不全角化抑制剤、毛穴縮小剤
【課題】優れた不全角化抑制効果を有する新規な不全角化抑制剤、毛穴の縮小効果を有する毛穴縮小剤を提供する。
【解決手段】Ｌ−テアニン及びその塩が優れた不全角化抑制効果又は毛穴縮小効果を有することを見出し、課題を解決した。すなわち、Ｌ−テアニン及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上からなる不全角化抑制剤又は毛穴縮小剤。
前記L−テアニンの塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、メチルアミン塩、ピリジン塩、トリメチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、メチル硫酸塩、ｐ−トルエンスルフォン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ベタイン塩、グリシン塩、セリン塩、タウリン塩から選ばれることが好適である。
【解決手段】Ｌ−テアニン及びその塩が優れた不全角化抑制効果又は毛穴縮小効果を有することを見出し、課題を解決した。すなわち、Ｌ−テアニン及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上からなる不全角化抑制剤又は毛穴縮小剤。
前記L−テアニンの塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、メチルアミン塩、ピリジン塩、トリメチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、メチル硫酸塩、ｐ−トルエンスルフォン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ベタイン塩、グリシン塩、セリン塩、タウリン塩から選ばれることが好適である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮脂が原因の不全角化を抑制する不全角化抑制剤と毛穴周囲の皮脂中の刺激成分による不全角化を抑制し、毛穴周囲の皮膚を正常に保ち、毛穴のすり鉢状構造の目立ちを抑える毛穴縮小剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、特に若い女性を中心として、毛穴の目立ちに関する悩みが増えており、この目立ちを改善する皮膚外用剤が求められてきた。しかし毛穴の目立ちが発達するメカニズムが充分明らかではないこともあり、収斂化粧水や角栓の除去による対応が一般的となっている。あるいはファンデーションで見た目の改善を図ることも多い。けれども、例えば収斂化粧水は、肌を引き締めることを目的にしており、アルコールにより一時的に皮膚表面温度を下げたり、有機酸などにより、蛋白質を凝固させたりする作用による。そのため、皮膚への負荷が大きく、また毛穴の目立ちの根本的な解決となっておらず、その効果も充分ではなかった。
【０００３】
また、グリコール酸やアスコルビン酸誘導体に毛孔縮小効果があるという報告もある（例えば、非特許文献１参照）ものの、その作用メカニズムや効果の程度など、不明な点も多い。
【０００４】
また、角栓除去は毛穴に詰まった角栓を物理的に除去する方法である。この方法では、物理的な力が肌にダメージを与えることもあり、皮膚への副作用が問題となることがあった。またその効果も一時的で、角栓がすぐに再生してしまうことや、除去すると逆に毛穴が大きくなってしまうこともあり、必ずしも効果は充分ではなかった。
【０００５】
一方、本発明者らは毛穴の目立つメカニズムについて検討を行った結果、毛孔部周囲のすり鉢状に窪んだ部分が毛穴として認識され、この部分が広いと目立つこと、さらにこのすり鉢状部分の角層が不全角化状態（本来消失しているはずの核が残存している）であることを明らかにした。したがって、不全角化の抑制が毛穴部分に作用し、毛孔部周囲のすり鉢状に窪んだ部分の角層の不全角化を抑制すれば毛穴として認識される面積が減少し、毛穴縮小剤として機能することを見出した。また、毛穴の目立つ人は皮脂量が多く、特に不飽和脂肪酸の比率が高いこと、この不飽和脂肪酸は不全角化を引き起こすことを明らかにした。このことから、毛穴の目立ちは皮脂中の不飽和脂肪酸が要因となっている可能性が高いことを見出した（非特許文献２および３参照）。
【０００６】
以上から、本発明者らにより、毛穴の目立つメカニズムに関しては、皮脂が原因で起こる不全角化が一因になっていること、したがって、毛穴部分における不全角化を改善することにより、毛穴として認識される面積が減少し、毛穴の目立ちが改善されることが明らかにされた。そして、これらの知見に基づいて新規な不全角化抑制剤及び毛穴縮小剤を見出し、第一報として特許出願し（特許文献１参照）、更に効果に優れた新規な不全角化抑制剤及び毛穴縮小剤を見出した（特許文献２及び特許文献３参照）。
【０００７】
しかしながら、従来の化合物は不全角化抑制効果及び毛穴縮小効果等の効果が充分でない、また感覚刺激を有し、皮膚外用組成物への応用に当たって配合が制限される等、いずれも不全角化抑制剤及び毛穴縮小剤として充分満足できるものではなく、さらに優れた化合物の開発が望まれていた。また、これらの効果化合物においては、化合物の構造が異なると、本発明の効果において化合物の作用機序や関与する系が異なる可能性が高い（特許文献１参照）ため、本発明の不全角化抑制効果及び毛穴縮小効果剤においては、そもそも構造の異なる効果を有する化合物が望まれている。また、構造の異なる効果化合物を同時に作用させることにより、相乗効果などが期待できる可能性がある。その中で、グルタミン酸類については、Ｄ−グルタミン酸及びＬ−グルタミン酸誘導体が挙げられるが、Ｄ−グルタミン酸は効果が満足のいくものではなく、酸性アミノ酸であることから、製剤化する際に中和などの工夫が必要であった。更にＬ−グルタミン酸誘導体は、アシル誘導体、ベンゾイル誘導体、ベンゼンスルホニル誘導体であるが、アシル誘導体及びベンゾイル誘導体は酸性物質であり、やはり製剤化する際に中和などの工夫が必要であった。特にベンゾイル誘導体は系が酸性になると、析出するという問題があった。また、ベンゾイル誘導体及びベンゼンスルホニル誘導体はいずれも効果が満足のいくものではなかった。このように、効果が良好であり、製剤化に支障がなく、安全性の高い新規な不全角化用製剤及び毛穴縮小剤が望まれていた。
【０００８】
本発明に用いるＬ−テアニンは、緑茶のうま味成分として一般的に知られており、摂取による血圧効果作用、体脂肪の低減、アレルギー症状の緩和などが知られており、最近では睡眠の質の向上（非特許文献４参照）、更年期症状の緩和（非特許文献５参照）、ストレス緩和効果（非特許文献６参照）等が明らかにされてきた。皮膚上においては、保湿剤としての機能（特許文献４参照）や、しわやたるみの予防や、美白効果を有すること（特許文献５参照）が知られている。
【０００９】
しかしながら、Ｌ−テアニンが不全角化抑制効果ならびに毛穴縮小効果を有することは全く知られていない。また、グリセリンなどに代表される保湿剤には、毛穴のすり鉢面積を小さくする効果はないことが本発明者らの研究により明らかとなっている。
【００１０】
【特許文献１】特開２００４−２２８９号公報
【特許文献２】特開２００５−１７９３４２号公報
【特許文献３】特開２００５−１７９３４３号公報
【特許文献４】特許３５４３４７８号公報
【特許文献５】特開平１１−１３７２１２号公報
【非特許文献１】矢沢等、フレグランスジャーナル、２００２年、３０巻、２号、ｐ５４〜５８
【非特許文献２】飯田等、第１０２回日本皮膚科学会総会プログラム・抄録、２００３年、１０３、ｐ８４６
【非特許文献３】Ｋａｔｓｕｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ ＆ Ｔｏｉｌｅｔｒｉｅｓ ｍａｇａｚｉｎｅ、２００４年、１１９巻、１０号、ｐ５９〜６４
【非特許文献４】太陽化学ニュースリリース2005/05
【非特許文献５】太陽化学ニュースリリース2005/03
【非特許文献６】太陽化学ニュースリリース2003/10
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、その目的は、優れた不全角化抑制効果を有し、安全性が高く、製剤化が容易な新規な不全角化抑制剤、毛穴の縮小効果を有する毛穴縮小剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは上記課題を解決するために、前記知見に基づき不全角化抑制効果及び毛穴縮小効果が高く、安全性の高い、製剤化の容易な化合物を探索すべく鋭意検討を重ねた結果、Ｌ−テアニン及びその塩が優れた不全角化抑制効果又は毛穴縮小効果を有し、更には、安全性が高く、製剤化も容易であったことから、上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で示されるＬ−テアニン及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上からなる不全角化抑制剤又は毛穴縮小剤である。
【００１４】
【化２】
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、優れた不全角化抑制効果を有し、安全性の高い新規な不全角化抑制剤、毛穴の縮小効果を有する毛穴縮小剤が得られる。また、製剤化する際に中和などの工夫を必要とせず、容易に皮膚外用剤を製造することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下、本発明を実施するための最良の形態について詳述する。
【００１７】
本発明においては、下記一般式（１）で示されるＬ−テアニン及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上が用いられる。
【００１８】
【化３】
【００１９】
本発明のＬ−テアニンは、Ｌ−グルタミン酸−γ−モノエチルアミドが化学名の公知物質であり、テアニンは主にL体が一般的であるが、本発明はD体を含んでいても構わない。更に、一般式（１）を含む他の化合物との混合物であっても構わない。
【００２０】
本発明のＬ−テアニンは、中性物質であり、水に溶解性が高いため製剤化が容易であり、中和などの工夫は必ずしも必要ではない。
【００２１】
本発明に係るＬ−テアニンは、公知の方法により合成することができる。また、緑茶、動植物や微生物等から抽出・精製してもよく、発酵法により製造しても構わない。市販品としては、クリタ工業株式会社製のＬ−テアニンや、太陽化学社製のサンテアニン（商品名）が挙げられる。
【００２２】
また、本発明のＬ−テアニンは必ずしも必要ではないが、塩として用いることもできる。塩としては、特に限定されないが、例えば無機塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等が挙げられる。有機塩としては、メチルアミン塩、ピリジン塩、トリメチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、メチル硫酸塩、ｐ−トルエンスルフォン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ベタイン塩、グリシン塩、セリン塩、タウリン塩などが挙げられ、中でも入手しやすさ等の点で塩酸塩、カリウム塩、ナトリウム塩が好ましいが、本発明はこれに限るものではない。塩は公知の方法によって得ることができる。
【００２３】
本発明に係るＬ−テアニン及びその塩（以下、テアニン類）は、いずれも後で証明するように優れた不全角化抑制効果、毛穴縮小効果を有する。したがって、本発明に係るテアニン類からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上は、不全角化抑制剤又は毛穴縮小剤として有用である。
【００２４】
前記不全角化抑制剤及び毛穴縮小剤はいずれも極めて応用範囲が広く、例えば、医薬部外品を含む化粧品、医薬品、食品等種々の分野に応用され、好適には皮膚外用剤に配合されて活用される。
【００２５】
前記医薬部外品を含む化粧品としては、具体的には、軟膏剤、洗顔料，乳液，クリーム，ローション，ジェル，エッセンス（美容液），パック・マスク等の基礎化粧品、ファンデーション，口紅等のメーキャップ化粧品、歯磨剤等の口腔化粧品、芳香化粧品、毛髪化粧品、ボディ化粧品等が挙げられる。
【００２６】
本発明に係る不全角化抑制剤又は毛穴縮小剤が、不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、皮膚外用剤等の組成物（以下、単に組成物という。）に配合される場合、不全角化抑制剤又は毛穴縮小剤の含有量は、テアニン類からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上の量として、組成物全量中０．０１〜３．０質量％が好ましく、０．０５〜１．０質量％がより好ましい。０．０１質量％未満では効果が必ずしも十分でなくなる傾向があり、３．０質量％を超えても製剤上問題はないものの、配合量の増加に見合った効果の増大が認められなくなる傾向がある。
【００２７】
本発明に係る組成物は、常法に従って製造することができ、また組成物を構成する成分として、テアニン類からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上単独でも調製可能であるが、通常医薬部外品を含む化粧品や医薬品等の皮膚外用剤等に用いられる成分、例えば油分、界面活性剤、粉末、色材、水、アルコール類、増粘剤、キレート剤、シリコーン類、酸化防止剤、紫外線吸収剤、保湿剤、香料、各種薬効成分、防腐剤、ｐＨ調整剤、中和剤等必要に応じて適宜配合される。
【００２８】
上記適宜配合される任意配合成分のうち、油分としては、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール等の直鎖アルコール、モノステアリルグリセリンエーテル、ラノリンサルコール、コレステロール、フィトステロール、イソステアリルアルコール等の分岐鎖アルコール等の高級アルコール、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等の高級脂肪酸、固形パラフィン、ビースワックス、硬化ヒマシ油、カルナウバロウ、バリコワックス等のワックス、牛脂、豚脂、羊脂、スクワラン、ヤシ油、パーム油、パーム核油、大豆油、オリーブ油、綿実油、ホホバ油、ヒマシ油、ラノリン等の動植物油脂、流動パラフィン、ワセリン等の鉱物油、トリメチルプロパントリイソステアレート、イソプロピルミリステート、グリセロールトリ−２−エチルヘキサネート、ペンタエリスリトールテトラ−２−エチルヘキサネート、シリコーン油、ポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥとも記載する。）ポリオキシプロピレン（以下、ＰＯＰとも記載する。）ペンタエリスリトールエーテル等の合成油等が挙げられる。
【００２９】
界面活性剤としては、セッケン用素地、ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等の脂肪酸セッケン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム等の高級アルキル硫酸エステル塩、ＰＯＥラウリル硫酸トリエタノールアミン、ＰＯＥラウリル硫酸ナトリウム等のアルキルエーテル硫酸エステル塩、ラウロイルサルコシンナトリウム等のＮ−アシルサルコシン酸、Ｎ−ミリストイル−Ｎ−メチルタウリンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリッドナトリウム等の高級脂肪酸アミドスルホン酸、ＰＯＥステアリルエーテルリン酸等のリン酸エステル塩、モノラウロイルモノエタノールアミドＰＯＥスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム等のスルホコハク酸塩、リニアドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、リニアドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン等のアルキルベンゼンスルホン酸塩、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸モノナトリウム等のＮ−アシルグルタミン酸塩、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム等の高級脂肪酸エステル硫酸エステル塩、ロート油等の硫酸化油、ＰＯＥアルキルエーテルカルボン酸、ＰＯＥアルキルアリルエーテルカルボン酸塩、高級脂肪酸エステルスルホン酸塩、二級アルコール硫酸エステル塩、高級脂肪酸アルキロールアミド硫酸エステル塩、ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム、カゼインナトリウム等のアニオン系界面活性剤；
【００３０】
塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム等のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム塩等のジアルキルジメチルアンモニウム塩、塩化セチルピリジニウム等のアルキルピリジニウム塩、アルキル四級アンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルイソキノリニウム塩、ジアルキルモリホニウム塩、ＰＯＥアルキルアミン、アルキルアミン塩、ポリアミン脂肪酸誘導体、アミルアルコール脂肪酸誘導体、塩化ベンザルコニウム等のカチオン系界面活性剤；２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキシド−１−カルボキシエチロキシ二ナトリウム塩等のイミダゾリン系両性界面活性剤、アミドベタイン、スルホベタイン等のベタイン系界面活性剤等の両性界面活性剤；ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタントリオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸塩等のグリセリンポリグリセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥ・メチルポリシロキサン共重合体等の親油性非イオン界面活性剤；ＰＯＥソルビタンモノオレエート、ＰＯＥソルビタンモノステアレート等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥソルビットモノラウレート、ＰＯＥソルビットモノオレエート、ＰＯＥソルビットモノステアレート等のＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類、ＰＯＥグリセリンモノオレエート、ＰＯＥグリセリンジステアレート等のＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類、ＰＯＥモノオレエート、ＰＯＥジステアレート、ＰＯＥモノジオレエート等のＰＯＥ脂肪酸エステル類、ＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥコレスタノールエステル等のＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥオクチルフェニルエーテル、ＰＯＥノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類、ブルロニック等のプルアロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰモノブチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰセチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰグリセリンエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ＰＯＥ硬化ヒマシ油マレイン酸等のＰＯＥヒマシ油硬化ヒマシ油誘導体、ＰＯＥソルビットミツロウ等のＰＯＥミツロウ・ラノリン誘導体、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、脂肪酸イソプロパノールアミド等のアルカノールアミド、ＰＯＥプロピレングリコール脂肪酸エステル、ＰＯＥ脂肪酸アミド、ＰＯＥアルキルアミン、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルエトキシジメチルアミンオキシド等の親水性非イオン界面活性剤等が挙げられる。
【００３１】
アルコール類としては、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコール等が挙げられる。
【００３２】
増粘剤としては、アラビアゴム、トラガントカム、ガラクタン、キャロプガム、グアーガム、カラギーナン、ペクチン、寒天、デンプン（トウモロコシ、コムギ、ジャガイモ、コメ）等の植物系高分子、デキストラン、プルラン等の微生物系高分子、カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプロピルデンプン等のデンプン系高分子、フィッシュコラーゲン、カゼイン、ゼラチン等の動物系高分子、メチルセルロース、ニトロセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース等のセルロース系高分子、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等のアルギン酸系高分子、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー等のビニル系高分子、ＰＯＥ系高分子、ＰＯＥ・ＰＯＰ共重合体系高分子、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸アミド等のアクリル系高分子、ポリエチレンイミン、カチオンポリマー、ベントナイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ラポナイト、ヘクトライト、無水ケイ酸等の無機系水溶性高分子等の水溶性高分子等が挙げられる。
【００３３】
キレート剤としては、シトラマル酸、アガル酸、グリセリン酸、シキミ酸、ヒノキチオール、没食子酸、タンニン酸、コーヒー酸、エチレンジアミン四酢酸、エチレングリコールジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、フィチン酸、ポリリン酸、メタリン酸、ならびにこれらの類似体ならびにこれらのアルカリ金属塩およびカルボン酸エステル等が挙げられる。
【００３４】
紫外線吸収剤としては、パラアミノ安息香酸等の安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸メチル等のアントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸オクチル等のサリチル酸系紫外線吸収剤；パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、パラメトキシケイ皮酸オクチル等のケイ皮酸系紫外線吸収剤等が挙げられる。
【００３５】
保湿剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、キシリトール、マルチトール、マルトース、Ｄ−マンニット、ブドウ糖、果糖、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、グルコサミン、シクロデキストリン等が挙げられる。
【００３６】
薬効成分としては、ビタミンＡ油、レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、ビタミンＤ２、ｄｌ−α−トコフェロール、パントテン酸、ビオチン等のビタミン類；アズレン、グリチルリチン等の抗炎症剤；アルブチン、４−メトキシサリチル酸カリウム、２−Ｏ−エチルアスコルビン酸、アスコルビン酸グルコシド等の美白剤、エストラジオール等のホルモン類；酸化亜鉛、タンニン酸等の収斂剤；Ｌ−メントール、カンフル等の清涼剤；その他塩化リゾチーム、塩酸ピリドキシン、イオウ等を配合することができる。さらに多様な薬効を示す各種抽出物を配合することができる。すなわちドクダミエキス、オウバクエキス、カンゾウエキス、シャクヤクエキス、ボタンピエキス、ヘチマエキス、ユキノシタエキス、ユーカリエキス、チョウジエキス、マロニエエキス、ヤグルマギクエキス、海藻エキス、タイムエキス等が挙げられる。
【００３７】
防腐剤としては、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類、安息香酸、サリチル酸、ソルビン酸、パラクロルメタクレゾール、ヘキサクロロフェン、塩化ベンザルコニウム、塩化クロルヘキシジン、トリクロロカルバニリド、感光素、フェノキシエタノール、イソメチルチアゾリノン等が挙げられる。
【００３８】
中和剤としては、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、水酸化カリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
【００３９】
ｐＨ調整剤としては、乳酸、クエン酸、グリコール酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素アンモニウム等が挙げられる。
【００４０】
酸化防止剤としては、アスコルビン酸、α−トコフェロール、カロチノイド等が挙げられる。
【００４１】
上記成分は例示であり、これらに限定されるものではない。またこれら成分は、所望する形態に応じた処方に従い、適宜組み合わせて配合することが可能である。
【００４２】
本発明に係る組成物は、水溶液，アルコール水溶液，油液等の溶液、乳液、クリーム、ゲル、ジェル、懸濁液、カプセル、マイクロカプセル、固形、半固形、粉末（ルースパウダー、プレストタイプ等）、顆粒等の形態、溶液（水溶液、アルコール水溶液、油液等）系、可溶化系、乳化系、ゲル系、ジェル系、分散系、エアゾール系、水−油２層系、水−油−粉末３層系等の剤型を取り得る。
【００４３】
本発明に係る不全角化抑制剤又は毛穴縮小剤を使用することにより、不全角化を抑制して肌状態を改善し、また毛穴を縮小することで、毛穴の目立ちを抑えた若々しくみずみずしい肌を提供することが可能である。
【実施例】
【００４４】
本発明を実施例等により具体的に説明するが、これらの実施例等により本発明の技術的範囲が限定されるものではない。配合量は特に断りのない限り質量％である。
【００４５】
「実施例1」ヒト培養角化細胞を用いたオレイン酸による細胞内カルシウム濃度上昇に対するテアニンの抑制効果
【００４６】
Ｌ−テアニンはフナコシ社から、ヒト新生児包皮由来表皮角化細胞およびKGM培地はクラボウから購入した。また、オレイン酸（生化学用、純度99％以上）は和光純薬から購入した。
ヒト正常表皮角化細胞を、常法（例えば非特許文献７記載）に従いKGM培地で培養した。この細胞を8ウェルのグラスチャンバーに播種し、その翌日BSS (Balanced Salt
Solution)緩衝液で洗浄後、fura2-AM(2μM)を含むBSSを添加し、CO2インキュベータ内で放置してこの蛍光色素を細胞内に取り込ませた。30分後BSS緩衝液に置換した。その後オレイン酸(0.1mM)を含むBSS緩衝液を添加し、細胞内カルシウム濃度を測定した。また、1mMテアニンを含むBSS緩衝液で3分間前処理後、オレイン酸を含むBSS緩衝液を添加し、同様の測定を行った。対照として、同緩衝液のみを添加して測定を行った。結果を表1に示す。なおカルシウム濃度は、常法に従い340nmでの蛍光値を380nmの蛍光値で割った値を用いた。
【００４７】
【非特許文献７】Ｋａｔｓｕｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．， ２００５年、１２４巻、ｐ１００８−１０１３
【００４８】
【表１】
【００４９】
表１から明らかなように、オレイン酸添加溶液に曝露することで、蛍光強度が上昇すなわち細胞内カルシウム濃度が上昇した。一方、Ｌ−テアニンで前処理することによりその強度は低下、すなわち細胞内カルシウム濃度の上昇が抑制されることが判明した。
【００５０】
「実施例２」ヒト培養角化細胞を用いたオイレン酸による培地中のＩＬ−１α（インターロイキン1α）産生亢進に対するＬ−テアニンおよびD−グルタミン酸の影響
ヒト角化細胞、KGM培地、オレイン酸およびＬ−テアニンは、実施例1と同様のものを用いた。またＤ−グルタミン酸は和光純薬から購入した。
ヒト培養表皮角化細胞をKGM培地にて培養し、12万cellずつ直径35mmのディッシュに播種した。1日KGM培地（1.5ml／ディッシュ）で培養後、ＫＧＭ培地に50μMオレイン酸および1mMＬ−テアニンまたは1mM Ｄ−グルタミン酸を添加した。８時間後に培地を回収し、液中のＩＬ−１αの濃度をELISAキット（American Research Products社製）で定量した。結果を表２に示す。オレイン酸のコントロールとしては、エタノールを用いた。
なお測定はそれぞれn=3で行い、値は平均±標準偏差である。
【００５１】
【表２】
【００５２】
表２から明らかなように、オレイン酸添加によりＩＬ−１αの産生は亢進されるが、Ｌ−テアニンの添加によりＩＬ−１α産生が抑制された。一方、Ｄ−グルタミン酸にも産生の抑制が見られたが、Ｌ−テアニンに比べその効果は弱かった。
【００５３】
「実施例３」オレイン酸惹起肌荒れ改善および不全角化抑制試験（１）
Ｌ−テアニンの３．０質量％水溶液（３０質量％エタノールを含む）を調製した。ヘアレスマウス（ＨＲ−１、雄１０週齢、星野実験動物）の背部に１０質量％オレイン酸溶液（１００質量％エタノールを含む）１００μＬを塗布した。背部が乾いた後、試料溶液（３０質量％エタノール水溶液、３．０質量％Ｌ−テアニン溶液等）を１００μＬずつ塗布した。これを３日間継続し、その翌日水分蒸散量（ＴＥＷＬ値）を測定した。各群４匹で実施した。なお、ＴＥＷＬはＴＥＷＡｍｅｔｅｒＴＭ２１０（Ｃｏｕｒａｇｅ＋Ｋｈａｚａｋａ社）を用いて測定した。試料溶液塗布前と塗布後の差を取り、それぞれの群での平均値（±標準偏差）を比較した。数値が小さいほど、肌荒れが改善していることを示す。結果を図１に示す。また、塗布後に不全角化度も視感にて評価した。角層の剥離状態を観察し、０．０〜２．０まで０．２５刻みで（数値の高いほど悪化を示す）判定を行い、その平均値（±標準偏差）を算出した。結果を図２に示す。なお、図１、図２において、ＯＡはオレイン酸である。
【００５４】
図１から明らかなように、オレイン酸によって惹起される肌荒れをＬ−テアニンが有意に改善する効果が認められた。また、図２から明らかなように、オレイン酸によって惹起される不全角化をＬ−テアニンが有意に抑制する効果が認められた。オレイン酸は毛穴の目立ちにつながる水分蒸散量の増加や不全角化の誘発をするが、Ｌ−テアニンはこれらを抑制した。
【００５５】
「実施例４」不全角化抑制効果試験（２）
健常人男性５名の左腕前腕部に、１０質量％オレイン酸（１００質量％エタノールを含む）８０μＬを丸型布片に染み込ませたパッチテスト用ばんそう膏（鳥居薬品）を貼布し、２時間閉塞を行った。剥離後、１５質量％エタノール水溶液（対照）、Ｌ−テアニン、Ｌ−テアニン１／２シュウ酸塩及びＬ−テアニンカリウムのそれぞれ３．０質量％水溶液（１５質量％エタノールを含む）それぞれ８０μＬを丸型布片に染み込ませたパッチテスト用ばんそう膏（鳥居薬品）を貼布し、さらに２時間閉塞を行った。これを３日間継続し、その翌日角層をテープ（１２ｍｍ×１７ｍｍ）で剥離し、ヘキスト３３３４２で染色し、蛍光顕微鏡で有核細胞数を測定した。１〜４の４段階で不全角化度を評価した。目安は、レベル１が細胞数０〜５０個、レベル２が５１〜２００個、レベル３が２０１〜５００個、レベル４は５０１個以上とした。すなわち、数値が大きいほど不全角化度が大きい。判定の結果を表３に示す。
【００５６】
【表３】
【００５７】
表３から明らかなように、Ｌ−テアニン、Ｌ−テアニン１／２シュウ酸塩及びＬ−テアニンカリウムに不全角化の抑制効果が認められた。
【００５８】
「実施例５」ヒト毛穴縮小効果
健常人５人の男性頬部を用い、１ヶ月間１日１００μＬずつ３回試料を塗布する実験を行った。３．０質量％Ｌ−テアニン溶液（１５質量％エタノールを含む）を塗布試料として調製した。対照は１５質量％エタノール水溶液を用い、３．０質量％Ｌ−テアニン溶液と対照試料を半面ずつ塗布した。
【００５９】
塗布連用前と連用後にレプリカを採取し、同一部位の毛穴の形状変化を、３次元レーザースキャン顕微鏡で観察した。毛穴の大きさは、視感判定により１〜１３の１３段階で評価し（数字が大きいほど毛穴が大きい）、塗布前後の評点の差（塗布後−塗布前）を算出して、各薬剤の有効性を検討した。視感判定の結果を表４に示す。
【００６０】
【表４】
【００６１】
表４から明らかなように、Ｌ−テアニンに毛穴縮小効果が認められた。
【００６２】
以下に本発明に係る組成物の製剤例として皮膚外用剤を示す。なお、いずれの皮膚外用剤も不全角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止・改善等の優れた効果を有していた。
【００６３】
［製剤例１］化粧水
成分 配合量（質量％）
（１）１，３−ブチレングリコール ６．０
（２）グリセリン ４．０
（３）オレイルアルコール ０．１
（４）ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル ０．５
（５）ＰＯＥ（１５）ラウリルアルコールエステル ０．５
（６）エタノール １０．０
（７）Ｌ−テアニン １．０
（８）精製水 残余
【００６４】
（製法）
（８）精製水に（１）および（２）を室温にて溶解し水相とした。（６）エタノールに（３）〜（５）の成分を溶解し、先の水相に混合可溶化した。次いで（７）を添加した。その後濾過、充填し化粧水を得た。
【００６５】
［製剤例２］化粧水
成分 配合量（質量％）
（アルコール相）
（１）エタノール １０．０
（２）オレイルアルコール ０．１
（３）ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル ０．５
（４）ＰＯＥ（１５）ラウリルエーテル ０．５
（５）防腐剤 適量
（６）香料 適量
（水相）
（７）Ｌ−テアニン ０．７
（８）１，３−ブチレングリコール ６．０
（９）グリセリン ４．０
（１０）イオン交換水 残余
【００６６】
（製法）
水相、アルコール相をそれぞれ調製後、混合した。
【００６７】
［製剤例３］クリーム
成分 配合量（質量％）
（１）ステアリルアルコール ６．０
（２）ステアリン酸 ２．０
（３）水添ラノリン ４．０
（４）スクワラン ９．０
（５）オクチルドデカノール １０．０
（６）１，３−ブチレングリコール ６．０
（７）ポリエチレングリコール１５００ ４．０
（８）ＰＯＥ（２５）セチルアルコールエステル ３．０
（９）モノステアリン酸グリセリン ２．０
（１０）Ｌ−テアニン １．５
（１１）トコフェロール ０．１
（１２）精製水 残余
【００６８】
（製法）
（１２）精製水に（６）、（７）を加え７０℃に加熱調整する。（１）〜（５）を加熱溶解後、（８）〜（９）（１１）を加え７０℃に調整する。ここに（１０）を添加する。これを先の水相に加えて、ホモミキサーにて乳化粒子を均一にし、脱気・濾過・冷却してクリームを得た。
【００６９】
［製剤例４］クリーム
成分 配合量（質量％）
（１）ステアリン酸 ５．０
（２）ステアリルアルコール ４．０
（３）イソプロピルミリステート １８．０
（４）グリセリンモノステアリン酸エステル ３．０
（５）プロピレングリコール １０．０
（６）Ｌ−テアニン １．０
（７）Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルフォン酸 （ACES） １．０
（８）水酸化カリウム ０．２
（９）亜硫酸水素ナトリウム ０．０１
（１０）防腐剤 適量
（１１）香料 適量
（１２）イオン交換水 残余
【００７０】
（製法）
イオン交換水（１２）に（５）、（８）、（９）を加えて溶解し、加熱して７０℃に保った（水相）。その他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を徐々に加えて予備乳化し、ホモミキサーで均一に乳化後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却した。
【００７１】
［製剤例５］クリーム
成分 配合量（質量％）
ステアリン酸 ６．０
ソルビタンモノステアリン酸エステル ２．０
ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノステアリン酸エステル １．５
プロピレングリコール １０．０
グリセリントリオクタノエート １０．０
スクワラン ５．０
Ｌ−テアニン ０．１
３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシプロパンスルフォン酸
（ＣＡＰＳＯ） ０．１
ジヒドロリポ酸 ０．１
亜硫酸水素ナトリウム ０．０１
エチルパラベン ０．３
香料 適量
イオン交換水 残余
【００７２】
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールを加えて溶解し、加熱して７０℃に保った（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を徐々に加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却した。
【００７３】
［製剤例６］美容液
成分 配合量（質量％）
（Ａ相）
（１）エチルアルコール（９５％） １０．０
（２）ＰＯＥ（２０）オクチルドデカノール １．０
（３）パントテニルエチルエーテル ０．１
（４）グリシルグリシン １．５
（５）メチルパラベン ０．１５
（Ｂ相）
（６）水酸化カリウム ０．１
（Ｃ相）
（７）グリセリン ５．０
（８）ジプロピレングリコール １０．０
（９）Ｌ−テアニン塩酸塩 ０．３
（１０）カルボキシビニルポリマー ０．２
（１１）精製水 残余
【００７４】
（製法）
Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化した。次いでＢ相を加えて混合した。
【００７５】
［製剤例７］美容液
成分 配合量（質量％）
（Ａ相）
９５％エタノール １０．０
ＰＯＥ（２０）オクチルドデカノール １．０
メチルパラベン ０．１５
パントテニルエチルエーテル ０．１
アセチルグルタミン酸 ０．２
ヒダントイン酸 ０．１
シクロヘキシルグリシン ０．５
ベンゾイルセリン １．０
サルコシン ２．５
Ｌ−テアニン ２．５
３−（１’−ピペリジンプロピオン酸） １．０
（Ｂ相）
水酸化カリウム ０．１
（Ｃ相）
グリセリン ５．０
ジプロピレングリコール １０．０
亜硫酸水素ナトリウム ０．０３
カルボキシビニルポリマー ０．２
イオン交換水 残余
【００７６】
（製法）
Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化した。次いでＢ相を加えて混合した。
【００７７】
［製剤例８］乳液
成分 配合量（質量％）
（１）ステアリン酸 ２．５
（２）セチルアルコール １．５
（３）ワセリン ５．０
（４）流動パラフィン １０．０
（５）ＰＯＥ（１０）モノオレイン酸エステル ２．０
（６）ＰＥＧ１５００ ３．０
（７）トリエタノールアミン １．０
（８）Ｌ−テアニンカリウム ０．８
（９）亜硫酸水素ナトリウム ０．０１
（１０）エチルパラベン ０．３
（１１）カルボキシビニルポリマー ０．０５
（１２）香料 適量
（１３）イオン交換水 残余
【００７８】
（製法）
少量のイオン交換水（１３）に（１１）を溶解した（Ａ相）。（１３）の残部に（６）及び（７）を加え、加熱溶解して７０℃に保った（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を加えて予備乳化を行い、Ａ相を加えてホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却した。
【００７９】
［製剤例９］ジェル
成分 配合量（質量％）
（１）９５％エタノール １０．０
（２）ジプロピレングリコール １５．０
（３）ＰＯＥ（１５モル）オレイルアルコールエーテル ２．０
（４）亜硫酸水素ナトリウム ０．０３
（５）Ｌ−テアニン１／２シュウ酸塩 １．２
（６）カルボキシビニルポリマー（「カーボポール９４１」） １．０
（７）苛性カリ ０．１５
（８）Ｌ−アルギニン ０．１
（９）香料 適 量
（１０）防腐剤 適 量
（１１）精製水 残 余
【００８０】
（製法）
精製水（１１）に（４）及び（７）を均一に溶解した（水相）。一方、（１）に（２）、（３）、および（５）、（６）、（１０）を溶解し、これを水相に添加した。次いで（８）、（９）で中和させ増粘して、ゼリーを得た。
【００８１】
［製剤例１０］ジェル
成分 配合量（質量％）
（１）９５％エタノール １０．０
（２）ジプロピレングリコール １５．０
（３）ＰＯＥ（５０）オレイルエーテル ２．０
（４）カルボキシビニルポリマー １．０
（５）水酸化ナトリウム ０．１５
（６）Ｌ−テアニン ０．５
（７）フェノキシエタノール ０．２
（８）香料 適量
（９）イオン交換水 残余
【００８２】
（製法）
イオン交換水にカルボキシビニルポリマーを均一に溶解した（Ａ相）。９５％エタノールに（３）及び（６）を溶解し、Ａ相に添加した。水酸化ナトリウム以外の成分を添加後、水酸化ナトリウムを添加して中和増粘させた。
【００８３】
［製剤例１１］パック
成分 配合量（質量％）
（Ａ相）
ジプロピレングリコール ５．０
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油 ５．０
（Ｂ相）
オリーブ油 ５．０
酢酸トコフェロール ０．２
エチルパラベン ０．２
香料 ０．２
（Ｃ相）
Ｌ−テアニン １．８
亜硫酸水素ナトリウム ０．０３
ポリビニルアルコール（ケン化度９０，重合度２０００） １３．０
エタノール ７．０
イオン交換水 残余
【００８４】
（製法）
Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ相にＢ相を加えて可溶化した。次いでこれをＣ相に加えて混合した。
【００８５】
［製剤例１２］ピールオフ型パック
成分 配合量（質量％）
（アルコール相）
９５％エタノール １０．０
ＰＯＥ（１５モル）オレイルアルコールエーテル ２．０
防腐剤 適量
香料 適量
Ｌ−テアニン １．８
（水相）
グルタチオン ３．０
アルブチン ３．０
ポリビニルアルコール １２．０
ポリエチレングリコール１５００ １．０
イオン交換水 残余
【００８６】
（製法）
８０℃にて水相を調製し、５０℃に冷却した。次いで、室温で調製したアルコール相を添加後均一に混合し、放冷した。
【００８７】
［製剤例１３］粉末入りパック
成分 配合量（質量％）
（アルコール相）
９５％エタノール ２．０
防腐剤 適量
香料 適量
色剤 適量
Ｌ−テアニン塩酸塩 ０．７
（水相）
プロピレングリコール ７．０
亜鉛華 ２５．０
カオリン ２０．０
イオン交換水 残余
【００８８】
（製法）
室温にて水相を均一に調製した。次いで、室温にて調製したアルコール相を添加し均一に混合した。
【００８９】
［製剤例１４］粉末入りパック
成分 配合量（質量％）
（アルコール相）
９５％エタノール ２．０
防腐剤 適量
香料 適量
色剤 適量
（水相）
Ｌ−テアニン １．２
プロピレングリコール ７．０
亜鉛華 ２５．０
カオリン ２０．０
イオン交換水 残余
【００９０】
（製法）
室温にて水相を均一に調製した。次いで、室温にて調製したアルコール相を添加し均一に混合した。
【００９１】
［製剤例１５］固形パウダリ−ファンデ−ション
成分 配合量（質量％）
（１）タルク １５．０
（２）セリサイト １０．０
（３）球状ナイロン粉末 １０．０
（４）多孔性無水ケイ酸粉末 １５．０
（５）窒化ホウ素 ５．０
（６）二酸化チタン ５．０
（７）酸化鉄 ３．０
（８）ステアリン酸亜鉛 ５．０
（９）Ｌ−テアニン ３．０
（１０）流動パラフィン 残余
（１１）トリイソオクタン酸グリセリン １５．０
（１２）セスキオレイン酸ソルビタン １．５
（１３）防腐剤 適量
（１４）香料 適量
【００９２】
（製法）
（１）〜（８）の各成分を混合粉砕したところへ、（９）〜（１４）の各成分を混合したものを加えて攪拌混合し、容器に成型して固形ファンデ−ションを得た。
【００９３】
［製剤例１６］油中水型乳化ファンデ−ション
成分 配合量（質量％）
（１）球状ナイロン １０．０
（２）多孔性無水ケイ酸粉末 ８．０
（３）雲母チタン ２．０
（４）シリコーン処理セリサイト ２．０
（５）シリコーン処理マイカ １２．０
（６）シリコーン処理二酸化チタン ５．０
（７）シリコーン処理酸化鉄 ２．０
（８）イオン交換水 残余
（９）Ｌ−テアニン ３．０
（１０）デカメチルシクロペンタシロキサン １８．０
（１１）ジメチルポリシロキサン ５．０
（１２）スクワラン １．０
（１３）ＰＯＥ変性ジメチルポリシロキサン ２．０
（１４）防腐剤 適量
（１５）香料 適量
【００９４】
（製法）
（９）〜（１５）の各成分を均一に混合溶解したものに、混合粉砕した（１）〜（７）を加えて分散させた。この分散液に、（８）を加えて乳化し、容器に充填して油中水型乳化ファンデ−ションを得た。
【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図１】本発明に係る化合物の一例であるＬ−テアニン塗布による水分蒸散量の改善度を示す図である。
【図２】本発明に係る化合物の一例であるL−テアニン塗布による不全角化抑制度を示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮脂が原因の不全角化を抑制する不全角化抑制剤と毛穴周囲の皮脂中の刺激成分による不全角化を抑制し、毛穴周囲の皮膚を正常に保ち、毛穴のすり鉢状構造の目立ちを抑える毛穴縮小剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、特に若い女性を中心として、毛穴の目立ちに関する悩みが増えており、この目立ちを改善する皮膚外用剤が求められてきた。しかし毛穴の目立ちが発達するメカニズムが充分明らかではないこともあり、収斂化粧水や角栓の除去による対応が一般的となっている。あるいはファンデーションで見た目の改善を図ることも多い。けれども、例えば収斂化粧水は、肌を引き締めることを目的にしており、アルコールにより一時的に皮膚表面温度を下げたり、有機酸などにより、蛋白質を凝固させたりする作用による。そのため、皮膚への負荷が大きく、また毛穴の目立ちの根本的な解決となっておらず、その効果も充分ではなかった。
【０００３】
また、グリコール酸やアスコルビン酸誘導体に毛孔縮小効果があるという報告もある（例えば、非特許文献１参照）ものの、その作用メカニズムや効果の程度など、不明な点も多い。
【０００４】
また、角栓除去は毛穴に詰まった角栓を物理的に除去する方法である。この方法では、物理的な力が肌にダメージを与えることもあり、皮膚への副作用が問題となることがあった。またその効果も一時的で、角栓がすぐに再生してしまうことや、除去すると逆に毛穴が大きくなってしまうこともあり、必ずしも効果は充分ではなかった。
【０００５】
一方、本発明者らは毛穴の目立つメカニズムについて検討を行った結果、毛孔部周囲のすり鉢状に窪んだ部分が毛穴として認識され、この部分が広いと目立つこと、さらにこのすり鉢状部分の角層が不全角化状態（本来消失しているはずの核が残存している）であることを明らかにした。したがって、不全角化の抑制が毛穴部分に作用し、毛孔部周囲のすり鉢状に窪んだ部分の角層の不全角化を抑制すれば毛穴として認識される面積が減少し、毛穴縮小剤として機能することを見出した。また、毛穴の目立つ人は皮脂量が多く、特に不飽和脂肪酸の比率が高いこと、この不飽和脂肪酸は不全角化を引き起こすことを明らかにした。このことから、毛穴の目立ちは皮脂中の不飽和脂肪酸が要因となっている可能性が高いことを見出した（非特許文献２および３参照）。
【０００６】
以上から、本発明者らにより、毛穴の目立つメカニズムに関しては、皮脂が原因で起こる不全角化が一因になっていること、したがって、毛穴部分における不全角化を改善することにより、毛穴として認識される面積が減少し、毛穴の目立ちが改善されることが明らかにされた。そして、これらの知見に基づいて新規な不全角化抑制剤及び毛穴縮小剤を見出し、第一報として特許出願し（特許文献１参照）、更に効果に優れた新規な不全角化抑制剤及び毛穴縮小剤を見出した（特許文献２及び特許文献３参照）。
【０００７】
しかしながら、従来の化合物は不全角化抑制効果及び毛穴縮小効果等の効果が充分でない、また感覚刺激を有し、皮膚外用組成物への応用に当たって配合が制限される等、いずれも不全角化抑制剤及び毛穴縮小剤として充分満足できるものではなく、さらに優れた化合物の開発が望まれていた。また、これらの効果化合物においては、化合物の構造が異なると、本発明の効果において化合物の作用機序や関与する系が異なる可能性が高い（特許文献１参照）ため、本発明の不全角化抑制効果及び毛穴縮小効果剤においては、そもそも構造の異なる効果を有する化合物が望まれている。また、構造の異なる効果化合物を同時に作用させることにより、相乗効果などが期待できる可能性がある。その中で、グルタミン酸類については、Ｄ−グルタミン酸及びＬ−グルタミン酸誘導体が挙げられるが、Ｄ−グルタミン酸は効果が満足のいくものではなく、酸性アミノ酸であることから、製剤化する際に中和などの工夫が必要であった。更にＬ−グルタミン酸誘導体は、アシル誘導体、ベンゾイル誘導体、ベンゼンスルホニル誘導体であるが、アシル誘導体及びベンゾイル誘導体は酸性物質であり、やはり製剤化する際に中和などの工夫が必要であった。特にベンゾイル誘導体は系が酸性になると、析出するという問題があった。また、ベンゾイル誘導体及びベンゼンスルホニル誘導体はいずれも効果が満足のいくものではなかった。このように、効果が良好であり、製剤化に支障がなく、安全性の高い新規な不全角化用製剤及び毛穴縮小剤が望まれていた。
【０００８】
本発明に用いるＬ−テアニンは、緑茶のうま味成分として一般的に知られており、摂取による血圧効果作用、体脂肪の低減、アレルギー症状の緩和などが知られており、最近では睡眠の質の向上（非特許文献４参照）、更年期症状の緩和（非特許文献５参照）、ストレス緩和効果（非特許文献６参照）等が明らかにされてきた。皮膚上においては、保湿剤としての機能（特許文献４参照）や、しわやたるみの予防や、美白効果を有すること（特許文献５参照）が知られている。
【０００９】
しかしながら、Ｌ−テアニンが不全角化抑制効果ならびに毛穴縮小効果を有することは全く知られていない。また、グリセリンなどに代表される保湿剤には、毛穴のすり鉢面積を小さくする効果はないことが本発明者らの研究により明らかとなっている。
【００１０】
【特許文献１】特開２００４−２２８９号公報
【特許文献２】特開２００５−１７９３４２号公報
【特許文献３】特開２００５−１７９３４３号公報
【特許文献４】特許３５４３４７８号公報
【特許文献５】特開平１１−１３７２１２号公報
【非特許文献１】矢沢等、フレグランスジャーナル、２００２年、３０巻、２号、ｐ５４〜５８
【非特許文献２】飯田等、第１０２回日本皮膚科学会総会プログラム・抄録、２００３年、１０３、ｐ８４６
【非特許文献３】Ｋａｔｓｕｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ ＆ Ｔｏｉｌｅｔｒｉｅｓ ｍａｇａｚｉｎｅ、２００４年、１１９巻、１０号、ｐ５９〜６４
【非特許文献４】太陽化学ニュースリリース2005/05
【非特許文献５】太陽化学ニュースリリース2005/03
【非特許文献６】太陽化学ニュースリリース2003/10
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、その目的は、優れた不全角化抑制効果を有し、安全性が高く、製剤化が容易な新規な不全角化抑制剤、毛穴の縮小効果を有する毛穴縮小剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは上記課題を解決するために、前記知見に基づき不全角化抑制効果及び毛穴縮小効果が高く、安全性の高い、製剤化の容易な化合物を探索すべく鋭意検討を重ねた結果、Ｌ−テアニン及びその塩が優れた不全角化抑制効果又は毛穴縮小効果を有し、更には、安全性が高く、製剤化も容易であったことから、上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で示されるＬ−テアニン及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上からなる不全角化抑制剤又は毛穴縮小剤である。
【００１４】
【化２】
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、優れた不全角化抑制効果を有し、安全性の高い新規な不全角化抑制剤、毛穴の縮小効果を有する毛穴縮小剤が得られる。また、製剤化する際に中和などの工夫を必要とせず、容易に皮膚外用剤を製造することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下、本発明を実施するための最良の形態について詳述する。
【００１７】
本発明においては、下記一般式（１）で示されるＬ−テアニン及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上が用いられる。
【００１８】
【化３】
【００１９】
本発明のＬ−テアニンは、Ｌ−グルタミン酸−γ−モノエチルアミドが化学名の公知物質であり、テアニンは主にL体が一般的であるが、本発明はD体を含んでいても構わない。更に、一般式（１）を含む他の化合物との混合物であっても構わない。
【００２０】
本発明のＬ−テアニンは、中性物質であり、水に溶解性が高いため製剤化が容易であり、中和などの工夫は必ずしも必要ではない。
【００２１】
本発明に係るＬ−テアニンは、公知の方法により合成することができる。また、緑茶、動植物や微生物等から抽出・精製してもよく、発酵法により製造しても構わない。市販品としては、クリタ工業株式会社製のＬ−テアニンや、太陽化学社製のサンテアニン（商品名）が挙げられる。
【００２２】
また、本発明のＬ−テアニンは必ずしも必要ではないが、塩として用いることもできる。塩としては、特に限定されないが、例えば無機塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等が挙げられる。有機塩としては、メチルアミン塩、ピリジン塩、トリメチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、メチル硫酸塩、ｐ−トルエンスルフォン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ベタイン塩、グリシン塩、セリン塩、タウリン塩などが挙げられ、中でも入手しやすさ等の点で塩酸塩、カリウム塩、ナトリウム塩が好ましいが、本発明はこれに限るものではない。塩は公知の方法によって得ることができる。
【００２３】
本発明に係るＬ−テアニン及びその塩（以下、テアニン類）は、いずれも後で証明するように優れた不全角化抑制効果、毛穴縮小効果を有する。したがって、本発明に係るテアニン類からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上は、不全角化抑制剤又は毛穴縮小剤として有用である。
【００２４】
前記不全角化抑制剤及び毛穴縮小剤はいずれも極めて応用範囲が広く、例えば、医薬部外品を含む化粧品、医薬品、食品等種々の分野に応用され、好適には皮膚外用剤に配合されて活用される。
【００２５】
前記医薬部外品を含む化粧品としては、具体的には、軟膏剤、洗顔料，乳液，クリーム，ローション，ジェル，エッセンス（美容液），パック・マスク等の基礎化粧品、ファンデーション，口紅等のメーキャップ化粧品、歯磨剤等の口腔化粧品、芳香化粧品、毛髪化粧品、ボディ化粧品等が挙げられる。
【００２６】
本発明に係る不全角化抑制剤又は毛穴縮小剤が、不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、皮膚外用剤等の組成物（以下、単に組成物という。）に配合される場合、不全角化抑制剤又は毛穴縮小剤の含有量は、テアニン類からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上の量として、組成物全量中０．０１〜３．０質量％が好ましく、０．０５〜１．０質量％がより好ましい。０．０１質量％未満では効果が必ずしも十分でなくなる傾向があり、３．０質量％を超えても製剤上問題はないものの、配合量の増加に見合った効果の増大が認められなくなる傾向がある。
【００２７】
本発明に係る組成物は、常法に従って製造することができ、また組成物を構成する成分として、テアニン類からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上単独でも調製可能であるが、通常医薬部外品を含む化粧品や医薬品等の皮膚外用剤等に用いられる成分、例えば油分、界面活性剤、粉末、色材、水、アルコール類、増粘剤、キレート剤、シリコーン類、酸化防止剤、紫外線吸収剤、保湿剤、香料、各種薬効成分、防腐剤、ｐＨ調整剤、中和剤等必要に応じて適宜配合される。
【００２８】
上記適宜配合される任意配合成分のうち、油分としては、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール等の直鎖アルコール、モノステアリルグリセリンエーテル、ラノリンサルコール、コレステロール、フィトステロール、イソステアリルアルコール等の分岐鎖アルコール等の高級アルコール、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等の高級脂肪酸、固形パラフィン、ビースワックス、硬化ヒマシ油、カルナウバロウ、バリコワックス等のワックス、牛脂、豚脂、羊脂、スクワラン、ヤシ油、パーム油、パーム核油、大豆油、オリーブ油、綿実油、ホホバ油、ヒマシ油、ラノリン等の動植物油脂、流動パラフィン、ワセリン等の鉱物油、トリメチルプロパントリイソステアレート、イソプロピルミリステート、グリセロールトリ−２−エチルヘキサネート、ペンタエリスリトールテトラ−２−エチルヘキサネート、シリコーン油、ポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥとも記載する。）ポリオキシプロピレン（以下、ＰＯＰとも記載する。）ペンタエリスリトールエーテル等の合成油等が挙げられる。
【００２９】
界面活性剤としては、セッケン用素地、ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等の脂肪酸セッケン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム等の高級アルキル硫酸エステル塩、ＰＯＥラウリル硫酸トリエタノールアミン、ＰＯＥラウリル硫酸ナトリウム等のアルキルエーテル硫酸エステル塩、ラウロイルサルコシンナトリウム等のＮ−アシルサルコシン酸、Ｎ−ミリストイル−Ｎ−メチルタウリンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリッドナトリウム等の高級脂肪酸アミドスルホン酸、ＰＯＥステアリルエーテルリン酸等のリン酸エステル塩、モノラウロイルモノエタノールアミドＰＯＥスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム等のスルホコハク酸塩、リニアドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、リニアドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン等のアルキルベンゼンスルホン酸塩、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸モノナトリウム等のＮ−アシルグルタミン酸塩、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム等の高級脂肪酸エステル硫酸エステル塩、ロート油等の硫酸化油、ＰＯＥアルキルエーテルカルボン酸、ＰＯＥアルキルアリルエーテルカルボン酸塩、高級脂肪酸エステルスルホン酸塩、二級アルコール硫酸エステル塩、高級脂肪酸アルキロールアミド硫酸エステル塩、ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム、カゼインナトリウム等のアニオン系界面活性剤；
【００３０】
塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム等のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム塩等のジアルキルジメチルアンモニウム塩、塩化セチルピリジニウム等のアルキルピリジニウム塩、アルキル四級アンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルイソキノリニウム塩、ジアルキルモリホニウム塩、ＰＯＥアルキルアミン、アルキルアミン塩、ポリアミン脂肪酸誘導体、アミルアルコール脂肪酸誘導体、塩化ベンザルコニウム等のカチオン系界面活性剤；２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキシド−１−カルボキシエチロキシ二ナトリウム塩等のイミダゾリン系両性界面活性剤、アミドベタイン、スルホベタイン等のベタイン系界面活性剤等の両性界面活性剤；ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタントリオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸塩等のグリセリンポリグリセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥ・メチルポリシロキサン共重合体等の親油性非イオン界面活性剤；ＰＯＥソルビタンモノオレエート、ＰＯＥソルビタンモノステアレート等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥソルビットモノラウレート、ＰＯＥソルビットモノオレエート、ＰＯＥソルビットモノステアレート等のＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類、ＰＯＥグリセリンモノオレエート、ＰＯＥグリセリンジステアレート等のＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類、ＰＯＥモノオレエート、ＰＯＥジステアレート、ＰＯＥモノジオレエート等のＰＯＥ脂肪酸エステル類、ＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥコレスタノールエステル等のＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥオクチルフェニルエーテル、ＰＯＥノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類、ブルロニック等のプルアロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰモノブチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰセチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰグリセリンエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ＰＯＥ硬化ヒマシ油マレイン酸等のＰＯＥヒマシ油硬化ヒマシ油誘導体、ＰＯＥソルビットミツロウ等のＰＯＥミツロウ・ラノリン誘導体、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、脂肪酸イソプロパノールアミド等のアルカノールアミド、ＰＯＥプロピレングリコール脂肪酸エステル、ＰＯＥ脂肪酸アミド、ＰＯＥアルキルアミン、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルエトキシジメチルアミンオキシド等の親水性非イオン界面活性剤等が挙げられる。
【００３１】
アルコール類としては、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコール等が挙げられる。
【００３２】
増粘剤としては、アラビアゴム、トラガントカム、ガラクタン、キャロプガム、グアーガム、カラギーナン、ペクチン、寒天、デンプン（トウモロコシ、コムギ、ジャガイモ、コメ）等の植物系高分子、デキストラン、プルラン等の微生物系高分子、カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプロピルデンプン等のデンプン系高分子、フィッシュコラーゲン、カゼイン、ゼラチン等の動物系高分子、メチルセルロース、ニトロセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース等のセルロース系高分子、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等のアルギン酸系高分子、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー等のビニル系高分子、ＰＯＥ系高分子、ＰＯＥ・ＰＯＰ共重合体系高分子、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸アミド等のアクリル系高分子、ポリエチレンイミン、カチオンポリマー、ベントナイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ラポナイト、ヘクトライト、無水ケイ酸等の無機系水溶性高分子等の水溶性高分子等が挙げられる。
【００３３】
キレート剤としては、シトラマル酸、アガル酸、グリセリン酸、シキミ酸、ヒノキチオール、没食子酸、タンニン酸、コーヒー酸、エチレンジアミン四酢酸、エチレングリコールジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、フィチン酸、ポリリン酸、メタリン酸、ならびにこれらの類似体ならびにこれらのアルカリ金属塩およびカルボン酸エステル等が挙げられる。
【００３４】
紫外線吸収剤としては、パラアミノ安息香酸等の安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸メチル等のアントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸オクチル等のサリチル酸系紫外線吸収剤；パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、パラメトキシケイ皮酸オクチル等のケイ皮酸系紫外線吸収剤等が挙げられる。
【００３５】
保湿剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、キシリトール、マルチトール、マルトース、Ｄ−マンニット、ブドウ糖、果糖、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、グルコサミン、シクロデキストリン等が挙げられる。
【００３６】
薬効成分としては、ビタミンＡ油、レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、ビタミンＤ２、ｄｌ−α−トコフェロール、パントテン酸、ビオチン等のビタミン類；アズレン、グリチルリチン等の抗炎症剤；アルブチン、４−メトキシサリチル酸カリウム、２−Ｏ−エチルアスコルビン酸、アスコルビン酸グルコシド等の美白剤、エストラジオール等のホルモン類；酸化亜鉛、タンニン酸等の収斂剤；Ｌ−メントール、カンフル等の清涼剤；その他塩化リゾチーム、塩酸ピリドキシン、イオウ等を配合することができる。さらに多様な薬効を示す各種抽出物を配合することができる。すなわちドクダミエキス、オウバクエキス、カンゾウエキス、シャクヤクエキス、ボタンピエキス、ヘチマエキス、ユキノシタエキス、ユーカリエキス、チョウジエキス、マロニエエキス、ヤグルマギクエキス、海藻エキス、タイムエキス等が挙げられる。
【００３７】
防腐剤としては、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類、安息香酸、サリチル酸、ソルビン酸、パラクロルメタクレゾール、ヘキサクロロフェン、塩化ベンザルコニウム、塩化クロルヘキシジン、トリクロロカルバニリド、感光素、フェノキシエタノール、イソメチルチアゾリノン等が挙げられる。
【００３８】
中和剤としては、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、水酸化カリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
【００３９】
ｐＨ調整剤としては、乳酸、クエン酸、グリコール酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素アンモニウム等が挙げられる。
【００４０】
酸化防止剤としては、アスコルビン酸、α−トコフェロール、カロチノイド等が挙げられる。
【００４１】
上記成分は例示であり、これらに限定されるものではない。またこれら成分は、所望する形態に応じた処方に従い、適宜組み合わせて配合することが可能である。
【００４２】
本発明に係る組成物は、水溶液，アルコール水溶液，油液等の溶液、乳液、クリーム、ゲル、ジェル、懸濁液、カプセル、マイクロカプセル、固形、半固形、粉末（ルースパウダー、プレストタイプ等）、顆粒等の形態、溶液（水溶液、アルコール水溶液、油液等）系、可溶化系、乳化系、ゲル系、ジェル系、分散系、エアゾール系、水−油２層系、水−油−粉末３層系等の剤型を取り得る。
【００４３】
本発明に係る不全角化抑制剤又は毛穴縮小剤を使用することにより、不全角化を抑制して肌状態を改善し、また毛穴を縮小することで、毛穴の目立ちを抑えた若々しくみずみずしい肌を提供することが可能である。
【実施例】
【００４４】
本発明を実施例等により具体的に説明するが、これらの実施例等により本発明の技術的範囲が限定されるものではない。配合量は特に断りのない限り質量％である。
【００４５】
「実施例1」ヒト培養角化細胞を用いたオレイン酸による細胞内カルシウム濃度上昇に対するテアニンの抑制効果
【００４６】
Ｌ−テアニンはフナコシ社から、ヒト新生児包皮由来表皮角化細胞およびKGM培地はクラボウから購入した。また、オレイン酸（生化学用、純度99％以上）は和光純薬から購入した。
ヒト正常表皮角化細胞を、常法（例えば非特許文献７記載）に従いKGM培地で培養した。この細胞を8ウェルのグラスチャンバーに播種し、その翌日BSS (Balanced Salt
Solution)緩衝液で洗浄後、fura2-AM(2μM)を含むBSSを添加し、CO2インキュベータ内で放置してこの蛍光色素を細胞内に取り込ませた。30分後BSS緩衝液に置換した。その後オレイン酸(0.1mM)を含むBSS緩衝液を添加し、細胞内カルシウム濃度を測定した。また、1mMテアニンを含むBSS緩衝液で3分間前処理後、オレイン酸を含むBSS緩衝液を添加し、同様の測定を行った。対照として、同緩衝液のみを添加して測定を行った。結果を表1に示す。なおカルシウム濃度は、常法に従い340nmでの蛍光値を380nmの蛍光値で割った値を用いた。
【００４７】
【非特許文献７】Ｋａｔｓｕｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．， ２００５年、１２４巻、ｐ１００８−１０１３
【００４８】
【表１】
【００４９】
表１から明らかなように、オレイン酸添加溶液に曝露することで、蛍光強度が上昇すなわち細胞内カルシウム濃度が上昇した。一方、Ｌ−テアニンで前処理することによりその強度は低下、すなわち細胞内カルシウム濃度の上昇が抑制されることが判明した。
【００５０】
「実施例２」ヒト培養角化細胞を用いたオイレン酸による培地中のＩＬ−１α（インターロイキン1α）産生亢進に対するＬ−テアニンおよびD−グルタミン酸の影響
ヒト角化細胞、KGM培地、オレイン酸およびＬ−テアニンは、実施例1と同様のものを用いた。またＤ−グルタミン酸は和光純薬から購入した。
ヒト培養表皮角化細胞をKGM培地にて培養し、12万cellずつ直径35mmのディッシュに播種した。1日KGM培地（1.5ml／ディッシュ）で培養後、ＫＧＭ培地に50μMオレイン酸および1mMＬ−テアニンまたは1mM Ｄ−グルタミン酸を添加した。８時間後に培地を回収し、液中のＩＬ−１αの濃度をELISAキット（American Research Products社製）で定量した。結果を表２に示す。オレイン酸のコントロールとしては、エタノールを用いた。
なお測定はそれぞれn=3で行い、値は平均±標準偏差である。
【００５１】
【表２】
【００５２】
表２から明らかなように、オレイン酸添加によりＩＬ−１αの産生は亢進されるが、Ｌ−テアニンの添加によりＩＬ−１α産生が抑制された。一方、Ｄ−グルタミン酸にも産生の抑制が見られたが、Ｌ−テアニンに比べその効果は弱かった。
【００５３】
「実施例３」オレイン酸惹起肌荒れ改善および不全角化抑制試験（１）
Ｌ−テアニンの３．０質量％水溶液（３０質量％エタノールを含む）を調製した。ヘアレスマウス（ＨＲ−１、雄１０週齢、星野実験動物）の背部に１０質量％オレイン酸溶液（１００質量％エタノールを含む）１００μＬを塗布した。背部が乾いた後、試料溶液（３０質量％エタノール水溶液、３．０質量％Ｌ−テアニン溶液等）を１００μＬずつ塗布した。これを３日間継続し、その翌日水分蒸散量（ＴＥＷＬ値）を測定した。各群４匹で実施した。なお、ＴＥＷＬはＴＥＷＡｍｅｔｅｒＴＭ２１０（Ｃｏｕｒａｇｅ＋Ｋｈａｚａｋａ社）を用いて測定した。試料溶液塗布前と塗布後の差を取り、それぞれの群での平均値（±標準偏差）を比較した。数値が小さいほど、肌荒れが改善していることを示す。結果を図１に示す。また、塗布後に不全角化度も視感にて評価した。角層の剥離状態を観察し、０．０〜２．０まで０．２５刻みで（数値の高いほど悪化を示す）判定を行い、その平均値（±標準偏差）を算出した。結果を図２に示す。なお、図１、図２において、ＯＡはオレイン酸である。
【００５４】
図１から明らかなように、オレイン酸によって惹起される肌荒れをＬ−テアニンが有意に改善する効果が認められた。また、図２から明らかなように、オレイン酸によって惹起される不全角化をＬ−テアニンが有意に抑制する効果が認められた。オレイン酸は毛穴の目立ちにつながる水分蒸散量の増加や不全角化の誘発をするが、Ｌ−テアニンはこれらを抑制した。
【００５５】
「実施例４」不全角化抑制効果試験（２）
健常人男性５名の左腕前腕部に、１０質量％オレイン酸（１００質量％エタノールを含む）８０μＬを丸型布片に染み込ませたパッチテスト用ばんそう膏（鳥居薬品）を貼布し、２時間閉塞を行った。剥離後、１５質量％エタノール水溶液（対照）、Ｌ−テアニン、Ｌ−テアニン１／２シュウ酸塩及びＬ−テアニンカリウムのそれぞれ３．０質量％水溶液（１５質量％エタノールを含む）それぞれ８０μＬを丸型布片に染み込ませたパッチテスト用ばんそう膏（鳥居薬品）を貼布し、さらに２時間閉塞を行った。これを３日間継続し、その翌日角層をテープ（１２ｍｍ×１７ｍｍ）で剥離し、ヘキスト３３３４２で染色し、蛍光顕微鏡で有核細胞数を測定した。１〜４の４段階で不全角化度を評価した。目安は、レベル１が細胞数０〜５０個、レベル２が５１〜２００個、レベル３が２０１〜５００個、レベル４は５０１個以上とした。すなわち、数値が大きいほど不全角化度が大きい。判定の結果を表３に示す。
【００５６】
【表３】
【００５７】
表３から明らかなように、Ｌ−テアニン、Ｌ−テアニン１／２シュウ酸塩及びＬ−テアニンカリウムに不全角化の抑制効果が認められた。
【００５８】
「実施例５」ヒト毛穴縮小効果
健常人５人の男性頬部を用い、１ヶ月間１日１００μＬずつ３回試料を塗布する実験を行った。３．０質量％Ｌ−テアニン溶液（１５質量％エタノールを含む）を塗布試料として調製した。対照は１５質量％エタノール水溶液を用い、３．０質量％Ｌ−テアニン溶液と対照試料を半面ずつ塗布した。
【００５９】
塗布連用前と連用後にレプリカを採取し、同一部位の毛穴の形状変化を、３次元レーザースキャン顕微鏡で観察した。毛穴の大きさは、視感判定により１〜１３の１３段階で評価し（数字が大きいほど毛穴が大きい）、塗布前後の評点の差（塗布後−塗布前）を算出して、各薬剤の有効性を検討した。視感判定の結果を表４に示す。
【００６０】
【表４】
【００６１】
表４から明らかなように、Ｌ−テアニンに毛穴縮小効果が認められた。
【００６２】
以下に本発明に係る組成物の製剤例として皮膚外用剤を示す。なお、いずれの皮膚外用剤も不全角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止・改善等の優れた効果を有していた。
【００６３】
［製剤例１］化粧水
成分 配合量（質量％）
（１）１，３−ブチレングリコール ６．０
（２）グリセリン ４．０
（３）オレイルアルコール ０．１
（４）ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル ０．５
（５）ＰＯＥ（１５）ラウリルアルコールエステル ０．５
（６）エタノール １０．０
（７）Ｌ−テアニン １．０
（８）精製水 残余
【００６４】
（製法）
（８）精製水に（１）および（２）を室温にて溶解し水相とした。（６）エタノールに（３）〜（５）の成分を溶解し、先の水相に混合可溶化した。次いで（７）を添加した。その後濾過、充填し化粧水を得た。
【００６５】
［製剤例２］化粧水
成分 配合量（質量％）
（アルコール相）
（１）エタノール １０．０
（２）オレイルアルコール ０．１
（３）ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル ０．５
（４）ＰＯＥ（１５）ラウリルエーテル ０．５
（５）防腐剤 適量
（６）香料 適量
（水相）
（７）Ｌ−テアニン ０．７
（８）１，３−ブチレングリコール ６．０
（９）グリセリン ４．０
（１０）イオン交換水 残余
【００６６】
（製法）
水相、アルコール相をそれぞれ調製後、混合した。
【００６７】
［製剤例３］クリーム
成分 配合量（質量％）
（１）ステアリルアルコール ６．０
（２）ステアリン酸 ２．０
（３）水添ラノリン ４．０
（４）スクワラン ９．０
（５）オクチルドデカノール １０．０
（６）１，３−ブチレングリコール ６．０
（７）ポリエチレングリコール１５００ ４．０
（８）ＰＯＥ（２５）セチルアルコールエステル ３．０
（９）モノステアリン酸グリセリン ２．０
（１０）Ｌ−テアニン １．５
（１１）トコフェロール ０．１
（１２）精製水 残余
【００６８】
（製法）
（１２）精製水に（６）、（７）を加え７０℃に加熱調整する。（１）〜（５）を加熱溶解後、（８）〜（９）（１１）を加え７０℃に調整する。ここに（１０）を添加する。これを先の水相に加えて、ホモミキサーにて乳化粒子を均一にし、脱気・濾過・冷却してクリームを得た。
【００６９】
［製剤例４］クリーム
成分 配合量（質量％）
（１）ステアリン酸 ５．０
（２）ステアリルアルコール ４．０
（３）イソプロピルミリステート １８．０
（４）グリセリンモノステアリン酸エステル ３．０
（５）プロピレングリコール １０．０
（６）Ｌ−テアニン １．０
（７）Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルフォン酸 （ACES） １．０
（８）水酸化カリウム ０．２
（９）亜硫酸水素ナトリウム ０．０１
（１０）防腐剤 適量
（１１）香料 適量
（１２）イオン交換水 残余
【００７０】
（製法）
イオン交換水（１２）に（５）、（８）、（９）を加えて溶解し、加熱して７０℃に保った（水相）。その他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を徐々に加えて予備乳化し、ホモミキサーで均一に乳化後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却した。
【００７１】
［製剤例５］クリーム
成分 配合量（質量％）
ステアリン酸 ６．０
ソルビタンモノステアリン酸エステル ２．０
ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノステアリン酸エステル １．５
プロピレングリコール １０．０
グリセリントリオクタノエート １０．０
スクワラン ５．０
Ｌ−テアニン ０．１
３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシプロパンスルフォン酸
（ＣＡＰＳＯ） ０．１
ジヒドロリポ酸 ０．１
亜硫酸水素ナトリウム ０．０１
エチルパラベン ０．３
香料 適量
イオン交換水 残余
【００７２】
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールを加えて溶解し、加熱して７０℃に保った（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を徐々に加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却した。
【００７３】
［製剤例６］美容液
成分 配合量（質量％）
（Ａ相）
（１）エチルアルコール（９５％） １０．０
（２）ＰＯＥ（２０）オクチルドデカノール １．０
（３）パントテニルエチルエーテル ０．１
（４）グリシルグリシン １．５
（５）メチルパラベン ０．１５
（Ｂ相）
（６）水酸化カリウム ０．１
（Ｃ相）
（７）グリセリン ５．０
（８）ジプロピレングリコール １０．０
（９）Ｌ−テアニン塩酸塩 ０．３
（１０）カルボキシビニルポリマー ０．２
（１１）精製水 残余
【００７４】
（製法）
Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化した。次いでＢ相を加えて混合した。
【００７５】
［製剤例７］美容液
成分 配合量（質量％）
（Ａ相）
９５％エタノール １０．０
ＰＯＥ（２０）オクチルドデカノール １．０
メチルパラベン ０．１５
パントテニルエチルエーテル ０．１
アセチルグルタミン酸 ０．２
ヒダントイン酸 ０．１
シクロヘキシルグリシン ０．５
ベンゾイルセリン １．０
サルコシン ２．５
Ｌ−テアニン ２．５
３−（１’−ピペリジンプロピオン酸） １．０
（Ｂ相）
水酸化カリウム ０．１
（Ｃ相）
グリセリン ５．０
ジプロピレングリコール １０．０
亜硫酸水素ナトリウム ０．０３
カルボキシビニルポリマー ０．２
イオン交換水 残余
【００７６】
（製法）
Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化した。次いでＢ相を加えて混合した。
【００７７】
［製剤例８］乳液
成分 配合量（質量％）
（１）ステアリン酸 ２．５
（２）セチルアルコール １．５
（３）ワセリン ５．０
（４）流動パラフィン １０．０
（５）ＰＯＥ（１０）モノオレイン酸エステル ２．０
（６）ＰＥＧ１５００ ３．０
（７）トリエタノールアミン １．０
（８）Ｌ−テアニンカリウム ０．８
（９）亜硫酸水素ナトリウム ０．０１
（１０）エチルパラベン ０．３
（１１）カルボキシビニルポリマー ０．０５
（１２）香料 適量
（１３）イオン交換水 残余
【００７８】
（製法）
少量のイオン交換水（１３）に（１１）を溶解した（Ａ相）。（１３）の残部に（６）及び（７）を加え、加熱溶解して７０℃に保った（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を加えて予備乳化を行い、Ａ相を加えてホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却した。
【００７９】
［製剤例９］ジェル
成分 配合量（質量％）
（１）９５％エタノール １０．０
（２）ジプロピレングリコール １５．０
（３）ＰＯＥ（１５モル）オレイルアルコールエーテル ２．０
（４）亜硫酸水素ナトリウム ０．０３
（５）Ｌ−テアニン１／２シュウ酸塩 １．２
（６）カルボキシビニルポリマー（「カーボポール９４１」） １．０
（７）苛性カリ ０．１５
（８）Ｌ−アルギニン ０．１
（９）香料 適 量
（１０）防腐剤 適 量
（１１）精製水 残 余
【００８０】
（製法）
精製水（１１）に（４）及び（７）を均一に溶解した（水相）。一方、（１）に（２）、（３）、および（５）、（６）、（１０）を溶解し、これを水相に添加した。次いで（８）、（９）で中和させ増粘して、ゼリーを得た。
【００８１】
［製剤例１０］ジェル
成分 配合量（質量％）
（１）９５％エタノール １０．０
（２）ジプロピレングリコール １５．０
（３）ＰＯＥ（５０）オレイルエーテル ２．０
（４）カルボキシビニルポリマー １．０
（５）水酸化ナトリウム ０．１５
（６）Ｌ−テアニン ０．５
（７）フェノキシエタノール ０．２
（８）香料 適量
（９）イオン交換水 残余
【００８２】
（製法）
イオン交換水にカルボキシビニルポリマーを均一に溶解した（Ａ相）。９５％エタノールに（３）及び（６）を溶解し、Ａ相に添加した。水酸化ナトリウム以外の成分を添加後、水酸化ナトリウムを添加して中和増粘させた。
【００８３】
［製剤例１１］パック
成分 配合量（質量％）
（Ａ相）
ジプロピレングリコール ５．０
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油 ５．０
（Ｂ相）
オリーブ油 ５．０
酢酸トコフェロール ０．２
エチルパラベン ０．２
香料 ０．２
（Ｃ相）
Ｌ−テアニン １．８
亜硫酸水素ナトリウム ０．０３
ポリビニルアルコール（ケン化度９０，重合度２０００） １３．０
エタノール ７．０
イオン交換水 残余
【００８４】
（製法）
Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ相にＢ相を加えて可溶化した。次いでこれをＣ相に加えて混合した。
【００８５】
［製剤例１２］ピールオフ型パック
成分 配合量（質量％）
（アルコール相）
９５％エタノール １０．０
ＰＯＥ（１５モル）オレイルアルコールエーテル ２．０
防腐剤 適量
香料 適量
Ｌ−テアニン １．８
（水相）
グルタチオン ３．０
アルブチン ３．０
ポリビニルアルコール １２．０
ポリエチレングリコール１５００ １．０
イオン交換水 残余
【００８６】
（製法）
８０℃にて水相を調製し、５０℃に冷却した。次いで、室温で調製したアルコール相を添加後均一に混合し、放冷した。
【００８７】
［製剤例１３］粉末入りパック
成分 配合量（質量％）
（アルコール相）
９５％エタノール ２．０
防腐剤 適量
香料 適量
色剤 適量
Ｌ−テアニン塩酸塩 ０．７
（水相）
プロピレングリコール ７．０
亜鉛華 ２５．０
カオリン ２０．０
イオン交換水 残余
【００８８】
（製法）
室温にて水相を均一に調製した。次いで、室温にて調製したアルコール相を添加し均一に混合した。
【００８９】
［製剤例１４］粉末入りパック
成分 配合量（質量％）
（アルコール相）
９５％エタノール ２．０
防腐剤 適量
香料 適量
色剤 適量
（水相）
Ｌ−テアニン １．２
プロピレングリコール ７．０
亜鉛華 ２５．０
カオリン ２０．０
イオン交換水 残余
【００９０】
（製法）
室温にて水相を均一に調製した。次いで、室温にて調製したアルコール相を添加し均一に混合した。
【００９１】
［製剤例１５］固形パウダリ−ファンデ−ション
成分 配合量（質量％）
（１）タルク １５．０
（２）セリサイト １０．０
（３）球状ナイロン粉末 １０．０
（４）多孔性無水ケイ酸粉末 １５．０
（５）窒化ホウ素 ５．０
（６）二酸化チタン ５．０
（７）酸化鉄 ３．０
（８）ステアリン酸亜鉛 ５．０
（９）Ｌ−テアニン ３．０
（１０）流動パラフィン 残余
（１１）トリイソオクタン酸グリセリン １５．０
（１２）セスキオレイン酸ソルビタン １．５
（１３）防腐剤 適量
（１４）香料 適量
【００９２】
（製法）
（１）〜（８）の各成分を混合粉砕したところへ、（９）〜（１４）の各成分を混合したものを加えて攪拌混合し、容器に成型して固形ファンデ−ションを得た。
【００９３】
［製剤例１６］油中水型乳化ファンデ−ション
成分 配合量（質量％）
（１）球状ナイロン １０．０
（２）多孔性無水ケイ酸粉末 ８．０
（３）雲母チタン ２．０
（４）シリコーン処理セリサイト ２．０
（５）シリコーン処理マイカ １２．０
（６）シリコーン処理二酸化チタン ５．０
（７）シリコーン処理酸化鉄 ２．０
（８）イオン交換水 残余
（９）Ｌ−テアニン ３．０
（１０）デカメチルシクロペンタシロキサン １８．０
（１１）ジメチルポリシロキサン ５．０
（１２）スクワラン １．０
（１３）ＰＯＥ変性ジメチルポリシロキサン ２．０
（１４）防腐剤 適量
（１５）香料 適量
【００９４】
（製法）
（９）〜（１５）の各成分を均一に混合溶解したものに、混合粉砕した（１）〜（７）を加えて分散させた。この分散液に、（８）を加えて乳化し、容器に充填して油中水型乳化ファンデ−ションを得た。
【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図１】本発明に係る化合物の一例であるＬ−テアニン塗布による水分蒸散量の改善度を示す図である。
【図２】本発明に係る化合物の一例であるL−テアニン塗布による不全角化抑制度を示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示されるＬ−テアニン及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上からなる不全角化抑制剤又は毛穴縮小剤。
【化１】
【請求項２】
前記L−テアニンの塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、メチルアミン塩、ピリジン塩、トリメチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、メチル硫酸塩、ｐ−トルエンスルフォン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ベタイン塩、グリシン塩、セリン塩、タウリン塩から選ばれるものであることを特徴とする請求項１記載の不全角化抑制剤又は毛穴縮小剤。
【請求項１】
下記一般式（１）で示されるＬ−テアニン及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上からなる不全角化抑制剤又は毛穴縮小剤。
【化１】
【請求項２】
前記L−テアニンの塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、メチルアミン塩、ピリジン塩、トリメチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、メチル硫酸塩、ｐ−トルエンスルフォン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ベタイン塩、グリシン塩、セリン塩、タウリン塩から選ばれるものであることを特徴とする請求項１記載の不全角化抑制剤又は毛穴縮小剤。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２００７−２０４４１７（Ｐ２００７−２０４４１７Ａ）
【公開日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２４８０４（Ｐ２００６−２４８０４）
【出願日】平成１８年２月１日（２００６．２．１）
【出願人】（０００００１９５９）株式会社資生堂 (1,748)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年２月１日（２００６．２．１）
【出願人】（０００００１９５９）株式会社資生堂 (1,748)
【Ｆターム（参考）】
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