乏突起膠細胞の生存を促進させるためのＮｏｇｏ受容体−１（ＮｇＲ１）アンタゴニストの使用
本発明は、ＮｇＲ１アンタゴニストの投与によって、乏突起膠細胞死、脱髄、および髄鞘形成異常を伴う脊髄損傷などの疾患、障害、または損傷を治療する方法を提供する。本発明は、ＮｇＲ１の一定のアンタゴニストが、乏突起膠細胞の生存を促進するとともに、ニューロンの脱髄を低減するという発見に基づいている。これらの発見に基づいて、本発明は、一般的に、ＮｇＲ１アンタゴニストを投与することによって、脱髄を低減し、乏突起膠細胞の生存を促進する方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
乏突起膠細胞の生存を促進する方法であって、該乏突起膠細胞を、以下の（ｉ）〜（ｖ）の群から選択されるＮｇＲ１アンタゴニストを含む有効量の組成物に接触させることを含む方法：
（ｉ）可溶型ＮｇＲ１ポリペプチド；
（ｉｉ）ＮｇＲ１抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）ＮｇＲ１アンタゴニストのポリヌクレオチド；
（ｉｖ）ＮｇＲ１アプタマー；および
（ｖ）該ＮｇＲ１アンタゴニストの２つ以上の組み合わせ。
【請求項２】
ニューロンの脱髄を低減する方法であって、ニューロンと乏突起膠細胞との混合物を、以下の（ｉ）〜（ｖ）の群から選択されるＮｇＲ１アンタゴニストを含む組成物に接触させることを含む方法：
（ｉ）可溶型ＮｇＲ１ポリペプチド；
（ｉｉ）ＮｇＲ１抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）ＮｇＲ１アンタゴニストのポリヌクレオチド；
（ｉｖ）ＮｇＲ１アプタマー；および
（ｖ）該ＮｇＲ１アンタゴニストの２つ以上の組み合わせ。
【請求項３】
哺乳動物における乏突起膠細胞の生存を促進する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、以下の（ｉ）〜（ｖ）の群から選択されるＮｇＲ１アンタゴニストを含む有効量の組成物を投与することを含む方法：
（ｉ）可溶型ＮｇＲ１ポリペプチド；
（ｉｉ）ＮｇＲ１抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）ＮｇＲ１アンタゴニストのポリヌクレオチド；
（ｉｖ）ＮｇＲ１アプタマー；および
（ｖ）該ＮｇＲ１アンタゴニストの２つ以上の組み合わせ。
【請求項４】
哺乳動物におけるニューロンの脱髄を低減する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、以下の（ｉ）〜（ｖ）の群から選択されるＮｇＲ１アンタゴニストを含む有効量の組成物を投与することを含む方法：
（ｉ）可溶型ＮｇＲ１ポリペプチド；
（ｉｉ）ＮｇＲ１抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）ＮｇＲ１アンタゴニストのポリヌクレオチド；
（ｉｖ）ＮｇＲ１アプタマー；および
（ｖ）該ＮｇＲ１アンタゴニストの２つ以上の組み合わせ。
【請求項５】
哺乳動物における髄鞘形成異常または脱髄を伴う疾患、障害、または損傷を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、以下の（ｉ）〜（ｖ）の群から選択されるＮｇＲ１アンタゴニストを含む治療上有効量の組成物を投与することを含む方法：
（ｉ）可溶型ＮｇＲ１ポリペプチド；
（ｉｉ）ＮｇＲ１抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）ＮｇＲ１アンタゴニストのポリヌクレオチド；
（ｉｖ）ＮｇＲ１アプタマー；および
（ｖ）該ＮｇＲ１アンタゴニストの２つ以上の組み合わせ。
【請求項６】
哺乳動物における乏突起膠細胞死を伴う疾患、障害、または損傷を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、以下の（ｉ）〜（ｖ）の群から選択されるＮｇＲ１アンタゴニストを含む治療上有効量の組成物を投与することを含む方法：
（ｉ）可溶型ＮｇＲ１ポリペプチド；
（ｉｉ）ＮｇＲ１抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）ＮｇＲ１アンタゴニストのポリヌクレオチド；
（ｉｖ）ＮｇＲ１アプタマー；および
（ｖ）該ＮｇＲ１アンタゴニストの２つ以上の組み合わせ。
【請求項７】
前記ＮｇＲ１アンタゴニストが可溶型ＮｇＲ１ポリペプチドを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記可溶型ＮｇＲ１ポリペプチドが、以下の（ｉ）から（ｘｉ）の群から選択される参照アミノ酸配列に９０％同一である、請求項７に記載の方法：
（ｉ）配列番号：２の２６位から３１０位のアミノ酸；
（ｉｉ）配列番号：２の２６位から３４４位のアミノ酸；
（ｉｉｉ）配列番号：２の２７位から３１０位のアミノ酸；
（ｉｖ）配列番号：２の２７位から３４４位のアミノ酸；
（ｖ）配列番号：２の２７位から４４５位のアミノ酸；
（ｖｉ）配列番号：２の２７位から３０９位のアミノ酸；
（ｖｉｉ）配列番号：２の１位から３１０位のアミノ酸；
（ｖｉｉｉ）配列番号：２の１位から３４４位のアミノ酸；
（ｉｘ）配列番号：２の１位から４４５位のアミノ酸；
（ｘ）配列番号：２の１位から３０９位のアミノ酸；および
（ｘｉ）該参照アミノ酸配列の１つ以上の組み合わせ。
【請求項９】
前記可溶型ＮｇＲ１ポリペプチドが、以下の（ｉ）から（ｘｉｉ）の群から選択される、請求項８に記載の方法：
（ｉ）配列番号：２の２６位から３１０位のアミノ酸；
（ｉｉ）配列番号：２の２６位から３４４位のアミノ酸；
（ｉｉｉ）配列番号：２の２７位から３１０位のアミノ酸；
（ｉｖ）配列番号：２の２７位から３４４位のアミノ酸；
（ｖ）配列番号：２の２７位から４４５位のアミノ酸；
（ｖｉ）配列番号：２の２７位から３０９位のアミノ酸；
（ｖｉｉ）配列番号：２の１位から３１０位のアミノ酸；
（ｖｉｉｉ）配列番号：２の１位から３４４位のアミノ酸；
（ｉｘ）配列番号：２の１位から４４５位のアミノ酸；
（ｘ）配列番号：２の１位から３０９位のアミノ酸；
（ｘｉ）該ポリペプチド断片のいずれかの変異体または誘導体；および
（ｘｉｉ）該ポリペプチド断片またはそれらの変異体もしくは誘導体の２つ以上の組み合わせ。
【請求項１０】
前記可溶型ＮｇＲ１ポリペプチドが、配列番号：２の２７位から３１０位のアミノ酸を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記可溶型ＮｇＲ１ポリペプチドが、配列番号：２の２６位から３１０位のアミノ酸を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記可溶型ＮｇＲ１ポリペプチドの少なくとも１つのシステイン残基が別のアミノ酸に置換されている、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１つのシステイン残基がＣ２６６である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１つのシステイン残基がＣ３０９である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１つのシステイン残基がＣ３３５である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１つのシステイン残基がＣ３３６である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記別のアミノ酸が、アラニン、セリン、およびスレオニンからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記別のアミノ酸が、アラニンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記可溶型ＮｇＲ１ポリペプチドが環状ポリペプチドである、請求項７〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記環状ポリペプチドが、Ｎ末端に結合した第１の分子、およびＣ末端に結合した第２の分子をさらに含み、前記第１の分子および前記第２の分子が互いに結合して前記環状分子を形成している、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記第１および第２の分子が、ビオチン分子、システイン残基、およびアセチル化システイン残基からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記第１の分子が、ポリペプチドのＮ末端に結合したビオチン分子であり、前記第２の分子が、ポリペプチドのＣ末端に結合したシステイン残基である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記第１の分子が、ポリペプチドのＮ末端に結合したアセチル化システイン残基であり、前記第２の分子が、ポリペプチドのＣ末端に結合したシステイン残基である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記Ｃ末端のシステインにＮＨ２部分が結合している、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記可溶型ＮｇＲ１ポリペプチドが、非ＮｇＲ１部分をさらに含む、請求項７〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記非ＮｇＲ１部分が、可溶型ＮｇＲ１ポリペプチドに融合したポリペプチドである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記非ＮｇＲ１部分が、抗体のＩｇ部分、血清アルブミン部分、標的部分、レポーター部分、および精製促進化部分からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記非ＮｇＲ１部分が抗体のＩｇ部分である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗体のＩｇ部分が、ヒンジおよびＦｃ部分である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記可溶型ＮｇＲ１ポリペプチドがポリマーに結合している、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
前記ポリマーが、ポリアルキレングリコール、ポリマー糖、およびポリペプチドからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ポリマーが、ポリアルキレングリコールである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記可溶型ＮｇＲ１ポリペプチドが、１個、２個、３個または４個のポリマーに結合している、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
ポリマーの総分子量が５，０００Ｄａから１００，０００Ｄａである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＮｇＲ１アンタゴニストが、ＮｇＲ１抗体またはその断片を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＮｇＲ１抗体またはその断片が、以下の（ｉ）〜（ｘ）の群から選択されるポリペプチド断片に特異的に結合する、請求項３６に記載の方法：
（ｉ）配列番号：２の２６位から３１０位のアミノ酸；
（ｉｉ）配列番号：２の２６位から３４４位のアミノ酸；
（ｉｉｉ）配列番号：２の２７位から３１０位のアミノ酸；
（ｉｖ）配列番号：２の２７位から３４４位のアミノ酸；
（ｖ）配列番号：２の２７位から４４５位のアミノ酸；
（ｖｉ）配列番号：２の２７位から３０９位のアミノ酸；
（ｖｉｉ）配列番号：２の１位から３１０位のアミノ酸；
（ｖｉｉｉ）配列番号：２の１位から３４４位のアミノ酸；
（ｉｘ）配列番号：２の１位から４４５位のアミノ酸；および
（ｘ）配列番号：２の１位から３０９位のアミノ酸。
【請求項３８】
前記ＮｇＲ１アンタゴニストが、ＮｇＲ１アンタゴニストのポリヌクレオチドを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＮｇＲ１アンタゴニストのポリヌクレオチドが以下の（ｉ）〜（ｉｖ）の群から選択される、請求項３８に記載の方法：
（ｉ）アンチセンスポリヌクレオチド；
（ｉｉ）リボザイム；
（ｉｉｉ）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）；および
（ｉｖ）低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）。
【請求項４０】
前記ＮｇＲ１アンタゴニストのポリヌクレオチドが、ｍＲＮＡのコード部位に相補的な塩基を少なくとも１０個含むアンチセンスポリヌクレオチドである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＮｇＲ１アンタゴニストのポリヌクレオチドがリボザイムである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＮｇＲ１アンタゴニストのポリヌクレオチドがｓｉＲＮＡである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＮｇＲ１アンタゴニストのポリヌクレオチドがｓｈＲＮＡである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡがＮｇＲ１の発現を阻害する、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、ＣＵＡＣＵＵＣＵＣＣＣＧＣＡＧＧＣＧＡ（配列番号：８）に少なくとも９０％同一のポリヌクレオチド配列を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、ヌクレオチド配列：ＣＵＡＣＵＵＣＵＣＣＣＧＣＡＧＧＣＧＡ（配列番号：８）を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、配列：ＧＡＴＧＡＡＧＡＧＧＧＣＧＴＣＣＧＣＴ（配列番号：９）を含むポリヌクレオチドによって産生されるｍＲＮＡに相補的なヌクレオチド配列を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、ＣＣＣＧＧＡＣＣＧＡＣＧＵＣＵＵＣＡＡ（配列番号：１０）に少なくとも９０％同一のヌクレオチド配列を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、ヌクレオチド配列：ＣＣＣＧＧＡＣＣＧＡＣＧＵＣＵＵＣＡＡ（配列番号：１０）を含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、配列：ＧＧＧＣＣＴＧＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＴＴ（配列番号：１１）を含むポリヌクレオチドによって産生されるｍＲＮＡに相補的なヌクレオチド配列を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項５１】
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、ＣＵＧＡＣＣＡＣＵＧＡＧＵＣＵＵＣＣＧ（配列番号：１２）に少なくとも９０％同一のヌクレオチド配列を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項５２】
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、ヌクレオチド配列：ＣＵＧＡＣＣＡＣＵＧＡＧＵＣＵＵＣＣＧ（配列番号：１２）を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、配列：ＧＡＣＴＧＧＴＧＡＣＴＣＡＧＡＡＧＧＣ（配列番号：１３）を含むポリヌクレオチドによって産生されるｍＲＮＡに相補的なヌクレオチド配列を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＮｇＲ１アンタゴニストが、ＮｇＲ１のアプタマーを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記哺乳動物が、脱髄、髄鞘形成異常、または神経変性を伴う疾患、障害、または損傷を有すると診断されている、請求項３〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記疾患、障害、または損傷が、脊髄損傷（ＳＣＩ）、多発性硬化症（ＭＳ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、脳脊髄炎（ＥＰＬ）、橋中心髄鞘融解（ＣＰＭ）、副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、ペリツェウス・メルツバッハー病（ＰＭＺ）、ウォーラー変性、視神経炎、横断性脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、アルツハーマー病、パーキンソン病、外傷性脳損傷、放射線照射後損傷、化学療法による神経学的合併症、脳卒中、急性虚血性視神経症、ビタミンＥ欠乏症、ビタミンＥ単独欠乏症候群、ＡＲ、バッセン・コーンツヴァイク症候群、マルキアファーヴァ・ビニャミ症候群、異染性白質ジストロフィー、三叉神経痛、およびベル麻痺からなる群から選択される、請求項５〜６、または５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記疾患、障害、または損傷が脊髄損傷（ＳＣＩ）である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
ＮｇＲ１アンタゴニストを、ボーラス注射または長期輸液によって投与する、請求項３〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＮｇＲ１アンタゴニストを中枢神経系内に直接投与する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記アンタゴニストをＭＳの慢性病変部内に直接投与する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
（ａ）発現調節配列への操作可能な結合を介してＮｇＲ１アンタゴニストをコードするポリヌクレオチドで、乏突起膠細胞をトランスフェクトすること、および（ｂ）ＮｇＲ１アンタゴニストを発現させることを含む、請求項１または２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
（ａ）発現調節配列への操作可能な結合を介してＮｇＲ１アンタゴニストをコードするポリヌクレオチドを哺乳動物に投与すること、および（ｂ）ＮｇＲ１アンタゴニストを発現させることを含む、請求項３〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記ポリヌクレオチドを発現ベクターとして投与する、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記発現ベクターがウイルスベクターである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
請求項３〜５７のいずれか１項に記載の方法であって、投与が、（ａ）ポリヌクレオチドを含む培養宿主細胞であって、ＮｇＲ１アンタゴニストを発現する細胞を提供すること、および（ｂ）培養宿主細胞を哺乳動物に導入して、ＮｇＲ１アンタゴニストが該哺乳動物で発現されるようにすることを含む方法。
【請求項６６】
前記培養宿主細胞を、神経系の疾患、障害、または損傷の部位、またはその近傍で前記哺乳動物に導入する、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記培養宿主細胞が、（ａ）レシピエントである宿主細胞を、請求項６２に記載のポリヌクレオチドまたは請求項６４に記載のベクターで形質転換またはトランスフェクトすること、および（ｂ）形質転換またはトランスフェクトされた該宿主細胞を培養することを含む方法によって作製されている、請求項６５または６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記培養宿主細胞が、治療すべき哺乳動物に由来する、請求項６５〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
神経系の疾患、障害、または損傷の部位、またはその近傍において、ＮｇＲ１アンタゴニストが乏突起膠細胞の生存の阻害を低減するのに十分な量で発現される、請求項３〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
神経系の疾患、障害、または損傷の部位、またはその近傍において、ＮｇＲ１アンタゴニストが脱髄を低減するのに十分な量で発現される、請求項３〜６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
ウイルスベクターが、アデノウイルスベクター、アルファウイルスベクター、エンテロウイルスベクター、ペスチウイルスベクター、レンチウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、パポバウイルスベクター、およびポックスウイルスベクターからなる群から選択される、請求項６４に記載の方法。
【請求項７２】
前記ヘルペスウイルスベクターが、単純ヘルペスウイルスベクターおよびエプスタイン−バーウイルスベクターからなる群から選択される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記ポックスウイルスベクターがワクシニアウイルスベクターである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記ベクターを、局所投与、眼内投与、非経口投与、髄腔内投与、硬膜下投与、および皮下投与からなる群から選択される経路によって投与する、請求項６３、６４、または７１〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１】
乏突起膠細胞の生存を促進する方法であって、該乏突起膠細胞を、以下の（ｉ）〜（ｖ）の群から選択されるＮｇＲ１アンタゴニストを含む有効量の組成物に接触させることを含む方法：
（ｉ）可溶型ＮｇＲ１ポリペプチド；
（ｉｉ）ＮｇＲ１抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）ＮｇＲ１アンタゴニストのポリヌクレオチド；
（ｉｖ）ＮｇＲ１アプタマー；および
（ｖ）該ＮｇＲ１アンタゴニストの２つ以上の組み合わせ。
【請求項２】
ニューロンの脱髄を低減する方法であって、ニューロンと乏突起膠細胞との混合物を、以下の（ｉ）〜（ｖ）の群から選択されるＮｇＲ１アンタゴニストを含む組成物に接触させることを含む方法：
（ｉ）可溶型ＮｇＲ１ポリペプチド；
（ｉｉ）ＮｇＲ１抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）ＮｇＲ１アンタゴニストのポリヌクレオチド；
（ｉｖ）ＮｇＲ１アプタマー；および
（ｖ）該ＮｇＲ１アンタゴニストの２つ以上の組み合わせ。
【請求項３】
哺乳動物における乏突起膠細胞の生存を促進する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、以下の（ｉ）〜（ｖ）の群から選択されるＮｇＲ１アンタゴニストを含む有効量の組成物を投与することを含む方法：
（ｉ）可溶型ＮｇＲ１ポリペプチド；
（ｉｉ）ＮｇＲ１抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）ＮｇＲ１アンタゴニストのポリヌクレオチド；
（ｉｖ）ＮｇＲ１アプタマー；および
（ｖ）該ＮｇＲ１アンタゴニストの２つ以上の組み合わせ。
【請求項４】
哺乳動物におけるニューロンの脱髄を低減する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、以下の（ｉ）〜（ｖ）の群から選択されるＮｇＲ１アンタゴニストを含む有効量の組成物を投与することを含む方法：
（ｉ）可溶型ＮｇＲ１ポリペプチド；
（ｉｉ）ＮｇＲ１抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）ＮｇＲ１アンタゴニストのポリヌクレオチド；
（ｉｖ）ＮｇＲ１アプタマー；および
（ｖ）該ＮｇＲ１アンタゴニストの２つ以上の組み合わせ。
【請求項５】
哺乳動物における髄鞘形成異常または脱髄を伴う疾患、障害、または損傷を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、以下の（ｉ）〜（ｖ）の群から選択されるＮｇＲ１アンタゴニストを含む治療上有効量の組成物を投与することを含む方法：
（ｉ）可溶型ＮｇＲ１ポリペプチド；
（ｉｉ）ＮｇＲ１抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）ＮｇＲ１アンタゴニストのポリヌクレオチド；
（ｉｖ）ＮｇＲ１アプタマー；および
（ｖ）該ＮｇＲ１アンタゴニストの２つ以上の組み合わせ。
【請求項６】
哺乳動物における乏突起膠細胞死を伴う疾患、障害、または損傷を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、以下の（ｉ）〜（ｖ）の群から選択されるＮｇＲ１アンタゴニストを含む治療上有効量の組成物を投与することを含む方法：
（ｉ）可溶型ＮｇＲ１ポリペプチド；
（ｉｉ）ＮｇＲ１抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）ＮｇＲ１アンタゴニストのポリヌクレオチド；
（ｉｖ）ＮｇＲ１アプタマー；および
（ｖ）該ＮｇＲ１アンタゴニストの２つ以上の組み合わせ。
【請求項７】
前記ＮｇＲ１アンタゴニストが可溶型ＮｇＲ１ポリペプチドを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記可溶型ＮｇＲ１ポリペプチドが、以下の（ｉ）から（ｘｉ）の群から選択される参照アミノ酸配列に９０％同一である、請求項７に記載の方法：
（ｉ）配列番号：２の２６位から３１０位のアミノ酸；
（ｉｉ）配列番号：２の２６位から３４４位のアミノ酸；
（ｉｉｉ）配列番号：２の２７位から３１０位のアミノ酸；
（ｉｖ）配列番号：２の２７位から３４４位のアミノ酸；
（ｖ）配列番号：２の２７位から４４５位のアミノ酸；
（ｖｉ）配列番号：２の２７位から３０９位のアミノ酸；
（ｖｉｉ）配列番号：２の１位から３１０位のアミノ酸；
（ｖｉｉｉ）配列番号：２の１位から３４４位のアミノ酸；
（ｉｘ）配列番号：２の１位から４４５位のアミノ酸；
（ｘ）配列番号：２の１位から３０９位のアミノ酸；および
（ｘｉ）該参照アミノ酸配列の１つ以上の組み合わせ。
【請求項９】
前記可溶型ＮｇＲ１ポリペプチドが、以下の（ｉ）から（ｘｉｉ）の群から選択される、請求項８に記載の方法：
（ｉ）配列番号：２の２６位から３１０位のアミノ酸；
（ｉｉ）配列番号：２の２６位から３４４位のアミノ酸；
（ｉｉｉ）配列番号：２の２７位から３１０位のアミノ酸；
（ｉｖ）配列番号：２の２７位から３４４位のアミノ酸；
（ｖ）配列番号：２の２７位から４４５位のアミノ酸；
（ｖｉ）配列番号：２の２７位から３０９位のアミノ酸；
（ｖｉｉ）配列番号：２の１位から３１０位のアミノ酸；
（ｖｉｉｉ）配列番号：２の１位から３４４位のアミノ酸；
（ｉｘ）配列番号：２の１位から４４５位のアミノ酸；
（ｘ）配列番号：２の１位から３０９位のアミノ酸；
（ｘｉ）該ポリペプチド断片のいずれかの変異体または誘導体；および
（ｘｉｉ）該ポリペプチド断片またはそれらの変異体もしくは誘導体の２つ以上の組み合わせ。
【請求項１０】
前記可溶型ＮｇＲ１ポリペプチドが、配列番号：２の２７位から３１０位のアミノ酸を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記可溶型ＮｇＲ１ポリペプチドが、配列番号：２の２６位から３１０位のアミノ酸を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記可溶型ＮｇＲ１ポリペプチドの少なくとも１つのシステイン残基が別のアミノ酸に置換されている、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１つのシステイン残基がＣ２６６である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１つのシステイン残基がＣ３０９である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１つのシステイン残基がＣ３３５である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１つのシステイン残基がＣ３３６である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記別のアミノ酸が、アラニン、セリン、およびスレオニンからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記別のアミノ酸が、アラニンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記可溶型ＮｇＲ１ポリペプチドが環状ポリペプチドである、請求項７〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記環状ポリペプチドが、Ｎ末端に結合した第１の分子、およびＣ末端に結合した第２の分子をさらに含み、前記第１の分子および前記第２の分子が互いに結合して前記環状分子を形成している、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記第１および第２の分子が、ビオチン分子、システイン残基、およびアセチル化システイン残基からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記第１の分子が、ポリペプチドのＮ末端に結合したビオチン分子であり、前記第２の分子が、ポリペプチドのＣ末端に結合したシステイン残基である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記第１の分子が、ポリペプチドのＮ末端に結合したアセチル化システイン残基であり、前記第２の分子が、ポリペプチドのＣ末端に結合したシステイン残基である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記Ｃ末端のシステインにＮＨ２部分が結合している、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記可溶型ＮｇＲ１ポリペプチドが、非ＮｇＲ１部分をさらに含む、請求項７〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記非ＮｇＲ１部分が、可溶型ＮｇＲ１ポリペプチドに融合したポリペプチドである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記非ＮｇＲ１部分が、抗体のＩｇ部分、血清アルブミン部分、標的部分、レポーター部分、および精製促進化部分からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記非ＮｇＲ１部分が抗体のＩｇ部分である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗体のＩｇ部分が、ヒンジおよびＦｃ部分である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記可溶型ＮｇＲ１ポリペプチドがポリマーに結合している、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
前記ポリマーが、ポリアルキレングリコール、ポリマー糖、およびポリペプチドからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ポリマーが、ポリアルキレングリコールである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記可溶型ＮｇＲ１ポリペプチドが、１個、２個、３個または４個のポリマーに結合している、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
ポリマーの総分子量が５，０００Ｄａから１００，０００Ｄａである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＮｇＲ１アンタゴニストが、ＮｇＲ１抗体またはその断片を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＮｇＲ１抗体またはその断片が、以下の（ｉ）〜（ｘ）の群から選択されるポリペプチド断片に特異的に結合する、請求項３６に記載の方法：
（ｉ）配列番号：２の２６位から３１０位のアミノ酸；
（ｉｉ）配列番号：２の２６位から３４４位のアミノ酸；
（ｉｉｉ）配列番号：２の２７位から３１０位のアミノ酸；
（ｉｖ）配列番号：２の２７位から３４４位のアミノ酸；
（ｖ）配列番号：２の２７位から４４５位のアミノ酸；
（ｖｉ）配列番号：２の２７位から３０９位のアミノ酸；
（ｖｉｉ）配列番号：２の１位から３１０位のアミノ酸；
（ｖｉｉｉ）配列番号：２の１位から３４４位のアミノ酸；
（ｉｘ）配列番号：２の１位から４４５位のアミノ酸；および
（ｘ）配列番号：２の１位から３０９位のアミノ酸。
【請求項３８】
前記ＮｇＲ１アンタゴニストが、ＮｇＲ１アンタゴニストのポリヌクレオチドを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＮｇＲ１アンタゴニストのポリヌクレオチドが以下の（ｉ）〜（ｉｖ）の群から選択される、請求項３８に記載の方法：
（ｉ）アンチセンスポリヌクレオチド；
（ｉｉ）リボザイム；
（ｉｉｉ）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）；および
（ｉｖ）低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）。
【請求項４０】
前記ＮｇＲ１アンタゴニストのポリヌクレオチドが、ｍＲＮＡのコード部位に相補的な塩基を少なくとも１０個含むアンチセンスポリヌクレオチドである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＮｇＲ１アンタゴニストのポリヌクレオチドがリボザイムである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＮｇＲ１アンタゴニストのポリヌクレオチドがｓｉＲＮＡである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＮｇＲ１アンタゴニストのポリヌクレオチドがｓｈＲＮＡである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡがＮｇＲ１の発現を阻害する、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、ＣＵＡＣＵＵＣＵＣＣＣＧＣＡＧＧＣＧＡ（配列番号：８）に少なくとも９０％同一のポリヌクレオチド配列を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、ヌクレオチド配列：ＣＵＡＣＵＵＣＵＣＣＣＧＣＡＧＧＣＧＡ（配列番号：８）を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、配列：ＧＡＴＧＡＡＧＡＧＧＧＣＧＴＣＣＧＣＴ（配列番号：９）を含むポリヌクレオチドによって産生されるｍＲＮＡに相補的なヌクレオチド配列を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、ＣＣＣＧＧＡＣＣＧＡＣＧＵＣＵＵＣＡＡ（配列番号：１０）に少なくとも９０％同一のヌクレオチド配列を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、ヌクレオチド配列：ＣＣＣＧＧＡＣＣＧＡＣＧＵＣＵＵＣＡＡ（配列番号：１０）を含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、配列：ＧＧＧＣＣＴＧＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＴＴ（配列番号：１１）を含むポリヌクレオチドによって産生されるｍＲＮＡに相補的なヌクレオチド配列を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項５１】
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、ＣＵＧＡＣＣＡＣＵＧＡＧＵＣＵＵＣＣＧ（配列番号：１２）に少なくとも９０％同一のヌクレオチド配列を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項５２】
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、ヌクレオチド配列：ＣＵＧＡＣＣＡＣＵＧＡＧＵＣＵＵＣＣＧ（配列番号：１２）を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、配列：ＧＡＣＴＧＧＴＧＡＣＴＣＡＧＡＡＧＧＣ（配列番号：１３）を含むポリヌクレオチドによって産生されるｍＲＮＡに相補的なヌクレオチド配列を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＮｇＲ１アンタゴニストが、ＮｇＲ１のアプタマーを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記哺乳動物が、脱髄、髄鞘形成異常、または神経変性を伴う疾患、障害、または損傷を有すると診断されている、請求項３〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記疾患、障害、または損傷が、脊髄損傷（ＳＣＩ）、多発性硬化症（ＭＳ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、脳脊髄炎（ＥＰＬ）、橋中心髄鞘融解（ＣＰＭ）、副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、ペリツェウス・メルツバッハー病（ＰＭＺ）、ウォーラー変性、視神経炎、横断性脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、アルツハーマー病、パーキンソン病、外傷性脳損傷、放射線照射後損傷、化学療法による神経学的合併症、脳卒中、急性虚血性視神経症、ビタミンＥ欠乏症、ビタミンＥ単独欠乏症候群、ＡＲ、バッセン・コーンツヴァイク症候群、マルキアファーヴァ・ビニャミ症候群、異染性白質ジストロフィー、三叉神経痛、およびベル麻痺からなる群から選択される、請求項５〜６、または５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記疾患、障害、または損傷が脊髄損傷（ＳＣＩ）である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
ＮｇＲ１アンタゴニストを、ボーラス注射または長期輸液によって投与する、請求項３〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＮｇＲ１アンタゴニストを中枢神経系内に直接投与する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記アンタゴニストをＭＳの慢性病変部内に直接投与する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
（ａ）発現調節配列への操作可能な結合を介してＮｇＲ１アンタゴニストをコードするポリヌクレオチドで、乏突起膠細胞をトランスフェクトすること、および（ｂ）ＮｇＲ１アンタゴニストを発現させることを含む、請求項１または２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
（ａ）発現調節配列への操作可能な結合を介してＮｇＲ１アンタゴニストをコードするポリヌクレオチドを哺乳動物に投与すること、および（ｂ）ＮｇＲ１アンタゴニストを発現させることを含む、請求項３〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記ポリヌクレオチドを発現ベクターとして投与する、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記発現ベクターがウイルスベクターである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
請求項３〜５７のいずれか１項に記載の方法であって、投与が、（ａ）ポリヌクレオチドを含む培養宿主細胞であって、ＮｇＲ１アンタゴニストを発現する細胞を提供すること、および（ｂ）培養宿主細胞を哺乳動物に導入して、ＮｇＲ１アンタゴニストが該哺乳動物で発現されるようにすることを含む方法。
【請求項６６】
前記培養宿主細胞を、神経系の疾患、障害、または損傷の部位、またはその近傍で前記哺乳動物に導入する、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記培養宿主細胞が、（ａ）レシピエントである宿主細胞を、請求項６２に記載のポリヌクレオチドまたは請求項６４に記載のベクターで形質転換またはトランスフェクトすること、および（ｂ）形質転換またはトランスフェクトされた該宿主細胞を培養することを含む方法によって作製されている、請求項６５または６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記培養宿主細胞が、治療すべき哺乳動物に由来する、請求項６５〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
神経系の疾患、障害、または損傷の部位、またはその近傍において、ＮｇＲ１アンタゴニストが乏突起膠細胞の生存の阻害を低減するのに十分な量で発現される、請求項３〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
神経系の疾患、障害、または損傷の部位、またはその近傍において、ＮｇＲ１アンタゴニストが脱髄を低減するのに十分な量で発現される、請求項３〜６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
ウイルスベクターが、アデノウイルスベクター、アルファウイルスベクター、エンテロウイルスベクター、ペスチウイルスベクター、レンチウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、パポバウイルスベクター、およびポックスウイルスベクターからなる群から選択される、請求項６４に記載の方法。
【請求項７２】
前記ヘルペスウイルスベクターが、単純ヘルペスウイルスベクターおよびエプスタイン−バーウイルスベクターからなる群から選択される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記ポックスウイルスベクターがワクシニアウイルスベクターである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記ベクターを、局所投与、眼内投与、非経口投与、髄腔内投与、硬膜下投与、および皮下投与からなる群から選択される経路によって投与する、請求項６３、６４、または７１〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２００９−５３８２８２（Ｐ２００９−５３８２８２Ａ）
【公表日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１１０１５（Ｐ２００９−５１１０１５）
【出願日】平成１９年５月１５日（２００７．５．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１１５５７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３３７４６
【国際公開日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【出願人】（５９２２２１５２８）バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド (224)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月１５日（２００７．５．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１１５５７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３３７４６
【国際公開日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【出願人】（５９２２２１５２８）バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド (224)
【Ｆターム（参考）】
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