レベチラセタムの調製法
【解決手段】本発明はレベチラセタムの調製方法に関し、より詳細には（±）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸アミドのジアステレオ異性体混合物の結晶化誘導による動的分割を特徴とするレベチラセタムの改良調製方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はレベチラセタムの調製法に関し、より詳細には、（±）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド誘導体のジアステレオ異性体混合物の結晶化誘導による動的分割によって特徴付けられる、レベチラセタムを調製するための改良方法に関する。
【０００２】
また、本発明は、新規な中間体及び鏡像異性的に純粋な最終生成物の調製における該中間体の使用についても開示する。
【０００３】
レベチラセタム（（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド）は、中枢神経系の低酸素性侵襲や虚血性侵襲の治療や予防のための保護剤として有用な薬物である。レベチラセタムは、癲癇を有する四歳以上の小児や成人における部分発作を治療する上での補助的療法として知られているケプラ（ＫＥＰＲＡTM）（錠剤及び矯味液剤）の有効成分である。
【０００４】
レベチラセタムは特許文献１（ＵＣＢ株式会社）にて最初に記載されたが、該特許においては、公知のラセミ体（一般名：エチラセタム）と比べてレベチラセタムが特定の治療特性を有することが示されている。このＳ鏡像異性体は、例えば、ラセミ混合物と比べて、低酸素症に対する保護活性が十倍高く、脳虚血に対する保護活性が四倍高い。
【０００５】
特許文献２には、（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸をハロギ酸アルキル及びアンモニアと順次反応させることを含むレベチラセタムの調製方法が記載されている。前記酸中間体は、公知の方法に従った古典的な光学分割によってラセミの（±）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸から得られる。上述の米国特許の実施例１においては、次の反応スキームに示すように、（±）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸エチルを水酸化ナトリウムの存在下で加水分解して対応するラセミ酸を生成し、この酸を、光学活性塩基である（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミンと反応させ、そのジアステレオ異性体塩を選択的に結晶化し、所望の鏡像異性体の単離によって化学分割に付し、最後に、得られた（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸を、クロロギ酸エチルを用いたカルボキシル残基の活性化によって対応するアミドに変換する。
【０００６】
【化１】
【０００７】
当該技術分野においては、他の幾つかのレベチラセタムの調製方法が開示されている。
【０００８】
特許文献３（ＵＣＢ株式会社）には、レベチラセタム及びその類似物を調製するための改良方法であって、対応するエステル誘導体のアンモノリシス反応を水の存在下で行うことを含む方法が記載されている。
【０００９】
特許文献４（ダイセル化学、ＵＣＢ）及び特許文献５（ＵＣＢ）には、分取用高速液体クロマトグラフィーや連続擬似移動床クロマトグラフィーシステムを用いたエチラセタムの光学分割によるレベチラセタムの調製について記載されている。
【００１０】
特許文献６（ＵＣＢ）には、脱硫剤（ＮａＢＨ4／ＮｉＣｌ2 ６Ｈ2ＯやラネーニッケルＷ−２、ラネーニッケルＴ−１等）の存在下、（Ｓ）−α−［２−（メチルチオ）−エチル］−（２−オキソ−１−ピロリジン）−アセトアミドの水素化分解によるレベチラセタム調製法が記載されている。
【００１１】
特許文献７（ＵＣＢファーキム）には、キラル触媒を用いた（Ｚ）又は（Ｅ）−２−（２−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリル）−２−ブテンアミドの不斉水素化によるレベチラセタムの調製について記載されている。
【００１２】
特許文献８（ＵＣＢ）には、（Ｓ）−２−アミノブタンアミドを４−ハロ酪酸アルキル又は４−ハロブチリルハライドと反応させた後、得られた（Ｓ）−４−［［１−（アミノカルボニル）−プロピル］−アミノ−酪酸アルキル又は（Ｓ）−Ｎ−［１−（アミノカルボニル）−プロピル］−４−ハロブタンアミドを環化してレベチラセタムを調製することについて記載されている。
【００１３】
特許文献９（テーヴァ・ファーマシュ−ティカル・インダストリーズ）には、アセトニトリル及びメチルｔｅｒｔブチルエーテルから選択される溶媒中、強塩基の存在下で（Ｓ）−２−アミノブチルアミド塩酸塩と塩化４−クロロブチルを反応させることと、粗生成物を回収することとを含むレベチラセタム調製法が記載されている。
【００１４】
特許文献１０（ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ）には、塩化４−クロロブチルとの反応によってレベチラセタムを製造するのに有用な中間体である（Ｓ）−２−アミノブチルアミド塩酸塩の調製について記載されている。
【００１５】
特許文献１１（ファルマレポーリ株式会社）には、次式：
【００１６】
【化２】
【００１７】
で表わされる十分に純粋な鏡像異性体のＳ中間体又はその塩の脱アミノメチル化によってレベチラセタムを調製する方法が記載されている。
【００１８】
前記中間体は、対応するラセミ混合物から、アミン分割剤を用いた反応及びそのジアステレオ異性体塩の選択的結晶化によって得られる。
【００１９】
レベチラセタム調製用の多くの方法においては、正しい立体化学的配置の最終生成物を得るために光学分割の補足的ステップが必要となる。
【００２０】
特許文献１２によると、（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドは、所望の鏡像異性体を分離することによってはラセミ混合物から直接得ることができない。
【００２１】
従って、上で強調したように、特許文献２においては、中間体である（±）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸に対して分割ステップを行っている。
【００２２】
前述の手順の場合、Ｓ鏡像異性体を対応するラセミ混合物から古典的な光学分割によって分離することに起因する固有の問題、即ち、用いた酸基質が必然的に５０％損失してしまうという問題が生じる。
【００２３】
当該技術分野で開示されている方法においては、特定の中間体の不斉合成やエナンチオ選択的還元、クロマトグラフィー分離、古典的分割においてキラル基質を用い、逆に不要の（Ｒ）鏡像異性体を再利用できるようにして、分割方法に由来するレベチラセタムの収率低下に関する上述の問題を回避する試みが行われている。
【００２４】
また、報告されている文献においては、本発明の目的に類似の分割方法に関する記載がわずかしかない。
【００２５】
以下、最も重要なものを列挙する。
【００２６】
特許文献１３（住友化学株式会社）には、化合物ＩＩを化合物ＩＩＩと塩基の存在下で反応させてジアステレオマー混合物（Ｉ）を得る第一のステップと、塩基の存在下で混合物（Ｉ）を平衡エピメリ化させながら混合物（Ｉ）から光学活性化合物（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を結晶化させる第二のステップとを含む光学活性化合物（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を製造するための方法が記載されていると共に、上述の方法を利用した光学活性化合物（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）を製造するための方法が記載されている。
【００２７】
【化３】
【００２８】
特許文献１４には、同一出願人の名義で、次式：
【００２９】
【化４】
【００３０】
（式中、Ｒ1及びＲ2は該明細書に記載の意味を有し、アスタリスクはキラル炭素原子を示し、α及びβを付した不斉原子はＲ配置及びＳ配置の両方を有する）で表わされるケタールの二次分割を含む２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）−プロピオン酸鏡像異性体調製法が記載されている。
【００３１】
しかし、前記方法は様々な光学活性アミン及び／又は分割条件によって行われる。
【００３２】
従って、好適な光学異性体の分離に関する問題を、特に、主要中間体の分割に起因する収率低下を防ぐことによって克服することができ、工業規模でレベチラセタムを調製するための他の新しい方法を提供することが望ましいであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３３】
【特許文献１】米国特許第４，８３７，２２３号明細書
【特許文献２】米国特許第２２３号明細書
【特許文献３】国際公開第０３／０１４０８０号パンフレット
【特許文献４】米国特許第６，１０７，４９２号明細書
【特許文献５】米国特許第６，１２４，４７３号明細書
【特許文献６】ＧＢ第２，２２５，３２２号
【特許文献７】国際公開第０１／６４６３７号パンフレット
【特許文献８】ＥＰ第１６２，０３６号
【特許文献９】国際公開第２００４／０６９７９６号パンフレット
【特許文献１０】ＵＳ２００５／０１８２２６２
【特許文献１１】国際公開第２００４／０７６４１６号パンフレット
【特許文献１２】米国特許第２２３号明細書
【特許文献１３】国際公開第ＷＯ２００５／１２１１１７０７６４１６号パンフレット
【特許文献１４】ＥＰ第０７１９７５５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３４】
驚くべきことに、本発明者らは、先行技術における問題を呈さず、公知の出発原料から収率よく高純度で所望の鏡像異性体を得ることが可能な動的分割方法によってレベチラセタムを調製するための改良方法を見出した。
【課題を解決するための手段】
【００３５】
従って、本発明の目的は、レベチラセタム調製法であって、次式：
【００３６】
【化５】
【００３７】
（式中、Ｒ1は水素又はベンジル基であり、Ｒ2は、フェニル環上にてニトロ又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシで置換されていてもよい１−フェニルエチル基；１−フェニルプロピル基；１−ナフチルエチル基；３−ピニルメチル基であるか、又は、Ｒ1とＲ2は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を含み、一以上の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル基で置換されている五員又は六員の飽和へテロ環を形成している）で表わされる（±）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸アミドのジアステレオ異性体混合物の塩基触媒作用に基づく結晶化誘導による動的分割を含む方法である。
【００３８】
式Ｉで表わされる酢酸アミドにおいては、ピロリジン部分の窒素原子に結合している炭素原子が構造内の一個の不斉中心となっている。その不斉中心を式Ｉにアスタリスクで示す。
【００３９】
更に、式Ｉで表わされる化合物は、残基Ｒ1及びＲ2の意味内において少なくとも第二の不斉中心を有する。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
動的分割においては、基質に対する立体異性体の反応速度の差によって前記立体異性体を互いに分離させることができる。動的方法（ＤＫＲ）においては、出発立体異性体は相互交換することができ、それらの内の一種のみを反応させて分離生成物のジアステレオ異性体過剰率が非常に高く収率が非常に高い状況をもたらすことができる。結晶化誘導による動的分割（ＣＩＤＲ、アンダーソン Ｎ．Ｇ．、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．＆Ｄｅｖ．、２００５、９、８００）とは、一種の立体異性体の結晶化が動的方法の駆動力となる方法（即ち、立体異性体の相互交換）を意味する。
【００４１】
本発明の目的である改良方法は、生成物の収率を上げるために更なるステップ（例えば、逆の鏡像異性体のラセミ化や更なる分割等）を行う必要がないという利点を有する。
【００４２】
本発明の目的である方法によって、当該技術分野で公知の基質から従来の方法で容易に得られるアミド中間体から鏡像異性的に純粋なレベチラセタムを簡単且つ容易に工業的に調製する他の方法が提供される。
【００４３】
実際、本発明の分割方法で用いることができるジアステレオ異性体アミドは、公知の方法に従い、基質である（±）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸又はその誘導体（例えば、（±）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル等）をジアステレオ異性体混合物の生成が可能な好適な光学活性アミンと単に反応させることによって得られる。
【００４４】
本発明によると、アミド化反応は、次式：
【００４５】
【化６】
【００４６】
（式中、残基Ｒ1及びＲ2は式Ｉで定義した意味を有する）で表わされるアミンを用いて行うが、当業者であれば、本発明の精神から逸脱することなく、他の光学活性アミンが使用可能であることを理解するであろう。
【００４７】
本発明の目的である方法においては、式ＩＩで表わされる光学活性アミンは、残基Ｒ1が水素原子であるアミン（即ち、一級アミン）が好ましい。
【００４８】
一級アミンの内、（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミン、（−）−（Ｓ）−（１−フェニルエチル）−アミン、（＋）−（Ｒ）−１−［（４−メトキシフェニル）−エチル］−アミン、（−）−（Ｓ）−１−［（４−メトキシフェニル）−エチル］−アミン、（＋）−（Ｒ）−１−［（４−ニトロフェニル）−エチル］−アミン、（−）−（Ｓ）−１−［（４−ニトロフェニル）−エチル］−アミン、（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルプロピル）−アミン、（−）−（Ｓ）−（１−フェニルプロピル）−アミン、（＋）−（Ｒ）−（１−ナフチルエチル）−アミン、（−）−（Ｓ）−（１−ナフチルエチル）−アミン、（＋）−３−アミノメチルピナン及び（−）−３−アミノメチルピナンが好ましい。
【００４９】
或いは、式ＩＩにおいて残基Ｒ1が水素ではないアミン（即ち、二級アミン）を本発明の方法で用いることができる。式ＩＩで表わされる二級アミンの例としては、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−（１−フェニルエチル）−アミンや（Ｓ）−（−）−Ｎ−ベンジル−（１−フェニルエチル）−アミン、また、残基Ｒ1及びＲ2がヘテロ環を形成しているもの、例えば、（−）−（Ｒ）−３−メチル−ピペリジンや（＋）−（Ｓ）−３−メチル−ピペリジン、（−）−（Ｒ）−２−メチル−ピペリジン、（＋）−（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン、（−）−（Ｒ）−２−メチルピロリジン、（＋）−（Ｓ）−２−メチルピロリジン、（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピロリジン、（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペリジンが挙げられる。しかし、前記二級アミンを用いた場合、動的分割においては効率が良いが、レベチラセタム調製方法の次のステップ時に多少の問題が生じ得る。
【００５０】
特に好ましいアミンは（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミンであり、よって、塩基触媒作用に基づく動的分割は化合物（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン−アセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミドのジアステレオ異性体混合物に対して行うのが好ましい。
【００５１】
基質である（±）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸は、米国特許第’２２３号に開示される教示に従い、対応するアルキルエステルを塩基の存在下で鹸化することによって調製できる。
【００５２】
一方、ＧＢ第１，３０９，６９２号には、強塩基存在下での２−オキソ−ピロリジンとカルボン酸ハロアルキルとの縮合反応による前記アルキルエステルの合成について記載されている。
【００５３】
例えば、アミド化反応は、不活性溶媒及び塩基の存在下でラセミの２−オキソピロリジン酪酸低級アルキルを好適な光学活性アミンと反応させることによって行うことができる。
【００５４】
エステル誘導体を反応基質として使用することに由来する利点は当業者には明白である。合成ステップの低減を可能にする使用については米国特許第’２２３号に開示されている。
【００５５】
本発明によると、前記ジアステレオ異性体アミド中間体を好適な溶媒又はその混合物の存在下で塩基触媒作用条件に付した場合、二次分割方法が生じる。
【００５６】
本発明の目的である方法によって、ジアステレオ異性体混合物はα位のキラル中心が所望のＳ配置を有する立体異性体に非常に効率よく変換される。また、前記立体異性体は反応混合物から収率よく高ジアステレオ異性体過剰率で容易に単離される。本発明の動的分割は触媒量の塩基（好ましくは有機塩基）の存在下で行う。
【００５７】
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）や１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ）、アルカリ金属アルコキシド等の有機塩基を用いるのが好ましい。
【００５８】
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカリ金属アルコキシドの存在下で動的反応を行うのがより好ましい。
【００５９】
有機塩基はナトリウムメトキシドであるのが更に好ましい。
触媒量の塩基はアミド基質に対して５％〜１５％であるのが好ましい。
触媒量の塩基は約１０％であるのが好ましい。
【００６０】
反応は一以上の不活性有機溶媒又はその混合物の存在下で行う。
好適な有機溶媒としては芳香族炭化水素や脂肪族炭化水素、脂肪族エーテルが挙げられる。
好ましい有機溶媒は、キシレン、ベンゼン、トルエン、ヘプタン、シクロヘキサン及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。
ヘプタンとトルエンの混合物中で反応を行うのが好ましく、ヘプタンとトルエンの体積比は約９：１（ｖ／ｖ）であるのがより好ましい。
【００６１】
分割方法の反応温度は室温と用いる溶媒系の還流温度との間である。
反応は３０℃〜６０℃の温度で行うのが好ましい。
反応を約５０℃の温度で行った後、冷却段階を制御して、生成物が高ジアステレオ異性体過剰率で単離されるようにするのがより好ましい。
【００６２】
本発明の好ましい実施形態は、１０％ナトリウムメトキシドの存在下でヘプタン／トルエン（９／１（ｖ／ｖ））中、約５０℃の温度で中間体アミドを反応させることを含む。
【００６３】
本発明によると、レベチラセタム調製用合成スキームは、動的方法によって得られたアミド（以下、「分割されたアミド」と称する）の加水分解反応を行って鏡像異性的に純粋な（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸を得ることと、それを最終生成物に変換することを更に含む。
【００６４】
従って、本発明の他の目的は、分割されたアミドを加水分解して（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸を得ることを更に含むレベチラセタム調製法である。
【００６５】
一般には、α位のキラル中心が所望の光学配置を有するジアステレオ異性体アミドを従来法によって加水分解して前記酸中間体を得る。
【００６６】
出発物質のジアステレオ異性体過剰率の低下を招き得るアミド中間体の非制御的異性化を回避し、反応生成物である（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸のラセミ化を防止するため、加水分解反応は酸性条件下で行うのが好ましい。
【００６７】
好適な酸としては、塩酸や硫酸等の強無機酸、又は酢酸やトリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アルキル−チオフェニルスルホン酸等の有機酸が挙げられるが、これらは好適なポリマーマトリックスや無機マトリックスに担持されていてもよい。
【００６８】
有機酸を用いるのが好ましいが、それは、上述の反応条件下では加水分解方法の化学選択性の改善（即ち、ピロリジン環の開環による副生成物量の低下（前記副生成物が完全になくなるまで））が得られるためである。
【００６９】
また、有機酸の内、ｐ−トルエンスルホン酸やアルキル−チオフェニルスルホン酸等の強有機酸が特に好ましいが、これらはポリマーマトリックスや無機マトリックスに担持されていてもよい。
【００７０】
加水分解反応は有機溶媒の存在下で行う。
好適な有機溶媒としては芳香族炭化水素や低級アルコール、アセトニトリルが挙げられる。
好ましい有機溶媒はメタノール及びトルエンである。
ジアステレオ異性体アミドの加水分解はトルエン中、還流温度で行うのが好ましい。
【００７１】
一般には、（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸の対応するアミド（即ち、レベチラセタム）への変換は、従来の技法に従ったカルボキシル残基の活性化によって行う。
【００７２】
米国特許第２２３号で報告されているように、レベチラセタムは前記酸をハロギ酸アルキル及びアンモニアと順次反応させることによって調製する。
【００７３】
或いは、例えば、（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸を酸の存在下で低級アルコールと反応させることによって、カルボキシル基をエステル誘導体として活性化することができる。
続くアンモノリシス反応は水性媒体中で行うのが好ましい。
【００７４】
従って、本発明の他の目的は、分割されたアミドを加水分解して（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸を得ることと、前記酸のカルボキシル残基をエステル化によって活性化することと、得られたエステル誘導体のアンモノリシスを行うことと、粗最終生成物を回収することとを更に含む、レベチラセタム調製法である。
【００７５】
特に、加水分解反応が酸性条件下で行えることを考慮すると、上述の教示に基づき、前記酸性条件下でのカルボキシル残基の活性化がいかに重要な手順上の利点をもたらすかについては当業者には明白である。
【００７６】
実用的な観点からは、加水分解が終了した際に適量の低級アルコールを反応混合物に添加し、中間体である（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸を単離せずに対応するピロリジン酢酸エステル誘導体が得られるようにすると十分である。
【００７７】
換言すれば、加水分解とカルボキシル残基の活性化は、ジアステレオ異性体アミドの酸触媒による「ワンポット」加水分解−エステル化反応によって行う。
【００７８】
「ワンポット」加水分解−エステル化反応は、ｐ−トルエンスルホン酸やアルキル−チオフェニルスルホン酸（これらはポリマーマトリックスや無機マトリックスに担持されていてもよい）の存在下で行うのが好ましい。
スチレンジビニルベンゼンポリマーに結合したｐ−トルエンスルホン酸やシリカに担持されたアルキル−チオフェニルスルホン酸を用いるのがより好ましい。
【００７９】
加水分解の終了時にメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール又はｎ−ブチルアルコールを添加するのが好ましく、メチルアルコールがより好ましい。
【００８０】
本発明の好ましい実施形態においては、「ワンポット」加水分解−エステル化反応をポリマーマトリックスに担持されたｐ−トルエンスルホン酸又はシリカに担持されたアルキル−チオフェニルスルホン酸の存在下でトルエン中、還流温度で行った後、メタノールを添加する。
【００８１】
異種の酸試薬を用いて「ワンポット」加水分解−エステル化シーケンスを行うことに由来する利点については当業者には明白である。実際、殆ど純粋な所望のエステル誘導体の反応溶媒溶液は固定化触媒を単にろ過することによって得られる。
【００８２】
アンモノリシス反応は水の存在下で行うのが好ましい。
必要であれば、公知の方法に従って有機溶媒又は混合有機溶媒から結晶化することによって粗レベチラセタムを精製することができる。
【００８３】
本発明の更なる様相は、次式：
【００８４】
【化７】
【００８５】
（式中、Ｒ1は水素又はベンジル基であり、Ｒ2は、フェニル環上にてニトロ又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシで置換されていてもよい１−フェニルエチル基；１−フェニルプロピル基；３−ピニルメチル基であるか、又は、Ｒ1とＲ2は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を含み、一以上の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル基で置換されている五員又は六員の飽和へテロ環を形成する）で表わされる中間体化合物、その立体異性体、その混合物及び酸付加塩である。
【００８６】
本発明は、式Ｉで表わされる化合物の全ての立体異性体（光学的ジアステレオ異性体等）及びその混合物を包含する。
残基Ｒ1が水素原子である化合物が好ましい。
【００８７】
特に、次の化合物：
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（−）−（Ｓ）−（１−フェニルエチル）−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（−）−（Ｓ）−（１−フェニルエチル）−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルプロピル）−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルプロピル）−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（−）−（Ｓ）−（１−フェニルプロピル）−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（−）−（Ｓ）−（１−フェニルプロピル）−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−１−［（４−メトキシフェニル）−エチル］−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−１−［（４−メトキシフェニル）−エチル］−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（−）−（Ｓ）−１−［（４−メトキシフェニル）−エチル］−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（−）−（Ｓ）−１−［（４−メトキシフェニル）−エチル］−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−１−［（４−ニトロフェニル）−エチル］−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−１−［（４−ニトロフェニル）−エチル］−アミド；
（−）−（Ｓ）−α-エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（−）−（Ｓ）−１−［（４−ニトロフェニル）−エチル］−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（−）−（Ｓ）−１−［（４−ニトロフェニル）−エチル］−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−３−ピニルメチル−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−３−ピニルメチル−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（−）−３−ピニルメチル−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（−）−３−ピニルメチル−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（−）−（Ｓ）−（１−フェニルエチル）−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（−）−（Ｓ）−（１−フェニルエチル）−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−（−）−（Ｒ）−（３−メチルピペリジン）−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−（−）−（Ｒ）−（３−メチルピペリジン）−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−（＋）−（Ｓ）−（３−メチルピペリジン）−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−（＋）−（Ｓ）−（３−メチルピペリジン）−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−（−）−（Ｒ）−（２−メチルピペリジン）−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−（−）−（Ｒ）−（２−メチルピペリジン）−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−（＋）−（Ｓ）−（２−メチルピペリジン）−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−（＋）−（Ｓ）−（２−メチルピペリジン）−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−（２Ｒ，６Ｒ）−（２，６−ジメチルピペリジン）−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−（２Ｒ，６Ｒ）−（２，６−ジメチルピペリジン）−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−（−）−（Ｒ）−（２−メチルピロリジン）−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−（−）−（Ｒ）−（２−メチルピロリジン）−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−（＋）−（Ｓ）−（２−メチルピロリジン）−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−（＋）−（Ｓ）−（２−メチルピロリジン）−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−（２Ｒ，５Ｓ）−（２，５−ジメチルピロリジン）−アミド；及び
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−（２Ｒ，５Ｓ）−（２，５−ジメチルピロリジン）−アミドがレベチラセタムの調製に有用な中間体である。
【００８８】
本発明の目的である化合物は、当該技術分野で公知の技法に従って、例えば、対応する酸又はその誘導体のアミド化反応によって調製する。
【００８９】
本発明の方法は、所望の光学異性体への変換が良好で（ジアステレオ異性体過剰率：約９６〜９９％）、出発物質の収率低下を防ぐことができ、工業的観点から非常に効率のよい分割方法を提供する。
【００９０】
従って、本発明の方法の場合、従来の方法に比べて合成ステップ数を少なくして高収率でレベチラセタムを得ることができ、その結果、時間とコストを削減することができる。
【００９１】
また、本発明の更なる利点は、ポリマーに結合したｐ−トルエンスルホン酸を「ワンポット」加水分解−エステル化ステップで用いた際に光学活性アミンが定量的に回収される機会によって示される。
【００９２】
従って、本発明の方法が当該技術分野で既に示された方法に対して有利であることは容易に分かる。
【００９３】
本発明の目的である方法の実用的一実施形態は、（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸低級アルキルと好適な光学活性アミンのアミド化反応と、得られたジアステレオ異性体アセトアミドの塩基触媒作用に基づく結晶化誘導による動的分割と、分割されたアセトアミドの加水分解と、レベチラセタムへの変換とを含む。
【００９４】
本発明の他の実用的実施形態は、（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸低級アルキルと好適な光学活性アミンのアミド化反応と、得られたジアステレオ異性体アセトアミドの塩基触媒作用に基づく動的分割と、分割されたアセトアミドのワンポット加水分解−エステル化反応と、レベチラセタムへの変換とを含む。
【００９５】
本発明の好ましい実用的一実施形態は、（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸メチルを（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミンとトルエン中、塩基（水素化ナトリウムやナトリウムメトキシド等）の存在下で反応させることと、得られた（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミドの結晶化誘導による動的分割をヘプタン／トルエン（９／１（ｖ／ｖ））中、１０％ナトリウムメトキシドの存在下、約５０℃で行うことと、ポリマーマトリックスに担持されたｐ−トルエンスルホン酸又はシリカに担持されたアルキル−チオフェニル−スルホン酸の存在下でトルエン中、還流温度で行う酸加水分解によって、分割された（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミドの「ワンポット」加水分解−エステル化反応を行った後にメタノールを添加することと、水の存在下でアンモノリシス反応を行うこととを含む。
【００９６】
本発明についてその好ましい実施形態と共に説明したが、当業者であれば本発明の精神を逸脱せずに他の実施形態も実施可能であることに気付くことを理解するべきである。
【００９７】
以下、実施例によって本発明を更によく説明する。
【実施例１】
【００９８】
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミド
機械攪拌器、温度計及びバブルコンデンサーを備える１００ｍＬの反応装置内に、（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸メチルエステル（１３．４ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）、（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミン（８．８ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）を入れた。窒素雰囲気下でＮａＨ（３．４ｇ、６０％鉱油分散液、８５．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応液を室温で約２時間維持した。その後反応液を３５℃まで加熱し、一晩攪拌しつつ維持した。薄層クロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．５、ＡｃＯＥｔ／シリカゲル）を用いて反応を制御した。
【００９９】
３５℃一晩の反応終了後、反応液を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を徐々に加えた。反応液を分液漏斗に移し、水（３０ｍＬ）とジクロロメタン（８０ｍＬ）とで希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を集め、酸性水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。
【０１００】
得られた油性残渣（１９．５ｇ）は徐々に凝固した。その固形物をヘキサン／ジクロロメタン（９／１（ｖ／ｖ））混液（２０ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を濾過し、同様の溶媒混液（１０ｍＬ）で洗浄した後４０℃で乾燥し、標記化合物（１２．１ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、収率６１．６％）を乾燥固体で得た。
【０１０１】
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3, 25 ℃): δ (ppm, TMS) 7.35-7.19 (1OH, m), 6.49 (2H, br s), 5.09-5.00 (2H, m), 4.41 (IH, dd, J = 8.3, 7.4 Hz), 4.36 (IH, dd, J = 8.6, 7.1 Hz), 3.49 (IH, ddd, J = 9.8, 7.7, 6.6 Hz), 3.41 (IH, ddd, J = 9.8, 7.7, 6.2 Hz), 3.30 (IH, ddd, J = 9.6, 8.3, 5.5 Hz), 3.13 (IH, ddd, 9.7, 8.5, 6.1 Hz), 2.47-2.38 (2H, m), 2.41 (IH, ddd, J = 17.0, 9.6, 6.3 Hz), 2.26 (IH, ddd, 17.0, 9.5, 6.6 Hz), 2.10-1.98 (2H, m), 2.01-1.89 (IH, m), 1.99-1.88 (IH, m), 1.98-1.85 (IH, m), 1.88-1.78 (IH, m), 1.75- 1.62 (IH, m), 1.72-1.59 (IH, m), 1.45 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.44 (3H, d, J = 7.1 Hz), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.86 (3H, t, J = 7.4 Hz). 13C NMR (100.62 MHz, CDCl3, 25 ℃): δ (ppm, TMS) 176.05 (CO), 176.00 (CO), 169.08 (CO), 168.81 (CO), 143.59 (Cquat), 143.02 (Cquat), 128.66 (2 x CH), 128.55 (2 x CH), 127.33 (CH), 127.19 (CH), 126.05 (2 x CH), 125.80 (2 x CH), 56.98 (CH), 56.61 (CH), 48.90 (CH), 48.84 (CH), 44.08 (CH2), 43.71 (CH2), 31.19 (CH2), 31.07 (CH2), 22.08 (CH3), 22.04 (CH3), 21.21 (CH2), 20.68 (CH2), 18.28 (CH2), 18.08 (CH2), 10.50 (CH3), 10.45 (CH3).
【実施例２】
【０１０２】
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミド（代替法１）
機械攪拌器、温度計及びコンデンサーを備える５００ｍＬの反応装置内に、（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミン（２４．２ｇ、１９９．５１ｍｍｏｌ）とトルエン（４０ｍＬ）とを入れた。反応液を窒素雰囲気下で０℃に維持しつつ、ＮａＨ（９．５ｇ、６０％鉱油懸濁液、２３７．５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。同温で１９．２８％（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸メチルエステル（３６．６３ｇ、１９７．７７ｍｍｏｌに相当）トルエン溶液（１９０．０ｇ）を加えた。その後反応液を３５℃まで加熱し、メチルエステル試薬の消失が完了するまでその状態を維持した（約１４時間；ＨＰＬＣにより確認）。
【０１０３】
反応終了後、反応液を冷却して温度が室温まで下がった時に水（１００ｍＬ）を徐々に加えた。水相を分離しトルエンで抽出した（２×７５ｍＬ）。有機相を集め、ｐＨが中性になるまで酸性水で処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をヘプタン（約１００ｍＬ）に約３０分間懸濁した。生成物を濾過により単離し、減圧下４０℃のオーブンで一晩乾燥させた。その結果、標記化合物（４５．２ｇ、１６４．５４ｍｍｏｌ、収率８３．２％、ｄ．ｅ．＝０．０％）を白色の微粉末状の固体で得た。
【実施例３】
【０１０４】
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミド（代替法２）
機械攪拌器、温度計及びディーン・スターク蒸留器を備えた５００ｍＬの反応装置内に、（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミン（２４．２ｇ、１９９．５１ｍｍｏｌ）とトルエン（４０ｍＬ）とを入れた。反応液を０℃に維持しつつ、窒素雰囲気下でナトリウムメトキシド（４２．７ｇ、３０％メタノール溶液、２３７．１４ｍｍｏｌ）を添加した。同温で１９．２８％（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸メチルエステル（３６．６３ｇ、１９７．７７ｍｍｏｌに相当）トルエン溶液（１９０．０ｇ）を加えた。その後反応液を６５〜７０℃まで加熱し、メチルエステル試薬の消失が完了するまでその状態を維持した（約４時間；ＨＰＬＣにより確認）。実施例２に記載の手続きに従って後処理を行った後、標記化合物（４０．２ｇ、１４６．５３ｍｍｏｌ、収率７４．１％、ｄ．ｅ．＝０．０％）を白色の微粉末状の固体で得た。
【実施例４】
【０１０５】
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミド
バブルコンデンサーと機械攪拌器とを備える２５ｍＬの反応装置内に、（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミド（１．５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）とｎ−ヘプタン／トルエン（９／１（ｖ／ｖ））混液（１５ｍＬ）とを窒素雰囲気下で投入した。反応液を５０℃まで加熱し、ナトリウムメトキシド（約１００ｍｇ、３０％メタノール溶液、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。急速に懸濁液が溶解し、油分を生成した。
【０１０６】
反応液を４０℃に冷却し、維持しつつ一晩攪拌した後に生じた懸濁液を、２０℃で約４時間冷却した。懸濁液に酢酸（５０ｍｇ）を添加した後濾過した。得られた固体をｎ−ヘプタン（１×５ｍＬ）で洗浄し、減圧下５０℃で一晩乾燥し、標記化合物（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ、収率７３．３％、ｄ．ｅ．＝９１．８％）を白色の固体で得た。
【０１０７】
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3, 25 ℃):δ (ppm, TMS) 7.33-7.18 (5H, m), 6.54 (IH, br d, J = 7.4 Hz), 5.04 (IH, dt, J = 7.4, 7.1 Hz), 4.41 (IH, dd, J = 8.3, 7.4 Hz), 3.30 (IH, ddd, J = 9.6, 8.3, 5.5 Hz), 3.13 (IH, ddd, 9.7, 8.5, 6.1 Hz), 2.41 (IH, ddd, J = 17.0, 9.6, 6.3 Hz), 2.26 (IH, ddd, 17.0, 9.5, 6.6 Hz), 2.01-1.89 (IH, m), 1.99-1.88 (IH, m), 1.88-1.78 (IH, m), 1.72-1.59 (IH, m), 1.45 (3H, d, J = 7.1 Hz), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz). 13C NMR (100.62 MHz, CDCl3, 25 ℃): δ (ppm, TMS) 176.05 (CO), 168.81 (CO), 143.59 (Cquat), 128.55 (2 x CH), 127.19 (CH), 125.80 (2 x CH), 56.61 (CH), 48.84 (CH), 43.71 (CH2), 31.07 (CH2), 22.08 (CH3), 20.68 (CH2), 18.08 (CH2), 10.45 (CH3).
【実施例５】
【０１０８】
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸
機械攪拌器とバブルコンデンサーとを備える２５ｍＬのフラスコ内に、（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミド（１．０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、ｄ．ｅ．＝９８％）、ポリマーマトリックスに担持したｐ−トルエンスルホン酸（７．３ｇ、３０．００〜６０．００メッシュ、２．０〜３．０ｍｍｏｌ／ｇ）、水（０．２６３ｍＬ、１４．６０ｍｍｏｌ）及びトルエン（１４．５ｍＬ）を窒素雰囲気下で投入した。
【０１０９】
反応液を油浴で１１０℃まで加熱し、出発材料の消失が完了するまで還流温度を維持した（約６時間；ＨＰＬＣで確認）。液相の一部とレジンの一部の両方を採取して反応の確認を行った；混合物を濾過し、アンモニア溶液（約２ｍＬ、７．０Ｍ ＭｅＯＨ溶液）で洗浄し、減圧下で溶媒を除去した。
【０１１０】
変換完了後、反応液をグーチ（ｇｏｏｔｃｈ）で濾過し、レジンを１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２×１５ｍＬ）とトルエン（１０ｍＬ）とで洗浄した。相を分離し、トルエン溶液を１Ｍソーダ水（１５ｍＬ）でｐＨ値が約１０〜１２になるまで洗浄した。得られた塩基性の水相を更にトルエン（２０ｍＬ）で洗浄し、３％ＨＣｌ水溶液でｐＨ値が約１になるまで酸性化した。酸性水溶液をジクロロメタン（５×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を集め、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、残渣が得られるまで減圧下濃縮した。得られた白色の固体を２５℃一晩減圧下で乾燥させ、標記化合物（３０４．０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、収率４８．７％、ｅ．ｅ．＝９１．９％）を得た。
【実施例６】
【０１１１】
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド（レベチラセタム）
温度計、機械攪拌器及びバブルコンデンサーを備える２５ｍＬのフラスコ内に、（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸（３．３４４ｇ、１９．５８ｍｍｏｌ、ｅ．ｅ．＝９５．０％）、濃硫酸（０．１１ｍＬ、９５．６％ｍ／ｍ、１．９７ｍｍｏｌ）及びメタノール（１７ｍＬ）を窒素雰囲気下、室温で投入した。
【０１１２】
反応液を油浴で６５℃まで加熱し、出発材料の消失が完了するまで還流温度を維持した（約２．５時間；薄層クロマトグラフィーで確認、Ｒｆ＝０．５８、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝８０：２０：１／シリカゲル）。残渣が生成されるまで反応液を減圧下濃縮し、その後水（２．０ｍＬ）を加えた。電磁攪拌器とコンデンサーとを備える２５ｍＬのフラスコ内に、３０％アンモニア水（７．５ｍＬ）を入れ、０℃に冷却し、攪拌を維持しつつ、粗（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸メチルエステル水溶液を滴下した。添加終了時、反応液を２０℃の温度に一定に保ち、この状態を一晩維持した。
【０１１３】
変換完了後（約１０時間）、真空蒸発装置を用いて過剰のアンモニアを除去した。反応液をジクロロメタンで抽出し（２×３．５ｍＬ）、連続液-液抽出器に移し、その後ジクロロメタン（７ｍＬ）と共に６時間還流した。有機相を集め、残渣が得られるまで減圧下濃縮した。得られた黄色固体（２．６６６ｇ）をアセトン（１５．０ｍＬ）に懸濁した。反応液を６０℃まで加熱し、それにより固体を完全に溶解した。その後、反応液を徐々に冷却した。濾過により白色固体を単離し、それを母液、次に冷アセトン（３ｍＬ）で洗浄し、最後に減圧下４０℃のオーブンで４時間乾燥し、レベチラセタム（２．２５９ｇ、１３．２７４ｍｍｏｌ、収率６７．８％、ｅ．ｅ．＝９９．９％）を得た。
【実施例７】
【０１１４】
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸メチルエステル
機械攪拌器、温度計及びコンデンサーを備える２５０ｍＬの反応装置内に、（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミド（２．５ｇ、９．１１２ｍｍｏｌ、ｄ．ｅ．＝９９．３％）、ポリマーマトリックスに担持したｐ−トルエンスルホン酸（２４．８５ｇ（６ｅｑ．）、３０．００〜６０．００メッシュ、２．２ｍｍｏｌ／ｇ）及びトルエン（７５ｍＬ）を入れた。反応液中に攪拌下、水（０．６６０ｍＬ、３６．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を還流温度まで加熱した。反応液をＨＰＬＣで観察し、出発材料の変換が完了した時点（約６時間）で反応液を６０℃に冷却し、メタノール（７５ｍＬ）を加えた。（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸メチルエステルの生成が完了するまで、反応液を同温で３時間維持した。反応液を冷却し、その後レジンから生成物を分離するためグーチ（ｇｏｏｔｃｈ）を用いて濾過した。レジンをメタノール（２×７５ｍＬ）で洗浄し、有機相を集めて０．４６２％（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸メチルエステル（１．６９ｇ、９．１１０ｍｍｏｌ、収率１００．０％）有機溶液（３６５．１ｇ）を得た。この溶液を次の合成段階に用いた。
【０１１５】
（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミンを回収するため、レジンを３０％アンモニア水（１００ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）、３０％ソーダ水溶液（１００ｍＬ）、再びメタノール（１００ｍＬ）で処理した。その後溶出相のｐＨ値が中性になるまで６Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）と水とで洗浄することにより、レジンを再生した。最後にレジンをメタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下５０℃のオーブンで一晩乾燥した。
【実施例８】
【０１１６】
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド（レベチラセタム）（代替法１）
実施例７で得られた０．４６２％（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸メチルエステル（１．６９ｇ、９．１１０ｍｍｏｌ）溶液（３６５．１ｇ）をフラスコ内に入れ、残渣が得られるまで濃縮した。その結果、褐色の油状物（２．４８２ｇ）が得られた。
【０１１７】
電磁攪拌器とコンデンサーとを備える１０ｍＬのフラスコ内に、残渣を入れた。反応物を０℃に冷却し、攪拌を維持しつつ、水（０．８ｍＬ）と３０％アンモニア水（３．２ｍＬ）とを約１０分間かけて滴下した。添加が完了した後、反応液を２０℃の温度に一定に保ち、この状態を一晩維持した。
【０１１８】
変換が完了した後（約１４時間）、真空蒸発装置を用いて過剰のアンモニアを除去した。その後反応液をジクロロメタン（１０×５ｍＬ）で抽出した。有機相を集め、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、残渣が得られるまで減圧下濃縮した。得られた黄色固体（１．９９９ｇ）をアセトン（５ｍＬ）に懸濁した。反応液を６０℃まで加熱し、それにより固体を完全に溶解した。その後反応液を徐々に冷却した。濾過により白色固体が単離された。それを母液、次に冷アセトン（１ｍＬ）で洗浄し、最後に減圧下２５℃のオーブンで一晩乾燥し、レベチラセタム（０．９６５ｇ、５．６６９ｍｍｏｌ、収率６２．２％、ｅ．ｅ．＝９４．２％）を得た。
【実施例９】
【０１１９】
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド（レベチラセタム）（代替法２）
機械攪拌器、温度計及びコンデンサーを備える５０ｍＬの反応装置内に、（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミド（０．２７５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、ｄ．ｅ．＝９９．３％）、シリカ上に担持したエチル−チオフェニル−スルホン酸（１０．０ｇ、０．６ｍｍｏｌ／ｇ、ＰｈｏｓｐｈｏｎｉｃｓTM）及びトルエン（１５ｍＬ）を入れた。反応液中に攪拌下、水（０．０７５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を還流温度まで加熱した。ＨＰＬＣを用いて反応を観察し、出発材料の変換が完了した時（約５時間）反応液を６０℃まで冷却し、メタノール（１０ｍＬ）を加えた。（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸メチルエステルの生成が完了するまで、反応液を同温で３時間維持した。反応液を冷却し、次に実施例７に記載の手続きに従って後処理を行った。その結果、０．２８０％（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸メチルエステル（０．１６２ｇ、０．８７５ｍｍｏｌ、収率８７．５％）有機溶液（５７．９ｇ）を得た。この溶液をフラスコ内に入れ、残渣が得られるまで濃縮し、褐色の油状物（０．４８６ｇ）を得た。電磁攪拌器とコンデンサーとを備える５ｍＬのフラスコ内に残渣を入れた。反応液を０℃に冷却し、維持しつつ攪拌下、３０％アンモニア水（１．５ｍＬ）を滴下した。添加が完了した時、反応液を２０℃の温度に一定に保ち、この状態を一晩維持した。
【０１２０】
変換が完了した後（約１５時間）、真空蒸発装置を用いて過剰のアンモニアを除去した。その後、実施例８に記載の通りに反応液をジクロロメタンで抽出した。アセトンで還流して得られた粗生成物の再結晶により、レベチラセタム（０．０７６ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ、収率４４．６％（出発材料のアミドと比較）、ｅ．ｅ．＝９９．９％）を得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明はレベチラセタムの調製法に関し、より詳細には、（±）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド誘導体のジアステレオ異性体混合物の結晶化誘導による動的分割によって特徴付けられる、レベチラセタムを調製するための改良方法に関する。
【０００２】
また、本発明は、新規な中間体及び鏡像異性的に純粋な最終生成物の調製における該中間体の使用についても開示する。
【０００３】
レベチラセタム（（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド）は、中枢神経系の低酸素性侵襲や虚血性侵襲の治療や予防のための保護剤として有用な薬物である。レベチラセタムは、癲癇を有する四歳以上の小児や成人における部分発作を治療する上での補助的療法として知られているケプラ（ＫＥＰＲＡTM）（錠剤及び矯味液剤）の有効成分である。
【０００４】
レベチラセタムは特許文献１（ＵＣＢ株式会社）にて最初に記載されたが、該特許においては、公知のラセミ体（一般名：エチラセタム）と比べてレベチラセタムが特定の治療特性を有することが示されている。このＳ鏡像異性体は、例えば、ラセミ混合物と比べて、低酸素症に対する保護活性が十倍高く、脳虚血に対する保護活性が四倍高い。
【０００５】
特許文献２には、（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸をハロギ酸アルキル及びアンモニアと順次反応させることを含むレベチラセタムの調製方法が記載されている。前記酸中間体は、公知の方法に従った古典的な光学分割によってラセミの（±）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸から得られる。上述の米国特許の実施例１においては、次の反応スキームに示すように、（±）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸エチルを水酸化ナトリウムの存在下で加水分解して対応するラセミ酸を生成し、この酸を、光学活性塩基である（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミンと反応させ、そのジアステレオ異性体塩を選択的に結晶化し、所望の鏡像異性体の単離によって化学分割に付し、最後に、得られた（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸を、クロロギ酸エチルを用いたカルボキシル残基の活性化によって対応するアミドに変換する。
【０００６】
【化１】
【０００７】
当該技術分野においては、他の幾つかのレベチラセタムの調製方法が開示されている。
【０００８】
特許文献３（ＵＣＢ株式会社）には、レベチラセタム及びその類似物を調製するための改良方法であって、対応するエステル誘導体のアンモノリシス反応を水の存在下で行うことを含む方法が記載されている。
【０００９】
特許文献４（ダイセル化学、ＵＣＢ）及び特許文献５（ＵＣＢ）には、分取用高速液体クロマトグラフィーや連続擬似移動床クロマトグラフィーシステムを用いたエチラセタムの光学分割によるレベチラセタムの調製について記載されている。
【００１０】
特許文献６（ＵＣＢ）には、脱硫剤（ＮａＢＨ4／ＮｉＣｌ2 ６Ｈ2ＯやラネーニッケルＷ−２、ラネーニッケルＴ−１等）の存在下、（Ｓ）−α−［２−（メチルチオ）−エチル］−（２−オキソ−１−ピロリジン）−アセトアミドの水素化分解によるレベチラセタム調製法が記載されている。
【００１１】
特許文献７（ＵＣＢファーキム）には、キラル触媒を用いた（Ｚ）又は（Ｅ）−２−（２−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリル）−２−ブテンアミドの不斉水素化によるレベチラセタムの調製について記載されている。
【００１２】
特許文献８（ＵＣＢ）には、（Ｓ）−２−アミノブタンアミドを４−ハロ酪酸アルキル又は４−ハロブチリルハライドと反応させた後、得られた（Ｓ）−４−［［１−（アミノカルボニル）−プロピル］−アミノ−酪酸アルキル又は（Ｓ）−Ｎ−［１−（アミノカルボニル）−プロピル］−４−ハロブタンアミドを環化してレベチラセタムを調製することについて記載されている。
【００１３】
特許文献９（テーヴァ・ファーマシュ−ティカル・インダストリーズ）には、アセトニトリル及びメチルｔｅｒｔブチルエーテルから選択される溶媒中、強塩基の存在下で（Ｓ）−２−アミノブチルアミド塩酸塩と塩化４−クロロブチルを反応させることと、粗生成物を回収することとを含むレベチラセタム調製法が記載されている。
【００１４】
特許文献１０（ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ）には、塩化４−クロロブチルとの反応によってレベチラセタムを製造するのに有用な中間体である（Ｓ）−２−アミノブチルアミド塩酸塩の調製について記載されている。
【００１５】
特許文献１１（ファルマレポーリ株式会社）には、次式：
【００１６】
【化２】
【００１７】
で表わされる十分に純粋な鏡像異性体のＳ中間体又はその塩の脱アミノメチル化によってレベチラセタムを調製する方法が記載されている。
【００１８】
前記中間体は、対応するラセミ混合物から、アミン分割剤を用いた反応及びそのジアステレオ異性体塩の選択的結晶化によって得られる。
【００１９】
レベチラセタム調製用の多くの方法においては、正しい立体化学的配置の最終生成物を得るために光学分割の補足的ステップが必要となる。
【００２０】
特許文献１２によると、（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドは、所望の鏡像異性体を分離することによってはラセミ混合物から直接得ることができない。
【００２１】
従って、上で強調したように、特許文献２においては、中間体である（±）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸に対して分割ステップを行っている。
【００２２】
前述の手順の場合、Ｓ鏡像異性体を対応するラセミ混合物から古典的な光学分割によって分離することに起因する固有の問題、即ち、用いた酸基質が必然的に５０％損失してしまうという問題が生じる。
【００２３】
当該技術分野で開示されている方法においては、特定の中間体の不斉合成やエナンチオ選択的還元、クロマトグラフィー分離、古典的分割においてキラル基質を用い、逆に不要の（Ｒ）鏡像異性体を再利用できるようにして、分割方法に由来するレベチラセタムの収率低下に関する上述の問題を回避する試みが行われている。
【００２４】
また、報告されている文献においては、本発明の目的に類似の分割方法に関する記載がわずかしかない。
【００２５】
以下、最も重要なものを列挙する。
【００２６】
特許文献１３（住友化学株式会社）には、化合物ＩＩを化合物ＩＩＩと塩基の存在下で反応させてジアステレオマー混合物（Ｉ）を得る第一のステップと、塩基の存在下で混合物（Ｉ）を平衡エピメリ化させながら混合物（Ｉ）から光学活性化合物（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を結晶化させる第二のステップとを含む光学活性化合物（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を製造するための方法が記載されていると共に、上述の方法を利用した光学活性化合物（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）を製造するための方法が記載されている。
【００２７】
【化３】
【００２８】
特許文献１４には、同一出願人の名義で、次式：
【００２９】
【化４】
【００３０】
（式中、Ｒ1及びＲ2は該明細書に記載の意味を有し、アスタリスクはキラル炭素原子を示し、α及びβを付した不斉原子はＲ配置及びＳ配置の両方を有する）で表わされるケタールの二次分割を含む２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）−プロピオン酸鏡像異性体調製法が記載されている。
【００３１】
しかし、前記方法は様々な光学活性アミン及び／又は分割条件によって行われる。
【００３２】
従って、好適な光学異性体の分離に関する問題を、特に、主要中間体の分割に起因する収率低下を防ぐことによって克服することができ、工業規模でレベチラセタムを調製するための他の新しい方法を提供することが望ましいであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３３】
【特許文献１】米国特許第４，８３７，２２３号明細書
【特許文献２】米国特許第２２３号明細書
【特許文献３】国際公開第０３／０１４０８０号パンフレット
【特許文献４】米国特許第６，１０７，４９２号明細書
【特許文献５】米国特許第６，１２４，４７３号明細書
【特許文献６】ＧＢ第２，２２５，３２２号
【特許文献７】国際公開第０１／６４６３７号パンフレット
【特許文献８】ＥＰ第１６２，０３６号
【特許文献９】国際公開第２００４／０６９７９６号パンフレット
【特許文献１０】ＵＳ２００５／０１８２２６２
【特許文献１１】国際公開第２００４／０７６４１６号パンフレット
【特許文献１２】米国特許第２２３号明細書
【特許文献１３】国際公開第ＷＯ２００５／１２１１１７０７６４１６号パンフレット
【特許文献１４】ＥＰ第０７１９７５５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３４】
驚くべきことに、本発明者らは、先行技術における問題を呈さず、公知の出発原料から収率よく高純度で所望の鏡像異性体を得ることが可能な動的分割方法によってレベチラセタムを調製するための改良方法を見出した。
【課題を解決するための手段】
【００３５】
従って、本発明の目的は、レベチラセタム調製法であって、次式：
【００３６】
【化５】
【００３７】
（式中、Ｒ1は水素又はベンジル基であり、Ｒ2は、フェニル環上にてニトロ又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシで置換されていてもよい１−フェニルエチル基；１−フェニルプロピル基；１−ナフチルエチル基；３−ピニルメチル基であるか、又は、Ｒ1とＲ2は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を含み、一以上の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル基で置換されている五員又は六員の飽和へテロ環を形成している）で表わされる（±）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸アミドのジアステレオ異性体混合物の塩基触媒作用に基づく結晶化誘導による動的分割を含む方法である。
【００３８】
式Ｉで表わされる酢酸アミドにおいては、ピロリジン部分の窒素原子に結合している炭素原子が構造内の一個の不斉中心となっている。その不斉中心を式Ｉにアスタリスクで示す。
【００３９】
更に、式Ｉで表わされる化合物は、残基Ｒ1及びＲ2の意味内において少なくとも第二の不斉中心を有する。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
動的分割においては、基質に対する立体異性体の反応速度の差によって前記立体異性体を互いに分離させることができる。動的方法（ＤＫＲ）においては、出発立体異性体は相互交換することができ、それらの内の一種のみを反応させて分離生成物のジアステレオ異性体過剰率が非常に高く収率が非常に高い状況をもたらすことができる。結晶化誘導による動的分割（ＣＩＤＲ、アンダーソン Ｎ．Ｇ．、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．＆Ｄｅｖ．、２００５、９、８００）とは、一種の立体異性体の結晶化が動的方法の駆動力となる方法（即ち、立体異性体の相互交換）を意味する。
【００４１】
本発明の目的である改良方法は、生成物の収率を上げるために更なるステップ（例えば、逆の鏡像異性体のラセミ化や更なる分割等）を行う必要がないという利点を有する。
【００４２】
本発明の目的である方法によって、当該技術分野で公知の基質から従来の方法で容易に得られるアミド中間体から鏡像異性的に純粋なレベチラセタムを簡単且つ容易に工業的に調製する他の方法が提供される。
【００４３】
実際、本発明の分割方法で用いることができるジアステレオ異性体アミドは、公知の方法に従い、基質である（±）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸又はその誘導体（例えば、（±）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル等）をジアステレオ異性体混合物の生成が可能な好適な光学活性アミンと単に反応させることによって得られる。
【００４４】
本発明によると、アミド化反応は、次式：
【００４５】
【化６】
【００４６】
（式中、残基Ｒ1及びＲ2は式Ｉで定義した意味を有する）で表わされるアミンを用いて行うが、当業者であれば、本発明の精神から逸脱することなく、他の光学活性アミンが使用可能であることを理解するであろう。
【００４７】
本発明の目的である方法においては、式ＩＩで表わされる光学活性アミンは、残基Ｒ1が水素原子であるアミン（即ち、一級アミン）が好ましい。
【００４８】
一級アミンの内、（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミン、（−）−（Ｓ）−（１−フェニルエチル）−アミン、（＋）−（Ｒ）−１−［（４−メトキシフェニル）−エチル］−アミン、（−）−（Ｓ）−１−［（４−メトキシフェニル）−エチル］−アミン、（＋）−（Ｒ）−１−［（４−ニトロフェニル）−エチル］−アミン、（−）−（Ｓ）−１−［（４−ニトロフェニル）−エチル］−アミン、（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルプロピル）−アミン、（−）−（Ｓ）−（１−フェニルプロピル）−アミン、（＋）−（Ｒ）−（１−ナフチルエチル）−アミン、（−）−（Ｓ）−（１−ナフチルエチル）−アミン、（＋）−３−アミノメチルピナン及び（−）−３−アミノメチルピナンが好ましい。
【００４９】
或いは、式ＩＩにおいて残基Ｒ1が水素ではないアミン（即ち、二級アミン）を本発明の方法で用いることができる。式ＩＩで表わされる二級アミンの例としては、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−（１−フェニルエチル）−アミンや（Ｓ）−（−）−Ｎ−ベンジル−（１−フェニルエチル）−アミン、また、残基Ｒ1及びＲ2がヘテロ環を形成しているもの、例えば、（−）−（Ｒ）−３−メチル−ピペリジンや（＋）−（Ｓ）−３−メチル−ピペリジン、（−）−（Ｒ）−２−メチル−ピペリジン、（＋）−（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン、（−）−（Ｒ）−２−メチルピロリジン、（＋）−（Ｓ）−２−メチルピロリジン、（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピロリジン、（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペリジンが挙げられる。しかし、前記二級アミンを用いた場合、動的分割においては効率が良いが、レベチラセタム調製方法の次のステップ時に多少の問題が生じ得る。
【００５０】
特に好ましいアミンは（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミンであり、よって、塩基触媒作用に基づく動的分割は化合物（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン−アセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミドのジアステレオ異性体混合物に対して行うのが好ましい。
【００５１】
基質である（±）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸は、米国特許第’２２３号に開示される教示に従い、対応するアルキルエステルを塩基の存在下で鹸化することによって調製できる。
【００５２】
一方、ＧＢ第１，３０９，６９２号には、強塩基存在下での２−オキソ−ピロリジンとカルボン酸ハロアルキルとの縮合反応による前記アルキルエステルの合成について記載されている。
【００５３】
例えば、アミド化反応は、不活性溶媒及び塩基の存在下でラセミの２−オキソピロリジン酪酸低級アルキルを好適な光学活性アミンと反応させることによって行うことができる。
【００５４】
エステル誘導体を反応基質として使用することに由来する利点は当業者には明白である。合成ステップの低減を可能にする使用については米国特許第’２２３号に開示されている。
【００５５】
本発明によると、前記ジアステレオ異性体アミド中間体を好適な溶媒又はその混合物の存在下で塩基触媒作用条件に付した場合、二次分割方法が生じる。
【００５６】
本発明の目的である方法によって、ジアステレオ異性体混合物はα位のキラル中心が所望のＳ配置を有する立体異性体に非常に効率よく変換される。また、前記立体異性体は反応混合物から収率よく高ジアステレオ異性体過剰率で容易に単離される。本発明の動的分割は触媒量の塩基（好ましくは有機塩基）の存在下で行う。
【００５７】
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）や１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ）、アルカリ金属アルコキシド等の有機塩基を用いるのが好ましい。
【００５８】
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカリ金属アルコキシドの存在下で動的反応を行うのがより好ましい。
【００５９】
有機塩基はナトリウムメトキシドであるのが更に好ましい。
触媒量の塩基はアミド基質に対して５％〜１５％であるのが好ましい。
触媒量の塩基は約１０％であるのが好ましい。
【００６０】
反応は一以上の不活性有機溶媒又はその混合物の存在下で行う。
好適な有機溶媒としては芳香族炭化水素や脂肪族炭化水素、脂肪族エーテルが挙げられる。
好ましい有機溶媒は、キシレン、ベンゼン、トルエン、ヘプタン、シクロヘキサン及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。
ヘプタンとトルエンの混合物中で反応を行うのが好ましく、ヘプタンとトルエンの体積比は約９：１（ｖ／ｖ）であるのがより好ましい。
【００６１】
分割方法の反応温度は室温と用いる溶媒系の還流温度との間である。
反応は３０℃〜６０℃の温度で行うのが好ましい。
反応を約５０℃の温度で行った後、冷却段階を制御して、生成物が高ジアステレオ異性体過剰率で単離されるようにするのがより好ましい。
【００６２】
本発明の好ましい実施形態は、１０％ナトリウムメトキシドの存在下でヘプタン／トルエン（９／１（ｖ／ｖ））中、約５０℃の温度で中間体アミドを反応させることを含む。
【００６３】
本発明によると、レベチラセタム調製用合成スキームは、動的方法によって得られたアミド（以下、「分割されたアミド」と称する）の加水分解反応を行って鏡像異性的に純粋な（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸を得ることと、それを最終生成物に変換することを更に含む。
【００６４】
従って、本発明の他の目的は、分割されたアミドを加水分解して（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸を得ることを更に含むレベチラセタム調製法である。
【００６５】
一般には、α位のキラル中心が所望の光学配置を有するジアステレオ異性体アミドを従来法によって加水分解して前記酸中間体を得る。
【００６６】
出発物質のジアステレオ異性体過剰率の低下を招き得るアミド中間体の非制御的異性化を回避し、反応生成物である（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸のラセミ化を防止するため、加水分解反応は酸性条件下で行うのが好ましい。
【００６７】
好適な酸としては、塩酸や硫酸等の強無機酸、又は酢酸やトリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アルキル−チオフェニルスルホン酸等の有機酸が挙げられるが、これらは好適なポリマーマトリックスや無機マトリックスに担持されていてもよい。
【００６８】
有機酸を用いるのが好ましいが、それは、上述の反応条件下では加水分解方法の化学選択性の改善（即ち、ピロリジン環の開環による副生成物量の低下（前記副生成物が完全になくなるまで））が得られるためである。
【００６９】
また、有機酸の内、ｐ−トルエンスルホン酸やアルキル−チオフェニルスルホン酸等の強有機酸が特に好ましいが、これらはポリマーマトリックスや無機マトリックスに担持されていてもよい。
【００７０】
加水分解反応は有機溶媒の存在下で行う。
好適な有機溶媒としては芳香族炭化水素や低級アルコール、アセトニトリルが挙げられる。
好ましい有機溶媒はメタノール及びトルエンである。
ジアステレオ異性体アミドの加水分解はトルエン中、還流温度で行うのが好ましい。
【００７１】
一般には、（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸の対応するアミド（即ち、レベチラセタム）への変換は、従来の技法に従ったカルボキシル残基の活性化によって行う。
【００７２】
米国特許第２２３号で報告されているように、レベチラセタムは前記酸をハロギ酸アルキル及びアンモニアと順次反応させることによって調製する。
【００７３】
或いは、例えば、（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸を酸の存在下で低級アルコールと反応させることによって、カルボキシル基をエステル誘導体として活性化することができる。
続くアンモノリシス反応は水性媒体中で行うのが好ましい。
【００７４】
従って、本発明の他の目的は、分割されたアミドを加水分解して（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸を得ることと、前記酸のカルボキシル残基をエステル化によって活性化することと、得られたエステル誘導体のアンモノリシスを行うことと、粗最終生成物を回収することとを更に含む、レベチラセタム調製法である。
【００７５】
特に、加水分解反応が酸性条件下で行えることを考慮すると、上述の教示に基づき、前記酸性条件下でのカルボキシル残基の活性化がいかに重要な手順上の利点をもたらすかについては当業者には明白である。
【００７６】
実用的な観点からは、加水分解が終了した際に適量の低級アルコールを反応混合物に添加し、中間体である（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸を単離せずに対応するピロリジン酢酸エステル誘導体が得られるようにすると十分である。
【００７７】
換言すれば、加水分解とカルボキシル残基の活性化は、ジアステレオ異性体アミドの酸触媒による「ワンポット」加水分解−エステル化反応によって行う。
【００７８】
「ワンポット」加水分解−エステル化反応は、ｐ−トルエンスルホン酸やアルキル−チオフェニルスルホン酸（これらはポリマーマトリックスや無機マトリックスに担持されていてもよい）の存在下で行うのが好ましい。
スチレンジビニルベンゼンポリマーに結合したｐ−トルエンスルホン酸やシリカに担持されたアルキル−チオフェニルスルホン酸を用いるのがより好ましい。
【００７９】
加水分解の終了時にメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール又はｎ−ブチルアルコールを添加するのが好ましく、メチルアルコールがより好ましい。
【００８０】
本発明の好ましい実施形態においては、「ワンポット」加水分解−エステル化反応をポリマーマトリックスに担持されたｐ−トルエンスルホン酸又はシリカに担持されたアルキル−チオフェニルスルホン酸の存在下でトルエン中、還流温度で行った後、メタノールを添加する。
【００８１】
異種の酸試薬を用いて「ワンポット」加水分解−エステル化シーケンスを行うことに由来する利点については当業者には明白である。実際、殆ど純粋な所望のエステル誘導体の反応溶媒溶液は固定化触媒を単にろ過することによって得られる。
【００８２】
アンモノリシス反応は水の存在下で行うのが好ましい。
必要であれば、公知の方法に従って有機溶媒又は混合有機溶媒から結晶化することによって粗レベチラセタムを精製することができる。
【００８３】
本発明の更なる様相は、次式：
【００８４】
【化７】
【００８５】
（式中、Ｒ1は水素又はベンジル基であり、Ｒ2は、フェニル環上にてニトロ又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシで置換されていてもよい１−フェニルエチル基；１−フェニルプロピル基；３−ピニルメチル基であるか、又は、Ｒ1とＲ2は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を含み、一以上の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル基で置換されている五員又は六員の飽和へテロ環を形成する）で表わされる中間体化合物、その立体異性体、その混合物及び酸付加塩である。
【００８６】
本発明は、式Ｉで表わされる化合物の全ての立体異性体（光学的ジアステレオ異性体等）及びその混合物を包含する。
残基Ｒ1が水素原子である化合物が好ましい。
【００８７】
特に、次の化合物：
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（−）−（Ｓ）−（１−フェニルエチル）−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（−）−（Ｓ）−（１−フェニルエチル）−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルプロピル）−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルプロピル）−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（−）−（Ｓ）−（１−フェニルプロピル）−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（−）−（Ｓ）−（１−フェニルプロピル）−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−１−［（４−メトキシフェニル）−エチル］−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−１−［（４−メトキシフェニル）−エチル］−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（−）−（Ｓ）−１−［（４−メトキシフェニル）−エチル］−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（−）−（Ｓ）−１−［（４−メトキシフェニル）−エチル］−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−１−［（４−ニトロフェニル）−エチル］−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−１−［（４−ニトロフェニル）−エチル］−アミド；
（−）−（Ｓ）−α-エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（−）−（Ｓ）−１−［（４−ニトロフェニル）−エチル］−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（−）−（Ｓ）−１−［（４−ニトロフェニル）−エチル］−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−３−ピニルメチル−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−３−ピニルメチル−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（−）−３−ピニルメチル−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（−）−３−ピニルメチル−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（−）−（Ｓ）−（１−フェニルエチル）−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（−）−（Ｓ）−（１−フェニルエチル）−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−（−）−（Ｒ）−（３−メチルピペリジン）−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−（−）−（Ｒ）−（３−メチルピペリジン）−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−（＋）−（Ｓ）−（３−メチルピペリジン）−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−（＋）−（Ｓ）−（３−メチルピペリジン）−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−（−）−（Ｒ）−（２−メチルピペリジン）−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−（−）−（Ｒ）−（２−メチルピペリジン）−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−（＋）−（Ｓ）−（２−メチルピペリジン）−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−（＋）−（Ｓ）−（２−メチルピペリジン）−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−（２Ｒ，６Ｒ）−（２，６−ジメチルピペリジン）−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−（２Ｒ，６Ｒ）−（２，６−ジメチルピペリジン）−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−（−）−（Ｒ）−（２−メチルピロリジン）−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−（−）−（Ｒ）−（２−メチルピロリジン）−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−（＋）−（Ｓ）−（２−メチルピロリジン）−アミド；
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−（＋）−（Ｓ）−（２−メチルピロリジン）−アミド；
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−（２Ｒ，５Ｓ）−（２，５−ジメチルピロリジン）−アミド；及び
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−（２Ｒ，５Ｓ）−（２，５−ジメチルピロリジン）−アミドがレベチラセタムの調製に有用な中間体である。
【００８８】
本発明の目的である化合物は、当該技術分野で公知の技法に従って、例えば、対応する酸又はその誘導体のアミド化反応によって調製する。
【００８９】
本発明の方法は、所望の光学異性体への変換が良好で（ジアステレオ異性体過剰率：約９６〜９９％）、出発物質の収率低下を防ぐことができ、工業的観点から非常に効率のよい分割方法を提供する。
【００９０】
従って、本発明の方法の場合、従来の方法に比べて合成ステップ数を少なくして高収率でレベチラセタムを得ることができ、その結果、時間とコストを削減することができる。
【００９１】
また、本発明の更なる利点は、ポリマーに結合したｐ−トルエンスルホン酸を「ワンポット」加水分解−エステル化ステップで用いた際に光学活性アミンが定量的に回収される機会によって示される。
【００９２】
従って、本発明の方法が当該技術分野で既に示された方法に対して有利であることは容易に分かる。
【００９３】
本発明の目的である方法の実用的一実施形態は、（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸低級アルキルと好適な光学活性アミンのアミド化反応と、得られたジアステレオ異性体アセトアミドの塩基触媒作用に基づく結晶化誘導による動的分割と、分割されたアセトアミドの加水分解と、レベチラセタムへの変換とを含む。
【００９４】
本発明の他の実用的実施形態は、（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸低級アルキルと好適な光学活性アミンのアミド化反応と、得られたジアステレオ異性体アセトアミドの塩基触媒作用に基づく動的分割と、分割されたアセトアミドのワンポット加水分解−エステル化反応と、レベチラセタムへの変換とを含む。
【００９５】
本発明の好ましい実用的一実施形態は、（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸メチルを（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミンとトルエン中、塩基（水素化ナトリウムやナトリウムメトキシド等）の存在下で反応させることと、得られた（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミドの結晶化誘導による動的分割をヘプタン／トルエン（９／１（ｖ／ｖ））中、１０％ナトリウムメトキシドの存在下、約５０℃で行うことと、ポリマーマトリックスに担持されたｐ−トルエンスルホン酸又はシリカに担持されたアルキル−チオフェニル−スルホン酸の存在下でトルエン中、還流温度で行う酸加水分解によって、分割された（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミドの「ワンポット」加水分解−エステル化反応を行った後にメタノールを添加することと、水の存在下でアンモノリシス反応を行うこととを含む。
【００９６】
本発明についてその好ましい実施形態と共に説明したが、当業者であれば本発明の精神を逸脱せずに他の実施形態も実施可能であることに気付くことを理解するべきである。
【００９７】
以下、実施例によって本発明を更によく説明する。
【実施例１】
【００９８】
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミド
機械攪拌器、温度計及びバブルコンデンサーを備える１００ｍＬの反応装置内に、（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸メチルエステル（１３．４ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）、（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミン（８．８ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）を入れた。窒素雰囲気下でＮａＨ（３．４ｇ、６０％鉱油分散液、８５．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応液を室温で約２時間維持した。その後反応液を３５℃まで加熱し、一晩攪拌しつつ維持した。薄層クロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．５、ＡｃＯＥｔ／シリカゲル）を用いて反応を制御した。
【００９９】
３５℃一晩の反応終了後、反応液を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を徐々に加えた。反応液を分液漏斗に移し、水（３０ｍＬ）とジクロロメタン（８０ｍＬ）とで希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を集め、酸性水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。
【０１００】
得られた油性残渣（１９．５ｇ）は徐々に凝固した。その固形物をヘキサン／ジクロロメタン（９／１（ｖ／ｖ））混液（２０ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を濾過し、同様の溶媒混液（１０ｍＬ）で洗浄した後４０℃で乾燥し、標記化合物（１２．１ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、収率６１．６％）を乾燥固体で得た。
【０１０１】
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3, 25 ℃): δ (ppm, TMS) 7.35-7.19 (1OH, m), 6.49 (2H, br s), 5.09-5.00 (2H, m), 4.41 (IH, dd, J = 8.3, 7.4 Hz), 4.36 (IH, dd, J = 8.6, 7.1 Hz), 3.49 (IH, ddd, J = 9.8, 7.7, 6.6 Hz), 3.41 (IH, ddd, J = 9.8, 7.7, 6.2 Hz), 3.30 (IH, ddd, J = 9.6, 8.3, 5.5 Hz), 3.13 (IH, ddd, 9.7, 8.5, 6.1 Hz), 2.47-2.38 (2H, m), 2.41 (IH, ddd, J = 17.0, 9.6, 6.3 Hz), 2.26 (IH, ddd, 17.0, 9.5, 6.6 Hz), 2.10-1.98 (2H, m), 2.01-1.89 (IH, m), 1.99-1.88 (IH, m), 1.98-1.85 (IH, m), 1.88-1.78 (IH, m), 1.75- 1.62 (IH, m), 1.72-1.59 (IH, m), 1.45 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.44 (3H, d, J = 7.1 Hz), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.86 (3H, t, J = 7.4 Hz). 13C NMR (100.62 MHz, CDCl3, 25 ℃): δ (ppm, TMS) 176.05 (CO), 176.00 (CO), 169.08 (CO), 168.81 (CO), 143.59 (Cquat), 143.02 (Cquat), 128.66 (2 x CH), 128.55 (2 x CH), 127.33 (CH), 127.19 (CH), 126.05 (2 x CH), 125.80 (2 x CH), 56.98 (CH), 56.61 (CH), 48.90 (CH), 48.84 (CH), 44.08 (CH2), 43.71 (CH2), 31.19 (CH2), 31.07 (CH2), 22.08 (CH3), 22.04 (CH3), 21.21 (CH2), 20.68 (CH2), 18.28 (CH2), 18.08 (CH2), 10.50 (CH3), 10.45 (CH3).
【実施例２】
【０１０２】
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミド（代替法１）
機械攪拌器、温度計及びコンデンサーを備える５００ｍＬの反応装置内に、（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミン（２４．２ｇ、１９９．５１ｍｍｏｌ）とトルエン（４０ｍＬ）とを入れた。反応液を窒素雰囲気下で０℃に維持しつつ、ＮａＨ（９．５ｇ、６０％鉱油懸濁液、２３７．５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。同温で１９．２８％（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸メチルエステル（３６．６３ｇ、１９７．７７ｍｍｏｌに相当）トルエン溶液（１９０．０ｇ）を加えた。その後反応液を３５℃まで加熱し、メチルエステル試薬の消失が完了するまでその状態を維持した（約１４時間；ＨＰＬＣにより確認）。
【０１０３】
反応終了後、反応液を冷却して温度が室温まで下がった時に水（１００ｍＬ）を徐々に加えた。水相を分離しトルエンで抽出した（２×７５ｍＬ）。有機相を集め、ｐＨが中性になるまで酸性水で処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をヘプタン（約１００ｍＬ）に約３０分間懸濁した。生成物を濾過により単離し、減圧下４０℃のオーブンで一晩乾燥させた。その結果、標記化合物（４５．２ｇ、１６４．５４ｍｍｏｌ、収率８３．２％、ｄ．ｅ．＝０．０％）を白色の微粉末状の固体で得た。
【実施例３】
【０１０４】
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミド（代替法２）
機械攪拌器、温度計及びディーン・スターク蒸留器を備えた５００ｍＬの反応装置内に、（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミン（２４．２ｇ、１９９．５１ｍｍｏｌ）とトルエン（４０ｍＬ）とを入れた。反応液を０℃に維持しつつ、窒素雰囲気下でナトリウムメトキシド（４２．７ｇ、３０％メタノール溶液、２３７．１４ｍｍｏｌ）を添加した。同温で１９．２８％（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸メチルエステル（３６．６３ｇ、１９７．７７ｍｍｏｌに相当）トルエン溶液（１９０．０ｇ）を加えた。その後反応液を６５〜７０℃まで加熱し、メチルエステル試薬の消失が完了するまでその状態を維持した（約４時間；ＨＰＬＣにより確認）。実施例２に記載の手続きに従って後処理を行った後、標記化合物（４０．２ｇ、１４６．５３ｍｍｏｌ、収率７４．１％、ｄ．ｅ．＝０．０％）を白色の微粉末状の固体で得た。
【実施例４】
【０１０５】
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミド
バブルコンデンサーと機械攪拌器とを備える２５ｍＬの反応装置内に、（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミド（１．５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）とｎ−ヘプタン／トルエン（９／１（ｖ／ｖ））混液（１５ｍＬ）とを窒素雰囲気下で投入した。反応液を５０℃まで加熱し、ナトリウムメトキシド（約１００ｍｇ、３０％メタノール溶液、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。急速に懸濁液が溶解し、油分を生成した。
【０１０６】
反応液を４０℃に冷却し、維持しつつ一晩攪拌した後に生じた懸濁液を、２０℃で約４時間冷却した。懸濁液に酢酸（５０ｍｇ）を添加した後濾過した。得られた固体をｎ−ヘプタン（１×５ｍＬ）で洗浄し、減圧下５０℃で一晩乾燥し、標記化合物（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ、収率７３．３％、ｄ．ｅ．＝９１．８％）を白色の固体で得た。
【０１０７】
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3, 25 ℃):δ (ppm, TMS) 7.33-7.18 (5H, m), 6.54 (IH, br d, J = 7.4 Hz), 5.04 (IH, dt, J = 7.4, 7.1 Hz), 4.41 (IH, dd, J = 8.3, 7.4 Hz), 3.30 (IH, ddd, J = 9.6, 8.3, 5.5 Hz), 3.13 (IH, ddd, 9.7, 8.5, 6.1 Hz), 2.41 (IH, ddd, J = 17.0, 9.6, 6.3 Hz), 2.26 (IH, ddd, 17.0, 9.5, 6.6 Hz), 2.01-1.89 (IH, m), 1.99-1.88 (IH, m), 1.88-1.78 (IH, m), 1.72-1.59 (IH, m), 1.45 (3H, d, J = 7.1 Hz), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz). 13C NMR (100.62 MHz, CDCl3, 25 ℃): δ (ppm, TMS) 176.05 (CO), 168.81 (CO), 143.59 (Cquat), 128.55 (2 x CH), 127.19 (CH), 125.80 (2 x CH), 56.61 (CH), 48.84 (CH), 43.71 (CH2), 31.07 (CH2), 22.08 (CH3), 20.68 (CH2), 18.08 (CH2), 10.45 (CH3).
【実施例５】
【０１０８】
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸
機械攪拌器とバブルコンデンサーとを備える２５ｍＬのフラスコ内に、（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミド（１．０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、ｄ．ｅ．＝９８％）、ポリマーマトリックスに担持したｐ−トルエンスルホン酸（７．３ｇ、３０．００〜６０．００メッシュ、２．０〜３．０ｍｍｏｌ／ｇ）、水（０．２６３ｍＬ、１４．６０ｍｍｏｌ）及びトルエン（１４．５ｍＬ）を窒素雰囲気下で投入した。
【０１０９】
反応液を油浴で１１０℃まで加熱し、出発材料の消失が完了するまで還流温度を維持した（約６時間；ＨＰＬＣで確認）。液相の一部とレジンの一部の両方を採取して反応の確認を行った；混合物を濾過し、アンモニア溶液（約２ｍＬ、７．０Ｍ ＭｅＯＨ溶液）で洗浄し、減圧下で溶媒を除去した。
【０１１０】
変換完了後、反応液をグーチ（ｇｏｏｔｃｈ）で濾過し、レジンを１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２×１５ｍＬ）とトルエン（１０ｍＬ）とで洗浄した。相を分離し、トルエン溶液を１Ｍソーダ水（１５ｍＬ）でｐＨ値が約１０〜１２になるまで洗浄した。得られた塩基性の水相を更にトルエン（２０ｍＬ）で洗浄し、３％ＨＣｌ水溶液でｐＨ値が約１になるまで酸性化した。酸性水溶液をジクロロメタン（５×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を集め、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、残渣が得られるまで減圧下濃縮した。得られた白色の固体を２５℃一晩減圧下で乾燥させ、標記化合物（３０４．０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、収率４８．７％、ｅ．ｅ．＝９１．９％）を得た。
【実施例６】
【０１１１】
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド（レベチラセタム）
温度計、機械攪拌器及びバブルコンデンサーを備える２５ｍＬのフラスコ内に、（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸（３．３４４ｇ、１９．５８ｍｍｏｌ、ｅ．ｅ．＝９５．０％）、濃硫酸（０．１１ｍＬ、９５．６％ｍ／ｍ、１．９７ｍｍｏｌ）及びメタノール（１７ｍＬ）を窒素雰囲気下、室温で投入した。
【０１１２】
反応液を油浴で６５℃まで加熱し、出発材料の消失が完了するまで還流温度を維持した（約２．５時間；薄層クロマトグラフィーで確認、Ｒｆ＝０．５８、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝８０：２０：１／シリカゲル）。残渣が生成されるまで反応液を減圧下濃縮し、その後水（２．０ｍＬ）を加えた。電磁攪拌器とコンデンサーとを備える２５ｍＬのフラスコ内に、３０％アンモニア水（７．５ｍＬ）を入れ、０℃に冷却し、攪拌を維持しつつ、粗（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸メチルエステル水溶液を滴下した。添加終了時、反応液を２０℃の温度に一定に保ち、この状態を一晩維持した。
【０１１３】
変換完了後（約１０時間）、真空蒸発装置を用いて過剰のアンモニアを除去した。反応液をジクロロメタンで抽出し（２×３．５ｍＬ）、連続液-液抽出器に移し、その後ジクロロメタン（７ｍＬ）と共に６時間還流した。有機相を集め、残渣が得られるまで減圧下濃縮した。得られた黄色固体（２．６６６ｇ）をアセトン（１５．０ｍＬ）に懸濁した。反応液を６０℃まで加熱し、それにより固体を完全に溶解した。その後、反応液を徐々に冷却した。濾過により白色固体を単離し、それを母液、次に冷アセトン（３ｍＬ）で洗浄し、最後に減圧下４０℃のオーブンで４時間乾燥し、レベチラセタム（２．２５９ｇ、１３．２７４ｍｍｏｌ、収率６７．８％、ｅ．ｅ．＝９９．９％）を得た。
【実施例７】
【０１１４】
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸メチルエステル
機械攪拌器、温度計及びコンデンサーを備える２５０ｍＬの反応装置内に、（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミド（２．５ｇ、９．１１２ｍｍｏｌ、ｄ．ｅ．＝９９．３％）、ポリマーマトリックスに担持したｐ−トルエンスルホン酸（２４．８５ｇ（６ｅｑ．）、３０．００〜６０．００メッシュ、２．２ｍｍｏｌ／ｇ）及びトルエン（７５ｍＬ）を入れた。反応液中に攪拌下、水（０．６６０ｍＬ、３６．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を還流温度まで加熱した。反応液をＨＰＬＣで観察し、出発材料の変換が完了した時点（約６時間）で反応液を６０℃に冷却し、メタノール（７５ｍＬ）を加えた。（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸メチルエステルの生成が完了するまで、反応液を同温で３時間維持した。反応液を冷却し、その後レジンから生成物を分離するためグーチ（ｇｏｏｔｃｈ）を用いて濾過した。レジンをメタノール（２×７５ｍＬ）で洗浄し、有機相を集めて０．４６２％（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸メチルエステル（１．６９ｇ、９．１１０ｍｍｏｌ、収率１００．０％）有機溶液（３６５．１ｇ）を得た。この溶液を次の合成段階に用いた。
【０１１５】
（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミンを回収するため、レジンを３０％アンモニア水（１００ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）、３０％ソーダ水溶液（１００ｍＬ）、再びメタノール（１００ｍＬ）で処理した。その後溶出相のｐＨ値が中性になるまで６Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）と水とで洗浄することにより、レジンを再生した。最後にレジンをメタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下５０℃のオーブンで一晩乾燥した。
【実施例８】
【０１１６】
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド（レベチラセタム）（代替法１）
実施例７で得られた０．４６２％（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸メチルエステル（１．６９ｇ、９．１１０ｍｍｏｌ）溶液（３６５．１ｇ）をフラスコ内に入れ、残渣が得られるまで濃縮した。その結果、褐色の油状物（２．４８２ｇ）が得られた。
【０１１７】
電磁攪拌器とコンデンサーとを備える１０ｍＬのフラスコ内に、残渣を入れた。反応物を０℃に冷却し、攪拌を維持しつつ、水（０．８ｍＬ）と３０％アンモニア水（３．２ｍＬ）とを約１０分間かけて滴下した。添加が完了した後、反応液を２０℃の温度に一定に保ち、この状態を一晩維持した。
【０１１８】
変換が完了した後（約１４時間）、真空蒸発装置を用いて過剰のアンモニアを除去した。その後反応液をジクロロメタン（１０×５ｍＬ）で抽出した。有機相を集め、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、残渣が得られるまで減圧下濃縮した。得られた黄色固体（１．９９９ｇ）をアセトン（５ｍＬ）に懸濁した。反応液を６０℃まで加熱し、それにより固体を完全に溶解した。その後反応液を徐々に冷却した。濾過により白色固体が単離された。それを母液、次に冷アセトン（１ｍＬ）で洗浄し、最後に減圧下２５℃のオーブンで一晩乾燥し、レベチラセタム（０．９６５ｇ、５．６６９ｍｍｏｌ、収率６２．２％、ｅ．ｅ．＝９４．２％）を得た。
【実施例９】
【０１１９】
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド（レベチラセタム）（代替法２）
機械攪拌器、温度計及びコンデンサーを備える５０ｍＬの反応装置内に、（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミド（０．２７５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、ｄ．ｅ．＝９９．３％）、シリカ上に担持したエチル−チオフェニル−スルホン酸（１０．０ｇ、０．６ｍｍｏｌ／ｇ、ＰｈｏｓｐｈｏｎｉｃｓTM）及びトルエン（１５ｍＬ）を入れた。反応液中に攪拌下、水（０．０７５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を還流温度まで加熱した。ＨＰＬＣを用いて反応を観察し、出発材料の変換が完了した時（約５時間）反応液を６０℃まで冷却し、メタノール（１０ｍＬ）を加えた。（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸メチルエステルの生成が完了するまで、反応液を同温で３時間維持した。反応液を冷却し、次に実施例７に記載の手続きに従って後処理を行った。その結果、０．２８０％（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸メチルエステル（０．１６２ｇ、０．８７５ｍｍｏｌ、収率８７．５％）有機溶液（５７．９ｇ）を得た。この溶液をフラスコ内に入れ、残渣が得られるまで濃縮し、褐色の油状物（０．４８６ｇ）を得た。電磁攪拌器とコンデンサーとを備える５ｍＬのフラスコ内に残渣を入れた。反応液を０℃に冷却し、維持しつつ攪拌下、３０％アンモニア水（１．５ｍＬ）を滴下した。添加が完了した時、反応液を２０℃の温度に一定に保ち、この状態を一晩維持した。
【０１２０】
変換が完了した後（約１５時間）、真空蒸発装置を用いて過剰のアンモニアを除去した。その後、実施例８に記載の通りに反応液をジクロロメタンで抽出した。アセトンで還流して得られた粗生成物の再結晶により、レベチラセタム（０．０７６ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ、収率４４．６％（出発材料のアミドと比較）、ｅ．ｅ．＝９９．９％）を得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
レベチラセタムを調製する方法であって、次式：
【化１】
（式中、Ｒ1は水素又はベンジル基であり、Ｒ2は、フェニル環上にてニトロ又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシで置換されていてもよい１−フェニルエチル基；１−フェニルプロピル基；１−ナフチルエチル基；３−ピニルメチル基であるか、又は、Ｒ1とＲ2は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を含み、一以上の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル基で置換されている五員又は六員の飽和へテロ環を形成している）で表わされる（±）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸アミドのジアステレオ異性体混合物の塩基触媒作用に基づく結晶化誘導による動的分割を含む方法。
【請求項２】
Ｒ1が水素原子である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式Ｉの酢酸アミドが、（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミドである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
動的分割は触媒量の有機塩基の存在下で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項５】
有機塩基が、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン及びアルカリ金属アルコキシドから選択されるものである請求項４記載の方法。
【請求項６】
有機塩基が（Ｃ1−Ｃ4）-アルカリ金属アルコキシドである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
有機塩基がナトリウムメトキシドである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
触媒量の塩基が５％〜１５％含まれる、請求項１〜７の何れか一項記載の方法。
【請求項９】
触媒量の塩基が約１０％である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
分割されたアミドの加水分解反応を行って（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸を得ることを更に含む、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
加水分解が酸性条件下で行われる、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
加水分解反応は、ポリマーマトリックス又は無機マトリックスに担持されていてもよいｐ−トルエンスルホン酸又はアルキル−チオフェニルスルホン酸の存在下で行われる、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
分割されたアミドを加水分解して（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸を得ることと、前記酸のカルボキシル残基をエステル化によって活性化することと、得られたエステル誘導体のアンモノリシスを行うことと、粗最終生成物を回収することとを更に含む、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
加水分解とカルボキシル残基の活性化は、酸触媒による「ワンポット」加水分解−エステル化反応によって行う、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
「ワンポット」加水分解−エステル化反応は、スチレンジビニルベンゼンポリマーに結合したｐ−トルエンスルホン酸又はシリカに担持されたアルキル−チオフェニルスルホン酸の存在下で行われる、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
加水分解終了時にメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール又はｎ−ブチルアルコールを添加する、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
メチルアルコールを添加する、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
アンモノリシス反応は水の存在下で行う、請求項１３記載の方法。
【請求項１９】
次式：
【化２】
（式中、Ｒ1は水素又はベンジル基であり、Ｒ2は、フェニル環上にてニトロ又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシで置換されていてもよい１−フェニルエチル基；１−フェニルプロピル基；３−ピニルメチル基であるか、又は、Ｒ1とＲ2は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を含み、一以上の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基で置換されている五員又は六員の飽和へテロ環を形成する）で表わされる化合物、その立体異性体、その混合物及び酸付加塩。
【請求項２０】
Ｒ1が水素原子である請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミド。
【請求項２２】
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミド。
【請求項１】
レベチラセタムを調製する方法であって、次式：
【化１】
（式中、Ｒ1は水素又はベンジル基であり、Ｒ2は、フェニル環上にてニトロ又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシで置換されていてもよい１−フェニルエチル基；１−フェニルプロピル基；１−ナフチルエチル基；３−ピニルメチル基であるか、又は、Ｒ1とＲ2は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を含み、一以上の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル基で置換されている五員又は六員の飽和へテロ環を形成している）で表わされる（±）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸アミドのジアステレオ異性体混合物の塩基触媒作用に基づく結晶化誘導による動的分割を含む方法。
【請求項２】
Ｒ1が水素原子である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式Ｉの酢酸アミドが、（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミドである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
動的分割は触媒量の有機塩基の存在下で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項５】
有機塩基が、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン及びアルカリ金属アルコキシドから選択されるものである請求項４記載の方法。
【請求項６】
有機塩基が（Ｃ1−Ｃ4）-アルカリ金属アルコキシドである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
有機塩基がナトリウムメトキシドである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
触媒量の塩基が５％〜１５％含まれる、請求項１〜７の何れか一項記載の方法。
【請求項９】
触媒量の塩基が約１０％である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
分割されたアミドの加水分解反応を行って（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸を得ることを更に含む、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
加水分解が酸性条件下で行われる、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
加水分解反応は、ポリマーマトリックス又は無機マトリックスに担持されていてもよいｐ−トルエンスルホン酸又はアルキル−チオフェニルスルホン酸の存在下で行われる、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
分割されたアミドを加水分解して（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸を得ることと、前記酸のカルボキシル残基をエステル化によって活性化することと、得られたエステル誘導体のアンモノリシスを行うことと、粗最終生成物を回収することとを更に含む、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
加水分解とカルボキシル残基の活性化は、酸触媒による「ワンポット」加水分解−エステル化反応によって行う、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
「ワンポット」加水分解−エステル化反応は、スチレンジビニルベンゼンポリマーに結合したｐ−トルエンスルホン酸又はシリカに担持されたアルキル−チオフェニルスルホン酸の存在下で行われる、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
加水分解終了時にメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール又はｎ−ブチルアルコールを添加する、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
メチルアルコールを添加する、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
アンモノリシス反応は水の存在下で行う、請求項１３記載の方法。
【請求項１９】
次式：
【化２】
（式中、Ｒ1は水素又はベンジル基であり、Ｒ2は、フェニル環上にてニトロ又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシで置換されていてもよい１−フェニルエチル基；１−フェニルプロピル基；３−ピニルメチル基であるか、又は、Ｒ1とＲ2は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３のヘテロ原子を含み、一以上の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基で置換されている五員又は六員の飽和へテロ環を形成する）で表わされる化合物、その立体異性体、その混合物及び酸付加塩。
【請求項２０】
Ｒ1が水素原子である請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミド。
【請求項２２】
（±）−（Ｒ，Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセト−Ｎ−（＋）−（Ｒ）−（１−フェニルエチル）−アミド。
【公表番号】特表２００９−５４４６５６（Ｐ２００９−５４４６５６Ａ）
【公表日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２１２３７（Ｐ２００９−５２１２３７）
【出願日】平成１９年７月２０日（２００７．７．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５７５０３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１２２６８
【国際公開日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【出願人】（３０７０４１０２３）
【氏名又は名称原語表記】ＺａＣｈ Ｓｙｓｔｅｍ Ｓ．ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月２０日（２００７．７．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５７５０３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１２２６８
【国際公開日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【出願人】（３０７０４１０２３）
【氏名又は名称原語表記】ＺａＣｈ Ｓｙｓｔｅｍ Ｓ．ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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