) 該式中、R1 = OCH3の場合、R2 = H、R3 = OCH3、R4 = OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8 = H、R9 = H、R10 = H、x = 結合、y = 結合との組合せ;
xiv) 該式中、R1 = OCH3の場合、R2 = OCH3、R3 = OCH3、R4 = OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8 = H、R9 = H、R10 = H、x = 結合、y = 結合との組合せ;
xv) 該式中、R1 = OCH3の場合、R2 = OH、R3 = OCH3、R4 = OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8,R9 = ケト、R10 = H、x = 結合、y = 結合との組合せ;
xvi) 該式中、R1 = OCH3の場合、R2 = H、R3 = OCH3、R4 = OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8,R9 = ケト、R10 = H、x = 結合、y = 結合との組合せ;
xvii) 該式中、R1 = OCH3、R2 = H、R3 = OH、R4 = OH、R8 = H、R9 = H;
xviii) 該式中、R1 = OCH3、R2 = H、R3 = OCH3、R4 = OH、R8 = H、R9 = H;
xiv) 該式中、R1 = OCH3、R2 = H、R3 = OH、R4 = OH、R8,R9 = ケト;
xv) 該式中、R1 = OH、R2 = OH、R3 = OCH3、R4 = OH、R8,R9 = ケト;
xvi) 該式中、R1 = OCH3、R2 = OCH3、R3 = OH、R4 = OH、R8,R9 = ケト;
xvii) 該式中、R1 = OCH3、R2 = OH、R3 = OCH3、R4 = OH、R8,R9 = ケト;
xviii) 該式中、R1 = OCH3、R2 = OCH3、R3 = OCH3、R4 = OH、R8 = H、R9 = H。
【請求項65】
下記からなる群から選択された化合物:
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-デスメトキシ-39-O-デスメチル-ラパマイシン(前駆ラパマイシン)、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-O-デスメチル-39-O-デスメチル-ラパマイシン、
16-O-デスメチル-27-デスメトキシ-39-O-デスメチル-ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-39-O-デスメチル-ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-デスメトキシ-ラパマイシン、
16-O-デスメチル-27-O-デスメチル-39-O-デスメチル-ラパマイシン、
9-デオキソ-27-O-デスメチル-39-O-デスメチル-ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-O-デスメチル-ラパマイシン、
27-O-デスメチル-39-O-デスメチル-ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-ラパマイシン、
9-デオキソ-39-O-デスメチル-ラパマイシン、
8-デオキソ-15-O-デスメチル-26-デスメトキシ-38-O-デスメチル-プロリルラパマイシン(前駆プロリルラパマイシン)、
8-デオキソ-15-O-デスメチル-26-O-デスメチル-38-O-デスメチル-プロリルラパマイシン、
15-O-デスメチル-26-デスメトキシ-38-O-デスメチル-プロリルラパマイシン、
8-デオキソ-26-デスメトキシ-38-O-デスメチル-プロリルラパマイシン、
8-デオキソ-15-O-デスメチル-38-O-デスメチル-プロリルラパマイシン、
8-デオキソ-15-O-デスメチル-26-デスメトキシ-プロリルラパマイシン、
15-O-デスメチル-26-O-デスメチル-38-O-デスメチル-プロリルラパマイシン、
8-デオキソ-26-O-デスメチル-38-O-デスメチル-プロリルラパマイシン、
8-デオキソ-15-O-デスメチル-26-O-デスメチル-プロリルラパマイシン、
15-O-デスメチル-38-O-デスメチル-プロリルラパマイシン、
15-O-デスメチル-26-O-デスメチル-プロリルラパマイシン、
15-O-デスメチル-26-デスメトキシ-プロリルラパマイシン、
26-デスメトキシ-38-O-デスメチル-プロリルラパマイシン、
26-O-デスメチル-38-O-デスメチル-プロリルラパマイシン、
8-デオキソ-15-O-デスメチル-プロリルラパマイシン、
8-デオキソ-26-O-デスメチル-プロリルラパマイシン、
8-デオキソ-38-O-デスメチル-プロリルラパマイシン、
15-O-デスメチル-プロリルラパマイシン、
38-O-デスメチル-プロリルラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-デスメトキシ-39-デスメトキシ-ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-O-デスメチル-39-デスメトキシ-ラパマイシン、
16-O-デスメチル-27-デスメトキシ-39-デスメトキシ-ラパマイシン、
9-デオキソ-27-デスメトキシ-39-デスメトキシ-ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-39-デスメトキシ-ラパマイシン、
16-O-デスメチル-27-O-デスメチル-39-デスメトキシ-ラパマイシン、
9-デオキソ-27-O-デスメチル-39-デスメトキシ-ラパマイシン、
16-O-デスメチル-39-デスメトキシ-ラパマイシン、
27-デスメトキシ-39-デスメトキシ-ラパマイシン、
27-O-デスメチル-39-デスメトキシ-ラパマイシン、
9-デオキソ-39-デスメトキシ-ラパマイシン、
8-デオキソ-15-O-デスメチル-26-デスメトキシ-38-デスメトキシ-プロリルラパマイシン、
8-デオキソ-15-O-デスメチル-26-O-デスメチル-38-デスメトキシ-プロリルラパマイシン、
15-O-デスメチル-26-デスメトキシ-38-デスメトキシ-プロリルラパマイシン、
8-デオキソ-26-デスメトキシ-38-デスメトキシ-プロリルラパマイシン、
8-デオキソ-15-O-デスメチル-38-デスメトキシ-プロリルラパマイシン、
15-O-デスメチル-26-O-デスメチル-38-デスメトキシ-プロリルラパマイシン、
8-デオキソ-26-O-デスメチル-38-デスメトキシ-プロリルラパマイシン、
15-O-デスメチル-38-デスメトキシ-プロリルラパマイシン、
26-デスメトキシ-38-デスメトキシ-プロリルラパマイシン、
26-O-デスメチル-38-デスメトキシ-プロリルラパマイシン、
8-デオキソ-38-デスメトキシ-プロリルラパマイシン、
38-デスメトキシ-プロリルラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-デスメトキシ-36-デ(3-cis-メトキシ-4-trans-ヒドロキシシクロヘキシル)-36-(ヒドロキシシクロヘキセニル)ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-デスメトキシ-36-デ(3-cis-メトキシ-4-trans-ヒドロキシシクロヘキシル)-36-(ジヒドロキシシクロヘキシル)ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-デスメトキシ-36-デ(3-cis-メトキシ-4-trans-ヒドロキシシクロヘキシル)-36-(ヒドロキシノルボルニル)ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-デスメトキシ-36-デ(3-cis-メトキシ-4-trans-ヒドロキシシクロヘキシル)-36-(3-メチル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-デスメトキシ-36-デ(3-cis-メトキシ-4-trans-ヒドロキシシクロヘキシル)-36-(4-メチル ヒドロキシシクロヘキシル)ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-デスメトキシ-36-デ(3-cis-メトキシ-4-trans-ヒドロキシシクロヘキシル)-36-(3-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-デスメトキシ-36-デ(3-cis-メトキシ-4-trans-ヒドロキシシクロヘキシル)-36-(3-ヒドロキシ-4-フルオロシクロヘキシル)ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-デスメトキシ-36-デ(3-cis-メトキシ-4-trans-ヒドロキシシクロヘキシル)-36-(3-クロロ-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-デスメトキシ-36-デ(3-cis-メトキシ-4-trans-ヒドロキシシクロヘキシル)-36-(3-ヒドロキシ-4-クロロシクロヘキシル)ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-デスメトキシ-36-デ(3-cis-メトキシ-4-trans-ヒドロキシシクロヘキシル)-36-(3-cis-4-cis-ジヒドロキシシクロヘキシル)ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-デスメトキシ-36-デ(3-cis-メトキシ-4-trans-ヒドロキシシクロヘキシル)-36-(3-trans-4-trans-ジヒドロキシシクロヘキシル)ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-O-デスメチル-39-O-デスメチルラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27O-デスメチル-36-デ(3-cis-メトキシ-4-trans-ヒドロキシシクロヘキシル)-36-(ヒドロキシシクロヘキセニル)ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-O-デスメチル-36-デ(3-cis-メトキシ-4-trans-ヒドロキシシクロヘキシル)-36-(ヒドロキシノルボルニル)ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-O-デスメチル-36-デ(3-cis-メトキシ-4-trans-ヒドロキシシクロヘキシル)-36-(4-メチルヒドロキシシクロヘキシル)ラパマイシン。
【請求項66】
癌治療用、真菌感染症治療用、増殖性疾患治療用、又は免疫抑制維持用の薬剤製造における、請求項59〜65のいずれか1項で規定した化合物の使用。
【請求項1】
宿主株を、一以上の遺伝子が除去又は不活性化されている、FKBP-リガンドをコードする生合成クラスターを含む組換え型菌株に転換する方法であって、下記工程を含む前記方法:
(a)dam-、dcm-、又はdam-及びdcm-であるE.コリ株中に、接合性欠失プラスミドを構築する工程;
(b)接合に適した前記宿主株から胞子を生成する工程、ここで、前記菌株を、湿度10%〜40%で成長させ、かつ該胞子を、5〜30日で収集し;
(c)1リットルにつき:
i) コーン浸透粉0.5 g〜5 g;
ii) 酵母エキス0.1 g〜5 g;
iii) 炭酸カルシウム0.1 g〜10 g;及び
iv) 硫酸鉄0.01 g〜0.5 g;
を含む培地上で、工程(a)のE.コリ株と工程(b)から得られた胞子とを接合させる工程であって、前記培地は、さらに、BACTO-寒天、及びデンプンを含み、かつ1〜20重量%減少するように乾燥させており;かつ
(d)ポリケチド産生に適した条件下で、前記組換え型菌株を、任意に培養する工程。
【請求項2】
除去又は不活性化されるべき該遺伝子が、ポリケチドシンターゼ遺伝子クラスター、又は非リボソーム型ペプチドシンターゼ遺伝子クラスターからのものである、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
該遺伝子が、補助遺伝子である、請求項2に記載の方法。
【請求項4】
工程(a)の該E.コリ株が、damである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項5】
工程(a)の該E.コリ株が、dcmである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項6】
工程(a)の該E.コリ株が、dam、及びdcmである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
【請求項7】
工程(b)において、該胞子を10〜25日で収集する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項8】
工程(b)において、該胞子を14〜21日で収集する、請求項7に記載の方法。
【請求項9】
工程(b)において、該胞子を湿度10〜20%で成長させる、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項10】
工程(c)において、該培地が、デンプン、及びBACTO-寒天に加えて、1リットルあたり:
i) コーン浸透粉1 g〜4 g;
ii) 酵母エキス1 g〜4 g;
iii) 炭酸カルシウム1 g〜5 g;及び
iv) 硫酸鉄0.2 g〜0.4 g;
を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
【請求項11】
工程(c)において、該培地が、デンプン、及びBACTO-寒天に加えて、1リットルあたり:
i) コーン浸透粉2.5 g;
ii) 酵母エキス3 g;
iii) 炭酸カルシウム3 g;及び
iv) 硫酸鉄0.3 g;
を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
【請求項12】
該菌株が、下記菌株からなる群から選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法:ストレプトマイセス ハイグロスコピカスsubsp.ハイグロスコピカスNRRL 5491、アクチノプラネスsp. N902-109 FERM BP-3832、ストレプトマイセスsp. AA6554、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスvar.アスコマイセティカスMA 6475 ATCC 14891、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスvar.アスコマイセティカスMA 6678 ATCC 55087、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスvar.アスコマイセティカスMA 6674、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスvar.アスコマイセティカスATCC 55276、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスsubsp.アスコマイセティカスATCC 14891、ストレプトマイセス ツクバエンシスNo.9993 FERM BP-927、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスsubsp.ヤクシマエンシス、ストレプトマイセスsp. DSM 4137、ストレプトマイセスsp. DSM 7348、ミクロモノスポラn. sp. A92-306401 DSM 8429、及びストレプトマイセスsp. MA 6858 ATCC 55098。
【請求項13】
該菌株が、S.ハイグロスコピカスsubsp.ハイグロスコピカスNRRL 5491、及びS.ハイグロスコピカスvar.アスコマイセティカスATCC 14891からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
【請求項14】
該菌株が、ラパマイシン産生株S.ハイグロスコピカスsubsp.ハイグロスコピカスNRRL 5491である、請求項13に記載の方法。
【請求項15】
収集された該胞子が、暗灰色である、請求項14に記載の方法。
【請求項16】
ポリケチドシンターゼ、又は非リボソーム型ペプチドシンターゼ遺伝子クラスターから、一以上の遺伝子が除去又は不活性化されている、FKBP-リガンドをコードする生合成クラスターを含む組換え型菌株の生産方法であって、一以上の前記除去又は不活性化された遺伝子が、相補性により復元されている、前記方法。
【請求項17】
前記除去又は不活性化された遺伝子が、ポリケチドシンターゼ、又は非リボソーム型ペプチドシンターゼ遺伝子クラスターの補助遺伝子である、請求項16に記載の方法。
【請求項18】
該組換え型菌株が、請求項1〜15のいずれか1項に従って生産される、請求項16、又は17に記載の方法。
【請求項19】
該除去された遺伝子の復元プロセスが:
(a)一以上の該除去された遺伝子を含む遺伝子カセットを構築すること、及び
(b)FKBP-リガンドをコードする生合成クラスターを含む前記組換え型菌株を、前記遺伝子カセットを用いて形質転換することを含む、請求項16〜18のいずれか1項に記載の方法。
【請求項20】
前記遺伝子カセットが、直接、発現ベクター内で組み立てられる、請求項19に記載の方法。
【請求項21】
前記発現ベクターが、二つの制限酵素認識部位を含み、その一つが、damメチル化に感受性である、請求項20に記載の方法。
【請求項22】
該damメチル化感受性制限酵素認識部位が、復元されるべき補助遺伝子に対し5’である、請求項21に記載の方法。
【請求項23】
該相補性が、相同的である、請求項16〜22のいずれか1項に記載の方法。
【請求項24】
該相補性が、非相同的である、請求項16〜22のいずれか1項に記載の方法。
【請求項25】
前記一以上の除去され又は不活性化された補助遺伝子が、開始単位供給遺伝子、アミノ酸前駆体供給遺伝子、シトクロムP-450モノオキシゲナーゼ、フェレドキシン、及びSAM-依存性O-メチルトランスフェラーゼからなる群から選択される、請求項3〜15、又は請求項17〜24のいずれか1項に記載の方法。
【請求項26】
該除去され又は不活性化された遺伝子が、rapL、rapN、rapO、rapM、rapK、rapQ、rapI、及びrapJからなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
【請求項27】
工程(c)において、前記デンプンが、小麦デンプンである、請求項1〜26のいずれか1項に記載の方法。
【請求項28】
請求項1〜27のいずれか1項に記載の方法を用いて生産された組換え型菌株を培養することを含む、FBKP-リガンド類似体の生産方法。
【請求項29】
さらに、一以上の天然、又は非天然開始単位、及び/又はピペコリン酸、又はピペコリン酸類似体を供給することを含む、請求項28に記載の方法。
【請求項30】
さらに、そのようにして生産された該化合物を単離する工程を含む、請求項28、又は29に記載の方法。
【請求項31】
ポリケチドシンターゼ遺伝子クラスター、又は非リボソーム型シンターゼ遺伝子クラスターから、一以上の遺伝子が、除去又は不活性化された、FKBP-リガンドをコードする生合成クラスターを含む組換え型菌株のコロニーライブラリーを構築する方法であって、
(a)一以上の前記遺伝子を除去する工程、
(b)一以上の前記除去された遺伝子を含む遺伝子カセットの混合物を用いて、前記コロニーを形質転換する工程、
(c)該形質転換された細胞を、個々のコロニーに分離する工程、及び
(d)該コロニーを培養する工程、を含む前記方法。
【請求項32】
該遺伝子が、補助遺伝子である、請求項31に記載の方法。
【請求項33】
工程(a)が、請求項1〜27のいずれか1項に記載の方法を用いる、前記遺伝子の除去、又は不活性化を含む、請求項31、又は32に記載の方法。
【請求項34】
前記遺伝子カセットが、直接、発現ベクター中で組み立てられる、請求項31〜33のいずれか1項に記載の方法。
【請求項35】
前記発現ベクターが、二つの制限酵素認識部位を含み、その一つが、damメチル化に感受性である、請求項34に記載の方法。
【請求項36】
該damメチル化感受性制限酵素認識部位が、復元すべき該補助遺伝子に対し5’である、請求項35に記載の方法。
【請求項37】
請求項31〜36のいずれか1項に記載の方法により得たコロニーライブラリーを、前記FBKP-リガンド類似体が産生される条件下で培養することを含む、FKBP-リガンド組換えライブラリーの製造方法。
【請求項38】
請求項31〜37のいずれか1項に記載の方法で製造された、FBKP-リガンド類似体のライブラリー。
【請求項39】
該菌株が、下記菌株からなる群から選択される、請求項31〜37のいずれか1項に記載の方法:ストレプトマイセス ハイグロスコピカスsubsp.ハイグロスコピカスNRRL 5491、アンチノプラネスsp. N902-109 FERM BP-3832、ストレプトマイセスsp. AA6554、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスvar.アスコマイセティカスMA 6475 ATCC 14891、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスvar.アスコマイセティカスMA 6678 ATCC 55087、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスvar.アスコマイセティカスMA 6674、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスvar.アスコマイセティカスATCC 55276、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスsubsp.アスコマイセティカスATCC 14891、ストレプトマイセス ツクバエンシスNo.9993 FERM BP-927、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスsubsp.ヤクシマエンシス、ストレプトマイセスsp. DSM 4137、ストレプトマイセスsp. DSM 7348、ミクロモノスポラn. sp. A92-306401 DSM 8429、及びストレプトマイセスsp. MA 6858 ATCC 55098。
【請求項40】
該菌株が、S.ハイグロスコピカスsubsp.ハイグロスコピカスNRRL 5491、及びS.ハイグロスコピカスvar.アスコマイセティカスATCC 14891からなる群から選択される、請求項39に記載の方法。
【請求項41】
該菌株が、ラパマイシン産生株S.ハイグロスコピカスsubsp.ハイグロスコピカスである、請求項40に記載の方法。
【請求項42】
前記遺伝子カセットが、直接、発現ベクター内で組み立てられる、請求項31〜37、又は請求項39〜41のいずれか1項に記載の方法。
【請求項43】
少なくとも該rapK相同体が除去又は不活性化されている、FKBP-リガンドをコードする生合成クラスターを含む組換え型菌株。
【請求項44】
該菌株が下記菌株からなる群から選択された、請求項43に記載の組換え型菌株:ストレプトマイセス ハイグロスコピカスsubsp.ハイグロスコピカスNRRL 5491、アンチノプラネスsp. N902-109 FERM BP-3832、ストレプトマイセスsp. AA6554、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスvar.アスコマイセティカスMA 6475 ATCC 14891、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスvar.アスコマイセティカスMA 6678 ATCC 55087、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスvar.アスコマイセティカスMA 6674、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスvar.アスコマイセティカスATCC 55276、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスsubsp.アスコマイセティカスATCC 14891、ストレプトマイセス ツクバエンシスNo.9993 FERM BP-927、ストレプトマイセス ハイグロスコピカスsubsp.ヤクシマエンシス、ストレプトマイセスsp. DSM 4137、ストレプトマイセスsp. DSM 7348、ミクロモノスポラn. sp. A92-306401 DSM 8429、及びストレプトマイセスsp. MA 6858 ATCC 55098。
【請求項45】
該菌株が、S.ハイグロスコピカスsubsp.ハイグロスコピカスNRRL 5491、及びS.ハイグロスコピカスvar.アスコマイセティカスATCC 14891からなる群から選択される、請求項44に記載の組換え型菌株。
【請求項46】
該菌株が、ラパマイシン産生株S.ハイグロスコピカスsubsp.ハイグロスコピカスNRRL 5491である、請求項45に記載の組換え型菌株。
【請求項47】
該除去又は不活性化された補助遺伝子が、欠失したrapK、rapL、rapN/O、rapQ、rapM、rapI、及びrapJからなる群から選択され、ここで前記欠失が、rapQrapN/OrapMrapLではない、請求項46に記載の組換え型菌株。
【請求項48】
該除去又は不活性化された遺伝子がrapK、rapL、rapN/O、rapQ、rapM、rapI、及びrapJである、請求項47に記載の組換え型菌株。
【請求項49】
非天然開始単位を組込んだFBKP-リガンド類似体の製造方法であって、
(a)少なくとも該rapK相同体が除去又は不活性化された組換え型菌株を製造する工程;及び
(b)前記菌株に、非天然開始単位を与える工程、を含む前記方法。
【請求項50】
さらに、一以上の補助遺伝子を除去する工程を含む、請求項49に記載の方法。
【請求項51】
さらに、相補性により、一以上の該除去された遺伝子を復元する工程を含む、請求項49、又は50に記載の方法。
【請求項52】
さらに、産生した該FKBP-リガンド類似体を単離し、かつ精製する工程を含む、請求項49〜51のいずれか1項に記載の方法。
【請求項53】
非天然開始単位を組込んだFBKP-リガンド類似体の製造方法であって、
(a)請求項1〜27のいずれか1項に記載の方法を用いて、少なくとも該rapK相同体が除去又は不活性化された組換え型菌株を製造する工程、及び
(b)前記菌株に、非天然開始単位を与える工程、を含む前記方法。
【請求項54】
さらに、一以上の補助遺伝子を除去する工程を含む、請求項53に記載の方法。
【請求項55】
さらに、相補性により、一以上の該除去された遺伝子を復元する工程を含む、請求項53、又は54に記載の方法。
【請求項56】
さらに、産生した該FKBP-リガンド類似体を単離し、かつ精製する工程を含む、請求項51〜55のいずれか1項に記載の方法。
【請求項57】
前記非天然開始単位が、下記化合物からなる群から選択される、請求項51〜56のいずれか1項に記載の方法:
2-ノルボルナンカルボン酸;
2-(cis/trans)-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸;
3-(cis/trans)-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸;
4-(cis/trans)-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸;
2-(cis/trans)-メチルシクロヘキサンカルボン酸;
4-(cis/trans)-メチルシクロヘキサンカルボン酸;
3-(cis/trans)-メトキシシクロヘキサンカルボン酸;
4-(cis/trans)-メトキシシクロヘキサンカルボン酸;
4-オキソシクロヘキサンカルボン酸;
2-オキソシクロヘキサンカルボン酸;
4-trans-n-ペンチルシクロヘキサンカルボン酸;
2-trans-アミノシクロヘキサンカルボン酸;
4-cis-アミノシクロヘキサンカルボン酸;
4-(cis/trans)-アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸;
シクロペンタンカルボン酸;
シクロブタンカルボン酸;
1-メチルシクロヘキサンカルボン酸;
3-trans-ヒドロキシ-4-cis-フルオロシクロヘキサンカルボン酸、及び4-trans-ヒドロキシ-3-cis-フルオロシクロヘキサンカルボン酸;
3-cis-ヒドロキシ-4-trans-フルオロシクロヘキサンカルボン酸、及び4-cis-ヒドロキシ-3-trans-フルオロシクロヘキサンカルボン酸;
3-cis-ヒドロキシ-4-trans-クロロシクロヘキサンカルボン酸、及び4-cis-ヒドロキシ-3-trans-クロロシクロヘキサンカルボン酸;
3-trans-ヒドロキシ-4-cis-クロロシクロヘキサンカルボン酸、及び4-trans-ヒドロキシ-3-cis-クロロシクロヘキサンカルボン酸;
3-trans-シクロヘキセンオキシドカルボン酸;
3-cis-シクロヘキセンオキシドカルボン酸;
3,4-cis-ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、及び3,4-trans-ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸;シクロヘキサン酢酸;
シクロヘキサンプロピオン酸、及び4-cis/trans-tert-ブチルシクロヘキサンカルボン酸、又はこれらの単純エステル、又はこれらの塩。
【請求項58】
前記非天然開始単位が、下記化合物からなる群から選択される、請求項57に記載の方法:
3-(cis/trans)-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸;
4-(cis/trans)-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸;
3-(cis/trans)-メトキシシクロヘキサンカルボン酸;
4-(cis/trans)-メトキシシクロヘキサンカルボン酸;
4-オキソシクロヘキサンカルボン酸;
シクロブタンカルボン酸;
3-trans-ヒドロキシ-4-cis-フルオロシクロヘキサンカルボン酸、及び4-trans-ヒドロキシ-3-cis-フルオロシクロヘキサンカルボン酸;
3-cis-ヒドロキシ-4-trans-フルオロシクロヘキサンカルボン酸、及び4-cis-ヒドロキシ-3-trans-フルオロシクロヘキサンカルボン酸;
3-cis-ヒドロキシ-4-trans-クロロシクロヘキサンカルボン酸、及び4-cis-ヒドロキシ-3-trans-クロロシクロヘキサンカルボン酸;
3-trans-ヒドロキシ-4-cis-クロロシクロヘキサンカルボン酸、及び4-trans-ヒドロキシ-3-cis-クロロシクロヘキサンカルボン酸;
3-trans-シクロヘキセンオキシドカルボン酸;
3-cis-シクロヘキセンオキシドカルボン酸;
3,4-cis-ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、及び3,4-trans-ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸;
シクロヘキサンプロピオン酸;
4-cis/trans-tert-ブチルシクロヘキサンカルボン酸、又はこれらの単純エステル、又はこれらの塩。
【請求項59】
請求項49〜56のいずれか1項に記載の方法により製造される化合物、ただし、前記組換え型菌株に与えられる該非天然開始剤は:
シクロヘキサンカルボン酸、
3-cis,4-trans-ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、
1-シクロヘキセンカルボン酸、
3-シクロヘキセンカルボン酸、
シクロヘプタンカルボン酸、
3-(cis/trans)-メチルシクロヘキサンカルボン酸、
4-(cis/trans)-メチルシクロヘキサンカルボン酸、
1-シクロヘプテンカルボン酸、又は5-cis-ヒドロキシル-3-シクロヘキセンカルボン酸ではないものとする。
【請求項60】
前記組換え型菌株に与えられる該非天然開始が、下記化合物からなる群から選択される、請求項49〜56のいずれか1項に記載の方法により提供される化合物:
3-(cis/trans)-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸;
4-(cis/trans)-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸;
3-(cis/trans)-メトキシシクロヘキサンカルボン酸;
4-(cis/trans)-メトキシシクロヘキサンカルボン酸;
4-オキソシクロヘキサンカルボン酸;
シクロブタンカルボン酸;
3-trans-ヒドロキシ-4-cis-フルオロシクロヘキサンカルボン酸、及び4-trans-ヒドロキシ-3-cis-フルオロシクロヘキサンカルボン酸;
3-cis-ヒドロキシ-4-trans-フルオロシクロヘキサンカルボン酸、及び4-cis-ヒドロキシ-3-trans-フルオロシクロヘキサンカルボン酸;
3-cis-ヒドロキシ-4-trans-クロロシクロヘキサンカルボン酸、及び4-cis-ヒドロキシ-3-trans-クロロシクロヘキサンカルボン酸;
3-trans-ヒドロキシ-4-cis-クロロシクロヘキサンカルボン酸、及び4-trans-ヒドロキシ-3-cis-クロロシクロヘキサンカルボン酸;
3-trans-シクロヘキセンオキシドカルボン酸;
3-cis-シクロヘキセンオキシドカルボン酸;
3,4-cis-ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、及び3,4-trans-ジヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸;シクロヘキサンプロピオン酸;
4-cis/trans-tert-ブチルシクロヘキサンカルボン酸。
【請求項61】
より高度な好ましい実施態様において、本発明が提供する下記のFK520類似体から選択される化合物:
31-デスメトキシ-31-メチル-FK520、
31-デスメトキシ-31-フルオロ-FK520、
31-デスメトキシ-31-クロロ-FK520、
31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-tert-ブチル-FK520、
29-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-29-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-FK520、
29-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-29-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-FK520、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-31-メチル-FK520、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-31-フルオロ-FK520、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-31-クロロ-FK520、
9-デオキソ-31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-tert-ブチル-FK520、
9-デオキソ-29-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-29-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-FK520、
9-デオキソ-29-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-29-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-FK520、
30-デスメトキシ-30-メチル-プロリル-FK520、
30-デスメトキシ-30-フルオロ-プロリル-FK520、
30-デスメトキシ-30-クロロ-プロリル-FK520、
30-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-tert-ブチル-プロリル-FK520、
28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-FK520、
28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-31-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-cis-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-trans-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-メチル-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-メチル-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-フルオロ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-フルオロ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-クロロ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-クロロ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-tert-ブチル-プロリル-FK520、
8-デオキソ-28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-プロリル-FK520、
8-デオキソ-28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-プロリル-FK520、
30-デスメトキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-cis-ヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-デスメトキシ-30-trans-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-O-デスメチル-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-デスメトキシ-30-メチル-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-メチル-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-フルオロ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-デスメトキシ-30-フルオロ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-クロロ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-デスメトキシ-30-クロロ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、8-デオキソ-30-デスメトキシ-31-ヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-cis-ヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-trans-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-メチル-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-メチル-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-フルオロ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-フルオロ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-クロロ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-クロロ-3-ヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-3-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-デスメトキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-cis-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-デスメトキシ-30-trans-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-O-デスメチル-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、30-デスメトキシ-30-メチル-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-メチル-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-フルオロ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-デスメトキシ-30-フルオロ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-クロロ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-デスメトキシ-30-クロロ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-31-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-cis-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-trans-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-メチル-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-メチル-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-フルオロ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-フルオロ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-クロロ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-クロロ-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
8-デオキソ-28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-4-ヒドロキシ-プロリル-FK520、
31-デスメトキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
31-デスメトキシ-31-cis-ヒドロキシ-32-trans-ヒドロキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
31-デスメトキシ-31-cis-ヒドロキシ-32-cis-ヒドロキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
31-デスメトキシ-31-trans-ヒドロキシ-32-trans-ヒドロキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
31-O-デスメチル-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
31-デスメトキシ-31-メチル-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-メチル-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-フルオロ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
31-デスメトキシ-31-フルオロ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-クロロ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
31-デスメトキシ-31-クロロ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-tert-ブチル-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
29-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-29-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
29-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-29-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-31-cis-ヒドロキシ-32-trans-ヒドロキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-31-cis-ヒドロキシ-32-cis-ヒドロキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-31-trans-ヒドロキシ-32-trans-ヒドロキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
9-デオキソ-31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
9-デオキソ-31-O-デスメチル-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-31-メチル-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
9-デオキソ-31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-メチル-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
9-デオキソ-31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-フルオロ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-31-フルオロ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
9-デオキソ-31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-クロロ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-31-クロロ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
9-デオキソ-31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-tert-ブチル-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
9-デオキソ-29-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-29-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520、
9-デオキソ-29-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-29-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK520。
【請求項62】
下記化合物からなる群から選択された化合物:
31-デスメトキシ-31-メチル-FK506、
31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-tert-ブチル-FK506、
29-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-29-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-FK506、
29-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-29-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-FK506、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-31-メチル-FK506、
9-デオキソ-31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-tert-ブチル-FK506、
9-デオキソ-29-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-29-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-FK506、
9-デオキソ-29-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-29-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-FK506、
30-デスメトキシ-30-メチル-プロリル-FK506、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-tert-ブチル-プロリル-FK506、
28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-FK506、
28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-FK506、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-メチル-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-tert-ブチル-プロリル-FK506、
8-デオキソ-28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-プロリル-FK506、
8-デオキソ-28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-プロリル-FK506、
30-デスメトキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-cis-ヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-デスメトキシ-30-trans-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-O-デスメチル-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-デスメトキシ-30-メチル-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-メチル-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-フルオロ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-デスメトキシ-30-フルオロ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-クロロ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-デスメトキシ-30-クロロ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-31-ヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-cis-ヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-trans-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-メチル-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-メチル-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-フルオロ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-フルオロ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-クロロ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-クロロ-3-ヒドロキシ-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-3-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-デスメトキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-cis-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-デスメトキシ-30-trans-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-O-デスメチル-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-デスメトキシ-30-メチル-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-メチル-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-フルオロ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-デスメトキシ-30-フルオロ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-クロロ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-デスメトキシ-30-クロロ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-31-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-cis-ヒドロキシ-31-cis-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-trans-ヒドロキシ-31-trans-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-メチル-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-メチル-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-フルオロ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-フルオロ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-クロロ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-デスメトキシ-30-クロロ-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-30-O-デスメチル-31-デヒドロキシ-31-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
8-デオキソ-28-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-28-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-4-ヒドロキシ-プロリル-FK506、
31-デスメトキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
31-デスメトキシ-31-cis-ヒドロキシ-32-trans-ヒドロキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
31-デスメトキシ-31-cis-ヒドロキシ-32-cis-ヒドロキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
31-デスメトキシ-31-trans-ヒドロキシ-32-trans-ヒドロキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
31-O-デスメチル-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
31-デスメトキシ-31-メチル-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-メチル-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-フルオロ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
31-デスメトキシ-31-フルオロ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-クロロ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
31-デスメトキシ-31-クロロ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-tert-ブチル-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
29-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-29-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
29-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-29-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-31-cis-ヒドロキシ-32-trans-ヒドロキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-31-cis-ヒドロキシ-32-cis-ヒドロキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-31-trans-ヒドロキシ-32-trans-ヒドロキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
9-デオキソ-31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
9-デオキソ-31-O-デスメチル-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-31-メチル-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
9-デオキソ-31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-メチル-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
9-デオキソ-31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-フルオロ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-31-フルオロ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
9-デオキソ-31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-クロロ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
9-デオキソ-31-デスメトキシ-31-クロロ-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
9-デオキソ-31-O-デスメチル-32-デヒドロキシ-32-tert-ブチル-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
9-デオキソ-29-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-29-(ヒドロキシ-シクロヘプチル)-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506、
9-デオキソ-29-デ(3-メトキシ-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-29-(ヒドロキシ-ノルボルニル)-trans-3-ビシクロ[3.1.0.]FK506。
【請求項63】
下記式の化合物:
【化1】
式中:x =結合、又はCHR11であるか、又はCHR6-x-CHR5が、
【化2】
であり、
【化3】
R1 = OH、OCH3、R2 = H、OH、OCH3、R3 = H、OH、CH3、F、Cl、OCH3、R4 = H、OH、CH3、F、Cl、R5 = H、OH、R6 = H、OH、R7 = H、R8 = H、ケト、R9 = H、ケト、R10 = H、R11 = H、R13 = HR14 = H、R16 = OH、OCH3、R17 = H、OH、Cl、F、及びy = 結合、CH2であるが、
但し、前記化合物は、下記のものを含まない:
i) 該式中、R1 = OCH3の場合、R2 = H、R15 = C、R16 = cis-3-OH、R17 = trans-4-OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8 = H、R9 = H、R10 = H、R11 = H、x = CHR11との組合せ;
ii) 該式中、R1 = OHの場合、R2 = OCH3、R15 = C、R16 = cis-3-OH、R17 = trans-4-OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8,R9 = ケト、R10 = H R11 = H、x = CHR11との組合せ;
iii) 該式中、R1 = OHの場合、R2 = OH、R15 = C、R16 = cis-3-OCH3、R17 = trans-4-OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8,R9 =ケト、R10 = H、R11 = H、x = CHR11との組合せ;
iv) 該式中、R1 = OHの場合、R2 = H、R15 = C、R16 = cis-3-OCH3、R17 = trans-4-OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8,R9 = ケト、R10 = H、R11 = H、x = CHR11との組合せ;
v) 該式中、R1 = OCH3の場合R2 = H、R15 = C、R16 = cis-3-OH、R17 = trans-4-OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8,R9 = ケト、R10 = H、R11 = H、x = CHR11との組合せ;
vi) 該式中、R1 = OCH3の場合、R2 = H、R15 = C、R16 = cis-3-OCH3、R17 = trans-4-OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8 = H、R9 = H、R10 = H、R11 = H、x = CHR11との組合せ;
vii) 該式中、R1 = OCH3の場合、R2 = OH、R15 = C、R16 = cis-3-OCH3、R17 = trans-4-OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8 = H、R9 = H、R10 = H、R11 = H、x = CHR11との組合せを除く;
viii) 該式中、R1 = OCH3の場合、R2 = OCH3、R15 = C、R16 = cis-3-OCH3、R17 = trans-4-OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8 = H、R9 = H、R10 = H、R11 = H、x = CHR11との組合せ;
ix) 該式中、R1 = OHの場合、R2 = OCH3、R15 = C、R16 = cis-3-OCH3、R17 = trans-4-OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8,R9 = ケト、R10 = H、R11 = H、x = CHR11との組合せ;
x) 該式中、R1 = OCH3の場合、R2 = OH、R15 = C、R16 = cis-3-OCH3、R17 = trans-4-OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8,R9 = ケト、R10 = H、R11 = H、x = CHR11との組合せ;
xi) 該式中、R1 = OCH3の場合、R2 = H、R15 = C、R16 = cis-3-OCH3、R17 = trans-4-OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8,R9 = ケト、R10 = H、R11 = H、x = CHR11との組合せ;
xii) 該式中、R1 = OCH3の場合、R2 = OCH3、R15 = C、R16 = cis-3-OH、R17 = trans-4-OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8,R9 = ケト、R10 = H、R11 = H、x = CHR11との組合せ;
xiii) 該式中、R1 = OCH3の場合、R2 = H、R15 = C、R16 = cis-3-OCH3、R17 = trans-4-OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8 = H、R9 = H、R10 = H、x = 結合との組合せ;
xiv) 該式中、R1 = OCH3の場合、R2 = OCH3、R15 = C、R16 = cis-3-OCH3、R17 = trans-4-OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8 = H、R9 = H、R10 = H、x = 結合との組合せ;
xv) 該式中、R1 = OCH3の場合、R2 = OH、R15 = C、R16 = cis-3-OCH3、R17 = trans-4-OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8,R9 = ケト、R10 = H、x = 結合との組合せ;
xvi) 該式中、R1 = OCH3の場合、R2 = H、R15 = C、R16 = cis-3-OCH3、R17 = trans-4-OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8,R9 = ケト、R10 = H、x = 結合との組合せ;
xvii) 該式中、R1 = OCH3の場合、R2 = OCH3、R15 = C、R16 = H、R17 = OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8,R9 = ケト、R10 = H、R11 = H、x = CHR11との組合せ;
xviii) 該式中、CHR6-x-CHR5が
【化4】
、かつR11 = H、R13 = H、R14 = Hの場合、R1 = OCH3、R2 = OCH3、R15 = C、R16 = cis-3-OCH3、R17 = trans-4-OH、R7 = H、R8,R9 = ケト、R10 = Hとの組合せ;
xix) 該式中、R15 = G、R16 = cis-3-OCH3、R17 = trans-4-OH、y = 結合の場合、R1 = OCH3、R2 = H、R5 = H、R6 = OH、R7 = H、R11 = H、x = 結合、R8,R9 = ケト、R10 = Hとの組合せ;
xx) 該式中、R15 = G、R3 = H、R4 = trans-OH、y = 結合の場合、R1 = OCH3、R2 = OCH3、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R11 = H、x = CHR11、R8,R9 = ケト、R10 = H との組合せ;
xxi) 該式中、R15 = G、R3 = H、R4 = OH、y = CH2の場合、R1 = OCH3、R2 = OCH3、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R11 = H、x = CHR11、R8,R9 = ケト、R10 = Hとの組合せ;
xxii) 該式中、R15 = G、R3 = cis-OH、R4 = H、y = 結合の場合、R1 = OCH3、R2 = OCH3、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R11 = H、x = CHR11、R8,R9 = ケト、R10 = Hとの組合せ;
xxiii) 該式中、R15 = G、R3 = CH3、R4 = OH、y = 結合の場合、R1 = OCH3、R2 = OCH3、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R11 = H、x = CHR11、R8,R9 = ケト、R10 = Hとの組合せ;
xxiv) 該式中、R15 = G、R3 = H、R4 = OH、y = CH2の場合、R1 = OH、R2 = OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R11 = H、x = CHR11、R8 = R9 = H、R10 = Hとの組合せ;
xxv) 該式中、R15 = G、R3 = H、R4 = OH、y = CH2の場合、R1 = OCH3、R2 = OCH3、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R11 = H、x = CHR11、R8 = R9 = H、R10 = Hとの組合せ;
xxvi) 該式中、R15 = G、R3 = H、R4 = OH、y = CH2の場合、R1 = OH、R2 = OCH3、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R11 = H、x = CHR11、R8 = R9 = H、R10 = Hとの組合せ;
xxvii) 該式中、R15 = G、R3 = H、R4 = OH、y = CH2の場合、R1 = OH、R2 = H、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R11 = H、x = CHR11、R8 = R9 = H、R10 = Hとの組合せ;
xxviii) 該式中、R15 = G、R3 = H、R4 = OH、y = CH2の場合、R1 = OH、R2 = OCH3、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R11 = H、x = CHR11、R8,R9 = ケト、R10 = Hとの組合せ;
xxix) 該式中、R15 = G、R3 = H、R4 = OH、y = CH2の場合、R1 = OCH3、R2 = H、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R11 = H、x = CHR11、R8,R9 = ケト、R10 = Hとの組合せ。
【請求項64】
下記式の化合物:
【化5】
式中:R1 = OH、OCH3、R2 = H、OH、OCH3、R3 = H、OH、CH3、OCH3、R4 = H、OH、R5 = H、R6 = H、OH、R7 = H、R8 = H,ケト、R9 = H,ケト、R10 = H、x = 結合、CH2、又はCHR6-x-CHR5が
【化6】
であり、R11 = H、R13 = H、R14 = H、y = 結合、CH2;
但し、前記化合物は、下記のものを含まない:
i) 該式中、R3 = H、R4 = trans-OH、y = 結合の場合、R1 = OCH3、R2 = OCH3、R5 = H、R6 = H、R7 = H、x = CH2、R8,R9 = ケト、R10 = H との組合せ;
ii) 該式中、R3 = H、R4 = OH、y = CH2の場合、R1 = OCH3、R2 = OCH3、R5 = H、R6 = H、R7 = H、x = CH2、R8,R9 = ケト、R10 = Hとの組合せ;
iii) 該式中、R3 = cis-OH、R4 = H、y = 結合の場合、R1 = OCH3、R2 = OCH3、R5 = H、R6 = H、R7 = H、x = CH2、R8,R9 = ケト、R10 = Hとの組合せ;
iv) 該式中、R3 = CH3、R4 = OH、y = 結合の場合、R1 = OCH3、R2 = OCH3、R5 = H、R6 = H、R7 = H、x = CH2、R8,R9 = ケト、R10 = Hとの組合せ;
v) 該式中、R3 = H、R4 = OH、y = CH2の場合、R1 = OH、R2 = OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、x = CH2、R8 = R9 = H、R10 = Hとの組合せ;
vi) 該式中、R3 = H、R4 = OH、y = CH2の場合、R1 = OCH3、R2 = OCH3、R5 = H、R6 = H、R7 = H、x = CH2、R8 = R9 = H、R10 = Hとの組合せ;
vii) 該式中、R3 = H、R4 = OH、y = CH2の場合、R1 = OH、R2 = OCH3、R5 = H、R6 = H、R7 = H、x = CH2、R8 = R9 = H、R10 = H との組合せ;
viii) 該式中、R3 = H、R4 = OH、y = CH2の場合、R1 = OH、R2 = H、R5 = H、R6 = H、R7 = H、x = CH2、R8 = R9 = H、R10 = Hとの組合せ;
ix) 該式中、R3 = H、R4 = OH、y = CH2の場合、R1 = OH、R2 = OCH3、R5 = H、R6 = H、R7 = H、x = CH2、R8,R9 = ケト、R10 = Hとの組合せ;
x) 該式中、R3 = H、R4 = OH、y = CH2の場合、R1 = OCH3、R2 = H、R5 = H、R6 = H、R7 = H、x = CH2、R8,R9 = ケト、R10 = Hとの組合せ;
xi) 該式中、R3 = OCH3、R4 = OH、y = 結合の場合、R1 = OCH3、R2 = H、R5 = H、R6 = OH、R7 = H、x = 結合、R8,R9 = ケト、R10 = Hとの組合せ;
xii) 該式中、CHR6-x-CHR5が
【化7】
、かつR11 = H、R13 = H、R14 = Hの場合、R1 = OCH3、R2 = OCH3、R3 = OCH3、R4 = OH、R7 = H、R8,R9 = ケト、R10 = Hとの組合せ;
xiii) 該式中、R1 = OCH3の場合、R2 = H、R3 = OCH3、R4 = OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8 = H、R9 = H、R10 = H、x = 結合、y = 結合との組合せ;
xiv) 該式中、R1 = OCH3の場合、R2 = OCH3、R3 = OCH3、R4 = OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8 = H、R9 = H、R10 = H、x = 結合、y = 結合との組合せ;
xv) 該式中、R1 = OCH3の場合、R2 = OH、R3 = OCH3、R4 = OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8,R9 = ケト、R10 = H、x = 結合、y = 結合との組合せ;
xvi) 該式中、R1 = OCH3の場合、R2 = H、R3 = OCH3、R4 = OH、R5 = H、R6 = H、R7 = H、R8,R9 = ケト、R10 = H、x = 結合、y = 結合との組合せ;
xvii) 該式中、R1 = OCH3、R2 = H、R3 = OH、R4 = OH、R8 = H、R9 = H;
xviii) 該式中、R1 = OCH3、R2 = H、R3 = OCH3、R4 = OH、R8 = H、R9 = H;
xiv) 該式中、R1 = OCH3、R2 = H、R3 = OH、R4 = OH、R8,R9 = ケト;
xv) 該式中、R1 = OH、R2 = OH、R3 = OCH3、R4 = OH、R8,R9 = ケト;
xvi) 該式中、R1 = OCH3、R2 = OCH3、R3 = OH、R4 = OH、R8,R9 = ケト;
xvii) 該式中、R1 = OCH3、R2 = OH、R3 = OCH3、R4 = OH、R8,R9 = ケト;
xviii) 該式中、R1 = OCH3、R2 = OCH3、R3 = OCH3、R4 = OH、R8 = H、R9 = H。
【請求項65】
下記からなる群から選択された化合物:
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-デスメトキシ-39-O-デスメチル-ラパマイシン(前駆ラパマイシン)、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-O-デスメチル-39-O-デスメチル-ラパマイシン、
16-O-デスメチル-27-デスメトキシ-39-O-デスメチル-ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-39-O-デスメチル-ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-デスメトキシ-ラパマイシン、
16-O-デスメチル-27-O-デスメチル-39-O-デスメチル-ラパマイシン、
9-デオキソ-27-O-デスメチル-39-O-デスメチル-ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-O-デスメチル-ラパマイシン、
27-O-デスメチル-39-O-デスメチル-ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-ラパマイシン、
9-デオキソ-39-O-デスメチル-ラパマイシン、
8-デオキソ-15-O-デスメチル-26-デスメトキシ-38-O-デスメチル-プロリルラパマイシン(前駆プロリルラパマイシン)、
8-デオキソ-15-O-デスメチル-26-O-デスメチル-38-O-デスメチル-プロリルラパマイシン、
15-O-デスメチル-26-デスメトキシ-38-O-デスメチル-プロリルラパマイシン、
8-デオキソ-26-デスメトキシ-38-O-デスメチル-プロリルラパマイシン、
8-デオキソ-15-O-デスメチル-38-O-デスメチル-プロリルラパマイシン、
8-デオキソ-15-O-デスメチル-26-デスメトキシ-プロリルラパマイシン、
15-O-デスメチル-26-O-デスメチル-38-O-デスメチル-プロリルラパマイシン、
8-デオキソ-26-O-デスメチル-38-O-デスメチル-プロリルラパマイシン、
8-デオキソ-15-O-デスメチル-26-O-デスメチル-プロリルラパマイシン、
15-O-デスメチル-38-O-デスメチル-プロリルラパマイシン、
15-O-デスメチル-26-O-デスメチル-プロリルラパマイシン、
15-O-デスメチル-26-デスメトキシ-プロリルラパマイシン、
26-デスメトキシ-38-O-デスメチル-プロリルラパマイシン、
26-O-デスメチル-38-O-デスメチル-プロリルラパマイシン、
8-デオキソ-15-O-デスメチル-プロリルラパマイシン、
8-デオキソ-26-O-デスメチル-プロリルラパマイシン、
8-デオキソ-38-O-デスメチル-プロリルラパマイシン、
15-O-デスメチル-プロリルラパマイシン、
38-O-デスメチル-プロリルラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-デスメトキシ-39-デスメトキシ-ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-O-デスメチル-39-デスメトキシ-ラパマイシン、
16-O-デスメチル-27-デスメトキシ-39-デスメトキシ-ラパマイシン、
9-デオキソ-27-デスメトキシ-39-デスメトキシ-ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-39-デスメトキシ-ラパマイシン、
16-O-デスメチル-27-O-デスメチル-39-デスメトキシ-ラパマイシン、
9-デオキソ-27-O-デスメチル-39-デスメトキシ-ラパマイシン、
16-O-デスメチル-39-デスメトキシ-ラパマイシン、
27-デスメトキシ-39-デスメトキシ-ラパマイシン、
27-O-デスメチル-39-デスメトキシ-ラパマイシン、
9-デオキソ-39-デスメトキシ-ラパマイシン、
8-デオキソ-15-O-デスメチル-26-デスメトキシ-38-デスメトキシ-プロリルラパマイシン、
8-デオキソ-15-O-デスメチル-26-O-デスメチル-38-デスメトキシ-プロリルラパマイシン、
15-O-デスメチル-26-デスメトキシ-38-デスメトキシ-プロリルラパマイシン、
8-デオキソ-26-デスメトキシ-38-デスメトキシ-プロリルラパマイシン、
8-デオキソ-15-O-デスメチル-38-デスメトキシ-プロリルラパマイシン、
15-O-デスメチル-26-O-デスメチル-38-デスメトキシ-プロリルラパマイシン、
8-デオキソ-26-O-デスメチル-38-デスメトキシ-プロリルラパマイシン、
15-O-デスメチル-38-デスメトキシ-プロリルラパマイシン、
26-デスメトキシ-38-デスメトキシ-プロリルラパマイシン、
26-O-デスメチル-38-デスメトキシ-プロリルラパマイシン、
8-デオキソ-38-デスメトキシ-プロリルラパマイシン、
38-デスメトキシ-プロリルラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-デスメトキシ-36-デ(3-cis-メトキシ-4-trans-ヒドロキシシクロヘキシル)-36-(ヒドロキシシクロヘキセニル)ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-デスメトキシ-36-デ(3-cis-メトキシ-4-trans-ヒドロキシシクロヘキシル)-36-(ジヒドロキシシクロヘキシル)ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-デスメトキシ-36-デ(3-cis-メトキシ-4-trans-ヒドロキシシクロヘキシル)-36-(ヒドロキシノルボルニル)ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-デスメトキシ-36-デ(3-cis-メトキシ-4-trans-ヒドロキシシクロヘキシル)-36-(3-メチル-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-デスメトキシ-36-デ(3-cis-メトキシ-4-trans-ヒドロキシシクロヘキシル)-36-(4-メチル ヒドロキシシクロヘキシル)ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-デスメトキシ-36-デ(3-cis-メトキシ-4-trans-ヒドロキシシクロヘキシル)-36-(3-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-デスメトキシ-36-デ(3-cis-メトキシ-4-trans-ヒドロキシシクロヘキシル)-36-(3-ヒドロキシ-4-フルオロシクロヘキシル)ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-デスメトキシ-36-デ(3-cis-メトキシ-4-trans-ヒドロキシシクロヘキシル)-36-(3-クロロ-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-デスメトキシ-36-デ(3-cis-メトキシ-4-trans-ヒドロキシシクロヘキシル)-36-(3-ヒドロキシ-4-クロロシクロヘキシル)ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-デスメトキシ-36-デ(3-cis-メトキシ-4-trans-ヒドロキシシクロヘキシル)-36-(3-cis-4-cis-ジヒドロキシシクロヘキシル)ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-デスメトキシ-36-デ(3-cis-メトキシ-4-trans-ヒドロキシシクロヘキシル)-36-(3-trans-4-trans-ジヒドロキシシクロヘキシル)ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-O-デスメチル-39-O-デスメチルラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27O-デスメチル-36-デ(3-cis-メトキシ-4-trans-ヒドロキシシクロヘキシル)-36-(ヒドロキシシクロヘキセニル)ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-O-デスメチル-36-デ(3-cis-メトキシ-4-trans-ヒドロキシシクロヘキシル)-36-(ヒドロキシノルボルニル)ラパマイシン、
9-デオキソ-16-O-デスメチル-27-O-デスメチル-36-デ(3-cis-メトキシ-4-trans-ヒドロキシシクロヘキシル)-36-(4-メチルヒドロキシシクロヘキシル)ラパマイシン。
【請求項66】
癌治療用、真菌感染症治療用、増殖性疾患治療用、又は免疫抑制維持用の薬剤製造における、請求項59〜65のいずれか1項で規定した化合物の使用。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23−1】
【図23−2】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29−1】
【図29−2】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23−1】
【図23−2】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29−1】
【図29−2】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【公開番号】特開2008−200039(P2008−200039A)
【公開日】平成20年9月4日(2008.9.4)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−28178(P2008−28178)
【出願日】平成20年2月7日(2008.2.7)
【分割の表示】特願2004−520912(P2004−520912)の分割
【原出願日】平成15年7月16日(2003.7.16)
【出願人】(505012977)バイオチカ テクノロジー リミテッド (14)
【Fターム(参考)】
【公開日】平成20年9月4日(2008.9.4)
【国際特許分類】
【出願日】平成20年2月7日(2008.2.7)
【分割の表示】特願2004−520912(P2004−520912)の分割
【原出願日】平成15年7月16日(2003.7.16)
【出願人】(505012977)バイオチカ テクノロジー リミテッド (14)
【Fターム(参考)】
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