口腔ケア組成物
本発明は、一般に、う歯、歯肉炎及び他の歯周病を引き起こすことが周知の、望ましくない細菌を阻害する、天然木樹脂若しくは酸又はその誘導体を含有する口腔ケア組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願のクロスリファレンス
本願は、その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる２００５年７月２０日出願の英国特許出願公開第ＧＢ０５１４９４３．０号の継続出願であり、またこれらの優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
歯周病、歯肉炎及びう歯は、世界中で主な公衆衛生上の疾病となっている。これらの疾病は、歯を頻繁に磨くことによりある程度阻止できるが、抗菌剤の使用は、より良好な結果をもたらす。例えば、従来からクロルヘキシジン、トリクロサン及び塩化ベンザルコニウムのような化学抗菌剤が使用されている。加えて、天然製品が、う歯の原因である細菌に対する活性を示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、う歯及び歯周病の原因である微生物を阻害する、天然樹脂を使用した口腔ケア製品を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の詳細な説明
本発明は、一般に、う歯及び歯周病に関連した微生物の成長、生存、又は増殖を阻害する、天然樹脂を含む口腔ケア組成物を提供する。本発明は、少なくとも一部は、天然木樹脂が、両方ともグラム陽性菌であるアクチノミセス ビスコーサス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｖｉｓｃｏｓｕｓ）及びミュータンス菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕ ｍｕｔａｎｓ）等の通常の口腔微生物の成長を制御するという発見に基づいている。加えて、これらの天然樹脂は、グラム陰性菌Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｕｃｌｅａｔｕｍに対して活性である。この広範な活性は、口腔ケア製品に使用されている他の天然製品を越える更なる利点を提供する。
【０００５】
従って、本発明は、う歯、歯肉炎及び他の歯周病に関与する細菌に対する抗菌剤活性を有する口腔ケア組成物を調製するための、木樹脂若しくは抽出物又はその誘導体の使用を提供する。本発明は、う歯、歯肉炎及び他の歯周病に関与する細菌に対する抗菌剤活性を有する、木樹脂又はその誘導体、及び経口的に許容される担体を含有する口腔ケア組成物も提供する。そのような口腔ケア組成物は、ホップ樹脂、ホップ抽出物、ホップ酸又はホップ酸誘導体と有利に組み合わされる。米国特許第３，９３２，６０３号は、例えばホップ植物フムルス、ルプルス由来のルプロン及びフムロン等のホップ抽出物樹脂が、ｃａｒｉｏｇｅｎｉｃ ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉに対して有効であることを教示している。米国特許第５，３１６，７６０号は、セイヨウイラクサ（Ｕｒｔｉｃａ ｄｉｏｉｃａ）と、セイヨウネズ（Ｊｕｎｉｐｅｒｕｓ ｃｏｍｍｕｎｉｓ）の抽出物との組み合わせを含有する口腔ケア製品を記載している。
【０００６】
ホップ酸は、α酸及びβ酸を含む。より詳細には、口腔ケア組成物は、α酸又は還元イソα酸（例、ロイソα酸（ｒｈｏｉｓｏａｌｐｈａ ａｃｉｄｓ）、テトラヒドロイソα酸若しくはヘキサヒドロイソα酸、イソα酸）又はβ酸（例、ヘキサヒドロβ酸及びテトラヒドロβ酸）を含有する。一実施態様において、ホップ酸は、ルプロン、コルプロン、アドルプロン及びそれらの誘導体からなる群より選択されるβ酸である。別の一実施態様において、β酸は、ヘキサヒドロβ酸又はテトラヒドロβ酸である。様々な実施態様において、口腔ケア組成物中に存在するホップ酸の濃度は、約０．００１〜０．１％（例、００１、０．００２５、０．００５、０．０１、０．０２５、０．０５、０．１％）である。別の一実施態様において、ホップ酸の濃度は、約１％〜９９％（例、１％、２．５％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、５０％、７５％、８５％、又は９５％）である。
【０００７】
ホップ酸誘導体は、（天然の生合成プロセス（例、生物代謝（例、哺乳動物、植物、細菌））又はヒト介入（例、化学合成）によるホップ酸からの合成プロセスのいずれかを介して）化学的に誘導された化合物である。α酸誘導体（例、イソα酸、ロイソα酸、テトラヒドロイソα酸、及びヘキサヒドロイソα酸）は、ホップα酸から誘導された化合物である。
【０００８】
本明細書で使用する「ロイソα酸」は、ホップ植物生成物から単離され、続いて異性体化及び水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元された、シス型及びトランス型を含むα酸を指す。ロイソα酸の例は、ロイソフムロン、ロイソコフムロン、及びロアドフムロンを含むが、これらに限定されない。
【０００９】
本明細書で使用する「テトラヒドロイソα酸」は、イソα酸の水素化により生成される、還元イソα酸のクラスを指す。テトラヒドロイソα酸の例は、テトラヒドロイソフムロン、テトラヒドロイソコフムロン及びテトラヒドロアドフムロンを含むが、これらに限定されない。
【００１０】
本明細書で使用する「ヘキサヒドロイソα酸」は、イソα酸の水素化と、得られたテトラヒドロイソα酸の水素化ホウ素ナトリウム還元とにより生成される、還元イソα酸のクラスを指す。ヘキサヒドロイソα酸の例は、ヘキサヒドロイソフムロン、ヘキサヒドロイソコフムロン及びヘキサヒドロアドフムロンを含むが、これらに限定されない。
【００１１】
本明細書で使用する「β酸」は、ホップ植物生成物から単離され得る化合物を指し、ルプロン、アドルプロン、コルプロン、テトラヒドロルプロン、テトラヒドロアドルプロン、テトラヒドロコルプロン及びそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。典型的なβ酸は、ヘキサヒドロβ酸及びテトラヒドロβ酸を含むが、これらに限定されない。
【００１２】
用語「抽出物」は、植物（例、薬用植物、ホップ）の基本的成分の濃縮製剤を指す。一般に、抽出物は、植物を乾燥し、粉末化することにより調製される。場合により、植物、乾燥植物、又は粉末化植物は、溶液中で沸騰され得る。抽出物は、液体形態で使用されても、又は他の液体若しくは固体草本抽出物と混合されてもよい。代替的に、草本抽出物は、更に液体形態から固体抽出物を沈殿させて得られる。抽出物は、乾燥した後、該乾燥材料を裁断又は粉砕して調製し得る。次に、溶媒、一般に超臨界若しくは液体二酸化炭素、エタノール／水混合物、メタノール、ブタノール、イソ−ブタノール、アセトン、ヘキサン、石油エーテル、又は他の有機溶媒を適切に選択し、浸軟、浸出、再浸出、対向流抽出、タービン抽出により、又は二酸化炭素超臨界（温度／圧力）抽出により抽出工程を実施し得る。次に、抽出物を風乾、噴霧乾燥、真空炉乾燥、流動床乾燥又は凍結乾燥により更に蒸発させて濃縮して、抽出物製品を獲得し得る。
【００１３】
合成した化合物は反応混合物から分離され、例えばカラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、又は再結晶化等の方法により更に精製され得る。当業者が理解し得るように、当業者には本明細書の化合物の更なる合成方法が明らかとなるであろう。加えて、代替的な連続又は順序にて様々な合成ステップを実施して、所望の化合物を提供し得る。本明細書に記載する化合物の合成に有用な、合成的化学変換及び保護基の方法法体系（保護及び脱保護）は、当該技術分野にて周知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd. Ed., Wiley- VCH
Publishers (1999)；T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., John Wiley and Sons (1999)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic
Synthesis, John Wiley and Sons (1999)；L. Paquette, ed.,
Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、及びそれらの改訂版、並びにM. Verzele and D. De Keukeleire, Chemistry and Analysis of Hop and
Beer Bitter Acids, Elsevier (1991)に記載されているものを含む。
【００１４】
抽出物は、乾燥した後、該乾燥材料を裁断又は粉砕して調製し得る。次に、溶媒、一般に超臨界若しくは液体二酸化炭素、エタノール／水混合物、メタノール、ブタノール、イソ−ブタノール、アセトン、ヘキサン、石油エーテル、又は他の有機溶媒を適切に選択し、浸軟、浸出、再浸出、対向流抽出、タービン抽出により、又は二酸化炭素超臨界（温度／圧力）抽出により抽出工程を実施し得る。次に、抽出物を風乾、噴霧乾燥、真空炉乾燥、流動床乾燥又は凍結乾燥により更に蒸発させて濃縮して、抽出物製品を獲得し得る。
【００１５】
合成した化合物は反応混合物から分離され、例えばカラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、又は再結晶化等の方法により更に精製され得る。当業者が理解し得るように、当業者には本明細書の化合物の更なる合成方法が明らかとなるであろう。加えて、代替的な連続又は順序にて様々な合成ステップを実施して、所望の化合物を提供し得る。本明細書に記載する化合物の合成に有用な、合成的化学変換及び保護基の方法法体系（保護及び脱保護）は、当該技術分野にて周知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd. Ed., Wiley-
VCH Publishers (1999) ；T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., John Wiley and Sons (1999) ；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic
Synthesis, John Wiley and Sons (1999); L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents
for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) 、及びそれらの改訂版、並びにM. Verzele and D. De Keukeleire, Chemistry and Analysis of Hop and
Beer Bitter Acids, Elsevier (1991)に記載されているものを含む。
【００１６】
本発明の口腔ケア製品又は組成物は、口腔内での濯ぎ、ブラッシング、洗浄、咀嚼、又は局所適用のための粉末、ペースト、ガム、ジェル、溶液及び同様物を含み得る。口腔ケア製品は、当業者周知の従来の手段により、活性成分が、例えば歯、歯肉、及び存在し得る任意の歯石又は歯垢等の口腔内と確実に接触するように調製される。
【００１７】
練り歯磨剤は、一般に研磨剤、湿潤剤、増粘剤、フッ化物、界面活性剤及び香味剤のスラリーである。適切な研磨剤は、シリカ沈殿物、無水リン酸二カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物、アルミナ水和物、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、及びそれらの混合物を含む。適切な湿潤剤は、ソルビトール、ポリエチレングリコール及びグリセリンを含む。適切な増粘剤は、セルロース誘導体、シリカ増粘剤、例えばキサンタンゴムのようなゴム、カラギナン、カルボキシビニルポリマー等を含む。
【００１８】
適切なフッ化物塩の例は、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、ヘキサフルオロケイ酸ナトリウム及びモノフルオロリン酸ナトリウムである。例えばドデシルベンゼン硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、長鎖脂肪酸モノグリセリドモノ硫酸ナトリウム及び同様物等の多数の界面活性剤を使用し得る。従来の香味剤を添加して、製剤に気持ちのよい、また爽やかな風味を与え得る。
【００１９】
洗口剤又は口腔洗浄剤は、一般に、水−アルコール混合物である。アルコールは、一般にエタノール又はイソ−プロパノールである。加えて、水−アルコール混合物に、湿潤剤、増粘剤、界面活性剤、着色剤及び矯味矯臭剤を添加し得る。従来のガム基礎剤を使用して咀嚼可能な組成物を調製し、抗菌チューインガムを調製し得る。
【００２０】
口腔組成物を調製するには、松樹脂を様々な形態、例えばニートで、微粉に粉砕された又は融解した形態で添加し得るが、樹脂酸のアルカリ塩水溶液を形成するか、又はアルコール溶液として添加することが好ましいと思われる。予めロジンを界面活性剤と混合し、他の成分と混合することも有利であり得る。
【００２１】
抗菌樹脂酸は、口内で有効な濃度を生成し、かつ微生物と接触し得るに十分な量で、製剤中に存在する必要がある。通常、これは、樹脂酸約０．００１％〜０．１重量％を含有する口腔組成物の形成に関連し得るが、使用する樹脂酸に依存し得る。別の実施態様において、樹脂は、約１〜１０，０００ｐｐｍ、約５〜１，０００ｐｐｍ、又は約１０〜１００ｐｐｍの範囲の細菌を殺滅するに有効な量で存在する。様々な実施態様において、範囲の下限は、１〜９，９９９ｐｐｍの任意の整数であり、範囲の上限は、２〜１０，０００ｐｐｍの任意の整数である。
【００２２】
本発明に有用な木樹脂は、特に、度々コロホニウム又は松ロジンと称される松樹脂を含む。本発明では、松樹脂から単離した個々の成分、例えばアビエチン酸、パルストリン酸、レボピマール酸、ネオアビエチン酸、デヒドロアビエチン酸、ピマール酸及びイソピマール酸を使用してもよい。他の木樹脂は、ベンゾイン、ミルラ、及び松バルサムを含む。
【００２３】
更に、木樹脂は、合成木樹脂類似体、例えば水素化等の修飾天然樹脂、重合誘導体及び合成樹脂誘導体を含み得る。木樹脂及び誘導体の抗菌活性に関する限られたデータが存在する。例えば、ＥＰ ０４６５６６３Ａ１は、ざ瘡に関連した細菌に対するアビエチン酸及びテトラヒドロアビエチン酸の抗菌活性を記載している。ＷＯ ０１／８８２０５は、天然食物と適合して糖を生成可能な樹脂の使用方法を記載している。
【００２４】
以下の実施例により、例示のみを目的として本発明を更に説明する。
【００２５】
実施例１：口内洗浄剤製剤
０．００１％ロジン口内洗浄剤製剤は、中国ロジン酸（０．２ｇ）の０．１％アルカリ水溶液を、エタノール（５ｇ）及び水（１４．８ｇ）に加えて調製した。これは、透明無色溶液を与えた。
【００２６】
同様に、０．０１％ロジン口内洗浄剤製剤は、中国ロジン酸（０．２ｇ）の１％アルカリ水溶液を、エタノール（５ｇ）及び水（１４．８ｇ）に加え、透明無色溶液を与えることにより調製した。
【００２７】
この製剤に、例えば着色剤及び香味剤等の更なる成分を加えてもよい。
【００２８】
実施例２：練り歯磨剤製剤
中国ロジン酸（０．２ｇ）の０．１％アルカリ水溶液を、水、シリカ、グリセリン、二酸化チタン、ラウリル硫酸ナトリウム、キサンタンゴム、フッ化ナトリウム、香味料を含有する練り歯磨剤製剤（１９．８ｇ）に加えることにより、０．００１％ロジンを含有する練り歯磨剤製剤を調製した。
【００２９】
同様に、０．０１％及び０．１％ロジン練り歯磨剤製剤を調製した。練り歯磨剤製剤において、有意な物理的差異は観察されなかった。
【００３０】
実施例３：最小阻害濃度（ＭＩＣ）アッセイ
ロジン酸を、ミュータンス菌（ＮＣＴＣ１０４４９）及びアクチノミセス ビスコーサス（ＮＣＴＣ１０９５１）に関しては、各々、ブレインハートインフュージョンブイヨン（Ｏｘｏｉｄ）及びチオグリコレートブイヨン（Ｍｅｒｃｋ）中で、またＦｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｕｃｌｅａｔｕｍ（ＮＣＴＣ１０５６２）に関しては、ブレインハートインフュージョン寒天培地中で連続的に希釈して、アッセイを実施した。培地中のロジン酸の最終濃度は、１ｐｐｍ〜８０ｐｐｍの範囲であった。一連の全希釈は３回実施し、ブイヨンＭＩＣの場合、試験アッセイブイヨン１ｍｌ当たり約１０５の新たに培養した（同一培地を使用）細胞を播種した。各アッセイにおいて、ロジン酸を全く含まない播種した対照を正の対照として使用し、非播種培地は負の対照として作用した。
結果及び考察
【００３１】
付随する図面の図１に、ミュータンス菌（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）に関するブイヨンＭＩＣアッセイの結果を示し、アクチノミセス ビスコーサス（Ａ．ｖｉｓｃｏｓｕｓ）に関しては明細書に概略する。図１に示すように、ロジン酸は、濃度８０ｐｐｍで、Ｓ．ｍｕｔａｎｓの成長を対照サンプルの７％未満に阻害した。ミュータンス菌の成長は、付随する図面の図２に示すように、ロジン酸濃度と強力に相関する（ｒ２＝０．９２）と結論付けることができる。同様に、ロジン酸は、濃度２０ｐｐｍで、アクチノミセス ビスコーサスの成長を対照サンプルの８％未満に阻害し、再び、成長はロジン酸濃度と強力に相関する（ｒ２＝０．８７）。Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｕｃｌｅａｔｕｍ（Ｆ．ｎｕｃｌｅａｔｕｍ）に関する寒天希釈ＭＩＣ（結果は示さず）の結果は、成長が濃度２０ｐｐｍのロジン酸により完全に阻害されることを示した。同一濃度、及びこのレベルの５倍迄のβ酸は、グラム陰性菌に対する活性を全く有さなかった。
【００３２】
他の実施態様
前記の記載から、本明細書に記載した本発明に、様々な用途及び条件に適合するように変更及び改良を為し得ることが明かとなるであろう。それらの実施態様も、特許請求の範囲内に含まれる。
【００３３】
本明細書において、任意の変数の定義における要素のリストの引用は、任意の単一の要素としての、又はリストした要素の組み合わせ（若しくはサブコンビネーション）としてのその変数の定義を含む。本明細書において、実施態様の引用は、任意の単一の実施態様としての、又は任意の他の実施態様若しくはその一部と組み合わせたその実施態様を含む。
【００３４】
本明細書に言及した全ての特許及び刊行物は、独立した各特許及び刊行物が、特に、また個々に、参照により組み入れられることを示されると同一程度に、参照により本明細書に組み入れられる。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】ミュータンス菌の成長に対する異なる濃度の樹脂酸の効果を示す柱状グラフ。
【図２】対照サンプルに関するミュータンス菌の成長を示すグラフ。
【技術分野】
【０００１】
関連出願のクロスリファレンス
本願は、その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる２００５年７月２０日出願の英国特許出願公開第ＧＢ０５１４９４３．０号の継続出願であり、またこれらの優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
歯周病、歯肉炎及びう歯は、世界中で主な公衆衛生上の疾病となっている。これらの疾病は、歯を頻繁に磨くことによりある程度阻止できるが、抗菌剤の使用は、より良好な結果をもたらす。例えば、従来からクロルヘキシジン、トリクロサン及び塩化ベンザルコニウムのような化学抗菌剤が使用されている。加えて、天然製品が、う歯の原因である細菌に対する活性を示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、う歯及び歯周病の原因である微生物を阻害する、天然樹脂を使用した口腔ケア製品を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の詳細な説明
本発明は、一般に、う歯及び歯周病に関連した微生物の成長、生存、又は増殖を阻害する、天然樹脂を含む口腔ケア組成物を提供する。本発明は、少なくとも一部は、天然木樹脂が、両方ともグラム陽性菌であるアクチノミセス ビスコーサス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｖｉｓｃｏｓｕｓ）及びミュータンス菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕ ｍｕｔａｎｓ）等の通常の口腔微生物の成長を制御するという発見に基づいている。加えて、これらの天然樹脂は、グラム陰性菌Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｕｃｌｅａｔｕｍに対して活性である。この広範な活性は、口腔ケア製品に使用されている他の天然製品を越える更なる利点を提供する。
【０００５】
従って、本発明は、う歯、歯肉炎及び他の歯周病に関与する細菌に対する抗菌剤活性を有する口腔ケア組成物を調製するための、木樹脂若しくは抽出物又はその誘導体の使用を提供する。本発明は、う歯、歯肉炎及び他の歯周病に関与する細菌に対する抗菌剤活性を有する、木樹脂又はその誘導体、及び経口的に許容される担体を含有する口腔ケア組成物も提供する。そのような口腔ケア組成物は、ホップ樹脂、ホップ抽出物、ホップ酸又はホップ酸誘導体と有利に組み合わされる。米国特許第３，９３２，６０３号は、例えばホップ植物フムルス、ルプルス由来のルプロン及びフムロン等のホップ抽出物樹脂が、ｃａｒｉｏｇｅｎｉｃ ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉに対して有効であることを教示している。米国特許第５，３１６，７６０号は、セイヨウイラクサ（Ｕｒｔｉｃａ ｄｉｏｉｃａ）と、セイヨウネズ（Ｊｕｎｉｐｅｒｕｓ ｃｏｍｍｕｎｉｓ）の抽出物との組み合わせを含有する口腔ケア製品を記載している。
【０００６】
ホップ酸は、α酸及びβ酸を含む。より詳細には、口腔ケア組成物は、α酸又は還元イソα酸（例、ロイソα酸（ｒｈｏｉｓｏａｌｐｈａ ａｃｉｄｓ）、テトラヒドロイソα酸若しくはヘキサヒドロイソα酸、イソα酸）又はβ酸（例、ヘキサヒドロβ酸及びテトラヒドロβ酸）を含有する。一実施態様において、ホップ酸は、ルプロン、コルプロン、アドルプロン及びそれらの誘導体からなる群より選択されるβ酸である。別の一実施態様において、β酸は、ヘキサヒドロβ酸又はテトラヒドロβ酸である。様々な実施態様において、口腔ケア組成物中に存在するホップ酸の濃度は、約０．００１〜０．１％（例、００１、０．００２５、０．００５、０．０１、０．０２５、０．０５、０．１％）である。別の一実施態様において、ホップ酸の濃度は、約１％〜９９％（例、１％、２．５％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、５０％、７５％、８５％、又は９５％）である。
【０００７】
ホップ酸誘導体は、（天然の生合成プロセス（例、生物代謝（例、哺乳動物、植物、細菌））又はヒト介入（例、化学合成）によるホップ酸からの合成プロセスのいずれかを介して）化学的に誘導された化合物である。α酸誘導体（例、イソα酸、ロイソα酸、テトラヒドロイソα酸、及びヘキサヒドロイソα酸）は、ホップα酸から誘導された化合物である。
【０００８】
本明細書で使用する「ロイソα酸」は、ホップ植物生成物から単離され、続いて異性体化及び水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元された、シス型及びトランス型を含むα酸を指す。ロイソα酸の例は、ロイソフムロン、ロイソコフムロン、及びロアドフムロンを含むが、これらに限定されない。
【０００９】
本明細書で使用する「テトラヒドロイソα酸」は、イソα酸の水素化により生成される、還元イソα酸のクラスを指す。テトラヒドロイソα酸の例は、テトラヒドロイソフムロン、テトラヒドロイソコフムロン及びテトラヒドロアドフムロンを含むが、これらに限定されない。
【００１０】
本明細書で使用する「ヘキサヒドロイソα酸」は、イソα酸の水素化と、得られたテトラヒドロイソα酸の水素化ホウ素ナトリウム還元とにより生成される、還元イソα酸のクラスを指す。ヘキサヒドロイソα酸の例は、ヘキサヒドロイソフムロン、ヘキサヒドロイソコフムロン及びヘキサヒドロアドフムロンを含むが、これらに限定されない。
【００１１】
本明細書で使用する「β酸」は、ホップ植物生成物から単離され得る化合物を指し、ルプロン、アドルプロン、コルプロン、テトラヒドロルプロン、テトラヒドロアドルプロン、テトラヒドロコルプロン及びそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。典型的なβ酸は、ヘキサヒドロβ酸及びテトラヒドロβ酸を含むが、これらに限定されない。
【００１２】
用語「抽出物」は、植物（例、薬用植物、ホップ）の基本的成分の濃縮製剤を指す。一般に、抽出物は、植物を乾燥し、粉末化することにより調製される。場合により、植物、乾燥植物、又は粉末化植物は、溶液中で沸騰され得る。抽出物は、液体形態で使用されても、又は他の液体若しくは固体草本抽出物と混合されてもよい。代替的に、草本抽出物は、更に液体形態から固体抽出物を沈殿させて得られる。抽出物は、乾燥した後、該乾燥材料を裁断又は粉砕して調製し得る。次に、溶媒、一般に超臨界若しくは液体二酸化炭素、エタノール／水混合物、メタノール、ブタノール、イソ−ブタノール、アセトン、ヘキサン、石油エーテル、又は他の有機溶媒を適切に選択し、浸軟、浸出、再浸出、対向流抽出、タービン抽出により、又は二酸化炭素超臨界（温度／圧力）抽出により抽出工程を実施し得る。次に、抽出物を風乾、噴霧乾燥、真空炉乾燥、流動床乾燥又は凍結乾燥により更に蒸発させて濃縮して、抽出物製品を獲得し得る。
【００１３】
合成した化合物は反応混合物から分離され、例えばカラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、又は再結晶化等の方法により更に精製され得る。当業者が理解し得るように、当業者には本明細書の化合物の更なる合成方法が明らかとなるであろう。加えて、代替的な連続又は順序にて様々な合成ステップを実施して、所望の化合物を提供し得る。本明細書に記載する化合物の合成に有用な、合成的化学変換及び保護基の方法法体系（保護及び脱保護）は、当該技術分野にて周知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd. Ed., Wiley- VCH
Publishers (1999)；T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., John Wiley and Sons (1999)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic
Synthesis, John Wiley and Sons (1999)；L. Paquette, ed.,
Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、及びそれらの改訂版、並びにM. Verzele and D. De Keukeleire, Chemistry and Analysis of Hop and
Beer Bitter Acids, Elsevier (1991)に記載されているものを含む。
【００１４】
抽出物は、乾燥した後、該乾燥材料を裁断又は粉砕して調製し得る。次に、溶媒、一般に超臨界若しくは液体二酸化炭素、エタノール／水混合物、メタノール、ブタノール、イソ−ブタノール、アセトン、ヘキサン、石油エーテル、又は他の有機溶媒を適切に選択し、浸軟、浸出、再浸出、対向流抽出、タービン抽出により、又は二酸化炭素超臨界（温度／圧力）抽出により抽出工程を実施し得る。次に、抽出物を風乾、噴霧乾燥、真空炉乾燥、流動床乾燥又は凍結乾燥により更に蒸発させて濃縮して、抽出物製品を獲得し得る。
【００１５】
合成した化合物は反応混合物から分離され、例えばカラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、又は再結晶化等の方法により更に精製され得る。当業者が理解し得るように、当業者には本明細書の化合物の更なる合成方法が明らかとなるであろう。加えて、代替的な連続又は順序にて様々な合成ステップを実施して、所望の化合物を提供し得る。本明細書に記載する化合物の合成に有用な、合成的化学変換及び保護基の方法法体系（保護及び脱保護）は、当該技術分野にて周知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd. Ed., Wiley-
VCH Publishers (1999) ；T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., John Wiley and Sons (1999) ；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic
Synthesis, John Wiley and Sons (1999); L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents
for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) 、及びそれらの改訂版、並びにM. Verzele and D. De Keukeleire, Chemistry and Analysis of Hop and
Beer Bitter Acids, Elsevier (1991)に記載されているものを含む。
【００１６】
本発明の口腔ケア製品又は組成物は、口腔内での濯ぎ、ブラッシング、洗浄、咀嚼、又は局所適用のための粉末、ペースト、ガム、ジェル、溶液及び同様物を含み得る。口腔ケア製品は、当業者周知の従来の手段により、活性成分が、例えば歯、歯肉、及び存在し得る任意の歯石又は歯垢等の口腔内と確実に接触するように調製される。
【００１７】
練り歯磨剤は、一般に研磨剤、湿潤剤、増粘剤、フッ化物、界面活性剤及び香味剤のスラリーである。適切な研磨剤は、シリカ沈殿物、無水リン酸二カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物、アルミナ水和物、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、及びそれらの混合物を含む。適切な湿潤剤は、ソルビトール、ポリエチレングリコール及びグリセリンを含む。適切な増粘剤は、セルロース誘導体、シリカ増粘剤、例えばキサンタンゴムのようなゴム、カラギナン、カルボキシビニルポリマー等を含む。
【００１８】
適切なフッ化物塩の例は、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、ヘキサフルオロケイ酸ナトリウム及びモノフルオロリン酸ナトリウムである。例えばドデシルベンゼン硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、長鎖脂肪酸モノグリセリドモノ硫酸ナトリウム及び同様物等の多数の界面活性剤を使用し得る。従来の香味剤を添加して、製剤に気持ちのよい、また爽やかな風味を与え得る。
【００１９】
洗口剤又は口腔洗浄剤は、一般に、水−アルコール混合物である。アルコールは、一般にエタノール又はイソ−プロパノールである。加えて、水−アルコール混合物に、湿潤剤、増粘剤、界面活性剤、着色剤及び矯味矯臭剤を添加し得る。従来のガム基礎剤を使用して咀嚼可能な組成物を調製し、抗菌チューインガムを調製し得る。
【００２０】
口腔組成物を調製するには、松樹脂を様々な形態、例えばニートで、微粉に粉砕された又は融解した形態で添加し得るが、樹脂酸のアルカリ塩水溶液を形成するか、又はアルコール溶液として添加することが好ましいと思われる。予めロジンを界面活性剤と混合し、他の成分と混合することも有利であり得る。
【００２１】
抗菌樹脂酸は、口内で有効な濃度を生成し、かつ微生物と接触し得るに十分な量で、製剤中に存在する必要がある。通常、これは、樹脂酸約０．００１％〜０．１重量％を含有する口腔組成物の形成に関連し得るが、使用する樹脂酸に依存し得る。別の実施態様において、樹脂は、約１〜１０，０００ｐｐｍ、約５〜１，０００ｐｐｍ、又は約１０〜１００ｐｐｍの範囲の細菌を殺滅するに有効な量で存在する。様々な実施態様において、範囲の下限は、１〜９，９９９ｐｐｍの任意の整数であり、範囲の上限は、２〜１０，０００ｐｐｍの任意の整数である。
【００２２】
本発明に有用な木樹脂は、特に、度々コロホニウム又は松ロジンと称される松樹脂を含む。本発明では、松樹脂から単離した個々の成分、例えばアビエチン酸、パルストリン酸、レボピマール酸、ネオアビエチン酸、デヒドロアビエチン酸、ピマール酸及びイソピマール酸を使用してもよい。他の木樹脂は、ベンゾイン、ミルラ、及び松バルサムを含む。
【００２３】
更に、木樹脂は、合成木樹脂類似体、例えば水素化等の修飾天然樹脂、重合誘導体及び合成樹脂誘導体を含み得る。木樹脂及び誘導体の抗菌活性に関する限られたデータが存在する。例えば、ＥＰ ０４６５６６３Ａ１は、ざ瘡に関連した細菌に対するアビエチン酸及びテトラヒドロアビエチン酸の抗菌活性を記載している。ＷＯ ０１／８８２０５は、天然食物と適合して糖を生成可能な樹脂の使用方法を記載している。
【００２４】
以下の実施例により、例示のみを目的として本発明を更に説明する。
【００２５】
実施例１：口内洗浄剤製剤
０．００１％ロジン口内洗浄剤製剤は、中国ロジン酸（０．２ｇ）の０．１％アルカリ水溶液を、エタノール（５ｇ）及び水（１４．８ｇ）に加えて調製した。これは、透明無色溶液を与えた。
【００２６】
同様に、０．０１％ロジン口内洗浄剤製剤は、中国ロジン酸（０．２ｇ）の１％アルカリ水溶液を、エタノール（５ｇ）及び水（１４．８ｇ）に加え、透明無色溶液を与えることにより調製した。
【００２７】
この製剤に、例えば着色剤及び香味剤等の更なる成分を加えてもよい。
【００２８】
実施例２：練り歯磨剤製剤
中国ロジン酸（０．２ｇ）の０．１％アルカリ水溶液を、水、シリカ、グリセリン、二酸化チタン、ラウリル硫酸ナトリウム、キサンタンゴム、フッ化ナトリウム、香味料を含有する練り歯磨剤製剤（１９．８ｇ）に加えることにより、０．００１％ロジンを含有する練り歯磨剤製剤を調製した。
【００２９】
同様に、０．０１％及び０．１％ロジン練り歯磨剤製剤を調製した。練り歯磨剤製剤において、有意な物理的差異は観察されなかった。
【００３０】
実施例３：最小阻害濃度（ＭＩＣ）アッセイ
ロジン酸を、ミュータンス菌（ＮＣＴＣ１０４４９）及びアクチノミセス ビスコーサス（ＮＣＴＣ１０９５１）に関しては、各々、ブレインハートインフュージョンブイヨン（Ｏｘｏｉｄ）及びチオグリコレートブイヨン（Ｍｅｒｃｋ）中で、またＦｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｕｃｌｅａｔｕｍ（ＮＣＴＣ１０５６２）に関しては、ブレインハートインフュージョン寒天培地中で連続的に希釈して、アッセイを実施した。培地中のロジン酸の最終濃度は、１ｐｐｍ〜８０ｐｐｍの範囲であった。一連の全希釈は３回実施し、ブイヨンＭＩＣの場合、試験アッセイブイヨン１ｍｌ当たり約１０５の新たに培養した（同一培地を使用）細胞を播種した。各アッセイにおいて、ロジン酸を全く含まない播種した対照を正の対照として使用し、非播種培地は負の対照として作用した。
結果及び考察
【００３１】
付随する図面の図１に、ミュータンス菌（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）に関するブイヨンＭＩＣアッセイの結果を示し、アクチノミセス ビスコーサス（Ａ．ｖｉｓｃｏｓｕｓ）に関しては明細書に概略する。図１に示すように、ロジン酸は、濃度８０ｐｐｍで、Ｓ．ｍｕｔａｎｓの成長を対照サンプルの７％未満に阻害した。ミュータンス菌の成長は、付随する図面の図２に示すように、ロジン酸濃度と強力に相関する（ｒ２＝０．９２）と結論付けることができる。同様に、ロジン酸は、濃度２０ｐｐｍで、アクチノミセス ビスコーサスの成長を対照サンプルの８％未満に阻害し、再び、成長はロジン酸濃度と強力に相関する（ｒ２＝０．８７）。Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｕｃｌｅａｔｕｍ（Ｆ．ｎｕｃｌｅａｔｕｍ）に関する寒天希釈ＭＩＣ（結果は示さず）の結果は、成長が濃度２０ｐｐｍのロジン酸により完全に阻害されることを示した。同一濃度、及びこのレベルの５倍迄のβ酸は、グラム陰性菌に対する活性を全く有さなかった。
【００３２】
他の実施態様
前記の記載から、本明細書に記載した本発明に、様々な用途及び条件に適合するように変更及び改良を為し得ることが明かとなるであろう。それらの実施態様も、特許請求の範囲内に含まれる。
【００３３】
本明細書において、任意の変数の定義における要素のリストの引用は、任意の単一の要素としての、又はリストした要素の組み合わせ（若しくはサブコンビネーション）としてのその変数の定義を含む。本明細書において、実施態様の引用は、任意の単一の実施態様としての、又は任意の他の実施態様若しくはその一部と組み合わせたその実施態様を含む。
【００３４】
本明細書に言及した全ての特許及び刊行物は、独立した各特許及び刊行物が、特に、また個々に、参照により組み入れられることを示されると同一程度に、参照により本明細書に組み入れられる。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】ミュータンス菌の成長に対する異なる濃度の樹脂酸の効果を示す柱状グラフ。
【図２】対照サンプルに関するミュータンス菌の成長を示すグラフ。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
う歯、歯肉炎及び他の歯周病の治療又は予防方法であって、う歯、歯肉炎及び他の歯周病に関与する細菌に対する抗菌活性を有する、木樹脂若しくは抽出物又はその誘導体を含有する組成物と、口腔細菌とを接触させることを含む方法。
【請求項２】
木樹脂がロジン又はコロホニウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
木樹脂がロジン誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
抗菌剤が１〜１０，０００ｐｐｍの範囲の細菌を殺滅するに有効な量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
木樹脂が他の抗菌剤と組み合わせて使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
他の抗菌剤がホップ樹脂又はホップ酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ホップ酸が、ホップα酸又はホップβ酸である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ホップα酸が、イソα酸、ロイソα酸、テトラヒドロイソα酸、及びヘキサヒドロイソα酸からなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ホップβ酸が、ルプロン、コルプロン、アドルプロン及びそれらの誘導体、並びに／又はそれらの混合物からなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
β酸がヘキサヒドロβ酸又はテトラヒドロβ酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
口腔ケア組成物が練り歯磨剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
口腔ケア組成物が洗口剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
組成物がチューインガムである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
組成物が練り歯磨剤である、請求項１に記載の口腔ケア組成物。
【請求項１５】
う歯、歯肉炎及び他の歯周病に関与する細菌に対する抗菌活性を有する口腔ケア組成物であって、木樹脂若しくは抽出物又はその誘導体、及び経口的に許容される担体を含有する組成物。
【請求項１６】
木樹脂が、ロジン又はコロホニウムである、請求項１５に記載の口腔ケア組成物。
【請求項１７】
抗菌剤が、１〜１００００ｐｐｍの範囲の細菌を殺滅するに有効な量で存在する、請求項１５に記載の口腔ケア組成物。
【請求項１８】
木樹脂が他の抗菌剤と組み合わせて使用される、請求項１５に記載の口腔ケア組成物。
【請求項１９】
他の抗菌剤が、ホップ樹脂又はホップ酸である、請求項１５に記載の口腔ケア組成物。
【請求項２０】
ホップ酸が、ホップα酸又はホップβ酸である、請求項１９に記載の口腔ケア組成物。
【請求項２１】
ホップα酸が、イソα酸、ロイソα酸、テトラヒドロイソα酸、及びヘキサヒドロイソα酸からなる群より選択される、請求項２０に記載の口腔ケア組成物。
【請求項２２】
ホップβ酸が、ルプロン、コルプロン、アドルプロン及びそれらの誘導体、並びに／又はそれらの混合物からなる群より選択される、請求項２０に記載の口腔ケア組成物。
【請求項２３】
β酸がヘキサヒドロβ酸又はテトラヒドロβ酸である、請求項２２に記載の口腔ケア組成物。
【請求項２４】
う歯、歯肉炎及び他の歯周病に関与する細菌に対する抗菌活性を有する洗口剤であって、木樹脂若しくは抽出物又はその誘導体、及び洗口剤基材を含有する洗口剤。
【請求項２５】
う歯、歯肉炎及び他の歯周病に関与する細菌に対する抗菌活性を有するチューインガムであって、木樹脂若しくは抽出物又はその誘導体、及びチューインガム基材を含むチューインガム。
【請求項２６】
う歯、歯肉炎及び他の歯周病に関与する細菌に対する抗菌活性を有する練り歯磨剤であって、木樹脂若しくは抽出物又はその誘導体、及び練り歯磨剤基材を含有する練り歯磨剤。
【請求項２７】
更にホップ樹脂又はホップ酸を含む、請求項２５、請求項２６、又は請求項２７に記載の洗口剤、チューインガム、又は練り歯磨剤。
【請求項１】
う歯、歯肉炎及び他の歯周病の治療又は予防方法であって、う歯、歯肉炎及び他の歯周病に関与する細菌に対する抗菌活性を有する、木樹脂若しくは抽出物又はその誘導体を含有する組成物と、口腔細菌とを接触させることを含む方法。
【請求項２】
木樹脂がロジン又はコロホニウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
木樹脂がロジン誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
抗菌剤が１〜１０，０００ｐｐｍの範囲の細菌を殺滅するに有効な量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
木樹脂が他の抗菌剤と組み合わせて使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
他の抗菌剤がホップ樹脂又はホップ酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ホップ酸が、ホップα酸又はホップβ酸である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ホップα酸が、イソα酸、ロイソα酸、テトラヒドロイソα酸、及びヘキサヒドロイソα酸からなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ホップβ酸が、ルプロン、コルプロン、アドルプロン及びそれらの誘導体、並びに／又はそれらの混合物からなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
β酸がヘキサヒドロβ酸又はテトラヒドロβ酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
口腔ケア組成物が練り歯磨剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
口腔ケア組成物が洗口剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
組成物がチューインガムである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
組成物が練り歯磨剤である、請求項１に記載の口腔ケア組成物。
【請求項１５】
う歯、歯肉炎及び他の歯周病に関与する細菌に対する抗菌活性を有する口腔ケア組成物であって、木樹脂若しくは抽出物又はその誘導体、及び経口的に許容される担体を含有する組成物。
【請求項１６】
木樹脂が、ロジン又はコロホニウムである、請求項１５に記載の口腔ケア組成物。
【請求項１７】
抗菌剤が、１〜１００００ｐｐｍの範囲の細菌を殺滅するに有効な量で存在する、請求項１５に記載の口腔ケア組成物。
【請求項１８】
木樹脂が他の抗菌剤と組み合わせて使用される、請求項１５に記載の口腔ケア組成物。
【請求項１９】
他の抗菌剤が、ホップ樹脂又はホップ酸である、請求項１５に記載の口腔ケア組成物。
【請求項２０】
ホップ酸が、ホップα酸又はホップβ酸である、請求項１９に記載の口腔ケア組成物。
【請求項２１】
ホップα酸が、イソα酸、ロイソα酸、テトラヒドロイソα酸、及びヘキサヒドロイソα酸からなる群より選択される、請求項２０に記載の口腔ケア組成物。
【請求項２２】
ホップβ酸が、ルプロン、コルプロン、アドルプロン及びそれらの誘導体、並びに／又はそれらの混合物からなる群より選択される、請求項２０に記載の口腔ケア組成物。
【請求項２３】
β酸がヘキサヒドロβ酸又はテトラヒドロβ酸である、請求項２２に記載の口腔ケア組成物。
【請求項２４】
う歯、歯肉炎及び他の歯周病に関与する細菌に対する抗菌活性を有する洗口剤であって、木樹脂若しくは抽出物又はその誘導体、及び洗口剤基材を含有する洗口剤。
【請求項２５】
う歯、歯肉炎及び他の歯周病に関与する細菌に対する抗菌活性を有するチューインガムであって、木樹脂若しくは抽出物又はその誘導体、及びチューインガム基材を含むチューインガム。
【請求項２６】
う歯、歯肉炎及び他の歯周病に関与する細菌に対する抗菌活性を有する練り歯磨剤であって、木樹脂若しくは抽出物又はその誘導体、及び練り歯磨剤基材を含有する練り歯磨剤。
【請求項２７】
更にホップ樹脂又はホップ酸を含む、請求項２５、請求項２６、又は請求項２７に記載の洗口剤、チューインガム、又は練り歯磨剤。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００９−５１４７８９（Ｐ２００９−５１４７８９Ａ）
【公表日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２３００９（Ｐ２００８−５２３００９）
【出願日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２８４８２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１２０８０
【国際公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【出願人】（５０７４１１３１６）ジョン アイ． ハース， インク (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２８４８２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１２０８０
【国際公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【出願人】（５０７４１１３１６）ジョン アイ． ハース， インク (2)
【Ｆターム（参考）】
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