本発明は、新規カテプシンS阻害物質、その医薬的に許容できる塩及びN−酸化物質、治療剤としてのそれらの使用及びそれらを調製する方法に関連する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、カテプシンプロテアーゼ活性に関連した疾患、特にカテプシンSの活性に関連した疾患を治療するための化合物及び組成物、並びに当該化合物を調製するための方法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
分野の説明
システインプロテアーゼは、当該酵素の活性部位におけるシステイン残基の存在を特徴とするペプチドのクラスである。システインプロテアーゼは、タンパク質の通常の分解及びプロセッシングに関連する。しかし、システインプロテアーゼの異常な活性、例えば、発現上昇又は活性の増強によりもたらされた異常な活性は病理学的結果を有しうる。これに関して、所定のシステインプロテアーゼが多くの疾患症状、例えば、関節炎、筋ジストロフィー、炎症、腫瘍浸潤、糸球体腎炎、マラリア、歯周病、異染性白質萎縮症などに関連する。カテプシンS活性の増加は多くの疾患の病理及び/又は症候学に寄与する。従って、カテプシンSプロテアーゼの活性を阻害する分子はかかる疾患の治療における治療剤として有用である。
【発明の開示】
【０００３】
発明の概要
本願は、カテプシンSの酵素活性を阻害し且つ式Ｉ、II又はIII ：
【化１】

（式中、A¹は−O−、−N(R)−又はSO₂−であり；
A²は−H、−F、−OH、又は−O−Rであり；
A³は−C（O）−X³又はシアノであり；そして
X²、X³、X⁴、X⁵、X⁷及びRは化学的な基又はラジカルである)
の骨格構造を有する化合物に関連する。
【０００４】
本発明の化合物は、上式の化合物から調製される非常に類縁する異性体及び誘導体をも含む。それらには、N酸化物誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体及びこの化合物の異性体の混合物、並びに医薬的に許容できる塩及びかかる化合物の溶媒和物が挙げられるがそれらに限定はされない。本願の目的に関して、式Ｉ、II又はIIIの「類縁化学実態」とは、式Ｉ、II又はIIIの化合物のN酸化物誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体及び異性体の混合物、医薬的に許容できる塩及びかかる化合物の溶媒和物を意味する。
【０００５】
本発明の１つの観点において、発明のポイントは、式Ｉ及びIIそれら自身の骨格構造にあり、ここで、X²、X³、X⁴、X⁵及びX⁷位における置換基は、それらの位置で置換されて良い任意の化学的な基もしくはラジカル(もしくは本明細書中以降に規定されたような一般的な置換基)であってよく、例えば、それら置換は、任意の常用の手段によってもしくは将来開発される任意の新たな技術によってなされうる。本願目的に関して、請求の範囲に述べられている置換基であって、請求の範囲の要素として働かないかあるいは請求の範囲を限定しない置換基は「一般置換基」に言及されている。
【０００６】
本発明の他の観点において、発明のポイントは式Ｉ及びIIの骨格構造に加えて、X²、X³、X⁴、X⁵及びX⁷位における有名な置換基である。本願目的に関して、「有名な置換基」とは、当が、本明細書中後で案内として開示された特異的な置換基を使用することによって、本発明の実験を過度に行うことなくX²、X³、X⁴、X⁵又はX⁷で実際に置換すると考えられるだろう当業者に周知の基又はラジカルを意味する。
【０００７】
本発明の他の観点において、本発明のポイントは、式Ｉ及び式IIの骨格構造に加えて本明細書中開示されたX²、X³、X⁴、X⁵及びX⁷位における特異的置換基にある。
【０００８】
本発明の他の観点は、式III ：
【化２】

（式中、A¹は−O−、−N(R)−又はSO₂−であり；
A²は−H、−F、−OH、又は−O−Rであり；
A³はシアノ又は−C（O）−X³であり；そして
X²、X³、X⁴、X⁵、X⁷及びRは一般的な置換基である)
の化合物である。
【０００９】
本発明の他の観点は、動物における疾患を治療するための方法に関連し、この方法はカテプシンSの阻害を妨げることができ、これらの疾患の病理学及び/もしくは症候学を阻害もしくは改善し、この方法は当該動物に対して治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含んで成る。
【００１０】
本発明の他の観点は、式Ｉ、II及びIIIの化合物を調製するための方法である。
【００１１】
定義：
「異性体」とは、本明細書中で使用される場合、同一の分子式を有するが、性質もしくはそれらの原子の結合の配列もしくはそれらの原子の空間中の配置が異なる式Ｉ、II及びIIIの化合物を意味する。異性体であって、それらの原子の空間における配置が異なる異性体は「立体異性体」と命名されている。お互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と命名されており、そして重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」又は時として「光学異性体」と命名されている。４つの同一ではない置換基に対して結合した炭素原子は「キラル中心」と命名されている。キラル中心を１つ有する化合物は、逆のキラリティーのエナンチオマー形態を２つ有する。「ラセミ」混合物は両エナンチオマーを１：１の比で含む。しかし、本願の観点から、ラセミ混合物は、両エナンチオマーがそれらの比に関係なく存在する場合に使用されている。１超のキラル中心を有する化合物は２^n-1（式中、nはキラル中心の数である）のエナンチオマー対を有する。１超のキラル中心を有する化合物は、個別のジアステレオマーとしてかあるいは「ジアステレオマー混合物」と命名されたジアステレオマーの混合物のいずれかとして存在しうる。キラル中心が１つ存在する場合、立体異性体は、キラル中心の絶対配置を特徴とされて良い。絶対配置とは、キラル中心に対して結合した置換基の空間における配置を意味する。エナンチオマーは、それらのキラル中心の絶対配置を特徴としており、そしてCahn、Ingod及びPrelogのR−及びS−順序付けルールによって記載される。立体化学的命名法に関する習慣、立体化学の決定のための方法及び立体異性体の分離は、当業者に周知である(例えば、“Advanced Organic Chemistry”第４版、March,Jerry,John Wiley＆Sons,New York，1992)を参照のこと。式Ｉ、II及びIIIの化合物を記載するために本明細書中で使用されている名称及び説明は、全ての考えられる立体異性体を包含するものと解される。従って、例えば、名称２−シクロヘキシルメチル−N−［１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミドとは例えば、（R）−２−シクロヘキシルメチル−N−［（S）−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド及び（S）−２−シクロヘキシルメチル−N−［（R）−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド及びそれらの任意の混合物又はラセミ体などを意味する。
【００１２】
「N酸化物誘導体」とは、式Ｉ、II及びIIIの化合物の、窒素が酸化された状態(即ち、O−N)誘導体にあり且つ所望の薬理学的活性を有する誘導体を意味する。
【００１３】
「医薬的に許容できる」とは、一般に安全であり、毒性がなく且つ生物学的でも本来不都合でもない医薬組成物を調製することにおいて有用であり、そして獣医学的使用並びにヒト医薬使用のために許容できることを意味する。
【００１４】
「医薬的に許容できる塩」とは、式Ｉ、II及びIIIの化合物の、上記のように医薬的に許容でき、そして所望の薬理活性を有する塩を意味する。かかる塩としては、酸付加塩であって、無機酸の例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、など；又は有機酸の例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナルトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの付加によって形成された酸付加塩が挙げられる。
【００１５】
医薬的に許容できる塩としては、存在する酸性プロトンが無機又は有機塩基と反応することができる場合に形成されうる塩基付加塩をも含む。許容できる無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシウムが挙げられる。許容できる塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミンなどが挙げられる。
【００１６】
「プロドラッグ」とは、in vivoにおいて代謝的手段によって式Ｉ、II及びIIIの化合物に転換可能である化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含む式Ｉ、II及びIIIの化合物のエステルは、in vivoで加水分解によって親分子へと転換可能でありうる。代わりに、カルボキシ基を含む式Ｉ、II又はIIIの化合物のエステルは、in vivoで加水分解により親分子へと転換可能でありうる。ヒドロキシ基を含む式Ｉ、II及びIIIの化合物の適切なエステルは、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート（gentisates）、イセチオネート、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メチルスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファメート及びキナ酸エステルである。カルボキシ基を含む式Ｉ、II及びIIIの化合物の適切なエステルは、F.J.Leinweber,Drug Metab.Res.,1987,Vol.18,p379に記載されているものである。ヒドロキシル基を含む式Ｉ、II及びIIIの化合物のエステルのうちの特に有用なクラスは、Bundgarrdら、J.Med.Chem.,1989、Vol.32,pp.2503〜2507によって記載されたものから選択され、そして例えば、置換された(アミノメチル)−ベンゾエートの、例えば、ジアルキルアミノ−メチルベンゾエートが挙げられ、ここで２つのアルキル基は、一緒に連結されているそして/又は酸素原子によってもしくは任意に置換された窒素原子、例えば、アルキル化された窒素原子、一層詳細には(モルフォリノ−メチル)ベンゾエートの例えば、３−又は４−(モルフォリノ−メチル)ベンゾエート、及び(４−アルキルピペラジン)ベンゾエートの例えば、３−又は４−(４−アルキルピペラジン−１−イル)ベンゾエートによって中断されている。
【００１７】
「保護された誘導体」とは、１又は複数の反応部位が２つの保護基により封鎖されている、式Ｉ、II及びIIIの化合物の誘導体を意味する。式Ｉ、II及びIIIの化合物の保護された誘導体は、式Ｉ、II及びIIIの化合物の調製において有用であるかあるいはそれら自身活性カテプシンS阻害物質でありうる際に有用である。適切な保護基にの包括的リストは、T.W.Greene,Protecting Group in Organic Synthesis 第３版、John Wiley ＆Sons,Inc.,1999において見出される。
【００１８】
「治療上有効な量」とは、動物に対して疾患を治療するために投与された場合、当該疾患を治療するために十分に有効である量を意味する。
【００１９】
「治療」又は「治療すること」とは本発明の化合物を任意に投与することを意味し、そして：
(１)疾患にかかりやすいがまだ当該疾患の病理学もしくは症候学を経験していないもしくは示していない動物おいて疾患の発生を予防すること、
(２)疾患の病理学もしくは症候学を経験しているもしくは示している動物において当該疾患を阻害すること(即ち、当該病理学及び/又は症候学の更なる展開を阻むこと)
(３)疾患の病理学もしくは症候学を経験しているもしくは示している動物において当該疾患を改善すること(即ち、当該病理学及び/又は症候学を反転させること)
を含む。
【００２０】
命名法：
式Ｉ、II及びIIIの化合物及びそれらの調製において使用された中間体及び出発物質は、IUPACに従う命名法のルールに従い命名されており、ここで特徴的な基は下記のとおり：酸、エステル、アミドなどのように主たる基として引用するための降順を有する。代わりに、化合物はAutoNom4.0(Beilstein Information Systems,Inc)によって命名されている。例えば、下の構造：
【化３】

を有する化合物は、(R)−N−[(S)−１−(５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル)−プロピル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−ブチルアミドに命名されている。
【００２１】
しかし、構造式と命名法による名称の両方によって言及される特定の化合物は、もし、当該構造式と命名法による名称が互いに一致すれば、構造式は命名法による名称を超えて優先されると解される。
【００２２】
本発明を特徴付ける様々な新規性の特徴は、本明細書に併合されて一部を形成する請求の範囲の特異性により主張される。本発明のよりよい理解のために、利点を動かし、その使用によって達成される特異的な目的、言及は、本発明の好適な実施態様を記載して説明する下の説明に対して作成されるべきだと解される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
好適な化合物：
本発明の好適な実施態様としての、化合物の１つの特定の集団は式Ｉ、II及びIII ：
【化４】

（式中、X²は、置換されたアルキルモチーフ又はスルホニルアルキルモチーフであり；
X³は、複素環モチーフ又はアミドモチーフであり；
X⁴及びX⁷は、独立して−H、−Rもしくは
【化５】

である、又はX⁴及びX⁷はどちらも一緒に炭素原子に対して結合し３〜６員シクロアルキル基を形成し；
X⁵は−H、−F、−OH又は−O−Rであり；
A¹は−O−、−N(R)−又はSO₂−であり；
A²は−H、−F、−OH、又は−O−Rであり；
A³はシアノ又は−C（O）−X³であり；そして
Rは１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分鎖を有するアルキル基である)
の化合物である。
【００２４】
本願の目的に関して、複素環モチーフは：
【化６】

である。
【００２５】
本願の目的に関して、アミドモチーフは：
【化７】

である。
【００２６】
本願の目的に関して、置換されたアルキルモチーフは：
【化８】

である。
【００２７】
本願の目的に関して、スルホニルアルキルモチーフは：
【化９】

である。
【００２８】
好適な実施態様のこの集団は、上に規定されたようなそれらの類縁する化学実態をも包含する。
【００２９】
更に好適な実施態様は、下の化合物：
２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−N−［（S）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−ブチルアミド、
（R）−２−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−N−［（S）−１−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−ブチルアミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［（S）−１−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−アミド、
４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−N−［（S）−１−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−ブチルアミド、
（R）−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−N−［（S）−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−ブチルアミド、
N−［（S）−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−ブチルアミド、
（R）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−N−［（S）−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−ブチルアミド、
（R）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−N−［１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−ブチルアミド、
４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（R）−２−シクロヘキシルメチル−N−［（S）−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
N−［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−２−（１−ベンジル−シクロプロピルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
N−［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−（２−フェニル−シクロプロピルメチル）−ブチルアミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−アミド、
４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（R）−２−（１−ベンジル−シクロプロピルメチル）−N−［（S）−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［（S）−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（S）−N−［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−２−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−N−［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−２−（１−ベンジル−シクロプロピルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド、
２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニル−プロピル］−アミド（ジアステレオマーの混合物）、
４−モルホリン−４−イル−N−［１−（オキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニル−プロピル］−４−オキソ−２−（２−フェニル−シクロプロピルメチル）−ブチルアミド（ジアステレオマーの混合物）、
（R）−２−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−N−［（S）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニル−プロピル］−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［（S）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル−アミド、
３−フェニルメタンスルホニル−N−［（S）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−プロピオンアミド、
（R）−４，４，６−トリメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ヘプタン酸［（S）−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（R）−４，４，６−トリメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ヘプタン酸［（S）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（R）−４，４，６−トリメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ヘプタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド、
（R）−２−（（S）−１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニル−プロピル］−アミド、
（S）−２−（１−フルオロ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド、
（R）−２−（（S）−１−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド、
（R）−N−［（S）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−２−シクロプロピルメタンスルホニルメチル−N−［（S）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（R）−２−（１−ベンジル−シクロプロピルメチル）−N−［（S）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−４，４，６−トリメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ヘプタン酸［（S）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（R）−５−シクロプロピル−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［（S）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（R）−N−［（S）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−２−（１−イソブチル−シクロプロピルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−２−（１−シクロプロピルメチル−シクロプロピルメチル）−N−［（S）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−N−［（S）−１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−２−シクロプロピルメタンスルホニルメチル−N−［（S）−１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（S）−２−（２−ベンゼンスルホニル−エチル）−N−［（S）−１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（S）−N−［（S）−１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−［２−（プロパン−２−スルホニル）−エチル］−ブチルアミド、
２−（１−メチル−シクロペンチルメチル）−４−モルホリン−４−イル−N−［１−（オキサゾロ［４，５−b］ピリジン−２−カルボニル）−プロピル］−４−オキソ−ブチルアミド、
（S）−３−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−ペンタン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
（S）−３−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−ペンタン酸ジエチルアミド、
N−（（S）−１−エチル−２，３−ジオキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−ブチルアミド、
（S）−３−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−ペンタン酸フェネチル−アミド、
（S）−３−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−ペンタン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
N−（１−シアノ−シクロプロピル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−ブチルアミド、
及びそれらの類縁する化学実態である。
【００３０】
薬理学及び有用性
本発明の化合物は、カテプシンSの阻害物質であり、例えば、カテプシンS活性が疾患の病理学及び/又は症候学に関連する疾患を治療するために有用である。例えば、本発明の化合物は、自己免疫疾患の例えば、限定ではないが、若年発症糖尿病、多発硬化症、尋常性天疱瘡、Graves病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、過敏性腸症候群、関節リウマチ及び橋本甲状腺炎、アレルギー性疾患例えば、限定ではないが、喘息並びに同種免疫反応の例えば、限定ではないが、器官移植又は皮膚移植の治療において有用でありうる。
【００３１】
カテプシンSは、過度のエラストリシスを伴う障害の、例えば、閉塞性肺疾患（例えば、気腫）、気管支炎、喘息及び気管支炎における過度の気道エラストリシス、肺炎及び心臓血管障害の例えば、プラーク破裂及びアテロームが挙げられる。カテプシンSは、微小繊維形成に関与し、従って、カテプシンSの阻害物質は全身性アミロイドーシスの治療において使用されるものでありうる。
【００３２】
本発明の化合物のシステインプロテアーゼ阻害活性は、当業者に公知の方法によって特定されて良い。プロテアーゼ活性を測定するための適切なin vitroアッセイ及び試験化合物によるそれらの阻害が知られている。典型的に、前記アッセイは、プロテアーゼが誘導した、ペプチドをベースとした基質の加水分解を測定する。プロテアーゼ阻害活性を測定するためのアッセイの詳細は、後に例４６、４７、４８、４９に開示さている。
【００３３】
投与及び医薬的組成物：
一般に、本発明の化合物は、単一でもしくは１又は複数の治療剤との組み合わせのいずれかにおいて、当業界で公知の任意の通常且つ許容できる方法により、治療上有効な量で投与されるだろう。治療上有効な量は、疾患の症度、対象者の年齢及び相対的な健康、使用される化合物の潜在性及び他の因子に依存して広く変わりうる。例えば、本発明の化合物の治療上有効な量は、約１μg/kg体重（μg/kg）〜約６０mg/kg体重（μg/kg）、典型的には、約１μg/kg体重〜約２０mg/kg体重の範囲でありうる。従って、８０kgのヒトの患者のための治療上有効な量は、約８０μg/日〜約４．８g/日、典型的には、約８０μg/日〜約１．６g/日である。一般に、個人的な知見及び本願の開示を頼りに働く当業者は、所定の疾患を治療するための本願の化合物の治療上有効な量を確定することができるだろう。
【００３４】
本願の化合物は、医薬組成物として、以下の経路：経口、全身（例えば、経皮、鼻腔内又は座薬によって）又は非経口（例えば、筋内、静脈内又は皮下）のうちの１つによって投与されて良い。組成物は、錠剤、ピル、カプセル、半固体、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁、エリキシル、エアロゾル、又は任意の他の適切な組成物の形態をとって良く、そして一般に、本発明の化合物は、１以上の医薬的に許容できる賦形剤との組み合わせにおいて含まれる。許容できる賦形剤は、無毒性の、助投与性であり、そして活性成分の治療上の利点に有害な影響を及ぼさない。かかる賦形剤は、任意の固体、液体、半固体であって良く、又はエアロゾル組成物の場合、一般に当業者に対して有効であるガス状組成物でありうる。
【００３５】
固体医薬賦形剤としは、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、ライス、コムギコ、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが挙げられる。液状及び半固体賦形剤は、水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール及び様々な油、例えば、石油、動物、野菜に由来するもの又は合成起源（例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、天然油、ゴマ油など）から選択されうる。好適な液体担体、特に注射可能溶液のための液体担体としては、水、生理食塩水、水性デキストロース及びグリコールが挙げられる。
【００３６】
前記組成物中の本発明の化合物の量は、製剤の型、単位投与形態のサイズ、賦形剤の種類及び医薬科学の当業者に公知の他の因子によって広く多彩であってよい。一般に、ある疾患を治療するための本発明の化合物の組成物は、０．０１重量％〜１０重量％、好適には、０．３重量％〜１重量％の活性成分を含んで成るだろうし、そして残りは１又は複数の賦形剤である。好適に、医薬組成物は、連続治療のために単位ユニット投与形態において、又は症状の緩和が特に必要とされている場合、適宜単位ユニット投与形態において投与される。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は例５０に記載されている。
【００３７】
化学：
本発明の化合物を調製するための方法：
本発明の化合物は公知方法を適用又は適合することによって調製されてよく、その方法とは、本明細書中又は刊行物、例えば、Comprehensive Organic Transformation、VCH出版社、1989においてR.C.Larockによって記載されたもの中で記載された方法を意味する。
【００３８】
本明細書中で記載された反応は、反応性官能基の例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基を保護するために必要であり、ここでこれらは最終産物中で、反応中にそれらの不都合な関与を避けるために、所望されている。常用の保護基は、標準的な実際に従って使用されて良く、例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry”John Wiley and Sons,1991におけるT.W. Greene及びP.G.M.Wutsを参照のこと。
【００３９】
本発明の化合物は、反応スキーム：
【化１０】

（式中、X²、X³、X⁴、及びX⁵の各々は本発明の概要における式Ｉについて規定したとおりである）
に従って進めることによって調製されてよい。
【００４０】
スキーム中に示されるように、式Ｉの化合物は式２の酸を式NH₂CX⁴X⁷−C（O）−X₃のアミノ化合物と縮合せしめることによって調製されてよい。前記縮合反応は、適切なカップリング剤（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウム、ヘキサフルオロホスフェース（PyBOP（登録商標））、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド ヒドロクロリド（EDCI）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（HBTU）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、Ｏ−（７−アザベンドトリゾール−１−イル）−１，１，３，３，テトラ−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）、など）及び任意に適切な触媒（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（HOAt）など）及び非求核性塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど又はそれらの任意の適切な組み合わせ）により周囲温度で行われて良く、そして完了に１〜１０時間を要す。
【００４１】
本発明の化合物は、反応スキーム：
【化１１】

に従って進めることによって調製されてよい。
【００４２】
前記縮合反応は、上記の適切なカップリング剤により行われてよく、そして酸化段階は、適切な溶媒中、周囲温度で、酸化剤（例えば、Dess-Martinペルヨージナン又は次亜塩素酸ナトリウム及びTEMPO）と行われてよい。反応スキーム２における方法による式Ｉの化合物の合成に関する詳細な説明は例１、２及び１０に開示されている。
【００４３】
類似して、式II及びIIIの化合物は、同スキーム１及び２に従って、対応する出発物質を伴い、即ち、対応する酸及びアミノ化合物を伴い合成されて良い。
【００４４】
式２の化合物は、式３の化合物と式X²L：
【化１２】

（式中、Lは脱離基であり、そしてX²とX⁵は本発明の概要で記載されたとおりである）
を反応せしめることによって調製されてよい。この反応は、アルキル化、しかる後にある温度でのアルカリ加水分解を伴い、その間形成されるカルボン酸はモノ−デカルボキシル化を受ける。デカルボキシル化は、適切な溶媒（メタノールなど）中、非常に強い塩基性条件下（例えば、１Nの水性水酸化ナトリウムの存在下）で行われてよい。
【００４５】
いくつかの式２の化合物は、下の反応スキーム：
【化１３】

（式中、Ryは例えば、ベンジル、イソブチル、シクロプロピルメチルである）
に従って調製されて良い。Ryは供された例には限定されない。Ryにおける他の置換基も満足な結果を供しえ、そして満足な置換基は、本発明の目的に関して「同等の置換基」に言及されている。
【００４６】
もし適用可能であるなら、化合物２は、キラルHPLCによってかあるいは当該化合物のラセミ混合物と光学活性のある分割剤と反応せしめジアステレオイソマー化合物の対を形成させ、当該ジアステレオマーを分離して光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として分割されて良い。ジアステレオマーは独特の物理特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し且つこれら非類似性を利用することによって容易に分離できうる。ジアステレオマーは、溶解度の違いに基づく分離/分割技術によって分離されて良い。化合物の、それらのラセミ混合物から立体異性体を分割するために適用可能である技術の詳細は、Jean Jacques Andre Collet, SamuelH. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons,Inc.(1981) 中に見出されうる。
【００４７】
式Ｉ、IIもしくはIIIの化合物は、医薬的に許容できる酸付加塩として、遊離塩基形態の当該化合物と医薬的に許容できる無機もしくは有機酸を反応せしめるによって調製できうる。代わりに、式Ｉ、IIもしくはIIIの化合物の医薬的に許容できる塩基付加塩は、遊離酸形態の当該化合物と医薬的に許容できる無機もしくは有機塩基を反応せしめるによって調製できうる。式Ｉ、IIもしくはIIIの化合物の医薬的に許容できる塩を調製するために適した無機及び有機酸及び塩基は本願の定義の節に開示されている。代わりに、式Ｉ、II及びIIIの化号物の塩形態は、出発物質又は中間体の塩を使用することで調製できうる。
【００４８】
式Ｉ、II及びIIIの化合物の遊離酸もしくは遊離塩基形態は、対応する酸付加塩もしくは塩基付加塩から調製できうる。例えば、酸付加塩の形態における式Ｉ、II又はIIIの化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することにより対応する遊離塩基へと転換されて良い。塩基付加塩の形態における式Ｉ、II又はIIIの化合物は、適切な酸（例えば、塩化水素酸など）で処理することにより対応する遊離酸へと転換されて良い。
【００４９】
式Ｉ、II及びIIIの化合物のN酸化物は、当業者に公知の方法によって調製されて良い。例えば、N酸化物は、未酸化形態の式Ｉ、II及びIIIの化合物を酸化剤（トリフルオロペル酢酸、ペルマレイン酸、ペル安息香酸、ペル酢酸、メタクロロペルオキシ安息香酸など）で適切な有機溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素の例えば、ジクロロメタン）中約０℃で処理することによって調製できうる。代わりに、式Ｉ、II及びIIIの化合物のN酸化物は、適切な出発物質のN酸化物から調製できうる。
【００５０】
未酸化形態の式Ｉ、II及びIIIの化合物は、式Ｉ、II及びIIIの化合物のN−酸化物形態から還元剤（例えば、イオウ、イオウ酸化物、トリフェニルフォスフィン、水素化ホウ素リチウム、水酸化ナトリウム、三塩化リン、トリブロミドなど）で、適切な不活性有機溶媒（アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中、０〜８０℃で処理することによって、調製されうる。
【００５１】
式Ｉ、II及びIIIの化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法（更なる詳細についてはSaulnierら（1994）,Bioorganic and Medicinal Chenmistry Letters Vol.4
P．1985）によって調製されて良い。例えば、適切なプロドラッグは、誘導体化されていない式Ｉ、II及びIIIの化合物と適切なカルバモイル化剤（１,１−アシルオキシカルボノクロリデート、パラトリニトロフェニルカルボネートなど）を反応せしめることによって調製されてよい。
【００５２】
式Ｉ、II及びIIIの化合物の保護された誘導体は、当業者に公知の方法によって調製されて良い。保護基を生み出してそれを除去するために適用できる技術に関する詳細についてはT.W.Greeenら,Protecting Groups in Organic Synthesis第３版、John Wiley＆Sons,Inc（1999）を参照のこと。
【００５３】
本発明の化合物は、都合良く調製されて良い、又は本発明を行う間に、溶媒和物（例えば、水和物）として形成されて良い。本発明の化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はメタノールなどの有機溶媒を使用することで、水性/有機溶媒混合物からの再結晶化によって都合よく調製されて良い。
【００５４】
本発明は、更に、限定ではないが、本発明の化合物（例）及びそれらの対応する中間体（参考）の調製を説明する下の例（例）によって説明される。これら特異的に説明された実施態様は、本発明をより広い範囲で行うための案内を供する。
【００５５】
参考１
（S）−２−アミノ−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オル
【化１４】

（S）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペンタノイン酸（２．００g、８．５７mmol）とN−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボキサミジン（１．０３g、１０．２９mmol）のジクロロメタン（２０mL）中の溶液を０℃で撹拌し、そして１．２５当量のN−シクロヘキシルカルボジイミン−N’−メチルポリスチレン（１．７０mmol/g、６．３０g、１０．７２mmol）を分注して加えた。この反応混合物を、１５℃に加温する間に３時間に渡り窒素下で撹拌した。この反応混合物をろ過し、残留物をジクロロメタンで洗浄してろ過物を真空で蒸発させて乾燥した[LC/MS m/z＝３３８（M+H+Na）]。このレジンをテトラヒドロフラン（２０mL）中に溶かしてマイクロ波リアクター（Smith Creator）中１６０℃で３時間に渡り加熱し、室温へと冷やし、そして真空下で蒸発させて乾燥させた[LC/MS m/z＝３２０（M+H+Na）]。この残留物をジクロロメタン（５０mL）中に溶かして、シクロロメタン中トリフルオロ酢酸中５０％溶液５０mとして滴下して加えた。３時間後、反応物を真空下で蒸発させて乾燥させて５０mLのジクロロメタン中に再度溶かした。３等量のシリサイクルトリアミン−３を加えて、混合物を一晩室温で撹拌した。混合物をろ過して、ジクロロメタンで洗浄した。真空下での蒸発により１．０４g（全体の６１％）得た[LC/MS m/z＝１９８（M+H+Na）]。
【００５６】
参考２
（S）−２−アミノ−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オル
【化１５】

（S）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペンタノイン酸（２．００g、８．５７mmol）とN−ヒドロキシ−ベンズアミジンのジクロロメタン（４０mL）中の溶液を０℃で撹拌した。N−シクロヘキシルカルボジイミド−N’−メチルポリスチレン（１．９０mmol/g、６g、１１．４mmol）を分注して加えた。この反応混合物を１時間に渡り窒素下で撹拌した。この反応混合物をろ過し、レジンをジクロロメタンで洗浄してろ過物を真空下で蒸発させて乾燥した[LC/MS m/z＝３５２（M+H⁺）、２９６（M+H⁺−イソブタン）]。この残留物をテトラヒドロフラン（２０mL）中に溶かしてマイクロ波リアクター（Smith Creator）中１８０℃で３時間に渡り加熱し、室温へと冷やし、そして真空下で蒸発させて乾燥させた。この粗製の産物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中５％〜６５％の酢酸エチルの勾配による溶出）により精製し、白色固体[LC/MS m/z＝３５６（M+Na⁺）、２３４（M+H⁺−Boc）]として産物を獲得した。
【００５７】
それをジクロロメタン（４５mL）中に溶かしてトリフルオロ酢酸（５mL）を加えた。２時間後、反応物を真空下で蒸発させた。残留物を５０mLのジクロロメタンに再度溶かした。シリサイクルトリアミン−３（９．９g、３９mmol）を加えて、この混合物を一晩室温で撹拌した。混合物をろ過して、ジクロロメタンで洗浄した。ろ過物を真空下での蒸発により白色固体として産物を７７５mg（全体の３８％）得た[LC/MS m/z＝２３４（M+H）]。
¹H NMR（CDCl₃）８．１２−８．０６（m，２H），７．５４−７．４５（m，３H），４．９３＆４．７５（２xd，J＝５Hz＆３．５Hz，１H），３．２５＆３．１１（２xm，１H），１．７８−１．４２（２xm，２H），１．０４＆１．０１（２xt，J＝７．５Hz，３H）。
【００５８】
参考３
（S）−２−アミノ−１−（５−フェニル−[１，２，４]オキサジオゾール−３−イル）−ブタン−１−オル
【化１６】

参考３は下の反応プロトコル：
【化１７】

に記載のように合成される。
【００５９】
{（S）−１−[ヒドロキシ−（N−ヒドロキシカルバムイミドイル）−メチル]−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２）
（２−シアノ−１−エチル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（９．５３g、４４mmol）のメタノール（８０ml）中の溶液を、０℃に冷却してメタノール（８０ml）中のヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３．０５、４４mmol）そしてメタノール（１０．２ml）中２５％ナトリウムメトキシド溶液で連続して処理した。０℃で５分に渡り撹拌して、冷浴を取り外して反応混合物を室温で５時間に渡り撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発させ、酢酸エチルと水の間で粗製物が分割された。有機層を分離し、乾燥（MgSO₄）させて減圧下で蒸発させて黄色油を獲得した。mplcによる精製、酢酸エチル−ヘプタンの混合物による溶出により、表題の化合物を白色固体（３．５g）として獲得した；MS：M（H⁺）248。
【００６０】
{１−[ヒドロキシ−（N−ベンゾイルオキシカルバムイミドイル）−メチル]−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３）
{１−[ヒドロキシ（N−ヒドロキシカルバムイミドイル）−メチル]−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２）（２．５g、１０mmol）のジクロロメタン（１２５ml）中の溶液を安息香酸（１．３６g、１１mmol）、EDCI（２．１４g、１１mmol）、HOBT（１．３７g、１０mmol）及びトリエチルアミン（１．３５ml、１１mmol）で処理し、そして室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いでMa₂SO₄上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製物をmplcによる精製、酢酸エチルとヘプタンの２：３（v/v）混合物中、１％トリエチルアミンによる溶出により、黄色固体（８５０mg）を獲得した；MS：MH⁺352。
【００６１】
２−アミノ−１−（５−フェニル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オル（５）
（３）（１．５g、４．３mmol）のジグリム中の溶液をマイクロ波リアクター（Smith Creator，S00219）中で４０分に渡り１５０℃で加熱した。Genevac Evaporator中８０℃で３時間に渡り真空下で溶媒を蒸発させて茶色の固体を獲得した。これをジクロロメタン（４０ml）中で行い、そしてトリフルオロ酢酸により室温で２時間に渡り処理した。溶媒を減圧下で蒸発させて乾燥させ、粗製物を水中に入れ（taken in）、DCMで洗浄し、1M NaOH溶液で水層を塩基性化し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層をMa₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて薄茶色の固体（３００mg）を獲得した。
¹H NMR（CDCl₃）８．１４−８．１０（m，２H），７．５９−７．４７（m，３H），４．８３＆４．６５（d，J＝５Hz，１H），３．１８−３．０５（２m，１H），１．７１−１．２０（m，２H），１．０５−０．９７（２Xt，J＝７．２Hz，３H）。
【００６２】
参考４
（S）−２−アミノ−１−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オル；トリフルオロ酢酸による化合物
【化１８】

{（S）−１−[ヒドロキシ−（N−ヒドロキシカルバムイミドイル）−メチル]−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４５２mg、１．８３mmol）のジオキサン（５mL）中の溶液をトリフルオロ酢酸無水物（０．３４９ml、２．４７mmol）で処理してマイクロ波リアクター（Smith Creator，S00219）中で７分に渡り１００℃で加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて粗製物を酢酸エチルとヘプタンの混合物によるフラッシュクロマトグラフィー溶出により精製して{（S）−１−[ヒドロキシ（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−メチル]−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを茶色の固体（４７６mg）として獲得した。
¹H NMR（CDCl₃）：５．００（d，J＝4Hz，１H），４．８２，４．６５（bd，J＝７Hz，１H），４．００，３．８５（ブロードm，１H），１．７８−１．５２（m，１H），１．５２−１．３２（m，１H），１．４４，１．３７（２xs，９H），１．０２（２xt，J＝７Hz＆４Hz，３H）。
MS：３４８（M＋Na）
【００６３】
{（S）−１−[ヒドロキシ（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−メチル]−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３．６g、０．０１１mol）の塩化メチレン（１５mL）中の溶液をトリフルオロ酢酸（８．５３ml、０．０１１mol）で処理して室温で３時間に渡り撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて（S）−２−アミノ−１−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オル；トリフルオロ酢酸による化合物を茶色の油（４．４２g）（ジアステレオマーの混合物）として獲得した。
¹H NMR（CDCl₃）：８．２２（bs，２H），７．０４（bs，１H），５．１４，４．９０（d，J＝４Hz＆７Hz，１H），３．４０−３．２８（m，１H），１．６４−１．３７（m，２H），０．８０（２xt，J＝７Hz，３H）。
MS：２２６（MH⁺）
【００６４】
参考５
（S）−２−アミノ−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オル；トリフルオロ酢酸による化合物
【化１９】

{（S）−１−[ヒドロキシ−（N−ヒドロキシカルバミドイル）−メチル]−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５２５mg、２．１３mmol）のジオキサン（５mL）中の溶液をプロピオン酸無水物（０．３００ml、２．３４mmol）で処理してマイクロ波リアクター（Smith Creator，S00219）中で３５分に渡り１５０℃で加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて粗製物を酢酸エチルとヘプタンの混合物により溶出させるフラッシュクロマトグラフィー溶出により精製して{（S）−１−[（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ヒドロキシ−メチル]−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを黄色の固体（４０６mg）（ジアステレオマーの混合物）として獲得した。
¹H NMR（CDCl₃）：４．９８−４．７２（m，２H），４．００，３．８８（m，１H），３．６４，３．４５（bs，１H），２．８９（２xq，J＝７．６Hz，２H），１．６９（m，１H），１．４７（m，１H），１．４５，１．３９（２xs，９H），１．４４−１．３６（m，３H），０．９８（２xt，J＝９Hz＆７Hz，３H）。
MS：３０８（M＋Na）
【００６５】
{（S）−１−[（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ヒドロキシ−メチル]−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２１４mg、０．７５１mmol）の塩化メチレン（５mL）中の溶液をトリフルオロ酢酸（０．５７８ml、７．５０４mmol）で処理して室温で３時間に渡り撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて（S）−２−アミノ−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オル；トリフルオロ酢酸による化合物を茶色の油（２２４mg）（ジアステレオマーの混合物）として獲得した。
¹H NMR（CDCl₃）：８．１０−７．３３（２xbs，３H），５．２４，５．０７（d，J＝３．５Hz＆５．５Hz，１H），３．７７，３．６２（bs，１H），２．９１（２xq，J＝７Hz，２H），１．７８（m，１H），１．７６−１．４０（m，１H），１．３９（２xt，J＝７Hz，３H），１．０２（２xt，J＝７．５Hz，３H）。
【００６６】
参考例６、７、８を下のスキームに従って調製した。
【化２０】

【００６７】
参考６
４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−酪酸
【化２１】

モルホリン（２３．６g、２７１mmol）を、ジクロロメタン（２００ml）中−５℃で懸濁せしめて１時間に渡り撹拌したたイタコン無水物（３０．３６g、２７１mmol）の撹拌した溶液に対して序々に加えた。この反応混合物を序々に室温に加温上昇させて減圧下、３０℃未満で蒸発させて粘性油を獲得した。これを酢酸エチルと練和し、２−メチレン−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸を白色固体（３６．８g、６８％）として獲得した。この産物を次の段階において更なる精製を伴わずに使用した。
【００６８】
２−メチレン−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸（１２．７４g、６４mmol）とベンジルスルフィン（sulphinic）酸（１０．０g、６４mmol）の混合物を無水トルエン（２７０mL）及び無水アセトニトリル（５５mL）中で懸濁させた。この混合物を８５℃に加温し、そして激しく３時間（この間、外浴温度は９５℃に上昇する）に渡り撹拌した。反応混合物を室温に冷却して真空下で濃縮させた。この固体レジンメタノール（およそ３５mL）を練和してろ過した。この固体を２×１５mLのメタノールで洗浄し、次いでエーテルで洗浄し、９．９gの産物を獲得した。親液体を濃縮して、３０mLのメタノールに入れた。この溶液を−２０℃で一晩静置した。生じる沈殿をろ過し、メタノール及びエーテルで洗浄し、２．１gの産物を獲得する。この組み合わされた産物（９．９+２．１＝１２．０g）はHPLC（UV解析２５４nM）によって８６％の純度であった。この物質をCH₂Cl₂中、２０％メタノール４００mL中に入れた。この濁った溶液をろ過して真空下で濃縮した。残留物を約５０mLのメタノールと練和し、ろ過して固体をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ１０．７gの産物を白色固体として、HPLC分析による純度９６％で獲得した。
¹H NMR（DMSO）：δ１２．６３（bs），７．４０（m，５H），４．５（dd，ABパターン，J＝１４Hz，２H），３．５３（m，４H），３．４０−３．２（m，７H），２．７８（d，２H）。LC（C₁₈Dynamaxカラム；CH₃CN/H₂O/０．１％ TFA；２０−１００CH₃CN、２０分に渡る；rt＝７．５９分）。
【００６９】
８０％エタノール/２０％ヘプタン/０．０１％TFAを使用するChiralpak ADカラムによるエナンチオマーのキラル分離により、（R）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−酪酸（６a）及び（S）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−酪酸（６b）を獲得した。
【００７０】
参考７
２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸
【化２２】

２−メチレン−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸（３．９８g、２０mmol）とイソブチルスルフィン酸（２．４４g、２０mmol）の混合物を無水トルエン（８０mL）及び無水アセトニトリル（２０mL）中で懸濁させた。この混合物を８５℃に加温し、そして激しく４．５時間に渡り撹拌した。この反応混合物を室温に冷却して真空下で濃縮させた。この残留物を、１０％メタノール/CH₂Cl₂により溶出させる９０gシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。３．７gの産物を油として獲得した。残留物をイソプロパノール（５mL）/エーテル（１００mL）と練和した。産物が沈殿し始めた。これを５℃へ１７時間に渡り（一晩）冷却した。産物をろ過によって回収し、エーテルで洗浄し、真空下で濃縮し２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸を白色固体（１．８g）として獲得した。
¹H NMR（DMSO）：δ１２．５９（bs，１H），３．５６−３．５２（m，５H），３．４３−３．４０（m，４H），３．３−３．１（m，２H），３．０８（d，２H），２．７９（m，２H），２．２０（m，１H），１．０６（d，６H）。MS：m/z３２０（M−H)^-。
【００７１】
７０％エタノール/７０％ヘプタン/０．０１％TFAを使用するChiralpak ADカラムによるエナンチオマーのキラル分離により、（R）−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸（７a）及び（S）２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸（７b）を獲得した。
【００７２】
参考８
２−シクロプロピルメタンスルホニルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸
【化２３】

無水トルエン（４５mL）及び無水アセトニトリル（９mL）中のシクロプロピルメチルスルフィン酸（１．８g、１５mmol）の溶液に対して、２−メチレン−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸（２．９８g、１５mmol）を加えた。生じる溶液を８５℃に加温してこの温度で４．５時間に渡り撹拌した。次いで、この不均質反応混合物を室温へと冷却せしめ、そして減圧下で濃縮した。次いで残留物を、ジクロロメタン中７％メタノールで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−シクロプロピルメタンスルホニルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸（１．９２g）を粘性油として獲得し、それを熱酢酸エチルから再結晶化させ白色固体を獲得した。
¹H NMR（CDCl₃）：δ８．２３（bs，１H），３．８０−３．５５（m，８H），３．５５−３．４０（m，２H），３．４−３．２（m，１H），３．２−２．８４（m，２H），２．９５（d，２H），１．２８−１．１５（m，１H），０．８４−０．６４（m，２H），０．４５−０．３５（m，２H）。
MS：３２０（MH⁺），３４２（M＋Na）。
燃焼分析：計算：C；４８．９，H；６．６，N；４．４。発見：C；４８．９，H；６．８，N；４．３
【００７３】
７０％エタノール/７０％ヘプタン/０．０１％TFAを使用するChiralpak ADカラムによるエナンチオマーのキラル分離により、（R）−２−シクロプロピルメタンスルホニルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸（８a）及び（S）２−シクロプロピルメタンスルホニルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸（８b）を獲得した。
【００７４】
参考例（９）〜（１４）を下のスキームに従って調製した。
【化２４】

【００７５】
参考９
（R）−２−（１−ベンジル−シクロプロピルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸
【化２５】

N₂下、tBuOH（１．３当量、１６．０mmol、１６．０mL）中tBuOK 1Mの加温した溶液（７５℃）に対して、コハク酸ジメチル（２．４２g、１４．７mmol、１．２当量）と１−ベンジル−シクロプロパンカルボアルデヒド（１．９７g、１２．３mmol）の混合物を序々に加えた。添加後、この混合物を更に５時間に渡り８５℃へ加熱し、真空で濃縮した。残留物を水（１５０mL）で希釈し、そしてエーテル（５０mL）で抽出した。この水層をpH１へ酸性化し、そしてエーテル（２×７５mL）で抽出した。この酸性抽出物を乾燥（MgSO₄）させて真空で濃縮した。残留物を９０gのシリカゲル上、酢酸エチル及びヘプタン（１：１〜２：１）で溶出させて精製し２−[１−（１−ベンジル−シクロプロピル）−メト−（Z）−イリデン]−コハク酸１−メチルエステルを明黄色油（３．０９６g、９１．８％の収率）として獲得した。
¹H NMR（CDCl₃）７．２（m，５H），７．０（s，１H），３．７５（s，３H），３．２（s，２H），２．７５（s，２H），０．８５（m，２H），０．７５（m，２H）。
【００７６】
２−[１−（１−ベンジル−シクロプロピル）−メト−（Z）−イリデン]−コハク酸１−メチルエステル（２．６８６、９．７９mmol）とナトリウムメトキシド（０．１当量、０．９８mmol、５２．９mg）の無水メタノール（２５mL）中の溶液をN₂で５分に渡り脱気し、（＋）−（２S，５S）−２，５−ジエチルホスホラノベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウムテトラフルオロボレート（２５mg）を加えた。この混合物を６０psiで２４時間に渡りハロゲン化し、そして真空で濃縮した。残留物をNaHCO₃（１５０mL）で希釈し、そしてこの溶液をNaOHで塩基性にし、そしてエーテル（８０mL）で抽出した。この水層をpH１に酸性化し、そしてエーテル（２×１００mL）で抽出した。この酸性抽出物を乾燥（MgSO₄）させて真空で濃縮し（R）−２−（１−ベンジル−シクロプロピルメチル）−コハク酸１−メチルエステルを明黄色油（２．４６５g、９１％の収率）として獲得した。
¹H NMR（CDCl₃）７．３m（５H），３．７５（s，３H），３．１５（m，１H），２．９（d，J＝１４．３Hz，１H），２．７５（dd，J＝１７．２，９．８Hz，１H），２．５（d，J＝１４．３Hz，１H），１．５８（dd，J＝１４．１，６．５Hz，１H），１．４（dd，J＝１４．２，９．３Hz，１H），０．６（m，１H），０．４（m，３H）。
【００７７】
N₂下、無水ジクロロメタン中、（R）−２−（１−ベンジル−シクロプロピルメチル）−コハク酸１−メチルエステル（２．４５３g、８．８８mmol）、ジイソプロピルアミン（１．１当量、９．７６mmol、１．２６g）とモルホリン（１．５当量、１３．３mmol、１．１６g）の溶液に対して、PyBOB（１．１当量、９．７６mmol、５．０８g）を加えた。この混合物を更に５時間に渡り室温で撹拌し、そして真空中で濃縮した。この残留物を酢酸エチル（１５０mL）中に溶かし、水（１００mL）、NH₄Cl（１００mL）、NaHCO₃（２×１００mL）、次いで水（１００mL）で洗浄した。この有機層を乾燥（MgSO₄）させて真空で濃縮した。残留物を１２０gのシリカゲル上、酢酸エチル及びヘプタン（１：１．５、１：１、〜２：１）で溶出させ、PyBOB残留物で汚染された所望の化合物を獲得した。酢酸エチル（合計２５０mL）を含むエーテル中の混合物の溶液を希HCl（１５０mL）、水（１５０mL）、希NaOH（１５０mL）、次いで水（１５０mL）で洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO₄）て真空中で濃縮し、（R）−２−（１−ベンジル−シクロプロピルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−コハク酸メチルエステルを白色固体（２．２９２g、７４．７％の収率）として獲得した。
¹H NMR（CDCl₃）７．３（m，５H），３．８（s，３H），３．６（m，６H），３．４（m，２H），３．２（m，１H），３．０（d，J＝１４．４Hz，１H），２．７（dd，J＝１６．１，１０．３Hz，１H），２．５（d，J＝１４．５Hz，１H），２．３（dd，J＝１６．２，３．９Hz，１H），１．６（dd，J＝１４，５．９Hz，１H），１．２７（dd，J＝１４，１０Hz，１H），０．５５（m，１H），０．４（m，３H）。
【００７８】
MeOH：H₂O（２：１vol.、２１mL）中の（R）−２−（１−ベンジル−シクロプロピルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−コハク酸メチルエステル（２．２９g、６．６３mmol）の溶液に対して、THF（５mL）、しかる後に水酸化リチウム一水和物（３．０当量、１９．９mmol、８３４．５mg）を加えた。混合物を室温で１９時間に渡り撹拌し、真空で冷却して濃縮した。残留物を水（１００mL）で希釈し、そしてエーテル（６０mL）で抽出した。この水層をpH１へ酸性化し、そして酢酸エチル（２×７０mL）で抽出した。この酸性抽出物を乾燥（MgSO₄）させて真空で濃縮し、（R）−２−（１−ベンジル−シクロプロピルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−コハク酸を無色油（２．１２８g、９６．８％の収率）として獲得した。
¹H NMR（CDCl₃）７．２５（m，５H），３．６５（m，６H），３．４５（m，２H），３．２（m，１H），２．９（d，J＝１４．４Hz，１H），２．７８（dd，J＝１６．３，１０．０Hz，１H），２．５５（d，J＝１４．５Hz，１H），２．４８（dd，J＝１６．５，４．０Hz，１H），１．６（m，２H），０．５（m，４H）。
【００７９】
参考１０
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸
【化２６】

参考９の一般手順に従うが、酢酸ジメチル及び２，２−ジメチル−プロピオンアルデヒドをアルデヒド成分として使用して、類似に調製した。
¹H NMR（CDCl₃）３．７（m，６H），３．５（m，２H），３．０（m，１H），２．７（dd，J＝１６．２，９．０Hz，１H），２．５（dd，J＝１６．３，４．５Hz，１H），１．９（dd，J＝１４．１，７．４Hz，１H），１．３（dd，J＝１４．１，４．２Hz，１H），１．０（s，９H）。
【００８０】
参考１１
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸
【化２７】

参考９の一般手順に従うが、酢酸ジメチル及び２，２−ジメチル−３−フェニル−プロピオンアルデヒドをアルデヒド成分として使用して、類似に調製した。
¹H NMR（CDCl₃）７．３（m，３H），７．１５（m，２H），３．７（m，６H），３．５（m，２H），３．０（m，１H），２．８（dd，J＝１６．４，９．２Hz，１H），２．６（s，２H），２．５（dd，J＝１６．５，４．４Hz，１H），２．０（dd，J＝１４．３，７．５Hz，１H），１．３（dd，J＝１４．３，３．９Hz，１H），０．９５（s，３H），０．９３（s，３H）。
【００８１】
参考１２
【化２８】

（R）−５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタノイン酸
参考９の一般手順に従うが、酢酸ジメチル及び３−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアルデヒドをアルデヒド成分として使用して、類似に調製した。
¹H NMR（CDCl₃）７．２（m，４H），６．５（t，J＝７４Hz，１H），３．６５（m，６H），３４５（m，２H），３．１（m，１H），２．７７（dd，J＝１６．４，９．２Hz，１H），２．７（d，J＝１３Hz，１H），２．６（d，J＝１３Hz，１H），２．５（dd，J＝１６．４，４．４Hz，１H），２．０（dd，J＝１４．１，７．６Hz，１H），１．３８（dd，J＝１４．２，３．７Hz，１H），０．９５（s，６H）。
【００８２】
参考１３
【化２９】

（R）−４，４，６−トリメチル−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ヘプタン酸
参考９の一般手順に従うが、酢酸ジメチル及び２，２，４−トリメチル−ペンタナールをアルデヒド成分として使用して、類似に調製した。
¹H NMR（CDCl₃）３．７（m，６H），３．５（m，２H），２．９（m，１H），２．７５（dd，J＝１６．３，９．６Hz，１H），２．４５（dd，J＝１６．２，４．０Hz，１H），２．８−１．０（m，８H），０．９（m，８H）。
【００８３】
参考１４
【化３０】

（S）−２−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−２−オキソ−酪酸
参考９の一般手順に従うが、酢酸ジメチル及び５−メチル−チオフェン−２−カルボアルデヒドをアルデヒド成分として使用して、類似に調製した。
¹H NMR（CDCl₃）６．６（m，２H），３．７（m，６H），３．４（m，２H），３．３（dd，J＝１４．２，５．０Hz，１H），３．２（m，１H），３．０２（dd，J＝１４．３，８．７Hz，１H），２．６８（dd，J＝１６．６，８．５Hz，１H），２．５８（dd，J＝１６．５，４．１Hz，１H），２．４５（d，J＝０．６Hz，３H）。
【００８４】
参考１５
２−アミノ−１−オキサゾロ[４，５−b]ピリジン−２−イル−ブタン−１−オル
【化３１】

２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（２５g、２２７mmol）、トリエチルオルトホルメート（７５ml）及びp−トルエンスルホン酸（６１mg）の混合物を１４０℃で８時間に渡り加熱した。過剰のトリエチルオルトホルメートを真空下で取り除いた。この産物を酸酸エチルから結晶化し、２２．５gのオキサゾロ[４，５−b]ピリジン；H¹ NMR（DMSO−δ）：９．２６（１H，s），８．７８（１H，d），８．４５（１H，d），７．７（１H，dd）；MS：１２０．８（M＋1）を再結晶化した。
【００８５】
３０mlのTHF中、オキサゾロ[４，５−b]ピリジン（６００mg、５mmol）を、イソプロパニル塩化マグネシウム（THF中２M、２．５ml、５mmol）を添加する前に０℃に冷却した。０℃で１時間に渡る撹拌の後、２０mlのTHF中（S）−(１−ホルミル−プロピル)−カルバミン酸tertブチルエステル(５７３mg、３mmol)を加えた。氷浴を取り除いて反応を室温へと加温した。反応混合物を２時間に渡り撹拌し、そして飽和した塩化アンモニウム溶液で急冷した。過剰のTHFを取り除いて粗製残留物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、無水MgSO₄で乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗製残留物をクロマトグラフィーにより精製し、３８３mgの産物；H１ NMR（DMSO−δ）：８．４２（１H，m），８．１８（１H，m），７．３（１H，m），６．８，６．６（１H，dd，d，0H、ジアステレオマー）、６．３，６．０２（１H，d，d，NH、ジアステレオマー）、４．８２，４．５（１H，m，m、ジアステレオマー）、１．８−１．３（２H，m），１．２，１．０５（９H，s，s、ジアステレオマー）、０．８９（３H，m）；MS：３０６．２（M−１），３０８．６（M＋１）を獲得した。
【００８６】
代替手順：THF（３００ml）中のオキサゾロ[４，５b]ピリジン(１２g、１００mmol)の撹拌した溶液に対して、７８℃、N₂の下、n−BuLi（６２．５mlのヘキサン中１．６M溶液）を滴下して加えた。１時間後、MgBr.Et₂O（２５．８g、１００mmol）を加え、そしてこの反応混合物を、THF（５０ml）中（S）−（１−ホルミル−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１１．４６g、６０mmol）で処理する前に１時間に渡り−４５℃に加温せしめた。この反応混合物を１時間に渡り撹拌し、飽和NH₄Clで急冷し、酢酸エチルで抽出し有機層を塩水で洗浄しMgSO₄で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、（S）−[１−(ヒドロキシ−オキサゾロ[４，５b]ピリジン−２−イル−メチル)−プロピル]−カルバミン酸tertブチルエステル（１４．１g）を獲得した。（S）−[１−(ヒドロキシ−オキサゾロ[４，５b]ピリジン−２−イル−メチル)−プロピル]−カルバミン酸tertブチルエステル（３１１mg、1mmol）及びMeCl₂（５ml）を混合してTFA（１ml）を室温で加えた。１時間に渡り撹拌した後に、溶媒及び過剰のTFAを真空下で除去し、３５５mgの２−アミノ−１−オキサゾロ［４，５b］ピリジン−２−イル−ブタン−１−オルTFA塩を生み出した。
【００８７】
参考１６
３−ベンジルスルホニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシチル）−プロピオン酸
【化３２】

２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−アクリル酸エチルエステル（１）
NaHを、室温で３０分に渡り撹拌したTHF（４０ml）中４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（５g、４９mmol）の溶液に対して加えた。THF（３０ml）中エチル２−（ブロモメチル）アクリレート（９．６g、４９mmol）の溶液を加えて室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷において冷却し、飽和したNH₄Cl溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Na₂SO₄）、そして１：９〜２：８（ｖ/ｖ）酢酸エチル−ヘプタン混合物で溶出させるmplcによって精製し、表題の化合物を黄色の油（６．５６g、６１％）として獲得した。MS：MH⁺２１５；LCMS保持時間３．２９分。
【００８８】
３−ベンジルスルファニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−プロピオン酸エチルエステル（2a）
エタノール（１００ml）中の２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−アクリル酸エチルエステル（２．２g、１０．２mmol）の懸濁を水（１０ml）中NaHCO₃（０．８６g、１０．２mmol）の溶液及びベンジルメルカプタン（１．１２ml、１０.２mmol）の溶液により室温で一晩処理した。エタノールを減圧下で蒸発して飛ばし、粗製物を酢酸エチルと水の間で分割し、有機層を分離し、そして１：９〜２：８（ｖ/ｖ）酢酸エチル−ヘプタン混合物により溶出させるmplcによって精製し、表題の化合物を薄黄色油（１．２７g）として獲得した。MS：３３９（MH⁺）；LCMS（プロトコールB）保持時間４．３分。
【００８９】
３−ベンジルスルファニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−プロピオン酸（３a）
エタノール（３０ml）中３−ベンジルスルファニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−プロピオン酸エチルエステル（１．２７g）の溶液を２NのNaOH（９．４ml）で一晩処理した。通常水により序々に表題の化合物を白色固体：MS：３３３（M＋Na）、３１１（M＋１）；LCMS保持時間３．７分として獲得する。
【００９０】
３−ベンジルスルファニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−プロピオン酸（参考１５）
MeOH（１０ml）と水（３０ml）の混合物中３−ベンジルスルファニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−プロピオン酸（１．１６g、３．７mmol）の溶液をオキソン（３．５g、５．６mmol）で一晩処理した。メタノールを減圧下で蒸発させて飛ばし、水層を酢酸エチルで抽出し、乾燥（Na₂SO₄）させ、そして減圧下で蒸発させ、表題の化合物を白色固体（１．３６g）として獲得した。MS：３６５（M＋Na）、３４３（MH⁺）；LCMS保持時間３．１分。
【００９１】
参考１７
２−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸
【化３３】

３：１−THF/H₂O中の１−（４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−ブタン−１，４−ジオン（1g）の０．０５Mの溶液を０℃で８当量の３０％H₂O₂、しかる後に２．０当量のLiOHで処理した。生じる混合物を０〜２５℃で基質が消費されるまで（およそ１時間）撹拌した。過剰の過酸化物を０℃において１０％過剰の１．５N水性Na₂SO₄で急冷した。水性NaHCO₃によりpHを９〜１０に緩衝化し、そしてTHFを蒸発後、オキサゾリドンキラル補助物質（auxiliary）をMeCl₂抽出によって回収した。カルボン酸を、酸性化（pH１〜２）させた水相EtOAc抽出によって単離し、次いでEtOAc及びヘキサンから再結晶化し、そして０．５８gの２−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸；H¹ NMR（DMSO−δ）：１２（１H，s，COOH），３．６−３．３（８H，m），２．８−２．３（３H，m），１．８−１．１（11H，m），０．９−０．７（２H，m）；MS：２８２．２（M−１），２８４．１（M＋１）を獲得した。
【００９２】
参考例（１８）〜（１９）を下のスキームに従って調製した。
【化３４】

【００９３】
参考１８
２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸
【化３５】

【００９４】
２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−マロン酸ジエチルエステル（１）
水（８ml）中のn−テトラブチルアンモニウム硫化水素（１．１８g、３．４８mmol）及びNaOH（５６０mg、１３．９mmol）の溶液に対して、DCM（８ml）中の４−（２−ブロモアセチルモルホリン）（１．４５g、６．９７mmol）及びマロン酸ジエチル（１．３４g、８．３６mmol）の溶液を加えた。この混合物を室温で３時間に渡り撹拌し、水（３０ml）で希釈し、そしてDCM（２×３０ml）で抽出した。有機層を乾燥（MgSO₄）して真空で濃縮した。残留物を１：２（ｖ/ｖ）酢酸エチル−ヘプタンで溶出させるクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−マロン酸ジエチルエステルを無色油（１．１９g、５９％）；¹H NMR（CDCl₃）４．２５（m，４H），４．０（t，J＝７．２Hz，１H），３．８−３．４５（m，８H），３．０（d，J＝７．４Hz，２H），１．３（t，J＝７．１Hz，６H）を獲得した。
【００９５】
２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−２−（３−フェニル−アリル）−マロン酸ジエチルエステル（２）
N₂下、無水THF（２ml）中のPd（OAc）₂（１７．５mg、０．０７８mmol）及びPPh₃（４０．９mg、０．１５６mmol）の混合物に対して、シンナミルアルコール（１０５.１mg、０．７８mmol）を加え、しかる後に無水THF（３ml）中の２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−マロン酸ジエチルエステル（２５０mg、０．８７mmol）及びNaH（１７．４mg、０．４３mmol）の溶液を加えた。次いで、BF₃（THF中１M、１ml、１mmol）を加え、そしてこの黄色の溶液を室温で６．５時間に渡り撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ml）で希釈し、そして１NのHCl（１０ml）及び塩水（２×２０ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO₄）させて真空で濃縮し、１：１（ｖ/ｖ）酢酸エチル−ヘプタン混合物で溶出させるクロマトグラフィーによって精製し、２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−２−（３−フェニル−アリル）−マロン酸ジエチルエステル（２）を厚い、黄色油（２６６．５mg、８５％）；¹H NMR（CDCl₃）７．２５（m，５H），６．４０（d，J＝１５．６Hz，１H），６．１（dt，J＝１５．８，７．７Hz），４．２（q，J＝７．１Hz，４H），３．６（m，６H），３．４５（m，２H），３．０５（d，J＝７．６Hz，２H），３．０（s，２H），１．２５（t，J＝７．１Hz，６H）。MS：404（MH⁺）として獲得した。
【００９６】
２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−２−（３−フェニル−プロピル）−マロン酸ジエチルエステル（３）
EtOH（１５ml）中の２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−２−（３−フェニル−アリル）−マロン酸ジエチルエステル（２５７mg、０．６３７mmol）の溶液をPd/Cにより５５Psiで７．５時間に渡り水素化した。触媒をセライトのパッド上でろ過してろ過物を真空下で蒸発させ、２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−２−（３−フェニル−アリル）−マロン酸ジエチルエステルを明黄色油（２６０mg）；¹H NMR（CDCl₃）７．４−７．１（m，５H），４．２０（q，J＝７．１Hz，４H），３．７−３．４（m，８H），３．０（s，２H），２．６（t，J＝７．６Hz，２H），２．２（m，２H），２．５５（m，２H），１．２０（t，J＝７．１Hz，６H）。MS：４０６（MH⁺）として獲得した。
【００９７】
２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−２−（３−フェニル−プロピル）マロン酸モノメチルエステル（４）
エタノールと水の２：１混合物（１２ml）中の２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−２−（３−フェニル−プロピル）マロン酸ジメチルエステル（９３４mg、２．３mmol）の溶液に対して、LiOH・H₂O（１９３．３mg、４．６１mmol）を加え、そして４０℃で１９時間に渡り撹拌した。エタノールを減圧下で蒸発させ、残留水性混合物をpH１に酸性化し、そして塩化メチレン（２×４０ml）で抽出した。有機層を乾燥（MgSO₄）させ、減圧下で、２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−２−（３−フェニル−プロピル）マロン酸モノメチルエステル（４）を厚い、黄色油（８３１mg）；¹H NMR（CDCl₃）７．４−７．１（m，６H），４．２５（q，J＝７．１Hz，２H），１．２５（t，J＝７．１Hz，３H）。MS：３７８（MH⁺）として獲得した。
【００９８】
２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸エチルエステル（５）
トルエン（２５ml）中の２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−２−（３−フェニル−プロピル）−マロン酸モノエステル（８０９mg、２．１４mmol）の溶液を還流下２３時間に渡り加熱した。この無色の溶液を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテル（５０ml）中に入れ、飽和したNaHCO₃で洗浄し、そしてMgSO₄上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸エチルエステルを黄色油（６１７mg）；¹H NMR（CDCl₃）７．３−７．１（m，５H），４．２（m，２H），３．８−３．４（m，８H），３．０（m，１H），２．７５（dd，J＝１５．９，９．４Hz，１H），２．６５（m，２H），２．３５（dd，J＝１５．９，５．１Hz，１H），１．８−１．５５（m，４H），１．２９（t，J＝７．１Hz，３H）。MS：334（MH⁺）として獲得した。
【００９９】
２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸（６）
MeOH−H₂Oの２：１混合物（１２ml）中の２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸エチルエステル（６０４mg、１．８１mmol）の溶液に対して、LiOH・H₂O（２２８mg、５．４３mmol）を加え、そして一晩室温で撹拌した。エタノールを減圧下で蒸発させ、残留物を水（４０ml）で希釈し、そしてエーテルで洗浄した。水層を1NのHClでpH１へ酸性化し、そしてジエチルエーテル（３×２５ml）で抽出した。この組み合わさった有機抽出物をMgSO₄で乾燥させて減圧下で、２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸を白色固体（４９２mg）；1H NMR（CDCl3）９．０−７．５（１H），７．４−７．１（m，５H），３．８−３．４（m，８H），３．０（m，１H），２．８（dd，J＝１６．４，９．６Hz，１H），２．６５（t，J＝７．２Hz，２H），２．４０（dd，J＝１６．４，４．３Hz，１H），１．９−１．５（m，４H）。MS：３０６（MH＋）として獲得した。
【０１００】
参考１９
２−（１−ベンジル−シクロプロピルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸
【化３６】

参考例１８に説明したスキームに従い、無色油として類似に調製した。
¹H NMR（CDCl₃）７．２５（m，５H），３．６５（m，６H），３．４５（m，２H），３．２（m，１H），２．９（d，J＝１４．４Hz，１H），２．７８（dd，J＝１６．３，１０．０Hz，１H），２．５５（d，J＝１４．５Hz，１H），２．４８（dd，J＝１６．５，４．０Hz，１H），１．６（m，２H），０．５（m，４H）。
【０１０１】
参考２０
２−（１−メチル−シクロペンチルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸
【化３７】

１−メチルシクロペンタノール（５g、５０mmol）に対して、４８％水性HBr（１５mL）を加えた。この混合物を３０分に渡り迅速に撹拌し、そしてヘキサン（２×５０mL）で抽出した。この組み合わさった有機層を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、そして真空下で蒸発させた。粗製の１−ブロモ−１−メチル−シクロペンタン（６．６g、４０．５mmol）を更なる精製を伴わずに使用した。
【０１０２】
トリブチルチンヒドリド（２．６９mL、１０mmol）、AIBN（１６４mg、１mmol）、及び１−ブロモ−１−メチル−シクロペンタン（２．４g、１５mmol）を、無水ベンゼン（２０mL）中のイタコン無水物（1g、８．９３mmol）の溶液に対して加え、そして３時間に渡り還流状態において加熱した。冷却後、ベンゼンを真空下で除去し、そして残留物を無水ジクロロメタン（２０mL）に溶かした。この溶液を−７８℃に冷却し、そしてモルホリン（１．５ml）を２分に渡り滴下して加えた。この混合物を２時間に渡り加温して室温にした。この混合物を、ジエチルエーテル（１００mL）及び飽和水性NaHCO₃溶液（１００mL）の間で分割した。この水層をジエチルエーテルで２回以上抽出し、６Nの水性HClで酸性化し、そして酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。この組み合わさった有機層を塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、そして真空下で蒸発させた。粗製の２−（１−メチル−シクロペンチルメチル）−４−モルホリン−４−イル−オキソ酪酸（４００mg、１．４１mmol）を更なる精製をすることなく使用した。
【０１０３】
参考２１
２−アミノ−１−ベンゾオキサゾール−２−イル−ブタン−１−オン；塩化水素
【化３８】

アミノアルコールをアミノケトン鋳型へ酸化するための一般手順に従い調製した。
【化３９】

【０１０４】
[１−(ベンソオキサゾール−２−イル−ヒドロキシ−メチル)−プロピル]−カルバミン酸tertブチルエステル(段階１)
DIPEA（０．３５ml、２mmol）及びジtertブチルジカルボネート（３５５mg、１．６３mmol）を無水塩化メチレン（１０ml）中の２−アミノ−１−ベンゾオキサゾール−２−イル−ブタン−１−オル（３２０mg、１．５５mmol）の溶液に対して加え、そして室温で４時間に渡り撹拌した。反応を飽和した水性NH₄Clで急冷し、そしてpHを中性に調整した。有機層を分離して水層を塩化メチレンで抽出した。この有機抽出物をMgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して[１−(ベンソオキサゾール−２−イル−ヒドロキシ−メチル)−プロピル]−カルバミン酸tertブチルエステル(５００ml)を獲得した。
【０１０５】
[１−(ベンソオキサゾール−２−カルボニル)−プロピル]−カルバミン酸tertブチルエステル(段階２)
Dess-Martinペルヨージナン（DCM中１５％（wt）、８．８g、３．１mmol）を無水塩化メチレン（１５ml）中の[１−(ベンソオキサゾール−２−イル−ヒドロキシ−メチル)−プロピル]−カルバミン酸tertブチルエステル（４７５mg、１．５５mmol）の溶液に対して加え、そして室温で４時間に渡り撹拌した。反応を飽和した水性NaHCO₃中のNa₂S₂O₃の溶液で急冷した。有機層を分離して水層をジクロロメタンで抽出した。この有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。ヘプタンと塩化メチレンの混合物により溶出させる、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより、オフホワイトの粉末として表題化合物（０．３８g）を獲得した。
【０１０６】
２−アミノ−１−ベンゾオキサゾール−２−イル−ブタン−１−オン；塩化水素（段階３）
塩化水素（１，４ジオキサン中４M、１ml）を無水塩化メチレン中の [１−(ベンソオキサゾール−２−カルボニル)−プロピル]−カルバミン酸tertブチルエステル（１００mg、０．３３mmol）の溶液に対して加え、そしてこの反応混合物を４時間に渡り室温で撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、表題の化合物を黄色みがかった固体（６５mg）として獲得した。
¹H NMR（DMSO）δ０．９９（t，J＝７．５Hz，３H），２．２０−２．０５（m，２H），４．９６（m，１H），７．５８（t，J＝７．４Hz，１H），７．６８（t，J＝７．４Hz，１H），７．９５（d，J＝８．２Hz，１H），８．０６（d，J＝８．２Hz，１H），８．７５（m，３H）；MS：２０７（M⁺）。
【０１０７】
参考例（２２）〜（２５）を下のスキームに示すようにして調製した。
【化４０】

【化４１】

【０１０８】
（S）−３−アセトキシ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸（１a）及び（S）−２−アセトキシ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸（１b）
モルホリン（１４．４８ml）及びトリエチルアミン（２３.１４ml、１６６mmol）を無水THF（６００ml）中の酢酸（S）−２，５−ジオキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル−エステル（２５g、１５８.１２mmol）の氷冷溶液に対して加え、そしてこの溶液を室温で週末に渡り撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を水で希釈し、１NのHClでpH２へ酸性化して酢酸エチルで抽出した。組み合わさった有機抽出物をMgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させ、（S）−３−アセトキシ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸及び２−アセトキシ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸の混合物（１４g）を白色固体として獲得した。
【０１０９】
（S）−３−ヒドロキシ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸メチルエステル（２a）
（S）−３−アセトキシ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸と２−アセトキシ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸（１１g、４４．８mmol）の無水メタノール（３０ml）中の混合物に対してジオキサン中のHCl（４M、７．３ml、２９．１６mmol）加え、そしてこの室温で５時間に渡り撹拌した。反応混合物を固体NaHCO₃で中和し、セライト/Na₂SO₄（１：１）の混合物を通じてろ過し、そして減圧下で濃縮した。酢酸エチルと塩化メチレンの混合物で溶出させる、シリカによるカラムクロマトグラフィーにより（S）−３−ヒドロキシ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸メチルエステル（６g）を獲得した。
【０１１０】
（E）−（R）−２−（（S）−１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペント−４−エノン酸メチルエステル（３a）
リチウムヘキサメチルジシラジド（THF中１M、１４．５ml、１４．５mmol）を、N₂下、−７８℃で無水THF（１５mL）中の（S）−３−ヒドロキシ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸メチルエステル（１．５ｇ、６．９mmol）の溶液に加えて、３０分に渡り撹拌した。次いで、臭化シンナミル（１．６g、７．３２mmol）を加えて、反応混合物を−７８℃で２時間に渡り撹拌し、室温まで加温し、そして室温で一晩撹拌した。この反応を飽和した塩化アンモニウム溶液で急冷し、１NのHClでpH６に調整し、そして酢酸エチルで抽出した。組み合わさった酢酸エチル抽出物をMgSO₄上で乾燥させて減圧下で濃縮し、黄色の固体を獲得した。酢酸エチルと塩化メチレンの混合物で溶出させる、シリカによるカラムクロマトグラフィーにより表題化合物を薄黄色の固体（１．１５g）として獲得した。
【０１１１】
（E）−（R）−５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（（S）−１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペント−４−エノン酸メチルエステル（３b）
上記手順に従うが、臭化シンナミルを１−（（E）−３−ブロモ−プロペニル）−２−ジフルオロメトキシ−ベンゼンに代え、類似して調製した。
【０１１２】
（R）−２−（（S）−１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸−メチルエステル（４a）
メタノール（１５ml）中の（E）−（R）−２−（（S）−１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペント−４−エノン酸−メチルエステル（１．５５g、４．６５mmol）の溶液をPd/C上５０psiで４時間に渡り水素化した。この触媒を、セライトを通じてろ過し、そしてこのろ過物を減圧下で濃縮して（R）−２−（（S）−１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸−メチルエステルを黄色の固体（１．４５g）として獲得した。
【０１１３】
（R）−５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（（S）−１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸メチルエステル（４b）
上記手順に従うが、（E）−（R）−５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（（S）−１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペント−４−エノン酸メチルエステルを使用することで類似して調製した。
【０１１４】
（R）−２−（（S）−１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸（２２）
THFと水の混合物（２：１、６ml）中の（R）−２−（（S）−１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸−メチルエステル（２３０mg、０．６９mmol）及びLiOH・H₂O（５７．５mg、１．３７mmol）の溶液を室温で２．５時間に渡り撹拌した。この反応物を水で希釈してTHFを減圧下で取り除いた。水溶液のpHを１NのHClで５に調節し、そして酢酸エチルで抽出した。この組み合わさった有機抽出物をMgSO₄上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させ、表題化合物を白色の固体（１８０mg）として獲得した。
¹H NMR（CDCl₃）δ１．９２−１．６０（m，４H），２．７５−２．６０（m，３H），３．７８−３．４５（m，９H），４．５（d，J＝８Hz，１H），７．３５−７．１８（m，５H）；
MS：３２２（M⁺）。
【０１１５】
（R）−５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（（S）−１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸（２３）
上記手順に従うが、（R）−５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（（S）−１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸メチルエステルを使用することで類似して調製した。
¹H NMR（CDCl₃）δ１．９０−１．６５（m，４H），２．７７−２．６８（m，３H），３．７０−３．５３（m，９H），４．５１（d，J＝４．４Hz，１H），６．５２（t，J＝７４Hz，１H），７．２８−７．１４（m，４H）；
MS：３８８（M⁺）。
【０１１６】
（S）−２−（１−フルオロ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸メチルエステル（６a）
（ジメチルアミノ）イオウ三フッ化物（２．０ml、１５．２mmol）を無水塩化メチレン（１５mL）中の（R）−２−（（S）−１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸メチルエステル（４a）（０．８５ｇ、２．５mmol）の氷冷溶液に対して加えて、この反応混合物を室温へと加温するする間一晩に渡り撹拌した。この反応を飽和した塩化アンモニウム溶液で急冷し、そして塩化メチレンで抽出した。有機抽出物をNa₂SO₄上で乾燥させて減圧下で濃縮した。酢酸エチルと塩化メチレンの混合物で溶出させる、シリカによるカラムクロマトグラフィーにより表題化合物をオフホワイトの固体（２３０mg）として獲得した。
¹H NMR（CDCl₃）δ１．９０−１．５８（m，４H），２．７８−２．５７（m，２H），３．２８−３．１０（m，１H），３．７５（s，３H），３．７４−３．４５（m，８H），５．４０−５．１２（m，１H），７．３５−７．１８（m，５H）；
MS：３３８（M⁺）。
【０１１７】
（R）−２−（１−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸メチルエステル（６b）
水酸化ナトリウム（鉱物油中６０％、１１４mg、２．８６mmol）を無水ジメチルホルムアミド中の（R）−２−（（S）−１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸メチルエステル（８００mg、２．３８mmol）の溶液に対して加えてしかる後にヨウ化メチル（０．７４ml、１１．９mmol）を加え、この反応混合物を２時間に渡り室温で撹拌した。この反応を水で希釈し、そして塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させて減圧下で濃縮した、表題化合物を無色油固体（６６０mg）として獲得した。
【０１１８】
（S）−２−（１−フルオロ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸（２４）
上記（２２）の手順に従うが、（S）−２−（１−フルオロ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸メチルエステル（６a）を使用することで類似して調製した。
¹H NMR（CDCl₃）δ１．８８−１．６２（m，４H），２．７８−２．６４（m，２H），３．３０−３．１５（m，１H），３．８０−３．５０（m，８H），５．４０−５．１６（m，１H），７．３６−７．１８（m，５H），８．７８−８．５０（b，１H）；
MS：３２４（M⁺）。
【０１１９】
（R）−２−（１−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸（２５）
上記（２２）の手順に従うが、（R）−２−（１−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸メチルエステル（６b）を使用することで類似して調製した。
¹H NMR（CDCl₃）δ１．９０−１．５８（m，４H），２．７４−２．６０（m，２H），２．９８−２．８４（m，１H），３．３６（s，３H），３．７８−３．４０（m，８H），４．３２（m，１H），７．３８−７．１６（m，５H），９．９４−９．５６（b，１H）； MS：３３６（M⁺）。
【０１２０】
参考２６
２−アミノ−１−オキサゾール−２−イル−ブタン−１−オル
【化４２】

２−アミノ−１−オキサゾール−２−イル−ブタン−１−オルを下の反応スキーム：
【化４３】

に従い調製した。
【０１２１】
段階１
トリエチルボラン（THF中１．０M、１４９．５ml、１４９．５mmol）をオキサゾール（１０．３３g、１４９．５mmol）に対して加え、そして４５分に渡り室温で撹拌した。次いでこの混合物を−７８℃に冷却して、n−BuLi（ヘキサン中２．５M、５９．８ml、１４９．５mmol）を滴下して加えて、窒素下で１時間に渡り撹拌せしめた。化合物（１）（８．０g、４２．７mmol）を２５mlのTHF中に溶かして反応混合物に対して加えた。この反応を−７８℃で５時間に渡り撹拌し、次いでそれを０℃へと１時間に渡り加温した。この反応を次いで−７８℃に戻し、エタノール（７００ml）中７％の酢酸で急冷し、それにより室温で一晩の撹拌を可能にした。この混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶かしてろ過した。ろ過物を真空で濃縮して残留物を酢酸エチル中で溶かし０．００５NのHClで二度、飽和した炭酸水素ナトリウム、及び塩水で二度洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で洗浄し、ろ過して真空で濃縮した。残留物を、１０〜４０％酢酸エチル/ヘプタンを使用する、シリカ上で精製し、[（S）−１−（ヒドロキシ−オキサゾール−２−イル−メチル）−プロピル]−カルバミン酸tertブチルエステル（（２）３．８５g）として獲得した。
【０１２２】
段階２
無水塩化メチレン（１０．０mL）中の[（S）−１−（ヒドロキシ−オキサゾール−２−イル−メチル）−プロピル]−カルバミン酸tertブチルエステル（２）（１.１g、４．２９mmol）の溶液に対して、窒素下、室温で撹拌する中で、４MのHCl（ジオキサン中、１０．７３ml）を滴下して加え、しかる後に５mlのメタノールを加えた。反応を一晩撹拌し、次いでin vacuoで濃縮し、（S）−２−アミノ−オキサゾール−２−イル−ブタノール−１−オルを茶色の固体（１．２g）として獲得した。
【０１２３】
参考２７
（S）−２−アミノ−１−オキサゾール−２−イル−４−フェニル−ブタン−１−オル
【化４４】

参考例２６ｍｐ手順に従い類似して調製した。
LCMS RT＝1.1分、２３１（M＋１）。
【０１２４】
参考２８
（S）−２−アミノ−１−オキサゾール−２−イル−ブタン−１−オン；塩化水素
【化４５】

[（S）−１−（ヒドロキシ−オキサゾール−２−イル−メチル）−プロピル]−カルバミン酸tertブチルエステルを使用することで参考例２１に関する一般手順に従い類似して調製した。
【実施例】
【０１２５】
実施例１
２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−N−[（S）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル]−ブチルアミド
【化４６】

塩化メチレン（６mL）中Novabiochem（４３６mg、０．８４１mmol、１．９３mmol/g負荷）に由来するPS−結合N−シクロヘキシルカルボジイミド（２％DVBで架橋されたHL２００〜４００メッシュ）の懸濁を、塩化メチレン（３mL）中の２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸で処理して、室温で１０分に渡り撹拌した。塩化メチレン（３mL）中の（S）−２−アミノ−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オル（９６mg、０．４１２mmol）の溶液を加え、そして反応混合物を室温で３時間に渡り撹拌した。この混合物をろ過してろ過物を減圧下で蒸発させた。酢酸エチルとヘプタンの混合物で溶出させる、フラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製し、N−｛（S）−１−［ヒドロキシ−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−メチル］−プロピル｝−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミドをオフホワイトの固体（４１mg）（ジアステレオマーの混合物）として獲得した。
MS：５３７（MH⁺）。
【０１２６】
塩化メチレン（６mL）中N−{（S）−１−[ヒドロキシ（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−メチル]−プロピル}−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸（４１mg、０．０７６mmol）をDess-Martinペルヨージナン（３９mg、０．０９２mmol）で処理し、そして室温で９０分に渡り撹拌した。この反応混合物を水中のNa₂S₂O₃の溶液（０．２６M）、飽和水性重炭酸溶液及び水で洗浄し、そしてNa₂SO₄上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をヘプタンと酢酸エチルの混合物により溶出させる、フラッシュクロマトグラフィーにより、２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−N−[（S）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル]−ブチルアミドをオフホワイトの固体（１８mg）（ジアステレオマーの混合物）としての表題化合物を獲得した。
MS：５３５（MH⁺）。
¹H NMR（CDCl₃）：８．２１（d，J＝７Hz，２H），７．８０，７．６４（d，J＝７Hz，１H），７．５６（t，J＝７Hz，３H），５．３２（m，１H），３．７９−３．５１（m，８H），３．５１−３．３６（m，２H），３．０８（２xdd，J＝１４Hz＆６Hz，１H），２．９７−２．９１（m，２H），２．９７−２．７０（m，２H），２．３８（m，１H），２．０８（m，１H），１．８８（m，１H），１．２６（m，１H），１．１５−１．０９（２xd，J＝７Hz，６H），１．０３（２xt，J＝７．５Hz，３H）。
【０１２７】
実施例２
（R）−２−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−N−[（S）−１−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル]−ブチルアミド酪酸
【化４７】

ジメチルホルムアミド（１０mL）中（R）−２−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸（２２３mg、０．７８８mmol）を連続して、（S）−２−アミノ−１−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オル；トリフルオロ酢酸との化合物（２６７mg、０．７８８mmol）、O−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−N,N,N’−N’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（２９９mg、０．７８７mmol）及びジイソプロピルエチルエミン（０．２４７ml、１．５７６mmol）で処理した。そして反応を室温で一晩に渡り撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに入れ、そして１Nの塩酸、飽和した水性重炭酸溶液及び水で洗浄し、そしてNa₂SO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させラッシュクロマトグラフィーにより粗製物を精製し、（R）−２−シクロヘキシルメチル−N−{（S）−１−[ヒドロキシ（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−メチル]−プロピル}−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸を黄色固体（３２４mg）として獲得した。
MS：４９１（MH⁺）。
【０１２８】
塩化メチレン（１０mL）中（R）−２−シクロヘキシルメチル−N−{（S）−１−[ヒドロキシ（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−メチル]−プロピル}−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド（３２４mg、０．６６１mmol）をDess-Martinペルヨージナン（３０８mg、０．７２６mmol）で処理し、そして室温で９０分に渡り撹拌した。この反応混合物をNa₂S₂O₃の水性溶液（０．２６M）、飽和水性重炭酸溶液及び水で洗浄し、そしてNa₂SO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をヘプタンと酢酸エチルの混合物により溶出させる、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（R）−２−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−N−[（S）−１−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル]−ブチルアミドをオフホワイトの固体（１０mg）として獲得した。
¹H NMR（CDCl₃）：６．６８（d，J＝６Hz，１H），５．１９（m，１H），３．７３−３．６０（m，４H），３．６０−３．５２（m，２H），３．５２−３．４０（m，２H），２．９７（m，１H），２．７１（dd，J＝１６Hz＆１０Hz，１H），２．２６（dd，J＝１６Hz＆３Hz，１H），２．１４−１．９６（m，１H），１．８８−１．４４（m，７H），１．３２−１．０７（m，５H），１．０２（t，J＝７Hz，３H），０．９５−０．７６（m，２H）。
MS：４８９（MH⁺）。
【０１２９】
実施例３
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸[（S）−１−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル]−アミド
【化４８】

上記例２の一般手順に従うが、（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸及び（S）−２−アミノ−１−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オル；トリフルオロ酢酸との化合物を使用することで類似して調製した。
¹H NMR（CDCl₃）：６．７９（d，J＝５Hz，１H），５．１６（m，１H），３．８６−３．５１（m，６H），３．５１−３．２８（m，２H），２．９６（m，１H），２．７２（dd，J＝１６Hz＆１０Hz，１H），２．２８（dd，J＝１６Hz＆３Hz，１H），２．１５−１．９６（m，１H），１．９６−１．７２（m，２H），１．１４（m，１H），１．００（t，J＝７Hz，３H），０．８８（s，９H）。
MS：４６３（MH⁺）。
【０１３０】
実施例４
４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−N−[（S）−１−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル]−ブチルアミド
【化４９】

上記例２の一般手順に従うが、４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル酪酸及び（S）−２−アミノ−１−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オル；トリフルオロ酢酸による化合物を使用することで類似して調製した。
¹H NMR（CDCl₃）：７．８２，７．６１（d，J＝６Hz，１H），７．４０（m，５H），５．０８（m，１H），４．２８（m，２H），３．７８−３．４７（m，７H），３．４７−３．３０（m，３H），２．９１（dd，J＝１４Hz＆７Hz，１H），２．８２−２．５６（m，２H），２．１４−１．９６（m，１H），１．９４−１．７６（m，１H），１．０２（t，J＝７．５Hz，３H）。
MS：５６１（MH⁺）。
【０１３１】
実施例５
（R）−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−N−[（S）−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル]−ブチルアミド
【化５０】

上記例２の一般手順に従うが、２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸及び（S）−２−アミノ−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オルを使用することで類似して調製した。
¹H NMR（CDCl₃）δ８．１２（d，２H），７．６６（d，１H），７．５４−７．４６（m，３H），５．２７（m，１H），３．６７−３．５７（m，７H），３．５１−３．４（m，３H），３．０８（dd，１H），２．９２−２．７９（m，４H），２．３６（m，１H），２．１１（m，１H），１．９０（m，１H），１．１０（d，６H），１．０５（t，３H）。
MS：m/z５３５（M⁺＋H）。
【０１３２】
実施例６
N−[（S）−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−ブチルアミド
【化５１】

上記例２の一般手順に従うが、４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−酪酸及び（S）−２−アミノ−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オルを使用することで類似して調製した。
¹H NMR（CDCl₃）：δ０．９８（t，３H），１．４３（t，３H），１．８０（m，１H），２．０３（m，１H），２．７４（m，２H），２．９５（m，１H），２．９８（q，２H），３．４−３．７１（m，１０H），４．２５（dd，１H），４．３０（dd，１H），５．２２（m，１H），７．３９（m，５H），７．６６（d，１H）。
LC/MS（２．８２分）m/z＝５２１（M＋H）。
【０１３３】
実施例７
（R）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−N−[（S）−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル]−ブチルアミド
【化５２】

上記例２の一般手順に従うが、４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−酪酸及び（S）−２−アミノ−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オルを使用することで類似して調製した。
¹H NMR（CDCl₃）：δ１．０３（t，３H），１．９１（m，１H），２．１３（m，１H），２．７２（dd，１H），２．７９（dd，１H），２．９５（dd，１H），３．４０（m，３H），３．６５（m，７H），４．２７（d，１H），４．３０（d，１H），５．２９（m，１H），７．４０（m，３H），７．５４（m，５H），８．１４（m，２H）。
MSm/z＝５６９（M＋H）。
【０１３４】
実施例８
４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸[１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル]−アミド
【化５３】

ジメチルホルムアミド（１０mL）中（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸（２００mg、０．７７８mmol）の溶液を連続して、（S）−２−アミノ−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オル；トリフルオロ酢酸との化合物（２３３mg、０．７７９mmol）、O−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−N,N,N’N’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（２９６mg、０．７７９mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２７１ml、１．５５９mmol）で処理した。そして反応を室温で一晩に渡り撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに入れ、そして１Nの塩酸、飽和した水性重炭酸溶液及び水で洗浄し、そしてNa₂SO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸{（S）−１−[（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ヒドロキシ−メチル]プロピル}−アミドを黄色固体（２７７mg）として獲得した。
MS：４２５（MH⁺）。
【０１３５】
塩化メチレン（６mL）中（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）ペンタン酸{（S）−１−[（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ヒドロキシ−メチル]−プロピル}−アミド（２７７mg、０．６５３mmol）をDess-Martinペルヨージナン（３３２mg、０．７８３mmol）で処理し、そして室温で９０分に渡り撹拌した。この反応混合物を水中のNa₂S₂O₃の溶液（０．２６M）、飽和水性重炭酸溶液及び水で洗浄し、そしてNa₂SO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をヘプタンと酢酸エチルの混合物により溶出させる、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸[１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル]−アミドを黄色の固体（４４mg）（ジアステレオマーの混合物）として獲得した。
¹H NMR（CDCl₃）：６．６０（d，J＝７Hz，１H），５．２４（m，１H），３．６６−３．５４（m，４H），３．５４−３．４６（m，２H），３．４４−３．２８（m，２H），２．９１（q，J＝８Hz，２H），２．９３−２．８３（m，１H），２．６８（dd，J＝１６Hz＆１０Hz，１H），２．２０（dd，J＝１６Hz＆４Hz，１H），１．９６（m，１H），１．８２（m，１H），１．７０（m，１H），１．３７（t，J＝７Hz，３H），１．０９（m，１H），０．８８（t，J＝７Hz，３H），０．８２（s，９H）。
MS：４２３（MH⁺）。
【０１３６】
実施例９
（R）−２−シクロヘキシルメチル−N−[（S）−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル]−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
【化５４】

上記例８の一般手順に従うが、（R）−２−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸及び（S）−２−アミノ−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オル；トリフルオロ酢酸との化合物を使用することで類似して調製した。
¹H NMR（CDCl₃）：６．５３（d，J＝７Hz，１H），５．３５（m，１H），３．７０−３．６１（m，４H），３．６１−３．５３（m，２H），３．５０−３．４０（m，２H），３．０１−２．９２（m，１H），２．９９（q，J＝８Hz，２H），２．７４（dd，J＝１６Hz＆１０Hz，１H），２．２５（dd，J＝１６Hz＆３．５Hz，１H），２．０５（m，１H），１．８５−１．６９（m，１H），１．７０−１．４８（m，６H），１．４４（t，J＝７．５Hz，３H），１．３２−１．０４（m，５H），０．９７（t，J＝７．５Hz，３H），０．９６−０．７８（m，２H）。
MS：４４９（MH⁺）。
【０１３７】
実施例１０
N−[（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル]−２−（１−ベンジル−シクロプロピルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
【化５５】

無水DCM（４．５mL）中の２−(１−ベンジル−シクロプロピルメチル)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸（５３mg、０．１６mmol）をN₂下でNovabiochem（１８８mg、０．０３２mmol、１．９３mmol/g負荷）に由来するPS−結合N−シクロヘキシルカルボジイミド（２％DVBで架橋されたHL２００〜４００メッシュ）の懸濁を、しかる後に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６．７mg、０．２７mmol）を加えた。室温で１５分に渡り撹拌した後、（S）−２−アミノ−１−ベンゾオキサゾール−２−イル−ペンタン−１−オル（３５．２mg、０．１６mmol）を加え、そして反応混合物を室温で一晩に渡り撹拌した。次いで、シラシクルトリスアミン（silacycle trisamine）（２２２mg、０．８mmol、３．６mmol/g負荷）を加え、そしてこの混合物を２時間に渡り撹拌せしめた。固体をろ過し、そしてろ過物を減圧下でろ過し、黄色の固体（８０mg）を獲得した。粗製物を、酢酸エチルとヘプタンの混合物により溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N−[（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−イル−ヒドロキシ−メチル）−ブチル]−２−（１−ベンジル−シクロプロピルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド（５５mg）を獲得した。
【０１３８】
N₂下、ジクロロメタン中のDess-Martinペルヨージナン溶液（DCM中１５％、０．２０６mmol）を無水ジクロロメタン中のN−[（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−イル−ヒドロキシ−メチル）−ブチル]−２−（１−ベンジル−シクロプロピルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド（５５mg、０．１０３mmol）の溶液に対して加え、そして室温で１時間に渡り撹拌した。混合物を反応を飽和NaHCO₃（２０mL）中のNa₂SO₃（６５．４mg）の溶液で急冷した。水層をジクロロメタン（２×２５mL）で抽出した。有機抽出物を乾燥（MgSO₄）させて水層を減圧下で濃縮した。残留物をヘプタンと酢酸エチルの混合物（１：１、次いで２：１）により溶出させる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、N−[（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル]−２−（１−ベンジル−シクロプロピルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミドを白色固体（４３mg）として獲得した。
¹H NMR（CDCl₃）：７．９２（d，J＝８Hz，１H），７．６７（d，J＝８Hz，１H），７．５６（t，J＝７．５Hz，１H），７．４７（t，J＝７．５Hz，１H），７．４２−７．１４（m，５H），６．７８，６．６４（d，J＝７Hz，１H），５．６３（m，１H），３．８４−３．５３（m，６H），３．５３−３．３２（m，２H），３．１８（m，１H），２．８８−２．５８（m，２H），２．５０（d，J＝１４．５Hz，１H），２．３０（m，１H），２．０８（m，１H），１．８２（m，１H），１．５８−１．３６（m，４H），０．９８（t，J＝７Hz，３H），０．５８−０．２６（m，４H）。
MS：５３２（MH⁺）。
【０１３９】
実施例１１
N−[（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル]−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−（２−フェニル−シクロプロピルメチル）−ブチルアミド
【化５６】

上記例１０の一般手順に従うが、４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−（２−フェニル−シクロプロピルメチル）−酪酸及び（S）−２−アミノ−１−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ペンタン−１−オルを使用することで類似して調製した。
LC/MS：RT＝３．３９分、MH⁺＝５１８
【０１４０】
実施例１２
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド
【化５７】

上記例１０の一般手順に従うが、（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）ペンタン酸及び（S）−２−アミノ−１−ベンゾオキサゾール−２−イル−ペンタン−１−オルを使用することで類似して調製した。
¹H NMR（CDCl₃）：７．９１（d，J＝８Hz，１H），７．６６（d，J＝８Hz，１H），７．５５（dt，J＝８Hz＆１．２Hz，１H），７．４７（dt，J＝８Hz＆１．２Hz，１H），６．７９（d，J＝７Hz，１H），５．６１（m，１H），３．７５−３．５８（m，６H），３．５６−３．４２（m，２H），３．０１（m，１H），２．７８（dd，J＝１６Hz＆１０Hz，１H），２．３０（dd，J＝１６Hz＆４Hz，１H），２．１１−２．０１（m，１H），１．９９−１．７４（m，２H），１．５４−１．４１（m，２H），１．１８（dd，J＝１４Hz＆３Hz，１H），０．９７（t，J＝７Hz，３H），０．９０（s，９H）。
MS：４５８（MH⁺）。
【０１４１】
実施例１３
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−アミド
【化５８】

上記例１０の一般手順に従うが、４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸及び（S）−２−アミノ−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オルを使用することで類似して調製した。
¹H NMR（CDCl₃）：８．１５（dd，J＝８Hz＆１．６Hz，２H），７．５７−７．５２（m，３H），６．８６（d，J＝６Hz，１H），５．３６（dd，J＝１２Hz＆７Hz，１H），３．７６−３．５４（m，６H），３．５４−３．３４（m，２H），３．０７−２．９３（m，１H），２．７８（dd，J＝１６Hz＆１０Hz，１H），２．３２（dd，J＝１６Hz＆３Hz，１H），２．１５（m，１H），２．００−１．８０（m，２H），１．１９（dd，J＝１４Hz＆３Hz，１H），１．０５（t，J＝７．５Hz，３H），０．９１（s，９H）。
MS：４７１（MH⁺）。
【０１４２】
実施例１４
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−アミド
【化５９】

上記例１０の一般手順に従うが、（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸及び２−アミノ−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ブタン−１−オルを使用することで類似して調製（ジアステレオマーの混合物として）した。
¹H NMR（CDCl₃）：８．１５（dd，J＝８Hz＆１．６Hz，２H），７．６１−７．４４（m，３H），７．３２−７．１６（m，３H），７．０９（d，J＝６．６Hz，２H），６．９３（d，J＝６．５Hz，１H），５．３５（dd，J＝１２Hz＆７Hz，１H），３．７６−３．５４（m，６H），３．５２−３．３４（m，２H），３．１１（m，１H），２．７６（dd，J＝１６Hz＆１０Hz，１H），２．５３（s，２H），２．２９（dd，J＝１６Hz＆３Hz，１H），２．０７（m，１H），２．０１（m，１H），１．９０（m，１H），１．２２（dd，J＝１４Hz＆３Hz，１H），１．０５（t，J＝７Hz，３H），０．８８（s，６H）。
MS：５４７（MH⁺）。
【０１４３】
実施例１５
４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド
【化６０】

上記例１０の一般手順に従うが、（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸及び（S）−２−アミノ−１−ベンゾオキサゾール−２−イル−ペンタン−１−オルを使用することで類似して調製した。
¹H NMR（CDCl₃）：７．９１（d，J＝７．６Hz，１H），７．６６（d，J＝８．１Hz，１H），７．５５（dt，J＝７Hz＆１Hz，１H），７．４７（dt，J＝８Hz＆１Hz，１H），７．３０−７．１５（m，３H），７．０９（d，J＝８Hz，２H），６．８６（d，J＝７Hz，１H），５．６２（m，１H），３．７５−３．５５（m，６H），３．５４−３．３８（m，２H），３．１２（m，１H），２．７７（dd，J＝１６Hz＆１０Hz，１H），２．５２（s，２H），２．２７（dd，J＝１６Hz＆４Hz，１H），２．１３−１．９４（m，２H），１．８１（m，１H），１．４７（m，２H），１．２１（dd，J＝１４Hz＆３Hz，１H），０．９８（t，J＝７Hz，３H），０．８８（s，６H）。
MS：５３４（MH⁺），０．８８（２xS，６H）。
【０１４４】
実施例１８
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−アミド
【化６１】

上記例１０の一般手順に従い類似して調製した。
^HNMR（CDCl₃），（ppm）：７．２０−７．２９（m，３H），７．１０−７．１９（d，２H），６．７８−６．８０（d，H），５．３１−５．３５（m，H），３．６１−３．６８（m，６H），３．４４−３．４８（m，２H），３．０６−３．２１（m，H），２．９６−３．０３（q，２H），２．７３−２．８２（dd，H），２．５３（s，２H），２．２４−２．３１（dd，H），１．９８−２．１８（m，２H），１．７８−１．８５（m，H），１．４３−１．４８（t，３H），１．１９−１．２４（dd，H），０．９６−１．０１（t，３H），０．８９（s，３H），０．８８（s，３H）。
MS：４９９（MH⁺）。
【０１４５】
実施例１９
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−アミド
【化６２】

上記例１０の一般手順に従い類似して調製した。
^HNMR（CDCl₃），（ppm）：７．１９−７．３０（m，３H），７．１０−７．１３（d，２H），６．８９−６．９１（d，H），５．１５−５．３２（m，H），３．６０−３．７３（m，６H），３．４４−３．４６（m，２H），３．０５−３．１４（m，H），２．７０−２．７８（dd，H），２．５３（s，２H），２．２５−２．３２（dd，H），１．９８−２．１５（m，H），１．７８−１．９０（m，H），１．２７−１．３２（m，H），１．１７−１．２２（dd，H），１．０１−１．０６（t，３H），０．８９（s，３H），０．８７（s，３H）。
MS：５３９（MH⁺）。
【０１４６】
実施例２０
（R）−２−（１−ベンジル−シクロプロピルメチル）−N−［（S）−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
【化６３】

上記例１０に与えた一般手順に従うが、（R）−２−（１−ベンジル−シクロプロピルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸及び（S）−２−アミノ−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オル；トリフルオロ酢酸との化合物を使用することで類似して調製した。
^HNMR（CDCl3），（ppm）：７．１９−７．３６（m，５H），６．３９−６．５５（d，H），５．３０−５．４４（m，１H），３．５２−３．６７（m，６H），３．３７−３．５２（m，２H），３．０６−３．１７（m，１H），２．９８−３．０６（q，２H），２．６６−２．８３（dd，１H），２．５５−２．８５（dd，２H），２．２５−２．３２（dd，H），２．０３−２．１５（m，１H），１．７４−１．８４（m，１H），１．４４−１．４９（t，３H），１．２５−１．５９（m，２H），０．９６−１．０１（t，３H），０．３０−０．５６（m，４H）。
MS：４９７（MH⁺）。
【０１４７】
実施例２１
（R）−５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−４−オキソ−エチル）−ペンタン酸［（S）−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアソール−３−カルボニル）−プロピル］ブチルアミド
【化６４】

上記例１０の一般手順に従い類似して調製した。
^HNMR（CDCl₃），（ppm）：７．０５−７．２８（m，４H），６．８５−６．８７（d，１H），６．２６−６．７６（t，H），５．２７−５．３４（m，１H），３．５５−３．６８（m，６H），３．４１−３．５２（m，２H），３．０８−３．１５（m，１H），２．９６−３．０８（q，２H），２．７２−２．８０（dd，H），２．５２−２．６９（dd，２H），２．２９−２．３５（dd，１H），１．９９−２．１９（m，２H），１．７１−１．８６（m，１H），１．４２−１．４７（t，３H），１．２２−１．３０（m，１H），０．９６−１．０４（t，３H），０．８９（s，３H），０．８６（s，３H）。
MS：５６５（MH⁺）。
【０１４８】
実施例２２
（S）−N−［（S）−１−（ベンゾオキサオール−２−カルボニル）−ブチル］−２−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
【化６５】

上記例１０の一般手順に従い類似して調製した。
^HNMR（CDCl₃），（ppm）：７．９０−７．９２（d，１H），７．６６−７．６９（d，１H），７．４６−７．５８（m，２H），６．９０−６．９２（d，１H），６．５３−６．５４（d，１H），６．３５−６．３６（d，１H），５．５２−５．５９（m，１H），３．６０−３．６８（m，６H），３．３８−３．６０（m，２H），３．０７−３．２０（m，２H），２．７７−２．９１（m，２H），２．３９−２．４６（dd，H），２．２８（s，３H），１．９４−２．０４（m，１H），１．７３−１．８６（m，１H），１．３９−１．６７（m，２H），０．９３−０．９８（t，３H）。
MS：４９８（MH⁺）。
【０１４９】
実施例２３
（R）−N−［（S）−１−（ベンゾオキサオール−２−カルボニル）−ブチル］−２−（１−ベンジル−シクロプロピルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
【化６６】

上記例１０の一般手順に従い類似して調製した。
¹H NMR（CDCl₃）：７．９２（d，J＝８Hz，１H），７．６７（d，J＝８Hz，１H），７．５６（dt，J＝７Hz＆１Hz，１H），７．４７（dt，J＝７Hz＆１Hz，１H），７．３７−７．１５（m，５H），６．６１（d，J＝７Hz，１H），５．６４（m，１H），３．７６−３．６３（m，４H），３．６３−３．５６（m，２H），３．５２−３．３６（m，２H），３．１４（m，１H），２．８０−２．６７（m，２H），２．５１（d，J＝１５Hz，１H），２．２８（dd，J＝１６Hz＆３．５Hz，１H），２．１４−１．９８（m，１H），１．９０−１．７５（m，１H），１．６０−１．３７（m，４H），０．９８（t，J＝７Hz，３H），０．６２−０．２７（m，４H）。
MS：５３２（MH⁺）。
【０１５０】
実施例２４
（R）−５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド
【化６７】

上記例１０の一般手順に従い類似して調製した。
^HNMR（CDCl₃），（ppm）：７．８９−７．９１（d，H），７．６４−７．６７（d，H），７．４３−７．６４（m，２H），７．０４−７．２３（m，４H），６．８６−６．８８（d，H），６．２５６−６．７４（t，H），５．５８−５．６５（m，H），３．５７−３．６８（m，６H），３．４６−３．５７（m，２H），３．１１−３．１７（m，H），２．７３−２．８２（dd，H），２．５２−２．６８（dd，２H），２．２９−２．３６（dd，H），１．９９−２．１１（m，２H），１．７６−１．８６（m，H），１．４２−１．５４（m，２H），０．９５−１．００（t，３H），０．８９（s，３H），０．８６（s，３H），１．３４−１．１０（dd，１H）。
MS：６００（MH⁺）。
【０１５１】
実施例２５
２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニル−プロピル］−アミド（ジアステレオマーの混合物）
【化６８】

上記例１０の一般手順に従うが、２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸及び（S）−２−アミノ−１−オキサゾール−２−イル−４−フェニル−ブタン−１−オルを使用することで類似して調製した。
¹H NMR（CDCl₃）：７．８０（d，J＝４．５Hz，１H），７．３４（d，J＝６Hz，１H），７．３０−７．２５（m，１H），７．２５−７．２０（m，３H），７．２０−７．１２（m，５H），７．１２−７．０６（m，１H），６．９２，６．６９（d，J＝８Hz，１H），５．５４（m，１H），３．７３−３．６０（m，４H），３．６０−３．５２（m，２H），３．４８−３．３８（m，２H），３．００−２．８０（m，１H），２．８０−２．３２（m，５H），２．４３−２．２２（m，２H），２．０５（m，１H），１．８７−１．５３（m，３H），１．５３−１．３７（m，１H）。
MS：５１８（MH⁺）。
【０１５２】
実施例２６
４−モルホリン−４−イル−N−［１−（オキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニル−プロピル］−４−オキソ−２−（２−フェニル−シクロプロピルメチル）−ブチルアミド（ジアステレオマーの混合物）
【化６９】

上記例Xの一般手順に従うが、４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−（２−フェニル−シクロプロピルメチル）−酪酸及び（S）−２−アミノ−１−オキサゾール−２−イル−４−フェニル−ブタン−１−オルを使用することで類似して調製した。
¹H NMR（CDCl₃）：７．８０（t，J＝２Hz，１H），７．３４（d，J＝６Hz，１H），７．２５−７．１７（m，４H），７．１５−７．０８（m，２H），７．０８−６．９７（m，３H），６．９６−６．８３（m，１H），６．７７，６．５２（d，J＝７Hz，１H），５．４７（m，１H），３．７３−３．６０（m，４H），３．６０−３．５３（m，２H），３．５３−３．３２（m，２H），３．０４（m，１H），２．８９−２．５１（m，３H），２．４６−２．１４（m，２H），２．１２−１．７７（m，２H），１．７５−１．５６（m，２H），１．５４−１．３３（m，１H），１．０１−０．７３（m，２H）。
MS：５３０（MH⁺）。
【０１５３】
実施例２７
（R）−２−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−N−［（S）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニル−プロピル］−４−オキソ−ブチルアミド
【化７０】

上記例１０の一般手順に従うが、（S）−２−アミノ−１−オキサゾール−２−イル−フェニル−ブタン−１−オル及び２−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸を使用することで類似して調製した。
¹H NMR：（CDCl₃）７．８０（s，１H），７．４０（s，１H），７．３０−７．０５（m，５H），６．７０（d，１H），５．６５−５．５０（m，１H），３．７５−３．３（m，８H），３．１０−２．９０（m，１H），２．９０−２．６０（m，３H），２．４５−２．２０（m，２H），２．１０−１．９０（m，１H），１．９０−１．４５（m，６H），１．３５−１．００（m，５H），１．００−０．７５（m，２H）
LCMS：RT＝３．２５分、M＋１＝４９６．４。
【０１５４】
実施例２８
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［（S）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピルアミド
【化７１】

上記例１０の一般手順に従い類似して調製した。
¹H NMR：（CDCl₃）８．１０（d，２H），７．５０−７．７０（m，３H），６．７３（d，１H），５．４０（m，１H），３．５８−３．７０（m，６H），３．４５（m，２H），２．９６（m，１H），２．７５（dd，１H），２．３０（dd，１H），２．１０（m，１H），１．７５−１．９５（m，２H），１．１８（dd，１H），０．９８（t，３H），０．９０（s，９H）。
LCMS：RT＝３．２０分、M＋１＝４７１．２。
【０１５５】
実施例２９
３−フェニルメタンスルホニル−N−［（S）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−プロピオンアミド
【化７２】

上記例１の一般手順に従うが、２−フェニルメタンスルホニルメチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−プロピオン酸及び（S）−２−アミノ−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１−オルを使用することで類似して調製した。
¹H NMR（CDCl₃）：８．２０（d，J＝７Hz，２H），７．６４（m，１H），７．５５（t，J＝７Hz，２H），７．４７−７．３３（m，６H），５．４９（m，１H），４．２８（m，２H），３．９８−３．８５（m，２H），３．８１−３．６５（m，２H），３．６４−３．５０（m，２H），３．４９−３．３７（m，２H），３．１９（m，１H），２．９２（２xdd，J＝１４Hz＆６．５Hz，１H），２．２４−２．０４（m，１H），２．００−１．７７（m，３H），１．７２−１．５１（m，２H），０．９８（２xt，J＝１０Hz＆７．５Hz，３H）。
MS：５５６（MH⁺）。
【０１５６】
実施例３０
（R）−４，４，６−トリメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ヘプタン酸［（S）−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］アミド
【化７３】

上記例１０の一般手順に従い類似して調製した。
LCMS：RT＝３．３５分、M+１＝４６５
【０１５７】
実施例３１
N−［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−ブチルアミド
【化７４】

上記例３４の一般手順に従い類似して調製した。
LCMS：RT＝３．２分、M+１＝５７０
【０１５８】
実施例３２
（R）−４，４，６−トリメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ヘプタン酸［（S）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−プロピル］アミド
【化７５】

例１０の一般手順に従うが、アミノ成分として（S）−２−アミノ−１−オキサゾール−２−イル−ブタン−１−オン；塩化水素及び酸性成分として（R）−４，４，６−トリメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ヘプタン酸を使用するが、更なる酸化段階を伴わないことで、類似して調製した。
LCMS：RT＝８．１３分、M+１＝４３６。M＋Na＝４５８
【０１５９】
実施例３３
（R）−４，４，６−トリメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ヘプタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド
【化７６】

上記例１０の一般手順に従い類似して調製した。
LCMS：RT＝３．６５分、M+１＝５００
【０１６０】
実施例３４
（S）−２−（１−フルオロ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［１−（ベンゾオキサオゾール−２−カルボニル）−プロピル］−アミド
【化７７】

PyBOP（８６mg、０．１６mmol）、DIPEA（０．０６５ml、０．３７mmol）及び２−アミノ−１−ベンゾオキサゾール−２−イル−ブタン−１（３６mg、０．１５mmol）を、無水塩化メチレン（４ml）中の（S）−２−（１−フルオロ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸（７a）（５０mg、０．１５mmol）の溶液に対して加え、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水で急冷し、溶媒を減圧下で除去し、水層を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をMgSO₄上で乾燥させて減圧下で濃縮した。酢酸エチルとヘプタンの混合物により溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、（S）−２−（１−フルオロ−モルホリン）−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［１−（ベンゾオキサゾール−２−イル−ヒドロキシ−メチル）−プロピル］−アミドを白色固体（３８mg）として獲得した。
【０１６１】
Dess-Martinペルヨージナン（DCM中１５重量％、０．１５mmol、４２５mg）を無水塩化メチレン（１５ml）中の（S）−２−（１−フルオロ−モルホリン）−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［１−（ベンゾオキサゾール−２−イル−ヒドロキシメチル）−プロピル］−アミド（０．０７４mmol）の溶液に対して加え、そして３時間に渡り撹拌した。反応を水性NaHCO₃中のNa₂S₂O₃（０．３７mmol、５６mg）で急冷し、有機層を分離し、水層を複数回塩化メチレンで抽出した。この有機抽出物をNa₂SO₄上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。酢酸メチルと塩化メチレンの混合物により溶出させる、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を白色固体（３０mg）として獲得した。
¹H NMR（CDCl₃）δ１．０２（t，３H），２．２６−１．４０（m，２＋２＋２H），２．７８−２．５８（m，２H），３．２４−３．０２（m，１H），３．７５−３．４８（m，８H），５．３８−５．０８（m，１H），５．７８−５．５２（m，１H），６．８８−６．５６（m，１H），７．３６−７．１５（m，５H），７．６０−７．４２（m，２H），７．７０（m，１H），７．９４（m，１H）；
MS５１０（M⁺）、５３２（M＋２３）。
【０１６２】
実施例３５
（S）−２−（１−フルオロ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド
【化７８】

例３４の手順に従って類似して調製した。
¹H NMR（CDCl₃）δ０．９８（t，３H），２．１８−１．４０（m，２＋２＋２＋２H），２．７４−２．５８（m，２H），３．９６−２．９８（m，１H），３．７８−３．４６（m，８H），５．３６−５．１６（m，１H），５．８０−５．５８（m，１H），６．７２−６．４８（m，１H），７．３６−７．１４（m，５H），７．６０−７．４８（m，２H），７．６５（m，１H），７．９２（m，１H）；
LCMS：RT＝３．５及び３．４分、M＋１＝５２４。
【０１６３】
実施例３６
（R）−２−（（S）−１−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−２−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド
【化７９】

例３４の手順に従って類似して調製した。
¹H NMR（CDCl₃）δ０．９８（t，３H），２．１８−１．４６（m，２＋２＋２＋２H），２．７４−２．５２（m，１＋２H），３．３４（s，３H），３．７８−３．５２（m，８H），４．３２（d，１H），５．８０−５．７０（m，１H），６．５６（d，１H），７．３６−７．１４（m，５H），７．６２−７．４６（m，２H），７．６８（m，１H），７．９２（m，１H）；
LCMS：RT＝３．３７分、M＋１＝５３６
【０１６４】
実施例３７
２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−プロピル］−アミド
【化８０】

例１０の一般手順に従うが、アミノ成分として（S）−２−アミノ−１−オキサゾール−２−イル−ブタン−１−オン；塩化水素及び酸性成分として２―（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸を使用するが、更なる酸化段階を伴わないことで、類似して調製した。
LCMS：RT＝２．８６分、M+１＝４４２
【０１６５】
実施例３８
（R）−２−（（S）−１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−プロピル］−アミド
【化８１】

例１０の一般手順に従うが、アミノ成分として（S）−２−アミノ−１−オキサゾール−２−イル−ブタン−１−オン；塩化水素及び酸性成分として（R）−２−（（S）−１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸を使用するが、更なる酸化段階を伴わないことで、類似して調製した。
¹H NMR（CDCl₃）δ１．０（t，３H），２．２２−１．６４（m，２＋２＋２H），２．７５−２．５５（m，２＋１H），３．７５−３．４５（m，８H），４．４４（m，１H），４．９８−４．６４（b，１H），５．５５−５．４５（m，１H），６．９８−６．７２（m，１H），７３４−７．１５（m，５H），７．３８（d，１H），７．８４（d，１H）。
MS：４５８（M⁺）。
【０１６６】
実施例３９
（R）−５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（（S）−１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［（S）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−プロピル］−アミド
【化８２】

例１０の一般手順に従うが、アミノ成分として（S）−２−アミノ−１−オキサゾール−２−イル−ブタン−１−オン；塩化水素及び酸性成分として（R）−５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（（S）−１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸を使用するが、更なる酸化段階を伴わないことで、類似して調製した。
¹H NMR（CDCl₃）δ１．２（t，３H），２．２２−１．１６４（m，２＋２＋２H），２．７５−２．５５（m，２＋１H），３．７５−３．４５（m，８H），４．３８−４．１０（b，１H），４．４４（m，１H），５．５５−５．４５（m，１H），６．８０−６．２８（t，１H），７．０８−６．７０（m，１H），７２６−７．１０（m，４H），７．３８（d，１H），７．８５（d，１H）。
MS：５２４（M⁺）。
【０１６７】
実施例４０
２−（１−メチル−シクロペンチルメチル）−４−モルホリン−４−イル−N−［１−（オキサゾロ［４，５b］ピリジン−２−カルボニル）−プロピル］−４−オキソ−ブチルアミド
【化８３】

２−（１−メチル−シクロペンチルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ酪酸（１００mg、０．３５mmol）をEDC（２５０mg、１．３mmol）、HOBt（２５０mg、１．６mmol）、及び（２S）−２−アミノ−１−オキサゾロ［４，５b］ピリジン−２−イル−ブタン−１−オル（１００mg、０．４８mmol）と組み合わせた。ジクロロメタン（４mL）を加え、そして４−メチルモルホリン（０．５mL）を加えた。混合物を周囲温度で２時間に渡り撹拌した。酢酸エチル（１５０mL）で希釈する後、この溶液を１Nの水性HCl、水、飽和させた水性NaHCO₃溶液及び塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そして真空下で蒸発させた。粗製の産物を無水ジクロロメタン（１０mL）中に溶かし、そしてDess-Martinペルヨージナン（５００mg、１．２mmol）を加えた。周囲温度で１時間に渡る撹拌後、混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、そして飽和した水性NaHCO₃中０．２６MのNa₂S₂O₃溶液で処理した。有機層を飽和した水性NaHCO₃及び塩水で処理し、MgSO₄で乾燥させて蒸発させた。産物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル１：１）により精製し、表題の化合物（４０mg、０．０８５mmol）をジアステレオマーの混合物（４０mg；０．０８５mmol）として獲得した。
LC-MS：溶出時間ジアステレオマー１＝３．９０分、４６９．６（M−１）、４７１．４（M＋１）。
溶出時間ジアステレオマー２＝３．９７分、４６９．６（M−１）、４７１．４（M＋１）。
（MS：API 150EX. LC：HP Agilent 1100 Series. カラム：Phenomenex, 5u ODS3 100A 100X3mm.; Flow Rate: ２ml/分。２溶媒勾配：溶媒Ａ；９９％水、１％アセトニトリル、０．１％AcOH。溶媒Ｂ、９９％アセトニトリル、１％水、０．１％AcOH。勾配１００％Ａ、０％Ｂ〜０％Ａ、１００％Ｂｔ＝０〜ｔ＝６分。次いで勾配を１００％Ａ、０％Ｂｔ＝７〜ｔ＝１５分に戻す）
【０１６８】
実施例４１
（S）−３−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−ペンタン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
【化８４】

この合成を、S.L.ら、J.Med.Chem.1994，Vol.37,pp.2918〜2929に類似するように行った。
¹H NMR（CDCl₃）δ８．５−８．４（m，２H），７．５−７．０（m，９H），５．０５（m，１H），４．６−４．０（m，４H），３．７−３．１（m，７H），２．９−２．５（m，２H），２．１−１．９（m，２H），１．８−１．５（m，２H），１．３−１．０（m，２H），１．０−０．８（m，３H）。
MS：５５９（MH⁺）。
【０１６９】
実施例４２
（S）−３−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−ペンタン酸ジエチルアミド
【化８５】

この合成を、Harbeson，S.L.ら、J.Med.Chem.1994，Vol.37,pp.2918〜2929に類似するように行った。
¹H NMR（CDCl₃）δ７．３７−７．１９（m，６H），４．７−４．５９（m，１H），４．２５−４．１（m，２H），３．６−３．０５（m，１３H），２．９６−２．５５（m，３H），１．８−１．７（m，２H），１．３−０．８（m，１０H）。
MS：５２５（MH⁺）、５４６（M＋Na）。
【０１７０】
実施例４３
N−（（S）−１−エチル−２，３−ジオキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−ブチルアミド
【化８６】

この合成を、Harbeson，S.L.ら、J.Med.Chem.1994，Vol.37,pp.2918〜2929に類似するように行った。
¹H NMR（CDCl₃）δ７．２−７．０（m，６H），４．７（m，１H），４．２（m，２H），３．６−３．２（m，１０H），２．９５（m，１H），２．８５−２．６（m，２H），２．０−１．３（m，７H），１．３−１．１（m，３H），１．０−０．８（m，３H）。
MS：５２２（MH⁺）、５４４（M＋Na）。
【０１７１】
実施例４４
（S）−３−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−ペンタン酸フェネチルアミド
【化８７】

この合成を、Harbeson，S.L.ら、J.Med.Chem.1994，Vol.37,pp.2918〜2929に類似するように行った。
¹H NMR（CDCl₃）δ７．４−６．８（m，１２H），５．１５（m，１H），４．２５−４．１５（m，２H），３．６−３．２（m，１２H），２．９４−２．５（m，５H），２．０−１．８（m，１H），１．６５−１．５５（m，１H），０．９０−０．８（m，３H）。
MS：５７２，５９６。
【０１７２】
実施例４５
（S）−３−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−ペンタン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
【化８８】

この合成を、Harbeson，S.L.ら、J.Med.Chem.1994，Vol.37,pp.2918〜2929に類似するように行った。
¹H NMR（CDCl₃）δ８．５１（m，１H），７．８６（m，１H），７．５（m，１H），７．４−７．１（m，７H），５．２（m，１H），４．３−４．２（m，３H），３．８−３．３（m，９H），３．１−２．６（m，４H），２．０（m，２H），１．７（m，２H），１．３−１．１（m，２H），０．９０（m，３H）。
MS：５７３（MH⁺）。
【０１７３】
実施例４６
カテプシンSアッセイ
様々な濃度の試験化合物の溶液を１０μLのジメチルスルホキシド（DMSO）中で調製し、そしてアッセイ用バッファー（４０μL、MES、５０mM（pH６．５）；EDTA２．５mM；及びNaCl、１００mMを含んで成る）中に希釈するために入れた。ヒトカテプシンS（０．２５μLのアッセイバッファー中、０．１５８pM）をこの希釈物に対して加えた。このアッセイ溶液を５〜１０秒間シェーカープレート上で混合し、フタをして３０分に渡り周囲温度でインキュベートした。Z−Val−Val−Arg−AMC（２５μLのアッセイ用バッファー中９nM）をこのアッセイ溶液に対して加え、そして加水分解を分光光学的に（λ４６０nmで）５分に渡り行った。見掛けの阻害定数（Ki）を、標準的なモデルを使用することで酵素進行曲線から計算した。出願人によって行われたアッセイに基づけば、以下の化合物が、１００nM未満のKi値を示した。
２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−N−［（S）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−ブチルアミド、
（R）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−N−［１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−ブチルアミド、
N−［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−２−（１−ベンジル−シクロプロピルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
N−［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−（２−フェニル−シクロプロピルメチル）−ブチルアミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−アミド、
４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド、
２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニル−プロピル］−アミド（ジアステレオマーの混合物）、
４−モルホリン−４−イル−N−［１−（オキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニル−プロピル］−４−オキソ−２−（２−フェニル−シクロプロピルメチル）−ブチルアミド（ジアステレオマーの混合物）、
（R）−２−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−N−［（S）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニル−プロピル］−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−４，４，６−トリメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ヘプタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド、
（R）−２−（（S）−１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニル−プロピル］−アミド、
（S）−２−（１−フルオロ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド、及び
（R）−２−（（S）−１−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド。
【０１７４】
実施例４７
カテプシンBアッセイ
様々な濃度の試験化合物の溶液を１０μLのジメチルスルホキシド（DMSO）中で調製し、そしてアッセイ用バッファー（４０μL：MES、N，N−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（BES）、５０mM（pH６）；ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、０．０５％；及びジチオトレイトール（DTT）、２．５mMを含んで成る）中へと希釈するために入れた。ヒトカテプシンB（２５μLのアッセイバッファー中、０．０２５pM）をこの希釈物に対して加えた。このアッセイ溶液を５〜１０秒間シェーカープレート上で混合し、覆をして３０分に渡り周囲温度でインキュベートした。Z−FR−AMC（２５μLのアッセイバッファー中２０nM）をこのアッセイ溶液に対して加え、そして加水分解を分光光学度法で（λ４６０nmで）５分に渡り行った。見掛けの阻害定数（Ki）を、標準的な数学的方法を使用することで酵素プログレス曲線から計算した。
【０１７５】
実施例４８
カテプシンKアッセイ
様々な濃度の試験化合物の溶液を１０vLのジメチルスルホキシド（DMSO）中で調製し、そしてアッセイバッファー（４０μL：MES、５０mM（pH５．５）；EDTA、２．５mM；及びDTT、２．５mMを含んで成る）中に希釈するために入れた。ヒトカテプシンK（２５μLのアッセイバッファー中、０．０９０６pM）をこの希釈物に対して加えた。このアッセイ溶液を５〜１０秒間シェーカープレート上で混合し、覆をして３０分に渡り周囲温度でインキュベートした。Z−Phe−Arg−AMC（２５μLのアッセイバッファー中４nM）をこのアッセイ溶液に対して加え、そして加水分解を分光光度法で（λ４６０nmで）５分に渡り行った。見掛けの阻害定数（Ki）を、標準的な数学的方法を使用することで酵素プログレス曲線から計算した。
【０１７６】
実施例４９
カテプシンLアッセイ
様々な濃度の試験化合物の溶液を１０μLのジメチルスルホキシド（DMSO）中で調製し、そしてアッセイ用バッファー（４０μL：MES、５０mM（pH５．５）；EDTA２．５mM；及び、２．５mMを含んで成る）をこの希釈物に対して加えた。ヒトカテプシンL（２５μLのアッセイバッファー中０．０５pM）をこの溶液に対して加えた。このアッセイ溶液を５〜１０秒間シェーカープレート上で混合し、覆をして３０分に渡り周囲温度でインキュベートした。Z−Phe−Arg−AMC（２５μLのアッセイバッファー中、１nM）をこのアッセイ溶液に対して加え、そして加水分解を分光光度法で（λ４６０nmで）５分に渡り行った。見掛けの阻害定数（Ki）を、標準的な数学的方法を使用することで酵素プログレス曲線から計算した。
【０１７７】
実施例５０
式Ｉ、II又はIIIの化合物を含有する代表的医薬組成物：
【表１】

【表２】

【表３】

【０１７８】
好適な実施態様に対して適用されるような本発明の基本的な新規特徴が記載され且つ示されているが、それらは、様々な省略及び置換及び変化が、説明された組成物及び方法の形態及び詳細において、当業者により本発明の精神を逸脱することなく作成されて良いと解される。例えば、同じ結果を達成するために同じように実質的に同機能を事実上する化学的基の置換及び/又は方法段階は本発明の範囲内であることがはっきりと示されている。
【０１７９】
本発明は、上記実施態様に限定さえることはなく、上記実施態様は、例示として示されているが、添付の請求の範囲に規定された保護の範囲内で様々な方法において変更されて良い。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ及びII：
【化１】

（式中、X²、X³、X⁴、X⁵及びX⁷は一般的な置換基である）
からなる群から選択される式の骨格構造を有する、化合物又は当該化合物の類縁化学物質。
【請求項２】
式Ｉ：
【化２】

（式中、X²、X³、X⁴、X⁵及びX⁷は一般的な置換基である）
の骨格構造を有する、請求項１に記載の化合物又は請求項１に記載の化合物の類縁化学物質。
【請求項３】
式II：
【化３】

（式中、X²及びX⁵は一般的な置換基である）
の骨格構造を有する、請求項１に記載の化合物又は請求項１に記載の化合物の類縁化学物質。
【請求項４】
式III ：
【化４】

（式中、A¹は−O−、−N(R)−又は−SO₂−であり；
A²は−H、−F、−OH、又は−O−Rであり；
A³はシアノ又は−C（O）−X³であり；そして
X²、X³、X⁴、X⁷及びRは一般的な置換基である)
の骨格構造を有する、化合物又は当該化合物の類縁化学物質。
【請求項５】
X²、X³、X⁴、X⁵及びX⁷が一般的な置換基である、請求項１に記載の化合物又は請求項１に記載の化合物の類縁化学物質。
【請求項６】
X²、X³、X⁴、X⁷及びRが一般的な置換基である、請求項２に記載の化合物又は請求項２に記載の化合物の類縁化学物質。
【請求項７】
X²がアルキルモチーフ又はスルホニルアルキルモチーフであり；
X³が複素環モチーフ又はアミドモチーフであり；
X⁴及びX⁷は独立して−H、−Rもしくは
【化５】

であるかあるいはX⁴及びX⁷が一緒に炭素原子に対して結合し３〜６員シクロアルキル基を形成し；
X⁵は−H、−F、−OH又は−O−Rであり；そして
Rは１〜６個の炭素原子を含む直鎖状又は分鎖状のアルキル基である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
X²が置換されたアルキルモチーフ又はスルホニルアルキルモチーフであり；
X³が複素環モチーフ又はアミドモチーフであり；
X⁴及びX⁷は独立して−H、−Rもしくは
【化６】

である、又はX⁴及びX⁷は一緒に炭素原子に対して結合し３〜６員シクロアルキル基を形成し；そして
Rは１〜６個の炭素原子を含む直鎖状又は分鎖状のアルキル基である、
請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
X³が複素環モチーフである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
A³が−C（O）−X³でありそしてX³は複素環モチーフである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
X³がアミドモチーフである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
A³は−C（O）−X³でありそしてX³がアミドモチーフである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
X⁷が−Hであり、X⁴は１〜４個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分枝状のアルキル基又は
【化７】

であり、そしてX⁵は−H又は−Fである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１４】
X⁵が−Hである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
X⁴が−CH₂CH₃、−CH₂CH₂CH₃、−C（CH₃）₃又は
【化８】

である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
X²が置換されたアルキルモチーフ又はスルホニルアルキルモチーフであり、X³が複素環モチーフ又はアミドモチーフであり、X⁴が−CH₂CH₃、−CH₂CH₂CH₃−C（CH₃）₃又は
【化９】

であり、X⁵及びX⁷が−Hである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物の類縁化学物質。
【請求項１８】
２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−N−［（S）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−ブチルアミド、
（R）−２−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−N−［（S）−１−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−ブチルアミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［（S）−１−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−アミド、
４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−N−［（S）−１−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−ブチルアミド、
（R）−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−N−［（S）−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−ブチルアミド、
N−［（S）−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−ブチルアミド、
（R）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−N−［（S）−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−ブチルアミド、
（R）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−N−［１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−ブチルアミド、
４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（R）−２−シクロヘキシルメチル−N−［（S）−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
N−［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−２−（１−ベンジル−シクロプロピルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
N−［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−（２−フェニル−シクロプロピルメチル）−ブチルアミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−アミド、
４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（R）−２−（１−ベンジル−シクロプロピルメチル）−N−［（S）−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［（S）−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（S）−N−［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−２−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−N−［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−２−（１−ベンジル−シクロプロピルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド、
２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニル−プロピル］−アミド（ジアステレオマーの混合物）、
４−モルホリン−４−イル−N−［１−（オキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニル−プロピル］−４−オキソ−２−（２−フェニル−シクロプロピルメチル）−ブチルアミド（ジアステレオマーの混合物）、
（R）−２−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−N−［（S）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニル−プロピル］−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［（S）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル−アミド、
３−フェニルメタンスルホニル−N−［（S）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−プロピオンアミド、
（R）−４，４，６−トリメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ヘプタン酸［（S）−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（R）−４，４，６−トリメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ヘプタン酸［（S）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（R）−４，４，６−トリメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ヘプタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド、
（R）−２−（（S）−１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニル−プロピル］−アミド、
（S）−２−（１−フルオロ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド、
（R）−２−（（S）−１−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド、
（R）−N−［（S）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−２−シクロプロピルメタンスルホニルメチル−N−［（S）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（R）−２−（１−ベンジル−シクロプロピルメチル）−N−［（S）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−４，４，６−トリメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ヘプタン酸［（S）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（R）−５−シクロプロピル−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［（S）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（R）−N−［（S）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−２−（１−イソブチル−シクロプロピルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−２−（１−シクロプロピルメチル−シクロプロピルメチル）−N−［（S）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−N−［（S）−１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−２−シクロプロピルメタンスルホニルメチル−N−［（S）−１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（S）−２−（２−ベンゼンスルホニル−エチル）−N−［（S）−１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（S）−N−［（S）−１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−［２−（プロパン−２−スルホニル）−エチル］−ブチルアミド、
２−（１−メチル−シクロペンチルメチル）−４−モルホリン−４−イル−N−［１−（オキサゾロ［４，５−b］ピリジン−２−カルボニル）−プロピル］−４−オキソ−ブチルアミド、
（S）−３−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−ペンタン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
（S）−３−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−ペンタン酸ジエチルアミド、
N−（（S）−１−エチル−２，３−ジオキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−ブチルアミド、
（S）−３−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−ペンタン酸フェネチル−アミド、及び
（S）−３−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−ペンタン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−N−［（S）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−ブチルアミド、
（R）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−N−［１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−ブチルアミド、
N−［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−２−（１−ベンジル−シクロプロピルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
N−［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−（２−フェニル−シクロプロピルメチル）−ブチルアミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−アミド、
４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド、
２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニル−プロピル］−アミド（ジアステレオマーの混合物）、
４−モルホリン−４−イル−N−［１−（オキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニル−プロピル］−４−オキソ−２−（２−フェニル−シクロプロピルメチル）−ブチルアミド（ジアステレオマーの混合物）、
（R）−２−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−N−［（S）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニル−プロピル］−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−４，４，６−トリメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ヘプタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド、
（R）−２−（（S）−１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニル−プロピル］−アミド、
（S）−２−（１−フルオロ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド、及び
（R）−２−（（S）−１−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１８に記載の化合物の類縁化学物質。
【請求項２１】
請求項１９に記載の化合物の類縁化学物質。
【請求項２２】
式Y：
【化１０】

（式中、Ryはベンジル、イソブチル又はシクロプロピルメチルである）
の化合物を合成する方法であって、
（a）
【化１１】

と
【化１２】

を反応せしめ
【化１３】

を提供し、そして次いで
（b）
【化１４】

と
【化１５】

を反応せしめ式Yの化合物を提供する、
段階を含んで成る方法。
【請求項２３】
医薬的に許容できる賦形剤との組み合わせにおいて、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物又は請求項１に記載の化合物の類縁化学物質を含んで成る医薬組成物。
【請求項２４】
医薬的に許容できる賦形剤との組み合わせにおいて、治療上有効な量の請求項４に記載の化合物又は請求項４に記載の化合物の類縁化学物質を含んで成る医薬組成物。
【請求項２５】
医薬的に許容できる賦形剤との組み合わせにおいて、治療上有効な量の請求項１６に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。
【請求項２６】
カテプシンSを阻害することにより、動物における疾患の病理学及び/又は症候学を予防、阻害又は改善できる、当該疾患を治療するための方法であって、当該方法は、当該動物に対して、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物又は請求項１に記載の化合物の類縁化学物質を投与することを含んで成る方法。
【請求項２７】
カテプシンSを阻害することにより、動物における疾患の病理学及び/又は症候学を予防、阻害又は改善できる当該疾患を治療するための方法であって、当該方法は、当該動物に対して、治療上有効な量の請求項４に記載の化合物又は請求項４に記載の化合物の類縁化学物質を投与することを含んで成る方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】

（式中、X²は置換されたアルキルモチーフ又はスルホニルアルキルモチーフであり、X³が複素環モチーフ又はアミドモチーフであり、X⁷は−Hであり、X⁴は１〜４個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分枝状のアルキル基又は
【化２】

であり、そしてX⁵は−H、−F、−OHもしくは−O−Rであり、そしてRは１〜６個の炭素原子を含む直鎖状又は分鎖状のアルキル基である）
の化合物。
【請求項２】
X⁵が−Hである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
X⁴が−CH₂CH₃、−CH₂CH₂CH₃−C（CH₃）₃又は
【化３】

である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−N−［（S）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−ブチルアミド、
（R）−２−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−N−［（S）−１−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−ブチルアミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［（S）−１−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−アミド、
４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−N−［（S）−１−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−ブチルアミド、
（R）−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−N−［（S）−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−ブチルアミド、
N−［（S）−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−ブチルアミド、
（R）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−N−［（S）−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−ブチルアミド、
（R）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−N−［１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−ブチルアミド、
４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（R）−２−シクロヘキシルメチル−N−［（S）−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
N−［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−２−（１−ベンジル−シクロプロピルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
N−［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−（２−フェニル−シクロプロピルメチル）−ブチルアミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−アミド、
４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（R）−２−（１−ベンジル−シクロプロピルメチル）−N−［（S）−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［（S）−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（S）−N−［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−２−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−N−［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−２−（１−ベンジル−シクロプロピルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド、
２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニル−プロピル］−アミド（ジアステレオマーの混合物）、
４−モルホリン−４−イル−N−［１−（オキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニル−プロピル］−４−オキソ−２−（２−フェニル−シクロプロピルメチル）−ブチルアミド（ジアステレオマーの混合物）、
（R）−２−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−N−［（S）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニル−プロピル］−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［（S）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル−アミド、
３−フェニルメタンスルホニル−N−［（S）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−プロピオンアミド、
（R）−４，４，６−トリメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ヘプタン酸［（S）−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（R）−４，４，６−トリメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ヘプタン酸［（S）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（R）−４，４，６−トリメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ヘプタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド、
（R）−２−（（S）−１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニル−プロピル］−アミド、
（S）−２−（１−フルオロ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド、
（R）−２−（（S）−１−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド、
（R）−N−［（S）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−２−シクロプロピルメタンスルホニルメチル−N−［（S）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（R）−２−（１−ベンジル−シクロプロピルメチル）−N−［（S）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−４，４，６−トリメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ヘプタン酸［（S）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（R）−５−シクロプロピル−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［（S）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（R）−N−［（S）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−２−（１−イソブチル−シクロプロピルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−２−（１−シクロプロピルメチル−シクロプロピルメチル）−N−［（S）−１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−N−［（S）−１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−２−シクロプロピルメタンスルホニルメチル−N−［（S）−１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（S）−２−（２−ベンゼンスルホニル−エチル）−N−［（S）−１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
（S）−N−［（S）−１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−［２−（プロパン−２−スルホニル）−エチル］−ブチルアミド、
２−（１−メチル−シクロペンチルメチル）−４−モルホリン−４−イル−N−［１−（オキサゾロ［４，５−b］ピリジン−２−カルボニル）−プロピル］−４−オキソ−ブチルアミド、
（S）−３−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−ペンタン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
（S）−３−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−ペンタン酸ジエチルアミド、
N−（（S）−１−エチル−２，３−ジオキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−ブチルアミド、
（S）−３−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−ペンタン酸フェネチル−アミド、及び
（S）−３−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−ペンタン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
からなる群から選択される化合物。
【請求項５】
２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−N−［（S）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボニル）−プロピル］−ブチルアミド、
（R）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−N−［１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−ブチルアミド、
N−［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−２−（１−ベンジル−シクロプロピルメチル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
N−［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−（２−フェニル−シクロプロピルメチル）−ブチルアミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ペンタン酸［１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−アミド、
（R）−４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル）−プロピル］−アミド、
４，４−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド、
２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニル−プロピル］−アミド（ジアステレオマーの混合物）、
４−モルホリン−４−イル−N−［１−（オキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニル−プロピル］−４−オキソ−２−（２−フェニル−シクロプロピルメチル）−ブチルアミド（ジアステレオマーの混合物）、
（R）−２−シクロヘキシルメチル−４−モルホリン−４−イル−N−［（S）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニル−プロピル］−４−オキソ−ブチルアミド、
（R）−４，４，６−トリメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ヘプタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド、
（R）−２−（（S）−１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（オキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニル−プロピル］−アミド、
（S）−２−（１−フルオロ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド、及び
（R）−２−（（S）−１−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−ペンタン酸［（S）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−ブチル］−アミド、
からなる群から選択される化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物のN−酸化物誘導体、プロドラッグ、保護された誘導体、異性体、異性体の混合物、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物である、請求項１に記載の化合物から誘導された化合物。
【請求項７】
請求項４に記載の化合物のN−酸化物誘導体、プロドラッグ、保護された誘導体、異性体、異性体の混合物、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物である、請求項４に記載の化合物から誘導された化合物。
【請求項８】
医薬的に許容できる賦形剤との組み合わせにおいて、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物又は請求項６に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。
【請求項９】
医薬的に許容できる賦形剤との組み合わせにおいて、治療上有効な量の請求項４又は請求項７に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。
【請求項１０】
式Y：
【化４】

（式中、
Ryはベンジル、イソブチル又はシクロプロピルメチルである）
の化合物を合成する方法であって、
（a）
【化５】

と
【化６】

を反応せしめ
【化７】

を提供し、次いで
（b）
【化８】

と
【化９】

を反応せしめ式Yの化合物を提供する、
段階を含んで成る方法。

【公表番号】特表２００６−５１２２８９（Ｐ２００６−５１２２８９Ａ）
【公表日】平成１８年４月１３日（２００６．４．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５１７７９４（Ｐ２００４−５１７７９４）
【出願日】平成１５年６月２５日（２００３．６．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０１９９６０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／００２４９１
【国際公開日】平成１６年１月８日（２００４．１．８）
【出願人】（３０１０７０３６８）アベンティス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (2)
【氏名又は名称原語表記】Ａｖｅｎｔｉｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　Ｉｎｃ．
【出願人】（５００５０２４９５）アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (8)
【氏名又は名称原語表記】ＡＸＹＳ　ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，　ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】