本発明は、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性を有し、従ってそれらの抗癌活性について及びそれ故ヒト又は動物身体の治療法において有用である、式（Ｉ）の化学化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。本発明は、前記化学化合物の製造のための方法、それらを含有する医薬組成物、及びヒトのような温血動物での抗癌効果の発生に役に立つ医薬品の製造におけるそれらの使用にも関する。

【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性を有し、従ってそれらの抗癌活性について及びそれ故ヒト又は動物身体の治療法において有用である、化学化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。本発明は、前記化学化合物の製造のための方法、それらを含有する医薬組成物、及びヒトのような温血動物での抗癌効果の発生において使用される医薬品の製造におけるそれらの使用にも関する。
【０００２】
古典的Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＡＰプロテインキナーゼ／細胞外シグナル制御キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）経路は、細胞増殖、分化、生存、不死化及び血管新生を含む、細胞状況に依存する種々の細胞機能の制御において中心的役割を果たしている（Peyssonnaux and Eychene, Biology of the Cell, 2001, 93,3-62 、に概説されている）。この経路においては、Ｒａｆファミリーメンバーが原形質膜に動員され、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）を積んだＲａｓへの結合により、Ｒａｆタンパク質のリン酸化及び活性化を生じる。活性化Ｒａｆは次にＭＥＫをリン酸化及び活性化し、それは順にＥＲＫをリン酸化及び活性化する。活性化により、ＥＲＫが細胞質から核へ移動され、Ｅｌｋ−１及びＭｙｃのような転写因子のリン酸化及び活性の制御を生じる。
【０００３】
Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、不死化、増殖因子−非依存性増殖、増殖阻害シグナルに対する非感受性、侵襲する及び転移する能力、血管新生を刺激すること及びアポトーシスの阻害を誘導することにより、腫瘍発生性表現型に寄与することが報告されている（Kolch et al., Exp. Rev. Mol. Med., 2002, 25 April, http://www.expertreviews.org/02004386h.htm、に概説されている）。実際、ＥＲＫリン酸化がすべてのヒト腫瘍のおよそ３０％において亢進されている（Hoshino et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822）。このことは、経路の鍵となるメンバーの過剰発現及び／又は突然変異の結果であろう。
【０００４】
３つのＲａｆセリン／スレオニンプロテインキナーゼアイソホーム、Ｒａｆ−１／ｃ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ及びＡ−Ｒａｆ、が報告されており、（Mercer and Pritchard, Biochim. Biophys. Acta, 2003, 1653, 25-40、に概説されている）、それらのための遺伝子は遺伝子複製により生じたと考えられている。３つすべてのＲａｆ遺伝子がほとんどの組織で発現されており、神経組織においてはＢ−Ｒａｆ及び泌尿生殖器組織においてはＡ−Ｒａｆが高レベル発現されている。高度に相同的なＲａｆファミリーメンバーは、重複しているが、しかし特有の生化学的活性及び生物学的機能を有している（Hagemann and Rapp, Expt. Cell Res. 1999, 253, 34-46）。正常マウス発育に３つすべてのＲａｆ遺伝子の発現が必要とされるが、ｃ−Ｒａｆ及びＢ−Ｒａｆの両方が、妊娠を完了するために必要とされる。Ｂ−Ｒａｆ−／−マウスは、内皮細胞の亢進したアポトーシスにより起こされる血管出血により、Ｅ１２．５で死亡する（Wojnowski et al., Nature Genet., 1997, 16, 293-297）。Ｂ−Ｒａｆは、伝えところによれば、細胞増殖に関与する主たるアイソホームであり、及び発癌性Ｒａｓの一次標的である。体細胞ミスセンス変異の活性化は、Ｂ−Ｒａｆについて独占的に同定されており、悪性皮膚黒色腫において６６％の頻度で生じており（Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954）、限定されるわけではないが、甲状腺乳頭腫瘍（Cohen et al., J. Natl. Cancer Inst., 2003, 95,625-627）、胆管癌（Tannapfel et al., Gut, 2003, 52, 706-712）、結腸及び卵巣癌（Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954）を含む、広範囲のヒト癌でも存在している。Ｂ−Ｒａｆの最も高頻度（８０％）の突然変異は、６００位でのバリンからグルタミン酸への置換である。これらの突然変異はＢ−Ｒａｆの基礎キナーゼ活性を増加させ、それは、ＥＲＫの恒常的活性化を生じるＲａｓ及び増殖因子受容体活性化を含む上流増殖ドライブからのＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナリングと脱共役していると考えられている。変異したＢ−Ｒａｆタンパク質は、ＮＩＨ３Ｔ３細胞（Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-95）及びメラニン細胞（Wellbrock et al., Cancer Res., 2004,64, 2338-2342）を形質転換し、及び黒色腫細胞の生存及び形質転換に必須であることも示されている（Hingorani et al., Cancer Res., 2003,63, 5198-5202）。Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナリングカスケードの鍵となる駆動物質として、Ｂ−Ｒａｆは、この経路に依存する腫瘍での有望な介入点を代表している。
【０００５】
アストラゼネカ出願ＷＯ００／０７９９１は、ＴＮＦ、特にＴＮＦαのようなサイトカイン及び種々のインターロイキン、特にＩＬ−１の産生の阻害剤である、ある種のベンゼン−１，３−アミノカルボニル化合物を開示している。本発明者らは驚くべきことに、特定のベンゼン−１，３−アミノカルボニル化合物が、強力なＢ−Ｒａｆ阻害剤であり、従って新生物性疾患の治療に有用であると予期されることを発見した。
【０００６】
従って、本発明は式（Ｉ）
【０００７】
【化１】

【０００８】
［式中：
環Ａは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；式中、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含んでいれば、窒素はＲ^９から選択される基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ^１は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルカノイル、Ｃ_１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２カルバモイル、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ^１０−又はヘテロシクリル−Ｒ^１１−から選択され；ここで、Ｒ^１は場合により、一つ又はそれより多くのＲ^１２により炭素上で置換されていてもよく；及び、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、窒素はＲ^１３から選択される基で場合により置換されていてもよく；
ｎは、０〜４から選択され；ここで、Ｒ^１の意義（ｖａｌｕｅ）は同じでも又は異なっていてもよく；
Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＣＨ_２ＮＨ−であり；
Ｒ^２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルカノイル、Ｃ_１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２カルバモイル、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ^１４−又はヘテロシクリル−Ｒ^１５−から選択され；ここで、Ｒ^２は、一つ又はそれより多くのＲ^１６で炭素上が場合により置換されていてもよく；及び、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、窒素はＲ^１７から選択される基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ^３は、ハロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ又はヒドロキシメチルから選択され；
Ｘは、−ＮＲ^１８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ^１９−又は−ＮＲ^２０ＣＨ_２−であり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルカノイル、Ｃ_１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２カルバモイル、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ^２１−又はヘテロシクリル−Ｒ^２２−から選択され；ここで、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ^２３で炭素上が場合により置換されていてもよく；及び、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、窒素はＲ^２４から選択される基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ^１８、Ｒ^１９及びＲ^２０は独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルカノイル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）カルバモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）カルバモイルから選択され；ここで、Ｒ^１８、Ｒ^１９及びＲ^２０はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ^２５で炭素上が場合により置換されていてもよく；
Ｒ^１２、Ｒ^１６、Ｒ^２３及びＲ^２５は独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルカノイル、Ｃ_１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２カルバモイル、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ^２６−又はヘテロシクリル−Ｒ^２７−から選択され；ここで、Ｒ^１２、Ｒ^１６、Ｒ^２３及びＲ^２５はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ^２８で炭素上が場合により置換されていてもよく；及び式中、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、窒素はＲ^２９から選択される基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２６及びＲ^２７は独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^３０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^３１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）−、−Ｓ（Ｏ）_ｓ−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３３）−又は−Ｎ（Ｒ^３４）ＳＯ_２−から選択され；式中、Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３及びＲ^３４は、水素又はＣ_１〜６アルキルであり、及びｓは０〜２であり；
Ｒ^９、Ｒ^１３、Ｒ^１７、Ｒ^２４及びＲ^２９は独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルカノイル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択され；
Ｒ^２８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される］；
の化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供し；
但し、前記化合物は、Ｎ−（５−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミドではない。
【０００９】
従って、本発明は式（Ｉａ）
【００１０】
【化２】

【００１１】
［式中：
環Ａは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；式中、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含んでいれば、窒素はＲ^９から選択される基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ^１は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルカノイル、Ｃ_１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２カルバモイル、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ^１０−又はヘテロシクリル−Ｒ^１１−から選択され；ここで、Ｒ^１は場合により、一つ又はそれより多くのＲ^１２により炭素上で置換されていてもよく；及び、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、窒素はＲ^１３から選択される基で場合により置換されていてもよく；
ｎは、０〜４から選択され；ここで、Ｒ^１の意義は同じでも又は異なっていてもよく；
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルカノイル、Ｃ_１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２カルバモイル、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ^１４−又はヘテロシクリル−Ｒ^１５−から選択され；ここで、Ｒ^２は場合により、一つ又はそれより多くのＲ^１６により炭素上で置換されていてもよく；及び、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、窒素はＲ^１７から選択される基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ^３は、ハロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ又はヒドロキシメチルから選択され；
Ｘは、−ＮＲ^１８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ^１９−又は−ＮＲ^２０ＣＨ_２−であり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルカノイル、Ｃ_１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２カルバモイル、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ^２１−又はヘテロシクリル−Ｒ^２２−から選択され；ここで、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ^２３で炭素上が場合により置換されていてもよく；及び、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、Ｒ^２４から選択される基で窒素が場合により置換されていてもよく；
Ｒ^１８、Ｒ^１９及びＲ^２０は独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルカノイル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）カルバモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）カルバモイルから選択され；ここで、Ｒ^１８、Ｒ^１９及びＲ^２０はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ^２５で炭素上が場合により置換されていてもよく；
Ｒ^１２、Ｒ^１６、Ｒ^２３及びＲ^２５は独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルカノイル、Ｃ_１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２カルバモイル、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ^２６−又はヘテロシクリル−Ｒ^２７−から選択され；ここで、Ｒ^１２、Ｒ^１６、Ｒ^２３及びＲ^２５はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ^２８で炭素上が場合により置換されていてもよく；及び、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、窒素はＲ^２９から選択される基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２６及びＲ^２７は独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^３０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^３１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）−、−Ｓ（Ｏ）_ｓ−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３３）−又は−Ｎ（Ｒ^３４）ＳＯ_２−から選択され；式中、Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３及びＲ^３４は、水素又はＣ_１〜６アルキルであり、及びｓは０〜２であり；
Ｒ^９、Ｒ^１３、Ｒ^１７、Ｒ^２４及びＲ^２９は独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルカノイル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択され；
Ｒ^２８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される］；
の化合物である式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供し；
但し、前記化合物は、Ｎ−（５−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミドではない。
【００１２】
式（Ｉａ）の化合物は式（Ｉ）の化合物であり、それ故特に記載しない限り、式（Ｉ）の化合物に関連する本発明の総ての側面は、式（Ｉａ）の化合物にも関連する。
本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含む。「プロピル」のような個々のアルキル基への言及は直鎖バージョンだけに特定され、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキルへの言及は分岐鎖バージョンだけに特定される。例えば、「Ｃ_１〜６アルキル」は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜３アルキル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルを含む。同様の慣例が他の基に適用され、例えば、「フェニルＣ_１〜６アルキル」は、フェニルＣ_１〜４アルキル、ベンジル、１−フェニルエチル及び２−フェニルエチルを含む。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
【００１３】
存在してもよい置換基が「一つ又はそれより多くの」基から選択されている所では、この定義は特定の基の一つから選ばれているすべての置換基、又は二つ又はそれ以上の特定の基から選ばれている置換基を含んでいると理解されたい。
【００１４】
「ヘテロシクリル」は、飽和、部分飽和又は不飽和の、４〜１２原子を含有している単環式又は二環式環であり、その少なくとも一つの原子は窒素、硫黄又は酸素から選択され、それは特に記載しない限り、炭素又は窒素で連結されていてもよく、−ＣＨ_２−基は場合により−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく、及び環硫黄原子は場合により酸化されてＳ−オキシドを形成してもよい。用語「ヘテロシクリル」の適した意義の例は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシド及びキノリン−Ｎ−オキシドである。用語「ヘテロシクリル」の特定の例はピラゾリルである。本発明の一つの側面において、「ヘテロシクリル」は 飽和、部分飽和又は不飽和、５又は６原子含有単環式環であり、その少なくとも一つの原子は窒素、硫黄又は酸素から選択され、それは特に記載しない限り、炭素又は窒素で連結されていてもよく、−ＣＨ_２−基は場合により−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく、及び環硫黄原子は場合により酸化されてＳ−オキシドを形成してもよい。
【００１５】
「カルボシクリル」は、飽和、部分飽和又は不飽和の、３〜１２の原子を含有する単環式又は二環式炭素環であり；−ＣＨ_２−基は場合により−Ｃ（Ｏ）−で置き換えることが可能である。具体的な「カルボシクリル」は、５又は６原子を含有する単環式環、又は９又は１０原子を含有する二環式環である。「カルボシクリル」の適した意義には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル又は１−オキソインダニルが含まれる。「カルボシクリル」の特定の例はフェニルである。
【００１６】
「Ｃ_１〜６アルカノイルオキシ」の例はアセトキシである。「Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル」には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−及びｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「Ｃ_１〜６アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシ及びプロポキシが含まれる。「Ｃ_１〜６アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミド及びプロピオニルアミノが含まれる。「Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_ａ（式中、ａは０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル及びエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ_１〜６アルカノイル」の例には、プロピオニル及びアセチルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノ及びエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノ」の例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノ及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ_２〜６アルケニル」の例には、ビニル、アリル及び１−プロペニルが含まれる。「Ｃ_２〜６アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニル及び２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイル及びＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル及びＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）カルバモイル」の例は、Ｎ−（Ｃ_１〜４アルキル）カルバモイル、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２カルバモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜４アルキル）_２カルバモイル、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｃ_１〜６アルキルスルホニル」の例は、メシル、エチルスルホニル及びイソプロピルスルホニルである。「Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ」の例は、メシルアミノ、エチルスルホニルアミノ及びイソプロピルスルホニルアミノである。「Ｃ_１〜６アルコキシカルボニルアミノ」の例は、メトキシカルボニルアミノ及びｔ−ブトキシカルボニルアミノである。
【００１７】
本発明の化合物の適した薬学的に許容できる塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、例えば無機又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸との酸付加塩である。加えて、十分に酸性である本発明の化合物の適した薬学的に許容できる塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム塩）、アンモニウム塩又は生理学的に許容できるカチオンを与える有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩）である。
【００１８】
式（Ｉ）のいくつかの化合物はキラル中心及び／又は幾何異性体中心（Ｅ−及びＺ−異性体）を有することができ、本発明はＢ−Ｒａｆ阻害活性を有するこのような光学異性体、ジアステレオ異性体及び幾何異性体の総てを包含するものと理解すべきである。本発明はさらに、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物のいずれかの、また、総ての互変異性型に関する。
【００１９】
式（Ｉ）の特定の化合物が、例えば、水和形のような溶媒和形ならびに非溶媒和形で存在することが可能であることも理解すべきである。本発明はＢ−Ｒａｆ阻害活性を有する総てのこうした溶媒和形を包含することを理解すべきである。
【００２０】
可変基の具体的な意義は以下のようである。こうした意義は適切な場合、前に又は以下に定義されたいずれの定義、特許請求の範囲又は態様でも使用することができる。
以下に具体的な意義が記載されている所において、各々式（Ｉａ）及び（Ｉ）を指示するＹ及びＺを除いて、これらの特定の意義は、式（Ｉ）及び式（Ｉａ）の両方の化合物を指すことを理解すべきである。
【００２１】
環Ａはカルボシクリルである。
環Ａはヘテロシクリルであり；もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、窒素はＲ^９から選択される基で場合により置換されていてもよい。
【００２２】
環Ａはカルボシクリル又はヘテロシクリルであり；もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、窒素はＲ^９から選択される基で場合により置換されていてもよく；Ｒ^９はＣ_１〜６アルキルから選択される。
【００２３】
環Ａはカルボシクリル又はヘテロシクリルであり；もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、窒素はＲ^９から選択される基で場合により置換されていてもよく；Ｒ^９はメチル又はｔ−ブチルから選択される。
【００２４】
環Ａは、フェニル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジル、チエニル、フリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、ピロリル又はピラジニルであり；前記ピロリル、ピラゾリル又はイミダゾリルは場合により、Ｒ^９から選択される基で窒素上が置換されていてもよく；Ｒ^９はＣ_１〜６アルキルから選択される。
【００２５】
環Ａは、フェニル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジル、チエニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、ピロリル又はピラジニルであり；前記ピロリル、ピラゾリル又はイミダゾリルは、Ｒ^９から選択される基で窒素上が場合により置換されていてもよく；Ｒ^９はＣ_１〜６アルキルから選択される。
【００２６】
環Ａは、フェニル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、フラ−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、イミダゾール−２−イル、インドール−４−イル、インドール−７−イル、ピロール−２−イル又はピラジン−２−イルであり；前記ピロール−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−５−イル又はイミダゾール−２−イルは、Ｒ^９から選択される基で窒素上が場合により置換されていてもよく；Ｒ^９はメチル又はｔ−ブチルから選択される。
【００２７】
環Ａは、フェニル、ピラゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、チエン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル、ピリミジン−５−イル、イミダゾール−２−イル、インドール−４−イル、インドール−７−イル、ピロール−２−イル又はピラジン−２−イルであり；前記ピロール−２−イル、ピラゾール−５−イル又はイミダゾール−２−イルは、Ｒ^９から選択される基で窒素上が場合により置換されていてもよく；Ｒ^９はメチル又はｔ−ブチルから選択される。
【００２８】
環Ａは、フェニル、１−メチルピラゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１−ｔ−ブチルピラゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、フラ−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、インドール−４−イル、インドール−７−イル、１−メチルピロール−２−イル又はピラジン−２−イルである。
【００２９】
環Ａは、フェニル、１−ｔ−ブチルピラゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、チエン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル、ピリミジン−５−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、インドール−４−イル、インドール−７−イル、１−メチルピロール−２−イル又はピラジン−２−イルである。
【００３０】
Ｒ^１はＮ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノではない。
Ｒ^１は炭素上の置換基であり、そしてハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルカノイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１〜６アルカノイルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ^１０−又はヘテロシクリル−Ｒ^１１−から選択され；Ｒ^１は、一つ又はそれより多くのＲ^１２で炭素上が場合により置換されていてもよく；
Ｒ^１２は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、カルボシクリル−Ｒ^２６−又はヘテロシクリル−Ｒ^２７−から選択され；Ｒ^１２は場合により、一つ又はそれより多くのＲ^２８で炭素上が置換されていてもよく；もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、窒素はＲ^２９から選択される基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^２６及びＲ^２７は直接結合であり；
Ｒ^２９はＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２８はヒドロキシ及びメチルから選択される。
【００３１】
Ｒ^１は炭素上の置換基であり、そしてハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルカノイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１〜６アルカノイルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_ａ（式中、ａは０である）、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ^１０−又はヘテロシクリル−Ｒ^１１−から選択され；Ｒ^１は場合により、一つ又はそれより多くのＲ^１２で炭素上が置換されていてもよく；式中
Ｒ^１２は、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル又はカルボシクリル−Ｒ^２６−から選択され；
Ｒ^１０、Ｒ^１１及びＲ^２６は直接結合である。
【００３２】
Ｒ^１は炭素上の置換基であり、そしてフルオロ、クロロ、ヨード、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、エチニル、プロピニル、３，３−ジメチルプロパ−１−イン−１−イル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、アセチル、２，２−ジメチルプロピオニルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、メチルチオ、メシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、メシルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、シクロプロピル−Ｒ^１０−、シクロブチル−Ｒ^１０−、チエニル−Ｒ^１１−、ピロリル−Ｒ^１１−、ピリジル−Ｒ^１１−、ピペリジニル−Ｒ^１１−、モルホリノ−Ｒ^１１−、チアゾリル−Ｒ^１１−又はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−Ｒ^１１−から選択され；Ｒ^１は、一つ又はそれより多くのＲ^１２で炭素上が場合により置換されていてもよく；
Ｒ^１２は、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シクロプロピル−Ｒ^２６−、シクロペンチル−Ｒ^２６−、フェニル−Ｒ^２６−、ピロリジニル−Ｒ^２７−、ピペラジニルン−Ｒ^２７−又はピラゾリル−Ｒ^２７−から選択され；Ｒ^１２は場合により、一つ又はそれより多くのＲ^２８で炭素上が置換されていてもよく；もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、窒素はＲ^２９から選択される基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^２６及びＲ^２７は直接結合であり；
Ｒ^２９はメチルであり；
Ｒ^２８はヒドロキシ及びメチルから選択される。
【００３３】
Ｒ^１は炭素上の置換基であり、そしてフルオロ、クロロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、アセチル、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メチルチオ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メシルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル又はテトラヒドロピラニルから選択され；Ｒ^１は、一つ又はそれより多くのＲ^１２で炭素上が場合により置換されていてもよく；式中
Ｒ^１２は、フルオロ、シアノ、メチル又はフェニルから選択される。
【００３４】
Ｒ^１は炭素上の置換基であり、そしてフルオロ、クロロ、ヨード、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、メチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、３，５−ジメチルピラゾール−１−イルメチル、エチル、１−メチル−１−シアノエチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル、シクロプロピルエチニル、３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）プロパ−１−イン−１−イル、３−（シクロペンチル）プロパ−１−イン−１−イル、３，３−ジメチルプロパ−１−イン−１−イル、ベンジルオキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、メシル、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、アセチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、アセチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ，２，２−ジメチルプロピオニルアミノ、メシルアミノ、シクロプロピル、１−シアノシクロプロピル、１−シアノシクロブチル、１−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、チエン−２−イル、ピロール−１−イル、２，５−ジメチルピロール−１−イル、ピリド−３−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、モルホリノ及びピペリジン−１−イルから選択される。
【００３５】
Ｒ^１は炭素上の置換基であり、そしてフルオロ、クロロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、１−メチル−シアノエチル、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、メチルチオ、アセチル、１−シアノシクロブチル、１−シアノテトラヒドロピラニル、１−シアノシクロプロピル、チエン−２−イル、ピロール−１−イル、ピリド−３−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル、ベンジルオキシ又はアセチルアミノ、メシルアミノ、ジメチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノから選択される。
【００３６】
ｎは０〜２から選択され；Ｒ^１の意義は同じでも又は異なっていてもよい。
ｎは０である。
ｎは１である。
【００３７】
ｎは２から選択され；Ｒ^１の意義は同じでも又は異なっていてもよい。
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である。
Ｙは−ＣＨ_２−である。
【００３８】
Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
Ｚは−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
Ｚは−ＣＨ_２ＮＨ−である。
【００３９】
Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＣＨ_２ＮＨ−である。
Ｒ^２は水素又はハロから選択される。
Ｒ^２は水素又はブロモから選択される。
【００４０】
Ｒ^２は水素から選択される。
Ｒ^３はハロ、メチル又はメトキシから選択される。
Ｒ^３はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル又はメトキシから選択される。
【００４１】
Ｒ^３はメチルから選択される。
Ｘは−ＮＲ^１８Ｃ（Ｏ）−である。
Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【００４２】
Ｘは−ＮＲ^１９−である。
Ｘは−ＮＨ−である。
Ｘは−ＮＲ^２０ＣＨ_２−である；
Ｘは−ＮＨＣＨ_２−である；
Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−又は−ＮＨＣＨ_２−である。
【００４３】
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は独立して、水素、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノ又はヘテロシクリル−Ｒ^２２−から選択され；Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８はお互いに独立して、場合により、一つまたはそれより多くのＲ^２３で炭素上が置換されていてもよく；式中、
Ｒ^２３は、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノ又はヘテロシクリル−Ｒ^２７−から選択され；及び
Ｒ^２２及びＲ^２７は直接結合から選択される。
【００４４】
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は独立して、水素又はＣ_１〜６アルキルから選択される。
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は独立して、水素、クロロ、メチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ又はモルホリノ−Ｒ^２２−から選択され；Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８はお互いに独立して、一つまたはそれより多くのＲ^２３で炭素上が場合により置換されていてもよく；式中、
Ｒ^２３はヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ−Ｒ^２７−又はピペリジン−１−イル−Ｒ^２７−から選択され、
Ｒ^２２及びＲ^２７は直接結合から選択される。
【００４５】
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は独立して、水素又はメチルから選択される。
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は独立して、水素、クロロ、メチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、２−（モルホリノ）エチルアミノ、メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）アミノ、モルホリノ、３−アミノプロピルアミノ又はＮ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノから選択される。
【００４６】
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は水素である。
Ｒ^７及びＲ^８は独立して、水素又はメチルから選択される。
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は水素であり、及びＲ^７及びＲ^８は独立して、水素、クロロ、メチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、２−（モルホリノ）エチルアミノ、メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）アミノ、モルホリノ、３−アミノプロピルアミノ又はＮ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノから選択される。
【００４７】
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は水素であり、及びＲ^７及びＲ^８は独立して、水素又はメチルから選択される。
それ故、本発明のさらなる側面において、式（Ｉａ）の化合物：
式中、
環Ａはカルボシクリル又はヘテロシクリルであり；もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、窒素はＲ^９から選択される基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ^１は炭素上の置換基であり、そしてハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルカノイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１〜６アルカノイルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_ａ（式中、ａは０である）、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ^１０−又はヘテロシクリル−Ｒ^１１−から選択され；Ｒ^１は一つ又はそれより多くのＲ^１２で炭素上が場合により置換されていてもよく；
Ｒ^１２は、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル又はカルボシクリル−Ｒ^２６−から選択され；
Ｒ^１０、Ｒ^１１及びＲ^２６は直接結合であり；
ｎは０〜２から選択され；Ｒ^１の意義は同じでも又は異なっていてもよく；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ_２−である。
【００４８】
Ｒ^２は水素又はハロから選択され；
Ｒ^２は水素又はブロモから選択され；
Ｒ^３は、ハロ、メチル又はメトキシから選択され；
Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−又は−ＮＨＣＨ_２−であり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は独立して、水素又はＣ_１〜６アルキルから選択される；
又はその薬学的に許容可能な塩が提供され；但し、前記化合物は、Ｎ−（５−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミドではない。
【００４９】
それ故、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物：
式中、
環Ａはカルボシクリル又はヘテロシクリルであり；もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、窒素はＲ^９から選択される基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ^１は炭素上の置換基であり、そしてハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルカノイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１〜６アルカノイルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ^１０−又はヘテロシクリル−Ｒ^１１−から選択され；Ｒ^１は一つ又はそれより多くのＲ^１２で炭素上が場合により置換されていてもよく；
ｎは、０〜２から選択され；Ｒ^１の意義は同じでも又は異なっていてもよく；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＣＨ_２ＮＨ−であり；
Ｒ^２は、水素又はハロから選択され；
Ｒ^３は、ハロ、メチル又はメトキシから選択され；
Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−又は−ＮＨＣＨ_２−であり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は独立して、水素、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノ又はヘテロシクリル−Ｒ^２２−から選択され；Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ^２３で炭素上が場合により置換されていてもよく；
Ｒ^９は、Ｃ_１〜６アルキルから選択され、
Ｒ^１２は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、カルボシクリル−Ｒ^２６−又はヘテロシクリル−Ｒ^２７−から選択され；Ｒ^１２は、一つ又はそれより多くのＲ^２８で炭素上が場合により置換されていてもよく；もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、窒素はＲ^２９から選択される基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ^２３は、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノ又はヘテロシクリル−Ｒ^２７−から選択され；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^２２、Ｒ^２６及びＲ^２７は直接結合であり；
Ｒ^２８は、ヒドロキシ及びメチルから選択され；
Ｒ^２９は、Ｃ_１〜６アルキルである；
又はその薬学的に許容可能な塩が提供され；但し、前記化合物は、Ｎ−（５−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミドではない。
【００５０】
それ故、本発明のさらなる側面において、式（Ｉａ）の化合物：
式中、
環Ａは、フェニル、１−ｔ−ブチルピラゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、チエン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル、ピリミジン−５−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、インドール−４−イル、インドール−７−イル、１−メチルピロール−２−イル又はピラジン−２−イルであり；
Ｒ^１は炭素上の置換基であり、そしてフルオロ、クロロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、１−メチル−シアノエチル、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、メチルチオ、アセチル、１−シアノシクロブチル、１−シアノテトラヒドロピラニル、１−シアノシクロプロピル、チエン−２−イル、ピロール−１−イル、ピリド−３−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル、ベンジルオキシ又はアセチルアミノ、メシルアミノ、ジメチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノから選択され；
ｎは、０〜２から選択され；Ｒ^１の意義は同じでも又は異なっていてもよく；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^２は、水素又はブロモから選択され；
Ｒ^３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル又はメトキシから選択され；
Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−又は−ＮＨＣＨ_２−であり；
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、水素であり、及びＲ^７及びＲ^８は独立して、水素又はメチルから選択される；
又はその薬学的に許容可能な塩が提供され；但し、前記化合物は、Ｎ−（５−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミドではない。
【００５１】
それ故、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物：
式中、
環Ａは、フェニル、１−メチルピラゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１−ｔ−ブチルピラゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、フラ−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、インドール−４−イル、インドール−７−イル、１−メチルピロール−２−イル又はピラジン−２−イルであり；
Ｒ^１は炭素上の置換基であり、そしてフルオロ、クロロ、ヨード、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、メチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、３，５−ジメチルピラゾール−１−イルメチル、エチル、１−メチル−１−シアノエチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル、シクロプロピルエチニル、３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）プロパ−１−イン−１−イル、３−（シクロペンチル）プロパ−１−イン−１−イル、３，３−ジメチルプロパ−１−イン−１−イル、ベンジルオキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、メシル、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、アセチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、アセチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、２，２−ジメチルプロピオニルアミノ、メシルアミノ、シクロプロピル、１−シアノシクロプロピル、１−シアノシクロブチル、１−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、チエン−２−イル、ピロール−１−イル、２，５−ジメチルピロール−１−イル、ピリド−３−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、モルホリノ及びピペリジン−１−イルから選択され；
ｎは、０〜２から選択され；Ｒ^１の意義は同じでも又は異なっていてもよく；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＣＨ_２ＮＨ−であり；
Ｒ^２は、水素又はブロモから選択され；
Ｒ^３はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル又はメトキシから選択され；
Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−又は−ＮＨＣＨ_２−であり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は独立して、水素、クロロ、メチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、２−（モルホリノ）エチルアミノ、メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）アミノ、モルホリノ、３−アミノプロピルアミノ又はＮ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノから選択される；
又はその薬学的に許容可能な塩が提供され；但し、前記化合物はＮ−（５−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミドではない。
【００５２】
本発明の別の側面において、本発明の好適な化合物は、実施例のいずれか一つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
本発明の別の側面において、本発明の好適な化合物は、実施例１８、２７、３１、３６、３８、５１、７０、７１、７２、７５のいずれか一つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００５３】
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を製造するための方法を提供し、前記方法（ここで特に指摘しない限り、可変基は式（Ｉ）で定義した通りである）は：
方法ａ） Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉａ）の化合物、又はＺが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物については；式（ＩＩ）
【００５４】
【化３】

【００５５】
のアミンと式（ＩＩＩ）
【００５６】
【化４】

【００５７】
の酸又はその活性化酸誘導体を反応させること；
方法ｂ） Ｘが−ＮＲ^１８Ｃ（Ｏ）−であり、及びＲ^１８が水素又はＣ_１〜６アルキルである式（Ｉ）の化合物については；式（ＩＶａ）（式（Ｉａ）の化合物について）又は（ＩＶ）（式（Ｉ）の化合物について）：
【００５８】
【化５】

【００５９】
のアミンと式（Ｖ）
【００６０】
【化６】

【００６１】
の酸又はその活性化酸誘導体を反応させること；
方法ｃ） Ｙが−ＣＨ_２−である式（Ｉａ）の化合物、又はＺが−ＣＨ_２ＮＨ−である（Ｉ）の化合物については；式（ＩＩ）のアミンと式（ＶＩ）：
【００６２】
【化７】

【００６３】
（式中、Ｇは置換可能基である）の化合物を反応させること；
方法ｄ） Ｙが−ＣＨ_２−である式（Ｉａ）の化合物、又はＺが−ＣＨ_２ＮＨ−である（Ｉ）の化合物については；式（ＶＩＩ）：
【００６４】
【化８】

【００６５】
（式中、Ｌは置換可能基である）のアミンと式（ＶＩＩＩ）：
【００６６】
【化９】

【００６７】
の化合物を反応させること；
方法ｅ） Ｘが−ＮＲ^１９−であり、及びＲ^１９が水素又はＣ_１〜６アルキルである式（Ｉ）の化合物については；式（ＩＸａ）（式（Ｉａ）の化合物について）又は（ＩＸ）（式（Ｉ）の化合物について）：
【００６８】
【化１０】

【００６９】
のアミンと式（Ｘ）：
【００７０】
【化１１】

【００７１】
（式中、Ｌは置換可能基である）の化合物を反応させること；
方法ｆ） Ｘが−ＮＲ^１９−であり、及びＲ^１９が水素又はＣ_１〜６アルキルである式（Ｉ）の化合物については；式（ＸＩａ）（式（Ｉａ）の化合物について）又は（ＸＩ）（式（Ｉ）の化合物について）：
【００７２】
【化１２】

【００７３】
（式中、Ｌは置換可能基である）のアミンと式（ＸＩＩ）：
【００７４】
【化１３】

【００７５】
の化合物を反応させること；
方法ｇ） Ｘが−ＮＲ^２０ＣＨ_２−であり、及びＲ^２０が水素又はＣ_１〜６アルキルである式（Ｉ）の化合物については；式（ＸＩＩＩａ）（式（Ｉａ）の化合物について）又は（ＸＩＩＩ）（式（Ｉ）の化合物について）：
【００７６】
【化１４】

【００７７】
のアミンと式（ＸＩＶ）：
【００７８】
【化１５】

【００７９】
（式中、Ｇは置換可能基である）の化合物を反応させること；
方法ｈ） Ｘが−ＮＲ^２０ＣＨ_２−（式中、Ｒ^２０は水素又はＣ_１〜６アルキルである）である式（Ｉ）の化合物については；式（ＸＩＩＩ）（式（Ｉ）の化合物について）又は（ＸＩＩＩａ）（式（Ｉａ）の化合物について）のアミンと式（ＸＶＩ）：
【００８０】
【化１６】

【００８１】
（式中、Ｌは置換可能基である）の化合物を反応させること；
方法ｉ） Ｙが−ＣＨ_２−である式（Ｉ）の化合物については；式（ＩＩ）のアミンと式（ＸＶＩＩ）：
【００８２】
【化１７】

【００８３】
の化合物を反応させること；
方法ｊ） Ｚが−ＮＨＣ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物（のみ）については；式（ＸＶＩＩＩ）：
【００８４】
【化１８】

【００８５】
の化合物又はその活性化酸誘導体と式（ＸＩＸ）：
【００８６】
【化１９】

【００８７】
の化合物を反応させること、
その後必要に応じ：
ｉ） 式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物へ変換すること；
ｉｉ） いずれの保護基も除去すること；
ｉｉｉ） 薬学的に許容可能な塩を形成させること；
を含んでなる。
【００８８】
Ｌは置換可能基であり、Ｌについての適した意義は例えば、例えばクロロ、ブロモ又はヨードのようなハロである。
Ｇは置換可能基であり、Ｇについての適した意義は例えば、例えばクロロ、ブロモ又はヨードのようなハロ；トシル又はメシルである。
【００８９】
上記反応の具体的反応条件は以下のようである。
方法ａ）及び方法ｂ）及び方法ｊ）
式（ＩＩ）のアミンと式（ＩＩＩ）の酸、及び式（ＩＶ）のアミンと式（Ｖ）の酸、及び式（ＸＩＸ）のアミンと式（ＸＶＩＩＩ）の酸は、適したカップリング試薬の存在下で連結することができる。当該技術分野で既知の標準ペプチドカップリング試薬、例えば、カルボニルジイミダゾール及びジシクロヘキシル−カルボジイミドを適したカップリング試薬として、場合によりジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンのような触媒の存在下、場合により塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジン又は２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンのような２，６−ジ−アルキル−ピリジンの存在下で用いることが可能である。適した溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドが含まれる。カップリング反応は、−４０〜５０℃の範囲の温度で都合よく実施することができる。
【００９０】
適した活性化酸誘導体には、酸ハライド、例えば、酸クロリド、及び活性エステル、例えば、ペンタフルオロフェニルエステルが含まれる。これらの型の化合物とアミンとの反応は当該技術分野ではよく知られており、上に記載したもののような塩基存在下、上に記載したもののような適した溶媒中で反応させることができる。本反応は、−４０〜５０℃の範囲の温度で都合よく実施することができる。
【００９１】
式（ＩＩ）のアミンは、スキーム１：
【００９２】
【化２０】

【００９３】
に従って製造することができる。
式（ＩＶ）のアミンは、スキーム２：
【００９４】
【化２１】

【００９５】
に従って製造することができる。式中、Ｌは上で定義した置換可能基である。
式（ＸＶＩＩＩ）の酸は、スキーム３：
【００９６】
【化２２】

【００９７】
に従って製造することができる。
式（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶａ）、（ＸＶＩＩＩａ）、（ＸＩＸ）及び（Ｖ）の化合物は商業的に入手可能な化合物であるか、又はそれらは文献で既知であるか、又は当該技術分野で周知の標準的方法により製造することができる。
【００９８】
方法ｃ）及び方法ｇ）
式（ＩＩ）及び（ＶＩ）の化合物及び式（ＸＩＩＩ）及び（ＸＩＶ）の化合物は、Ｋ_２ＣＯ_３又はＣｓ_２ＣＯ_３のような塩基の存在下、ＤＭＦ又はＣＨ_３ＣＮのような溶媒中で互いに反応させることが可能である。反応は通常、５０℃〜１００℃の範囲の熱条件を必要とする。
【００９９】
化合物（ＸＩＩＩ）は、化合物（ＩＶ）について概説した方法により製造することができるが、式中、Ｒ^１８はＲ^２０で置き換えられている。
式（ＶＩ）及び（ＸＩＶ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はそれらは文献で既知であるか、又は当該技術分野で周知の標準的方法により製造することができる。
【０１００】
方法ｄ）、方法ｅ）及び方法ｆ）
式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物、及び式（ＩＸ）及び（Ｘ）の化合物、及び式（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）の化合物は、各々Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３及びＢＩＮＡＰのような適切な触媒及びリガンド、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような適した塩基を利用するカップリング化学によりお互いを反応させることが可能である。反応は通常、しばしば８０℃〜１００℃の範囲の熱条件を必要とする。
【０１０１】
式（ＶＩＩ）の化合物はスキーム４：
【０１０２】
【化２３】

【０１０３】
に従って製造することができる。
化合物（ＩＸ）は、化合物（ＩＶ）について概説した方法により製造することができるが、式中、Ｒ^１８はＲ^１９で置き換えられている。
【０１０４】
式（ＸＩ）の化合物はスキーム５：
【０１０５】
【化２４】

【０１０６】
に従って製造することができる。
式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩａ）及び（ＸＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はそれらは文献で既知であるか、又は当該技術分野で周知の標準的方法により製造することができる。
【０１０７】
方法ｈ）及び方法ｉ）
式（ＸＶ）の及び（ＸＶＩ）化合物、及び式（ＩＩ）及び（ＸＶＩＩ）の化合物は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下、ＴＨＦ又は１、２−ジクロロエタンのような溶媒中で反応させる。
【０１０８】
化合物（ＸＶ）は、化合物（ＩＶ）について概説した方法により製造することができるが、式中、Ｒ^１８は水素で置き換えられている。
式（ＸＶＩ）及び（ＸＶＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はそれらは文献で既知であるか、又は当該技術分野で周知の標準的方法により製造することができる。
【０１０９】
本発明の化合物中の、多様な環置換基の若干数のものは、上に述べた方法に先立ってか又は直後に、標準芳香族置換反応により導入することができ、又は慣用的官能基修飾により発生させることができ、及びそれ自体が本発明の方法の側面に含まれていることが理解されるであろう。こうした反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化が含まれる。こうした方法のための試薬及び反応条件は、化学技術分野では周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、フリーデルクラフト条件下で、例えば、アシルハライド及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）を使用するアシル基の導入；フリーデルクラフト条件下で、例えば、アルキルハライド及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）を使用するアルキル基の導入；及びハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の具体的な例には、例えば、ニッケル触媒での触媒的水素化、又は塩酸存在下、加熱しながらの鉄での処理による、アミノ基へのニトロ基の還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化、が含まれる。
【０１１０】
本明細書に記載した反応のいくつかにおいては、化合物中のいずれかの感受性基を保護することは必要である／望ましいことも理解されるであろう。保護が必要である、又は望ましい例、及び保護のための適した方法は当業者には既知である。慣用的保護基を標準的実施に従って使用することができる（実例としては、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991、を参照されたい）。それ故、もし反応体がアミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含んでいるとしたら、本明細書に記載した反応のいくつかにおいて、前記の基を保護することが望ましい。
【０１１１】
アミノ又はアルキルアミノ基のために適した保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、又はアロイル基（例えば、ベンゾイル）である。上記保護基のための脱保護は、保護基の選択により必然的に変化する。それ故、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基又はアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム又はナトリウム）のような適した塩基での加水分解により除去することができる。もしくは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、塩酸、硫酸又はリン酸又はトリフルオロ酢酸のような適した酸での処理により除去でき、及びベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム炭素のような触媒上での水素化又は、ルイス酸（例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素）での処理により除去することができる。第一級アミノ基に適した代替保護基は、例えば、フタロイル基であり、それは、アルキルアミン（例えば、ジメチルアミノプロピルアミン）での、又はヒドラジンでの処理により除去することができる。
【０１１２】
ヒドロキシ基のために適した保護基は、例えば、アシル基（例えば、アセチルのようなアルカノイル基）、アロイル基（例えば、ベンゾイル）又はアリールメチル基（例えば、ベンジル）である。上記保護基のための脱保護は、保護基の選択により必然的に変化する。それ故、例えば、アルカノイル又はアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム又はナトリウム）のような適した塩基での加水分解により除去することができる。もしくは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム炭素のような触媒上での水素化により除去することができる。
【０１１３】
カルボキシ基のために適した保護基は、例えばエステル化基、例えば水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解により除去することができる、例えばメチル又はエチル基、又は、例えば酸（例えば、トリフルオロ酢酸のような有機酸）での処理により除去することができる、例えばｔ−ブチル基、又は、例えばパラジウム炭素のような触媒上での水素化により除去することができる、例えばベンジル基である。
【０１１４】
保護基は、化学技術分野で周知の慣用的技術を使用し、合成におけるいずれかの都合のよい段階で除去することができる。
前に本明細書で述べたように、本発明で定義した化合物は、化合物のＢ−Ｒａｆ阻害活性から生じると考えられる抗癌活性を所有する。これらの特性は、例えば、以下に示した方法を使用して評価することができる：
【０１１５】
Ｂ−ＲａｆインビトロＥＬＩＳＡアッセイ
ヒト組換え精製野生型Ｈｉｓ−Ｂ−Ｒａｆプロテインキナーゼの活性は、Ｂ−Ｒａｆ基質、ヒト組換え精製ＨＩｓ由来（脱タグ）ＭＥＫ１のリン酸化を測定する、酵素連結免疫吸着（ＥＬＩＳＡ）アッセイフォーマットを使用してインビトロで決定した。本反応は、３８４ウェルプレート中、２５μｌの総反応容量で、種々の濃度の化合物又は化合物なしで、４０ｍＭ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸半ナトリム塩（ＨＥＰＥＳ）、５ｍＭ １，４−ジチオ−ＤＬ−スレイトール（ＤＴＴ）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及び０．２Ｍ ＮａＣｌ（１ｘＨＥＰＥＳ緩衝液）中の２．５ｎＭ Ｂ−Ｒａｆ、０．１５μＭ ＭＥＫ１及び１０μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を利用した。Ｂ−Ｒａｆ及び化合物を１ｘＨＥＰＥＳ緩衝液中、２５℃で１時間プリインキュベートした。１ｘＨＥＰＥＳ緩衝液にＭＥＫ１及びＡＴＰを加えることにより反応を開始させ、２５℃で５０分インキュベートし、１０μｌの１７５ｍＭ ＥＤＴＡ−１ｘＨＥＰＥＳ緩衝液（最終濃度５０ｍＭ）の添加により反応を停止させた。５μｌのアッセイ混合物を５０ｍＭ ＥＤＴＡ−１ｘＨＥＰＥＳ緩衝液で１：２０に希釈し、３８４ウェルブラック高タンパク質結合プレートに移し、４℃で一夜インキュベートした。プレートを０．１％トウィーン（Ｔｗｅｅｎ）２０含有トリス（ｔｒｉｓ）緩衝化塩溶液（ＴＢＳＴ）中で洗浄し、５０μｌのSuperblock（Pierce）で２５℃にて１時間ブロックし、ＴＢＳＴ中で洗浄し、ＴＢＳで１：１０００に希釈した５０μｌのウサギポリクローナル抗ホスホ−ＭＥＫ抗体（Cell Signaling）と、２５℃で２時間インキュベートし、ＴＢＳＴで洗浄し、ＴＢＳで１：２０００に希釈した５０μｌのヤギ抗ウサギ西洋ワサビペルオキシダーゼ−連結抗体（Cell Signaling）と２５℃で１時間インキュベートし、ＴＢＳＴで洗浄した。５０μｌの蛍光発生ペルオキシダーゼ基質（Quantablu-Pierce）を加え、続いて４５〜６０分インキュベートし、５０μｌのQuantabluSTOP（Pierce）を加えた。青い蛍光生成物をTECAN Ultraプレートリーダーを使用し、励起３２５ｎｍ及び発光４２０ｎｍで検出した。データをグラフ化し、Excel Fit（Microsoft）を使用してＩＣ_５０を計算した。
【０１１６】
上記インビトロアッセイで試験した場合、本発明の化合物は、３０μＭ未満の活性を示した。例えば、以下の結果を得た：
【０１１７】
【表１】

【０１１８】
本発明のさらなる側面に従うと、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒に、本明細書で前に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１１９】
組成物は、例えば、錠剤又はカプセルのような経口投与に適した、滅菌溶液、懸濁液又は乳濁液のような非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入を含んで）に適した、軟膏又はクリームのような局所投与に適した、又は座剤のような直腸投与に適した形態であることができる。
【０１２０】
一般に、上記組成物は、慣用的賦形剤を使用し、慣用的様式で製造することができる。
式（Ｉ）の化合物は通常、１〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で温血動物に投与されるであろうが、このことは通常療法的有効量を提供する。好ましくは、１０〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の日用量が用いられる。しかしながら、日用量は、治療されるホスト、投与の個々の経路、及び治療されている病気の重度に依存して、必然的に変化するであろう。従って、最適用量は、特定の患者を治療している医師が決定してもよい。
【０１２１】
従って、本発明のさらなる側面に従うと、療法によるヒト又は動物の体の治療方法に使用するための、本明細書で前に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１２２】
我々は、本発明で定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が有効な抗癌剤であることを発見しており、その特性は、それらのＢ−Ｒａｆ阻害特性から生じると考えられる。従って、本発明の化合物は、単独で又は一部Ｂ−Ｒａｆにより仲介される疾患又は医学的状態の治療において有用であることが期待され、即ち、本化合物は、こうした治療を必要としている温血動物においてＢ−Ｒａｆ阻害効果を生み出すために使用することができる。
【０１２３】
それ故、本発明の化合物は、Ｂ−Ｒａｆの阻害により特徴付けられる、癌を治療するための方法を提供し、即ち、本化合物は、Ｂ−Ｒａｆの阻害により単独で又は一部仲介される抗癌効果を生み出すために使用することができる。
【０１２４】
Ｂ−Ｒａｆの突然変異を活性化することは、限定されるわけではないが、黒色腫、甲状腺乳頭腫瘍、胆管癌、結腸、卵巣及び肺癌を含む多くのヒト癌で観察されているので、本発明のこうした化合物は、広範囲の抗癌特性を有することが期待される。それ故、本発明の化合物は、これらの癌に対して抗癌活性を有するであろう。加えて、本発明の化合物は、白血病、リンパ様悪性腫瘍、及び肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房及び膵臓のような組織における癌腫及び肉腫のような充実性腫瘍に対する活性を有するであろう。特に、本発明のこうした化合物は、例えば、皮膚、結腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発性及び再発性充実性腫瘍の増殖を都合よく遅くすることが期待される。より特定的には、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、Ｂ−Ｒａｆと関連している原発性及び再発性充実性腫瘍、特に、例えば、皮膚、結腸、甲状腺、肺及び卵巣特定の腫瘍を含む、それらの増殖及び広がりが著しくＢ−Ｒａｆに依存している腫瘍の増殖を阻害することが期待される。特に、本発明の化合物は黒色腫の治療に有用である。
【０１２５】
それ故、本発明のこの側面に従うと、医薬品として使用するための、本明細書で前に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
本発明のさらなる側面に従うと、ヒトのような温血動物でのＢ−Ｒａｆ阻害効果の発生に使用するための医薬の製造における、本明細書で前に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０１２６】
それ故、本発明のこの側面に従うと、ヒトのような温血動物での抗癌効果の発生に使用するための医薬品の製造における、本明細書で前に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０１２７】
本発明のさらなる側面に従うと、黒色腫；甲状腺乳頭腫瘍；胆管癌；結腸癌；卵巣癌；肺癌；白血病；リンパ様悪性腫瘍；肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房及び膵臓の癌腫及び肉腫；及び皮膚、結腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発性及び再発性充実性腫瘍；の治療における使用のための医薬品の製造における、本明細書で前に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０１２８】
本発明のこの側面のさらなる様相に従うと、Ｂ−Ｒａｆ阻害効果を生み出す治療を必要としている、ヒトのような温血動物においてＢ−Ｒａｆ阻害効果を生み出すための方法が提供され、その方法は、上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含んでなる。
【０１２９】
本発明のこの側面のさらなる様相に従うと、抗癌効果を生み出す治療を必要としている、ヒトのような温血動物において抗癌効果を生み出すための方法が提供され、その方法は、上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含んでなる。
【０１３０】
本発明のこの側面の追加の様相に従うと、黒色腫；甲状腺乳頭腫瘍；胆管癌；結腸癌；卵巣癌；肺癌；白血病；リンパ様悪性腫瘍；肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房及び膵臓の癌腫及び肉腫；及び皮膚、結腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発性及び再発性充実性腫瘍の治療を必要としているヒトのような温血動物においてそのような治療をする方法が提供され、その方法は、本明細書で上に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含んでなる。
【０１３１】
本発明のさらなる側面において、ヒトのような温血動物においてＢ−Ｒａｆ阻害効果の発生に使用するための、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒に、本明細書で前に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１３２】
本発明のさらなる側面において、ヒトのような温血動物において抗癌効果の発生に使用するための、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒に、本明細書で前に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１３３】
本発明のさらなる側面において、ヒトのような温血動物における黒色腫；甲状腺乳頭腫瘍；胆管癌；結腸癌；卵巣癌；肺癌；白血病；リンパ様悪性腫瘍；肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房及び膵臓の癌腫及び肉腫；及び皮膚、結腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発性及び再発性充実性腫瘍の治療に使用するための、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒に、本明細書で前に定義した式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１３４】
本発明のさらなる側面に従うと、ヒトのような温血動物においてＢ−Ｒａｆ阻害効果の発生に使用するための医薬品の製造における、Ｎ−（５−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０１３５】
それ故、本発明のこの側面に従うと、ヒトのような温血動物において抗癌効果の発生に使用するための医薬品の製造における、Ｎ−（５−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド又はそれらの薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０１３６】
本発明のさらなる側面に従うと、黒色腫；甲状腺乳頭腫瘍；胆管癌；結腸癌；卵巣癌；肺癌；白血病；リンパ様悪性腫瘍；肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房及び膵臓の癌腫及び肉腫；及び皮膚、結腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発性及び再発性充実性腫瘍の治療における使用のための、Ｎ−（５−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０１３７】
本発明のこの側面のさらなる様相に従うと、Ｂ−Ｒａｆ阻害効果を生み出す治療を必要としているヒトのような温血動物においてＢ−Ｒａｆ阻害効果を生み出すための方法が提供され、その方法は、Ｎ−（５−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含んでなる。
【０１３８】
本発明のこの側面のさらなる様相に従うと、抗癌効果を生み出す治療を必要としているヒトのような温血動物において抗癌効果を生み出すための方法が提供され、その治療は、Ｎ−（５−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含んでなる。
【０１３９】
本発明のこの側面の追加の様相に従うと、黒色腫；甲状腺乳頭腫瘍；胆管癌；結腸癌；卵巣癌；肺癌；白血病；リンパ様悪性腫瘍；肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房及び膵臓の癌腫及び肉腫；及び皮膚、結腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発性及び再発性充実性腫瘍の治療を必要としているヒトのような温血動物においてそのような治療をする方法が提供され、その方法は、Ｎ−（５−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含んでなる。
【０１４０】
本発明のさらなる側面において、ヒトのような温血動物においてＢ−Ｒａｆ阻害効果の発生に使用するための、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒に、Ｎ−（５−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１４１】
本発明のさらなる側面において、ヒトのような温血動物において抗癌効果の発生に使用するための、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒に、Ｎ−（５−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１４２】
本発明のさらなる側面において、ヒトのような温血動物における黒色腫；甲状腺乳頭腫瘍；胆管癌；結腸癌；卵巣癌；肺癌；白血病；リンパ様悪性腫瘍；肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房及び膵臓の癌腫及び肉腫；及び皮膚、結腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発性及び再発性充実性腫瘍の治療に使用するための、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒に、Ｎ−（５−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１４３】
本明細書で前に定義したＢ−Ｒａｆ阻害治療は、単独療法として適用することができるが、又は本発明の化合物に加えて、慣用的手術又は放射線療法又は化学療法を含むこともできる。こうした化学療法は、一つ又はそれより多くの、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤を含むことができる。
【０１４４】
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シス−プラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素などの葉酸拮抗薬）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド類、およびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン）；のような医療腫瘍学で使用される抗増殖性／抗新生物性薬剤及びそれらの組み合わせ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、エストロゲン受容体下方調節剤（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、黄体ホルモン剤（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストラゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエクセメスタン）及びフィナステリドのような５α−レダクターゼ阻害剤のような細胞増殖抑制性薬剤；
（ｉｉｉ）癌細胞侵襲を阻害する剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、及びウロキナーゼプラスミノゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、こうした阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチン（商標）］及び抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、及び、例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するものような抗血管新生剤（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ［アバスチン（商標）］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４に開示されているものような化合物）及び他の機構で働く化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３阻害剤及びアンギオスタチン）；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４、及び国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３に開示されている化合物のような血管障害剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ ２５０３のような、上に掲げた標的に向かうもの、抗ｒａｓアンチセンス；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置き換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌ニトロレダクターゼを使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子−指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び多剤耐性遺伝子療法のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含む遺伝子療法アプローチ；
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させる生体外及び生体内アプローチ、Ｔ−細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカイン−トランスフェクト樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイン−トランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチ、及び抗抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む免疫療法アプローチ；
（ｘ）例えば、ＣＤＫ阻害剤（例えば、フラボピリドール）及び細胞周期チェックポイント他の阻害剤（例えば、チェックポイントキナーゼ）；有糸分裂及び細胞質分裂調節に含まれるオーロラキナーゼ及び他のキナーゼ（例えば、有糸分裂キネシン）の阻害剤；及びヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含む、細胞周期阻害剤；及び
（ｘｉ）エンドセリンＡアンタゴニスト、及びエンドセリンＢアンタゴニスト及びエンドセリンＡ及びＢアンタゴニストを含むエンドセリンアンタゴニスト；例えば、ＺＤ４０５４及びＺＤ１６１１（ＷＯ９６ ４０６８１）、アトラセンタン及びＹＭ５９８。
【０１４５】
こうした共同治療は、治療の個々の構成要素の、同時、連続的又は別々の投薬により達成することができる。こうした組み合わせ製品は、本明細書で前に記載した用量範囲内の本発明の化合物、及びその適切な用量範囲内の、他の薬理学的に活性な剤を用いる。
【０１４６】
療法的医学におけるそれらの使用に加え、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容できる塩は、新規療法剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物における、Ｂ−Ｒａｆの阻害剤の効果の評価のための試験管内及び生体内試験システムの開発及び標準化における、薬理学的道具としても有用である。
【０１４７】
上記の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用及び医薬品製造態様においては、本明細書に記載された化合物の代わりの及び好ましい態様もまた適用される。
【０１４８】
実施例
ここで本発明は以下の非制限的実施例により例示されるが、ここにおいて特に記載しない限り：
（ｉ）温度は摂氏度（℃）で与えられており；操作は室温又は外界温度、即ち、１８〜２５℃の範囲の温度で実施され；
（ｉｉ）有機溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥され；溶媒の蒸発は、減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）、６０℃までの浴温度で、ロータリーエバポレーターを使用して実施され；
（ｉｉｉ）一般に、反応の経過はＴＬＣにより追跡され、そして反応時間は例示のためのみに与えられており；
（ｉｖ）最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルを有しており；
（ｖ）収率は例示のためのみに与えられており、必ずしも入念なプロセス開発により得ることができたものではなく；もしより以上の材料が必要とされるならば製造を繰り返し；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータは、与えられている場合、主たる診断的プロトンについてのデルタ値の形であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と比較した百万分率（ｐｐｍ）で与えられており、特に記載しない限り、溶媒として過重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ_６）を使用して４００ＭＨｚで決定し；
（ｖｉｉ）化学記号は通常の意味を有しており；ＳＩ単位及び記号が使用されており；
（ｖｉｉｉ）溶媒比は容量：容量（ｖ／ｖ）用語で与えられており；及び
（ｉｘ）質量スペクトルは、直接暴露プローブを使用し、化学イオン化（ＣＩ）モードで７０電子ボルトの電子エネルギーで実施し；示されたイオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速電子衝撃（ＦＡＢ）又はエレクトロンスプレー（ＥＳＰ）により達成し；ｍ／ｚについての値が与えられており；一般に、親質量を示すイオンのみが報告されており；そして特に記載しない限り、引用された質量イオンは（ＭＨ）^＋であり；
（ｘ）合成が、以前の実施例に記載したものに類似していると記載されている場合、使用された量は、以前の実施例で使用された量とミリモル比で均等であり；
（ｘｉ）以下の略語が使用されており；
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＴＨＦ テトラヒドロフラン；ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル；Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；ＢＩＮＡＰ （＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＣＭ ジクロロメタン；及びＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド；
（ｘｉｉ）「ＩＳＣＯ」は、ISCO, Inc, 4700 superior street Lincoln, NE, USA から得られた使用説明書に従って使用された、１２ｇ及び４０ｇの販売前に充填されたシリカゲルカートリッジを使用する順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを指している；及び
【０１４９】
実施例１
Ｎ−（２−メチル−５−｛［３−（メチルチオ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド
Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド塩酸塩（方法４；１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、３−（メチルチオ）安息香酸（５９ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４５ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）及びＤＩＥＡ（２７５μＬ、１．５８５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのシンチレーションバイアルに加えた。反応混合物を２５℃で一夜振盪した。水（１０ｍｌ）を徐々に加えると生成物が沈澱した。生じた沈殿物を水（１０ｍｌ）で洗浄し、単離しそして真空オーブン中、７０℃で一夜乾燥すると、表題化合物９８．４ｍｇ（７３％）を固形物として得た。NMR: 2.25 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 7.27 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.17 (d, 2H), 10.32 (d, 2H); m/z: 429 。
【０１５０】
実施例２〜７５
以下の化合物を、Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド塩酸塩（方法４）及び適切なＳＭを使用し、実施例１の方法により製造した。いくつかの場合、さらなる精製が必要とされた（超臨界流体及び／又は逆相分取ＨＰＬＣ）。
【０１５１】
【表２】

【０１５２】
【表３】

【０１５３】
【表４】

【０１５４】
【表５】

【０１５５】
【表６】

【０１５６】
【表７】

【０１５７】
【表８】

【０１５８】
【表９】

【０１５９】
【表１０】

【０１６０】
【表１１】

【０１６１】
【表１２】

【０１６２】
【表１３】

【０１６３】
【表１４】

【０１６４】
【表１５】

【０１６５】
【表１６】

【０１６６】
【表１７】

【０１６７】
【表１８】

【０１６８】
【表１９】

【０１６９】
【表２０】

【０１７０】
実施例７６
Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド
キノキサリン−６−カルボン酸（１４１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（３ｍｌ）溶液を８０℃で１時間加熱した。揮発成分を減圧下で除去した。得られた残渣のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．２８ｍｌ、１．６０ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（方法５７；１１８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を加え、反応混合物を２５℃で３０分攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏ間に分配し、有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４（ｓ））した。減圧下で溶媒を除去し、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、７５．０ｍｇの表題化合物（４２．０％）を得た。NMR (300MHz): 10.63 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.88-8.19 (m, 3H), 7.50-7.86 (m, 3H), 7.36 (t, 1H), 1.76 (s, 6H); m/z 454。
【０１７１】
実施例７７〜８０
以下の化合物を、適切なＳＭ及びキノキサリン−６−カルボン酸を使用し、実施例７６の方法により製造した。
【０１７２】
【表２１】

【０１７３】
実施例８１
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（キノキサリン−６−イルアミノ）フェニル］ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（方法６０；０．１５０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、６−ブロモキノキサリン（０．１０９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０２４ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３２ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１４７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下の封管中、トルエン（３ｍｌ）に混合し、１００℃で１５時間加熱した。反応混合物は珪藻土を通して濾過し、濃縮し、そして逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。NMR (300 MHz): 10.24 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.77-7.90 (m, 3H), 7.62-7.72 (m, 1H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.45 (dd, 1.98, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.67 (s, 6H); m/z 422。
【０１７４】
実施例８２
Ｎ−（２−メチル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝フェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド
Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド塩酸塩（方法４；０．０８０ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．０４４ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５９ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）中で混合し、２５℃で５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。NMR (300 MHz): 10.05 (s, 1H), 8.94-9.05 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.10-8.22 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58-7.65 (m, 1H), 7.45-7.57 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.44 (dd, 1H), 4.33 (s, 2H), 2.05 (s, 3H); m/z 437。
【０１７５】
実施例８３
以下の化合物を、適切なＳＭ及びＮ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（方法６５）を使用し、実施例８２の方法により製造した。
【０１７６】
【表２２】

【０１７７】
実施例８４
Ｎ−（５−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド
Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド塩酸塩（方法４；０．０８０ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルクロリド（０．０７１、０．３５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１１５ｍｌ、０．７５９ｍｍｏｌ）を４ｍｌの無水ＤＣＭ中で混合し、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。NMR (300 MHz): 10.28 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.01 (d, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.24-8.36 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.57 (s, 9H); m/z 443。
【０１７８】
実施例８５
２，３−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（方法６５；０．０８０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２，３−ジメチルキノキサリン−６−カルボン酸（０．０５５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１４１μｌ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を、ＨＡＴＵ（０．１２３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５０℃で１５時間攪拌した。反応をＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＣｌ（飽和）で、次にＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥し、減圧下で除去した。生じた固形物を逆相分取クロマトグラフィーにより精製した。NMR (300 MHz): 10.45 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.14-8.28 (m, 3H), 8.02 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 2.67 (s, 6H), 2.21 (s, 3H); m/z 479。
【０１７９】
実施例８６
以下の化合物を、適切なＳＭ及び方法６５を使用し、実施例８５の方法により製造した。
【０１８０】
【表２３】

【０１８１】
実施例８７
Ｎ−｛２−メチル−５−［（３−ニトロベンジル）アミノ］フェニル｝キノキサリン−６−カルボキサミド
５０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド塩酸塩（方法４；５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３５μｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、１−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゼン（５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で３時間振盪した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）上に注ぎ、生じた固形物を濾過して集め、水で洗浄した。固形物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、８ｍｇの表題化合物を得た。NMR : 10.09 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.08 (s, 3H); m/z 414。
【０１８２】
実施例８８
Ｎ−（５−｛［３−アミノ−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド
ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１４ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−［（｛４−メチル−３−［（キノキサリン−６−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝カルバメート（実施例４４；３１４ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）を２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、褐色粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製すると、３６ｍｇ（１４％）の表題化合物を白色固形物として得た。NMR (300 MHz): 10.28 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.07-8.93 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.39-8.24 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 7.02-6.94 (m, 1H), 6.90-6.78 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.62 (s, 6h); m/z 464。
【０１８３】
実施例８９
２−クロロ−Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（方法６０；０．６９４ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を２−クロロキノキサリン−６−カルボニルクロリド（方法１０６；０．５３７ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６５ｍｌ、１１．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液に加え、２５℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた生成物はさらに精製することなく使用した；m/z 484。
【０１８４】
実施例９０
Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−［（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミノ］キノキサリン−６−カルボキサミド
３−ピペリジン−１−イルプロパン−１−アミン（１ｍｌ）を、２−クロロ−Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（実施例８９；０．０６０ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）攪拌溶液に加え、反応混合物を６０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を逆相セミ分取ＨＰＬＣにより精製した。NMR (300 MHz): 10.35 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.01-8.20 (m, 2H), 7.80-7.99 (m, 2H), 7.71-7.79 (m, 1H), 7.52-7.70 (m, 2H), 7.21-7.36 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 3.33-3.61 (m, 4H), 2.99-3.25 (m, 2H), 2.77-2.96 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.96 - 2.10 (m, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.58-1.89 (m, 4H), 1.28-1.53 (m, 2H); m/z 590。
【０１８５】
実施例９１〜９９
以下の化合物を、適切なＳＭ及び２−クロロ−Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド（実施例８９）を使用し、実施例９０の方法により製造した。
【０１８６】
【表２４】

【０１８７】
【表２５】

【０１８８】
【表２６】

【０１８９】
出発物質の製造
方法１
ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチル３−ニトロフェニル）カルバメート
炭酸カリウム（１７２．３３ｇ、１．２５ｍｏｌ）を水（７００ｍｌ）及びＴＨＦ（７００ｍｌ）に加えた混合物に、０℃で４−メチル３−ニトロアニリン（６３．２５ｇ、０．４１ｍｏｌ）のＴＨＦ（７００ｍｌ）溶液を加え、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９９．７８ｇ、０．４６ｍｏｌ）のＴＨＦ（７００ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を次に窒素下で攪拌し、１５時間で２５℃まで温めた。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した；m/z 251[M-H]^-。
【０１９０】
方法２
ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−４−メチルフェニル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチル３−ニトロフェニル）カルバメート（方法１；３１．５４ｇ、０．１２５ｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．７１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍｌ）に加え、４５ｐｓｉの水素下で９０分振盪した。反応混合物は珪藻土を通して濾過し、減圧下で濃縮すると、２６．６２ｇの表題生成物を得た（９６％）；NMR (300 MHz): 8.93 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.47 (dd, 1H), 4.74 (s, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。
【０１９１】
方法３
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−メチル３−［（キノキサリン−６−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−４−メチルフェニル）カルバメート（方法２；５０．１０ｇ、０．２３ｍｏｌ）、キノキサリン−６−カルボン酸（５０．１０ｇ、０．２３ｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（７０ｍｌ、０．６８ｍｏｌ）のＤＭＦ（５７５ｍｌ）溶液をＨＡＴＵ（９４．３ｇ、０．２５ｍｏｌ）で処理した。反応液を２５℃で２４時間攪拌した。反応をＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＣｌ（飽和）そして次にＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥し、減圧下で除去した。生じた固形物をＤＣＭ／ヘキサンから再結晶化すると、生成物を褐色結晶として得た；m/z 379。
【０１９２】
方法４
Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−メチル３−［（キノキサリン−６−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝カルバメート（方法３；１０７．７６ｇ、０．２９ｍｏｌ）にジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。反応液を２５℃で２４時間攪拌した。二倍量のジエチルエーテルを加えると生成物の沈澱が生じ、それを吸引濾過により集めると７２．１１ｇ（７９％）が得られた; m/z 279。
【０１９３】
方法５
４−フルオロ−３−メチル安息香酸メチル
４−フルオロ−３−メチル安息香酸（５．０ｇ、０．０３２ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９．０ｇ、０．０６４ｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍｌ）攪拌溶液にヨードメタン（２．４ｍｌ、０．０３８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１５時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、生じた残渣をＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した； m/z 169。
【０１９４】
方法６
３−（ブロモメチル）−４−クロロ安息香酸メチル
４−クロロ−３−メチル安息香酸メチル（２．５０ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（３．００ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５０ｍｌ）溶液をアゾビスイソブチロニトリル（５００ｍｇ）で処理した。溶液を８０℃で４時間攪拌した後、室温まで冷却した。反応混合物は珪藻土を通して濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、２．７０ｇの表題化合物を白色固形物として得た（７６％）；m/z 264 。
【０１９５】
方法７〜１１
以下の化合物を、適切なＳＭ及びＮ−ブロモスクシンイミドを使用し、方法６の方法により製造した。
【０１９６】
【表２７】

【０１９７】
方法１２
３−シアノメチル−安息香酸メチルエステル
３−（ブロモメチル）安息香酸メチル（１３．５ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）及びシアン化ナトリウム（４．３３ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）及び水（１ｍｌ）懸濁液を７５℃で５時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、７．２ｇ（７０％）の無色油状物を得た。NMR: 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); m/z 175。
【０１９８】
方法１３〜２０
以下の化合物を、適切なＳＭ及びシアン化ナトリウムを使用し、方法１２の方法により製造した。
【０１９９】
【表２８】

【０２００】
方法２１
５−（ベンジルオキシ）イソフタル酸ジメチル
５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル（１７．３グラム、８２．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２．７グラム、１６４．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に加えた混合物に、臭化ベンジル（１０．８ｍｌ、９０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５０ｍｌ）で希釈し、水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を保持し、Ｈ_２Ｏ、次に食塩水で洗浄し、乾燥した。減圧下で溶媒を除去すると、表題化合物を得た（２５．５ｇ，９１．１％）; NMR (300 MHz): 8.23, (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.25-7.40 (m, 5H), 3.87 (s, 6H)。
【０２０１】
方法２２
３−（ベンジルオキシ）−５−（メトキシカルボニル）安息香酸
５−（ベンジルオキシ）イソフタル酸ジメチル（方法２１；２４．７ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）、メタノール（２００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）の溶液にＮａＯＨ（２．９６ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１５時間攪拌した。反応混合物を、減圧下、その元の容量の３分の１にまで濃縮し、２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１０に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で洗浄し、水相を保持した。水相を濃ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、そして減圧下で溶媒を除去すると表題化合物を得た（１２．５ｇ、収率５３．２％）; NMR (300 MHz): 8.29 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.26 -7.40 (m, 5H), 5.09 (s 2H), 3.88 (s, 3H)。
【０２０２】
方法２３
３−（ベンジルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル
３−（ベンジルオキシ）−５−（メトキシカルボニル）安息香酸（方法２２；１１．５ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３．５ｍｌ、９６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）攪拌懸濁液に、クロロギ酸イソブチル（１．０５ｍｌ、４８．２ｍｍｏｌ）を、０℃で１５分で加えた。反応物を放置して２５℃まで温めた。反応混合物は珪藻土を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生じた粗混合無水物のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を１５分で加えた。２５℃で１時間攪拌後、追加の水素化ホウ素ナトリウム（１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で、その元の容量の４分の１にまで濃縮し、次に水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。生じた残渣を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、２．９ｇの表題化合物を得た; NMR (300 MHz): 7.14-7.66 (m, 8H), 5.03 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)。
【０２０３】
方法２４
３−（ヒドロキシメチル）−５−ニトロ安息香酸メチル
方法２４は、J. Med. Chem., 2003, Vol. 46, No. 19, 4050-4062 に記載されている方法に従って製造した；m/z 212。
【０２０４】
方法２５
３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−５−ニトロ安息香酸メチル
３−（ヒドロキシメチル）−５−ニトロ安息香酸メチル（方法２４；７９０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６８０μｌ、４．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、塩化メタンスルホニル（４３５μｌ、５．６２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＤＣＭを減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を１０％ＨＣｌ水溶液、食塩水で洗浄し、次ぎに乾燥させると１．０６ｇ（９８％）が得られた； NMR (300 MHz): 3.04 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.80 (s, 1H)。
【０２０５】
方法２６〜２７
以下の化合物を適切なＳＭ及び塩化メタンスルホニルを使用し、方法２５の方法により製造した。
【０２０６】
【表２９】

【０２０７】
方法２８
３−（ベンジルオキシ）−５−（シアノメチル）安息香酸メチル
３−（ベンジルオキシ）−５−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝安息香酸メチル（方法２６；２．１４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液をシアン化ナトリウム（０．４５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を２５℃で１．５時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した。有機相を保持し、乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（シリカ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により０．５グラムの表題化合物（収率３０％）を得た；NMR (300 MHz): 7.61-7.63 (m, 2H), 7.26-7.37 (m, 6H), 5.03 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.67 (s, 2H)。
【０２０８】
方法２９〜３０
以下の化合物を適切なＳＭ及びシアン化ナトリウムを使用し、方法２８の方法により製造した。
【０２０９】
【表３０】

【０２１０】
方法３１
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチルエステル
３−シアノメチル−安息香酸メチルエステル（方法１２；７．２ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（８０ｍｌ）溶液を水素化ナトリウム（６０％，４．９ｇ、１２３．３ｍｍｏｌ）で処理した。次ぎにヨウ化メチルを０℃で滴下した。反応混合物を２５℃で１２時間攪拌した。次ぎに反応混合物を水（２００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、５．５ｇ（６６％）の無色油状物を得た；NMR: 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.62 (s, 6H); m/z 203。
【０２１１】
方法３２〜４５
以下の化合物を適切なＳＭ及びヨウ化アルキルを使用し、方法３１の方法により製造した。
【０２１２】
【表３１】

【０２１３】
方法４６
２−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−メチルプロパンニトリル
２−メチル−２−（２−チエニル）プロパンニトリル（方法３５；２６０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．８ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却した。冷却反応液に、１．２６ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液）を滴下した。生じた明るい黄色の混合物を１時間攪拌させた後、無水ＤＭＦ（０．３３０ｍｌ、４．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−７８℃で６時間攪拌した後、２５ｍｌの飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると、２７１ｍｇの表題化合物（８８％）を無色油状物として得た；m/z 180。
【０２１４】
方法４７
以下の化合物を適切なＳＭを使用し、方法４６の方法により製造した。
【０２１５】
【表３２】

【０２１６】
方法４８
５−（１−シアノ−１−メチルエチル）チオフェン−２−カルボン酸
２−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−メチルプロパンニトリル（方法４６；０．２７１ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−プロパノール（７．５ｍｌ）及び２−メチル−２−ブテン（４．５ｍｌ）溶液を、ＮａＣｌＯ_２（１．２２ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ）及びＮａＨ_２ＰＯ_４（１．４５ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（７ｍｌ）溶液の滴下により処理した。反応混合物を２５℃で３０分攪拌し、次ぎに溶媒を減圧下で除去した。生成物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で洗浄し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し（５０ｍｌ）、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると、０．２６５ｇの表題化合物（９０％）を白色固形物として得た；m/z 196。
【０２１７】
方法４９〜５０
以下の化合物を適切なＳＭを使用し、方法４８の方法により製造した。
【０２１８】
【表３３】

【０２１９】
方法５１
２−メチル−２−（６−メチルピリジン−２−イル）プロパンニトリル
２−フルオロ６−メチルピリジン（１．００ｇ、９．００ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパンニトリルの無水トルエン（３０ｍｌ）溶液を、カリウムヘキサメチルジシラジド（１３．５ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を１時間還流した後、２５℃まで冷却した。次ぎに反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４（ｓ）で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５：１）を利用するシリカゲルで精製すると、０．９９０ｇ（７０％）の表題化合物を無色油状物として得た； m/z 162。
【０２２０】
方法５２
６−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン−２−カルボン酸
２−メチル−２−（６−メチルピリジン−２−イル）プロパンニトリル（方法５１；０．８５０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍｌ）溶液を二酸化セレン（２．６４ｇ、２３．８７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を７２時間加熱還流した。ピリジンを減圧下で除去し、生じた残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を１Ｎ ＨＣｌ、そして次ぎに食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ＩＳＣＯシステム（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １０：１）を利用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、０．３１３ｇ（３２％）の表題化合物を白色固形物として得た；m/z 191。
【０２２１】
方法５３
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ベンズアミド
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−安息香酸（方法７３；２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）攪拌溶液に、４−フルオロ−３−ニトロアニリン（１７４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．５５ｍｌ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１０時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏ間に分配した。有機層をＨ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４（ｓ））。溶媒を減圧下で除去すると、３３０ｍｇ（９５％）の表題化合物を得た；m/z 328 。
【０２２２】
方法５４〜５６
以下の化合物を適切なＳＭ及び方法７３を使用し、方法５３の方法により製造した。
【０２２３】
【表３４】

【０２２４】
方法５７
Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド
塩化アンモニウム（２７３ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５ｍｌ）溶液に、３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ベンズアミド（方法５３；３３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液及び鉄粉（２８３ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７８℃で１時間攪拌した後、５０℃で濾過した。濾液を集め、溶媒を減圧下で除去した。残渣にＤＣＭい溶解して濾過した。濾液を集め、溶媒を減圧下で除去すると、１６３ｍｇの表題化合物（５４．７％）を得た；m/z 298。
【０２２５】
方法５８〜６０
以下の化合物を適切なＳＭ及び鉄粉を使用し、方法５７の方法により製造した。
【０２２６】
【表３５】

【０２２７】
方法６１
４−クロロベンゼン−１，３−ジアミン
塩化アンモニウム（１．５７ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）溶液に、２−クロロ−５−ニトロアニリン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及び鉄粉（１．６２ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７８℃で１時間攪拌し、次ぎに５０℃で濾過した。濾液を集め、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、濾過した。濾液を集め、溶媒を減圧下で除去すると、３３７ｍｇの表題化合物（４１％）を得た；m/z 143。
【０２２８】
方法６２
以下の化合物を適切なＳＭ及び鉄粉を使用し、方法６１の方法により製造した。
【０２２９】
【表３６】

【０２３０】
方法６３
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−安息香酸（方法７３；２６８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）攪拌溶液に、４−クロロベンゼン−１，３−ジアミン（方法６１；３３７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８０８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．７４ｍｌ、４．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１０時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏに分配した。有機層をＨ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４（ｓ））。溶媒を減圧下で除去すると、３３０ｍｇ（９８％）の表題化合物を得た；m/z 314。
【０２３１】
方法６４
以下の化合物を適切なＳＭ及び方法７３を使用し、方法６３の方法により製造した。
【０２３２】
【表３７】

【０２３３】
方法６５
Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩
メタノール（２０ｍｌ）中のＮ−（４−メチル３−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（方法１０３；３．７ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（３７０ｍｇ）を、４０ｐｓｉのＨ_２下で３時間振盪した。反応混合物は次ぎに珪藻土を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を３０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液に溶解し、溶媒を減圧下で除去すると表題化合物（３．６６ｇ、９７％）を得た；m/z 295。
【０２３４】
方法６６
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−ヒドロキシ安息香酸メチル
メタノール中の３−（ベンジルオキシ）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチル（方法３６；０．２００ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ炭素（０．０２０ｇ）を、５０ｐｓｉ下で１時間振盪した。反応混合物は次ぎに珪藻土を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した；NMR (300 MHz): 7.68 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.19 (s, 1H,) 3.86 (s, 3H), 1.67 (s, 6H)。
【０２３５】
方法６７
３−アミノ−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチル
メタノール中の３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−ニトロ安息香酸メチル（方法３７；０．０６８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ炭素（５ｍｇ）を、５０ｐｓｉ下で３時間振盪した。反応混合物は次ぎに珪藻土を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した；m/z 249。
【０２３６】
方法６８
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−（ジメチルアミノ）安息香酸メチル
３−アミノ−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチル（方法６７；２９０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍｌ）溶液を炭酸カリウム（５５０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（４２０μｌ、６．６５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を８０℃で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、水で洗浄した。有機層をＮａＣｌ（飽和）及び次ぎにＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥し、減圧下で除去すると、２６１ｍｇ（８０％）の粗オレンジ色油状物を得た；m/z 246。
【０２３７】
方法６９
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチル
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６９ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチル（方法６７；５７ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０８ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（３：１）攪拌溶液に加えた。反応混合物を１５時間攪拌させ、水層を分離した。有機層を保持し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ＩＳＣＯシステム（３０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）を利用してシリカゲルで精製すると、表題化合物（４１ｍｇ、５０％）を白色固形物として得た；m/z 318。
【０２３８】
方法７０
３−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチル
３−アミノ−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチル（方法６７；３５０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．８３８ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、塩化メタンスルホニル（０．３１０ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間攪拌させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１０％ＨＣｌ（水溶液）で洗浄した。有機層をＮａＣｌ（飽和）及び次ぎにＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥し、減圧下で除去すると、表題化合物（４３０ｍｇ、７２％）を黄色固形物として得た；NMR (300 MHz): 8.26 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.46 (s, 6H), 1.81 (s, 6H)。
【０２３９】
方法７１
３−（アセチルアミノ）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチル
３−アミノ−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチル（方法６７；３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２１０ｍｌ、１．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に塩化アセチル（０．１０８ｍｌ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１０％ＨＣｌ（水溶液）で洗浄した。有機層をＮａＣｌ（飽和）及び次ぎにＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥し、減圧下で除去すると、表題化合物（２１８ｍｇ、９２％）を得た；m/z 261。
【０２４０】
方法７２
３−イソプロピル安息香酸
１−ブロモ−３−イソプロピルベンゼン（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のペンタン／エーテル（１：１；８ｍｌ）溶液を、−７８℃にてｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液、３．０ｍｌ）で処理した。混合物を−７８℃で１０分攪拌し、次ぎに混合物内にＣＯ_２（ｇ）を数分間通気した。反応を１０％ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＣｌ（飽和）次ぎにＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、白色固形物（３７９ｍｇ，９２％）を得た；m/z 166。
【０２４１】
方法７３
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチルエステル（方法３１；５．５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（３：１：１、１００ｍｌ）溶液を、水酸化リチウム（１．９５ｇ）の２０ｍｌ水溶液で処理した。混合物を２５℃で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた溶液を水で希釈し、次ぎに１０％ＨＣｌでｐＨ＝１〜３の酸性とした。生じた白色固形物（４．８３ｇ、９４％）を濾過し、水で洗浄して乾燥した；NMR: 13.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 1.60 (s, 6H); m/z 189。
【０２４２】
方法７４〜１０２
以下の化合物を、適切なＳＭ及び水酸化リチウムを使用し、方法７３の方法により製造した。
【０２４３】
【表３８】

【０２４４】
【表３９】

【０２４５】
方法１０３
Ｎ−（４−メチル３−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（２．７０ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）の１０ｍｌ無水ＤＣＭ溶液を、４−メチル３−ニトロアニリン（１．９ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．４ｍｌ、３８．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６５ｍｌ）溶液に加え、反応混合物を２５℃で１時間攪拌させた。生じた混合物を、１Ｎ ＨＣｌ、水及び食塩水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると、表題化合物を淡黄色固形物として得た（３．７０ｇ、８８％）；m/z 325。
【０２４６】
方法１０４
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボン酸メチル
３−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−４−ニトロ安息香酸メチル（方法１３０；０．９０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ炭素（１８０ｍｇ）のメタノール（３０ｍｌ）混合物を４０ｐｓｉのＨ_２下で３０分振盪した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した；m/z 207。
【０２４７】
方法１０５
２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボン酸
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボン酸メチル（方法１０４；０．７３０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ及び１０ｍｌの３％Ｈ_２Ｏ_２に加え、１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を２５℃間で冷却し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した。生成物を吸引濾過により集めると、０．４５０ｇ（６７％）を得た；m/z 191。
【０２４８】
方法１０６
塩化２−クロロキノキサリン−６−カルボニル
塩化チオニル（５ｍｌ）及びＤＭＦ（３滴）中の２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボン酸（方法１０５；０．４５０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を９０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた生成物はさらに精製することなく使用した； m/z 227。
【０２４９】
方法１０７
３−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）安息香酸エチル
３−ブロモ安息香酸エチル（０．５００ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、３−ジメチルブタ−１−イン（０．２７ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５３ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８．７０ｍｌ）溶液をＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．０８３ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を６０℃で４時間加温した。反応物を次ぎにＥｔＯＡｃで希釈し、ＳｉＯ_２のパッドを通して濾過し、真空下で濃縮した。粗反応生成物を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １０：１）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、０．４５ｇの表題化合物を無色油状物として得た（９１％）；m/z 231。
【０２５０】
方法１０８〜１１１
以下の化合物を、適切な出発物質を使用し、方法１０７の方法により製造した。
【０２５１】
【表４０】

【０２５２】
方法１１２
５−ピペリジン−１−イルニコチン酸メチル
５−ブロモニコチン酸メチル（０．５００ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．３０５ｇ、３．４６ｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液を炭酸セシウム（２．２５ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（０．２８７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を８０℃で８時間加熱した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＳｉＯ_２のパッドを通して濾過し、真空下で濃縮した。粗反応生成物を、ＩＳＣＯシステム（ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、０．３７６ｇの表題化合物を無色油状物として得た（７４％）；m/z221。
【０２５３】
方法１１３
以下の化合物を、適切なＳＭ及び３−ブロモ安息香酸エチルを使用し、方法１１２の方法により製造した。
【０２５４】
【表４１】

【０２５５】
方法１１４
３−シクロプロピル安息香酸メチル
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のジエチル亜鉛（１２．３ｍｌ、１Ｍヘキサン溶液）を０℃に冷却し、次ぎにトリフルオロ酢酸（１．４０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を滴下により処理した。反応物を０℃で２０分攪拌し、次ぎにＣＨ_２Ｉ_２（３．３０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分攪拌した後、３−ビニル安息香酸メチル（１．００ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は次ぎに、３時間攪拌しながら室温まで温めた後、〜５０ｍｌの飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。混合物を分液ロートに注ぎ、水相をさらにＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４（ｓ）で乾燥し、真空下で濃縮すると粗反応生成物を得、溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ １０：１を使用する１２０ｇのＳｉＯ_２で精製すると、１．０１ｇの３−シクロプロピル安息香酸メチルを無色油状物として得た（９４％）; m/z 177。
【０２５６】
方法１１５
ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）（３−チエニルメトキシ）シラン
３−チエニルメタノール（５．０ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（８．９４ｇ、１３１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８６ｍｌ）溶液を、０℃にてｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１５．０ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を２５℃で６時間攪拌した後、２５０ｍｌの飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａＣｌ（飽和）（１００ｍｌ）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗反応生成物を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １０：１）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１４．８ｇの表題化合物を無色油状物として得た（９６％）；m/z 353。
【０２５７】
方法１１６
［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−チエニル］メタノール
４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）チオフェン−２−カルボアルデヒド（方法４７；３．９９ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解した。攪拌しながら、ＮａＢＨ_４（０．７９２ｇ、２０．９６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１時間後、ＮＨ_４Ｃｌ溶液（飽和）（〜２５０ｍｌ）で注意深くクエンチした。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａＣｌ（飽和）（２５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４（ｓ）で乾燥し，真空下で濃縮すると粗反応生成物を得、溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５：２を使用する１２０ｇのＳｉＯ_２で精製すると、３．９９ｇの表題化合物を無色油状物として得た（９８％）；m/z 384。
【０２５８】
方法１１７
｛［５−（ブロモメチル）−３−チエニル］メトキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン
［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−チエニル］メタノール（方法１１６；４．２ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を、三臭化リン（３．５６ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を２５℃で１時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍｌ）水溶液でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ_４（ｓ）で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １０：１）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、３．７０ｇの表題化合物を黄色油状物として得た（７６％）；m/z 447。
【０２５９】
方法１１８
以下の化合物を、適切なＳＭを使用し、方法１１７の方法により製造した。
【０２６０】
【表４２】

【０２６１】
方法１１９
２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−チエニル］−２−メチルプロパンニトリル
無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）を２−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−チエニル］−２−メチルプロパンニトリル（方法４３；０．８８０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）に加えた。フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ ＴＨＦ溶液（５．２５ｍｍｏｌ）を、シリンジを通して滴下し、反応物を２５℃で１２時間攪拌した後、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ_４（ｓ）で乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、０．２７０ｇの表題化合物を無色油状物として得た（７１％）；m/z 182。
【０２６２】
方法１２０
２−（４−ホルミル−２−チエニル）−２−メチルプロパンニトリル
ＤＭＳＯ（０．２７７ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍｌ）を−７８℃に冷却し、塩化オキサリル（０．２２５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を−７８℃で３０分攪拌した。２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−チエニル］−２−メチルプロパンニトリル（方法１１９；０．２７０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＤＣＭ溶液を、シリンジを通して滴下し、反応物を３０分攪拌した。次ぎにトリエチルアミン（０．７１８ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を加え、１時間で２５℃まで温めた後、ＮａＨＣＯ_３（飽和）でクエンチした。次ぎに反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ_４（ｓ）で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０２６３】
方法１２１
４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−カルボン酸メチル
４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）チオフェン−２−カルボン酸（方法５０；０．９００ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）溶液を濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）で処理した。反応物を１２時間加熱還流し、減圧下で濃縮した。粗反応生成物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍｌ）水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４（ｓ）で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、０．１９０ｇの表題化合物を無色油状物として得た（５０％）；m/z 173。
【０２６４】
方法１２２
２−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）プロパンニトリル
２−フルオロ−４−メチルピリジン（１．００ｇ、９．００ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパンニトリルのトルエン（３０ｍｌ）溶液を、カリウムヘキサメチルジシラジド（１３．５ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を１時間還流した後、２５℃まで冷却した。次ぎに反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４（ｓ）で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５：１）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、０．９９０ｇの表題化合物を無色油状物として得た（７０％）；m/z 162。
【０２６５】
方法１２３
２−（１−シアノ−１−メチルエチル）イソニコチン酸
還流凝縮器を備えた５０ｍｌの３口フラスコに、磁気攪拌子、２−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）プロパンニトリル（方法１２２；０．８７０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）及び水（１５ｍｌ）を加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、ＫＭｎＯ_４（４．３ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間加熱還流し、続いてセライトのパッドを通して濾過した。１Ｎ ＨＣｌを注意深く添加してｐＨを４に調整し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４（ｓ）で乾燥し、真空下で濃縮すると粗反応生成物を得、ＩＳＣＯシステム（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １０：１）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、０．７００ｇの表題化合物を白色固形物として得た（６８％）；m/z 191。
【０２６６】
方法１２４
以下の化合物を、適切なＳＭを使用し、方法１２３の方法により製造した。
【０２６７】
【表４３】

【０２６８】
方法１２５
３−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル
３−ブロモ−５−（メトキシカルボニル）安息香酸（方法９７；１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を、窒素下、０℃でのＢＨ_３−ジメチルスルフィド（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、３．５ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）の滴下により処理した。混合物を０℃で３０分攪拌し、次ぎに１２時間、６０℃に加熱した。反応混合物をＨ_２Ｏ−酢酸（１：２）（３ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ_３（飽和）で洗浄し、ＮａＣｌ（飽和）続いてＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると所望の生成物を得た。
【０２６９】
方法１２６
３−プロピル−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチル
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）安息香酸メチル（方法１１１；７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）で処理した。反応混合物は、水素ガス雰囲気下、２５℃で１２時間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去すると生成物（２６ｍｇ、３４％）を得た；NMR (300 MHz): 7.89 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.62 (t, 2H), 1.75-1.59 (m, 8H), 0.91 (s, 3H)。
【０２７０】
方法１２７
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル］安息香酸メチル
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）安息香酸メチル（方法１１１；１１５ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８１μｌ、０．５８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を、塩化メタンスルホニル（５２μｌ、０．６７１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５℃で１５分攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、食塩水で洗浄し、次ぎにＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、１４９ｍｇの所望の中間体を得た。中間体をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１９０μｌ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピペラジン（０．５ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を、ＩＳＣＯシステム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、５０ｍｇの所望の化合物（３３％）を得た；m/z 339。
【０２７１】
方法１２８
３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］安息香酸
３−（クロロスルホニル）安息香酸（２．６０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液を、ジメチルアミン（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、２０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ、３．３当量）で処理した。３０分後、反応物を１０％ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥した。有機層を次ぎに減圧下で除去すると、１．８０ｇ（６５％）を得た；m/z 229。
【０２７２】
方法１２９
３−（シアノ−ジメチルメチル−メチル）−５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−ヒドロキシ安息香酸メチル（方法６６；２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ），１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（２３３ｍｇ、１．３７ｍｏｌ、１．５当量），炭酸カリウム（１．２６ｇ、９．１３ｍｍｏｌ、１０当量）及びヨウ化ナトリウム（１３７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン（１０ｍｌ）懸濁液を１２時間還流した。塩を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール）により精製すると、１５０ｍｇ（５７％）の無色油状物を得た。NMR: 7.65 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.62 (m, 4H), 1.65 (m, 10H); m/z 316。
【０２７３】
方法１３０
３−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−４−ニトロ安息香酸メチル
グリシンメチルエステル塩酸塩（１．８２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸メチル（０．７２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３．８ｍｌ、２１．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）攪拌溶液に加え、反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲルで精製すると、０．９０ｇの表題化合物（９３％）を得た；m/z 269。
【０２７４】
方法１３１
３−ブロモ−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチル
３−ブロモ−５−（シアノメチル）安息香酸メチル（方法３０；６００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１２ｍｌ）溶液を、水素化ナトリウム（６０％、２８４ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）で処理した。次ぎに、０℃でヨードメタン（０．８８２ｍｌ、１４．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２５℃で１２時間攪拌した。次ぎに反応混合物を水（２００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６３５ｍｇ（９５％）の透明油状物を得た；NMR (300 MHz): 7.92 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.76 (s, 6H)。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物：
【化１】

［式中、
環Ａは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここで、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含んでいれば、窒素はＲ^９から選択される基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ^１は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルカノイル、Ｃ_１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２カルバモイル、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ^１０−又はヘテロシクリル−Ｒ^１１−から選択され；Ｒ^１は場合により、一つ又はそれより多くのＲ^１２により炭素上で置換されていてもよく；及び、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、窒素はＲ^１３から選択される基で場合により置換されていてもよく；
ｎは、０〜４から選択され；Ｒ^１の意義は同じでも又は異なっていてもよく；
Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＣＨ_２ＮＨ−であり；
Ｒ^２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルカノイル、Ｃ_１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２カルバモイル、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ^１４−又はヘテロシクリル−Ｒ^１５−から選択され；Ｒ^２は、一つ又はそれより多くのＲ^１６で炭素上が場合により置換されていてもよく；及び、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、窒素はＲ^１７から選択される基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ^３は、ハロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ又はヒドロキシメチルから選択され；
Ｘは、−ＮＲ^１８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ^１９−又は−ＮＲ^２０ＣＨ_２−であり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルカノイル、Ｃ_１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２カルバモイル、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ^２１−又はヘテロシクリル−Ｒ^２２−から選択され；Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ^２３で炭素上が場合により置換されていてもよく；及び、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、窒素はＲ^２４から選択される基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ^１８、Ｒ^１９及びＲ^２０は独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルカノイル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）カルバモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）カルバモイルから選択され；Ｒ^１８、Ｒ^１９及びＲ^２０はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ^２５で炭素上が場合により置換されていてもよく；
Ｒ^１２、Ｒ^１６、Ｒ^２３及びＲ^２５は独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルカノイル、Ｃ_１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２カルバモイル、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ^２６−又はヘテロシクリル−Ｒ^２７−から選択され；Ｒ^１２、Ｒ^１６、Ｒ^２３及びＲ^２５はお互いに独立して、一つ又はそれより多くのＲ^２８で炭素上が場合により置換されていてもよく；及び、もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、窒素はＲ^２９から選択される基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２６及びＲ^２７は独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^３０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^３１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）−、−Ｓ（Ｏ）_ｓ−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３３）−又は−Ｎ（Ｒ^３４）ＳＯ_２−から選択され；式中、Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３及びＲ^３４は、水素又はＣ_１〜６アルキルであり、及びｓは０〜２であり；
Ｒ^９、Ｒ^１３、Ｒ^１７、Ｒ^２４及びＲ^２９は独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルカノイル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択され；
Ｒ^２８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；
但し、前記化合物は、Ｎ−（５−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミドではない］；
又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
環Ａが、フェニル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジル、チエニル、フリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、ピロリル又はピラジニルであり；前記ピロリル、ピラゾリル又はイミダゾリルは場合により、Ｒ^９から選択される基で窒素上が置換されていてもよく；Ｒ^９がＣ_１〜６アルキルから選択される；
請求項１に記載の式（I）の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ^１が炭素上の置換基であり、そしてハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルカノイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１〜６アルカノイルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２スルファモイル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ^１０−又はヘテロシクリル−Ｒ^１１−から選択され；Ｒ^１は、一つ又はそれより多くのＲ^１２で炭素上が場合により置換されていてもよく；
Ｒ^１２が、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、カルボシクリル−Ｒ^２６−又はヘテロシクリル−Ｒ^２７−から選択され；Ｒ^１２は場合により、一つ又はそれより多くのＲ^２８で炭素上が置換されていてもよく；もし前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有していれば、窒素はＲ^２９から選択される基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^２６及びＲ^２７が直接結合であり；
Ｒ^２９がＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２８がヒドロキシ及びメチルから選択される；
請求項１又は請求項２に記載の式（I）の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
ｎが０〜２から選択され；Ｒ^１の意義が同じでも又は異なっていてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｚが−ＮＨＣ（Ｏ）−である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｚが−ＣＨ_２ＮＨ−である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ^２が水素又はハロから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ^３がハロ、メチル又はメトキシから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｘが−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−又は−ＮＨＣＨ_２−である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が独立して、水素、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノ又はヘテロシクリル−Ｒ^２２−から選択され；ここにおいて、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８はお互いに独立して、場合により、一つまたはそれより多くのＲ^２３で炭素上が置換されていてもよく；
ここにおいて、
Ｒ^２３が、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノ又はヘテロシクリル−Ｒ^２７−から選択され；及び
Ｒ^２２及びＲ^２７が直接結合から選択される；
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
式（１）の化合物：
［式中、
環Ａが、フェニル、１−メチルピラゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１−ｔ−ブチルピラゾール−５−イル、ベンズイミダゾール２−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、フラ−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、インドール−４−イル、インドール−７−イル、１−メチルピロール−２−イル又はピラジン−２−イルであり；
Ｒ^１が炭素上の置換基であり、そしてフルオロ、クロロ、ヨード、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、メチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、３，５−ジメチルピラゾール−１−イルメチル、エチル、１−メチル−１−シアノエチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル、シクロプロピルエチニル、３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）プロパ−１−イン−１−イル、３−（シクロペンチル）プロパ−１−イン−１−イル、３，３−ジメチルプロパ−１−イン−１−イル、ベンジルオキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、メシル、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、アセチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、アセチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、２，２−ジメチルプロピオニルアミノ、メシルアミノ、シクロプロピル、１−シアノシクロプロピル、１−シアノシクロブチル、１−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、チエン−２−イル、ピロール−１−イル、２，５−ジメチルピロール−１−イル、ピリド−３−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、モルホリノ及びピペリジン−１−イルから選択され；
ｎが、０〜２から選択され；ここで、Ｒ^１の意義は同じでも又は異なっていてもよく；
Ｚが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＣＨ_２ＮＨ−であり；
Ｒ^２が、水素又はブロモから選択され；
Ｒ^３が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル又はメトキシから選択され；
Ｘが、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−又は−ＮＨＣＨ_２−であり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が独立して、水素、クロロ、メチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、２−（モルホリノ）エチルアミノ、メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）アミノ、モルホリノ、３−アミノプロピルアミノ又はＮ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノから選択され；
但し、前記化合物はＮ−（５−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミドではない］；
又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
式（１）の化合物であって：
Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（｛３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル］ベンゾイル｝アミノ）−２−メチルフェニル］キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［３−（ベンジルオキシ）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−［（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）アミノ］−２−メチルフェニル｝キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−プロピルベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−メチルベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−［（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）アミノ］−２−メチルフェニル｝キノキサリン−６−カルボキサミド；及び
Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノシクロブチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド；
から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を製造する方法であって、前記方法が（式中可変基は特に記載しない限り請求項１に定義した通りである）：
方法ａ） Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物については；式（ＩＩ）
【化２】

のアミンと式（ＩＩＩ）
【化３】

の酸又はその活性化酸誘導体を反応させること；
方法ｂ） Ｘが−ＮＲ^１８Ｃ（Ｏ）−であり、及びＲ^１８が水素又はＣ_１〜６アルキルである式（Ｉ）の化合物については；式（ＩＶ）：
【化４】

のアミンと式（Ｖ）
【化５】

の酸又はその活性化酸誘導体を反応させること；
方法ｃ） Ｚが−ＣＨ_２ＮＨ−である（Ｉ）の化合物については；式（ＩＩ）のアミンと式（ＶＩ）：
【化６】

（式中、Ｇは置換可能基である）の化合物を反応させること；
方法ｄ） Ｚが−ＣＨ_２ＮＨ−である（Ｉ）の化合物については；式（ＶＩＩ）：
【化７】

（式中、Ｌは置換可能基である）のアミンと式（ＶＩＩＩ）：
【化８】

の化合物を反応させること；
方法ｅ） Ｘが−ＮＲ^１９−であり、及びＲ^１９が水素又はＣ_１〜６アルキルである式（Ｉ）の化合物については；式（ＩＸ）：
【化９】

のアミンと式（Ｘ）：
【化１０】

（式中、Ｌは置換可能基である）の化合物を反応させること；
方法ｆ） Ｘが−ＮＲ^１９−であり、及びＲ^１９が水素又はＣ_１〜６アルキルである式（Ｉ）の化合物については；式（ＸＩ）：
【化１１】

（式中、Ｌは置換可能基である）のアミンと式（ＸＩＩ）：
【化１２】

の化合物を反応させること；
方法ｇ） Ｘが−ＮＲ^２０ＣＨ_２−であり、及びＲ^２０が水素又はＣ_１〜６アルキルである式（Ｉ）の化合物については；式（ＸＩＩＩ）：
【化１３】

のアミンと式（ＸＩＶ）：
【化１４】

（式中、Ｇは置換可能基である）の化合物を反応させること；
方法ｈ） Ｘが−ＮＲ^２０ＣＨ_２−（式中、Ｒ^２０は水素又はＣ_１〜６アルキルである）である式（Ｉ）の化合物については；式（ＸＩＩＩ）のアミンと式（ＸＶＩ）：
【化１５】

（式中、Ｌは置換可能基である）の化合物を反応させること；
方法ｉ） Ｙが−ＣＨ_２−である式（Ｉ）の化合物については；式（ＩＩ）のアミンと式（ＸＶＩＩ）：
【化１６】

の化合物を反応させること；
方法ｊ） Ｚが−ＮＨＣ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物については；式（ＸＶＩＩＩ）：
【化１７】

の化合物又はその活性化酸誘導体と式（ＸＩＸ）：
【化１８】

の化合物を反応させること、
そして、その後必要に応じ：
ｉ） 式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物へ変換すること；
ｉｉ） いずれの保護基も除去すること；
ｉｉｉ） 薬学的に許容可能な塩を形成させること；
を含んでなる方法。
【請求項１５】
医薬組成物であって、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒に、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項１６】
医薬品として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１７】
ヒトのような温血動物でのＢ−Ｒａｆ阻害効果の発生において使用するための医薬品の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項１８】
ヒトのような温血動物での抗癌効果の発生に使用するための医薬品の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１９】
黒色腫；甲状腺乳頭腫瘍；胆管癌；結腸癌；卵巣癌；肺癌；白血病；リンパ様悪性腫瘍；肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房及び膵臓の癌腫及び肉腫；及び皮膚、結腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発性及び再発性充実性腫瘍；の治療における使用のための医薬品の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２０】
Ｂ−Ｒａｆ阻害効果を生み出すための治療を必要としている、ヒトのような温血動物においてＢ−Ｒａｆ阻害効果を生み出すための方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２１】
抗癌効果を生み出す治療を必要としている、ヒトのような温血動物において抗癌効果を生み出すための方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２２】
黒色腫；甲状腺乳頭腫瘍；胆管癌；結腸癌；卵巣癌；肺癌；白血病；リンパ様悪性腫瘍；肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房及び膵臓の癌腫及び肉腫；及び皮膚、結腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発性及び再発性充実性腫瘍の治療を必要としているヒトのような温血動物においてそのような治療をする方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２３】
ヒトのような温血動物でのＢ−Ｒａｆ阻害効果の発生に使用するための医薬組成物であって、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒に、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項２４】
ヒトのような温血動物での抗癌効果の発生に使用するための医薬組成物であって、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒に、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項２５】
ヒトのような温血動物において黒色腫；甲状腺乳頭腫瘍；胆管癌；結腸癌；卵巣癌；肺癌；白血病；リンパ様悪性腫瘍；肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房及び膵臓の癌腫及び肉腫；及び皮膚、結腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発性及び再発性充実性腫瘍の治療に使用するための医薬組成物であって、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒に、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物。

【公表番号】特表２００８−５１６９３９（Ｐ２００８−５１６９３９Ａ）
【公表日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３６２６１（Ｐ２００７−５３６２６１）
【出願日】平成１７年１０月１３日（２００５．１０．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００３９５３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４０５６８
【国際公開日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ　アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】