ムスカリン性受容体拮抗剤として有用な３，６−二置換アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体
一般的に、本発明は、新規な３，６位二置換アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの誘導体に関する。本発明の化合物はムスカリン性受容体拮抗剤であり、とりわけムスカリン性受容体を通して伝達される呼吸器、泌尿器および消化器系の多様な疾患の治療に有用である。本発明は、本発明の化合物を含む医薬品組成物、およびムスカリン性受容体を通して伝達される疾患の治療方法にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
一般的に、本発明は、新規な３，６位二置換アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの誘導体に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、特にムスカリン性受容体を通じて伝達される呼吸器、泌尿器および消化器系の種々の疾患の治療に有用なムスカリン性受容体拮抗剤である。
【０００３】
本発明は、本発明の化合物を含む医薬品組成物、およびムスカリン性受容体を通じて伝達される疾患の治療方法にも関する。
【背景技術】
【０００４】
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲｓ）の一員としてのムスカリン性受容体は、５種類の受容体サブタイプ（Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5）のファミリーで構成され、神経伝達物質アセチルコリンによって活性化される。これらの受容体は、複数の器官や組織上に広く分布し、中枢および末梢コリン作動性神経伝達の維持に重要である。脳や他の器官内でのこれら受容体サブタイプの局所分布は、文献に示されている。例えば、Ｍ1サブタイプは主に小脳皮質や自律神経節などの神経組織中に存在し、Ｍ2サブタイプは主に心臓に存在して、そこでコリン作動性の誘導除脈を伝達し、Ｍ3サブタイプは主に平滑筋や唾液腺上にある（Ｎａｔｕｒｅ，１９８６；３２３〜４１１；Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８７；２３７：５２７）。
【０００５】
Ｃｕｒｒｅｎｔ ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１９９９；３：４２６およびＴｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１；２２：４０９にあるＥｇｌｅｎらによる概説には、アルツハイマー病、痛み、泌尿器病、慢性閉塞性肺疾患などの異なる疾患において、リガンドによるムスカリン性受容体サブタイプを調節する生物学上の可能性が記載されている。
【０００６】
Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ Ｃ．ＦｅｌｄｅｒらのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００；４３：３３３の概説には、中枢神経系に存在するムスカリン性受容体に対する治療機会が記述され、ムスカリン性受容体の構造と機能、薬理学、治療上の使用方法が詳述されている。
【０００７】
アセチルコリン作動薬および拮抗剤のムスカリンクラスの薬理学的および医学的側面は、Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００１，６：１４２の概説に示されている。
【０００８】
Ｎ．Ｊ．Ｍ．Ｂｉｒｄｓａｌｌらは、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１；２２：２１５で、ノックアウトマウスの異なるムスカリン性受容体を使用して、種々のムスカリン性受容体サブタイプの役割に関する最近の進歩を要約している。
【０００９】
ムスカリンやピロカルピンなどのムスカリン性作動薬、およびアトロピンなどの拮抗剤は、１世紀以上前から知られているが、受容体サブタイプに選択的な化合物の発見があまり進まず、それぞれの受容体に特異的な機能を割り当てることが難しかった。アトロピンなどの古典的ムスカリン拮抗剤は、強力な気管支拡張剤であるが、頻脈、視朦、口渇、便秘、痴呆など、末梢および中枢の双方での副作用の高い発生率のために、臨床的有用性は限られている。後続する臭化イプラトロピウムなどアトロピン四級化誘導体の開発は、非経口投与の選択肢よりましであるが、けれどもその多くは、ムスカリン性受容体サブタイプに対する選択性欠如のために、理想的な抗コリン作動性気管支拡張薬ではない。現存化合物は、選択性欠如のために、渇き、吐き気、散瞳などの副作用、およびＭ2受容体によって伝達される頻脈など心臓に関する副作用を制限する用量になり、治療上の限定された利益を提供している。
【００１０】
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２００１；４１：６９１の年報には、低下した尿路感染の薬理学が掲載されている。ムスカリン受容体に非選択的に作用する、オキシブチニンやトルテロジンなどの抗ムスカリン性薬剤は、膀胱の活動過剰を治療するために長年使用されているが、これら薬剤の臨床的有効性は、口渇、視朦および便秘など副作用のために限定される。一般的に、トルテロジンはオキシブチニンよりましであると考えられている。（Ｗ．Ｄ．Ｓｔｅｅｒｓほか、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，２、２６８、Ｃ．Ｒ．Ｃｈａｐｐｌｅほか、Ｕｒｏｌｏｇｙ、５５、３３）、Ｓｔｅｅｒｓ ＷＤ、Ｂａｒｒｏｔ ＤＭ、Ｗｅｉｎ ＡＪ、１９９６、排出機能不全、診断、分類、および治療。Ａｄｕｌｔ ａｎｄ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｕｒｏｌｏｇｙ、ＪＹ Ｇｉｌｌｅｎｗａｔｔｅｒ、ＪＴ Ｇｒａｙｈａｃｋ、ＳＳ Ｈｏｗａｒｄｓ、ＪＷ Ｄｕｃｋｅｔｔ編集、ｐ．１２２０−１３２５、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、Ｍｏｓｂｙ、第３版より）
こうした進歩にも拘わらず、個々のサブタイプと相互作用が可能で、従って副作用の発生を回避できる、新規で高選択性のムスカリン拮抗剤開発への要望が存続している。
【００１１】
ムスカリン性受容体に対する拮抗作用を有する化合物は、特開１９９４−９２９２１および１９９４−１３５９５８、国際公開９３／１６０４８、米国特許第３，１７６，０１９号、英国特許第９４０，５４０号、欧州特許第０３２５５７１号、国際公開９８／２９４０２、欧州特許第０８０１０６７号、欧州特許第０３８８０５４号、国際公開９１０９０１３、米国特許第５，２８１，６０１号に記載されている。米国特許第６，１７４，９００号、第６，１３０，２３２号および第５，９４８，７９２号、国際公開９７／４５４１４は、１，４−二置換ピペリジン誘導体に関連し、国際公開９８／０５６４１は、フッ素化された１，４−二置換ピペリジン誘導体を掲載し、国際公開９３／１６０１８および国際公開９６／３３９７３は、そのほかの近接技術の参考文献である。
【００１２】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２；４４：９８４の報文は、他の受容体サブタイプを識別するＭ3選択的拮抗剤として、シクロヘキシルメチルピペリジニルトリフェニルプロピオアミド誘導体を掲載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、呼吸器、泌尿器および消化器系の多様な疾患の治療に、安全で有効な治療薬または予防薬として有用なムスカリン性受容体拮抗剤である新規３，６−二置換アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを提供し、この新規化合物の合成方法を提供する。
【００１４】
本発明は、呼吸器、泌尿器および消化器系の多様な疾患の治療に有用であり、許容されたキャリヤー、賦型剤または希釈剤と共にその新規化合物を含む、医薬品組成物をも提供する。
【００１５】
本発明は、新規化合物のプロドラッグをもその範囲に含める。 本発明は、これら化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、および同じ型の活性をもつ代謝産物をも含む。
【００１６】
本発明はさらに、本発明の化合物、そのプロドラッグ、代謝産物、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、溶媒化合物、または製薬上許容されるそれらの塩を、製薬上許容されるキャリヤー、および場合によって含める賦型剤と組み合わせて含む医薬品組成物を含む。
【００１７】
本発明のこの他の特長は、以下の記述に述べられ、一部分はその記述から明らかとなり、あるいは本発明の実施によって分かるであろう。本発明の目的および特長は、付属の特許請求の範囲に示した機序および組合せによって了解され、獲得できるであろう。
【００１８】
本発明の一態様によれば、式Ｉの構造を有する化合物、
【００１９】
【化１】
式Ｉ
およびその製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物が提供され、式中、
Ａｒはアリール環、または酸素原子、イオウ原子、および窒素原子からなる群から選択された１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を示し、このアリール環またはヘテロアリール環は、置換されなくてもよく、あるいは低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノまたはＮ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）を表し、
Ｒ2は、アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル環、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルケニル環、アリール環、または酸素原子、イオウ原子、および窒素原子からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を表し、このアリール環またはヘテロアリール環は、置換されなくてもよく、あるいは低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ4）、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1〜Ｃ4）から独立して選択された１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｗは、ｐが０〜１を示す（ＣＨ2）pを表し、
Ｘは、酸素原子、イオウ原子、窒素原子を表すか、またはいずれの原子をも表さず、
Ｙは、Ｒ5が水素またはメチルを示すＣＨＲ5ＣＯ、またはｑが０〜４を示す（ＣＨ2）qを表し、
Ｚは、酸素、イオウ、Ｒ10が水素、Ｃ1〜6アルキルを示すＮＲ10を表し、
Ｑは、ｎが０〜４を示す（ＣＨ2）nを表し、あるいはＲ8がＨ、ＯＨ、Ｃ1〜6のアルキル、アルケニル、アルコキシを示すＣＨＲ8を表し、あるいはＲ9がＨ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）を示すＣＨ2ＣＨＲ9を表し、
Ｒ6およびＲ7は、ＣＯＯＨ、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨ2から独立して選択され、
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ15の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基を表し、その内の任意の１〜６個の水素原子は、ハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、酸素原子、イオウ原子、および窒素原子からなる群から選択された１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルから独立して選択される基で置換されてもよく、場合によっては、前記アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル基の環の１〜３個の水素原子は、低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ4）、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1〜Ｃ4）で置換されてもよい。
【００２０】
本発明の第二の態様によれば、式ＩＩ（Ｒ6およびＲ7がＨである式Ｉ）の構造を有する化合物、その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物を提供することで、式中Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、およびＲ4は、式Ｉに定義したものと同じである。
【００２１】
【化２】
式ＩＩ
本発明の第三の態様によれば、式ＩＩＩ（Ｗはｐが０である（ＣＨ2）pであり、Ｘは原子がなく、Ｙはｑが０である（ＣＨ2）qであり、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ7＝Ｈである式Ｉ）の構造を有する化合物、その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物を提供することで、式中Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｑ、およびＲ4は、式Ｉに定義したものと同じである。
【００２２】
【化３】
式ＩＩＩ
本発明の第四の態様によれば、式ＩＶ（Ｗはｐが０である（ＣＨ2）pであり、Ｘは原子がなく、Ｙはｑが０である（ＣＨ2）qであり、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ7＝Ｈ、
Ｒ2＝
である式Ｉ）の構造を有する化合物、その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物を提供することで、式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｚ、ＱおよびＲ4は、式Ｉに定義したものと同じであり、ｒは１〜４である。
【００２３】
【化４】
式ＩＶ
本発明の第五の態様によれば、式Ｖ（Ｗはｐが０である（ＣＨ2）pであり、Ｘは原子がなく、Ｙはｑが０である（ＣＨ2）qであり、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ7＝Ｈ、Ｒ2＝
、Ｒ1はヒドロキシ、Ａｒはフェニルである式Ｉ）の構造を有する化合物、その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物を提供することで、式中、Ｒ4、ＺおよびＱは、式Ｉに定義したものと同じであり、ｓは１〜２である。
【００２４】
【化５】
式Ｖ
本発明の第六の態様によれば、ムスカリン性受容体を通して伝達される、呼吸器、泌尿器および消化器系の多様な疾患または障害に苦しむ動物またはヒトの治療または予防の方法を提供することである。
【００２５】
本発明の第七の態様によれば、ムスカリン性受容体が関与する疾患または障害に苦しむ、動物またはヒトの治療または予防の方法を提供することであり、上記ムスカリン性受容体拮抗剤化合物の有効量を必要とする患者に投与することを含む。
【００２６】
本発明の第八の態様によれば、上述した化合物により、ムスカリン性受容体が関与する、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺繊維症などの呼吸器系疾患または障害、尿失禁、低尿路症（ＬＵＴＳ）などの障害を含む泌尿器系疾患または障害、過敏性大腸症候群、肥満症、糖尿病、胃腸の運動過剰症など消化器系疾患または障害に苦しむ動物またはヒトの治療または予防の方法を提供することである。
【００２７】
本発明の第九の態様によれば、上述した化合物の調製方法を提供することである。
【００２８】
本発明の化合物は新規であって、イン・ビトロでの受容体結合性アッセイおよび機能アッセイ、ならびに麻酔をかけたウサギを使用したイン・ビボ実験により決定される活性に関し、顕著な潜在能力を示す。イン・ビトロアッセイで活性が見つけられた化合物を、イン・ビボで試験した。本発明の化合物の一部は、Ｍ3受容体に対して高い親和性を持つ、強力なムスカリン性受容体拮抗剤であることが分かった。従って、本発明は、ムスカリン性受容体が関与する疾患または障害に対し、可能な治療のための医薬品組成物を提供する。加えて、本発明の化合物は、経口的または非経口的に投与できる。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明の化合物は、当技術分野でよく知られていて、通常の有機合成化学者によく知られた技法によって調製できる。さらに、本発明の化合物は、新規で革新的な反応機構に従って調製できる。
【００３０】
反応式Ｉ
【００３１】
【化６】
本発明の式Ｉの化合物は、反応式Ｉに示された反応機構によって調製できるであろう。この調製には、式ＶＩＩの化合物と式ＶＩの化合物との縮合が含まれていて、式中、
Ａｒはアリール環、または酸素原子、イオウ原子、および窒素原子からなる群から選択された１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を示し、このアリール環またはヘテロアリール環は、置換されなくてもよく、あるいは低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノまたはＮ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノカルボニルから独立して選択された１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）を表し、
Ｒ2は、アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル環、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルケニル環、アリール環、または酸素原子、イオウ原子、および窒素原子からなる群から選択された１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を表し、このアリール環またはヘテロアリール環は、置換されなくてもよく、あるいは低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ4）、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1〜Ｃ4）から独立して選択された１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｗは、ｐが０〜１を示す（ＣＨ2）pを表し、
Ｘは、酸素原子、イオウ原子、窒素原子を表すか、またはいずれの原子も表さず、
Ｙは、Ｒ5が水素またはメチルを示すＣＨＲ5ＣＯ、またはｑが０〜４を示す（ＣＨ2）qを表し、
Ｚは、酸素、イオウ、Ｒ10が水素、Ｃ1〜6アルキルを示すＮＲ10を表し、
Ｑは、ｎが０〜４を示す（ＣＨ2）nを表し、あるいはＲ8がＨ、ＯＨ、Ｃ1〜6のアルキル、アルケニル、アルコキシを示すＣＨＲ8を表し、あるいはＲ9がＨ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）を示すＣＨ2ＣＨＲ9を表し、
Ｒ6およびＲ7は、ＣＯＯＨ、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨ2から独立して選択され、
Ｐは、アミノ基に対する任意の保護基であり、縮合化試薬の存在下に式ＶＩＩＩの保護された化合物を生じ、有機溶媒中で脱保護基試薬の存在下に、脱保護化して式ＩＸの非保護化中間体を生じ、最終的に適切なアルキル化剤またはベンジル化剤Ｌ−Ｒ4によってＮ−アルキル化またはＮ−ベンジル化されて式Ｉの化合物を得るが、式中、Ｌは脱離基で、Ｒ4は上の定義と同じである。
【００３２】
Ｐは式ＶＩの化合物のアミノ基に対する任意の保護基であり、ベンジル基およびｔ−ブチルオキシカルボニル基から選択される。
【００３３】
式ＶＩＩＩの化合物を得るための、式ＶＩＩの化合物と式ＶＩの化合物との反応は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７−エン（ＤＢＵ）からなる群から選択される縮合化試薬の存在下に行う。
【００３４】
式ＶＩＩＩの化合物を得るための、式ＶＩＩの化合物と式ＶＩの化合物との反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、およびキシレンからなる群から選択された適切な溶媒中で、約０〜１４０℃の範囲の温度で行う。
【００３５】
式ＩＸの化合物を得るための、式ＶＩＩＩの化合物の脱保護基反応は、パラジウム担持活性炭、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）および塩酸からなる群から選択された脱保護基試薬によって行う。
【００３６】
式ＩＸの化合物を得るための、式ＶＩＩＩの脱保護基反応は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルからなる群から選択された適当な有機溶媒中で、約１０〜５０℃の範囲の温度で行う。
【００３７】
式Ｉの化合物を得るための、式ＩＸの化合物のＮ−アルキル化反応またはＮ−ベンジル化反応は、適当なアルキル化試薬またはベンジル化試薬Ｌ−Ｒ4で行い、Ｌは当技術分野で知られている脱離基であって、ハロゲン、Ｏ−メスチル、およびＯ−トシル基から選択するのが好ましい。
【００３８】
式Ｉの化合物を得るための、式ＩＸの化合物のＮ−アルキル化反応またはＮ−ベンジル化反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルなどの適当な有機溶媒中で、約２５〜１００℃の範囲の温度で行う。
【００３９】
上記反応式では、特定の塩基、縮合化剤、保護基、脱保護基剤、Ｎ−アルキル化／ベンジル化剤、溶媒、触媒などが挙げられているが、当分野の技術者に知られている、この他の塩基、縮合化剤、保護基、脱保護基剤、Ｎ−アルキル化／ベンジル化剤、溶媒、触媒なども使えると理解すべきである。同様に、反応温度および反応時間も、所期の要求に応じて調節できる。
【００４０】
あるいは、式ＶＩの化合物をアリールアルファケトエステル（Ｒ’が低級アルキル基を表すＡｒ（ＣＯ）ＣＯＯＲ’）で縮合させることによって、本発明の化合物を調製でき、こうして形成された化合物を、続けて縮合物Ｒ”Ｍと反応させてもよい、ただしＲ”はフェニルやＣ4〜6アルキルなどの基を含み、Ｍはアルカリ金属またはＭｇＸでよい（Ｘはハロゲン原子である）。アルファケトエステルもまた、Ｊ．Ｏ．Ｃ．，４６、２１３（１９８１）またはｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，１１，９４３（１９８１）に従って調製できる。
【００４１】
本発明の化合物は、Ｒ”Ｍ（式中、ＭおよびＲ”は上記と同じ）をアリールアルファケトエステル（Ａｒ（ＣＯ）ＣＯＯＲ’で、Ｒ’が低級アルキル基を表す）と反応させて、アルファヒドロキシエステルを形成することでも調製できる。この生成物を式ＶＩの化合物とさらに反応させ、次いで保護基を除くと、式ＶＩＩＩの化合物が生成する。
【００４２】
生物的評価については、水性媒体中に化合物を可溶化させるために、式Ｉで表される化合物の適当な塩を調製した。これらの塩の例には、無機酸の塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩およびリン酸塩）や有機酸の塩（例えば、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびメタンスルホン酸塩）などの製薬上許容される塩が含まれる。置換基としてカルボキシル基が式Ｉに含まれている場合には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど）とすることができる。これらの塩は適当な溶媒中で、化合物を、当量の無機または有機の、酸または塩基と反応させるなど、一般的な従来技術によって調製することができる。
【００４３】
反応式Ｉにより調製が可能で、表Ｉに示されたものと同じである、本発明による好適な化合物には、以下のものが含まれる。
化合物番号 化合物名
１．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド
２．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド
３．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド
４．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル
５．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル
６．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル
７．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル
８．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル
９．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド
１０．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド
１１．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル
１２．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル
１３．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド
１４．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド
１５．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド
１６．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド
１７．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル
１８．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル
１９．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（ｌ−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル
２０．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（ｌ−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル
２１．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド
２２．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド
２３．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（ｌ−アミノエチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド
２４．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（ｌ−アミノエチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド
２５．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（ｌ−アミノエチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド
２６．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル
２７．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル
２８．（２Ｒ）−（＋）−（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド
２９．（２Ｒ）−（＋）−（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド
３０．酢酸（２Ｒ）−（＋）−（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル
３１．酢酸（２Ｒ）−（＋）−（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル
３２．（２Ｓ）−（−）−（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド
３３．酢酸（２Ｓ）−（−）−（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル
３４．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド Ｌ−（＋）酒石酸塩
３５．（２Ｒ）−（＋）−（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド Ｌ−（＋）−酒石酸塩
３６．（２Ｒ）−（＋）−（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド Ｌ−（＋）−酒石酸塩
３７．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニルアセトアミド
３８．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロプロピル−２−フェニルアセトアミド
３９．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−ヘキシル−２−フェニルアセトアミド
４０．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル
４１．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル Ｌ−（＋）−酒石酸塩
４２．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２ジフェニル Ｌ（＋）−酒石酸塩
４３．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル Ｌ（＋）−酒石酸塩
４４．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル Ｌ（＋）−酒石酸塩
４５．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（３−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド
４６．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（４−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセタタミド
４７．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド
４８．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（４−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド
４９．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（３−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド
５０．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（４−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド
５１．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド
５２．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド
５３．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（３−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド
５４．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド
５５．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（３，４−メチレンジオキシフェエニル）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド
５６．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド
５７．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル Ｌ−（＋）酒石酸塩
５８．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル，Ｌ−（＋）酒石酸塩
５９．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル，Ｌ−（＋）酒石酸塩
６０．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド 塩酸塩
６１．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド Ｌ−（−）リンゴ酸塩
６２．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド マレイン酸塩
表Ｉ
【００４４】
【表１】
その価値ある薬理特性のために、本発明の化合物を、経口的または非経口的経路で治療のために、動物に投与することができる。本発明の医薬品組成物は、投薬ユニットごとに生産して投与するのが好ましく、各ユニットには、本発明の少なくとも１種類の化合物が一定の量、および／または少なくとも１種類の生理的に許容されるその付加塩が含まれる。この化合物は、低い用量レベルで効果があり、毒性が比較的ないので、用量は極めて広範囲に亘る可能性がある。治療に有効なマイクロモルの低濃度で化合物を投与することができ、希望する場合には、患者が耐えうる最大量まで用量を増加してよい。
【００４５】
本発明は、その範囲に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶの化合物のプロドラッグも含む。一般に、このようなプロドラッグは、化合物の機能化誘導体であり、イン・ビボで容易に定義された化合物に変換される。適当なプロドラッグの選択および調製のための、通常の手順は知られている。
【００４６】
本発明は、これら化合物の、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、溶媒化合物および製薬上許容される塩、および同一タイプの活性をもつ代謝産物をも含む。本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶの分子あるいはプロドラッグ、代謝産物、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、溶媒化合物、または製薬上許容されるそれらの塩を含み、製薬上許容されるキャリヤーと、場合によって入れられる賦型剤とを組み合わせて含む、医薬品組成物をさらに含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
以下に記述する実施例は、一般的な合成手順と、好ましい化合物の特定の調製法を実証している。この実施例は、発明の詳細を例示するために提供するものであり、本発明範囲の限定を強いるものではない。
【００４８】
アセトン、メタノール、ピリジン、エーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、およびジクロロメタンなどの多様な溶媒は、文献記載の手順により、様々な乾燥試薬を使用して乾燥した。ＩＲスペクトルは、ヌジョール混練物または薄いニートフィルムとして、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐａｒａｇｏｎの装置で記録し、核磁気共鳴（ＮＭＲ）は、テトラメチルシランを内部標準として使用し、Ｖａｒｉａｎ ＸＬ−３００ＭＨｚの装置で記録した。
【実施例１】
【００４９】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号１）の調製
ステップａ： ２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル酢酸の調製。Ｖｏｇｅｌの教科書Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｐ．１０４６（第５版）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７５，２６５４（１９５３）および欧州特許第６１３２３２号で報告されている手順によって合成した。
【００５０】
ステップｂ： （１α，５α，６α）−６−アミノメチル−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製。欧州特許第０４１３４５５号、米国特許第２，４９０，７１４号およびＳｙｎｌｅｔｔ，１０９７〜１１０２（１９９６）に記載の報告された手順により合成した。
【００５１】
ステップｃ： ジメチルホルムアミド、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした（１α，５α，６α）−６−アミノメチル−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１ｍｍｏｌ、０．２０２ｇ）の溶液に、２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル酢酸（１ｍｍｏｌ、０．２２５ｇ）を加え、０℃に冷却した。反応混合物を、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１ｍｍｏｌ、０．１３５ｇ）、続けてＮ−メチルモルホリン（２ｍｍｏｌ、０．２０２ｇ）と反応させ、０℃で０．５時間撹拌した。ＥＤＣ（１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１ｍｍｏｌ、０．１９２ｇ）を加え、反応混合物（ＲＭ）を０℃で１時間、室温（ＲＴ）で終夜撹拌した。次いでＲＭを冷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して得た粗製化合物を、酢酸エチル−ヘキサン混合物３０−７０で化合物を溶出するカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）によって精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値で、７．４７〜７．１７（ｍ、芳香族、１５Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ、ベンジル）、３．１８〜３．１４（ｔ、２Ｈ）、２．９５〜２．９２（ｄ、２Ｈ）、２．３５〜２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、１Ｈ）、１．２８〜１．２３（ｍ、１Ｈ）、０．９４〜０．９１（ｍ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６５８ｃｍ-1（アミドのカルボニル）。
【実施例２】
【００５２】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２）の調製
ステップａ： ２−ヒドロキシ−２シクロヘキシルフェニル酢酸の調製。これは、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． ７５、２６５４（１９５３）に記載されている手順に従って調製した。
【００５３】
ステップｂ： （ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミドの調製。
【００５４】
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした（ｌα，５α，６α）−６−アミノメチル−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１ｍｍｏｌ、０．２０２ｇ）の溶液に、２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル酢酸（１ｍｍｏｌ、０．２３４ｇ）を加え、０℃に冷却した。反応混合物を、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１ｍｍｏｌ、０．１３５ｇ）、続けてＮ−メチルモルホリン（２ｍｍｏｌ、０．２０２ｇ）と反応させ、０℃で０．５時間撹拌した。次にＥＤＣ（１ｍｍｏｌ、０．１９２ｇ）を加えた。反応混合物（ＲＭ）を０℃で１時間撹拌した後、ＲＴでさらに終夜撹拌した。次いでＲＭを冷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を除去して得た粗製化合物を、酢酸エチル−ヘキサン混合物３０−７０で化合物を溶出するカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）によって精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６１〜７．１１（ｍ、１０Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．９２〜２．８８（ｍ、４Ｈ）、２．３２〜２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．３７〜１．１６（ｍ、１４Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６５３ｃｍ-1。
【実施例３】
【００５５】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３）の調製
ステップａ： ２−ヒドロキシ−２シクロペンチルフェニル酢酸の調製。
これは、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７５、２６５４（１９５３）に記載されている手順に従って調製した。
【００５６】
ステップｂ： （１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの調製。
【００５７】
ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かした（１α，５α，６α）−６−アミノメチル−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２９．９ｍｍｏｌ、６．．０５ｇ）の溶液に、２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸（２７．２ｍｍｏｌ、６．０ｇ）を加え、０℃に冷却した。反応混合物を、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９．９ｍｍｏｌ、４．０４ｇ）、続けてＮ−メチルモルホリン（５４．４ｍｍｏｌ、５．２ｇ）と反応させ、０℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物を重炭酸塩飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン混合物２０−８０から２５−７５によって化合物を溶出するカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）によって、残渣を精製した。それにより、純度９３〜９５％の化合物を得た。さらに高純度（約９９％）の化合物を得るために、トルエンで研和してろ過した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６１〜７．２３（ｍ、１０Ｈ）、６．４５（ｂｓ、ｌＨ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．１１〜２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．３４〜２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．６８〜１．４８（ｍ、１０Ｈ）、１．２３（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０５．３。
融点は１３１〜１３４℃。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６４７、１５２２、１２６５ｃｍ-1。
【実施例４】
【００５８】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル（化合物番号４）の調製
ステップａ： （１α，５α，６α）−３−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製物を、欧州特許０４１３４５５Ａ２に報告された手順により合成した。
【００５９】
ステップｂ： （１α，５α，６α）−３−ベンジル−６−（メタンスルホニルオキシ）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製。
【００６０】
酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶かした、化合物４のステップａで調製した表題化合物（０．２０３ｇ、１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２１ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．１７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と反応させた。−１０℃で１時間撹拌した後、反応物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注いだ。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して溶媒を真空除去すると、黄色オイルとして表題化合物が得られ、さらに精製することなく後続のステップで、そのまま使用した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．４５（ｍ、５Ｈ、芳香族）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、４Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｍ、３Ｈ）
ステップｃ： 酢酸（１α，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルの調製。
【００６１】
キシレンに溶かした２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル酢酸（１ｍｍｏｌ、０．２２８ｇ）の溶液に、（１α，５α，６α）−３−ベンジル−６−（メタンスルホニルオキシ）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．２８ｇ、１ｍｍｏｌ）、続けてＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７−エン、（２ｍｍｏｌ、０．３０５ｇ）を加え、反応混合物を６時間還流した。次にこの反応混合物を水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて、酢酸エチルとヘキサンの混合物２０−８０で化合物を溶出するカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）によって、得られた粗製化合物を精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．４６〜７．２２（ｍ、１５Ｈ、芳香族）、４．２４（ｓ、１Ｈ）、４．１１〜４．０９（ｄ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．９１〜２．８９（ｄ、２Ｈ）、２．３１〜２．２９（ｄ、２Ｈ）、１．６７〜１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｓ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７２４ｃｍ-1。
【実施例５】
【００６２】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号５）の調製
この化合物は、２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル酢酸の代わりに、２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルフェニル酢酸を使用して、実施例４、ステップｃと同じ手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６６〜７．２１（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、４．０９〜３．９２（ｄｄ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、２．９３〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．３３〜２．３０（ｍ、３Ｈ）、１．６５〜１．１２（ｍ、１３Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７２０ｃｍ-1。
【実施例６】
【００６３】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号６）の調製
この化合物は、２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル酢酸の代わりに、２−ヒドロキシ−２−シクロペンチルフェニル酢酸を使用して、実施例４、ステップｃと同じ手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６７〜７．２０（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、４．０６〜３．９３（ｄｄ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、２．９４〜２．８９（ｍ、３Ｈ）、２．３４〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．６３〜１．２７（ｍ、１１Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７１８ｃｍ-1。
【実施例７】
【００６４】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号７）の調製
実施例５と同様にして得た化合物を脱ベンジル化し、次に以下に示すようにＮ−アルキル化した。
【００６５】
ステップａ： 酢酸（１α，５α，６α）−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルの調製。
【００６６】
メタノール（５０ｍＬ）に溶かした酢酸（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．１ｇ）の懸濁液に加え、パール（Ｐａｒｒ）装置内で、反応混合物を４５ｐｓｉで３時間水素化した。反応混合物をろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６５〜７．１５（ｍ、５Ｈ、芳香族）、４．１４〜４．０２（ｄｄ、２Ｈ）、３．１４〜２．９４（ｍ、３Ｈ）、２．２９〜２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．４６〜１．１１（ｍ、１３Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１７２３ｃｍ-l。
【００６７】
ステップｂ： ５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの調製。
【００６８】
欧州特許０３８８０５４Ａ１の既に報告されている手順により合成した。
【００６９】
ステップｃ： ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした酢酸（１α，５α，６α）−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（０．３２９ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２ｍｍｏｌ、０．２７６ｇ）、ヨウ化カリウム（１ｍｍｏｌ、０．１６６ｇ）および５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフラン（０．２７５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を終夜室温で撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下に溶媒を蒸発させて得た粗製化合物を、酢酸エチル−ヘキサン混合物２０−８０で化合物を溶出するカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）によって精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６７〜６．６７（ｍ、８Ｈ、芳香族）、４．５６〜４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．０９〜３．７−（ｄｄ、２Ｈ）、３．１９〜３．０１（ｍ、４Ｈ）、２．６２〜２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．３３〜２．３０（ｍ、４Ｈ）、１．６５〜１．１１（ｍ、１３Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７２１ｃｍ-1。
【実施例８】
【００７０】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号８）の調製
実施例６と同様にして得たこの化合物を脱ベンジル化し、次に以下に示すようにＮ−アルキル化した。
【００７１】
ステップａ： 酢酸（１α，５α，６α）−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルの調製。
【００７２】
メタノール（５０ｍＬ）に溶かした酢酸（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．１ｇ）の懸濁液に加え、パール（Ｐａｒｒ）装置内で、反応混合物を４５ｐｓｉで３時間水素化した。反応混合物をろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６６〜７．２６（ｍ、５Ｈ、芳香族）、４．１５〜４．０１（ｄｄ、２Ｈ）、３．０６〜２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．４３〜２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．６１〜１．０２（ｍ、１１Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１７２１ｃｍ-1。
【００７３】
ステップｂ： ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした酢酸（１α，５α，６α）−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（０．３１５ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２ｍｍｏｌ、０．２７６ｇ）、ヨウ化カリウム（１ｍｍｏｌ、０．１６６ｇ）および５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフラン（０．２７５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を終夜室温で撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下に溶媒を蒸発させて得た粗製化合物を、酢酸エチル−ヘキサン混合物２０−８０で化合物を溶出するカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）によって精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６８〜６．６７（ｍ、８Ｈ、芳香族）、４．５６〜４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．０７〜３．９７（ｄｄ、２Ｈ）、３．１９〜３．０２（ｍ、４Ｈ）、２．３３〜２．３０（ｍ、６Ｈ）、１．３７〜１．２５（ｍ、１１Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７１９ｃｍ-1。
【実施例９】
【００７４】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号９）の調製
実施例２と同様にして得たこの化合物を脱ベンジル化し、次に以下に示すようにＮ−アルキル化した。
【００７５】
ステップａ： （１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミドの調製。
メタノール（５０ｍＬ）に溶かした（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．１ｇ）の懸濁液に加え、パール（Ｐａｒｒ）装置内で、反応混合物を４５ｐｓｉで３時間水素化した。反応混合物をろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６２〜７．２６（ｍ、５Ｈ、芳香族）、３．１５〜３．０９（ｍ、３Ｈ）、２．９５〜２．８１（ｍ、４Ｈ）、１．７１〜１．２（ｍ、１３Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１６５６ｃｍ-1。
【００７６】
ステップｂ： ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルフェニルアセトアミド（０．３２８、１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２ｍｍｏｌ、０．２７６ｇ）、ヨウ化カリウム（１ｍｍｏｌ、０．１６６ｇ）および５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフラン（０．２７５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を終夜室温で撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下に溶媒を蒸発させて得た粗製化合物を、酢酸エチル−ヘキサン混合物２０−８０で化合物を溶出するカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）によって精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６２〜６．６４（ｍ、８Ｈ、芳香族）、４．５６〜４．５１（ｔ、２Ｈ）、３．１９〜２．３１（ｍ、１２Ｈ）、１．７０〜１．１３（ｍ、１４Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６５４ｃｍ-1（アミドのカルボニル）。
【実施例１０】
【００７７】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０）の調製
実施例３と同様にして得た化合物を脱ベンジル化し、次に以下に示すようにＮ−アルキル化した。
【００７８】
ステップａ： （１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの調製。
【００７９】
メタノール（５０ｍＬ）に溶かした（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．１ｇ）の懸濁液に加え、パール（Ｐａｒｒ）装置内で、反応混合物を４５ｐｓｉで３時間水素化した。反応混合物をろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６２〜７．２３（ｍ、５Ｈ、芳香族）、３．１３〜３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９５〜２．８１（ｍ、５Ｈ）、１．３４〜０．８７（ｍ、１１Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１６５５ｃｍ-1。
【００８０】
ステップｂ： ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（０．３１４ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２ｍｍｏｌ、０．２７６ｇ）、ヨウ化カリウム（１ｍｍｏｌ、０．１６６ｇ）および５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフラン（０．２７５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を終夜室温で撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下に溶媒を蒸発させて得た粗製化合物を、酢酸エチル−ヘキサン混合物２０−８０で化合物を溶出するカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）によって精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６２〜６．６７（ｍ、８Ｈ、芳香族）、４．５６〜４．５１（ｔ、２Ｈ）、３．１９〜２．２９（ｍ、１２Ｈ）、１．７０〜１．１１（ｍ、１２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１６５７ｃｍ-1。
【実施例１１】
【００８１】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号１１）の調製
ステップａ： 臭化３，４−メチレンジオキシフェネチルの調製。
【００８２】
欧州特許０３８８０５４Ａ１の報告された手順によって合成した。
【００８３】
ステップｂ： この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、臭化３，４−メチレンジオキシフェネチルを使い、実施例８、ステップｂと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．８〜６．６（ｍ、８Ｈ、芳香族）、６．０（ｓ、２Ｈ）、４．２〜３．９（ｄｄ、２Ｈ）、３．２〜２．３（ｍ、９Ｈ）、１．７〜１．１（ｍ、１１Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７２０ｃｍ-1。
【実施例１２】
【００８４】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号１２）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、臭化３，４−メチレンジオキシフェネチルを使い、実施例７７、ステップｃと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６７〜６．６（ｍ、８Ｈ、芳香族）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、４．０９〜３．９２（ｄｄ、２Ｈ）、３．０３〜２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．６１〜２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．３２〜２．２８（ｍ、４Ｈ）、１．６５〜１．１（ｍ、１２Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７２１ｃｍ-1。
【実施例１３】
【００８５】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１３）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、臭化３，４−メチレンジオキシフェネチルを使い、実施例１０、ステップｂと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６１〜６．５９（ｍ、８Ｈ、芳香族）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、３．０５〜２．２７（ｍ、１１Ｈ）、１．６６〜１．２４（ｍ、１１Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１６５７ｃｍ-1。
【実施例１４】
【００８６】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１４）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、臭化３，４−メチレンジオキシフェネチルを使い、実施例９、ステップｂと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６２〜６．５９（ｍ、８Ｈ、芳香族）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、３．１０〜２．３３（ｍ、１１Ｈ）、１．７０〜１．１７（ｍ、１３Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６５３ｃｍ-1。
【実施例１５】
【００８７】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１５）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテンを使い、実施例９、ステップｂと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６１〜６．２６（ｍ、５Ｈ、芳香族）、５．０６（ｔ、１Ｈ）、２．９９〜２．０４（ｍ、１２Ｈ）、１．６７〜１．２２（ｍ、１９Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６５６ｃｍ-1。
【実施例１６】
【００８８】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１６）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテンを使い、実施例１０、ステップｂと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６１〜７．２５（ｍ、５Ｈ、芳香族）、５．０６（ｔ、１Ｈ）、３．０６〜２．０４（ｍ、１２Ｈ）、１．６７〜１．１（ｍ、１６Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６５２ｃｍ-1。
【実施例１７】
【００８９】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号１７）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテンを使い、実施例７、ステップｃと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６６〜７．２２（ｍ、５Ｈ、芳香族）、５．０８（ｔ、１Ｈ）、４．１〜３．９２（ｄｄ、２Ｈ）、３．０〜２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．２７〜２．０８（ｍ、７Ｈ）、１．６５〜１．１１（ｍ、１９Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７２１ｃｍ-1。
【実施例１８】
【００９０】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号１８）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテンを使い、実施例８、ステップｂと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６７〜７．２６（ｍ、５Ｈ、芳香族）、５．０７（ｔ、１Ｈ）、４．０９〜３．９４（ｄｄ、２Ｈ）、３．０１〜２．０８（ｍ、９Ｈ）、１．６８〜０．９７（ｍ、１７Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７２０ｃｍ-1。
【実施例１９】
【００９１】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−（ｌ−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号１９）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、（１−ブロモエチル）ベンゼンを使い、実施例８、ステップｂと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６７〜７．２５（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、４．０６〜３．９３（ｄｄ、２Ｈ）、３．２４〜２．０８（ｍ、６Ｈ）、１．６〜１．２３（ｍ、１５Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７１９ｃｍ-1。
【実施例２０】
【００９２】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−（ｌ−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号２０）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、（１−ブロモエチル）ベンゼンを使い、実施例７、ステップｃと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６７〜７．１８（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、４．０９〜３．７（ｄｄ、２Ｈ）、３．２４〜２．１１（ｍ、４Ｈ）、２．６３〜２．３７（ｍ、８Ｈ）、１．６４〜１．１（ｍ、１１Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７２０ｃｍ-1。
【実施例２１】
【００９３】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２１）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、（１−ブロモエチル）ベンゼンを使い、実施例９、ステップｂと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６６〜７．２０（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、３．２９〜２．０９（ｍ、９Ｈ）、１．６９〜０．８８（ｍ、１６Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１６５３ｃｍ-1。
【実施例２２】
【００９４】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２２）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、（１−ブロモエチル）ベンゼンを使い、実施例１０、ステップｂと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、 ７．６１〜７．２６（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、３．２６〜２．０７（ｍ、９Ｈ）、１．６７〜１．１５（ｍ、１３Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６５１ｃｍ-1。
【実施例２３】
【００９５】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（ｌ−アミノエチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号２３）の調製
ステップａ： （１α，５α，６α）−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製。（１α，５α，６α）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カリボキシアルデヒド（欧州特許０４１３４５５Ａ２の報告された手順によって合成した、２ｇ、１００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）に溶かし、−７０℃に冷却した。メチルリチウム（０．９８Ｍのエーテル溶液１０５ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、１時間撹拌し、その後放置して室温にした。反応混合液に塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、次いで酢酸エチルで混合物を抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下に濃縮して、褐色のオイルとして生成物を得た（収量１．６８ｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．２６（ｍ、５Ｈ、芳香族）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｍ、５Ｈ）。
【００９６】
ステップｂ： （１α，５α，６α）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−メチルケトンの調製。
【００９７】
塩化メチレン（３５０ｍＬ）に溶かし、-７０℃に保持された塩化オキサリル（１．１ｍＬ、１２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルスルホキシド（１．６５ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かした、調製法ステップａの表題化合物（２．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に−７０℃で加えた。トリエチルアミン（６．４ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を放置して室温にまで暖め、水を加え、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮して、淡褐色オイルを得た。カラムクロマトグラフィ（溶離液、酢酸エチル２０％を含むヘキサン）で表題化合物を得た（収量１．４ｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．２７（ｍ、５Ｈ、芳香族）、３．６（ｓ、２Ｈ）、３．０１６（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｍ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｍ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６９４ｃｍ-1。
【００９８】
ステップｃ： （１α，５α，６α）−６−（１−アミノエチル）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製。
【００９９】
メタノール（５０ｍＬ）に溶かした、調製ステップｂの表題化合物（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１．２８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．８７ｇ、４３．７５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物をその温度で１８時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加えた後、メタノールを蒸発させ、その混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し真空下に濃縮し、粗製化合物を得て（収量０．８ｇ）、精製することなく次のステップで使用した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．２６（ｍ、５Ｈ、芳香族）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．２９〜１．１３（ｍ、６Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６５４ｃｍ-1。
【０１００】
ステップｄ： （１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（１−アミノエチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミドの調製。
【０１０１】
ステップｄの化合物は、（１α，５α，６α）−６−アミノメチル−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの代わりに、（１α，５α，６α）−６−（１−アミノエチル）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使用し、実施例１のステップｃに記載の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．３３（ｍ、１５Ｈ、芳香族）、６．１６（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．２９〜１．１３（ｍ、５Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６５６ｃｍ-1。
【実施例２４】
【０１０２】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（ｌ−アミノエチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２４）の調製
この化合物は、（１α，５α，６α）−６−アミノメチル−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの代わりに、（１α，５α，６α）−６−（１−アミノエチル）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使用し、実施例２ステップｂに記載の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．５９〜７．０９（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、６．５２（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、３Ｈ）、１．３７〜０．８５（ｍ、１６Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６５１ｃｍ-1。
【実施例２５】
【０１０３】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（ｌ−アミノエチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２５）の調製
この化合物は、（１α，５α，６α）−６−アミノメチル−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの代わりに、（１α，５α，６α）−６−（１−アミノエチル）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使用し、実施例３ステップｂに記載の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．５９〜７．２３（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、６．３０（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．９３〜２．７９（ｍ、３Ｈ）、２．２７（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．２８〜１．０（ｍ、１４Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６５１ｃｍ-1。
【実施例２６】
【０１０４】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号２６）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エンを使い、実施例７、ステップｃと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６６〜７．２３（ｍ、５Ｈ、芳香族）、５．１９（ｔ、１Ｈ）、４．０８〜３．８９（ｄｄ、２Ｈ）、３．７（ｓ、１Ｈ）、３．０２９〜２．９４（ｍ、４Ｈ）、２．３〜２．２７（ｍ、３Ｈ）、１．７１〜１．１１（ｍ、１９Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７２１ｃｍ-1。
【実施例２７】
【０１０５】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号２７）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エンを使い、実施例８、ステップｂと同じ手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６７〜７．２３（ｍ、５Ｈ、芳香族）、５．１９（ｔ、１Ｈ）、４．０５〜３．９１（ｄｄ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、１Ｈ）、３．０３９〜２．９６（ｍ、４Ｈ）、２．３１〜２．２８（ｍ、３Ｈ）、１．７１〜１．２５（ｍ、１７Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７２１ｃｍ-1。
【実施例２８】
【０１０６】
（２Ｒ）−（＋）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２８）の調製
ステップａ： （２Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル酢酸の調製。
【０１０７】
Ｐａｕｌ Ｔ．Ｇｒｏｖｅｒほか、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，６２８３〜６２８７の報告された手順により合成した。
【０１０８】
ステップｂ： 表題化合物は、２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル酢酸の代わりに、（２Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル酢酸を使用して、実施例２のステップｂと同様の手順に従って合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６１〜７．２２（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、６．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．２６〜２．０７（ｍ、９Ｈ）、１．６７〜１．１５（ｍ、３Ｈ）。
［α］25±3℃＝＋３．８５°（．９８４６％ＭｅＯＨ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６５１ｃｍ-1。
【実施例２９】
【０１０９】
（２Ｒ）−（＋）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２９）の調製
ステップａ： （２Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸の調製。
【０１１０】
Ｐａｕｌ Ｔ．Ｇｒｏｖｅｒほか、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，６２８３〜６２８７の報告された手順により合成した。
【０１１１】
ステップｂ： 表題化合物は、２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸の代わりに（２Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸を使用して、実施例３のステップｂの手順に従って合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６１〜７．２６（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、３．２６〜２．０７（ｍ、９Ｈ）、１．６７〜１．１５（ｍ、１３Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６５１ｃｍ-1。
［α］25℃＝＋３．９５°（．９３６％ＭｅＯＨ）。
【実施例３０】
【０１１２】
酢酸（２Ｒ）−（＋）−（１α，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号３０）の調製
ステップａ： （２Ｒ）（−）２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル酢酸の調製。
【０１１３】
Ｐａｕｌ Ｔ．Ｇｒｏｖｅｒほか、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，６２８３〜６２８７の報告された手順により合成した。
【０１１４】
ステップｂ： 表題化合物は、２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル酢酸の代わりに、（２Ｒ）（−）−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル酢酸を使用して、実施例４、ステップｃと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６１〜７．２６（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、３．２６〜２．０７（ｍ、９Ｈ）、１．６７〜１．１５（ｍ、１３Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６５１ｃｍ-l。
［α］25℃＝＋９．８°（１．０９％ＭｅＯＨ）。
【実施例３１】
【０１１５】
酢酸（２Ｒ）（＋）−（１α，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号３１）の調製
ステップａ： （２Ｒ）（−）２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸の調製。
【０１１６】
Ｐａｕｌ Ｔ．Ｇｒｏｖｅｒほか、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，６２８３〜６２８７の報告された手順により合成した。
【０１１７】
ステップｂ： 表題化合物は、２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル酢酸の代わりに、（２Ｒ）（−）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸を使用して、実施例４、ステップｃと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６７〜７．２（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、２．９４〜２．８９（ｍ、３Ｈ）、２．３３〜２．３（ｍ、２Ｈ）、１．６４〜１．２９（ｍ、１１Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７１９ｃｍ-1。
［α］＝＋１４．８°（１％ＭｅＯＨ）。
【実施例３２】
【０１１８】
（２Ｓ）−（−）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３２）の調製
ステップａ： （２Ｓ）（＋）２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸の調製。
【０１１９】
Ｐａｕｌ Ｔ．Ｇｒｏｖｅｒほか、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，６２８３〜６２８７の報告された手順により合成した。
【０１２０】
ステップｂ： 表題化合物は、実施例３のステップｂの手順に従って合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６２〜７．２５（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、６．４５（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．０７〜２．９２（ｍ、５Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．７７〜１．２４（ｍ、１１Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６５１ｃｍ-1。
［α］＝−２．０９°（１．１％ＭｅＯＨ）。
【実施例３３】
【０１２１】
酢酸（２Ｓ）−（−）−（１α，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号３３）の調製
ステップａ： （２Ｓ）（＋）２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸の調製。
【０１２２】
Ｐａｕｌ Ｔ．Ｇｒｏｖｅｒほか、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，６２８３〜６２８７の報告された手順により合成した。
【０１２３】
ステップｂ： 表題化合物は、２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル酢酸の代わりに２Ｓ−（−）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチルフェニル酢酸を使用して、実施例４、ステップｃと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６７〜７．２（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．９４〜２．９（ｍ、３Ｈ）、２．３３〜２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．６６〜１．１９（ｍ、１１Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７２０ｃｍ-1。
［α］＝−１４．９°（１．１％ＭｅＯＨ）。
【実施例３４】
【０１２４】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド Ｌ−（＋）酒石酸塩（化合物番号３４）の調製
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３、１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、エタノール（５ｍＬ）に溶かしたＬ−（＋）−酒石酸（１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、６０℃で１時間撹拌した。次に反応混合物を、減圧下に溶媒を蒸発させることで濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで研和し、ジエチルエーテルを減圧下に除去し、表題化合物を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．５６（ｄｄ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．３３〜７．１６（ｍ、７Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、５．５（ｂｓ、ｌＨ）、３．７６（ｓ、２Ｈ、ベンジル性）、２．９７〜２．７７（ｍ、５Ｈ）、２．５０〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．５０〜１．２２（ｍ、１３Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１７３５ｃｍ-1、１６５３ｃｍ-1。
ＭＳ、［４０４．８］、ＨＰＬＣ（純度９９％）。
【実施例３５】
【０１２５】
（２Ｒ）−（＋）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド Ｌ−（＋）−酒石酸塩（化合物番号３５）の調製
２（Ｒ）−（＋）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２９、１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、Ｌ（＋）−酒石酸を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで研和し、ろ別した。
融点、９５℃、分解開始。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１７３５ｃｍ-1、１６５５ｃｍ-1。
ＨＰＬＣ、９９％ｅｅ
［α］25℃＝＋１０°（１．０２％ＭｅＯＨ）。
【実施例３６】
【０１２６】
（２Ｓ）−（−）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド Ｌ−（＋）−酒石酸塩（化合物番号３６）
（２Ｓ）−（−）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３２、１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、エタノールに溶かしたＬ（＋）酒石酸（１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、６０℃で１時間撹拌した。次に減圧下に溶媒を蒸発させて反応混合物を濃縮した。最後に残った痕跡量のエタノールを除くためにジクロロメタンを加えて固体を得た。
融点、−５６℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１７３９ｃｍ-1、１６５３ｃｍ-1。
【実施例３７】
【０１２７】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３７）の調製
ステップａ： ２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニル酢酸の調製物は、Ｓａｕｌ Ｂ．ＫａｄｉｎおよびＪｏｓｅｐｈ Ｇ．Ｃａｎｎｏｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９６２，２７，２４０〜２４５の報告された手順により合成した。
【０１２８】
ステップｂ： （１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニルアセトアミドの調製。
【０１２９】
ステップｂの化合物は、２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル酢酸の代わりに、２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニル酢酸を使用して、実施例１のステップｃの手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．５０〜７．２２（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、６．２２（ｓ、ｌＨ）、３．５５〜１．２２（ｍ、１９Ｈ）。
【実施例３８】
【０１３０】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロプロピル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３８）の調製
ステップａ： ２−ヒドロキシ−２−シクロプロピル−２−フェニル酢酸の調製。
【０１３１】
Ｓａｕｌ Ｂ．ＫａｄｉｎおよびＪｏｓｅｐｈ Ｇ．Ｃａｎｎｏｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６２，２７，２４０〜２４５の報告された手順により合成した。
【０１３２】
ステップｂ： （１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロプロピル−２−フェニルアセトアミドの調製。
【０１３３】
表題化合物は、２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル酢酸の代わりに、２−ヒドロキシ−２−シクロプロピルフェニル酢酸を使用して、実施例１のステップｃに記載の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６３〜７．２３（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、６．１１（ｓ、ｌＨ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．１４〜２．０４（ｍ、６Ｈ）、１．５９〜１．２５（ｍ、１０Ｈ）。
【実施例３９】
【０１３４】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−ヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３９）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エンを使い、実施例９、ステップｂの手順を使用して調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６６〜７．０２（ｍ、５Ｈ、芳香族）、５．４９（ｔ、ｌＨ）、３．６５〜２．８７（ｍ、９Ｈ）、１．８６〜０．８７（ｍ、１９Ｈ）。
【実施例４０】
【０１３５】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号４０）の調製
ステップａ： 臭化３，４−メチレンジオキシベンジルの調製。
【０１３６】
四塩化炭素１０ｍＬに溶かした３，４−メチレンジオキシベンジルアルコール（１ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化リン（０．３５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物を４時間還流し、室温に冷却し、炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗った。有機層を乾燥し、減圧下に濃縮して、必要とする生成物を得て、そのまま次のステップに使用した。
【０１３７】
ステップｂ： 酢酸（１α，５α，６α）−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルの調製。
【０１３８】
表題化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、臭化３，４−メチレンジオキシベンジルを使い、実施例８、ステップｂの手順を使って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６７〜６．６７（ｍ、８Ｈ、芳香族）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、４．１０〜３．９２（ｄｄ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、ｌＨ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．９１〜２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．３０〜２．２７（ｍ、３Ｈ）、１．６４〜１．１２（ｍ、１３Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７２０ｃｍ-1。
【実施例４１】
【０１３９】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル Ｌ−（＋）−酒石酸塩（化合物番号４１）の調製
この化合物は、（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの代わりに、酢酸（１α，５α，６α）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルを使用し、実施例３４の手順を使って調製した。
融点、８８〜９１℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１７２５ｃｍ-1、１６０８ｃｍ-1。
【実施例４２】
【０１４０】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２ジフェニル Ｌ（＋）−酒石酸塩（化合物番号４２）の調製
この化合物は、（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの代わりに、酢酸（１α，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２ジフェニルを使用して、実施例３４の方法を使って調製した。
融点、５３〜５４℃。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７３０ｃｍ-1。
【実施例４３】
【０１４１】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル Ｌ（＋）−酒石酸塩（化合物番号４３）の調製
この化合物は、（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの代わりに、酢酸（１α，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルを使用し、実施例３４の方法を使って調製した。
融点、５４℃。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７２５ｃｍ-1。
【実施例４４】
【０１４２】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル Ｌ（＋）−酒石酸塩（化合物番号４４）の調製
この化合物は、（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの代わりに、酢酸（１α，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルを使用し、実施例３４の方法を使って調製した。
融点、５５℃。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７２６ｃｍ-1。
【実施例４５】
【０１４３】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（３−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４５）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、３−クロロメチルピリジン塩酸塩を使い、実施例９、ステップｂと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、８．４９〜８．４７（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．６２〜７．２１（ｍ、７Ｈ、芳香族）、６．６６（ｂｓ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．０７〜２．３０（ｍ、８Ｈ）、１．７６〜１．２１（ｍ、１２Ｈ）。
【実施例４６】
【０１４４】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（４−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４６）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、４−クロロメチルピリジン塩酸塩を使い、実施例９、ステップｂと同様の手順に従って調製した。
融点、６１〜６２℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、８．５２〜８．５０（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．６２〜７．１８（ｍ、７Ｈ、芳香族）、６．７１（ｂｓ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．０８〜２．３０（ｍ、７Ｈ）、１．７０〜１．１７（ｍ、１３Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１６５８ｃｍ-1。
【実施例４７】
【０１４５】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４７）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、２−クロロメチルピリジン塩酸塩を使い、実施例１０、ステップｂと同様の手順に従って調製した。
融点、６２〜６３℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、８．５２〜８．５０（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．６５〜７．１２（ｍ、７Ｈ、芳香族）、６．６８（ｂｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．００〜２．３６（ｍ、８Ｈ）、１．７６〜１．１６（ｍ、１２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１６５４ｃｍ-1。
【実施例４８】
【０１４６】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（４−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４８）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、４−クロロメチルピリジン塩酸塩を使い、実施例１０、ステップｂと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、８．５１〜８．４９（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．６３〜７．１８（ｍ、７Ｈ、芳香族）、６．６４（ｂｓ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）。
【実施例４９】
【０１４７】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（３−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号４９）の調製
実施例１と同様にして得た化合物を、以下に示すように脱ベンジル化し、次にＮ−アルキル化した。
【０１４８】
ステップａ： （１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミドの調製。
【０１４９】
この化合物は、酢酸（１α，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルの代わりに、（１α，５α，６α）−Ｎ−３−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２ジフェニルアセトアミドを使用して、実施例８、ステップａによるのと同じ手順を使って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．４４〜７．２５（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、３．２６〜２．２７（ｍ、７Ｈ）、１．４０〜１．２７（ｍ、２Ｈ）。
【０１５０】
ステップｂ： ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル酢酸アミド（０．３２２ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロメチルピリジン塩酸塩（０．２４６、１．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２ｍｍｏｌ、０．２７６ｇ）、ヨウ化カリウム（１ｍｍｏｌ、０．１６６ｇ））および５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフラン（０．２７５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＲＴ（室温）で終夜撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下に溶媒を蒸発させて得た粗製化合物を、酢酸エチル：ヘキサン２０：８０で化合物を溶出するカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）によって精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、８．５１〜８．５０（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．６４〜７．２５（ｍ、１２Ｈ、芳香族）、６．４７（ｂｓ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．２３〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．９６〜２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．１０〜２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．４８〜１．１４（ｍ、３Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６４６ｃｍ-1。
【実施例５０】
【０１５１】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（４−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号５０）の調製
この化合物は、３−クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに、４−クロロメチルピリジン塩酸塩を使い、実施例４９、ステップｂと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、８．４８〜８．４６（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．６６〜７．１８（ｍ、１２Ｈ、芳香族）、６．５２（ｂｓ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．２０〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．９６〜２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．３５〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．６０〜１．２５（ｍ、３Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１６５８ｃｍ-1。
【実施例５１】
【０１５２】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号５１）の調製
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中で、（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（０．３２２ｇ、１ｍｍｏｌ）、２−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．２５６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６７８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２２８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を４日間撹拌した。この反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ジクロロメタン８０：２０を使って、カラムクロマトグラフィ（１００×２００メッシュ、シリカゲル）により精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、８．５３〜８．５２（ｍ、１Ｈ、芳香族）、７．６７〜７．１４（ｍ、１３Ｈ、芳香族）、６．３９（ｂｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、３．２０〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．０１〜２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．１５〜２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．３３〜１．１９（ｍ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１６５８ｃｍ-1。
【実施例５２】
【０１５３】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５２）の調製
この化合物は、（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミドの代わりに、（１α，５α，６α）−N-［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドを使用して、実施例５１の手順に従って合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、８．５２（ｍ、１Ｈ、芳香族）、７．６７〜７．１６（ｍ、８Ｈ、芳香族）、６．４７（ｂｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、３．０８〜２．０２（ｍ、９Ｈ）、１．６６〜０．８８（ｍ、１０Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１６４４ｃｍ-1。
【実施例５３】
【０１５４】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（３−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５３）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、３−クロロメチルピリジン塩酸塩を使い、実施例１０、ステップｂの手順を使って合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、８．５３〜８．５１（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．６３〜７．１８（ｍ、７Ｈ、芳香族）、６．５（ｂｓ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．１２〜３．９１（ｍ、６Ｈ）、２．３３〜２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．４０〜１．１７（ｍ、１０Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１６４２ｃｍ-1。
【実施例５４】
【０１５５】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５４）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、１−ブロモ−３−メチルブター２ーエンを使い、実施例１０、ステップｂの手順に従って合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６１〜７．２６（ｍ、５Ｈ、芳香族）、６．４３（ｂｓ、１Ｈ）、５．２０（ｔ、１Ｈ）、３．０７〜２．９８（ｍ、７Ｈ）、２．３３〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜０．９２（ｍ、１７Ｈ）。
【実施例５５】
【０１５６】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（３，４−メチレンジオキシフェエニル）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５５）の調製
この化合物は、２−ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに、３，４−メチレンジオキシベンズアルデヒドを使用し、（１α，５α，６α）−Ｎ−[３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミドの代わりに、（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミドを使用して、実施例５１の手順に従って合成した。融点、１４８〜１５０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６１〜６．６６（ｍ、８Ｈ、芳香族）、６．４２（ｂｓ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、３．１９〜２．８８（ｍ、６Ｈ）、２．２９〜２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．７１〜１．２２（ｍ、ｌｌＨ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１６５２ｃｍ-1。
【実施例５６】
【０１５７】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５６）の調製
この化合物は、（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミドの代わりに、（１α，５α，６α）−N-［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミドを使用し、２−ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに、３，４−メチレンジオキシベンズアルデヒドを使用して、実施例５１の手順に従って合成した。
融点、１３０〜１３３℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６１〜６．６８（ｍ、８Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、２．９２〜２．８４（ｍ、５Ｈ）、２．２８〜２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．３４〜１．１７（ｍ、１３Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１６５１ｃｍ-1。
【実施例５７】
【０１５８】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル Ｌ−（＋）酒石酸塩（化合物番号５７）の調製
この化合物は、（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの代わりに、酢酸（１α，５α，６α）−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルを使用し、実施例３４の手順に従って合成した。
融点、８７〜８９℃。
ＨＰＬＣ、９４．６％。
【実施例５８】
【０１５９】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル Ｌ−（＋）酒石酸塩（化合物番号５８）の調製
この化合物は、（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの代わりに、酢酸（１α，５α，６α）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルを使用し、実施例３４の手順に従って合成した。
融点７６℃（分解開始）。
ＨＰＬＣ、９７．４８％。
【実施例５９】
【０１６０】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル Ｌ−（＋）酒石酸塩（化合物番号５９）の調製
この化合物は、（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの代わりに、酢酸（１α，５α，６α）−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルを使用し、実施例３４の手順に従って合成した。
融点、７８℃（分解開始）。
ＨＰＬＣ、９４．２％。
【実施例６０】
【０１６１】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド 塩酸塩（化合物番号６０）の調製
この化合物は以下の手順によって合成した。
【０１６２】
エーテル性塩化水素酸（１０ｍＬ）を、エタノール（５ｍＬ）に溶解した化合物３（１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で撹拌して、次いで減圧下に濃縮した。
ＨＰＬＣ、９６．３９％。
【実施例６１】
【０１６３】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド Ｌ−（−）リンゴ酸塩（化合物番号６１）の調製
この化合物は、Ｌ−（＋）酒石酸の代わりにＬ（−）リンゴ酸を使用して、実施例３４の手順に従って合成した。
ＨＰＬＣ、９８．２８％。
【実施例６２】
【０１６４】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド マレイン酸塩（化合物番号６２）の調製
この化合物は、Ｌ−（＋）酒石酸の代わりに、リンゴ酸を使用して、実施例３４の手順に従って合成した。
ＨＰＬＣ、９８．３７％。
生物活性
放射リガンド結合アッセイ： Ｍ2およびＭ3ムスカリン性受容体サブタイプに対する試験化合物の親和性を、若干修正したＭｏｒｉｙａ他が記述（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，１９９９，６４（２５），２３５１〜２３５８）したように、ラットの心臓および顎下腺をそれぞれ使用して、［3Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミンの結合性の研究によって決定した。 膜調製： 屠殺後直ちに顎下腺および心臓を分離し、氷冷した均質化用緩衝液（ＨＥＰＥＳ２０ｍＭ、ＥＤＴＡ１０ｍＭ、ｐＨ７．４）に入れる。１０倍量の均質化用緩衝液中で組織を均質化し、均質化物を濡れたガーゼ２層でろ過し、ろ液を１０分間５００ｇで遠心分離した。続けて、上澄みを２０分間４０，０００ｇで遠心分離した。こうして得られたペレットを、同量のアッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ２０ｍＭ、ＥＤＴＡ５ｍＭ、ｐＨ７．４）中に再懸濁し、アッセイする時まで−７０℃で保存した。
リガンド結合性アッセイ： 化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、希釈する。膜均質化物（１５０〜２５０μｇタンパク質）を２４〜２５℃のアッセイ用緩衝液（ＨＥＰＥＳ２０ｍＭ、ｐＨ７．４）２５０μＬ中に入れて３時間インキュベートした。アトロピン１μＭの存在下、非特異的結合性を決定した。ＧＦ／Ｂファイバーフィルター（Ｗａｌｌａｃ）で真空ろ過して、インキュベーションを終了した。次いでそのフィルターを、氷冷トリスＨＣｌ緩衝液５０ｍＭ（ｐＨ７．４）で洗った。そのフィルターマットを乾燥し、フィルター上に留まった結合放射能をカウントした。Ｇ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウエアを使用して、非線形曲線適合プログラムを使って、ＩＣ50およびＫｄを評価した。阻害定数Ｋｉの値を、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆの式（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９７３，２２，３０９９〜３１０８）、Ｋｉ＝ＩＣ50／（ｌ＋Ｌ／Ｋｄ）を使って競合結合研究から算定したが、式中のＬは、特定の実験に使用した［3Ｈ］ＮＭＳの濃度である。
分離したラットの膀胱を使用する機能試験
方法論
動物をウレタンの過量で安楽死させて膀胱全体を分離し、素早く取り出し、次の組成（（ｍＭｏｌ／Ｌ）、ＮａＣｌ１３７、ＫＣ１２．７、ＣａＣｌ2１．８、ＭｇＣ１2０．１、ＮａＨＣＯ3１１．９、ＮａＨ2Ｐ０4０．４、グルコース５．５５）を有する氷冷タイロード緩衝液に入れ、Ｏ2９５％およびＣＯ2５％のガスを絶えず供給した。
【０１６５】
膀胱を縦長の形状に切り（３ｍｍ幅で５〜６ｍｍ長）、３０℃の器官槽１０ｍＬ中に懸垂し、一端を組織固定具の底部に結合し、他端を力変位変換器を介してポリグラフに繋いだ。各組織に２ｇの一定の刺激前張力を維持し、１時間放置して平衡化し、その間にＰＳＳを１５分毎に変化させた。平衡化期間の最後で、組織の収縮応答が安定したことを、カルバコール１μｍｏｌ／Ｌで２〜３回続けて評価した。次に、カルバコール（１０-9ｍｏｌ／Ｌ〜３×１０-5ｍｏｌ／Ｌ）に対する蓄積濃度反応曲線を得た。数回洗浄の後、ベースラインが得られてから、ＮＣＥ（第２ＣＲＣの２０分前にＮＣＥを添加する）の存在下に蓄積濃度反応曲線を得た。
【０１６６】
収縮結果をコントロールのＥｍａｘの％として表示した。非線形回帰曲線（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ）を当てはめて、ＥＤ５０値を計算した。ｐＫＢ値は、式ｐＫＢ＝−ｌｏｇ［（拮抗剤のモル濃度／（用量比−１））］によって計算し、
式中、
用量比＝拮抗剤存在時のＥＤ５０／拮抗剤不在時のＥＤ５０、である。
麻酔をかけたウサギを使用するイン・ビボ実験
方法論
オスのウサギに、ウレタン１．５ｇ／ｋｇを静脈注入して麻酔をかけた。気道を確保するために、気管にカニューレを挿入した。ＢＰの測定用の賦形剤または薬剤の投与のため、あるいはカルバコールを動脈内に投与するために、両側の大腿静脈および大腿動脈にカニューレを挿入した。
【０１６７】
ポリエチレンチューブを尿道を通して膀胱に導入し、膀胱のネック部分で縛り付けた。そのカテーテルの他端は、ステーサム（Ｓｔａｔｈａｍ）圧力変換器を介してグラス（Ｇｒａｓｓ）ポリグラフに結合した。膀胱を温生理食塩水（３７℃）で満たした。両方の尿道を縛り、腎臓からくる尿を排出すように近接部位を切開した。外科的処置からパラメータが安定化するための、３０〜６０の安定化時間をおいた。
【０１６８】
カルバコール投与後直ちに口腔内に２分間入れておいた、予め重さを量った綿ガーゼの重量を量ることで、唾液反応を評価した。
【０１６９】
安定化期間の終わりに、カルバコール（動脈内に１．５μｇ／ｋｇ）に対する、膀胱圧および唾液に関する２つのコントロール反応が得られ、この反応を１００％と見なした。
続いて、ＮＣＥ（３μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ）の用量を増加した効果、あるいは賦形剤（静注、カルバコール投与の１５分前）の効果を調べた。
【０１７０】
膀胱圧および唾液の変化は、前処理コントロールの平均値からの％変化として表した。
唾液分泌および膀胱圧を阻害するためのＩＤ50値は、用量における値を非線形回帰曲線に当てはめ、ソフトウエアＧｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使って計算した。比較標準として、オキシブチニンおよびトルテロジンを使用した。
【０１７１】
唾液分泌に対する膀胱への選択性は下式を使って計算し、同一モデルでのオキシブチニンの選択性の倍数値として表示した。
唾液反応のＩＤ50／膀胱圧のＩＤ50
イン・ビトロ試験およびイン・ビボ試験の結果を、表ＩＩおよびＩＩＩに示す。
イン・ビトロ試験
表ＩＩ
【０１７２】
【表２】
イン・ビボ試験
表ＩＩＩ
【０１７３】
【表３】
特定の実施態様に関連して本発明を記述してきたが、何らか修正したものおよび等価なものは当業者に明らかであり、本発明の範囲に含まれるものとする。
【技術分野】
【０００１】
一般的に、本発明は、新規な３，６位二置換アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの誘導体に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、特にムスカリン性受容体を通じて伝達される呼吸器、泌尿器および消化器系の種々の疾患の治療に有用なムスカリン性受容体拮抗剤である。
【０００３】
本発明は、本発明の化合物を含む医薬品組成物、およびムスカリン性受容体を通じて伝達される疾患の治療方法にも関する。
【背景技術】
【０００４】
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲｓ）の一員としてのムスカリン性受容体は、５種類の受容体サブタイプ（Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5）のファミリーで構成され、神経伝達物質アセチルコリンによって活性化される。これらの受容体は、複数の器官や組織上に広く分布し、中枢および末梢コリン作動性神経伝達の維持に重要である。脳や他の器官内でのこれら受容体サブタイプの局所分布は、文献に示されている。例えば、Ｍ1サブタイプは主に小脳皮質や自律神経節などの神経組織中に存在し、Ｍ2サブタイプは主に心臓に存在して、そこでコリン作動性の誘導除脈を伝達し、Ｍ3サブタイプは主に平滑筋や唾液腺上にある（Ｎａｔｕｒｅ，１９８６；３２３〜４１１；Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８７；２３７：５２７）。
【０００５】
Ｃｕｒｒｅｎｔ ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１９９９；３：４２６およびＴｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１；２２：４０９にあるＥｇｌｅｎらによる概説には、アルツハイマー病、痛み、泌尿器病、慢性閉塞性肺疾患などの異なる疾患において、リガンドによるムスカリン性受容体サブタイプを調節する生物学上の可能性が記載されている。
【０００６】
Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ Ｃ．ＦｅｌｄｅｒらのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００；４３：３３３の概説には、中枢神経系に存在するムスカリン性受容体に対する治療機会が記述され、ムスカリン性受容体の構造と機能、薬理学、治療上の使用方法が詳述されている。
【０００７】
アセチルコリン作動薬および拮抗剤のムスカリンクラスの薬理学的および医学的側面は、Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００１，６：１４２の概説に示されている。
【０００８】
Ｎ．Ｊ．Ｍ．Ｂｉｒｄｓａｌｌらは、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１；２２：２１５で、ノックアウトマウスの異なるムスカリン性受容体を使用して、種々のムスカリン性受容体サブタイプの役割に関する最近の進歩を要約している。
【０００９】
ムスカリンやピロカルピンなどのムスカリン性作動薬、およびアトロピンなどの拮抗剤は、１世紀以上前から知られているが、受容体サブタイプに選択的な化合物の発見があまり進まず、それぞれの受容体に特異的な機能を割り当てることが難しかった。アトロピンなどの古典的ムスカリン拮抗剤は、強力な気管支拡張剤であるが、頻脈、視朦、口渇、便秘、痴呆など、末梢および中枢の双方での副作用の高い発生率のために、臨床的有用性は限られている。後続する臭化イプラトロピウムなどアトロピン四級化誘導体の開発は、非経口投与の選択肢よりましであるが、けれどもその多くは、ムスカリン性受容体サブタイプに対する選択性欠如のために、理想的な抗コリン作動性気管支拡張薬ではない。現存化合物は、選択性欠如のために、渇き、吐き気、散瞳などの副作用、およびＭ2受容体によって伝達される頻脈など心臓に関する副作用を制限する用量になり、治療上の限定された利益を提供している。
【００１０】
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２００１；４１：６９１の年報には、低下した尿路感染の薬理学が掲載されている。ムスカリン受容体に非選択的に作用する、オキシブチニンやトルテロジンなどの抗ムスカリン性薬剤は、膀胱の活動過剰を治療するために長年使用されているが、これら薬剤の臨床的有効性は、口渇、視朦および便秘など副作用のために限定される。一般的に、トルテロジンはオキシブチニンよりましであると考えられている。（Ｗ．Ｄ．Ｓｔｅｅｒｓほか、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，２、２６８、Ｃ．Ｒ．Ｃｈａｐｐｌｅほか、Ｕｒｏｌｏｇｙ、５５、３３）、Ｓｔｅｅｒｓ ＷＤ、Ｂａｒｒｏｔ ＤＭ、Ｗｅｉｎ ＡＪ、１９９６、排出機能不全、診断、分類、および治療。Ａｄｕｌｔ ａｎｄ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｕｒｏｌｏｇｙ、ＪＹ Ｇｉｌｌｅｎｗａｔｔｅｒ、ＪＴ Ｇｒａｙｈａｃｋ、ＳＳ Ｈｏｗａｒｄｓ、ＪＷ Ｄｕｃｋｅｔｔ編集、ｐ．１２２０−１３２５、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、Ｍｏｓｂｙ、第３版より）
こうした進歩にも拘わらず、個々のサブタイプと相互作用が可能で、従って副作用の発生を回避できる、新規で高選択性のムスカリン拮抗剤開発への要望が存続している。
【００１１】
ムスカリン性受容体に対する拮抗作用を有する化合物は、特開１９９４−９２９２１および１９９４−１３５９５８、国際公開９３／１６０４８、米国特許第３，１７６，０１９号、英国特許第９４０，５４０号、欧州特許第０３２５５７１号、国際公開９８／２９４０２、欧州特許第０８０１０６７号、欧州特許第０３８８０５４号、国際公開９１０９０１３、米国特許第５，２８１，６０１号に記載されている。米国特許第６，１７４，９００号、第６，１３０，２３２号および第５，９４８，７９２号、国際公開９７／４５４１４は、１，４−二置換ピペリジン誘導体に関連し、国際公開９８／０５６４１は、フッ素化された１，４−二置換ピペリジン誘導体を掲載し、国際公開９３／１６０１８および国際公開９６／３３９７３は、そのほかの近接技術の参考文献である。
【００１２】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２；４４：９８４の報文は、他の受容体サブタイプを識別するＭ3選択的拮抗剤として、シクロヘキシルメチルピペリジニルトリフェニルプロピオアミド誘導体を掲載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、呼吸器、泌尿器および消化器系の多様な疾患の治療に、安全で有効な治療薬または予防薬として有用なムスカリン性受容体拮抗剤である新規３，６−二置換アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを提供し、この新規化合物の合成方法を提供する。
【００１４】
本発明は、呼吸器、泌尿器および消化器系の多様な疾患の治療に有用であり、許容されたキャリヤー、賦型剤または希釈剤と共にその新規化合物を含む、医薬品組成物をも提供する。
【００１５】
本発明は、新規化合物のプロドラッグをもその範囲に含める。 本発明は、これら化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、および同じ型の活性をもつ代謝産物をも含む。
【００１６】
本発明はさらに、本発明の化合物、そのプロドラッグ、代謝産物、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、溶媒化合物、または製薬上許容されるそれらの塩を、製薬上許容されるキャリヤー、および場合によって含める賦型剤と組み合わせて含む医薬品組成物を含む。
【００１７】
本発明のこの他の特長は、以下の記述に述べられ、一部分はその記述から明らかとなり、あるいは本発明の実施によって分かるであろう。本発明の目的および特長は、付属の特許請求の範囲に示した機序および組合せによって了解され、獲得できるであろう。
【００１８】
本発明の一態様によれば、式Ｉの構造を有する化合物、
【００１９】
【化１】
式Ｉ
およびその製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物が提供され、式中、
Ａｒはアリール環、または酸素原子、イオウ原子、および窒素原子からなる群から選択された１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を示し、このアリール環またはヘテロアリール環は、置換されなくてもよく、あるいは低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノまたはＮ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）を表し、
Ｒ2は、アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル環、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルケニル環、アリール環、または酸素原子、イオウ原子、および窒素原子からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を表し、このアリール環またはヘテロアリール環は、置換されなくてもよく、あるいは低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ4）、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1〜Ｃ4）から独立して選択された１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｗは、ｐが０〜１を示す（ＣＨ2）pを表し、
Ｘは、酸素原子、イオウ原子、窒素原子を表すか、またはいずれの原子をも表さず、
Ｙは、Ｒ5が水素またはメチルを示すＣＨＲ5ＣＯ、またはｑが０〜４を示す（ＣＨ2）qを表し、
Ｚは、酸素、イオウ、Ｒ10が水素、Ｃ1〜6アルキルを示すＮＲ10を表し、
Ｑは、ｎが０〜４を示す（ＣＨ2）nを表し、あるいはＲ8がＨ、ＯＨ、Ｃ1〜6のアルキル、アルケニル、アルコキシを示すＣＨＲ8を表し、あるいはＲ9がＨ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）を示すＣＨ2ＣＨＲ9を表し、
Ｒ6およびＲ7は、ＣＯＯＨ、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨ2から独立して選択され、
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ15の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基を表し、その内の任意の１〜６個の水素原子は、ハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、酸素原子、イオウ原子、および窒素原子からなる群から選択された１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルから独立して選択される基で置換されてもよく、場合によっては、前記アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル基の環の１〜３個の水素原子は、低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ4）、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1〜Ｃ4）で置換されてもよい。
【００２０】
本発明の第二の態様によれば、式ＩＩ（Ｒ6およびＲ7がＨである式Ｉ）の構造を有する化合物、その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物を提供することで、式中Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、およびＲ4は、式Ｉに定義したものと同じである。
【００２１】
【化２】
式ＩＩ
本発明の第三の態様によれば、式ＩＩＩ（Ｗはｐが０である（ＣＨ2）pであり、Ｘは原子がなく、Ｙはｑが０である（ＣＨ2）qであり、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ7＝Ｈである式Ｉ）の構造を有する化合物、その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物を提供することで、式中Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｑ、およびＲ4は、式Ｉに定義したものと同じである。
【００２２】
【化３】
式ＩＩＩ
本発明の第四の態様によれば、式ＩＶ（Ｗはｐが０である（ＣＨ2）pであり、Ｘは原子がなく、Ｙはｑが０である（ＣＨ2）qであり、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ7＝Ｈ、
Ｒ2＝
である式Ｉ）の構造を有する化合物、その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物を提供することで、式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｚ、ＱおよびＲ4は、式Ｉに定義したものと同じであり、ｒは１〜４である。
【００２３】
【化４】
式ＩＶ
本発明の第五の態様によれば、式Ｖ（Ｗはｐが０である（ＣＨ2）pであり、Ｘは原子がなく、Ｙはｑが０である（ＣＨ2）qであり、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ7＝Ｈ、Ｒ2＝
、Ｒ1はヒドロキシ、Ａｒはフェニルである式Ｉ）の構造を有する化合物、その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物を提供することで、式中、Ｒ4、ＺおよびＱは、式Ｉに定義したものと同じであり、ｓは１〜２である。
【００２４】
【化５】
式Ｖ
本発明の第六の態様によれば、ムスカリン性受容体を通して伝達される、呼吸器、泌尿器および消化器系の多様な疾患または障害に苦しむ動物またはヒトの治療または予防の方法を提供することである。
【００２５】
本発明の第七の態様によれば、ムスカリン性受容体が関与する疾患または障害に苦しむ、動物またはヒトの治療または予防の方法を提供することであり、上記ムスカリン性受容体拮抗剤化合物の有効量を必要とする患者に投与することを含む。
【００２６】
本発明の第八の態様によれば、上述した化合物により、ムスカリン性受容体が関与する、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺繊維症などの呼吸器系疾患または障害、尿失禁、低尿路症（ＬＵＴＳ）などの障害を含む泌尿器系疾患または障害、過敏性大腸症候群、肥満症、糖尿病、胃腸の運動過剰症など消化器系疾患または障害に苦しむ動物またはヒトの治療または予防の方法を提供することである。
【００２７】
本発明の第九の態様によれば、上述した化合物の調製方法を提供することである。
【００２８】
本発明の化合物は新規であって、イン・ビトロでの受容体結合性アッセイおよび機能アッセイ、ならびに麻酔をかけたウサギを使用したイン・ビボ実験により決定される活性に関し、顕著な潜在能力を示す。イン・ビトロアッセイで活性が見つけられた化合物を、イン・ビボで試験した。本発明の化合物の一部は、Ｍ3受容体に対して高い親和性を持つ、強力なムスカリン性受容体拮抗剤であることが分かった。従って、本発明は、ムスカリン性受容体が関与する疾患または障害に対し、可能な治療のための医薬品組成物を提供する。加えて、本発明の化合物は、経口的または非経口的に投与できる。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明の化合物は、当技術分野でよく知られていて、通常の有機合成化学者によく知られた技法によって調製できる。さらに、本発明の化合物は、新規で革新的な反応機構に従って調製できる。
【００３０】
反応式Ｉ
【００３１】
【化６】
本発明の式Ｉの化合物は、反応式Ｉに示された反応機構によって調製できるであろう。この調製には、式ＶＩＩの化合物と式ＶＩの化合物との縮合が含まれていて、式中、
Ａｒはアリール環、または酸素原子、イオウ原子、および窒素原子からなる群から選択された１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を示し、このアリール環またはヘテロアリール環は、置換されなくてもよく、あるいは低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノまたはＮ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノカルボニルから独立して選択された１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）を表し、
Ｒ2は、アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル環、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルケニル環、アリール環、または酸素原子、イオウ原子、および窒素原子からなる群から選択された１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を表し、このアリール環またはヘテロアリール環は、置換されなくてもよく、あるいは低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ4）、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1〜Ｃ4）から独立して選択された１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｗは、ｐが０〜１を示す（ＣＨ2）pを表し、
Ｘは、酸素原子、イオウ原子、窒素原子を表すか、またはいずれの原子も表さず、
Ｙは、Ｒ5が水素またはメチルを示すＣＨＲ5ＣＯ、またはｑが０〜４を示す（ＣＨ2）qを表し、
Ｚは、酸素、イオウ、Ｒ10が水素、Ｃ1〜6アルキルを示すＮＲ10を表し、
Ｑは、ｎが０〜４を示す（ＣＨ2）nを表し、あるいはＲ8がＨ、ＯＨ、Ｃ1〜6のアルキル、アルケニル、アルコキシを示すＣＨＲ8を表し、あるいはＲ9がＨ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）を示すＣＨ2ＣＨＲ9を表し、
Ｒ6およびＲ7は、ＣＯＯＨ、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨ2から独立して選択され、
Ｐは、アミノ基に対する任意の保護基であり、縮合化試薬の存在下に式ＶＩＩＩの保護された化合物を生じ、有機溶媒中で脱保護基試薬の存在下に、脱保護化して式ＩＸの非保護化中間体を生じ、最終的に適切なアルキル化剤またはベンジル化剤Ｌ−Ｒ4によってＮ−アルキル化またはＮ−ベンジル化されて式Ｉの化合物を得るが、式中、Ｌは脱離基で、Ｒ4は上の定義と同じである。
【００３２】
Ｐは式ＶＩの化合物のアミノ基に対する任意の保護基であり、ベンジル基およびｔ−ブチルオキシカルボニル基から選択される。
【００３３】
式ＶＩＩＩの化合物を得るための、式ＶＩＩの化合物と式ＶＩの化合物との反応は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７−エン（ＤＢＵ）からなる群から選択される縮合化試薬の存在下に行う。
【００３４】
式ＶＩＩＩの化合物を得るための、式ＶＩＩの化合物と式ＶＩの化合物との反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、およびキシレンからなる群から選択された適切な溶媒中で、約０〜１４０℃の範囲の温度で行う。
【００３５】
式ＩＸの化合物を得るための、式ＶＩＩＩの化合物の脱保護基反応は、パラジウム担持活性炭、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）および塩酸からなる群から選択された脱保護基試薬によって行う。
【００３６】
式ＩＸの化合物を得るための、式ＶＩＩＩの脱保護基反応は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルからなる群から選択された適当な有機溶媒中で、約１０〜５０℃の範囲の温度で行う。
【００３７】
式Ｉの化合物を得るための、式ＩＸの化合物のＮ−アルキル化反応またはＮ−ベンジル化反応は、適当なアルキル化試薬またはベンジル化試薬Ｌ−Ｒ4で行い、Ｌは当技術分野で知られている脱離基であって、ハロゲン、Ｏ−メスチル、およびＯ−トシル基から選択するのが好ましい。
【００３８】
式Ｉの化合物を得るための、式ＩＸの化合物のＮ−アルキル化反応またはＮ−ベンジル化反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルなどの適当な有機溶媒中で、約２５〜１００℃の範囲の温度で行う。
【００３９】
上記反応式では、特定の塩基、縮合化剤、保護基、脱保護基剤、Ｎ−アルキル化／ベンジル化剤、溶媒、触媒などが挙げられているが、当分野の技術者に知られている、この他の塩基、縮合化剤、保護基、脱保護基剤、Ｎ−アルキル化／ベンジル化剤、溶媒、触媒なども使えると理解すべきである。同様に、反応温度および反応時間も、所期の要求に応じて調節できる。
【００４０】
あるいは、式ＶＩの化合物をアリールアルファケトエステル（Ｒ’が低級アルキル基を表すＡｒ（ＣＯ）ＣＯＯＲ’）で縮合させることによって、本発明の化合物を調製でき、こうして形成された化合物を、続けて縮合物Ｒ”Ｍと反応させてもよい、ただしＲ”はフェニルやＣ4〜6アルキルなどの基を含み、Ｍはアルカリ金属またはＭｇＸでよい（Ｘはハロゲン原子である）。アルファケトエステルもまた、Ｊ．Ｏ．Ｃ．，４６、２１３（１９８１）またはｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，１１，９４３（１９８１）に従って調製できる。
【００４１】
本発明の化合物は、Ｒ”Ｍ（式中、ＭおよびＲ”は上記と同じ）をアリールアルファケトエステル（Ａｒ（ＣＯ）ＣＯＯＲ’で、Ｒ’が低級アルキル基を表す）と反応させて、アルファヒドロキシエステルを形成することでも調製できる。この生成物を式ＶＩの化合物とさらに反応させ、次いで保護基を除くと、式ＶＩＩＩの化合物が生成する。
【００４２】
生物的評価については、水性媒体中に化合物を可溶化させるために、式Ｉで表される化合物の適当な塩を調製した。これらの塩の例には、無機酸の塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩およびリン酸塩）や有機酸の塩（例えば、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびメタンスルホン酸塩）などの製薬上許容される塩が含まれる。置換基としてカルボキシル基が式Ｉに含まれている場合には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど）とすることができる。これらの塩は適当な溶媒中で、化合物を、当量の無機または有機の、酸または塩基と反応させるなど、一般的な従来技術によって調製することができる。
【００４３】
反応式Ｉにより調製が可能で、表Ｉに示されたものと同じである、本発明による好適な化合物には、以下のものが含まれる。
化合物番号 化合物名
１．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド
２．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド
３．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド
４．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル
５．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル
６．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル
７．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル
８．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル
９．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド
１０．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド
１１．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル
１２．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル
１３．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド
１４．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド
１５．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド
１６．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド
１７．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル
１８．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル
１９．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（ｌ−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル
２０．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（ｌ−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル
２１．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド
２２．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド
２３．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（ｌ−アミノエチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド
２４．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（ｌ−アミノエチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド
２５．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（ｌ−アミノエチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド
２６．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル
２７．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル
２８．（２Ｒ）−（＋）−（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド
２９．（２Ｒ）−（＋）−（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド
３０．酢酸（２Ｒ）−（＋）−（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル
３１．酢酸（２Ｒ）−（＋）−（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル
３２．（２Ｓ）−（−）−（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド
３３．酢酸（２Ｓ）−（−）−（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル
３４．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド Ｌ−（＋）酒石酸塩
３５．（２Ｒ）−（＋）−（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド Ｌ−（＋）−酒石酸塩
３６．（２Ｒ）−（＋）−（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド Ｌ−（＋）−酒石酸塩
３７．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニルアセトアミド
３８．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロプロピル−２−フェニルアセトアミド
３９．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−ヘキシル−２−フェニルアセトアミド
４０．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル
４１．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル Ｌ−（＋）−酒石酸塩
４２．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２ジフェニル Ｌ（＋）−酒石酸塩
４３．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル Ｌ（＋）−酒石酸塩
４４．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル Ｌ（＋）−酒石酸塩
４５．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（３−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド
４６．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（４−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセタタミド
４７．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド
４８．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（４−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド
４９．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（３−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド
５０．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（４−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド
５１．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド
５２．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド
５３．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（３−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド
５４．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド
５５．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（３，４−メチレンジオキシフェエニル）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド
５６．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド
５７．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル Ｌ−（＋）酒石酸塩
５８．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル，Ｌ−（＋）酒石酸塩
５９．酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル，Ｌ−（＋）酒石酸塩
６０．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド 塩酸塩
６１．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド Ｌ−（−）リンゴ酸塩
６２．（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド マレイン酸塩
表Ｉ
【００４４】
【表１】
その価値ある薬理特性のために、本発明の化合物を、経口的または非経口的経路で治療のために、動物に投与することができる。本発明の医薬品組成物は、投薬ユニットごとに生産して投与するのが好ましく、各ユニットには、本発明の少なくとも１種類の化合物が一定の量、および／または少なくとも１種類の生理的に許容されるその付加塩が含まれる。この化合物は、低い用量レベルで効果があり、毒性が比較的ないので、用量は極めて広範囲に亘る可能性がある。治療に有効なマイクロモルの低濃度で化合物を投与することができ、希望する場合には、患者が耐えうる最大量まで用量を増加してよい。
【００４５】
本発明は、その範囲に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶの化合物のプロドラッグも含む。一般に、このようなプロドラッグは、化合物の機能化誘導体であり、イン・ビボで容易に定義された化合物に変換される。適当なプロドラッグの選択および調製のための、通常の手順は知られている。
【００４６】
本発明は、これら化合物の、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、溶媒化合物および製薬上許容される塩、および同一タイプの活性をもつ代謝産物をも含む。本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶの分子あるいはプロドラッグ、代謝産物、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、溶媒化合物、または製薬上許容されるそれらの塩を含み、製薬上許容されるキャリヤーと、場合によって入れられる賦型剤とを組み合わせて含む、医薬品組成物をさらに含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
以下に記述する実施例は、一般的な合成手順と、好ましい化合物の特定の調製法を実証している。この実施例は、発明の詳細を例示するために提供するものであり、本発明範囲の限定を強いるものではない。
【００４８】
アセトン、メタノール、ピリジン、エーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、およびジクロロメタンなどの多様な溶媒は、文献記載の手順により、様々な乾燥試薬を使用して乾燥した。ＩＲスペクトルは、ヌジョール混練物または薄いニートフィルムとして、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐａｒａｇｏｎの装置で記録し、核磁気共鳴（ＮＭＲ）は、テトラメチルシランを内部標準として使用し、Ｖａｒｉａｎ ＸＬ−３００ＭＨｚの装置で記録した。
【実施例１】
【００４９】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号１）の調製
ステップａ： ２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル酢酸の調製。Ｖｏｇｅｌの教科書Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｐ．１０４６（第５版）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７５，２６５４（１９５３）および欧州特許第６１３２３２号で報告されている手順によって合成した。
【００５０】
ステップｂ： （１α，５α，６α）−６−アミノメチル−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製。欧州特許第０４１３４５５号、米国特許第２，４９０，７１４号およびＳｙｎｌｅｔｔ，１０９７〜１１０２（１９９６）に記載の報告された手順により合成した。
【００５１】
ステップｃ： ジメチルホルムアミド、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした（１α，５α，６α）−６−アミノメチル−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１ｍｍｏｌ、０．２０２ｇ）の溶液に、２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル酢酸（１ｍｍｏｌ、０．２２５ｇ）を加え、０℃に冷却した。反応混合物を、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１ｍｍｏｌ、０．１３５ｇ）、続けてＮ−メチルモルホリン（２ｍｍｏｌ、０．２０２ｇ）と反応させ、０℃で０．５時間撹拌した。ＥＤＣ（１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１ｍｍｏｌ、０．１９２ｇ）を加え、反応混合物（ＲＭ）を０℃で１時間、室温（ＲＴ）で終夜撹拌した。次いでＲＭを冷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して得た粗製化合物を、酢酸エチル−ヘキサン混合物３０−７０で化合物を溶出するカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）によって精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値で、７．４７〜７．１７（ｍ、芳香族、１５Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ、ベンジル）、３．１８〜３．１４（ｔ、２Ｈ）、２．９５〜２．９２（ｄ、２Ｈ）、２．３５〜２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、１Ｈ）、１．２８〜１．２３（ｍ、１Ｈ）、０．９４〜０．９１（ｍ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６５８ｃｍ-1（アミドのカルボニル）。
【実施例２】
【００５２】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２）の調製
ステップａ： ２−ヒドロキシ−２シクロヘキシルフェニル酢酸の調製。これは、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． ７５、２６５４（１９５３）に記載されている手順に従って調製した。
【００５３】
ステップｂ： （ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミドの調製。
【００５４】
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした（ｌα，５α，６α）−６−アミノメチル−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１ｍｍｏｌ、０．２０２ｇ）の溶液に、２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル酢酸（１ｍｍｏｌ、０．２３４ｇ）を加え、０℃に冷却した。反応混合物を、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１ｍｍｏｌ、０．１３５ｇ）、続けてＮ−メチルモルホリン（２ｍｍｏｌ、０．２０２ｇ）と反応させ、０℃で０．５時間撹拌した。次にＥＤＣ（１ｍｍｏｌ、０．１９２ｇ）を加えた。反応混合物（ＲＭ）を０℃で１時間撹拌した後、ＲＴでさらに終夜撹拌した。次いでＲＭを冷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を除去して得た粗製化合物を、酢酸エチル−ヘキサン混合物３０−７０で化合物を溶出するカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）によって精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６１〜７．１１（ｍ、１０Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．９２〜２．８８（ｍ、４Ｈ）、２．３２〜２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．３７〜１．１６（ｍ、１４Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６５３ｃｍ-1。
【実施例３】
【００５５】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３）の調製
ステップａ： ２−ヒドロキシ−２シクロペンチルフェニル酢酸の調製。
これは、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７５、２６５４（１９５３）に記載されている手順に従って調製した。
【００５６】
ステップｂ： （１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの調製。
【００５７】
ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かした（１α，５α，６α）−６−アミノメチル−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２９．９ｍｍｏｌ、６．．０５ｇ）の溶液に、２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸（２７．２ｍｍｏｌ、６．０ｇ）を加え、０℃に冷却した。反応混合物を、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９．９ｍｍｏｌ、４．０４ｇ）、続けてＮ−メチルモルホリン（５４．４ｍｍｏｌ、５．２ｇ）と反応させ、０℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物を重炭酸塩飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン混合物２０−８０から２５−７５によって化合物を溶出するカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）によって、残渣を精製した。それにより、純度９３〜９５％の化合物を得た。さらに高純度（約９９％）の化合物を得るために、トルエンで研和してろ過した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６１〜７．２３（ｍ、１０Ｈ）、６．４５（ｂｓ、ｌＨ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．１１〜２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．３４〜２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．６８〜１．４８（ｍ、１０Ｈ）、１．２３（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０５．３。
融点は１３１〜１３４℃。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６４７、１５２２、１２６５ｃｍ-1。
【実施例４】
【００５８】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル（化合物番号４）の調製
ステップａ： （１α，５α，６α）−３−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製物を、欧州特許０４１３４５５Ａ２に報告された手順により合成した。
【００５９】
ステップｂ： （１α，５α，６α）−３−ベンジル−６−（メタンスルホニルオキシ）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製。
【００６０】
酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶かした、化合物４のステップａで調製した表題化合物（０．２０３ｇ、１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２１ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．１７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と反応させた。−１０℃で１時間撹拌した後、反応物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注いだ。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して溶媒を真空除去すると、黄色オイルとして表題化合物が得られ、さらに精製することなく後続のステップで、そのまま使用した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．４５（ｍ、５Ｈ、芳香族）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、４Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｍ、３Ｈ）
ステップｃ： 酢酸（１α，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルの調製。
【００６１】
キシレンに溶かした２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル酢酸（１ｍｍｏｌ、０．２２８ｇ）の溶液に、（１α，５α，６α）−３−ベンジル−６−（メタンスルホニルオキシ）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．２８ｇ、１ｍｍｏｌ）、続けてＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７−エン、（２ｍｍｏｌ、０．３０５ｇ）を加え、反応混合物を６時間還流した。次にこの反応混合物を水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて、酢酸エチルとヘキサンの混合物２０−８０で化合物を溶出するカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）によって、得られた粗製化合物を精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．４６〜７．２２（ｍ、１５Ｈ、芳香族）、４．２４（ｓ、１Ｈ）、４．１１〜４．０９（ｄ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．９１〜２．８９（ｄ、２Ｈ）、２．３１〜２．２９（ｄ、２Ｈ）、１．６７〜１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｓ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７２４ｃｍ-1。
【実施例５】
【００６２】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号５）の調製
この化合物は、２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル酢酸の代わりに、２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルフェニル酢酸を使用して、実施例４、ステップｃと同じ手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６６〜７．２１（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、４．０９〜３．９２（ｄｄ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、２．９３〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．３３〜２．３０（ｍ、３Ｈ）、１．６５〜１．１２（ｍ、１３Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７２０ｃｍ-1。
【実施例６】
【００６３】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号６）の調製
この化合物は、２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル酢酸の代わりに、２−ヒドロキシ−２−シクロペンチルフェニル酢酸を使用して、実施例４、ステップｃと同じ手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６７〜７．２０（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、４．０６〜３．９３（ｄｄ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、２．９４〜２．８９（ｍ、３Ｈ）、２．３４〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．６３〜１．２７（ｍ、１１Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７１８ｃｍ-1。
【実施例７】
【００６４】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号７）の調製
実施例５と同様にして得た化合物を脱ベンジル化し、次に以下に示すようにＮ−アルキル化した。
【００６５】
ステップａ： 酢酸（１α，５α，６α）−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルの調製。
【００６６】
メタノール（５０ｍＬ）に溶かした酢酸（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．１ｇ）の懸濁液に加え、パール（Ｐａｒｒ）装置内で、反応混合物を４５ｐｓｉで３時間水素化した。反応混合物をろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６５〜７．１５（ｍ、５Ｈ、芳香族）、４．１４〜４．０２（ｄｄ、２Ｈ）、３．１４〜２．９４（ｍ、３Ｈ）、２．２９〜２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．４６〜１．１１（ｍ、１３Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１７２３ｃｍ-l。
【００６７】
ステップｂ： ５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの調製。
【００６８】
欧州特許０３８８０５４Ａ１の既に報告されている手順により合成した。
【００６９】
ステップｃ： ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした酢酸（１α，５α，６α）−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（０．３２９ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２ｍｍｏｌ、０．２７６ｇ）、ヨウ化カリウム（１ｍｍｏｌ、０．１６６ｇ）および５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフラン（０．２７５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を終夜室温で撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下に溶媒を蒸発させて得た粗製化合物を、酢酸エチル−ヘキサン混合物２０−８０で化合物を溶出するカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）によって精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６７〜６．６７（ｍ、８Ｈ、芳香族）、４．５６〜４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．０９〜３．７−（ｄｄ、２Ｈ）、３．１９〜３．０１（ｍ、４Ｈ）、２．６２〜２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．３３〜２．３０（ｍ、４Ｈ）、１．６５〜１．１１（ｍ、１３Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７２１ｃｍ-1。
【実施例８】
【００７０】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号８）の調製
実施例６と同様にして得たこの化合物を脱ベンジル化し、次に以下に示すようにＮ−アルキル化した。
【００７１】
ステップａ： 酢酸（１α，５α，６α）−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルの調製。
【００７２】
メタノール（５０ｍＬ）に溶かした酢酸（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．１ｇ）の懸濁液に加え、パール（Ｐａｒｒ）装置内で、反応混合物を４５ｐｓｉで３時間水素化した。反応混合物をろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６６〜７．２６（ｍ、５Ｈ、芳香族）、４．１５〜４．０１（ｄｄ、２Ｈ）、３．０６〜２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．４３〜２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．６１〜１．０２（ｍ、１１Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１７２１ｃｍ-1。
【００７３】
ステップｂ： ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした酢酸（１α，５α，６α）−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（０．３１５ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２ｍｍｏｌ、０．２７６ｇ）、ヨウ化カリウム（１ｍｍｏｌ、０．１６６ｇ）および５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフラン（０．２７５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を終夜室温で撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下に溶媒を蒸発させて得た粗製化合物を、酢酸エチル−ヘキサン混合物２０−８０で化合物を溶出するカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）によって精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６８〜６．６７（ｍ、８Ｈ、芳香族）、４．５６〜４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．０７〜３．９７（ｄｄ、２Ｈ）、３．１９〜３．０２（ｍ、４Ｈ）、２．３３〜２．３０（ｍ、６Ｈ）、１．３７〜１．２５（ｍ、１１Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７１９ｃｍ-1。
【実施例９】
【００７４】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号９）の調製
実施例２と同様にして得たこの化合物を脱ベンジル化し、次に以下に示すようにＮ−アルキル化した。
【００７５】
ステップａ： （１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミドの調製。
メタノール（５０ｍＬ）に溶かした（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．１ｇ）の懸濁液に加え、パール（Ｐａｒｒ）装置内で、反応混合物を４５ｐｓｉで３時間水素化した。反応混合物をろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６２〜７．２６（ｍ、５Ｈ、芳香族）、３．１５〜３．０９（ｍ、３Ｈ）、２．９５〜２．８１（ｍ、４Ｈ）、１．７１〜１．２（ｍ、１３Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１６５６ｃｍ-1。
【００７６】
ステップｂ： ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルフェニルアセトアミド（０．３２８、１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２ｍｍｏｌ、０．２７６ｇ）、ヨウ化カリウム（１ｍｍｏｌ、０．１６６ｇ）および５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフラン（０．２７５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を終夜室温で撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下に溶媒を蒸発させて得た粗製化合物を、酢酸エチル−ヘキサン混合物２０−８０で化合物を溶出するカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）によって精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６２〜６．６４（ｍ、８Ｈ、芳香族）、４．５６〜４．５１（ｔ、２Ｈ）、３．１９〜２．３１（ｍ、１２Ｈ）、１．７０〜１．１３（ｍ、１４Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６５４ｃｍ-1（アミドのカルボニル）。
【実施例１０】
【００７７】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０）の調製
実施例３と同様にして得た化合物を脱ベンジル化し、次に以下に示すようにＮ−アルキル化した。
【００７８】
ステップａ： （１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの調製。
【００７９】
メタノール（５０ｍＬ）に溶かした（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．１ｇ）の懸濁液に加え、パール（Ｐａｒｒ）装置内で、反応混合物を４５ｐｓｉで３時間水素化した。反応混合物をろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６２〜７．２３（ｍ、５Ｈ、芳香族）、３．１３〜３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９５〜２．８１（ｍ、５Ｈ）、１．３４〜０．８７（ｍ、１１Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１６５５ｃｍ-1。
【００８０】
ステップｂ： ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（０．３１４ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２ｍｍｏｌ、０．２７６ｇ）、ヨウ化カリウム（１ｍｍｏｌ、０．１６６ｇ）および５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフラン（０．２７５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を終夜室温で撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下に溶媒を蒸発させて得た粗製化合物を、酢酸エチル−ヘキサン混合物２０−８０で化合物を溶出するカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）によって精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６２〜６．６７（ｍ、８Ｈ、芳香族）、４．５６〜４．５１（ｔ、２Ｈ）、３．１９〜２．２９（ｍ、１２Ｈ）、１．７０〜１．１１（ｍ、１２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１６５７ｃｍ-1。
【実施例１１】
【００８１】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号１１）の調製
ステップａ： 臭化３，４−メチレンジオキシフェネチルの調製。
【００８２】
欧州特許０３８８０５４Ａ１の報告された手順によって合成した。
【００８３】
ステップｂ： この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、臭化３，４−メチレンジオキシフェネチルを使い、実施例８、ステップｂと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．８〜６．６（ｍ、８Ｈ、芳香族）、６．０（ｓ、２Ｈ）、４．２〜３．９（ｄｄ、２Ｈ）、３．２〜２．３（ｍ、９Ｈ）、１．７〜１．１（ｍ、１１Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７２０ｃｍ-1。
【実施例１２】
【００８４】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号１２）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、臭化３，４−メチレンジオキシフェネチルを使い、実施例７７、ステップｃと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６７〜６．６（ｍ、８Ｈ、芳香族）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、４．０９〜３．９２（ｄｄ、２Ｈ）、３．０３〜２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．６１〜２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．３２〜２．２８（ｍ、４Ｈ）、１．６５〜１．１（ｍ、１２Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７２１ｃｍ-1。
【実施例１３】
【００８５】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１３）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、臭化３，４−メチレンジオキシフェネチルを使い、実施例１０、ステップｂと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６１〜６．５９（ｍ、８Ｈ、芳香族）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、３．０５〜２．２７（ｍ、１１Ｈ）、１．６６〜１．２４（ｍ、１１Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１６５７ｃｍ-1。
【実施例１４】
【００８６】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１４）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、臭化３，４−メチレンジオキシフェネチルを使い、実施例９、ステップｂと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６２〜６．５９（ｍ、８Ｈ、芳香族）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、３．１０〜２．３３（ｍ、１１Ｈ）、１．７０〜１．１７（ｍ、１３Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６５３ｃｍ-1。
【実施例１５】
【００８７】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１５）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテンを使い、実施例９、ステップｂと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６１〜６．２６（ｍ、５Ｈ、芳香族）、５．０６（ｔ、１Ｈ）、２．９９〜２．０４（ｍ、１２Ｈ）、１．６７〜１．２２（ｍ、１９Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６５６ｃｍ-1。
【実施例１６】
【００８８】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１６）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテンを使い、実施例１０、ステップｂと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６１〜７．２５（ｍ、５Ｈ、芳香族）、５．０６（ｔ、１Ｈ）、３．０６〜２．０４（ｍ、１２Ｈ）、１．６７〜１．１（ｍ、１６Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６５２ｃｍ-1。
【実施例１７】
【００８９】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号１７）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテンを使い、実施例７、ステップｃと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６６〜７．２２（ｍ、５Ｈ、芳香族）、５．０８（ｔ、１Ｈ）、４．１〜３．９２（ｄｄ、２Ｈ）、３．０〜２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．２７〜２．０８（ｍ、７Ｈ）、１．６５〜１．１１（ｍ、１９Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７２１ｃｍ-1。
【実施例１８】
【００９０】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号１８）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテンを使い、実施例８、ステップｂと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６７〜７．２６（ｍ、５Ｈ、芳香族）、５．０７（ｔ、１Ｈ）、４．０９〜３．９４（ｄｄ、２Ｈ）、３．０１〜２．０８（ｍ、９Ｈ）、１．６８〜０．９７（ｍ、１７Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７２０ｃｍ-1。
【実施例１９】
【００９１】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−（ｌ−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号１９）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、（１−ブロモエチル）ベンゼンを使い、実施例８、ステップｂと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６７〜７．２５（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、４．０６〜３．９３（ｄｄ、２Ｈ）、３．２４〜２．０８（ｍ、６Ｈ）、１．６〜１．２３（ｍ、１５Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７１９ｃｍ-1。
【実施例２０】
【００９２】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−（ｌ−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号２０）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、（１−ブロモエチル）ベンゼンを使い、実施例７、ステップｃと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６７〜７．１８（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、４．０９〜３．７（ｄｄ、２Ｈ）、３．２４〜２．１１（ｍ、４Ｈ）、２．６３〜２．３７（ｍ、８Ｈ）、１．６４〜１．１（ｍ、１１Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７２０ｃｍ-1。
【実施例２１】
【００９３】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２１）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、（１−ブロモエチル）ベンゼンを使い、実施例９、ステップｂと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６６〜７．２０（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、３．２９〜２．０９（ｍ、９Ｈ）、１．６９〜０．８８（ｍ、１６Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１６５３ｃｍ-1。
【実施例２２】
【００９４】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２２）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、（１−ブロモエチル）ベンゼンを使い、実施例１０、ステップｂと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、 ７．６１〜７．２６（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、３．２６〜２．０７（ｍ、９Ｈ）、１．６７〜１．１５（ｍ、１３Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６５１ｃｍ-1。
【実施例２３】
【００９５】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（ｌ−アミノエチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号２３）の調製
ステップａ： （１α，５α，６α）−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製。（１α，５α，６α）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カリボキシアルデヒド（欧州特許０４１３４５５Ａ２の報告された手順によって合成した、２ｇ、１００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）に溶かし、−７０℃に冷却した。メチルリチウム（０．９８Ｍのエーテル溶液１０５ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、１時間撹拌し、その後放置して室温にした。反応混合液に塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、次いで酢酸エチルで混合物を抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下に濃縮して、褐色のオイルとして生成物を得た（収量１．６８ｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．２６（ｍ、５Ｈ、芳香族）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｍ、５Ｈ）。
【００９６】
ステップｂ： （１α，５α，６α）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−メチルケトンの調製。
【００９７】
塩化メチレン（３５０ｍＬ）に溶かし、-７０℃に保持された塩化オキサリル（１．１ｍＬ、１２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルスルホキシド（１．６５ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かした、調製法ステップａの表題化合物（２．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に−７０℃で加えた。トリエチルアミン（６．４ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を放置して室温にまで暖め、水を加え、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮して、淡褐色オイルを得た。カラムクロマトグラフィ（溶離液、酢酸エチル２０％を含むヘキサン）で表題化合物を得た（収量１．４ｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．２７（ｍ、５Ｈ、芳香族）、３．６（ｓ、２Ｈ）、３．０１６（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｍ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｍ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６９４ｃｍ-1。
【００９８】
ステップｃ： （１α，５α，６α）−６−（１−アミノエチル）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製。
【００９９】
メタノール（５０ｍＬ）に溶かした、調製ステップｂの表題化合物（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１．２８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．８７ｇ、４３．７５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物をその温度で１８時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加えた後、メタノールを蒸発させ、その混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し真空下に濃縮し、粗製化合物を得て（収量０．８ｇ）、精製することなく次のステップで使用した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．２６（ｍ、５Ｈ、芳香族）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．２９〜１．１３（ｍ、６Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６５４ｃｍ-1。
【０１００】
ステップｄ： （１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（１−アミノエチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミドの調製。
【０１０１】
ステップｄの化合物は、（１α，５α，６α）−６−アミノメチル−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの代わりに、（１α，５α，６α）−６−（１−アミノエチル）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使用し、実施例１のステップｃに記載の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．３３（ｍ、１５Ｈ、芳香族）、６．１６（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．２９〜１．１３（ｍ、５Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６５６ｃｍ-1。
【実施例２４】
【０１０２】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（ｌ−アミノエチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２４）の調製
この化合物は、（１α，５α，６α）−６−アミノメチル−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの代わりに、（１α，５α，６α）−６−（１−アミノエチル）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使用し、実施例２ステップｂに記載の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．５９〜７．０９（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、６．５２（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、３Ｈ）、１．３７〜０．８５（ｍ、１６Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６５１ｃｍ-1。
【実施例２５】
【０１０３】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（ｌ−アミノエチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２５）の調製
この化合物は、（１α，５α，６α）−６−アミノメチル−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの代わりに、（１α，５α，６α）−６−（１−アミノエチル）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使用し、実施例３ステップｂに記載の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．５９〜７．２３（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、６．３０（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．９３〜２．７９（ｍ、３Ｈ）、２．２７（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．２８〜１．０（ｍ、１４Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６５１ｃｍ-1。
【実施例２６】
【０１０４】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号２６）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エンを使い、実施例７、ステップｃと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６６〜７．２３（ｍ、５Ｈ、芳香族）、５．１９（ｔ、１Ｈ）、４．０８〜３．８９（ｄｄ、２Ｈ）、３．７（ｓ、１Ｈ）、３．０２９〜２．９４（ｍ、４Ｈ）、２．３〜２．２７（ｍ、３Ｈ）、１．７１〜１．１１（ｍ、１９Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７２１ｃｍ-1。
【実施例２７】
【０１０５】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号２７）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エンを使い、実施例８、ステップｂと同じ手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６７〜７．２３（ｍ、５Ｈ、芳香族）、５．１９（ｔ、１Ｈ）、４．０５〜３．９１（ｄｄ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、１Ｈ）、３．０３９〜２．９６（ｍ、４Ｈ）、２．３１〜２．２８（ｍ、３Ｈ）、１．７１〜１．２５（ｍ、１７Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７２１ｃｍ-1。
【実施例２８】
【０１０６】
（２Ｒ）−（＋）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２８）の調製
ステップａ： （２Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル酢酸の調製。
【０１０７】
Ｐａｕｌ Ｔ．Ｇｒｏｖｅｒほか、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，６２８３〜６２８７の報告された手順により合成した。
【０１０８】
ステップｂ： 表題化合物は、２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル酢酸の代わりに、（２Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル酢酸を使用して、実施例２のステップｂと同様の手順に従って合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６１〜７．２２（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、６．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．２６〜２．０７（ｍ、９Ｈ）、１．６７〜１．１５（ｍ、３Ｈ）。
［α］25±3℃＝＋３．８５°（．９８４６％ＭｅＯＨ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６５１ｃｍ-1。
【実施例２９】
【０１０９】
（２Ｒ）−（＋）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２９）の調製
ステップａ： （２Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸の調製。
【０１１０】
Ｐａｕｌ Ｔ．Ｇｒｏｖｅｒほか、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，６２８３〜６２８７の報告された手順により合成した。
【０１１１】
ステップｂ： 表題化合物は、２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸の代わりに（２Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸を使用して、実施例３のステップｂの手順に従って合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６１〜７．２６（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、３．２６〜２．０７（ｍ、９Ｈ）、１．６７〜１．１５（ｍ、１３Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６５１ｃｍ-1。
［α］25℃＝＋３．９５°（．９３６％ＭｅＯＨ）。
【実施例３０】
【０１１２】
酢酸（２Ｒ）−（＋）−（１α，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号３０）の調製
ステップａ： （２Ｒ）（−）２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル酢酸の調製。
【０１１３】
Ｐａｕｌ Ｔ．Ｇｒｏｖｅｒほか、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，６２８３〜６２８７の報告された手順により合成した。
【０１１４】
ステップｂ： 表題化合物は、２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル酢酸の代わりに、（２Ｒ）（−）−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル酢酸を使用して、実施例４、ステップｃと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６１〜７．２６（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、３．２６〜２．０７（ｍ、９Ｈ）、１．６７〜１．１５（ｍ、１３Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６５１ｃｍ-l。
［α］25℃＝＋９．８°（１．０９％ＭｅＯＨ）。
【実施例３１】
【０１１５】
酢酸（２Ｒ）（＋）−（１α，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号３１）の調製
ステップａ： （２Ｒ）（−）２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸の調製。
【０１１６】
Ｐａｕｌ Ｔ．Ｇｒｏｖｅｒほか、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，６２８３〜６２８７の報告された手順により合成した。
【０１１７】
ステップｂ： 表題化合物は、２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル酢酸の代わりに、（２Ｒ）（−）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸を使用して、実施例４、ステップｃと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６７〜７．２（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、２．９４〜２．８９（ｍ、３Ｈ）、２．３３〜２．３（ｍ、２Ｈ）、１．６４〜１．２９（ｍ、１１Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７１９ｃｍ-1。
［α］＝＋１４．８°（１％ＭｅＯＨ）。
【実施例３２】
【０１１８】
（２Ｓ）−（−）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３２）の調製
ステップａ： （２Ｓ）（＋）２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸の調製。
【０１１９】
Ｐａｕｌ Ｔ．Ｇｒｏｖｅｒほか、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，６２８３〜６２８７の報告された手順により合成した。
【０１２０】
ステップｂ： 表題化合物は、実施例３のステップｂの手順に従って合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６２〜７．２５（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、６．４５（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．０７〜２．９２（ｍ、５Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．７７〜１．２４（ｍ、１１Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６５１ｃｍ-1。
［α］＝−２．０９°（１．１％ＭｅＯＨ）。
【実施例３３】
【０１２１】
酢酸（２Ｓ）−（−）−（１α，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号３３）の調製
ステップａ： （２Ｓ）（＋）２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸の調製。
【０１２２】
Ｐａｕｌ Ｔ．Ｇｒｏｖｅｒほか、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，６２８３〜６２８７の報告された手順により合成した。
【０１２３】
ステップｂ： 表題化合物は、２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル酢酸の代わりに２Ｓ−（−）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチルフェニル酢酸を使用して、実施例４、ステップｃと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６７〜７．２（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．９４〜２．９（ｍ、３Ｈ）、２．３３〜２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．６６〜１．１９（ｍ、１１Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７２０ｃｍ-1。
［α］＝−１４．９°（１．１％ＭｅＯＨ）。
【実施例３４】
【０１２４】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド Ｌ−（＋）酒石酸塩（化合物番号３４）の調製
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３、１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、エタノール（５ｍＬ）に溶かしたＬ−（＋）−酒石酸（１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、６０℃で１時間撹拌した。次に反応混合物を、減圧下に溶媒を蒸発させることで濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで研和し、ジエチルエーテルを減圧下に除去し、表題化合物を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．５６（ｄｄ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．３３〜７．１６（ｍ、７Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、５．５（ｂｓ、ｌＨ）、３．７６（ｓ、２Ｈ、ベンジル性）、２．９７〜２．７７（ｍ、５Ｈ）、２．５０〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．５０〜１．２２（ｍ、１３Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１７３５ｃｍ-1、１６５３ｃｍ-1。
ＭＳ、［４０４．８］、ＨＰＬＣ（純度９９％）。
【実施例３５】
【０１２５】
（２Ｒ）−（＋）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド Ｌ−（＋）−酒石酸塩（化合物番号３５）の調製
２（Ｒ）−（＋）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２９、１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、Ｌ（＋）−酒石酸を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで研和し、ろ別した。
融点、９５℃、分解開始。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１７３５ｃｍ-1、１６５５ｃｍ-1。
ＨＰＬＣ、９９％ｅｅ
［α］25℃＝＋１０°（１．０２％ＭｅＯＨ）。
【実施例３６】
【０１２６】
（２Ｓ）−（−）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド Ｌ−（＋）−酒石酸塩（化合物番号３６）
（２Ｓ）−（−）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３２、１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、エタノールに溶かしたＬ（＋）酒石酸（１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、６０℃で１時間撹拌した。次に減圧下に溶媒を蒸発させて反応混合物を濃縮した。最後に残った痕跡量のエタノールを除くためにジクロロメタンを加えて固体を得た。
融点、−５６℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１７３９ｃｍ-1、１６５３ｃｍ-1。
【実施例３７】
【０１２７】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３７）の調製
ステップａ： ２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニル酢酸の調製物は、Ｓａｕｌ Ｂ．ＫａｄｉｎおよびＪｏｓｅｐｈ Ｇ．Ｃａｎｎｏｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９６２，２７，２４０〜２４５の報告された手順により合成した。
【０１２８】
ステップｂ： （１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニルアセトアミドの調製。
【０１２９】
ステップｂの化合物は、２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル酢酸の代わりに、２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニル酢酸を使用して、実施例１のステップｃの手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．５０〜７．２２（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、６．２２（ｓ、ｌＨ）、３．５５〜１．２２（ｍ、１９Ｈ）。
【実施例３８】
【０１３０】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロプロピル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３８）の調製
ステップａ： ２−ヒドロキシ−２−シクロプロピル−２−フェニル酢酸の調製。
【０１３１】
Ｓａｕｌ Ｂ．ＫａｄｉｎおよびＪｏｓｅｐｈ Ｇ．Ｃａｎｎｏｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６２，２７，２４０〜２４５の報告された手順により合成した。
【０１３２】
ステップｂ： （１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロプロピル−２−フェニルアセトアミドの調製。
【０１３３】
表題化合物は、２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル酢酸の代わりに、２−ヒドロキシ−２−シクロプロピルフェニル酢酸を使用して、実施例１のステップｃに記載の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６３〜７．２３（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、６．１１（ｓ、ｌＨ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．１４〜２．０４（ｍ、６Ｈ）、１．５９〜１．２５（ｍ、１０Ｈ）。
【実施例３９】
【０１３４】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−ヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３９）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エンを使い、実施例９、ステップｂの手順を使用して調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６６〜７．０２（ｍ、５Ｈ、芳香族）、５．４９（ｔ、ｌＨ）、３．６５〜２．８７（ｍ、９Ｈ）、１．８６〜０．８７（ｍ、１９Ｈ）。
【実施例４０】
【０１３５】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号４０）の調製
ステップａ： 臭化３，４−メチレンジオキシベンジルの調製。
【０１３６】
四塩化炭素１０ｍＬに溶かした３，４−メチレンジオキシベンジルアルコール（１ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化リン（０．３５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物を４時間還流し、室温に冷却し、炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗った。有機層を乾燥し、減圧下に濃縮して、必要とする生成物を得て、そのまま次のステップに使用した。
【０１３７】
ステップｂ： 酢酸（１α，５α，６α）−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルの調製。
【０１３８】
表題化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、臭化３，４−メチレンジオキシベンジルを使い、実施例８、ステップｂの手順を使って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６７〜６．６７（ｍ、８Ｈ、芳香族）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、４．１０〜３．９２（ｄｄ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、ｌＨ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．９１〜２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．３０〜２．２７（ｍ、３Ｈ）、１．６４〜１．１２（ｍ、１３Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７２０ｃｍ-1。
【実施例４１】
【０１３９】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル Ｌ−（＋）−酒石酸塩（化合物番号４１）の調製
この化合物は、（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの代わりに、酢酸（１α，５α，６α）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルを使用し、実施例３４の手順を使って調製した。
融点、８８〜９１℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１７２５ｃｍ-1、１６０８ｃｍ-1。
【実施例４２】
【０１４０】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２ジフェニル Ｌ（＋）−酒石酸塩（化合物番号４２）の調製
この化合物は、（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの代わりに、酢酸（１α，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２ジフェニルを使用して、実施例３４の方法を使って調製した。
融点、５３〜５４℃。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７３０ｃｍ-1。
【実施例４３】
【０１４１】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル Ｌ（＋）−酒石酸塩（化合物番号４３）の調製
この化合物は、（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの代わりに、酢酸（１α，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルを使用し、実施例３４の方法を使って調製した。
融点、５４℃。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７２５ｃｍ-1。
【実施例４４】
【０１４２】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル Ｌ（＋）−酒石酸塩（化合物番号４４）の調製
この化合物は、（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの代わりに、酢酸（１α，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルを使用し、実施例３４の方法を使って調製した。
融点、５５℃。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７２６ｃｍ-1。
【実施例４５】
【０１４３】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（３−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４５）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、３−クロロメチルピリジン塩酸塩を使い、実施例９、ステップｂと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、８．４９〜８．４７（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．６２〜７．２１（ｍ、７Ｈ、芳香族）、６．６６（ｂｓ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．０７〜２．３０（ｍ、８Ｈ）、１．７６〜１．２１（ｍ、１２Ｈ）。
【実施例４６】
【０１４４】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（４−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４６）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、４−クロロメチルピリジン塩酸塩を使い、実施例９、ステップｂと同様の手順に従って調製した。
融点、６１〜６２℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、８．５２〜８．５０（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．６２〜７．１８（ｍ、７Ｈ、芳香族）、６．７１（ｂｓ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．０８〜２．３０（ｍ、７Ｈ）、１．７０〜１．１７（ｍ、１３Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１６５８ｃｍ-1。
【実施例４７】
【０１４５】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４７）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、２−クロロメチルピリジン塩酸塩を使い、実施例１０、ステップｂと同様の手順に従って調製した。
融点、６２〜６３℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、８．５２〜８．５０（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．６５〜７．１２（ｍ、７Ｈ、芳香族）、６．６８（ｂｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．００〜２．３６（ｍ、８Ｈ）、１．７６〜１．１６（ｍ、１２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１６５４ｃｍ-1。
【実施例４８】
【０１４６】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（４−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４８）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、４−クロロメチルピリジン塩酸塩を使い、実施例１０、ステップｂと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、８．５１〜８．４９（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．６３〜７．１８（ｍ、７Ｈ、芳香族）、６．６４（ｂｓ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）。
【実施例４９】
【０１４７】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（３−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号４９）の調製
実施例１と同様にして得た化合物を、以下に示すように脱ベンジル化し、次にＮ−アルキル化した。
【０１４８】
ステップａ： （１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミドの調製。
【０１４９】
この化合物は、酢酸（１α，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルの代わりに、（１α，５α，６α）−Ｎ−３−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２ジフェニルアセトアミドを使用して、実施例８、ステップａによるのと同じ手順を使って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．４４〜７．２５（ｍ、１０Ｈ、芳香族）、３．２６〜２．２７（ｍ、７Ｈ）、１．４０〜１．２７（ｍ、２Ｈ）。
【０１５０】
ステップｂ： ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル酢酸アミド（０．３２２ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロメチルピリジン塩酸塩（０．２４６、１．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２ｍｍｏｌ、０．２７６ｇ）、ヨウ化カリウム（１ｍｍｏｌ、０．１６６ｇ））および５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフラン（０．２７５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＲＴ（室温）で終夜撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下に溶媒を蒸発させて得た粗製化合物を、酢酸エチル：ヘキサン２０：８０で化合物を溶出するカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）によって精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、８．５１〜８．５０（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．６４〜７．２５（ｍ、１２Ｈ、芳香族）、６．４７（ｂｓ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．２３〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．９６〜２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．１０〜２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．４８〜１．１４（ｍ、３Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６４６ｃｍ-1。
【実施例５０】
【０１５１】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（４−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号５０）の調製
この化合物は、３−クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに、４−クロロメチルピリジン塩酸塩を使い、実施例４９、ステップｂと同様の手順に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、８．４８〜８．４６（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．６６〜７．１８（ｍ、１２Ｈ、芳香族）、６．５２（ｂｓ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．２０〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．９６〜２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．３５〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．６０〜１．２５（ｍ、３Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１６５８ｃｍ-1。
【実施例５１】
【０１５２】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号５１）の調製
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中で、（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（０．３２２ｇ、１ｍｍｏｌ）、２−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．２５６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６７８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２２８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を４日間撹拌した。この反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ジクロロメタン８０：２０を使って、カラムクロマトグラフィ（１００×２００メッシュ、シリカゲル）により精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、８．５３〜８．５２（ｍ、１Ｈ、芳香族）、７．６７〜７．１４（ｍ、１３Ｈ、芳香族）、６．３９（ｂｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、３．２０〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．０１〜２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．１５〜２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．３３〜１．１９（ｍ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１６５８ｃｍ-1。
【実施例５２】
【０１５３】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５２）の調製
この化合物は、（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミドの代わりに、（１α，５α，６α）−N-［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドを使用して、実施例５１の手順に従って合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、８．５２（ｍ、１Ｈ、芳香族）、７．６７〜７．１６（ｍ、８Ｈ、芳香族）、６．４７（ｂｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、３．０８〜２．０２（ｍ、９Ｈ）、１．６６〜０．８８（ｍ、１０Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１６４４ｃｍ-1。
【実施例５３】
【０１５４】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（３−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５３）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、３−クロロメチルピリジン塩酸塩を使い、実施例１０、ステップｂの手順を使って合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、８．５３〜８．５１（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．６３〜７．１８（ｍ、７Ｈ、芳香族）、６．５（ｂｓ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．１２〜３．９１（ｍ、６Ｈ）、２．３３〜２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．４０〜１．１７（ｍ、１０Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１６４２ｃｍ-1。
【実施例５４】
【０１５５】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５４）の調製
この化合物は、５−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［２，３−ｂ］ベンゾフランの代わりに、１−ブロモ−３−メチルブター２ーエンを使い、実施例１０、ステップｂの手順に従って合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６１〜７．２６（ｍ、５Ｈ、芳香族）、６．４３（ｂｓ、１Ｈ）、５．２０（ｔ、１Ｈ）、３．０７〜２．９８（ｍ、７Ｈ）、２．３３〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜０．９２（ｍ、１７Ｈ）。
【実施例５５】
【０１５６】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（３，４−メチレンジオキシフェエニル）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５５）の調製
この化合物は、２−ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに、３，４−メチレンジオキシベンズアルデヒドを使用し、（１α，５α，６α）−Ｎ−[３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミドの代わりに、（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミドを使用して、実施例５１の手順に従って合成した。融点、１４８〜１５０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６１〜６．６６（ｍ、８Ｈ、芳香族）、６．４２（ｂｓ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、３．１９〜２．８８（ｍ、６Ｈ）、２．２９〜２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．７１〜１．２２（ｍ、ｌｌＨ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１６５２ｃｍ-1。
【実施例５６】
【０１５７】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５６）の調製
この化合物は、（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミドの代わりに、（１α，５α，６α）−N-［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミドを使用し、２−ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに、３，４−メチレンジオキシベンズアルデヒドを使用して、実施例５１の手順に従って合成した。
融点、１３０〜１３３℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値、７．６１〜６．６８（ｍ、８Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、２．９２〜２．８４（ｍ、５Ｈ）、２．２８〜２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．３４〜１．１７（ｍ、１３Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１６５１ｃｍ-1。
【実施例５７】
【０１５８】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル Ｌ−（＋）酒石酸塩（化合物番号５７）の調製
この化合物は、（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの代わりに、酢酸（１α，５α，６α）−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルを使用し、実施例３４の手順に従って合成した。
融点、８７〜８９℃。
ＨＰＬＣ、９４．６％。
【実施例５８】
【０１５９】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル Ｌ−（＋）酒石酸塩（化合物番号５８）の調製
この化合物は、（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの代わりに、酢酸（１α，５α，６α）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルを使用し、実施例３４の手順に従って合成した。
融点７６℃（分解開始）。
ＨＰＬＣ、９７．４８％。
【実施例５９】
【０１６０】
酢酸（１α，５α，６α）−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル Ｌ−（＋）酒石酸塩（化合物番号５９）の調製
この化合物は、（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの代わりに、酢酸（１α，５α，６α）−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルを使用し、実施例３４の手順に従って合成した。
融点、７８℃（分解開始）。
ＨＰＬＣ、９４．２％。
【実施例６０】
【０１６１】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド 塩酸塩（化合物番号６０）の調製
この化合物は以下の手順によって合成した。
【０１６２】
エーテル性塩化水素酸（１０ｍＬ）を、エタノール（５ｍＬ）に溶解した化合物３（１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で撹拌して、次いで減圧下に濃縮した。
ＨＰＬＣ、９６．３９％。
【実施例６１】
【０１６３】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド Ｌ−（−）リンゴ酸塩（化合物番号６１）の調製
この化合物は、Ｌ−（＋）酒石酸の代わりにＬ（−）リンゴ酸を使用して、実施例３４の手順に従って合成した。
ＨＰＬＣ、９８．２８％。
【実施例６２】
【０１６４】
（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド マレイン酸塩（化合物番号６２）の調製
この化合物は、Ｌ−（＋）酒石酸の代わりに、リンゴ酸を使用して、実施例３４の手順に従って合成した。
ＨＰＬＣ、９８．３７％。
生物活性
放射リガンド結合アッセイ： Ｍ2およびＭ3ムスカリン性受容体サブタイプに対する試験化合物の親和性を、若干修正したＭｏｒｉｙａ他が記述（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，１９９９，６４（２５），２３５１〜２３５８）したように、ラットの心臓および顎下腺をそれぞれ使用して、［3Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミンの結合性の研究によって決定した。 膜調製： 屠殺後直ちに顎下腺および心臓を分離し、氷冷した均質化用緩衝液（ＨＥＰＥＳ２０ｍＭ、ＥＤＴＡ１０ｍＭ、ｐＨ７．４）に入れる。１０倍量の均質化用緩衝液中で組織を均質化し、均質化物を濡れたガーゼ２層でろ過し、ろ液を１０分間５００ｇで遠心分離した。続けて、上澄みを２０分間４０，０００ｇで遠心分離した。こうして得られたペレットを、同量のアッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ２０ｍＭ、ＥＤＴＡ５ｍＭ、ｐＨ７．４）中に再懸濁し、アッセイする時まで−７０℃で保存した。
リガンド結合性アッセイ： 化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、希釈する。膜均質化物（１５０〜２５０μｇタンパク質）を２４〜２５℃のアッセイ用緩衝液（ＨＥＰＥＳ２０ｍＭ、ｐＨ７．４）２５０μＬ中に入れて３時間インキュベートした。アトロピン１μＭの存在下、非特異的結合性を決定した。ＧＦ／Ｂファイバーフィルター（Ｗａｌｌａｃ）で真空ろ過して、インキュベーションを終了した。次いでそのフィルターを、氷冷トリスＨＣｌ緩衝液５０ｍＭ（ｐＨ７．４）で洗った。そのフィルターマットを乾燥し、フィルター上に留まった結合放射能をカウントした。Ｇ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウエアを使用して、非線形曲線適合プログラムを使って、ＩＣ50およびＫｄを評価した。阻害定数Ｋｉの値を、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆの式（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９７３，２２，３０９９〜３１０８）、Ｋｉ＝ＩＣ50／（ｌ＋Ｌ／Ｋｄ）を使って競合結合研究から算定したが、式中のＬは、特定の実験に使用した［3Ｈ］ＮＭＳの濃度である。
分離したラットの膀胱を使用する機能試験
方法論
動物をウレタンの過量で安楽死させて膀胱全体を分離し、素早く取り出し、次の組成（（ｍＭｏｌ／Ｌ）、ＮａＣｌ１３７、ＫＣ１２．７、ＣａＣｌ2１．８、ＭｇＣ１2０．１、ＮａＨＣＯ3１１．９、ＮａＨ2Ｐ０4０．４、グルコース５．５５）を有する氷冷タイロード緩衝液に入れ、Ｏ2９５％およびＣＯ2５％のガスを絶えず供給した。
【０１６５】
膀胱を縦長の形状に切り（３ｍｍ幅で５〜６ｍｍ長）、３０℃の器官槽１０ｍＬ中に懸垂し、一端を組織固定具の底部に結合し、他端を力変位変換器を介してポリグラフに繋いだ。各組織に２ｇの一定の刺激前張力を維持し、１時間放置して平衡化し、その間にＰＳＳを１５分毎に変化させた。平衡化期間の最後で、組織の収縮応答が安定したことを、カルバコール１μｍｏｌ／Ｌで２〜３回続けて評価した。次に、カルバコール（１０-9ｍｏｌ／Ｌ〜３×１０-5ｍｏｌ／Ｌ）に対する蓄積濃度反応曲線を得た。数回洗浄の後、ベースラインが得られてから、ＮＣＥ（第２ＣＲＣの２０分前にＮＣＥを添加する）の存在下に蓄積濃度反応曲線を得た。
【０１６６】
収縮結果をコントロールのＥｍａｘの％として表示した。非線形回帰曲線（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ）を当てはめて、ＥＤ５０値を計算した。ｐＫＢ値は、式ｐＫＢ＝−ｌｏｇ［（拮抗剤のモル濃度／（用量比−１））］によって計算し、
式中、
用量比＝拮抗剤存在時のＥＤ５０／拮抗剤不在時のＥＤ５０、である。
麻酔をかけたウサギを使用するイン・ビボ実験
方法論
オスのウサギに、ウレタン１．５ｇ／ｋｇを静脈注入して麻酔をかけた。気道を確保するために、気管にカニューレを挿入した。ＢＰの測定用の賦形剤または薬剤の投与のため、あるいはカルバコールを動脈内に投与するために、両側の大腿静脈および大腿動脈にカニューレを挿入した。
【０１６７】
ポリエチレンチューブを尿道を通して膀胱に導入し、膀胱のネック部分で縛り付けた。そのカテーテルの他端は、ステーサム（Ｓｔａｔｈａｍ）圧力変換器を介してグラス（Ｇｒａｓｓ）ポリグラフに結合した。膀胱を温生理食塩水（３７℃）で満たした。両方の尿道を縛り、腎臓からくる尿を排出すように近接部位を切開した。外科的処置からパラメータが安定化するための、３０〜６０の安定化時間をおいた。
【０１６８】
カルバコール投与後直ちに口腔内に２分間入れておいた、予め重さを量った綿ガーゼの重量を量ることで、唾液反応を評価した。
【０１６９】
安定化期間の終わりに、カルバコール（動脈内に１．５μｇ／ｋｇ）に対する、膀胱圧および唾液に関する２つのコントロール反応が得られ、この反応を１００％と見なした。
続いて、ＮＣＥ（３μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ）の用量を増加した効果、あるいは賦形剤（静注、カルバコール投与の１５分前）の効果を調べた。
【０１７０】
膀胱圧および唾液の変化は、前処理コントロールの平均値からの％変化として表した。
唾液分泌および膀胱圧を阻害するためのＩＤ50値は、用量における値を非線形回帰曲線に当てはめ、ソフトウエアＧｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使って計算した。比較標準として、オキシブチニンおよびトルテロジンを使用した。
【０１７１】
唾液分泌に対する膀胱への選択性は下式を使って計算し、同一モデルでのオキシブチニンの選択性の倍数値として表示した。
唾液反応のＩＤ50／膀胱圧のＩＤ50
イン・ビトロ試験およびイン・ビボ試験の結果を、表ＩＩおよびＩＩＩに示す。
イン・ビトロ試験
表ＩＩ
【０１７２】
【表２】
イン・ビボ試験
表ＩＩＩ
【０１７３】
【表３】
特定の実施態様に関連して本発明を記述してきたが、何らか修正したものおよび等価なものは当業者に明らかであり、本発明の範囲に含まれるものとする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物、
【化１】
式Ｉ
および、その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物であって、式中、
Ａｒは、アリール環、または酸素原子、イオウ原子、および窒素原子からなる群から選択された１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を示し、このアリール環またはヘテロアリール環は、非置換でもよく、あるいは低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノまたはＮ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（たとえば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）を表し、
Ｒ2は、アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル環、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルケニル環、アリール環、または酸素原子、イオウ原子、および窒素原子からなる群から選択された１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を表し、このアリール環またはヘテロアリール環は、非置換でもよく、あるいは低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ4）、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1〜Ｃ4）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｗは、ｐが０〜１を示す（ＣＨ2）pを表し、
Ｘは、酸素原子、イオウ原子、窒素原子を表すか、またはいずれの原子も表さず、
Ｙは、Ｒ5が水素またはメチルを示すＣＨＲ5ＣＯ、またはｑが０〜４を示す（ＣＨ2）qを表し、
Ｚは、酸素、イオウ、Ｒ10が水素、Ｃ1〜6アルキルを示すＮＲ10を表し、
Ｑは、ｎが０〜４を示す（ＣＨ2）nを表し、あるいはＲ8がＨ、ＯＨ、Ｃ1〜6のアルキル、アルケニル、アルコキシを示すＣＨＲ8を表し、あるいはＲ9がＨ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）を示すＣＨ2ＣＨＲ9を表し、
Ｒ6およびＲ7は、ＣＯＯＨ、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨ2から独立して選択され、
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ15の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基を表し、その任意の１〜６個の水素原子は、ハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、酸素原子、イオウ原子、および窒素原子からなる群から選択された１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルから独立して選択される基で置換でき、場合によっては、前記アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル基の環の１〜３個の水素原子を、低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノカルボニルで置換されていてもよい。
【請求項２】
式ＩＩ（Ｒ6およびＲ7がＨである場合の式Ｉ）の構造を有する請求項１に記載の化合物、およびその製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物であって、式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、およびＲ4は、式Ｉに対して定義したものと同じである。
【化２】
式ＩＩ
【請求項３】
式ＩＩＩ（Ｗはｐ＝０の（ＣＨ2）pであり、Ｘは原子がなく、Ｙはｑ＝０の（ＣＨ2）qであり、Ｒ6＝ＨおよびＲ7＝Ｈである式Ｉ）の構造を有する請求項１に記載の化合物、およびＲ2その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物であって、式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｑ、およびＲ4は、式Ｉに対して定義したものと同じである。
【化３】
式ＩＩＩ
【請求項４】
式ＩＶ（Ｗはｐ＝０の（ＣＨ2）pであり、Ｘは原子がなく、Ｙはｑ＝０の（ＣＨ2）qであり、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ7＝Ｈ、および
Ｒ2＝
である式Ｉ）の構造を有する請求項１に記載の化合物、およびその製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物であって、式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｚ、Ｑ、およびＲ4は、式Ｉに対して定義したものと同じであり、ｒは１〜４である。
【化４】
式ＩＶ
【請求項５】
式Ｖ（Ｗはｐ＝０の（ＣＨ2）pであり、Ｘは原子がなく、Ｙはｑ＝０の（ＣＨ2）qであり、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ7＝Ｈ、
Ｒ2＝
、Ｒ1はヒドロキシ、Ａｒはフェニルである式Ｉ）の構造を有する請求項１に記載の化合物、およびその製薬上許容される塩、エステル、鏡像異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、または代謝産物であって、式中、Ｒ4、Ｚ、およびＱは、式Ｉに対して定義したものと同じであり、ｓは１〜２である。
【化５】
式Ｖ
【請求項６】
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号１）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル（化合物番号４）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号５）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号６）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号７）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号８）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号９）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号１１）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号１２）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１３）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１４）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１５）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１６）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号１７）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号１８）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（ｌ−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号１９）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（ｌ−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号２０）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２１）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２２）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（ｌ−アミノエチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号２３）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（ｌ−アミノエチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２４）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（ｌ−アミノエチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２５）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号２６）
酢酸（１α，５α，６α）−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号２７）
（２Ｒ）−（＋）−（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２８）
（２Ｒ）−（＋）−（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２９）
酢酸（２Ｒ）−（＋）−（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号３０）
酢酸（２Ｒ）−（＋）−（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号３１）
（２Ｓ）−（−）−（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３２）
酢酸（２Ｓ）−（−）−（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号３３）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド Ｌ−（＋）酒石酸塩（化合物番号３４）
（２Ｒ）−（＋）−（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド Ｌ−（＋）−酒石酸塩（化合物番号３５）
（２Ｒ）−（＋）−（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド Ｌ−（＋）−酒石酸塩（化合物番号３６）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３７）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロプロピル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３８）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３９）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号４０）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル Ｌ−（＋）−酒石酸塩（化合物番号４１）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２ジフェニル Ｌ（＋）−酒石酸塩（化合物番号４２）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル Ｌ（＋）−酒石酸塩（化合物番号４３）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル Ｌ（＋）−酒石酸塩（化合物番号４４）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（３−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４５）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（４−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４６）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４７）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（４−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４８）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（３−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号４９）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（４−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号５０）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号５１）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５２）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（３−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５３）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５４）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（３，４−メチレンジオキシフェエニル）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５５）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５６）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル Ｌ−（＋）酒石酸塩（化合物番号５７）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル Ｌ−（＋）酒石酸塩（化合物番号５８）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル Ｌ−（＋）酒石酸塩（化合物番号５９）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド 塩酸塩（化合物番号６０）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド Ｌ−（−）リンゴ酸塩（化合物番号６１）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド マレイン酸塩（化合物番号６２）
からなる群から選択される化合物。
【請求項７】
製薬上許容されるキャリヤー、賦形剤または希釈剤と共に、請求項１、２、３、４、５または６で定義しものと同じ化合物を、治療有効量含む医薬品組成物。
【請求項８】
式Ｉの構造を有する化合物、その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ
【化６】
式Ｉ
または代謝産物の治療有効量を、治療を必要とする動物またはヒトに投与することを含む、ムスカリン性受容体を通して伝達される呼吸器、泌尿器、消化器系の疾患または障害に苦しむ、動物またはヒトの治療または予防の方法であって、式中、
Ａｒは、アリール環、または酸素原子、イオウ原子、および窒素原子からなる群から選択された１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を示し、このアリール環またはヘテロアリール環は、非置換でもよく、あるいは低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノまたはＮ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（たとえば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）を表し、
Ｒ2は、アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル環、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルケニル環、アリール環、または酸素原子、イオウ原子、および窒素原子からなる群から選択された１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を表し、このアリール環またはヘテロアリール環は、置換されていなくてもよく、あるいは低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノカルボニルから独立して選択された１〜３個の置換基で置換されてもよく、
Ｗは、ｐが０〜１を示す（ＣＨ2）pを表し、
Ｘは、酸素原子、イオウ原子、窒素原子を表すか、またはいずれの原子も表さず、
Ｙは、Ｒ5が水素またはメチルを示すＣＨＲ5ＣＯ、またはｑが０〜４を示す（ＣＨ2）qを表し、
Ｚは、酸素、イオウ、Ｒ10が水素、Ｃ1〜6アルキルを示すＮＲ10を表し、
Ｑは、ｎが０〜４を表す（ＣＨ2）nを表し、あるいはＲ8がＨ、ＯＨ、Ｃ1〜6のアルキル、アルケニル、アルコキシを表すＣＨＲ8を表し、あるいはＲ9がＨ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）を表すＣＨ2ＣＨＲ9を表し、
Ｒ6およびＲ7は、ＣＯＯＨ、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨ2から独立して選択され、
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ15の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基を表し、その任意の１〜６個の水素原子は、ハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、酸素原子、イオウ原子、および窒素原子からなる群から選択された１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルから独立して選択される基で置換でき、場合によっては、前記アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル基の環の１〜３個の水素原子を、低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノカルボニルで置換されていてもよい。
【請求項９】
Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＱおよびＲ4が式Ｉで定義されたものと同じである式ＩＩ（Ｒ6およびＲ7がＨである式Ｉ）の構造を有する化合物、その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグまたは代謝産物の治療有効量を、治療を必要とする動物またはヒトに投与することを含む、ムスカリン性受容体を通して伝達される呼吸器、泌尿器、消化器系の疾患または障害に苦しむ動物またはヒトを治療または予防する請求項８に記載の方法。
【化７】
式ＩＩ
【請求項１０】
Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、ＱおよびＲ4が式Ｉで定義されたものと同じである式ＩＩＩ（Ｗはｐ＝０の（ＣＨ2）pであり、Ｘは原子がなく、Ｙはｑ＝０の（ＣＨ2）qであり、Ｒ6＝ＨおよびＲ7＝Ｈである式Ｉ）の構造を有する化合物、その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグまたは代謝産物の治療有効量を、治療を必要とする動物またはヒトに投与することを含む、ムスカリン性受容体を通して伝達される呼吸器、泌尿器、消化器系の疾患または障害に苦しむ動物またはヒトを治療または予防する請求項８に記載の方法。
【化８】
式III
【請求項１１】
Ａｒ、Ｒ1、Ｚ、ＱおよびＲ4が式Ｉで定義されたものと同じで、ｒが１〜４である式IV（Ｗはｐ＝０の（ＣＨ2）pであり、Ｘは原子がなく、Ｙはｑ＝０の（ＣＨ2）qであり、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ7＝Ｈ、および
Ｒ2＝
である式Ｉ）の構造を有する化合物、その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグまたは代謝産物の治療有効量を、治療を必要とする動物またはヒトに投与することを含む、ムスカリン性受容体を通して伝達される呼吸器、泌尿器、消化器系の疾患または障害に苦しむ動物またはヒトを治療または予防する請求項８に記載の方法。
【化９】
式ＩＶ
【請求項１２】
Ｒ4、ＺおよびQは式Ｉで定義されたものと同じであり、ｓが１〜２である式V（Ｗはｐ＝０の（ＣＨ2）pであり、Ｘは原子がなく、Ｙはｑ＝０の（ＣＨ2）qであり、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ7＝Ｈ、
Ｒ2＝
、
Ｒ1はヒドロキシ、Ａｒはフェニルである式Ｉ）の構造を有する化合物、その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグまたは代謝産物の治療有効量を、治療を必要とする動物またはヒトに投与することを含む、ムスカリン性受容体を通して伝達される呼吸器、泌尿器、消化器系の疾患または障害に苦しむ動物またはヒトを治療または予防する請求項８に記載の方法。
【化１０】
式Ｖ
【請求項１３】
疾患または障害が、尿失禁、低尿路症（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺繊維症、過敏性大腸症候群、肥満症、糖尿病、胃腸の運動過剰症である請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
疾患または障害が、尿失禁、低尿路症（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺繊維症、過敏性大腸症候群、肥満症、糖尿病、胃腸の運動過剰症である請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
疾患または障害が、尿失禁、低尿路症（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺繊維症、過敏性大腸症候群、肥満症、糖尿病、胃腸の運動過剰症である請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
疾患または障害が、尿失禁、低尿路症（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺繊維症、過敏性大腸症候群、肥満症、糖尿病、胃腸の運動過剰症である請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
疾患または障害が、尿失禁、低尿路症（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺繊維症、過敏性大腸症候群、肥満症、糖尿病、胃腸病である請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
請求項７に記載の医薬品組成物の治療有効量を、治療を必要とする動物またはヒトに投与することを含む、ムスカリン性受容体を通して伝達される疾患または障害であって、呼吸器、泌尿器、消化器系の疾患または障害に苦しむ動物またはヒトの治療または予防の方法。
【請求項１９】
疾患または障害が、尿失禁、低尿路症（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺繊維症、過敏性大腸症候群、肥満症、糖尿病、胃腸の運動過剰症である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式Ｉの化合物、
【化１１】
式Ｉ
およびその製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物の調製方法であって、式中、
Ａｒは、アリール環、または酸素原子、イオウ原子、および窒素原子からなる群から選択された１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を示し、このアリール環またはヘテロアリール環は、非置換でもよく、あるいは低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノまたはＮ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（たとえば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）を表し、
Ｒ2は、アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル環、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルケニル環、アリール環、または酸素原子、イオウ原子、および窒素原子からなる群から選択された１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を表し、このアリール環またはヘテロアリール環は、置換されていなくてもよく、あるいは低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノカルボニルから独立して選択された１〜３個の置換基で置換されてもよく、
Ｗは、ｐが０〜１を示す（ＣＨ2）pを表し、
Ｘは、酸素原子、イオウ原子、窒素原子を表すか、またはいずれの原子も表さず、
Ｙは、Ｒ5が水素またはメチルを示すＣＨＲ5ＣＯ、またはｑが０〜４を示す（ＣＨ2）qを表し、
Ｚは、酸素、イオウ、Ｒ10が水素、Ｃ1〜6アルキルを示すＮＲ10を表し、
Ｑは、ｎが０〜４を表す（ＣＨ2）nを表し、あるいはＲ8がＨ、ＯＨ、Ｃ1〜6のアルキル、アルケニル、アルコキシを表すＣＨＲ8を表し、あるいはＲ9がＨ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）を表すＣＨ2ＣＨＲ9を表し、
Ｒ6およびＲ7は、ＣＯＯＨ、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨ2から独立して選択され、
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ15の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基を表し、その任意の１〜６個の水素原子は、ハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、酸素原子、イオウ原子、および窒素原子からなる群から選択された１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルから独立して選択される基で置換でき、場合によっては、前記アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル基の環の１〜３個の水素原子を、低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノカルボニルで置換されていてもよい。
（ａ）Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑは以前に定義されたのと同じ意味であり、Ｐはアミノ基に対する保護基である式ＶＩＩＩの保護された化合物を得るために、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｒ6、およびＲ7が式Ｉに対して以前に定義されたのと同じ意味を有する、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩの化合物と縮合させ、
【化１２】
式ＶＩＩ
【化１３】
式ＶＩ
【化１４】
式ＶＩＩＩ
（ｂ）Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑは以前に定義されたのと同じ意味である式ＩＸの非保護化された中間体を得るために、脱保護基剤の存在下に式ＶＩＩＩの化合物を脱保護基化し、
【化１５】
式ＩＸ
（ｃ）Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｒ6、およびＲ7が以前に定義されたのと同じ意味を有する式Ｉの化合物を得るために、式ＩＸの中間体を適当なアルキル化剤またはベンジル化剤でＮ−アルキル化もしくはベンジル化する、
ことを含む方法。
【請求項２１】
Ｐが、アミノ基に対する任意の保護基であり、ベンジル基およびｔ−ブチロキシカルボニル基からなる群から選択される請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式ＶＩＩＩの化合物を得るため、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７−エン（ＤＢＵ）からなる群から選択される縮合化試薬の存在下に、式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物とを反応させる請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
式ＶＩＩＩの化合物を得るために、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、およびキシレンからなる群から選択される適当な極性非プロトン性溶媒中で、式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物の反応を行う請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物の反応を０〜１４０℃で行う請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
式ＩＸの化合物を得るために、パラジウム担持活性炭、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）および塩酸からなる群から選択される脱保護基剤によって、式ＶＩＩＩの化合物の脱保護基反応を行う請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
式ＩＸの化合物を得るために、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルからなる群から選択される適当な有機溶媒中で、式ＶＩＩＩの化合物の脱保護基反応を行う請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
式Ｉの化合物を得るために、Ｌが脱離基でありＲ4が前記定義と同じである適当なアルキル化剤またはベンジル化剤Ｌ−Ｒ4によって、式ＩＸの化合物のＮ−アルキル化またはＮ−ベンジル化を行う請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
脱離基がハロゲン、Ｏ−メスチル基、およびＯ−トシル基からなる群から選択される請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
式Ｉの化合物を得るために、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルからなる群から選択される適当な有機溶媒中で、式ＩＸの化合物をＮ−アルキル化またはＮ−ベンジル化を行う請求項２６に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物、
【化１】
式Ｉ
および、その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物であって、式中、
Ａｒは、アリール環、または酸素原子、イオウ原子、および窒素原子からなる群から選択された１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を示し、このアリール環またはヘテロアリール環は、非置換でもよく、あるいは低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノまたはＮ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（たとえば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）を表し、
Ｒ2は、アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル環、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルケニル環、アリール環、または酸素原子、イオウ原子、および窒素原子からなる群から選択された１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を表し、このアリール環またはヘテロアリール環は、非置換でもよく、あるいは低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ4）、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1〜Ｃ4）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｗは、ｐが０〜１を示す（ＣＨ2）pを表し、
Ｘは、酸素原子、イオウ原子、窒素原子を表すか、またはいずれの原子も表さず、
Ｙは、Ｒ5が水素またはメチルを示すＣＨＲ5ＣＯ、またはｑが０〜４を示す（ＣＨ2）qを表し、
Ｚは、酸素、イオウ、Ｒ10が水素、Ｃ1〜6アルキルを示すＮＲ10を表し、
Ｑは、ｎが０〜４を示す（ＣＨ2）nを表し、あるいはＲ8がＨ、ＯＨ、Ｃ1〜6のアルキル、アルケニル、アルコキシを示すＣＨＲ8を表し、あるいはＲ9がＨ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）を示すＣＨ2ＣＨＲ9を表し、
Ｒ6およびＲ7は、ＣＯＯＨ、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨ2から独立して選択され、
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ15の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基を表し、その任意の１〜６個の水素原子は、ハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、酸素原子、イオウ原子、および窒素原子からなる群から選択された１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルから独立して選択される基で置換でき、場合によっては、前記アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル基の環の１〜３個の水素原子を、低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノカルボニルで置換されていてもよい。
【請求項２】
式ＩＩ（Ｒ6およびＲ7がＨである場合の式Ｉ）の構造を有する請求項１に記載の化合物、およびその製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物であって、式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、およびＲ4は、式Ｉに対して定義したものと同じである。
【化２】
式ＩＩ
【請求項３】
式ＩＩＩ（Ｗはｐ＝０の（ＣＨ2）pであり、Ｘは原子がなく、Ｙはｑ＝０の（ＣＨ2）qであり、Ｒ6＝ＨおよびＲ7＝Ｈである式Ｉ）の構造を有する請求項１に記載の化合物、およびＲ2その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物であって、式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｑ、およびＲ4は、式Ｉに対して定義したものと同じである。
【化３】
式ＩＩＩ
【請求項４】
式ＩＶ（Ｗはｐ＝０の（ＣＨ2）pであり、Ｘは原子がなく、Ｙはｑ＝０の（ＣＨ2）qであり、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ7＝Ｈ、および
Ｒ2＝
である式Ｉ）の構造を有する請求項１に記載の化合物、およびその製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物であって、式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｚ、Ｑ、およびＲ4は、式Ｉに対して定義したものと同じであり、ｒは１〜４である。
【化４】
式ＩＶ
【請求項５】
式Ｖ（Ｗはｐ＝０の（ＣＨ2）pであり、Ｘは原子がなく、Ｙはｑ＝０の（ＣＨ2）qであり、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ7＝Ｈ、
Ｒ2＝
、Ｒ1はヒドロキシ、Ａｒはフェニルである式Ｉ）の構造を有する請求項１に記載の化合物、およびその製薬上許容される塩、エステル、鏡像異性体、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、または代謝産物であって、式中、Ｒ4、Ｚ、およびＱは、式Ｉに対して定義したものと同じであり、ｓは１〜２である。
【化５】
式Ｖ
【請求項６】
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号１）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル（化合物番号４）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号５）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号６）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号７）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号８）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号９）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号１１）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号１２）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１３）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１４）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１５）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１６）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号１７）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号１８）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（ｌ−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号１９）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（ｌ−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号２０）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２１）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２２）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（ｌ−アミノエチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号２３）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（ｌ−アミノエチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２４）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（ｌ−アミノエチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２５）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号２６）
酢酸（１α，５α，６α）−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号２７）
（２Ｒ）−（＋）−（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２８）
（２Ｒ）−（＋）−（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２９）
酢酸（２Ｒ）−（＋）−（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル（化合物番号３０）
酢酸（２Ｒ）−（＋）−（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号３１）
（２Ｓ）−（−）−（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３２）
酢酸（２Ｓ）−（−）−（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号３３）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド Ｌ−（＋）酒石酸塩（化合物番号３４）
（２Ｒ）−（＋）−（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド Ｌ−（＋）−酒石酸塩（化合物番号３５）
（２Ｒ）−（＋）−（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド Ｌ−（＋）−酒石酸塩（化合物番号３６）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３７）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロプロピル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３８）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３９）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル（化合物番号４０）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル Ｌ−（＋）−酒石酸塩（化合物番号４１）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２ジフェニル Ｌ（＋）−酒石酸塩（化合物番号４２）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル Ｌ（＋）−酒石酸塩（化合物番号４３）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル Ｌ（＋）−酒石酸塩（化合物番号４４）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（３−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４５）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（４−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４６）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４７）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（４−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４８）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（３−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号４９）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（４−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号５０）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号５１）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（２−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５２）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（３−ピリジルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５３）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（３−メチル−２−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５４）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（３，４−メチレンジオキシフェエニル）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５５）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５６）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（４−メチル−３−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル Ｌ−（＋）酒石酸塩（化合物番号５７）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル Ｌ−（＋）酒石酸塩（化合物番号５８）
酢酸（ｌα，５α，６α）−［３−（１−フェニルエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル Ｌ−（＋）酒石酸塩（化合物番号５９）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド 塩酸塩（化合物番号６０）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド Ｌ−（−）リンゴ酸塩（化合物番号６１）
（ｌα，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド マレイン酸塩（化合物番号６２）
からなる群から選択される化合物。
【請求項７】
製薬上許容されるキャリヤー、賦形剤または希釈剤と共に、請求項１、２、３、４、５または６で定義しものと同じ化合物を、治療有効量含む医薬品組成物。
【請求項８】
式Ｉの構造を有する化合物、その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ
【化６】
式Ｉ
または代謝産物の治療有効量を、治療を必要とする動物またはヒトに投与することを含む、ムスカリン性受容体を通して伝達される呼吸器、泌尿器、消化器系の疾患または障害に苦しむ、動物またはヒトの治療または予防の方法であって、式中、
Ａｒは、アリール環、または酸素原子、イオウ原子、および窒素原子からなる群から選択された１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を示し、このアリール環またはヘテロアリール環は、非置換でもよく、あるいは低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノまたはＮ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（たとえば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）を表し、
Ｒ2は、アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル環、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルケニル環、アリール環、または酸素原子、イオウ原子、および窒素原子からなる群から選択された１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を表し、このアリール環またはヘテロアリール環は、置換されていなくてもよく、あるいは低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノカルボニルから独立して選択された１〜３個の置換基で置換されてもよく、
Ｗは、ｐが０〜１を示す（ＣＨ2）pを表し、
Ｘは、酸素原子、イオウ原子、窒素原子を表すか、またはいずれの原子も表さず、
Ｙは、Ｒ5が水素またはメチルを示すＣＨＲ5ＣＯ、またはｑが０〜４を示す（ＣＨ2）qを表し、
Ｚは、酸素、イオウ、Ｒ10が水素、Ｃ1〜6アルキルを示すＮＲ10を表し、
Ｑは、ｎが０〜４を表す（ＣＨ2）nを表し、あるいはＲ8がＨ、ＯＨ、Ｃ1〜6のアルキル、アルケニル、アルコキシを表すＣＨＲ8を表し、あるいはＲ9がＨ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）を表すＣＨ2ＣＨＲ9を表し、
Ｒ6およびＲ7は、ＣＯＯＨ、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨ2から独立して選択され、
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ15の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基を表し、その任意の１〜６個の水素原子は、ハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、酸素原子、イオウ原子、および窒素原子からなる群から選択された１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルから独立して選択される基で置換でき、場合によっては、前記アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル基の環の１〜３個の水素原子を、低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノカルボニルで置換されていてもよい。
【請求項９】
Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＱおよびＲ4が式Ｉで定義されたものと同じである式ＩＩ（Ｒ6およびＲ7がＨである式Ｉ）の構造を有する化合物、その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグまたは代謝産物の治療有効量を、治療を必要とする動物またはヒトに投与することを含む、ムスカリン性受容体を通して伝達される呼吸器、泌尿器、消化器系の疾患または障害に苦しむ動物またはヒトを治療または予防する請求項８に記載の方法。
【化７】
式ＩＩ
【請求項１０】
Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、ＱおよびＲ4が式Ｉで定義されたものと同じである式ＩＩＩ（Ｗはｐ＝０の（ＣＨ2）pであり、Ｘは原子がなく、Ｙはｑ＝０の（ＣＨ2）qであり、Ｒ6＝ＨおよびＲ7＝Ｈである式Ｉ）の構造を有する化合物、その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグまたは代謝産物の治療有効量を、治療を必要とする動物またはヒトに投与することを含む、ムスカリン性受容体を通して伝達される呼吸器、泌尿器、消化器系の疾患または障害に苦しむ動物またはヒトを治療または予防する請求項８に記載の方法。
【化８】
式III
【請求項１１】
Ａｒ、Ｒ1、Ｚ、ＱおよびＲ4が式Ｉで定義されたものと同じで、ｒが１〜４である式IV（Ｗはｐ＝０の（ＣＨ2）pであり、Ｘは原子がなく、Ｙはｑ＝０の（ＣＨ2）qであり、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ7＝Ｈ、および
Ｒ2＝
である式Ｉ）の構造を有する化合物、その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグまたは代謝産物の治療有効量を、治療を必要とする動物またはヒトに投与することを含む、ムスカリン性受容体を通して伝達される呼吸器、泌尿器、消化器系の疾患または障害に苦しむ動物またはヒトを治療または予防する請求項８に記載の方法。
【化９】
式ＩＶ
【請求項１２】
Ｒ4、ＺおよびQは式Ｉで定義されたものと同じであり、ｓが１〜２である式V（Ｗはｐ＝０の（ＣＨ2）pであり、Ｘは原子がなく、Ｙはｑ＝０の（ＣＨ2）qであり、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ7＝Ｈ、
Ｒ2＝
、
Ｒ1はヒドロキシ、Ａｒはフェニルである式Ｉ）の構造を有する化合物、その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグまたは代謝産物の治療有効量を、治療を必要とする動物またはヒトに投与することを含む、ムスカリン性受容体を通して伝達される呼吸器、泌尿器、消化器系の疾患または障害に苦しむ動物またはヒトを治療または予防する請求項８に記載の方法。
【化１０】
式Ｖ
【請求項１３】
疾患または障害が、尿失禁、低尿路症（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺繊維症、過敏性大腸症候群、肥満症、糖尿病、胃腸の運動過剰症である請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
疾患または障害が、尿失禁、低尿路症（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺繊維症、過敏性大腸症候群、肥満症、糖尿病、胃腸の運動過剰症である請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
疾患または障害が、尿失禁、低尿路症（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺繊維症、過敏性大腸症候群、肥満症、糖尿病、胃腸の運動過剰症である請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
疾患または障害が、尿失禁、低尿路症（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺繊維症、過敏性大腸症候群、肥満症、糖尿病、胃腸の運動過剰症である請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
疾患または障害が、尿失禁、低尿路症（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺繊維症、過敏性大腸症候群、肥満症、糖尿病、胃腸病である請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
請求項７に記載の医薬品組成物の治療有効量を、治療を必要とする動物またはヒトに投与することを含む、ムスカリン性受容体を通して伝達される疾患または障害であって、呼吸器、泌尿器、消化器系の疾患または障害に苦しむ動物またはヒトの治療または予防の方法。
【請求項１９】
疾患または障害が、尿失禁、低尿路症（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺繊維症、過敏性大腸症候群、肥満症、糖尿病、胃腸の運動過剰症である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式Ｉの化合物、
【化１１】
式Ｉ
およびその製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物の調製方法であって、式中、
Ａｒは、アリール環、または酸素原子、イオウ原子、および窒素原子からなる群から選択された１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を示し、このアリール環またはヘテロアリール環は、非置換でもよく、あるいは低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノまたはＮ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（たとえば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）を表し、
Ｒ2は、アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル環、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルケニル環、アリール環、または酸素原子、イオウ原子、および窒素原子からなる群から選択された１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を表し、このアリール環またはヘテロアリール環は、置換されていなくてもよく、あるいは低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノカルボニルから独立して選択された１〜３個の置換基で置換されてもよく、
Ｗは、ｐが０〜１を示す（ＣＨ2）pを表し、
Ｘは、酸素原子、イオウ原子、窒素原子を表すか、またはいずれの原子も表さず、
Ｙは、Ｒ5が水素またはメチルを示すＣＨＲ5ＣＯ、またはｑが０〜４を示す（ＣＨ2）qを表し、
Ｚは、酸素、イオウ、Ｒ10が水素、Ｃ1〜6アルキルを示すＮＲ10を表し、
Ｑは、ｎが０〜４を表す（ＣＨ2）nを表し、あるいはＲ8がＨ、ＯＨ、Ｃ1〜6のアルキル、アルケニル、アルコキシを表すＣＨＲ8を表し、あるいはＲ9がＨ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）を表すＣＨ2ＣＨＲ9を表し、
Ｒ6およびＲ7は、ＣＯＯＨ、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨ2から独立して選択され、
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ15の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基を表し、その任意の１〜６個の水素原子は、ハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、酸素原子、イオウ原子、および窒素原子からなる群から選択された１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルから独立して選択される基で置換でき、場合によっては、前記アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル基の環の１〜３個の水素原子を、低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノカルボニルで置換されていてもよい。
（ａ）Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑは以前に定義されたのと同じ意味であり、Ｐはアミノ基に対する保護基である式ＶＩＩＩの保護された化合物を得るために、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｒ6、およびＲ7が式Ｉに対して以前に定義されたのと同じ意味を有する、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩの化合物と縮合させ、
【化１２】
式ＶＩＩ
【化１３】
式ＶＩ
【化１４】
式ＶＩＩＩ
（ｂ）Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑは以前に定義されたのと同じ意味である式ＩＸの非保護化された中間体を得るために、脱保護基剤の存在下に式ＶＩＩＩの化合物を脱保護基化し、
【化１５】
式ＩＸ
（ｃ）Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｒ6、およびＲ7が以前に定義されたのと同じ意味を有する式Ｉの化合物を得るために、式ＩＸの中間体を適当なアルキル化剤またはベンジル化剤でＮ−アルキル化もしくはベンジル化する、
ことを含む方法。
【請求項２１】
Ｐが、アミノ基に対する任意の保護基であり、ベンジル基およびｔ−ブチロキシカルボニル基からなる群から選択される請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式ＶＩＩＩの化合物を得るため、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７−エン（ＤＢＵ）からなる群から選択される縮合化試薬の存在下に、式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物とを反応させる請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
式ＶＩＩＩの化合物を得るために、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、およびキシレンからなる群から選択される適当な極性非プロトン性溶媒中で、式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物の反応を行う請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物の反応を０〜１４０℃で行う請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
式ＩＸの化合物を得るために、パラジウム担持活性炭、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）および塩酸からなる群から選択される脱保護基剤によって、式ＶＩＩＩの化合物の脱保護基反応を行う請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
式ＩＸの化合物を得るために、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルからなる群から選択される適当な有機溶媒中で、式ＶＩＩＩの化合物の脱保護基反応を行う請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
式Ｉの化合物を得るために、Ｌが脱離基でありＲ4が前記定義と同じである適当なアルキル化剤またはベンジル化剤Ｌ−Ｒ4によって、式ＩＸの化合物のＮ−アルキル化またはＮ−ベンジル化を行う請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
脱離基がハロゲン、Ｏ−メスチル基、およびＯ−トシル基からなる群から選択される請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
式Ｉの化合物を得るために、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルからなる群から選択される適当な有機溶媒中で、式ＩＸの化合物をＮ−アルキル化またはＮ−ベンジル化を行う請求項２６に記載の方法。
【公表番号】特表２００６−５０２９８５（Ｐ２００６−５０２９８５Ａ）
【公表日】平成１８年１月２６日（２００６．１．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５１９０２９（Ｐ２００４−５１９０２９）
【出願日】平成１４年７月８日（２００２．７．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００２／００２６６３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／００４６２９
【国際公開日】平成１６年１月１５日（２００４．１．１５）
【出願人】（５９７０８４１１３）ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド (32)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１月２６日（２００６．１．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１４年７月８日（２００２．７．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００２／００２６６３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／００４６２９
【国際公開日】平成１６年１月１５日（２００４．１．１５）
【出願人】（５９７０８４１１３）ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド (32)
【Ｆターム（参考）】
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