不飽和アミノジオール類の製造方法
【課題】 ドラッグデリバリーシステム等に有効なスフィンゴミエリンなどの合成原料として有用な不飽和アミノジオール類を簡便かつ汎用性の高い方法で製造する。
【解決手段】 一般式（Ｉ）
【化３３】
で表される不飽和アミノジオール類と、一般式（II）
【化３４】
で表されるオレフィン類をメタセシス触媒存在下で反応させる。
【解決手段】 一般式（Ｉ）
【化３３】
で表される不飽和アミノジオール類と、一般式（II）
【化３４】
で表されるオレフィン類をメタセシス触媒存在下で反応させる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はメタセシス反応を利用した不飽和アミノジオール類の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
不飽和アミノジオール類はスフィンゴシン誘導体であり、ドラッグデリバリーシステム等に有効なスフィンゴミエリンなどの合成原料として有用な物質である。
【０００３】
従来、不飽和アミノジオール類の製造方法に関しては、糖を原料とした合成方法、Sharpless不斉エポキシ化を用いた方法、Garnerアルデヒドを用いた方法、不斉アルドール反応を用いた方法などが報告されている（たとえば、非特許文献１）が、いずれも工程が煩雑であったり、立体選択性が悪いといった問題を抱えている。
【０００４】
最近になって、(S)−3−ベンジル−4−((R)−1−ヒドロキシアリル)オキサゾリジン−2−オン（(S)-3-Benzyl-4-((R)-1-hydroxyallyl)oxazolidin-2-one）のような環状保護基を有する化合物のメタセシスを利用したスフィンゴシン誘導体の合成方法が報告されている（非特許文献２）が、このオキサゾリジノン（oxazolidinone）骨格を有するものではホモメタセシス生成物が主生成物であったり、Ｅ／Ｚ選択性が悪かったり、反応性に劣っていたり、さらに収率が悪いといった問題がある。
【非特許文献１】勝村成雄、箱木敏和，「蛋白質核酸酵素」, Vol47, No4, 526-536 (2002)
【非特許文献２】S. Torssell and P. Somfai, "Org. Biomol. Chem"., 2, 1643-1646 (2004)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明はメタセシス反応を利用して、簡便かつ安価に不飽和アミノジオール類を製造する方法を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、かかる問題を解決すべく鋭意研究を行った結果、メタセシス触媒の存在下、非環状保護基を有する不飽和アミノジオール類とオレフィンを反応させることにより、スフィンゴミエリン等の合成中間体として有用な不飽和アミノジオール類を簡便かつ安価に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明の不飽和アミノジオール類の製造方法は下記一般式（Ｉ）
【化５】
【０００８】
（式中、Ｒ１およびＲ４は水素原子または水酸基の保護基であり、Ｒ２およびＲ３は水素原子またはアミノ基の保護基であり、Ｒ５は水素原子または低級アルキル基である。）で表される不飽和アミノジオール類と、下記一般式（II）
【化６】
【０００９】
（式中、Ｒ６は炭素数1〜２０のアルキル基である）で表されるオレフィン類をメタセシス触媒存在下で反応させ下記一般式（III）
【化７】
【００１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は上記と同じである。）で表される不飽和アミノジオール類を製造することを特徴とするものである。
【００１１】
前記メタセシス触媒はルテニウムカルベン錯体であることが好ましく、ルテニウムカルベン錯体としては、下記一般式（IＶ）
【化８】
【００１２】
（式中、Ｒ７およびＲ８はアルキル基またはアリール基であり、Ｒ９はホスフィン配位子であり、Ｘはハロゲン原子である。）で表される錯体であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の不飽和アミノジオール類の製造方法は、不飽和アミノジオール類とオレフィン類をメタセシス触媒存在下で反応させるため、従来の反応工程に比べて簡便で汎用性及び反応性が高く、立体選択性（Ｅ／Ｚ選択性）がよいため高い収率で目的化合物である不飽和アミノジオール類を製造することが可能である。
【００１４】
加えて、本発明の不飽和アミノジオール類の製造方法に使用する不飽和アミノジオール類、オレフィン類およびメタセシス触媒は比較的安価であるため、不飽和アミノジオール類を安価に製造することが可能であり、ドラッグデリバリーシステム等に有効なスフィンゴミエリンなどの合成原料を経済的に提供することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の不飽和アミノジオール類の製造方法は下記一般式（Ｉ）
【化９】
【００１６】
（式中、Ｒ１およびＲ４は水素原子または水酸基の保護基であり、Ｒ２およびＲ３は水素原子またはアミノ基の保護基であり、Ｒ５は水素原子または低級アルキル基である。）で表される不飽和アミノジオール類と、下記一般式（II）
【化１０】
【００１７】
（式中、Ｒ６は炭素数1〜２０のアルキル基である）で表されるオレフィン類をメタセシス触媒存在下で反応させ下記一般式（III）
【化１１】
【００１８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は上記と同じである。）で表される不飽和アミノジオール類を製造することを特徴とする。
【００１９】
上記低級アルキル基としては、枝分かれを有していてもよい炭素数１から５のアルキル基であり、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基等を例示することができる。
【００２０】
炭素数１〜２０のアルキル基とは、反応に関与しない置換基を有していてもよい炭素数１から２０のアルキル基である。
【００２１】
水酸基の保護基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル等のシリル系保護基、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、エトキシエチル等のエーテル系保護基、アセチル、ベンゾイル等のエステル系保護基等をあげることができる。
【００２２】
アミノ基の保護基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル等のシリル系保護基、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルカルボニル等のカルバメート系保護基、アセチル、ベンゾイル等のエステル系保護基等をあげることができる。
【００２３】
本発明の製造方法はメタセシス触媒存在下に反応行うものであり、メタセシス触媒としては、既存の各種メタセシス触媒が好適に用いられるが、中でもルテニウムカルベン錯体が反応効率の点で好ましい。
【００２４】
ルテニウムカルベン錯体としては、既存のルテニウムカルベン錯体が好適に用いられるが、下記一般式（IＶ）
【化１２】
【００２５】
（式中、Ｒ７およびＲ８はアルキル基またはアリール基であり、Ｒ９はホスフィン配位子であり、Ｘはハロゲン原子である。）で表される錯体が反応効率、収率、入手の容易さ等の点で好ましい。
【００２６】
ここで、上記アルキル基は反応に関与しない置換基を有していてもよい炭素数１から２０のアルキル基であり、アリール基とは、反応に関与しない置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、フラン基、ピロール基、チオフェン基等を例示することができる。上記ホスフィン配位子とは、上記アルキル基またはアリール基が置換したホスフィン配位子である。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
【００２７】
本発明の実施にあたっては、反応に関与しない溶媒中で行うことが好ましく、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化溶媒等を例示することができる。
【００２８】
反応温度は、0℃ないし150℃の温度範囲から適宜選択することができるが、反応速度ならびに経済的観点から室温ないし８０℃の範囲が好ましい。
以下、本発明を実施例および参考例によりさらに詳しく説明する。
【実施例】
【００２９】
（参考例１）
【化１３】
【００３０】
テトラヒドロピラニルプロパギルエーテル（Tetrahydropyranyl propargyl ether：0.656 g, 4.68 mmol )のTHF( 29.8 ml ) 溶液に-78 ℃で n−ブチルリチウム の1.6 Nヘキサン溶液( 2.80 ml, 4.47 mmol )を滴下し、そのままの温度で15分攪拌した。この溶液を-100℃以下に冷却した。(4S)−3−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−４−カルボン酸メチルエステル（上記１)(（4S)-3-Benzyl-2-oxo-oxazolidine-4-carboxylic acid methyl ester：1.00 g, 4.25 mmol )のTHF溶液に滴下した後、10分攪拌した。反応混合物に1N−HCl 及びジエチルエーテルを滴下し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサンに25％〜50％の酢酸エチルを溶かしたもの )により精製し、(4S)−3−ベンジル−4−[4'−(テトラヒドロピラン−2'−イルオキシ)−ブタ−2'−イノイル]−オキサゾリジン−2−オン（上記２)（(4S)-3-Benzyl-4-[4'-(tetrahydro-pyran-2'-yloxy)-but-2'-ynoyl]-oxazolidin-2-one：1.12g, 76.4% )を得た。
【００３１】
（参考例２）
【化１４】
【００３２】
(4S)−3−ベンジル−4−[4'−(テトラヒドロピラン−2'−イルオキシ)−ブタ−2'−イノイル]−オキサゾリジン−2−オン（上記２)のトルエン( 13.64 ml )溶液に、0℃でジイソプロピルアルミニウム 2, 6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノキシドの0.5 M トルエン溶液 ( 13.6 ml, 6.00 mmol ) を滴下した。15分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー ( ヘキサンに20％〜50％の酢酸エチルを溶かしたもの)により精製し、(4S)−3−ベンジル−4−[4'−(テトラヒドロピラン−2'−イル−1’−ヒドロキシ)−ブタ−2'−イニル]−オキサゾリジン−2−オン（上記３)((4S)-3-Benzyl-4-[4'-(tetrahydro-pyran-2'-yl-1’-hydroxy)-but-2'-ynyl]-oxazolidin-2-one： 0.680g, 72% )を得た。
【００３３】
（参考例３）
【化１５】
【００３４】
液体アンモニア( 142 ml )に−78℃で(4S)−3−ベンジル−4−[4'−(テトラヒドロピラン−2'−イル−1’−ヒドロキシ)−ブタ−2'−イニル]−オキサゾリジン−2−オン（上記３)(3.27 g, 9.47 mmol )のTHF( 47.4 ml )溶液を加えた後、リチウム( 0.789 g, 100 mmol ) を加えた。アイスバスを除去し3時間還流させた後、−78℃で固体の塩化アンモニウムを加え、アンモニアを留去した。セライト濾過、続いて減圧濃縮を行い、(4S,1'R,2'E)−(4−(1'−ヒドロキシ−ブタ−2'−エニル)−オキサゾリジン−2−オン（上記４)（(4S,1'R,2'E)-(4-(1'-Hydroxy-but-2'-enyl)-oxazolidin-2-one ）を得た。
【００３５】
（参考例４）
【化１６】
【００３６】
参考例３で得た(4S,1'R,2'E)−(4−(1'−ヒドロキシ−ブタ−2'−エニル)−オキサゾリジン−2−オン（上記４)のDMF( 108 ml )溶液に室温でイミダゾール ( 0.967 g, 14.2 mmol ), ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド ( 2.14 g, 14.2 mmol ) を順に加えた。同温にて3時間攪拌し、反応混合物に氷を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサンに20％〜50％の酢酸エチルを溶かしたもの)により精製し、(4S,1'R,2'E)−4−[1'−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−オキサゾリジン−2−オン（上記５)（(4S,1'R,2'E)-4-[1'-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-but-2'-enyl]-oxazolidin-2-one ：1.81 g, 参考例３，４の２段階で収率70％ )を得た。(4S,1'R,2'E)−4−[1'−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−オキサゾリジン−2−オン（上記５)のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００３７】
IR( KBr disk ) = 3399, 2932, 1713, 1418, 1038, 856 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 5.74 ( dqd, J= 15.4, 6.6, 0.5 Hz, 1H ), 5.36 ( brm, 1H ), 5.33 ( ddq, J= 15.4, 7.6, 1.7 Hz, 1H ), 4.38 ( dd, J= 8.8, 8.8 Hz, 1H ), 4.27 ( dd, J= 9.0, 4.9 Hz, 1H ), 3.97( dd, J= 6.6, 6.6 Hz, 1H ), 3.71 ( ddd, J= 8.5, 5.6, 5.6 Hz), 1.72 ( dd, J= 6.6, 1.5 Hz, 3H ), 0.87 ( s, 9H ), 0.06 ( s, 3H ), 0.02 ( s, 3H )
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 159.8, 130.1, 129.5, 75.1, 66.7, 56.8, 25.7, 17.9, 17.7, -4.1, -5.0
【００３８】
（参考例５）
【化１７】
【００３９】
(4S,1'R,2'E)−4−[1'−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−オキサゾリジン−2−オン（上記５)（ 0.969 g, 3.57mnmol ) のDMF (17.9ml) 溶液に0℃でジメチルアミノピリジン (0.217 g, 1.78 mmol )、 トリエチルアミン (0.75 ml, 5.36 mmol ) 、炭酸ジ−ｔ−ブチル(1.17 g, 5.36 mmol )を順次加えた。同温にて10分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー ( ヘキサンに９％〜20％の酢酸エチルを溶かしたもの) により精製し、(4S,1'R,2'E)−4−[1'−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−カルボン酸t−ブチルエステル（上記６)（(4S,1'R,2'E)-4-[1'-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-but-2'-enyl]-2-oxo-oxazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ester：1.11g, 84%)を得た。(4S,1'R,2'E)−4−[1'−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−カルボン酸t−ブチルエステル（上記６)のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００４０】
IR( KBr disk ) = 2934, 1804, 1719, 1372, 1069, 837 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 5.80 ( dqd, J= 15.4, 6.6, 1.5 Hz, 1H ), 5.34 ( ddq, J= 15.4, 5.4, 1.7Hz, 1H ), 4.65 ( m, 1H ), 4.38 ( dd, J= 7.1, 2.0 Hz, 1H ), 4.15 ( m, 2H ), 1.73 ( ddd, J= 6.6, 1.5, 1.5 Hz, 3H ), 1.57 ( s, 9H ), 0.90 ( s, 9H ), 0.04 ( s, 3H ), 0.02 ( s, 3H )
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 152.2, 149.7, 128.9, 128.7, 83.6, 70.7, 61.4, 58.9, 28.0, 25.6, 17.8, 17.7, -4.6, -5.2
【００４１】
（参考例６）
【化１８】
【００４２】
(4S,1'R,2'E)−4−[1'−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−カルボン酸t−ブチルエステル（上記６)（0.468 g, 1.31 mmol ) のメタノール ( 6.54 ml ) 溶液に室温で炭酸セシウム ( 0.508 g, 1.31 mmol )を加え、同温で3時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに９％〜17％の酢酸エチルを溶かしたもの) により精製し、(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−ヘキセン−1−オール（上記８）（(2S,3R,4E)-2-tert-Butyloxycarbonylamino-3-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-hexene-1-ol ：0.351 g, 78% )を得た。(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−ヘキセン−1−オール（上記８）のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００４３】
IR( NaCl, Neat ) = 3449, 2959, 1699, 1503, 1254, 966 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ:5.72( m, 1H ), 5.48( ddq, J= 15.4, 6.3, 1.7 Hz, 1H ) , 5.32(brd, J= 7.1 Hz, 1H ), 4.45( m, 1H ), 4.01( m, 1H ), 3.58( m, 1H ), 3.46( m, 1H ), 3.03-2.96( brm, 1H ), 1.71( m, 3H ), 1.45( s, 9H ), 0.90( s, 9H ), 0.07( s, 3H ), 0.03( s, 3H )
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 155.7, 130.6, 127.7, 79.3, 76.1, 62.2, 55.2, 28.4, 25.8, 18.0, 17.6, -4.6, -5.2.
【００４４】
（参考例７）
【化１９】
【００４５】
(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−ヘキセン−1−オール （上記８）（150 mg, 0.434 mmol ) の DMF ( 2.17 ml ) 溶液に室温でイミダゾール ( 44 mg, 0.651 mmol ), ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド ( 98 mg, 0.651 mmol ) を順次に加えた。同温にて3時間攪拌し、反応混合物に氷を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサンに１％〜２％の酢酸エチルを溶かしたもの) により精製し、(2S,3R,4E)−1,3−ジ(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−4−ヘキセン（上記９）（(2S,3R,4E)-1,3-di(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-tert-butyloxycarbonylamino-4-hexene：199 mg, quant)を得た。(2S,3R,4E)−1,3−ジ(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−4−ヘキセン（上記９）のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００４６】
IR( KBr disk ) = 3459, 2957, 1723, 1501, 1256, 966 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 5.61 ( dqd, J= 15.4, 6.3, 0.7 Hz, 1H ), 5.45 ( m, 1H ), 4.73 ( m, 1H ), 4.18 ( m, 1H ), 3.79 ( dd, J= 10.0, 4.2 Hz, 1H ), 3.58 ( m, 2H ), 1.68 ( dd, J= 6.3, 1.0 Hz), 0.90 ( s, 9H ), 0.87 ( s, 9H ), 0.05 ( s, 6H ), 0.03 ( s, 3H ), 0.01 ( s, 3H )
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 155.6, 131.5, 127.5, 78.8, 73.0, 61.4, 56.5, 28.4. 25.89, 25.85, 18.2, 18.1, 17.7, -4.1, -4.9, -5.3, -5.5
【００４７】
（参考例８）
【化２０】
【００４８】
(2S,3R,4E)−1,3−ジ(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−4−ヘキセン（上記９）（0.398 g, 1.15 mmol ) のTHF ( 2.88 ml ) 溶液に0℃でテトラブチルアンモニウムフロリド ( 0.452 g, 1.73 mmol ) のTHF ( 1.73 ml ) 溶液を加え、同温にて30分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサンに33％〜67％の酢酸エチルを溶かしたもの) により精製し、(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−4−ヘキセン−1,3−ジオール（上記10）（ (2S,3R,4E)-2-tert-Butyloxycarbonylamino-4-hexene-1,3-diol：0.251g, 94%)を得た。(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−4−ヘキセン−1,3−ジオール（上記10）のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００４９】
IR( KBr disk ) = 3354, 1666, 1541, 1170, 1059 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ:5.79 (dqd, J= 15.3, 6.6, 1.2 Hz, 1H ), 5.56 ( ddq J= 15.4, 6.6, 1.5 Hz, 1H ), 5.30 (brm, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.90-2.60 (brm, 2H ), 1.73 ( ddd, J= 6.6, 1.7, 1.0 Hz, 3H ), 1.45 (s, 9H )
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 156.3, 130.3, 128.7, 79.8, 74.6, 62.6, 55.4, 28.3, 17.8.
【００５０】
（参考例９）
【化２１】
【００５１】
(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−4−ヘキセン−1,3−ジオール（上記10）（200mg, 0.864mmol ) の DMF ( 4.32ml ) 溶液に室温でイミダゾール ( 88 mg, 1.29 mmol ), ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド (169 mg, 1.12 mmol ) を順次加えた。同温にて5分間攪拌し、反応混合物に氷を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサンに12％〜33％の酢酸エチルを溶かしたもの)により精製し、(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−ヘキセン−3−オール(上記11)((2S,3R,4E)-2-tert-Butyloxycarbonylamino-1-tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-hexene-3-ol：72 mg, 24% )を得た。(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−ヘキセン−3−オール(上記11)のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００５２】
IR( NaCl, Neat ) = 3453, 2932, 1701, 1503, 1175, 837 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 5.75 ( dqd, J= 15.4, 6.6, 1.2 Hz, 1H ), 5.52 ( ddq, J= 15.4, 6.1, 1.5Hz, 1H ), 5.20 ( brd, J= 7.3 Hz, 1H ), 4.16 ( m, 1H ), 3.92 ( dd, J= 10.3, 3.1 Hz, 1H ), 3.73 ( dd, J= 10.3, 2.7 Hz, 1H ), 3.56 ( m, 1H ), 3.30 ( brm, 1H ), 1.72 ( ddd, J= 6.6, 1.5 Hz, 3H ), 1.43 ( s, 9H ), 0.88 ( s, 9H ), 0.06 ( s, 6H )
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 155.7, 130.8, 127.6, 79.3, 74.4, 63.3, 54.5, 28.3, 25.7, 18.1, 17.7, -5.68, -5.71
【００５３】
（実施例１）
【化２２】
【００５４】
(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−ヘキセン−1−オール （上記８）(46mg, 0.133mmol )のベンゼン( 1.33 ml )溶液に室温で１−ペンタデセン( 280 mg, 1.33 mmol )を加え、55 ℃まで昇温し、続いてトリシクロホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イリデン］（ベンジリデン）ルテニウム（IV）ジクロリド( 6 mg, 0.00666 mmol )を一時間毎に6回加えた。反応混合物を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに９％〜25％の酢酸エチルを溶かしたもの）により分離・精製し、(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−オクタデセン−1−オール（上記12）（(2S,3R,4E)-2-tert-Butyloxycarbonylamino-3-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-octadecene-1-ol：12mg, 18%，Ｅ体のみ)を得た。(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−オクタデセン−1−オール（上記12）のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００５５】
IR( NaCl, Neat ) = 3451, 2928, 1701, 1366, 1173, 1055 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 5.71 ( m, 1H ), 5.45 ( ddt, J= 15.4, 6.1, 1.2 Hz, 1H ), 5.34 ( brd, J= 7.6 Hz, 1H ), 4.48 ( m, 1H ), 4.04 ( m, 1H ), 3.57 ( m, 1H ), 3.46 ( m, 1H ), 3.05-2.94 ( brm, 1H ), 1.62 ( m, 2H ), 1.45 ( s, 9H ), 1.26 ( s, 22H ), 0.90 ( m, 12H ), 0.08 ( s, 3H ), 0.04 (s, 3H ), 0.09 ( s, 9H )
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 155.7, 134.3, 133.3, 79.4, 76.3, 62.3, 55.2, 32.2, 31.9, 29.7, 29.6, 29.50, 29.46, 29.3, 29.1, 28.4, 25.8, 22.7, 18.0, 14.1, -4.5, -5.1
【００５６】
（実施例２）
【化２３】
【００５７】
(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−4−ヘキセン−1,3−ジオール（上記10）（65 mg, 0.281 mmol）のベンゼン( 2.16 ml )溶液に室温で、１−ペンタデセン（590 mg, 2.81 mmol）を加え、55 ℃まで昇温し、続いてトリシクロホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イリデン］（ベンジリデン）ルテニウム（IV）ジクロリド（12 mg, 0.0140 mmol）を加え１時間攪拌した。更にトリシクロホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イリデン］（ベンジリデン）ルテニウム（IV）ジクロリド（6 mg, 0.007 mmol）を加え30分攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに33％〜67％の酢酸エチルを溶かしたもの）により分離・精製し、(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−4−オクタデセン−1,3−ジオール(上記13)（(2S,3R,4E)-2-tert-Butyloxycarbonylamino-4-octadecene-1,3-diol：69mg, 62%，Ｅ体のみ)を得た。(2S,3R,4E)−2−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−4−オクタデセン−1,3−ジオール(上記13)のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００５８】
IR (KBr disk): 3335, 2909, 1692, 1528, 1177, 1057, 664 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 5.77 (td, J= 6.8, 15.4 Hz, 1H), 5.52 (dd, J= 6.3, 15.4, 1H), 5.33 (d,J= 7.1Hz, 1H), 4.29 (brm, 1H), 3.92 (ddd, 3.7, 3.7, 11.5 Hz, 1H), 3.70 (ddd, J= 3.7, 6.8, 11.2 Hz, 1H), 3.59 (brm, 1H), 2.99 (brm, 1H), 2.91 (brm, 1H), 2.05 (dt, J= 7.1, 7.1 Hz), 1.45 (s, 9H), 1.39-1.26 (m, 22H), 0.88 (t, J= 7.1 Hz, 3H)
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 156.2, 134.1, 128.9, 79.8, 74.6, 62.6, 55.4, 32.3, 31.9, 29.7, 29.6, 29.5, 29.3, 29.2, 29.1, 28.3, 22.7, 14.1.
【００５９】
（実施例３）
【化２４】
【００６０】
(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−ヘキセン−3−オール(上記11)（68mg, 0.197mmol )のベンゼン( 2.00 ml )溶液に室温で１−ペンタデセン( 414 mg, 1.97 mmol )を加え、55 ℃まで昇温し、続いてトリシクロホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イリデン］（ベンジリデン）ルテニウム（IV）ジクロリド( 8 mg, 0.00984 mmol )を一時間毎に6回加えた。反応混合物を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに９％〜25％の酢酸エチルを溶かしたもの）により分離・精製し、(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−オクタデセン−3−オール(上記14)（(2S,3R,4E)-2-tert-Butyloxycarbonylamino-1-tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-octadecene-3-ol：58mg, 57%，Ｅ体のみ)を得た。(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−オクタデセン−3−オール(上記14)のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００６１】
IR( NaCl, Neat ) = 3449, 2928, 1715, 1497, 1173, 839 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 5.75 ( dtd, J= 15.4, 6.8, 1.2 Hz, 1H ), 5.50 ( ddt, J= 15.4, 5.6, 1.5 Hz, 1H ), 5.23 ( brm, 1H ), 4.27 ( m, 1H ), 3.93 ( dd, J= 10.2, 2.9 Hz, 1H ), 3.75 ( dd, J= 10.5, 2.4 Hz, 1H ), 3.57 ( m, 1H ), 3.31 ( brm, 1H ), 2.05 ( dt, J= 7.1, 7.1 Hz, 2H ), 1.45 ( s, 9H ), 1.25 ( s, 22H ), 0.90 ( s, 9H ), 0.85 ( m, 3H ), 0.06 ( s, 6H )
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 155.4, 133.1, 129.4, 79.4, 74.6, 63.4, 54.5, 32.3, 31.9, 29.7, 29.5, 29.3, 29.2, 28.4, 28.3, 25.8, 22.7, 18.1, 14.1, -5.6
【００６２】
（参考例１０）
【化２５】
【００６３】
四臭化炭素(0.375 mmol, 124 mg)のピリジン(1.3 mL)溶液に０℃で、２−ブロモエチルジメチルホスファイト（2-Bromoethyl(dimethyl)phosphite：0.056ml, 0.375mmol)を加え、続いて、(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−4−オクタデセン−1,3−ジオール(上記13)（100 mg, 0.250 mmol)を加えた。徐々に室温まで昇温しながら3.5時間攪拌した。反応混合物を濾過し、2N-塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を2N-塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサンに33％〜50％の酢酸エチルを溶かしたもの)により分離・精製し、2−ブロモエチル ((2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシオクタデカ−4−エニル)メチルホスフェート(上記15)(2-Bromoethyl((2S,3R,4E)-2-tert-butyloxycarbonylamino-3-hydroxy-octadec-4-enyl)(methyl)phosphate：133mg,88.7%)を得た。2−ブロモエチル ((2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシオクタデカ−4−エニル)メチルホスフェート(上記15) のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００６４】
IR (NaCl neat): 3387.31, 1712.94, 1521.97, 1460.25, 1259.63, 1174.75, 1024.29 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 5.76 (td, J =6.8, 15.4 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 7.1, 15.4 Hz, 1H),5.05 (brs, 1H), 4.36-4.31 (m, 3H), 4.16 (m, 2H), 3.82 (d, J=11.2 Hz, 3/2H ), 3.82 (d, J=11.2 Hz, 3/2H), 3.79 (m, 1H), 3.55 (dd, J=6.1, 6.1 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (m, 22H), 0.88 (t, 6.8 Hz, 3H)
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 155.6, 134.9, 128.5, 79.7, 72.4, 66.9 (m, 2C), 54.7 (m, 2C), 32.3, 31.9, 29.6, 29.6, 29.5, 29.3, 29.2, 29.1, 28.3, 22.6, 14.1.
【００６５】
（参考例１１）
【化２６】
【００６６】
2−ブロモエチル ((2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシオクタデカ−4−エニル)メチルホスフェート(上記15)( 500 mg, 0.833 mmol )の塩化メチレン( 4.16 ml )溶液に0℃でトリフルオロ酢酸( 1.67 ml )を加え、1.5時間攪拌した。反応溶液に1N NaOH水溶液を加え、中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をTHF、H2O( 8.32ml, 1:1 )で溶解し、0℃で炭酸カリウム( 575 mg, 4.16 mmol )、パルミトイルクロリド( 0.28 ml, 0.916 mmol ) を順次加え、15分攪拌した。反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルムに０％〜10％の酢酸エチルを溶かしたもの)により分離・精製し、2−ブロモメチル((2S,3R,4E)−2−ヘキサデカノイルアミノ−3−ヒドロキシオクタデカ−4−エニル)メチルホスフェート(上記16)（2-Bromoethyl((2S,3R,4E)-2-hexadecanoylamino-3-hydroxy-octadec-4-enyl)(methyl)phosphate：522mg, 85%)を得た。2−ブロモメチル((2S,3R,4E)−2−ヘキサデカノイルアミノ−3−ヒドロキシオクタデカ−4−エニル)メチルホスフェート(上記16) のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００６７】
IR (KBr disk): 3291, 2917, 1647, 1547, 1468, 1269, 1047 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 6.25 ( d, J =7.3 Hz, 1H), 5.75 ( td, J = 6.8, 15.1 Hz, 1H ), 5.48 ( dd, J =6.6, 15.4 Hz, 1H ), 4.33 ( m, 3H ), 4.17 ( m, 3H ), 3.81 ( d, J =11.2 Hz, 3/2H ), 3.80( d, J =11.2 Hz, 3/2H ), 3.55 ( t, J =6.1 Hz, 2H ), 2.19 ( dt, J =1.7, 7.1 Hz, 2H ), 2.03 ( td, J =7.1, 1.7 Hz, 2H ), 1.61 ( m, 2H ), 1.26 ( m, 46 H ), 0.88 ( t, J =6.6 Hz, 6 H )
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 173.6, 134.8, 128.5, 72.4, 67.2 ( m ), 66.8 ( d, JC-P = 5.0 Hz ), 54.77 ( d, JC-P = 5.8 Hz, 1/2 C ), 54.74 ( d, JC-P = 5.8 Hz, 1/2 C ), 53.7 ( d, JC-P = 5.8 Hz ), 36.7, 32.3, 31.9, 29.7, 29.5, 29.4, 29.3, 29.3, 29.1, 25.7, 22.6, 14.1
【００６８】
（参考例１２）
【化２７】
【００６９】
2−ブロモメチル((2S,3R,4E)−2−ヘキサデカノイルアミノ−3−ヒドロキシオクタデカ−4−エニル)メチルホスフェート(上記16)（ 502 mg, 0.679 mmol ) のメタノール ( 8.36 ml )溶液に室温で無水のトリメチルアミン ( 5.40 ml ) を加え、同温で2日間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルム、メタノールで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール：クロロホルム＝1：9〜メタノール：クロロホルム：水＝65：25：4 )により分離・精製し、スフィンゴミエリン(上記17)を得た。スフィンゴミエリンのIR、1H NMRデータを以下に示す。
【００７０】
IR(KBr disk): 3447, 2919, 1640, 1231, 1090 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 5.71 (dtd, J=15.4, 6.6, 0.5Hz, 1H), 5.46 (ddt, J=15.4, 7.6, 1.5Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.14-3.88 (m, 4H), 3.63 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.22 (s, 9H), 2.19 (m, 2H),
2.03 (dt, J=6.8, 6.8Hz, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.29 (s, 46H), 0.90 (t, J=7.1Hz, 6H)
【００７１】
（実施例４）
【化２８】
【００７２】
(2S,3R)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−ペンテン−3−オール(上記18)（106 mg, 0.320 mmol )のジクロロメタン(4.79 ml )溶液に室温で1−ペンタデセン(269 mg, 1.28 mmol )を加え、続いてトリシクロホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イリデン］（ベンジリデン）ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド(8 mg, 0.00959 mmol )を加えた。反応混合物を２時間還流した。反応混合物を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに９％〜25％の酢酸エチルを溶かしたもの）により分離・精製し、(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−オクタデセン−3−オール(上記14)( 118 mg, 72% )を得た。(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−オクタデセン−3−オールのIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００７３】
IR(NaCl,Neat) = 3449, 2928, 1715, 1497, 1173, 839 cm-1
1H NMR(CDCl3,400MHz) δ: 5.75 (dtd, J= 15.4, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 5.50 (ddt, J= 15.4, 5.6, 1.5 Hz, 1H), 5.23 (brm, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.93 (dd, J= 10.2, 2.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J= 10.5, 2.4 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.31 (brm, 1H), 2.05 (dt, J= 7.1, 7.1 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (s, 22H), 0.90 (s, 9H), 0.85 (m, 3H), 0.06 (s, 6H)
13C NMR (CDCl3,100MHz) δ: 155.4, 133.1, 129.4, 79.4, 74.6, 63.4, 54.5, 32.3, 31.9, 29.7, 29.5, 29.3, 29.2, 28.4, 28.3, 25.8, 22.7, 18.1, 14.1, -5.6
【００７４】
（実施例５）
【化２９】
【００７５】
(2S,3R)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−ペンテン−3−オール(上記18)（ 101 mg, 0.305 mmol )のジクロロメタン( 4.79 ml )溶液に室温で1-ノネン( 154 mg, 1.22 mmol )を加え、続いてトリシクロホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イリデン］（ベンジリデン）ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド( 8 mg, 0.00914 mmol )を加えた。反応混合物を2時間還流した。反応混合物を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに９％〜25％の酢酸エチルを溶かしたもの）により分離・精製し、(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−ドデセン−3−オール(上記19) ( 71 mg, 55% )を得た。(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−ドデセン−3−オールのIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００７６】
IR(NaCl,Neat) = 3449, 2930, 1715, 1499, 1173, 837 cm-1
1H NMR (CDCl3,400MHz) δ: 5.75 (dtd, J= 15.4, 6.6, 1.2 Hz, 1H), 5.51 (dd, J= 15.4, 5.6 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.93 (dd, J= 10.3, 2.9 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.25-3.34 (brm, 1H), 2.05 (dt, J= 14.2, 6.8 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (s, 10H), 0.90 (s, 9H), 0.88 (t, J= 7.1 Hz, 3H)
13C NMR (CDCl3,100MHz) δ: 155.8, 133.0, 129.4, 79.4, 74.5, 63.4, 54.5, 32.3, 31.8, 29.14, 29.10, 28.3, 25.8, 25.7, 22.6, 18.1, 14.0, -5.65, -5.68
【００７７】
（実施例６）
【化３０】
【００７８】
(2S,3R)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−ペンテン−3−オール(上記18)（ 114 mg, 0.344 mmol )のジクロロメタン( 5.16 ml )溶液に室温でスチレン157 mg, 1.38 mmol )を加え、続いてトリシクロホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イリデン］（ベンジリデン）ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド( 9 mg, 0.0103 mmol )を加えた。反応混合物を２時間還流した。反応混合物を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに９％〜25％の酢酸エチルを溶かしたもの）により分離・精製し、(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−5−フェニル−4−ペンテン−3−オール(上記20) ( 99 mg, 71% )を得た。（(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−5−フェニル−4−ペンテン−3−オールのIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００７９】
IR(NaCl,Neat) = 3451, 2932, 1717, 1499, 1254, 839 cm-1
1H NMR (CDCl3,400MHz) δ: 7.38 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.70 (dd, J= 15.9, 1.5 Hz, 1H), 6.27 (dd, J= 15.9, 5.6 Hz, 1H), 5.32-5.22 (brm, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.98(dd, J= 10.3, 2.9 Hz, 1H), 3.78 (dd, J= 10.5, 2.9 Hz, 1H ), 3.72 (m, 1H), 3.57-3.48 (brm, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H)
13C NMR (CDCl3,100MHz) δ: 155.8, 136.7, 131.1, 129.3, 128.5, 127.6, 126.5, 79.6, 74.6, 63.5, 54.6, 28.3, 25.8, 18.1, -5.6
【００８０】
（実施例７）
【化３１】
【００８１】
(2S,3R)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−ペンテン−3−オール(上記18)（50 mg, 0.151 mmol)のジクロロメタン(2.26 ml)溶液に室温で１１−（４−（７−ニトロベンゾフラザニル）アミノ）−１−ウンデセン (200 mg, 0.603 mmol)を加え、続いてトリシクロホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イリデン］（ベンジリデン）ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド(4mg, 0.00452 mmol)を加えた。反応混合物を２時間還流した。反応混合物を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに20％〜33％の酢酸エチルを溶かしたもの）により分離・精製し、(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−14−（4'−（7'−ニトロベンゾフラザニル）アミノ）−4−テトラデセン−3−オール(上記21) (55mg, 57%)を得た。(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−14−（4'−（7'−ニトロベンゾフラザニル）アミノ）−4−テトラデセン−3−オールのIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００８２】
IR(KBr, disk) = 3414, 2928, 1586, 1258, 1173, 839 cm-1
1H NMR (CDCl3,400MHz) δ: 8.49 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.58-6.48 (brm, 1H), 6.18 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.75 (dt, J= 14.6, 7.3 Hz, 1H), 5.51 (dd, J= 15.4, 5.9 Hz, 1H), 5.31-5.21 (brm, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.94 (dd, J= 10.3, 2.9 Hz, 1H), 3.76 (dm, J= 8.1 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.50 (dt, J= 6.8, 6.8 Hz, 2H), 3.38-3.44 (brm, 1H), 2.04 (dt, J= 6.8, 6.8 Hz, 2H), 1.81 (tt, J= 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (m, 12H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H)
13C NMR (CDCl3,100MHz) δ: 155.8, 144.2, 144.0, 136.5, 132.9, 129.5, 98.4, 79.4, 74.7, 63.4, 54.5, 44.0, 32.2, 29.3, 29.2, 29.1, 29.0, 28.5, 28.4, 26.9, 25.8, 18.1, -5.65, -5.68
【００８３】
（実施例８）
【化３２】
【００８４】
(2S,3R)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−ペンテン−3−オール(上記18)（50 mg, 0.151 mmol)のジクロロメタン(2.26 ml)溶液に室温で１１−ヒドロキシ−1−ウンデセン(103 mg, 0.603 mmol)を加え、続いてトリシクロホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イリデン］（ベンジリデン）ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド(4mg, 0.00452 mmol)を加えた。反応混合物を２時間還流した。反応混合物を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに17％〜33％の酢酸エチルを溶かしたもの）により分離・精製し、(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−テトラデセン−3,14−ジオール(上記22) (54mg, 75%)を得た。(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−テトラデセン−3,14−ジオールンの1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００８５】
1H NMR (CDCl3,400MHz) δ: 8.49 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.58-6.48 (brm, 1H), 6.18 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.75 (dt, J= 14.6, 7.3 Hz, 1H), 5.51 (dd, J= 15.4, 5.9 Hz, 1H), 5.31-5.21 (brm, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.94 (dd, J= 10.3, 2.9 Hz, 1H), 3.76(md, J= 8.1 Hz, 1H) 3.57 (m, 1H), 3.50 (dt, J= 6.8, 6.8 Hz, 2H), 3.44-3.38 (brm, 1H), 2.04 (dt, J= 6.8, 6.8 Hz, 2H), 1.81 (tt, J= 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (m, 12H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H)
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 155.8, 144.2, 144.0, 136.5, 132.9, 129.5, 98.4, 79.4, 74.7, 63.4, 54.5, 44.0, 32.2, 29.3, 29.2, 29.1, 29.00, 29.94, 28.5, 28.3, 26.9, 25.8, 18.1, -5.65, -5.68
【００８６】
以上のように、本発明の不飽和アミノジオール類の製造方法は、不飽和アミノジオール類とオレフィン類をメタセシス触媒存在下で反応させるため、従来の反応工程に比べて簡便で汎用性及び反応性が高く、立体選択性（Ｅ／Ｚ選択性）がよいため高い収率で目的化合物である不飽和アミノジオール類を製造することが可能である。加えて、参考例11〜13に示すように、ドラッグデリバリーシステム等に有効なスフィンゴミエリンなどの合成原料を経済的に提供することが可能である。
【技術分野】
【０００１】
本発明はメタセシス反応を利用した不飽和アミノジオール類の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
不飽和アミノジオール類はスフィンゴシン誘導体であり、ドラッグデリバリーシステム等に有効なスフィンゴミエリンなどの合成原料として有用な物質である。
【０００３】
従来、不飽和アミノジオール類の製造方法に関しては、糖を原料とした合成方法、Sharpless不斉エポキシ化を用いた方法、Garnerアルデヒドを用いた方法、不斉アルドール反応を用いた方法などが報告されている（たとえば、非特許文献１）が、いずれも工程が煩雑であったり、立体選択性が悪いといった問題を抱えている。
【０００４】
最近になって、(S)−3−ベンジル−4−((R)−1−ヒドロキシアリル)オキサゾリジン−2−オン（(S)-3-Benzyl-4-((R)-1-hydroxyallyl)oxazolidin-2-one）のような環状保護基を有する化合物のメタセシスを利用したスフィンゴシン誘導体の合成方法が報告されている（非特許文献２）が、このオキサゾリジノン（oxazolidinone）骨格を有するものではホモメタセシス生成物が主生成物であったり、Ｅ／Ｚ選択性が悪かったり、反応性に劣っていたり、さらに収率が悪いといった問題がある。
【非特許文献１】勝村成雄、箱木敏和，「蛋白質核酸酵素」, Vol47, No4, 526-536 (2002)
【非特許文献２】S. Torssell and P. Somfai, "Org. Biomol. Chem"., 2, 1643-1646 (2004)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明はメタセシス反応を利用して、簡便かつ安価に不飽和アミノジオール類を製造する方法を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、かかる問題を解決すべく鋭意研究を行った結果、メタセシス触媒の存在下、非環状保護基を有する不飽和アミノジオール類とオレフィンを反応させることにより、スフィンゴミエリン等の合成中間体として有用な不飽和アミノジオール類を簡便かつ安価に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明の不飽和アミノジオール類の製造方法は下記一般式（Ｉ）
【化５】
【０００８】
（式中、Ｒ１およびＲ４は水素原子または水酸基の保護基であり、Ｒ２およびＲ３は水素原子またはアミノ基の保護基であり、Ｒ５は水素原子または低級アルキル基である。）で表される不飽和アミノジオール類と、下記一般式（II）
【化６】
【０００９】
（式中、Ｒ６は炭素数1〜２０のアルキル基である）で表されるオレフィン類をメタセシス触媒存在下で反応させ下記一般式（III）
【化７】
【００１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は上記と同じである。）で表される不飽和アミノジオール類を製造することを特徴とするものである。
【００１１】
前記メタセシス触媒はルテニウムカルベン錯体であることが好ましく、ルテニウムカルベン錯体としては、下記一般式（IＶ）
【化８】
【００１２】
（式中、Ｒ７およびＲ８はアルキル基またはアリール基であり、Ｒ９はホスフィン配位子であり、Ｘはハロゲン原子である。）で表される錯体であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の不飽和アミノジオール類の製造方法は、不飽和アミノジオール類とオレフィン類をメタセシス触媒存在下で反応させるため、従来の反応工程に比べて簡便で汎用性及び反応性が高く、立体選択性（Ｅ／Ｚ選択性）がよいため高い収率で目的化合物である不飽和アミノジオール類を製造することが可能である。
【００１４】
加えて、本発明の不飽和アミノジオール類の製造方法に使用する不飽和アミノジオール類、オレフィン類およびメタセシス触媒は比較的安価であるため、不飽和アミノジオール類を安価に製造することが可能であり、ドラッグデリバリーシステム等に有効なスフィンゴミエリンなどの合成原料を経済的に提供することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の不飽和アミノジオール類の製造方法は下記一般式（Ｉ）
【化９】
【００１６】
（式中、Ｒ１およびＲ４は水素原子または水酸基の保護基であり、Ｒ２およびＲ３は水素原子またはアミノ基の保護基であり、Ｒ５は水素原子または低級アルキル基である。）で表される不飽和アミノジオール類と、下記一般式（II）
【化１０】
【００１７】
（式中、Ｒ６は炭素数1〜２０のアルキル基である）で表されるオレフィン類をメタセシス触媒存在下で反応させ下記一般式（III）
【化１１】
【００１８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は上記と同じである。）で表される不飽和アミノジオール類を製造することを特徴とする。
【００１９】
上記低級アルキル基としては、枝分かれを有していてもよい炭素数１から５のアルキル基であり、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基等を例示することができる。
【００２０】
炭素数１〜２０のアルキル基とは、反応に関与しない置換基を有していてもよい炭素数１から２０のアルキル基である。
【００２１】
水酸基の保護基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル等のシリル系保護基、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、エトキシエチル等のエーテル系保護基、アセチル、ベンゾイル等のエステル系保護基等をあげることができる。
【００２２】
アミノ基の保護基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル等のシリル系保護基、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルカルボニル等のカルバメート系保護基、アセチル、ベンゾイル等のエステル系保護基等をあげることができる。
【００２３】
本発明の製造方法はメタセシス触媒存在下に反応行うものであり、メタセシス触媒としては、既存の各種メタセシス触媒が好適に用いられるが、中でもルテニウムカルベン錯体が反応効率の点で好ましい。
【００２４】
ルテニウムカルベン錯体としては、既存のルテニウムカルベン錯体が好適に用いられるが、下記一般式（IＶ）
【化１２】
【００２５】
（式中、Ｒ７およびＲ８はアルキル基またはアリール基であり、Ｒ９はホスフィン配位子であり、Ｘはハロゲン原子である。）で表される錯体が反応効率、収率、入手の容易さ等の点で好ましい。
【００２６】
ここで、上記アルキル基は反応に関与しない置換基を有していてもよい炭素数１から２０のアルキル基であり、アリール基とは、反応に関与しない置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、フラン基、ピロール基、チオフェン基等を例示することができる。上記ホスフィン配位子とは、上記アルキル基またはアリール基が置換したホスフィン配位子である。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
【００２７】
本発明の実施にあたっては、反応に関与しない溶媒中で行うことが好ましく、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化溶媒等を例示することができる。
【００２８】
反応温度は、0℃ないし150℃の温度範囲から適宜選択することができるが、反応速度ならびに経済的観点から室温ないし８０℃の範囲が好ましい。
以下、本発明を実施例および参考例によりさらに詳しく説明する。
【実施例】
【００２９】
（参考例１）
【化１３】
【００３０】
テトラヒドロピラニルプロパギルエーテル（Tetrahydropyranyl propargyl ether：0.656 g, 4.68 mmol )のTHF( 29.8 ml ) 溶液に-78 ℃で n−ブチルリチウム の1.6 Nヘキサン溶液( 2.80 ml, 4.47 mmol )を滴下し、そのままの温度で15分攪拌した。この溶液を-100℃以下に冷却した。(4S)−3−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−４−カルボン酸メチルエステル（上記１)(（4S)-3-Benzyl-2-oxo-oxazolidine-4-carboxylic acid methyl ester：1.00 g, 4.25 mmol )のTHF溶液に滴下した後、10分攪拌した。反応混合物に1N−HCl 及びジエチルエーテルを滴下し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサンに25％〜50％の酢酸エチルを溶かしたもの )により精製し、(4S)−3−ベンジル−4−[4'−(テトラヒドロピラン−2'−イルオキシ)−ブタ−2'−イノイル]−オキサゾリジン−2−オン（上記２)（(4S)-3-Benzyl-4-[4'-(tetrahydro-pyran-2'-yloxy)-but-2'-ynoyl]-oxazolidin-2-one：1.12g, 76.4% )を得た。
【００３１】
（参考例２）
【化１４】
【００３２】
(4S)−3−ベンジル−4−[4'−(テトラヒドロピラン−2'−イルオキシ)−ブタ−2'−イノイル]−オキサゾリジン−2−オン（上記２)のトルエン( 13.64 ml )溶液に、0℃でジイソプロピルアルミニウム 2, 6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノキシドの0.5 M トルエン溶液 ( 13.6 ml, 6.00 mmol ) を滴下した。15分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー ( ヘキサンに20％〜50％の酢酸エチルを溶かしたもの)により精製し、(4S)−3−ベンジル−4−[4'−(テトラヒドロピラン−2'−イル−1’−ヒドロキシ)−ブタ−2'−イニル]−オキサゾリジン−2−オン（上記３)((4S)-3-Benzyl-4-[4'-(tetrahydro-pyran-2'-yl-1’-hydroxy)-but-2'-ynyl]-oxazolidin-2-one： 0.680g, 72% )を得た。
【００３３】
（参考例３）
【化１５】
【００３４】
液体アンモニア( 142 ml )に−78℃で(4S)−3−ベンジル−4−[4'−(テトラヒドロピラン−2'−イル−1’−ヒドロキシ)−ブタ−2'−イニル]−オキサゾリジン−2−オン（上記３)(3.27 g, 9.47 mmol )のTHF( 47.4 ml )溶液を加えた後、リチウム( 0.789 g, 100 mmol ) を加えた。アイスバスを除去し3時間還流させた後、−78℃で固体の塩化アンモニウムを加え、アンモニアを留去した。セライト濾過、続いて減圧濃縮を行い、(4S,1'R,2'E)−(4−(1'−ヒドロキシ−ブタ−2'−エニル)−オキサゾリジン−2−オン（上記４)（(4S,1'R,2'E)-(4-(1'-Hydroxy-but-2'-enyl)-oxazolidin-2-one ）を得た。
【００３５】
（参考例４）
【化１６】
【００３６】
参考例３で得た(4S,1'R,2'E)−(4−(1'−ヒドロキシ−ブタ−2'−エニル)−オキサゾリジン−2−オン（上記４)のDMF( 108 ml )溶液に室温でイミダゾール ( 0.967 g, 14.2 mmol ), ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド ( 2.14 g, 14.2 mmol ) を順に加えた。同温にて3時間攪拌し、反応混合物に氷を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサンに20％〜50％の酢酸エチルを溶かしたもの)により精製し、(4S,1'R,2'E)−4−[1'−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−オキサゾリジン−2−オン（上記５)（(4S,1'R,2'E)-4-[1'-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-but-2'-enyl]-oxazolidin-2-one ：1.81 g, 参考例３，４の２段階で収率70％ )を得た。(4S,1'R,2'E)−4−[1'−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−オキサゾリジン−2−オン（上記５)のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００３７】
IR( KBr disk ) = 3399, 2932, 1713, 1418, 1038, 856 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 5.74 ( dqd, J= 15.4, 6.6, 0.5 Hz, 1H ), 5.36 ( brm, 1H ), 5.33 ( ddq, J= 15.4, 7.6, 1.7 Hz, 1H ), 4.38 ( dd, J= 8.8, 8.8 Hz, 1H ), 4.27 ( dd, J= 9.0, 4.9 Hz, 1H ), 3.97( dd, J= 6.6, 6.6 Hz, 1H ), 3.71 ( ddd, J= 8.5, 5.6, 5.6 Hz), 1.72 ( dd, J= 6.6, 1.5 Hz, 3H ), 0.87 ( s, 9H ), 0.06 ( s, 3H ), 0.02 ( s, 3H )
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 159.8, 130.1, 129.5, 75.1, 66.7, 56.8, 25.7, 17.9, 17.7, -4.1, -5.0
【００３８】
（参考例５）
【化１７】
【００３９】
(4S,1'R,2'E)−4−[1'−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−オキサゾリジン−2−オン（上記５)（ 0.969 g, 3.57mnmol ) のDMF (17.9ml) 溶液に0℃でジメチルアミノピリジン (0.217 g, 1.78 mmol )、 トリエチルアミン (0.75 ml, 5.36 mmol ) 、炭酸ジ−ｔ−ブチル(1.17 g, 5.36 mmol )を順次加えた。同温にて10分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー ( ヘキサンに９％〜20％の酢酸エチルを溶かしたもの) により精製し、(4S,1'R,2'E)−4−[1'−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−カルボン酸t−ブチルエステル（上記６)（(4S,1'R,2'E)-4-[1'-(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-but-2'-enyl]-2-oxo-oxazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ester：1.11g, 84%)を得た。(4S,1'R,2'E)−4−[1'−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−カルボン酸t−ブチルエステル（上記６)のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００４０】
IR( KBr disk ) = 2934, 1804, 1719, 1372, 1069, 837 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 5.80 ( dqd, J= 15.4, 6.6, 1.5 Hz, 1H ), 5.34 ( ddq, J= 15.4, 5.4, 1.7Hz, 1H ), 4.65 ( m, 1H ), 4.38 ( dd, J= 7.1, 2.0 Hz, 1H ), 4.15 ( m, 2H ), 1.73 ( ddd, J= 6.6, 1.5, 1.5 Hz, 3H ), 1.57 ( s, 9H ), 0.90 ( s, 9H ), 0.04 ( s, 3H ), 0.02 ( s, 3H )
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 152.2, 149.7, 128.9, 128.7, 83.6, 70.7, 61.4, 58.9, 28.0, 25.6, 17.8, 17.7, -4.6, -5.2
【００４１】
（参考例６）
【化１８】
【００４２】
(4S,1'R,2'E)−4−[1'−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−ブタ−2'−エニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−カルボン酸t−ブチルエステル（上記６)（0.468 g, 1.31 mmol ) のメタノール ( 6.54 ml ) 溶液に室温で炭酸セシウム ( 0.508 g, 1.31 mmol )を加え、同温で3時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに９％〜17％の酢酸エチルを溶かしたもの) により精製し、(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−ヘキセン−1−オール（上記８）（(2S,3R,4E)-2-tert-Butyloxycarbonylamino-3-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-hexene-1-ol ：0.351 g, 78% )を得た。(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−ヘキセン−1−オール（上記８）のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００４３】
IR( NaCl, Neat ) = 3449, 2959, 1699, 1503, 1254, 966 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ:5.72( m, 1H ), 5.48( ddq, J= 15.4, 6.3, 1.7 Hz, 1H ) , 5.32(brd, J= 7.1 Hz, 1H ), 4.45( m, 1H ), 4.01( m, 1H ), 3.58( m, 1H ), 3.46( m, 1H ), 3.03-2.96( brm, 1H ), 1.71( m, 3H ), 1.45( s, 9H ), 0.90( s, 9H ), 0.07( s, 3H ), 0.03( s, 3H )
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 155.7, 130.6, 127.7, 79.3, 76.1, 62.2, 55.2, 28.4, 25.8, 18.0, 17.6, -4.6, -5.2.
【００４４】
（参考例７）
【化１９】
【００４５】
(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−ヘキセン−1−オール （上記８）（150 mg, 0.434 mmol ) の DMF ( 2.17 ml ) 溶液に室温でイミダゾール ( 44 mg, 0.651 mmol ), ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド ( 98 mg, 0.651 mmol ) を順次に加えた。同温にて3時間攪拌し、反応混合物に氷を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサンに１％〜２％の酢酸エチルを溶かしたもの) により精製し、(2S,3R,4E)−1,3−ジ(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−4−ヘキセン（上記９）（(2S,3R,4E)-1,3-di(tert-Butyl-dimethyl-silyloxy)-2-tert-butyloxycarbonylamino-4-hexene：199 mg, quant)を得た。(2S,3R,4E)−1,3−ジ(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−4−ヘキセン（上記９）のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００４６】
IR( KBr disk ) = 3459, 2957, 1723, 1501, 1256, 966 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 5.61 ( dqd, J= 15.4, 6.3, 0.7 Hz, 1H ), 5.45 ( m, 1H ), 4.73 ( m, 1H ), 4.18 ( m, 1H ), 3.79 ( dd, J= 10.0, 4.2 Hz, 1H ), 3.58 ( m, 2H ), 1.68 ( dd, J= 6.3, 1.0 Hz), 0.90 ( s, 9H ), 0.87 ( s, 9H ), 0.05 ( s, 6H ), 0.03 ( s, 3H ), 0.01 ( s, 3H )
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 155.6, 131.5, 127.5, 78.8, 73.0, 61.4, 56.5, 28.4. 25.89, 25.85, 18.2, 18.1, 17.7, -4.1, -4.9, -5.3, -5.5
【００４７】
（参考例８）
【化２０】
【００４８】
(2S,3R,4E)−1,3−ジ(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−4−ヘキセン（上記９）（0.398 g, 1.15 mmol ) のTHF ( 2.88 ml ) 溶液に0℃でテトラブチルアンモニウムフロリド ( 0.452 g, 1.73 mmol ) のTHF ( 1.73 ml ) 溶液を加え、同温にて30分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサンに33％〜67％の酢酸エチルを溶かしたもの) により精製し、(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−4−ヘキセン−1,3−ジオール（上記10）（ (2S,3R,4E)-2-tert-Butyloxycarbonylamino-4-hexene-1,3-diol：0.251g, 94%)を得た。(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−4−ヘキセン−1,3−ジオール（上記10）のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００４９】
IR( KBr disk ) = 3354, 1666, 1541, 1170, 1059 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ:5.79 (dqd, J= 15.3, 6.6, 1.2 Hz, 1H ), 5.56 ( ddq J= 15.4, 6.6, 1.5 Hz, 1H ), 5.30 (brm, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.90-2.60 (brm, 2H ), 1.73 ( ddd, J= 6.6, 1.7, 1.0 Hz, 3H ), 1.45 (s, 9H )
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 156.3, 130.3, 128.7, 79.8, 74.6, 62.6, 55.4, 28.3, 17.8.
【００５０】
（参考例９）
【化２１】
【００５１】
(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−4−ヘキセン−1,3−ジオール（上記10）（200mg, 0.864mmol ) の DMF ( 4.32ml ) 溶液に室温でイミダゾール ( 88 mg, 1.29 mmol ), ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド (169 mg, 1.12 mmol ) を順次加えた。同温にて5分間攪拌し、反応混合物に氷を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサンに12％〜33％の酢酸エチルを溶かしたもの)により精製し、(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−ヘキセン−3−オール(上記11)((2S,3R,4E)-2-tert-Butyloxycarbonylamino-1-tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-hexene-3-ol：72 mg, 24% )を得た。(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−ヘキセン−3−オール(上記11)のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００５２】
IR( NaCl, Neat ) = 3453, 2932, 1701, 1503, 1175, 837 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 5.75 ( dqd, J= 15.4, 6.6, 1.2 Hz, 1H ), 5.52 ( ddq, J= 15.4, 6.1, 1.5Hz, 1H ), 5.20 ( brd, J= 7.3 Hz, 1H ), 4.16 ( m, 1H ), 3.92 ( dd, J= 10.3, 3.1 Hz, 1H ), 3.73 ( dd, J= 10.3, 2.7 Hz, 1H ), 3.56 ( m, 1H ), 3.30 ( brm, 1H ), 1.72 ( ddd, J= 6.6, 1.5 Hz, 3H ), 1.43 ( s, 9H ), 0.88 ( s, 9H ), 0.06 ( s, 6H )
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 155.7, 130.8, 127.6, 79.3, 74.4, 63.3, 54.5, 28.3, 25.7, 18.1, 17.7, -5.68, -5.71
【００５３】
（実施例１）
【化２２】
【００５４】
(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−ヘキセン−1−オール （上記８）(46mg, 0.133mmol )のベンゼン( 1.33 ml )溶液に室温で１−ペンタデセン( 280 mg, 1.33 mmol )を加え、55 ℃まで昇温し、続いてトリシクロホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イリデン］（ベンジリデン）ルテニウム（IV）ジクロリド( 6 mg, 0.00666 mmol )を一時間毎に6回加えた。反応混合物を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに９％〜25％の酢酸エチルを溶かしたもの）により分離・精製し、(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−オクタデセン−1−オール（上記12）（(2S,3R,4E)-2-tert-Butyloxycarbonylamino-3-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-octadecene-1-ol：12mg, 18%，Ｅ体のみ)を得た。(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−オクタデセン−1−オール（上記12）のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００５５】
IR( NaCl, Neat ) = 3451, 2928, 1701, 1366, 1173, 1055 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 5.71 ( m, 1H ), 5.45 ( ddt, J= 15.4, 6.1, 1.2 Hz, 1H ), 5.34 ( brd, J= 7.6 Hz, 1H ), 4.48 ( m, 1H ), 4.04 ( m, 1H ), 3.57 ( m, 1H ), 3.46 ( m, 1H ), 3.05-2.94 ( brm, 1H ), 1.62 ( m, 2H ), 1.45 ( s, 9H ), 1.26 ( s, 22H ), 0.90 ( m, 12H ), 0.08 ( s, 3H ), 0.04 (s, 3H ), 0.09 ( s, 9H )
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 155.7, 134.3, 133.3, 79.4, 76.3, 62.3, 55.2, 32.2, 31.9, 29.7, 29.6, 29.50, 29.46, 29.3, 29.1, 28.4, 25.8, 22.7, 18.0, 14.1, -4.5, -5.1
【００５６】
（実施例２）
【化２３】
【００５７】
(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−4−ヘキセン−1,3−ジオール（上記10）（65 mg, 0.281 mmol）のベンゼン( 2.16 ml )溶液に室温で、１−ペンタデセン（590 mg, 2.81 mmol）を加え、55 ℃まで昇温し、続いてトリシクロホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イリデン］（ベンジリデン）ルテニウム（IV）ジクロリド（12 mg, 0.0140 mmol）を加え１時間攪拌した。更にトリシクロホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イリデン］（ベンジリデン）ルテニウム（IV）ジクロリド（6 mg, 0.007 mmol）を加え30分攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに33％〜67％の酢酸エチルを溶かしたもの）により分離・精製し、(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−4−オクタデセン−1,3−ジオール(上記13)（(2S,3R,4E)-2-tert-Butyloxycarbonylamino-4-octadecene-1,3-diol：69mg, 62%，Ｅ体のみ)を得た。(2S,3R,4E)−2−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−4−オクタデセン−1,3−ジオール(上記13)のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００５８】
IR (KBr disk): 3335, 2909, 1692, 1528, 1177, 1057, 664 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 5.77 (td, J= 6.8, 15.4 Hz, 1H), 5.52 (dd, J= 6.3, 15.4, 1H), 5.33 (d,J= 7.1Hz, 1H), 4.29 (brm, 1H), 3.92 (ddd, 3.7, 3.7, 11.5 Hz, 1H), 3.70 (ddd, J= 3.7, 6.8, 11.2 Hz, 1H), 3.59 (brm, 1H), 2.99 (brm, 1H), 2.91 (brm, 1H), 2.05 (dt, J= 7.1, 7.1 Hz), 1.45 (s, 9H), 1.39-1.26 (m, 22H), 0.88 (t, J= 7.1 Hz, 3H)
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 156.2, 134.1, 128.9, 79.8, 74.6, 62.6, 55.4, 32.3, 31.9, 29.7, 29.6, 29.5, 29.3, 29.2, 29.1, 28.3, 22.7, 14.1.
【００５９】
（実施例３）
【化２４】
【００６０】
(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−ヘキセン−3−オール(上記11)（68mg, 0.197mmol )のベンゼン( 2.00 ml )溶液に室温で１−ペンタデセン( 414 mg, 1.97 mmol )を加え、55 ℃まで昇温し、続いてトリシクロホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イリデン］（ベンジリデン）ルテニウム（IV）ジクロリド( 8 mg, 0.00984 mmol )を一時間毎に6回加えた。反応混合物を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに９％〜25％の酢酸エチルを溶かしたもの）により分離・精製し、(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−オクタデセン−3−オール(上記14)（(2S,3R,4E)-2-tert-Butyloxycarbonylamino-1-tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4-octadecene-3-ol：58mg, 57%，Ｅ体のみ)を得た。(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−オクタデセン−3−オール(上記14)のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００６１】
IR( NaCl, Neat ) = 3449, 2928, 1715, 1497, 1173, 839 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 5.75 ( dtd, J= 15.4, 6.8, 1.2 Hz, 1H ), 5.50 ( ddt, J= 15.4, 5.6, 1.5 Hz, 1H ), 5.23 ( brm, 1H ), 4.27 ( m, 1H ), 3.93 ( dd, J= 10.2, 2.9 Hz, 1H ), 3.75 ( dd, J= 10.5, 2.4 Hz, 1H ), 3.57 ( m, 1H ), 3.31 ( brm, 1H ), 2.05 ( dt, J= 7.1, 7.1 Hz, 2H ), 1.45 ( s, 9H ), 1.25 ( s, 22H ), 0.90 ( s, 9H ), 0.85 ( m, 3H ), 0.06 ( s, 6H )
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 155.4, 133.1, 129.4, 79.4, 74.6, 63.4, 54.5, 32.3, 31.9, 29.7, 29.5, 29.3, 29.2, 28.4, 28.3, 25.8, 22.7, 18.1, 14.1, -5.6
【００６２】
（参考例１０）
【化２５】
【００６３】
四臭化炭素(0.375 mmol, 124 mg)のピリジン(1.3 mL)溶液に０℃で、２−ブロモエチルジメチルホスファイト（2-Bromoethyl(dimethyl)phosphite：0.056ml, 0.375mmol)を加え、続いて、(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−4−オクタデセン−1,3−ジオール(上記13)（100 mg, 0.250 mmol)を加えた。徐々に室温まで昇温しながら3.5時間攪拌した。反応混合物を濾過し、2N-塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を2N-塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサンに33％〜50％の酢酸エチルを溶かしたもの)により分離・精製し、2−ブロモエチル ((2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシオクタデカ−4−エニル)メチルホスフェート(上記15)(2-Bromoethyl((2S,3R,4E)-2-tert-butyloxycarbonylamino-3-hydroxy-octadec-4-enyl)(methyl)phosphate：133mg,88.7%)を得た。2−ブロモエチル ((2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシオクタデカ−4−エニル)メチルホスフェート(上記15) のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００６４】
IR (NaCl neat): 3387.31, 1712.94, 1521.97, 1460.25, 1259.63, 1174.75, 1024.29 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 5.76 (td, J =6.8, 15.4 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 7.1, 15.4 Hz, 1H),5.05 (brs, 1H), 4.36-4.31 (m, 3H), 4.16 (m, 2H), 3.82 (d, J=11.2 Hz, 3/2H ), 3.82 (d, J=11.2 Hz, 3/2H), 3.79 (m, 1H), 3.55 (dd, J=6.1, 6.1 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (m, 22H), 0.88 (t, 6.8 Hz, 3H)
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 155.6, 134.9, 128.5, 79.7, 72.4, 66.9 (m, 2C), 54.7 (m, 2C), 32.3, 31.9, 29.6, 29.6, 29.5, 29.3, 29.2, 29.1, 28.3, 22.6, 14.1.
【００６５】
（参考例１１）
【化２６】
【００６６】
2−ブロモエチル ((2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシオクタデカ−4−エニル)メチルホスフェート(上記15)( 500 mg, 0.833 mmol )の塩化メチレン( 4.16 ml )溶液に0℃でトリフルオロ酢酸( 1.67 ml )を加え、1.5時間攪拌した。反応溶液に1N NaOH水溶液を加え、中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をTHF、H2O( 8.32ml, 1:1 )で溶解し、0℃で炭酸カリウム( 575 mg, 4.16 mmol )、パルミトイルクロリド( 0.28 ml, 0.916 mmol ) を順次加え、15分攪拌した。反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルムに０％〜10％の酢酸エチルを溶かしたもの)により分離・精製し、2−ブロモメチル((2S,3R,4E)−2−ヘキサデカノイルアミノ−3−ヒドロキシオクタデカ−4−エニル)メチルホスフェート(上記16)（2-Bromoethyl((2S,3R,4E)-2-hexadecanoylamino-3-hydroxy-octadec-4-enyl)(methyl)phosphate：522mg, 85%)を得た。2−ブロモメチル((2S,3R,4E)−2−ヘキサデカノイルアミノ−3−ヒドロキシオクタデカ−4−エニル)メチルホスフェート(上記16) のIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００６７】
IR (KBr disk): 3291, 2917, 1647, 1547, 1468, 1269, 1047 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 6.25 ( d, J =7.3 Hz, 1H), 5.75 ( td, J = 6.8, 15.1 Hz, 1H ), 5.48 ( dd, J =6.6, 15.4 Hz, 1H ), 4.33 ( m, 3H ), 4.17 ( m, 3H ), 3.81 ( d, J =11.2 Hz, 3/2H ), 3.80( d, J =11.2 Hz, 3/2H ), 3.55 ( t, J =6.1 Hz, 2H ), 2.19 ( dt, J =1.7, 7.1 Hz, 2H ), 2.03 ( td, J =7.1, 1.7 Hz, 2H ), 1.61 ( m, 2H ), 1.26 ( m, 46 H ), 0.88 ( t, J =6.6 Hz, 6 H )
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 173.6, 134.8, 128.5, 72.4, 67.2 ( m ), 66.8 ( d, JC-P = 5.0 Hz ), 54.77 ( d, JC-P = 5.8 Hz, 1/2 C ), 54.74 ( d, JC-P = 5.8 Hz, 1/2 C ), 53.7 ( d, JC-P = 5.8 Hz ), 36.7, 32.3, 31.9, 29.7, 29.5, 29.4, 29.3, 29.3, 29.1, 25.7, 22.6, 14.1
【００６８】
（参考例１２）
【化２７】
【００６９】
2−ブロモメチル((2S,3R,4E)−2−ヘキサデカノイルアミノ−3−ヒドロキシオクタデカ−4−エニル)メチルホスフェート(上記16)（ 502 mg, 0.679 mmol ) のメタノール ( 8.36 ml )溶液に室温で無水のトリメチルアミン ( 5.40 ml ) を加え、同温で2日間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルム、メタノールで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール：クロロホルム＝1：9〜メタノール：クロロホルム：水＝65：25：4 )により分離・精製し、スフィンゴミエリン(上記17)を得た。スフィンゴミエリンのIR、1H NMRデータを以下に示す。
【００７０】
IR(KBr disk): 3447, 2919, 1640, 1231, 1090 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 5.71 (dtd, J=15.4, 6.6, 0.5Hz, 1H), 5.46 (ddt, J=15.4, 7.6, 1.5Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.14-3.88 (m, 4H), 3.63 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.22 (s, 9H), 2.19 (m, 2H),
2.03 (dt, J=6.8, 6.8Hz, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.29 (s, 46H), 0.90 (t, J=7.1Hz, 6H)
【００７１】
（実施例４）
【化２８】
【００７２】
(2S,3R)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−ペンテン−3−オール(上記18)（106 mg, 0.320 mmol )のジクロロメタン(4.79 ml )溶液に室温で1−ペンタデセン(269 mg, 1.28 mmol )を加え、続いてトリシクロホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イリデン］（ベンジリデン）ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド(8 mg, 0.00959 mmol )を加えた。反応混合物を２時間還流した。反応混合物を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに９％〜25％の酢酸エチルを溶かしたもの）により分離・精製し、(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−オクタデセン−3−オール(上記14)( 118 mg, 72% )を得た。(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−オクタデセン−3−オールのIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００７３】
IR(NaCl,Neat) = 3449, 2928, 1715, 1497, 1173, 839 cm-1
1H NMR(CDCl3,400MHz) δ: 5.75 (dtd, J= 15.4, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 5.50 (ddt, J= 15.4, 5.6, 1.5 Hz, 1H), 5.23 (brm, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.93 (dd, J= 10.2, 2.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J= 10.5, 2.4 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.31 (brm, 1H), 2.05 (dt, J= 7.1, 7.1 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (s, 22H), 0.90 (s, 9H), 0.85 (m, 3H), 0.06 (s, 6H)
13C NMR (CDCl3,100MHz) δ: 155.4, 133.1, 129.4, 79.4, 74.6, 63.4, 54.5, 32.3, 31.9, 29.7, 29.5, 29.3, 29.2, 28.4, 28.3, 25.8, 22.7, 18.1, 14.1, -5.6
【００７４】
（実施例５）
【化２９】
【００７５】
(2S,3R)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−ペンテン−3−オール(上記18)（ 101 mg, 0.305 mmol )のジクロロメタン( 4.79 ml )溶液に室温で1-ノネン( 154 mg, 1.22 mmol )を加え、続いてトリシクロホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イリデン］（ベンジリデン）ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド( 8 mg, 0.00914 mmol )を加えた。反応混合物を2時間還流した。反応混合物を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに９％〜25％の酢酸エチルを溶かしたもの）により分離・精製し、(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−ドデセン−3−オール(上記19) ( 71 mg, 55% )を得た。(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−ドデセン−3−オールのIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００７６】
IR(NaCl,Neat) = 3449, 2930, 1715, 1499, 1173, 837 cm-1
1H NMR (CDCl3,400MHz) δ: 5.75 (dtd, J= 15.4, 6.6, 1.2 Hz, 1H), 5.51 (dd, J= 15.4, 5.6 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.93 (dd, J= 10.3, 2.9 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.25-3.34 (brm, 1H), 2.05 (dt, J= 14.2, 6.8 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (s, 10H), 0.90 (s, 9H), 0.88 (t, J= 7.1 Hz, 3H)
13C NMR (CDCl3,100MHz) δ: 155.8, 133.0, 129.4, 79.4, 74.5, 63.4, 54.5, 32.3, 31.8, 29.14, 29.10, 28.3, 25.8, 25.7, 22.6, 18.1, 14.0, -5.65, -5.68
【００７７】
（実施例６）
【化３０】
【００７８】
(2S,3R)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−ペンテン−3−オール(上記18)（ 114 mg, 0.344 mmol )のジクロロメタン( 5.16 ml )溶液に室温でスチレン157 mg, 1.38 mmol )を加え、続いてトリシクロホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イリデン］（ベンジリデン）ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド( 9 mg, 0.0103 mmol )を加えた。反応混合物を２時間還流した。反応混合物を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに９％〜25％の酢酸エチルを溶かしたもの）により分離・精製し、(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−5−フェニル−4−ペンテン−3−オール(上記20) ( 99 mg, 71% )を得た。（(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−5−フェニル−4−ペンテン−3−オールのIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００７９】
IR(NaCl,Neat) = 3451, 2932, 1717, 1499, 1254, 839 cm-1
1H NMR (CDCl3,400MHz) δ: 7.38 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.70 (dd, J= 15.9, 1.5 Hz, 1H), 6.27 (dd, J= 15.9, 5.6 Hz, 1H), 5.32-5.22 (brm, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.98(dd, J= 10.3, 2.9 Hz, 1H), 3.78 (dd, J= 10.5, 2.9 Hz, 1H ), 3.72 (m, 1H), 3.57-3.48 (brm, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H)
13C NMR (CDCl3,100MHz) δ: 155.8, 136.7, 131.1, 129.3, 128.5, 127.6, 126.5, 79.6, 74.6, 63.5, 54.6, 28.3, 25.8, 18.1, -5.6
【００８０】
（実施例７）
【化３１】
【００８１】
(2S,3R)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−ペンテン−3−オール(上記18)（50 mg, 0.151 mmol)のジクロロメタン(2.26 ml)溶液に室温で１１−（４−（７−ニトロベンゾフラザニル）アミノ）−１−ウンデセン (200 mg, 0.603 mmol)を加え、続いてトリシクロホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イリデン］（ベンジリデン）ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド(4mg, 0.00452 mmol)を加えた。反応混合物を２時間還流した。反応混合物を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに20％〜33％の酢酸エチルを溶かしたもの）により分離・精製し、(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−14−（4'−（7'−ニトロベンゾフラザニル）アミノ）−4−テトラデセン−3−オール(上記21) (55mg, 57%)を得た。(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−14−（4'−（7'−ニトロベンゾフラザニル）アミノ）−4−テトラデセン−3−オールのIR、1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００８２】
IR(KBr, disk) = 3414, 2928, 1586, 1258, 1173, 839 cm-1
1H NMR (CDCl3,400MHz) δ: 8.49 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.58-6.48 (brm, 1H), 6.18 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.75 (dt, J= 14.6, 7.3 Hz, 1H), 5.51 (dd, J= 15.4, 5.9 Hz, 1H), 5.31-5.21 (brm, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.94 (dd, J= 10.3, 2.9 Hz, 1H), 3.76 (dm, J= 8.1 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.50 (dt, J= 6.8, 6.8 Hz, 2H), 3.38-3.44 (brm, 1H), 2.04 (dt, J= 6.8, 6.8 Hz, 2H), 1.81 (tt, J= 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (m, 12H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H)
13C NMR (CDCl3,100MHz) δ: 155.8, 144.2, 144.0, 136.5, 132.9, 129.5, 98.4, 79.4, 74.7, 63.4, 54.5, 44.0, 32.2, 29.3, 29.2, 29.1, 29.0, 28.5, 28.4, 26.9, 25.8, 18.1, -5.65, -5.68
【００８３】
（実施例８）
【化３２】
【００８４】
(2S,3R)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−ペンテン−3−オール(上記18)（50 mg, 0.151 mmol)のジクロロメタン(2.26 ml)溶液に室温で１１−ヒドロキシ−1−ウンデセン(103 mg, 0.603 mmol)を加え、続いてトリシクロホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イリデン］（ベンジリデン）ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド(4mg, 0.00452 mmol)を加えた。反応混合物を２時間還流した。反応混合物を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに17％〜33％の酢酸エチルを溶かしたもの）により分離・精製し、(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−テトラデセン−3,14−ジオール(上記22) (54mg, 75%)を得た。(2S,3R,4E)−2−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−1−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−テトラデセン−3,14−ジオールンの1H NMR、13C NMRデータを以下に示す。
【００８５】
1H NMR (CDCl3,400MHz) δ: 8.49 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.58-6.48 (brm, 1H), 6.18 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.75 (dt, J= 14.6, 7.3 Hz, 1H), 5.51 (dd, J= 15.4, 5.9 Hz, 1H), 5.31-5.21 (brm, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.94 (dd, J= 10.3, 2.9 Hz, 1H), 3.76(md, J= 8.1 Hz, 1H) 3.57 (m, 1H), 3.50 (dt, J= 6.8, 6.8 Hz, 2H), 3.44-3.38 (brm, 1H), 2.04 (dt, J= 6.8, 6.8 Hz, 2H), 1.81 (tt, J= 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (m, 12H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H)
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ: 155.8, 144.2, 144.0, 136.5, 132.9, 129.5, 98.4, 79.4, 74.7, 63.4, 54.5, 44.0, 32.2, 29.3, 29.2, 29.1, 29.00, 29.94, 28.5, 28.3, 26.9, 25.8, 18.1, -5.65, -5.68
【００８６】
以上のように、本発明の不飽和アミノジオール類の製造方法は、不飽和アミノジオール類とオレフィン類をメタセシス触媒存在下で反応させるため、従来の反応工程に比べて簡便で汎用性及び反応性が高く、立体選択性（Ｅ／Ｚ選択性）がよいため高い収率で目的化合物である不飽和アミノジオール類を製造することが可能である。加えて、参考例11〜13に示すように、ドラッグデリバリーシステム等に有効なスフィンゴミエリンなどの合成原料を経済的に提供することが可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ１およびＲ４は水素原子または水酸基の保護基であり、Ｒ２およびＲ３は水素原子またはアミノ基の保護基であり、Ｒ５は水素原子または低級アルキル基である。）で表される不飽和アミノジオール類と、下記一般式（II）
【化２】
（式中、Ｒ６は炭素数1〜２０のアルキル基である）で表されるオレフィン類をメタセシス触媒存在下で反応させて下記一般式（III）
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は上記と同じである。）で表される不飽和アミノジオール類を製造することを特徴とする不飽和アミノジオール類の製造方法。
【請求項２】
前記メタセシス触媒がルテニウムカルベン錯体であることを特徴とする請求項１記載の不飽和アミノジオール類の製造方法。
【請求項３】
前記ルテニウムカルベン錯体が下記一般式（IＶ）
【化４】
（式中、Ｒ７およびＲ８はアルキル基またはアリール基であり、Ｒ９はホスフィン配位子であり、Ｘはハロゲン原子である。）で表される錯体であることを特徴とする請求項２記載の不飽和アミノジオール類の製造方法。
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ１およびＲ４は水素原子または水酸基の保護基であり、Ｒ２およびＲ３は水素原子またはアミノ基の保護基であり、Ｒ５は水素原子または低級アルキル基である。）で表される不飽和アミノジオール類と、下記一般式（II）
【化２】
（式中、Ｒ６は炭素数1〜２０のアルキル基である）で表されるオレフィン類をメタセシス触媒存在下で反応させて下記一般式（III）
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は上記と同じである。）で表される不飽和アミノジオール類を製造することを特徴とする不飽和アミノジオール類の製造方法。
【請求項２】
前記メタセシス触媒がルテニウムカルベン錯体であることを特徴とする請求項１記載の不飽和アミノジオール類の製造方法。
【請求項３】
前記ルテニウムカルベン錯体が下記一般式（IＶ）
【化４】
（式中、Ｒ７およびＲ８はアルキル基またはアリール基であり、Ｒ９はホスフィン配位子であり、Ｘはハロゲン原子である。）で表される錯体であることを特徴とする請求項２記載の不飽和アミノジオール類の製造方法。
【公開番号】特開２００６−７００１７（Ｐ２００６−７００１７Ａ）
【公開日】平成１８年３月１６日（２００６．３．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２４０６２（Ｐ２００５−２４０６２）
【出願日】平成１７年１月３１日（２００５．１．３１）
【出願人】（０００１８０５８６）株式会社ケミクレア (20)
【出願人】（５０３０９２１８０）学校法人関西学院 (71)
【復代理人】
【識別番号】１００１１１０４０
【弁理士】
【氏名又は名称】渋谷 淑子
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年３月１６日（２００６．３．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１月３１日（２００５．１．３１）
【出願人】（０００１８０５８６）株式会社ケミクレア (20)
【出願人】（５０３０９２１８０）学校法人関西学院 (71)
【復代理人】
【識別番号】１００１１１０４０
【弁理士】
【氏名又は名称】渋谷 淑子
【Ｆターム（参考）】
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