ポリケチドおよびその他の天然生成物の製造
本発明はポリケチドおよび他の天然物の製造に関し、また、化合物のライブラリと個々の新規な物質に関する。一つの態様において、本発明は１７−デスメチルラパマイシン（17-desmethylrapamycin）およびその相同物、遺伝子組換技術を含むそれらの製造方法、および本発明物質の単離および用法を与える。他の態様において、本発明は１７−デスメチルラパマイシンおよびその相同物を、免疫抑制の誘発または維持、神経再生の刺激、または癌、Ｂ細胞性悪性腫瘍、真菌感染、移植片対宿主病、自己免疫疾患、炎症血管疾患、繊維化疾患の治療に用い、さらには創傷治癒標準に用いることを提案する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１７−デスメチルラパマイシンおよびその相同物。
【請求項２】
化１で表される化合物。
【化１】
【請求項３】
化１においてＲ４が基Ａ，Ｂ，Ｃ，ＤおよびＦから選ばれる構造フラグメントを表し、Ｒ7がＨ，ＯＨまたはＯＭｅを表し、Ｒ8がＨ，ＯＨ，ＯＭｅ，ＣｌまたはＦを表す、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が化３（Ｒ7はＨまたはＯＨを表し、Ｒ8はＨ，ＯＨまたはＯＭｅを表す）に示す基Ａ（ｉ），Ｃ（ｉ），Ｅ（ｉ）およびＦ（ｉ）から選ばれる構造フラグメントを表す、請求項３の化合物。
【化３】
【請求項５】
Ｒ５がＯＨを表すときＲ６はＨであり、Ｒ６がＯＨを表すときＲ５はＨである、請求項１〜４のいずれかの化合物。
【請求項６】
ｘが直接結合またはＣＨ２を表す、請求項１〜５のいずれかの化合物。
【請求項７】
ｘがＣＨ２を表す、請求項１〜６のいずれかの化合物。
【請求項８】
Ｒ2がＯＨを表す、請求項１〜７のいずれかの化合物。
【請求項９】
Ｒ１が（Ｈ，Ｈ）を表し、Ｒ２がＯＨを表し、Ｒ３がＨを表し、Ｒ４が化３の構造フラグメントＣ（ｉ）であってそのＲ７およびＲ８が共にＯＨを表し、ｘがＣＨ２を表す、請求項１〜８のいずれかの化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が（Ｈ，Ｈ）を表し、Ｒ２がＯＨを表し、Ｒ３がＨを表し、Ｒ４が化３の構造フラグメントＣ（ｉ）であってそのＲ７がＯＨ、Ｒ８がＨを表し、ｘがＣＨ２を表す、請求項２の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が（Ｈ，Ｈ）または＝Ｏを表し、Ｒ２がＯＨまたはＯＭｅを表し、Ｒ３がＨまたはＯＭｅを表し、Ｒ４が化３の構造フラグメントＣ（ｉ）であってそのＲ７がＯＨ、Ｒ８がＨ，ＯＨまたはＯＭｅを表し、ｘがＣＨ２を表す、請求項２の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が＝Ｏを表し、Ｒ２がＯＨまたはＯＭｅを表し、Ｒ３がＨ，ＯＨまたはＯＭｅを表し、Ｒ４が化３の構造フラグメントＣ（ｉ）であってそのＲ７がＯＨ、Ｒ８がＦまたはＣｌを表し、ｘがＣＨ２を表す、請求項２の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が＝Ｏを表し、Ｒ２がＯＨを表し、Ｒ３がＯＭｅを表し、Ｒ４が化３の構造フラグメントＣ（ｉ）であってそのＲ７がＯＨ、Ｒ８がＨを表し、ｘがＣＨ２を表す、請求項２の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が＝Ｏを表し、Ｒ２がＯＨを表し、Ｒ３がＯＨを表し、Ｒ４が化３の構造フラグメントＣ（ｉ）であってそのＲ７がＯＨ、Ｒ８がＨを表し、ｘがＣＨ２を表す、請求項２の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が＝Ｏを表し、Ｒ２がＯＨを表し、Ｒ３がＯＭｅを表し、Ｒ４が化３の構造フラグメントＣ（ｉ）であってそのＲ７がＯＨ、Ｒ８がＯＭｅを表し、ｘがＣＨ２を表す、請求項２の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかに記載の医療用化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物を、免疫抑制の誘導または維持、神経再生の刺激、または癌、Ｂ−細胞悪性腫瘍、真菌感染症、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主拒絶反応、自己免疫疾患、炎症性疾患および血管疾患の治療のための調合に用いる用途。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能なキャリアからなる医薬品。
【請求項１９】
請求項１または２記載の１７−デスメチルラパマイシンまたはその相同物の産生方法であって、
（ａ）ラパマイシンＰＫＳのモジュール１０のメチルマロニル−ＣｏＡ特異的ＡＴドメインをマロニル−ＣｏＡ−特異的ＡＴドメインで置換するステップと、
（ｂ）遺伝子操作されたラパマイシンＰＫＳを適当な宿主細胞において発現させるステップと、
（ｃ）前記宿主細胞を１７−デスメチルラパマイシンまたはその相同物が産生される条件下で培養し、任意に外因性前駆物質を供給するステップと、
（ｄ）任意に前記産生された化合物を単離するステップと、
を含む方法。
【請求項２０】
モジュール１０のメチルマロニル−ＣｏＡ特異的ＡＴドメインがマロニル−ＣｏＡ特異的ＡＴドメインで置換された、遺伝子操作されたラパマイシンポリケチド合成酵素をエンコードする生合成クラスターを含む組換え菌株を産生する方法。
【請求項２１】
モジュール１０のメチルマロニル−ＣｏＡ特異的ＡＴドメインが、ラパマイシン、モネンシン、ＦＫ５０６、エリスロマイシン、ＦＫ５２０、アンフォテリシン、アンゴラマイシン、チロシン、「ｈｙｇ」、ＦＫ５２３、メリダマイシン、アンタスコマイシン、ＦＫ５２５およびツクバマイシンのクラスター群の一つから選択されるマロニル−ＣｏＡ特異的ＡＴドメインで置換される、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記マロニル−ＣｏＡ特異的ＡＴドメインがラパマイシン、モネンシンおよびＦＫ５０６のクラスター群の一つから選択される、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記ＡＴドメインは、ラパマイシンモジュール２由来ＡＴドメイン、モネンシンモジュール３由来ＡＴドメイン、モネンシンモジュール６由来ＡＴドメイン、モネンシンモジュール８由来ＡＴドメイン、ＦＫ５０６モジュール３由来ＡＴドメインおよびＦＫ５０６モジュール７由来ＡＴドメインからなる群から選択される、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記マロニル−ＣｏＡ特異的ＡＴドメインがラパマイシンモジュール２に由来する、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
請求項１９〜２４のいずれかに記載の方法であって、
（ａ）導入すべきＡＴを、適当な隣接制限部位を有する単一のＤＮＡフラグメントで単離するステップと、
（ｂ）適切な制限部位を用いて、目的ＡＴの隣接配列と相同であるＤＮＡ配列の領域を増幅させて単離するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）および（ｂ）に記述した３つのＤＮＡフラグメントを共にリゲート（結紮）してＬＨＳ相同体、次いでドナーＡＴドメイン、次いでＲＨＳ相同体のインフレーム（ｉｎ−ｆｒａｍｅ）配列を得るステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）からの完全な配列を宿主株内への導入のためのベクター内に導入して最終プラスミドを得るステップであって、前記プラスミドが、
ｉ）接合のためのｏｒｉＴと、
ｉｉ）一つ以上の耐性マーカーと、
ｉｉｉ）成分が３７℃培養で選ばれるようにするための温度感受性複製原点と、
ｉｖ）Ｅ．ｃｏｌｉの複製原点と、
を含むステップと、
（ｅ）ステップ（ｄ）で記述した最終プラスミドを用い、接合により宿主株を形質変換させるステップと、
（ｆ）関連抗生剤に対する耐性により形質変換体を選択するステップと、
（ｇ）抗生剤選択と共に３７℃で培養させることにより、一次成分を産生させるステップと、
（ｈ）抗生剤選択の不存在下で同様に３７℃で培養することにより、二次組換え体を選別するステップと、
（ｉ）所望の菌株を、その目的産生物を産生する能力によって同定するステップと、
（ｊ）任意に標準的方法により菌株の遺伝的特徴を確認するステップと、
を含む方法。
【請求項２６】
１７−デスメチルラパマイシン相同物の産生方法であって、
（ａ）請求項２０記載の方法に従い、ラパマイシンＰＫＳのモジュール１０のメチルマロニル−ＣｏＡ特異的ＡＴドメインが、マロニル−ＣｏＡ特異的ＡＴドメインで置換された組換え菌株を産生させるステップと、
（ｂ）ポリケチド産生に適当な条件下で、前記組換え菌株に非天然スターター酸を供給するステップと、
を含む方法。
【請求項２７】
１７−デスメチルラパマイシン相同物の産生方法であって、
（ａ）請求項２０記載の方法に従い、ラパマイシンＰＫＳのモジュール１０のメチルマロニル−ＣｏＡ特異的ＡＴドメインが、マロニル−ＣｏＡ特異的ＡＴドメインで置換された組換え菌株を産生させるステップと、
（ｂ）ｒａｐＩ、ｒａｐＪ、ｒａｐＫ、ｒａｐＬ、ｒａｐＭ、ｒａｐＮ、ｒａｐＯおよびｒａｐＱから選択される一つ以上のラパマイシン補助遺伝子を付加的に欠失または不活性化させるステップと、
（ｃ）得られた菌株を、必要に応じて、任意に外因性前駆物質の存在下で培養して、１７−デスメチルラパマイシン相同物を産生するステップと、
を含む方法。
【請求項２８】
１７−デスメチルラパマイシン相同物の産生方法であって、
（ａ）請求項２０記載の方法に従い、ラパマイシンＰＫＳのモジュール１０のメチルマロニル−ＣｏＡ特異的ＡＴドメインが、マロニル−ＣｏＡ特異的ＡＴドメインで置換された組換え菌株を産生させるステップと、
（ｂ）ｒａｐＩ、ｒａｐＪ、ｒａｐＫ、ｒａｐＬ、ｒａｐＭ、ｒａｐＮ、ｒａｐＯおよびｒａｐＱから選択される一つ以上のラパマイシン補助遺伝子を付加的に欠失または不活性化させるステップと、
（ｃ）補助遺伝子の全部または部分集合をｉｎ−ｔｒａｎｓで再導入し、前記欠失を補完または部分的に補完するステップと、
（ｄ）得られた菌株を、必要に応じて、任意に外因性前駆物質の存在下で培養して、１７−デスメチルラパマイシン相同物を産生するステップと、
を含む方法。
【請求項２９】
１７−デスメチルラパマイシン相同物の産生方法であって、
（ａ）請求項２０記載の方法に従い、ラパマイシンＰＫＳのモジュール１０のメチルマロニル−ＣｏＡ特異的ＡＴドメインが、マロニル−ＣｏＡ特異的ＡＴドメインで置換された組換え菌株を産生させるステップと、
（ｂ）ｒａｐＩ、ｒａｐＪ、ｒａｐＫ、ｒａｐＬ、ｒａｐＭ、ｒａｐＮ、ｒａｐＯおよびｒａｐＱから選択される一つ以上のラパマイシン補助遺伝子を付加的に欠失または不活性化させるステップと、
（ｃ）任意に補助遺伝子の全部または部分集合をｉｎ−ｔｒａｎｓで再導入し、前記欠失を補完または部分的に補完するステップと、
（ｄ）ポリケチド産生に適当な条件下で、前記組換え菌株に非天然スターター酸を供給するステップと、
を含む方法。
【請求項１】
１７−デスメチルラパマイシンおよびその相同物。
【請求項２】
化１で表される化合物。
【化１】
【請求項３】
化１においてＲ４が基Ａ，Ｂ，Ｃ，ＤおよびＦから選ばれる構造フラグメントを表し、Ｒ7がＨ，ＯＨまたはＯＭｅを表し、Ｒ8がＨ，ＯＨ，ＯＭｅ，ＣｌまたはＦを表す、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が化３（Ｒ7はＨまたはＯＨを表し、Ｒ8はＨ，ＯＨまたはＯＭｅを表す）に示す基Ａ（ｉ），Ｃ（ｉ），Ｅ（ｉ）およびＦ（ｉ）から選ばれる構造フラグメントを表す、請求項３の化合物。
【化３】
【請求項５】
Ｒ５がＯＨを表すときＲ６はＨであり、Ｒ６がＯＨを表すときＲ５はＨである、請求項１〜４のいずれかの化合物。
【請求項６】
ｘが直接結合またはＣＨ２を表す、請求項１〜５のいずれかの化合物。
【請求項７】
ｘがＣＨ２を表す、請求項１〜６のいずれかの化合物。
【請求項８】
Ｒ2がＯＨを表す、請求項１〜７のいずれかの化合物。
【請求項９】
Ｒ１が（Ｈ，Ｈ）を表し、Ｒ２がＯＨを表し、Ｒ３がＨを表し、Ｒ４が化３の構造フラグメントＣ（ｉ）であってそのＲ７およびＲ８が共にＯＨを表し、ｘがＣＨ２を表す、請求項１〜８のいずれかの化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が（Ｈ，Ｈ）を表し、Ｒ２がＯＨを表し、Ｒ３がＨを表し、Ｒ４が化３の構造フラグメントＣ（ｉ）であってそのＲ７がＯＨ、Ｒ８がＨを表し、ｘがＣＨ２を表す、請求項２の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が（Ｈ，Ｈ）または＝Ｏを表し、Ｒ２がＯＨまたはＯＭｅを表し、Ｒ３がＨまたはＯＭｅを表し、Ｒ４が化３の構造フラグメントＣ（ｉ）であってそのＲ７がＯＨ、Ｒ８がＨ，ＯＨまたはＯＭｅを表し、ｘがＣＨ２を表す、請求項２の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が＝Ｏを表し、Ｒ２がＯＨまたはＯＭｅを表し、Ｒ３がＨ，ＯＨまたはＯＭｅを表し、Ｒ４が化３の構造フラグメントＣ（ｉ）であってそのＲ７がＯＨ、Ｒ８がＦまたはＣｌを表し、ｘがＣＨ２を表す、請求項２の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が＝Ｏを表し、Ｒ２がＯＨを表し、Ｒ３がＯＭｅを表し、Ｒ４が化３の構造フラグメントＣ（ｉ）であってそのＲ７がＯＨ、Ｒ８がＨを表し、ｘがＣＨ２を表す、請求項２の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が＝Ｏを表し、Ｒ２がＯＨを表し、Ｒ３がＯＨを表し、Ｒ４が化３の構造フラグメントＣ（ｉ）であってそのＲ７がＯＨ、Ｒ８がＨを表し、ｘがＣＨ２を表す、請求項２の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が＝Ｏを表し、Ｒ２がＯＨを表し、Ｒ３がＯＭｅを表し、Ｒ４が化３の構造フラグメントＣ（ｉ）であってそのＲ７がＯＨ、Ｒ８がＯＭｅを表し、ｘがＣＨ２を表す、請求項２の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかに記載の医療用化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物を、免疫抑制の誘導または維持、神経再生の刺激、または癌、Ｂ−細胞悪性腫瘍、真菌感染症、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主拒絶反応、自己免疫疾患、炎症性疾患および血管疾患の治療のための調合に用いる用途。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能なキャリアからなる医薬品。
【請求項１９】
請求項１または２記載の１７−デスメチルラパマイシンまたはその相同物の産生方法であって、
（ａ）ラパマイシンＰＫＳのモジュール１０のメチルマロニル−ＣｏＡ特異的ＡＴドメインをマロニル−ＣｏＡ−特異的ＡＴドメインで置換するステップと、
（ｂ）遺伝子操作されたラパマイシンＰＫＳを適当な宿主細胞において発現させるステップと、
（ｃ）前記宿主細胞を１７−デスメチルラパマイシンまたはその相同物が産生される条件下で培養し、任意に外因性前駆物質を供給するステップと、
（ｄ）任意に前記産生された化合物を単離するステップと、
を含む方法。
【請求項２０】
モジュール１０のメチルマロニル−ＣｏＡ特異的ＡＴドメインがマロニル−ＣｏＡ特異的ＡＴドメインで置換された、遺伝子操作されたラパマイシンポリケチド合成酵素をエンコードする生合成クラスターを含む組換え菌株を産生する方法。
【請求項２１】
モジュール１０のメチルマロニル−ＣｏＡ特異的ＡＴドメインが、ラパマイシン、モネンシン、ＦＫ５０６、エリスロマイシン、ＦＫ５２０、アンフォテリシン、アンゴラマイシン、チロシン、「ｈｙｇ」、ＦＫ５２３、メリダマイシン、アンタスコマイシン、ＦＫ５２５およびツクバマイシンのクラスター群の一つから選択されるマロニル−ＣｏＡ特異的ＡＴドメインで置換される、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記マロニル−ＣｏＡ特異的ＡＴドメインがラパマイシン、モネンシンおよびＦＫ５０６のクラスター群の一つから選択される、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記ＡＴドメインは、ラパマイシンモジュール２由来ＡＴドメイン、モネンシンモジュール３由来ＡＴドメイン、モネンシンモジュール６由来ＡＴドメイン、モネンシンモジュール８由来ＡＴドメイン、ＦＫ５０６モジュール３由来ＡＴドメインおよびＦＫ５０６モジュール７由来ＡＴドメインからなる群から選択される、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記マロニル−ＣｏＡ特異的ＡＴドメインがラパマイシンモジュール２に由来する、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
請求項１９〜２４のいずれかに記載の方法であって、
（ａ）導入すべきＡＴを、適当な隣接制限部位を有する単一のＤＮＡフラグメントで単離するステップと、
（ｂ）適切な制限部位を用いて、目的ＡＴの隣接配列と相同であるＤＮＡ配列の領域を増幅させて単離するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）および（ｂ）に記述した３つのＤＮＡフラグメントを共にリゲート（結紮）してＬＨＳ相同体、次いでドナーＡＴドメイン、次いでＲＨＳ相同体のインフレーム（ｉｎ−ｆｒａｍｅ）配列を得るステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）からの完全な配列を宿主株内への導入のためのベクター内に導入して最終プラスミドを得るステップであって、前記プラスミドが、
ｉ）接合のためのｏｒｉＴと、
ｉｉ）一つ以上の耐性マーカーと、
ｉｉｉ）成分が３７℃培養で選ばれるようにするための温度感受性複製原点と、
ｉｖ）Ｅ．ｃｏｌｉの複製原点と、
を含むステップと、
（ｅ）ステップ（ｄ）で記述した最終プラスミドを用い、接合により宿主株を形質変換させるステップと、
（ｆ）関連抗生剤に対する耐性により形質変換体を選択するステップと、
（ｇ）抗生剤選択と共に３７℃で培養させることにより、一次成分を産生させるステップと、
（ｈ）抗生剤選択の不存在下で同様に３７℃で培養することにより、二次組換え体を選別するステップと、
（ｉ）所望の菌株を、その目的産生物を産生する能力によって同定するステップと、
（ｊ）任意に標準的方法により菌株の遺伝的特徴を確認するステップと、
を含む方法。
【請求項２６】
１７−デスメチルラパマイシン相同物の産生方法であって、
（ａ）請求項２０記載の方法に従い、ラパマイシンＰＫＳのモジュール１０のメチルマロニル−ＣｏＡ特異的ＡＴドメインが、マロニル−ＣｏＡ特異的ＡＴドメインで置換された組換え菌株を産生させるステップと、
（ｂ）ポリケチド産生に適当な条件下で、前記組換え菌株に非天然スターター酸を供給するステップと、
を含む方法。
【請求項２７】
１７−デスメチルラパマイシン相同物の産生方法であって、
（ａ）請求項２０記載の方法に従い、ラパマイシンＰＫＳのモジュール１０のメチルマロニル−ＣｏＡ特異的ＡＴドメインが、マロニル−ＣｏＡ特異的ＡＴドメインで置換された組換え菌株を産生させるステップと、
（ｂ）ｒａｐＩ、ｒａｐＪ、ｒａｐＫ、ｒａｐＬ、ｒａｐＭ、ｒａｐＮ、ｒａｐＯおよびｒａｐＱから選択される一つ以上のラパマイシン補助遺伝子を付加的に欠失または不活性化させるステップと、
（ｃ）得られた菌株を、必要に応じて、任意に外因性前駆物質の存在下で培養して、１７−デスメチルラパマイシン相同物を産生するステップと、
を含む方法。
【請求項２８】
１７−デスメチルラパマイシン相同物の産生方法であって、
（ａ）請求項２０記載の方法に従い、ラパマイシンＰＫＳのモジュール１０のメチルマロニル−ＣｏＡ特異的ＡＴドメインが、マロニル−ＣｏＡ特異的ＡＴドメインで置換された組換え菌株を産生させるステップと、
（ｂ）ｒａｐＩ、ｒａｐＪ、ｒａｐＫ、ｒａｐＬ、ｒａｐＭ、ｒａｐＮ、ｒａｐＯおよびｒａｐＱから選択される一つ以上のラパマイシン補助遺伝子を付加的に欠失または不活性化させるステップと、
（ｃ）補助遺伝子の全部または部分集合をｉｎ−ｔｒａｎｓで再導入し、前記欠失を補完または部分的に補完するステップと、
（ｄ）得られた菌株を、必要に応じて、任意に外因性前駆物質の存在下で培養して、１７−デスメチルラパマイシン相同物を産生するステップと、
を含む方法。
【請求項２９】
１７−デスメチルラパマイシン相同物の産生方法であって、
（ａ）請求項２０記載の方法に従い、ラパマイシンＰＫＳのモジュール１０のメチルマロニル−ＣｏＡ特異的ＡＴドメインが、マロニル−ＣｏＡ特異的ＡＴドメインで置換された組換え菌株を産生させるステップと、
（ｂ）ｒａｐＩ、ｒａｐＪ、ｒａｐＫ、ｒａｐＬ、ｒａｐＭ、ｒａｐＮ、ｒａｐＯおよびｒａｐＱから選択される一つ以上のラパマイシン補助遺伝子を付加的に欠失または不活性化させるステップと、
（ｃ）任意に補助遺伝子の全部または部分集合をｉｎ−ｔｒａｎｓで再導入し、前記欠失を補完または部分的に補完するステップと、
（ｄ）ポリケチド産生に適当な条件下で、前記組換え菌株に非天然スターター酸を供給するステップと、
を含む方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公表番号】特表２００８−５０９８９５（Ｐ２００８−５０９８９５Ａ）
【公表日】平成２０年４月３日（２００８．４．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２５３５５（Ｐ２００７−５２５３５５）
【出願日】平成１７年８月１１日（２００５．８．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００３１５８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１６１６７
【国際公開日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【出願人】（５０６１８１５０８）バイオティカ テクノロジー リミテッド (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年４月３日（２００８．４．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年８月１１日（２００５．８．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００３１５８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１６１６７
【国際公開日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【出願人】（５０６１８１５０８）バイオティカ テクノロジー リミテッド (6)
【Ｆターム（参考）】
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