固相合成装置用反応槽モジュールおよびそれを用いた固相合成装置
【課題】反応槽モジュールの数を自由に変更でき、かつそれぞれの反応槽の中を視認可能とし、それぞれの反応槽の反応条件を個別に制御可能なコンビナトリアル固相合成装置およびそれに用いられる反応槽モジュールを提供することである。
【解決手段】反応槽モジュールＭは、中心部に筒状の反応槽１、そのすぐ外周囲に温度調節層、その外周囲に断熱層の３層構造を有する。筒状の反応槽１、上内蓋２、下内蓋３、ガラス内管４、およびガラス外管５は、上中蓋８と下中蓋９により外側から押さえられている。筒状の反応槽１の側面の肉厚を光が透過する程度に選択すると、筒状の反応槽１内の様子を観察することができる。反応槽モジュールＭはそれぞれ独立して構成されるため、１つ１つの反応槽モジュールをそれぞれの反応条件に応じて制御可能なコンビナトリアル固相合成装置を組むことができる。
【解決手段】反応槽モジュールＭは、中心部に筒状の反応槽１、そのすぐ外周囲に温度調節層、その外周囲に断熱層の３層構造を有する。筒状の反応槽１、上内蓋２、下内蓋３、ガラス内管４、およびガラス外管５は、上中蓋８と下中蓋９により外側から押さえられている。筒状の反応槽１の側面の肉厚を光が透過する程度に選択すると、筒状の反応槽１内の様子を観察することができる。反応槽モジュールＭはそれぞれ独立して構成されるため、１つ１つの反応槽モジュールをそれぞれの反応条件に応じて制御可能なコンビナトリアル固相合成装置を組むことができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固相合成装置用反応槽モジュールおよびそれを用いた固相合成装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、創薬研究において「コンビナトリアルケミストリ」と呼ばれる研究が注目されている。この研究では、一度に同一条件で多種類の試薬合成を行い、その後、ロボットなどにより一斉に検定を行って、有効な候補化合物を検索するもので、試薬の合成に当たり、複数の反応容器を収納した反応容器収納部と、該反応容器収納部を振とうする振とう機部を有する合成反応装置を用い、反応容器に固体と液体を入れ、反応容器を振とうして液体に固体を接触させて固相反応により反応生成物を得ている。固相樹脂上でのコンビナトリアル合成装置として、ＸＹ座標型のロボットタイプ、アームロボットタイプ、９６穴ブロックタイプが知られている。
【０００３】
ＸＹ座標型のロボットタイプは、ニードルを使用し、装置全体にカバーも設け内部を窒素置換するタイプである。このタイプでは、一般に反応容器の上部にはセプタムがあり、反応容器の内部を不活性雰囲気に保つようにされており、試薬や溶媒の反応容器への送液はニードル・シリンジを用いて行われている。アームロボットタイプは、アーム式ロボットを有し、その周辺に試薬、溶媒、攪拌装置、抽出装置などのユニットを配置するタイプ、もしくは、アーム式ロボットが周辺に配置されたユニット間を自走するようなタイプの装置である。９６穴ブロックタイプは、９６穴のブロックを載せることにより合成が行えるようにしたタイプであり、分注装置と組み合わせることで全自動合成にも拡張可能なタイプである。
【０００４】
コンビナトリアル合成装置として特許文献１には、反応容器収納部に収納した複数の容器の下部に仕切用電磁弁と三方電磁弁を備えた配管をそれぞれ接続し、三方電磁弁の一方から廃液容器へ連通する廃液ラインと、三方電磁弁の他方から反応生成物回収容器へ連通する回収ラインとを設けるとともに、廃液容器内と反応生成物回収容器内とを負圧にする排気ラインを設け、反応容器で合成された反応生成物の回収や反応容器の洗浄を効率よく行う技術が開示されている。
【０００５】
上記の合成装置は、複数の反応容器を反応容器収納部に格納して固相合成を行う装置であり、１つ１つの反応容器を視認できない。また、多くの反応槽容器を備えた固相合成装置であるが、ブロック構成、あるいは反応容器収納部に格納されていることから、個別の反応容器の温度制御を行うことが困難である。
【０００６】
【特許文献１】特開平１１−１３７９９０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
そこで本発明は、反応槽モジュールの数を自由に変更でき、かつそれぞれの反応槽の中を視認可能とし、それぞれの反応槽の反応条件を個別に制御可能なコンビナトリアル合成装置およびそれに用いられる反応槽モジュールを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本願の請求項１に係る発明は、筒状の反応槽と、該筒状の反応槽と同心円状に配置した第１の筒状透明部材および該第１の筒状透明部材より径の大きい第２の筒状透明部材と、
同心円状に配置した前記筒状の反応槽、前記第１の筒状透明部材、および前記第２の筒状透明部材の両端部をそれぞれ覆う中心部に孔を設けた蓋部材と、を備えた反応槽モジュールであって、前記筒状の反応槽、前記第１の筒状透明部材、および前記蓋部材により形成される領域を温度調節領域とし、前記第１の筒状透明部材、前記第２の筒状透明部材、および前記蓋部材により形成される領域を断熱領域とすることを特徴とする固相合成装置用反応槽モジュールである。
【０００９】
請求項２に係る発明は、筒状の反応槽と、該筒状の反応槽と同心円状に配置した第１の筒状透明部材および該第１の筒状透明部材より径の大きい第２の筒状透明部材と、前記筒状の反応槽の両端部をそれぞれ少なくとも覆う中心部に孔を設けた反応槽用蓋部材と、同心円状に配置した前記反応槽用蓋部材に覆われた前記筒状の反応槽、前記第１の筒状透明部材、および前記第２の筒状透明部材の両端部をそれぞれ覆う中心部に孔を設けた蓋部材と、を備えた反応槽モジュールであって、前記反応槽用蓋部材に覆われた前記筒状の反応槽、前記第１の筒状透明部材、および前記蓋部材により形成される領域を温度調節領域とし、前記第１の筒状透明部材、前記第２の筒状透明部材、および前記蓋部材により形成される領域を断熱領域とすることを特徴とする固相合成装置用反応槽モジュールである。
【００１０】
請求項３に係る発明は、前記筒状の反応槽の両端部をそれぞれ覆う前記蓋部材あるいは前記反応槽用蓋部材とネジ構造もしくはフランジ構造によって固定することを特徴とする請求項１または２に記載の固相合成装置用反応槽モジュールである。
【００１１】
請求項４に係る発明は、前記筒状の反応槽は、反応槽内の試料を反応途中で取り出すための取り出し用管、または、撮像用の光ファイバの内、少なくとも一方を備えたことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一つに記載の固相合成装置用反応槽モジュールである。
【００１２】
請求項５に係る発明は、請求項１〜４のいずれか１つに記載の固相合成装置用反応槽モジュールを少なくとも１つ有する固相合成装置において、該反応槽モジュールの前記筒状の反応槽に薬液あるいは溶媒の供給を行う手段と、該反応槽モジュールの前記筒状の反応槽の温度、もしくは温度調節領域の温度を測定する温度測定手段と、該反応槽モジュールの前記筒状の反応槽の温度を調節するための媒体を供給する媒体供給手段と、該反応槽モジュールの前記筒状の反応槽からの廃液を行う手段と、を備えた固相合成装置である。
【００１３】
請求項６に係る発明は、前記反応槽モジュールを攪拌する攪拌手段を備えたことを特徴とする請求項５に記載の固相合成装置である。
【００１４】
請求項７に係る発明は、前記薬液あるいは溶媒の供給を行う手段は、試薬の容器および溶媒の容器の数を任意に選択できることを特徴とする請求項５または６のいずれか１つに記載の固相合成装置である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明により、反応槽モジュールの数を自由に変更でき、かつそれぞれの反応槽の中を視認可能とし、それぞれの反応槽の反応条件を個別に制御可能なコンビナトリアル合成装置およびそれに用いられる反応槽モジュールを提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下、本発明の実施形態を図面と共に説明する。
図１は、複数個の反応槽モジュールを用いてコンビナトリアル固相合成装置を構成することを説明する図である。図示されるように、一度に多種類の固相合成を行いうるように、反応槽モジュールＭを複数個芋づる式に接続しコンビナトリアル固相合成装置を構成する。
【００１７】
図２は、反応槽モジュールの概略外観図である。反応槽モジュールＭは、中心部に筒状の反応槽１（以下、単に「反応槽１」という）、そのすぐ外周囲に温度調節層、その外周囲に断熱層の３層構造を有する。反応槽１を外側から挟む上内蓋２，下内蓋３、ガラス内管４、およびガラス外管５は、上中蓋８，下中蓋９により外側から挟まれている（上内蓋２，下内蓋３は、図３を参照）。反応槽１は、例えば、マイナス温度で更に高気密条件、耐腐食性容器という条件をみたす材料を用いる。例えばフッ素樹脂を用いて構成する。フッ素樹脂は透明性が低いものの、反応槽１の側面の肉厚を光が透過する程度に選択すると反応槽１内の様子を観察することができる。また、肉厚を薄くすることにより反応槽１の外部から反応槽１内の温度を調節しやすくなる。図２（ｂ）は反応槽モジュールＭを中心軸線に垂直な面で切断した断面を示したものである。
【００１８】
図３は、図２に示される中心軸を含む平面で切断した反応槽１部分の断面図である。反応槽１は筒状部１ａとその両端部に上側フランジ部１ｂ，下側フランジ部１ｃを有する両端開放の筒状形状をなしている。反応槽１は上内蓋２と下内蓋３により両端側から挟まれている。上内蓋２と下内蓋３は中心部に孔を設けた反応槽用蓋部材である。
上内蓋２と反応槽１の上側フランジ部１ｂの間には濾紙やガラスフィルタなどの濾材６とオーリング７が挟まれ、下内蓋３と反応槽１の下側フランジ部１ｃの間には濾紙やガラスフィルタなどの濾材６とオーリング７が挟まれている。オーリング７は水密性、または、油密性、または、気密性を持たせるために使用するシール材である。反応槽１と濾材６とで形成される空間に合成反応用の原料又は試薬の固相担体としての固相樹脂が適宜量充填される。
【００１９】
また、上内蓋２と反応槽１の上側フランジ部１ｂとは図示省略したオスネジなどの固定部材で両者を固定してもよい。また、同様に下内蓋３と反応槽の下側フランジ部１ｃもオスネジなどの固定部材で両者を固定してもよい。また、反応槽１と上内蓋２および下内蓋３とをねじ込み式で固定するようにしてもよい（図１４参照）。この様にネジなどの固定部材で、あるいはねじ込み式などで両者を固定することにより、反応槽１と上内蓋２，下内蓋３と、他の構成部材（例えば図４に示される、ガラス内管４、ガラス外管５）との熱膨張率が異なっていることにより隙間が生じることを防ぐことができる。さらに、薬液や溶媒の供給管を閉じてしまえば反応槽１内を密閉領域に保つことが可能となる。
【００２０】
図４は、３層の蓋構造を有する反応槽モジュールの断面図である。図４に示されるように反応槽モジュールＭは、反応槽１、上内蓋２、下内蓋３、ガラス内管４、ガラス外管５、濾材６、オーリング７、上中蓋８、下中蓋９、上外蓋１０、下外蓋１１、ボルト１２ａ、ナット１２ｂを備えている。図４に示されるようにこの実施形態では、蓋部材が、内蓋、中蓋、および外蓋の３層構造をなしている。
【００２１】
前述したように、上内蓋２と下内蓋３は、反応槽１に対する上下の蓋である。上内蓋２と下内蓋３の中心軸部分には、それぞれ反応槽１から外方に伸びる突出部を有する。そして、上内蓋２と下内蓋３の中心軸部分には該突出部を貫通する孔１８，１９が設けられている。
【００２２】
上内蓋２と下内蓋３は、濾材６とオーリング７とを介して反応槽１を挟む。これにより、反応槽１内には上内蓋２と下内蓋３に設けられた孔１８，１９を介して、薬液や溶媒が導入される。また、上下の濾材６があるため、反応槽１中の固相樹脂は反応槽１から外部へ流出しない。なお、図４において符号７が記載されていないが、「●」はオーリング７を示している。他の図面においても同様である。なお、孔１８，１９にはチューブなどの管が接続され、薬液や溶媒はチューブなどの管を通って孔１８，１９を介して反応槽１内に供給される。
【００２３】
上中蓋８と下中蓋９は、反応槽１、上内蓋２，下内蓋３、ガラス内管４、ガラス外管５、濾材６、オーリング７を両側から挟んでいる。そして、上中蓋８は外側から金属製の上外蓋１０によって押さえられ、下中蓋９は外側から金属製の下外蓋１１によって押さえられる。金属製の上外蓋１０と下外蓋１１とは、ボルト１２ａとナット１２ｂによって締め付けられている。ガラス内管４とガラス外管５と上中蓋８，下中蓋９で形成される層は、真空ないし減圧状態に保たれ断熱層として機能する。また、この断熱層を設けることにより結露防止効果が高まる。符号１３は図示省略した真空装置などの減圧装置と接続する減圧装置用接続口である。
【００２４】
ガラス内管４と上中蓋８，下中蓋９と反応槽１の外側面とで形成される温度調節層（図２参照）は、反応槽１内の温度を調節するために設けられている。符号１７は温度調節用媒体の流入口であり、符号１５は流入した温度調節用媒体の流出口である。温度調節層に流入させる媒体の温度を調節することにより、反応槽１内の温度を所望の温度に設定することが可能となる。
【００２５】
符号１４は温度調節層の温度を測定し間接的に反応槽１内の温度を測定するための熱電対を設置するための接続端子である。熱電対により前記温度調節層の温度を測定する。前記温度調節層の温度を測定することにより間接的に反応槽１内の温度を測定することになる。符号１６は電熱線との接続端子である。電熱線用接続端子１６に接続された電熱線は、例えば温度調節用媒体として温度調節層に供給された水やオイルの温度を調節する手段である。例えば、室温のオイルが温度調節層に満たされた場合には、電熱線のオン・オフ制御により目的の温度に調節することができる。
【００２６】
図４から明らかなように、反応槽モジュールＭはそれぞれの構成要素に分解し易い。そのため、種々の薬液・溶媒を用いた固相合成反応実験を行った後での洗浄など保守作業が容易である。また、上蓋、下蓋などそれぞれの構成要素を概略同一のものとすることで製造コストを下げることができる。なお、上内蓋２，下内蓋３のフランジ部の径は少なくとも反応槽１の端部を覆えばよく、反応槽モジュールＭの径まで広く覆うことを排除するものではない。
【００２７】
図５は、反応槽モジュールＭの上面概略図である。図４で説明した接続口、流出口、ボルトを締めるナットが図示のように配置されている。なお、接続口、流出口、ボルトの配置は、図５に示される配置に限定されるわけではなく、適宜な位置、個数設けてもよい。
【００２８】
図６は、反応槽モジュールＭに反応槽１内の試料を取得するための試料取り出し管を設けることを説明する図である。固相反応の反応中の試料Ｓを取得して分析するために、反応槽１内から試料Ｓを取得するための試料取り出し管２０を設ける。研究者などは試料取り出し管２０から反応槽１内の試料Ｓを取得することができる。試料取り出し管２０を介して試料を取得するには、試料を試料取り出し管２０から吸引したり、小型のかきとり装置を試料取り出し管２０から挿入することにより行う。
【００２９】
図７および図８は、反応槽１内の固相反応を観察する手段を設けた実施形態である。図７では反応槽１の側面からテレビカメラ２１を用いて撮像する。反応槽モジュールＭを挟んでテレビカメラ２１と反対側に照明用光源２２を配置し照明光を照射する。テレビカメラ２１は反応槽１の透過像を撮像し、反応槽１内の反応の状況を撮像できる。
【００３０】
図８では反応槽１内を直接観察するために、光ファイバ２３を反応槽１内に挿入する。また、反応槽１内を直接観察することに替えて、任意の波長域の光を照射するようにして照射光の波長を変えた合成反応を反応槽１内で行える。あるいは、反応槽モジュールＭの側面を可撓性液晶フィルムで覆い、液晶フィルムを光のシャッターとして用いることにより、反応槽１内を遮光状態とし外部からの光の影響を除去するようにすることも可能である。
【００３１】
次に、図９により複数の反応槽ユニットＵを用いてコンビナトリアル固相合成装置を構成することを説明する。一度に多種類の固相合成を行いうるように、反応槽モジュールＭを有する反応槽ユニットＵを複数個芋づる式に接続しコンビナトリアル固相合成装置を構成する。各反応槽ユニットＵの制御は、パーソナルコンピュータなどの制御装置によって制御される（図１３参照）。制御装置から反応槽ユニットＵへの指令信号および反応槽ユニットＵからの検出信号は、例えばＵＳＢ（ユニバーサル・シリアル・バス）、ＩＥＥＥ１３９４、またはＧＰＩＢのような接続手段を介して行うようにすることができる。なお、これらは、さまざまな周辺機器を接続するためのバス規格である。
【００３２】
あらかじめ、コンビナトリアル固相合成装置には、適宜な個数の反応槽モジュールＭへ薬液の供給、廃液、温度検出、温度調節のための媒体の供給などの制御を行うための配管、配線および切換弁が設けられている。研究者などが反応槽モジュールＭを固相合成の実験に必要な個数だけ接続できるように、反応槽モジュールＭは前記配線および配管と着脱自在にされている。
【００３３】
なお、図９に示されるように、反応槽ユニットＵの一つ一つを以降Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｕ４、・・・Ｕｎと称する。反応槽ユニットＵの個数に特に制限はない。接続した複数個の反応槽ユニットＵを一列（芋づる式）に並べてもよいし、２次元状に配置してもよし、同心円状に配置してもよく適宜な配置を選択できる。
【００３４】
次に、図１０を用いて反応槽ユニットＵを説明する。反応槽ユニットＵは、反応槽モジュールＭへ薬液の供給、廃液、温度検出、温度調節のための媒体の供給などの制御を行うための配管、配線、および切換弁を含む。
【００３５】
符号３０は温度調節用媒体の排出管である。符号３１は窒素ガスなどの不活性ガス供給管である。符号３２は孔１８に接続されるＵＰ管であり、反応槽１の上側から試薬や溶媒を反応槽１内に導入する管である。
【００３６】
記号Ｍは反応槽モジュールである。符号３３は孔１９に接続されるＤＯＷＮ管であり、反応槽１の下側から試薬や溶媒を反応槽１内に導入する管である。符号３４は廃液管であり、反応槽１中の液体を図示省略したタンク内に廃棄する管である。符号３５は温度調節用媒体の導入管であり、温度調節用媒体としては、冷却水、温水、またはオイル等が用いられる。符号３６は振とう攪拌装置である。１つ１つの反応槽モジュールＭに１つ１つの振とう攪拌装置３６を備えることにより、それぞれの反応槽モジュールＭで異なる固相合成に適した振とう攪拌を行うことができる。なお、複数個の反応槽モジュールに対して１つの振とう攪拌装置を用いる構成も可能である。
【００３７】
排出管３０と反応槽モジュールＭとの間には２方電磁弁３０ｖが取り付けられている。不活性ガス供給管３１と反応槽モジュールＭとの間には２方電磁弁３１ｖが取り付けられている。ＵＰ管３２と反応槽モジュールＭとの間には３方電磁弁３２ｖが取り付けられている。
【００３８】
ＤＯＷＮ管３３と反応槽モジュールＭとの間には３方電磁弁３３ｖが取り付けられている。廃液管３４と反応槽モジュールＭとの間には２方電磁弁３４ｖが取り付けられている。導入管３５と反応槽モジュールＭとの間には２方電磁弁３５ｖが取り付けられている。
各電磁弁３０ｖ，３１ｖ，３２ｖ，３３ｖ，３４ｖ，３５ｖは、強酸、強アルカリ、および各種有機溶媒に耐えることができ、気密性を保つことができる材料（例えば、テフロン（登録商標））を使用した電磁弁が望ましい。
【００３９】
次に、図１１を用いて試薬ユニットＤを説明する。符号４２は試薬や溶媒の容器を示している。符号４０は不活性ガス用管であり窒素ガスなどの不活性ガスを容器４２に供給可能である。これにより、試薬や溶媒を不活性ガス圧下の雰囲気に保つことができる。符号４１は試薬管であり、容器４２からの試薬や溶媒が移送される管である。不活性ガス用管４０には２方電磁弁４０ｖが設けられており、不活性ガスを容器４２に供給したり供給を止めたりする弁である。試薬管４１にも３方電磁弁４１ｖが設けられている。電磁弁４１ｖのオン・オフにより、容器４２内の試薬あるいは溶媒の反応槽モジュールＭへの供給がなされたり、止めたりすることができる。
なお、試薬ユニットＤの数は１つに限定されない。例えば、試薬ユニットＤは、芋づる式に接続し数を増やすことが可能である。ただしこの場合、最後に接続した試薬あるいは溶媒は、試薬管４１、ＵＰ管３２、ＤＯＷＮ管３３等を洗浄可能な物にすることが望ましい。また、２次元状に接続してもよいし、同心円状に接続してもよい。また、室温で不安定な試薬あるいは溶媒を用いる際は、容器４２を冷やすことも可能である。
【００４０】
次に、図１２を用いて主ユニットＣを説明する。主ユニットＣは図１２では記載を省略しているが制御装置を備えている（制御装置については図１３を参照）。符号５０は温度調節用媒体の循環装置である。温度調節用媒体は管３５を経由し反応槽モジュールＭの温度調節領域内を循環し管３０を経由して循環装置５０へ戻る。循環装置５０は低温液体、温水またはオイルを循環させることができる。
【００４１】
符合５１はシリンジポンプである。流量を正確に計量できるポンプは、容器４２内の試薬や溶媒を反応槽モジュールＭの反応槽１に送り出す。このようなポンプとしてシリンジポンプ５１が用いられる。シリンジポンプ５１は、正確な計量、強酸、強アルカリ、各種有機溶媒に耐える必要があるため、構成要素をテフロン（登録商標）またはガラスで構成するとよい。なお、ポンプはシリンジポンプに限定されない。例えば、ガス圧ポンプを用いることもできる。ガス圧ポンプを用いる形態は図１６を用いて後述する。
【００４２】
符号５２はレギュレータで、窒素ガスなどの不活性ガスを各反応槽モジュールＭや、試薬ユニットＤに送り出すときの圧力を調整する手段である。符号５３ｖは３方電磁弁である。３方電磁弁５３ｖは、シリンジポンプ５１から送出された薬液や溶媒などを管３２あるいは管３３に指令にしたがって切り換える手段である。符号５４ｖは２方電磁弁である。２方電磁弁５４ｖは管３４を介して吸引されて排出される廃液を流したり止めたりする手段である。排出された廃液は吸引ポンプ５５により吸引されタンク５６に回収される。
【００４３】
図１３は、反応槽ユニットＵと主ユニットＣと試薬ユニットＤとを接続して構成したコンビナトリアル固相合成装置の概略構成図である。ここでは、主ユニットＣにシリンジポンプ５１を用いた場合を示している。各ユニットの説明は上述のとおりである。これらのユニットは主ユニットＣの制御装置１００によって制御される。制御装置１００としてはパーソナルコンピュータを用いることができる。また、パーソナルコンピュータは、電磁弁の開閉指令などの指令信号を反応槽ユニットＵおよび試薬ユニットＤへ、ＵＳＢ、ＩＥＥＥ１３９４、またはＧＰＩＢを介して行うことができる。不活性雰囲気を保つために、それぞれの反応槽モジュールと試薬・溶媒は、強酸、強アルカリ、各種有機溶媒耐性のフッ素樹脂製のチューブにより接続するとよい。
【００４４】
図１４は、筒状の反応槽と上内蓋２と下内蓋３とをネジ構造により固定する形態を説明する概略構成図である。反応槽１の両端の外側面部分にオスネジ、上内蓋２と下内蓋３にメスネジを構成することのより、反応槽１に上内蓋２，下内蓋３を固定することができる。
【００４５】
上述した反応槽モジュールＭの説明では図４に示されるように蓋構造は３層である。しかし、反応槽モジュールＭの蓋構造は３層構造に限定されるものではなく図１５に示されるように、中蓋を用いず内蓋との２層構造とすることも温度調節層および断熱層の効果を減殺しない範囲において可能である。
【００４６】
図１６は、ガス圧ポンプを使用する主ユニットＣの形態を説明する概略構成図である。この実施形態は、図１２を用いて説明した主ユニットＣにシリンジポンプ５１を用いない。ガス圧ポンプ５７は、不活性ガスの圧力および開閉時間の調整により送液流量を正確に制御できる。ガス圧ポンプ５７は不活性ガス用管４０に接続されている。
【００４７】
図１７は、反応槽ユニットＵと主ユニットＣと試薬ユニットＤとを接続して構成したコンビナトリアル固相合成装置の概略構成図である。ここでは、主ユニットＣにガス圧ポンプ５７を用いた場合を示している。容器４２内の試薬や溶媒は、ガス圧ポンプ５７のガス圧により押し出され、試薬管４１を通って反応槽モジュールＭの反応槽１に供給される。
【００４８】
図１８は、反応槽ユニットを芋づる式に２次元状に連結した概略構成図である。複数の反応層ユニットＵを一列の芋づる式に配列すると、試薬ユニットＤから距離が遠くなりすぎる反応層ユニットＵが存在することになる。試薬ユニットＤからの試薬の供給時間が長くかかりすぎる、また、試薬が輸送管へ吸着することによる損失が顕在化する、また、デッドスペースが増え無駄になる試薬が増加するなどの問題が生じる。そのため、図１８のように切換弁５８を用いて複数の系列に分けて試薬ユニットＵからの薬液の供給が行えるようにするとよい。
【００４９】
また、図１９は、試薬ユニットＤを芋づる式に２次元状に連結した概略構成図である。反応槽ユニットＵを複数の系列に分けて配列するのと同様に、試薬ユニットＤを複数の系列に分けて配列する。複数の試薬ユニットＤの系列は、切換弁５９を用いて反応槽ユニットＵへの供給が切り換えられる。
そして、このように配列することにより、試薬ユニットＤが反応槽ユニットＵから離れすぎないので、迅速に薬液を供給することが可能である。また、試薬が輸送管へ吸着することによる損失が顕在化するの防ぐことが可能である。また、デッドスペースが増えることによる無駄になる試薬の増加を防ぐことが可能である。
【００５０】
本発明の実施形態により、反応槽１内を視認可能で、反応槽１内を不活性ガスの雰囲気に維持可能で、揮発性の高い溶媒や、活性の高い試薬を移送でき、汎用性を高めるため多くの反応槽モジュールおよび試薬・溶媒を使用可能で、低温から高温まで温度調節可能で、コンピュータ制御により全自動合成が可能となった。
【００５１】
本発明の実施形態によれば、不活性雰囲気下での固相合成反応が容易に行えるようになり、さまざまな有機反応を用いたコンビナトリアルライブラリー合成が可能になる。特に、第３の生命鎖として重要な機能を有していると考えられている糖鎖をコンビナトリアルライブラリー的に合成可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】複数個の反応槽モジュールを用いてコンビナトリアル固相合成装置を構成することを説明する図である。
【図２】本発明のコンビナトリアル固相合成装置に用いられる反応槽モジュールの概略外観図である。
【図３】図２に示される中心軸線で切断した反応槽モジュールの筒状の反応槽の断面図である。
【図４】３層の蓋構造を有する反応槽モジュールの断面図である。
【図５】反応槽モジュールの上面概略図である。
【図６】反応槽モジュールに反応槽内の試料を取得するための試料取り出し管を設けることを説明する図である。
【図７】反応槽モジュールの側面方向からテレビカメラで撮像することを説明する図である。
【図８】筒状の反応槽の内部を直接観測するために光ファイバを反応槽内に挿入する図である。
【図９】複数個の反応槽ユニットを用いてコンビナトリアル固相合成装置を構成することを説明する図である。
【図１０】反応槽ユニットの概略構成図である。
【図１１】試薬ユニットの概略構成図である。
【図１２】主ユニット（シリンジポンプ）の概略構成図である。
【図１３】反応槽ユニットと主ユニット（シリンジポンプを用いた場合）と試薬ユニットとを接続して構成したコンビナトリアル固相合成装置の概略構成図である。
【図１４】筒状の反応槽と上内蓋と下内蓋とをネジ構造により固定する形態を説明する概略構成図である。
【図１５】２層の蓋構造を有する反応槽モジュールの断面図である。
【図１６】ガス圧ポンプを使用する主ユニットを説明する概略構成図である。
【図１７】反応槽ユニットと主ユニット（ガス圧ポンプを用いた場合）と試薬ユニットとを接続して構成したコンビナトリアル固相合成装置の概略構成図である。
【図１８】反応槽ユニットを芋づる式に２次元状に連結した概略構成図である。
【図１９】試薬ユニットを芋づる式に２次元状に連結した概略構成図である。
【符号の説明】
【００５３】
Ｍ 反応槽モジュール
Ｕ 反応槽ユニット
Ｄ 試薬ユニット
Ｃ 主ユニット
１ 反応槽
１ａ 筒状部
１ｂ 上側フランジ部
１ｃ 下側フランジ部
２ 上内蓋
３ 下内蓋
４ ガラス内管
５ ガラス外管
６ 濾材
７ オーリング
８ 上中蓋
９ 下中蓋
１０ 上外蓋
１１ 下外蓋
１２ａ ボルト
１２ｂ ナット
１３ 減圧装置用接続口
１４ 熱電対用接続端子
１５ 温度調節用媒体の流出口
１６ 電熱線用接続端子
１７ 温度調節用媒体の流入口
２０ 試料取り出し管
２１ テレビカメラ
２２ 照明用光源
２３ 光ファイバ
１００ 制御装置
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固相合成装置用反応槽モジュールおよびそれを用いた固相合成装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、創薬研究において「コンビナトリアルケミストリ」と呼ばれる研究が注目されている。この研究では、一度に同一条件で多種類の試薬合成を行い、その後、ロボットなどにより一斉に検定を行って、有効な候補化合物を検索するもので、試薬の合成に当たり、複数の反応容器を収納した反応容器収納部と、該反応容器収納部を振とうする振とう機部を有する合成反応装置を用い、反応容器に固体と液体を入れ、反応容器を振とうして液体に固体を接触させて固相反応により反応生成物を得ている。固相樹脂上でのコンビナトリアル合成装置として、ＸＹ座標型のロボットタイプ、アームロボットタイプ、９６穴ブロックタイプが知られている。
【０００３】
ＸＹ座標型のロボットタイプは、ニードルを使用し、装置全体にカバーも設け内部を窒素置換するタイプである。このタイプでは、一般に反応容器の上部にはセプタムがあり、反応容器の内部を不活性雰囲気に保つようにされており、試薬や溶媒の反応容器への送液はニードル・シリンジを用いて行われている。アームロボットタイプは、アーム式ロボットを有し、その周辺に試薬、溶媒、攪拌装置、抽出装置などのユニットを配置するタイプ、もしくは、アーム式ロボットが周辺に配置されたユニット間を自走するようなタイプの装置である。９６穴ブロックタイプは、９６穴のブロックを載せることにより合成が行えるようにしたタイプであり、分注装置と組み合わせることで全自動合成にも拡張可能なタイプである。
【０００４】
コンビナトリアル合成装置として特許文献１には、反応容器収納部に収納した複数の容器の下部に仕切用電磁弁と三方電磁弁を備えた配管をそれぞれ接続し、三方電磁弁の一方から廃液容器へ連通する廃液ラインと、三方電磁弁の他方から反応生成物回収容器へ連通する回収ラインとを設けるとともに、廃液容器内と反応生成物回収容器内とを負圧にする排気ラインを設け、反応容器で合成された反応生成物の回収や反応容器の洗浄を効率よく行う技術が開示されている。
【０００５】
上記の合成装置は、複数の反応容器を反応容器収納部に格納して固相合成を行う装置であり、１つ１つの反応容器を視認できない。また、多くの反応槽容器を備えた固相合成装置であるが、ブロック構成、あるいは反応容器収納部に格納されていることから、個別の反応容器の温度制御を行うことが困難である。
【０００６】
【特許文献１】特開平１１−１３７９９０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
そこで本発明は、反応槽モジュールの数を自由に変更でき、かつそれぞれの反応槽の中を視認可能とし、それぞれの反応槽の反応条件を個別に制御可能なコンビナトリアル合成装置およびそれに用いられる反応槽モジュールを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本願の請求項１に係る発明は、筒状の反応槽と、該筒状の反応槽と同心円状に配置した第１の筒状透明部材および該第１の筒状透明部材より径の大きい第２の筒状透明部材と、
同心円状に配置した前記筒状の反応槽、前記第１の筒状透明部材、および前記第２の筒状透明部材の両端部をそれぞれ覆う中心部に孔を設けた蓋部材と、を備えた反応槽モジュールであって、前記筒状の反応槽、前記第１の筒状透明部材、および前記蓋部材により形成される領域を温度調節領域とし、前記第１の筒状透明部材、前記第２の筒状透明部材、および前記蓋部材により形成される領域を断熱領域とすることを特徴とする固相合成装置用反応槽モジュールである。
【０００９】
請求項２に係る発明は、筒状の反応槽と、該筒状の反応槽と同心円状に配置した第１の筒状透明部材および該第１の筒状透明部材より径の大きい第２の筒状透明部材と、前記筒状の反応槽の両端部をそれぞれ少なくとも覆う中心部に孔を設けた反応槽用蓋部材と、同心円状に配置した前記反応槽用蓋部材に覆われた前記筒状の反応槽、前記第１の筒状透明部材、および前記第２の筒状透明部材の両端部をそれぞれ覆う中心部に孔を設けた蓋部材と、を備えた反応槽モジュールであって、前記反応槽用蓋部材に覆われた前記筒状の反応槽、前記第１の筒状透明部材、および前記蓋部材により形成される領域を温度調節領域とし、前記第１の筒状透明部材、前記第２の筒状透明部材、および前記蓋部材により形成される領域を断熱領域とすることを特徴とする固相合成装置用反応槽モジュールである。
【００１０】
請求項３に係る発明は、前記筒状の反応槽の両端部をそれぞれ覆う前記蓋部材あるいは前記反応槽用蓋部材とネジ構造もしくはフランジ構造によって固定することを特徴とする請求項１または２に記載の固相合成装置用反応槽モジュールである。
【００１１】
請求項４に係る発明は、前記筒状の反応槽は、反応槽内の試料を反応途中で取り出すための取り出し用管、または、撮像用の光ファイバの内、少なくとも一方を備えたことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一つに記載の固相合成装置用反応槽モジュールである。
【００１２】
請求項５に係る発明は、請求項１〜４のいずれか１つに記載の固相合成装置用反応槽モジュールを少なくとも１つ有する固相合成装置において、該反応槽モジュールの前記筒状の反応槽に薬液あるいは溶媒の供給を行う手段と、該反応槽モジュールの前記筒状の反応槽の温度、もしくは温度調節領域の温度を測定する温度測定手段と、該反応槽モジュールの前記筒状の反応槽の温度を調節するための媒体を供給する媒体供給手段と、該反応槽モジュールの前記筒状の反応槽からの廃液を行う手段と、を備えた固相合成装置である。
【００１３】
請求項６に係る発明は、前記反応槽モジュールを攪拌する攪拌手段を備えたことを特徴とする請求項５に記載の固相合成装置である。
【００１４】
請求項７に係る発明は、前記薬液あるいは溶媒の供給を行う手段は、試薬の容器および溶媒の容器の数を任意に選択できることを特徴とする請求項５または６のいずれか１つに記載の固相合成装置である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明により、反応槽モジュールの数を自由に変更でき、かつそれぞれの反応槽の中を視認可能とし、それぞれの反応槽の反応条件を個別に制御可能なコンビナトリアル合成装置およびそれに用いられる反応槽モジュールを提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下、本発明の実施形態を図面と共に説明する。
図１は、複数個の反応槽モジュールを用いてコンビナトリアル固相合成装置を構成することを説明する図である。図示されるように、一度に多種類の固相合成を行いうるように、反応槽モジュールＭを複数個芋づる式に接続しコンビナトリアル固相合成装置を構成する。
【００１７】
図２は、反応槽モジュールの概略外観図である。反応槽モジュールＭは、中心部に筒状の反応槽１（以下、単に「反応槽１」という）、そのすぐ外周囲に温度調節層、その外周囲に断熱層の３層構造を有する。反応槽１を外側から挟む上内蓋２，下内蓋３、ガラス内管４、およびガラス外管５は、上中蓋８，下中蓋９により外側から挟まれている（上内蓋２，下内蓋３は、図３を参照）。反応槽１は、例えば、マイナス温度で更に高気密条件、耐腐食性容器という条件をみたす材料を用いる。例えばフッ素樹脂を用いて構成する。フッ素樹脂は透明性が低いものの、反応槽１の側面の肉厚を光が透過する程度に選択すると反応槽１内の様子を観察することができる。また、肉厚を薄くすることにより反応槽１の外部から反応槽１内の温度を調節しやすくなる。図２（ｂ）は反応槽モジュールＭを中心軸線に垂直な面で切断した断面を示したものである。
【００１８】
図３は、図２に示される中心軸を含む平面で切断した反応槽１部分の断面図である。反応槽１は筒状部１ａとその両端部に上側フランジ部１ｂ，下側フランジ部１ｃを有する両端開放の筒状形状をなしている。反応槽１は上内蓋２と下内蓋３により両端側から挟まれている。上内蓋２と下内蓋３は中心部に孔を設けた反応槽用蓋部材である。
上内蓋２と反応槽１の上側フランジ部１ｂの間には濾紙やガラスフィルタなどの濾材６とオーリング７が挟まれ、下内蓋３と反応槽１の下側フランジ部１ｃの間には濾紙やガラスフィルタなどの濾材６とオーリング７が挟まれている。オーリング７は水密性、または、油密性、または、気密性を持たせるために使用するシール材である。反応槽１と濾材６とで形成される空間に合成反応用の原料又は試薬の固相担体としての固相樹脂が適宜量充填される。
【００１９】
また、上内蓋２と反応槽１の上側フランジ部１ｂとは図示省略したオスネジなどの固定部材で両者を固定してもよい。また、同様に下内蓋３と反応槽の下側フランジ部１ｃもオスネジなどの固定部材で両者を固定してもよい。また、反応槽１と上内蓋２および下内蓋３とをねじ込み式で固定するようにしてもよい（図１４参照）。この様にネジなどの固定部材で、あるいはねじ込み式などで両者を固定することにより、反応槽１と上内蓋２，下内蓋３と、他の構成部材（例えば図４に示される、ガラス内管４、ガラス外管５）との熱膨張率が異なっていることにより隙間が生じることを防ぐことができる。さらに、薬液や溶媒の供給管を閉じてしまえば反応槽１内を密閉領域に保つことが可能となる。
【００２０】
図４は、３層の蓋構造を有する反応槽モジュールの断面図である。図４に示されるように反応槽モジュールＭは、反応槽１、上内蓋２、下内蓋３、ガラス内管４、ガラス外管５、濾材６、オーリング７、上中蓋８、下中蓋９、上外蓋１０、下外蓋１１、ボルト１２ａ、ナット１２ｂを備えている。図４に示されるようにこの実施形態では、蓋部材が、内蓋、中蓋、および外蓋の３層構造をなしている。
【００２１】
前述したように、上内蓋２と下内蓋３は、反応槽１に対する上下の蓋である。上内蓋２と下内蓋３の中心軸部分には、それぞれ反応槽１から外方に伸びる突出部を有する。そして、上内蓋２と下内蓋３の中心軸部分には該突出部を貫通する孔１８，１９が設けられている。
【００２２】
上内蓋２と下内蓋３は、濾材６とオーリング７とを介して反応槽１を挟む。これにより、反応槽１内には上内蓋２と下内蓋３に設けられた孔１８，１９を介して、薬液や溶媒が導入される。また、上下の濾材６があるため、反応槽１中の固相樹脂は反応槽１から外部へ流出しない。なお、図４において符号７が記載されていないが、「●」はオーリング７を示している。他の図面においても同様である。なお、孔１８，１９にはチューブなどの管が接続され、薬液や溶媒はチューブなどの管を通って孔１８，１９を介して反応槽１内に供給される。
【００２３】
上中蓋８と下中蓋９は、反応槽１、上内蓋２，下内蓋３、ガラス内管４、ガラス外管５、濾材６、オーリング７を両側から挟んでいる。そして、上中蓋８は外側から金属製の上外蓋１０によって押さえられ、下中蓋９は外側から金属製の下外蓋１１によって押さえられる。金属製の上外蓋１０と下外蓋１１とは、ボルト１２ａとナット１２ｂによって締め付けられている。ガラス内管４とガラス外管５と上中蓋８，下中蓋９で形成される層は、真空ないし減圧状態に保たれ断熱層として機能する。また、この断熱層を設けることにより結露防止効果が高まる。符号１３は図示省略した真空装置などの減圧装置と接続する減圧装置用接続口である。
【００２４】
ガラス内管４と上中蓋８，下中蓋９と反応槽１の外側面とで形成される温度調節層（図２参照）は、反応槽１内の温度を調節するために設けられている。符号１７は温度調節用媒体の流入口であり、符号１５は流入した温度調節用媒体の流出口である。温度調節層に流入させる媒体の温度を調節することにより、反応槽１内の温度を所望の温度に設定することが可能となる。
【００２５】
符号１４は温度調節層の温度を測定し間接的に反応槽１内の温度を測定するための熱電対を設置するための接続端子である。熱電対により前記温度調節層の温度を測定する。前記温度調節層の温度を測定することにより間接的に反応槽１内の温度を測定することになる。符号１６は電熱線との接続端子である。電熱線用接続端子１６に接続された電熱線は、例えば温度調節用媒体として温度調節層に供給された水やオイルの温度を調節する手段である。例えば、室温のオイルが温度調節層に満たされた場合には、電熱線のオン・オフ制御により目的の温度に調節することができる。
【００２６】
図４から明らかなように、反応槽モジュールＭはそれぞれの構成要素に分解し易い。そのため、種々の薬液・溶媒を用いた固相合成反応実験を行った後での洗浄など保守作業が容易である。また、上蓋、下蓋などそれぞれの構成要素を概略同一のものとすることで製造コストを下げることができる。なお、上内蓋２，下内蓋３のフランジ部の径は少なくとも反応槽１の端部を覆えばよく、反応槽モジュールＭの径まで広く覆うことを排除するものではない。
【００２７】
図５は、反応槽モジュールＭの上面概略図である。図４で説明した接続口、流出口、ボルトを締めるナットが図示のように配置されている。なお、接続口、流出口、ボルトの配置は、図５に示される配置に限定されるわけではなく、適宜な位置、個数設けてもよい。
【００２８】
図６は、反応槽モジュールＭに反応槽１内の試料を取得するための試料取り出し管を設けることを説明する図である。固相反応の反応中の試料Ｓを取得して分析するために、反応槽１内から試料Ｓを取得するための試料取り出し管２０を設ける。研究者などは試料取り出し管２０から反応槽１内の試料Ｓを取得することができる。試料取り出し管２０を介して試料を取得するには、試料を試料取り出し管２０から吸引したり、小型のかきとり装置を試料取り出し管２０から挿入することにより行う。
【００２９】
図７および図８は、反応槽１内の固相反応を観察する手段を設けた実施形態である。図７では反応槽１の側面からテレビカメラ２１を用いて撮像する。反応槽モジュールＭを挟んでテレビカメラ２１と反対側に照明用光源２２を配置し照明光を照射する。テレビカメラ２１は反応槽１の透過像を撮像し、反応槽１内の反応の状況を撮像できる。
【００３０】
図８では反応槽１内を直接観察するために、光ファイバ２３を反応槽１内に挿入する。また、反応槽１内を直接観察することに替えて、任意の波長域の光を照射するようにして照射光の波長を変えた合成反応を反応槽１内で行える。あるいは、反応槽モジュールＭの側面を可撓性液晶フィルムで覆い、液晶フィルムを光のシャッターとして用いることにより、反応槽１内を遮光状態とし外部からの光の影響を除去するようにすることも可能である。
【００３１】
次に、図９により複数の反応槽ユニットＵを用いてコンビナトリアル固相合成装置を構成することを説明する。一度に多種類の固相合成を行いうるように、反応槽モジュールＭを有する反応槽ユニットＵを複数個芋づる式に接続しコンビナトリアル固相合成装置を構成する。各反応槽ユニットＵの制御は、パーソナルコンピュータなどの制御装置によって制御される（図１３参照）。制御装置から反応槽ユニットＵへの指令信号および反応槽ユニットＵからの検出信号は、例えばＵＳＢ（ユニバーサル・シリアル・バス）、ＩＥＥＥ１３９４、またはＧＰＩＢのような接続手段を介して行うようにすることができる。なお、これらは、さまざまな周辺機器を接続するためのバス規格である。
【００３２】
あらかじめ、コンビナトリアル固相合成装置には、適宜な個数の反応槽モジュールＭへ薬液の供給、廃液、温度検出、温度調節のための媒体の供給などの制御を行うための配管、配線および切換弁が設けられている。研究者などが反応槽モジュールＭを固相合成の実験に必要な個数だけ接続できるように、反応槽モジュールＭは前記配線および配管と着脱自在にされている。
【００３３】
なお、図９に示されるように、反応槽ユニットＵの一つ一つを以降Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｕ４、・・・Ｕｎと称する。反応槽ユニットＵの個数に特に制限はない。接続した複数個の反応槽ユニットＵを一列（芋づる式）に並べてもよいし、２次元状に配置してもよし、同心円状に配置してもよく適宜な配置を選択できる。
【００３４】
次に、図１０を用いて反応槽ユニットＵを説明する。反応槽ユニットＵは、反応槽モジュールＭへ薬液の供給、廃液、温度検出、温度調節のための媒体の供給などの制御を行うための配管、配線、および切換弁を含む。
【００３５】
符号３０は温度調節用媒体の排出管である。符号３１は窒素ガスなどの不活性ガス供給管である。符号３２は孔１８に接続されるＵＰ管であり、反応槽１の上側から試薬や溶媒を反応槽１内に導入する管である。
【００３６】
記号Ｍは反応槽モジュールである。符号３３は孔１９に接続されるＤＯＷＮ管であり、反応槽１の下側から試薬や溶媒を反応槽１内に導入する管である。符号３４は廃液管であり、反応槽１中の液体を図示省略したタンク内に廃棄する管である。符号３５は温度調節用媒体の導入管であり、温度調節用媒体としては、冷却水、温水、またはオイル等が用いられる。符号３６は振とう攪拌装置である。１つ１つの反応槽モジュールＭに１つ１つの振とう攪拌装置３６を備えることにより、それぞれの反応槽モジュールＭで異なる固相合成に適した振とう攪拌を行うことができる。なお、複数個の反応槽モジュールに対して１つの振とう攪拌装置を用いる構成も可能である。
【００３７】
排出管３０と反応槽モジュールＭとの間には２方電磁弁３０ｖが取り付けられている。不活性ガス供給管３１と反応槽モジュールＭとの間には２方電磁弁３１ｖが取り付けられている。ＵＰ管３２と反応槽モジュールＭとの間には３方電磁弁３２ｖが取り付けられている。
【００３８】
ＤＯＷＮ管３３と反応槽モジュールＭとの間には３方電磁弁３３ｖが取り付けられている。廃液管３４と反応槽モジュールＭとの間には２方電磁弁３４ｖが取り付けられている。導入管３５と反応槽モジュールＭとの間には２方電磁弁３５ｖが取り付けられている。
各電磁弁３０ｖ，３１ｖ，３２ｖ，３３ｖ，３４ｖ，３５ｖは、強酸、強アルカリ、および各種有機溶媒に耐えることができ、気密性を保つことができる材料（例えば、テフロン（登録商標））を使用した電磁弁が望ましい。
【００３９】
次に、図１１を用いて試薬ユニットＤを説明する。符号４２は試薬や溶媒の容器を示している。符号４０は不活性ガス用管であり窒素ガスなどの不活性ガスを容器４２に供給可能である。これにより、試薬や溶媒を不活性ガス圧下の雰囲気に保つことができる。符号４１は試薬管であり、容器４２からの試薬や溶媒が移送される管である。不活性ガス用管４０には２方電磁弁４０ｖが設けられており、不活性ガスを容器４２に供給したり供給を止めたりする弁である。試薬管４１にも３方電磁弁４１ｖが設けられている。電磁弁４１ｖのオン・オフにより、容器４２内の試薬あるいは溶媒の反応槽モジュールＭへの供給がなされたり、止めたりすることができる。
なお、試薬ユニットＤの数は１つに限定されない。例えば、試薬ユニットＤは、芋づる式に接続し数を増やすことが可能である。ただしこの場合、最後に接続した試薬あるいは溶媒は、試薬管４１、ＵＰ管３２、ＤＯＷＮ管３３等を洗浄可能な物にすることが望ましい。また、２次元状に接続してもよいし、同心円状に接続してもよい。また、室温で不安定な試薬あるいは溶媒を用いる際は、容器４２を冷やすことも可能である。
【００４０】
次に、図１２を用いて主ユニットＣを説明する。主ユニットＣは図１２では記載を省略しているが制御装置を備えている（制御装置については図１３を参照）。符号５０は温度調節用媒体の循環装置である。温度調節用媒体は管３５を経由し反応槽モジュールＭの温度調節領域内を循環し管３０を経由して循環装置５０へ戻る。循環装置５０は低温液体、温水またはオイルを循環させることができる。
【００４１】
符合５１はシリンジポンプである。流量を正確に計量できるポンプは、容器４２内の試薬や溶媒を反応槽モジュールＭの反応槽１に送り出す。このようなポンプとしてシリンジポンプ５１が用いられる。シリンジポンプ５１は、正確な計量、強酸、強アルカリ、各種有機溶媒に耐える必要があるため、構成要素をテフロン（登録商標）またはガラスで構成するとよい。なお、ポンプはシリンジポンプに限定されない。例えば、ガス圧ポンプを用いることもできる。ガス圧ポンプを用いる形態は図１６を用いて後述する。
【００４２】
符号５２はレギュレータで、窒素ガスなどの不活性ガスを各反応槽モジュールＭや、試薬ユニットＤに送り出すときの圧力を調整する手段である。符号５３ｖは３方電磁弁である。３方電磁弁５３ｖは、シリンジポンプ５１から送出された薬液や溶媒などを管３２あるいは管３３に指令にしたがって切り換える手段である。符号５４ｖは２方電磁弁である。２方電磁弁５４ｖは管３４を介して吸引されて排出される廃液を流したり止めたりする手段である。排出された廃液は吸引ポンプ５５により吸引されタンク５６に回収される。
【００４３】
図１３は、反応槽ユニットＵと主ユニットＣと試薬ユニットＤとを接続して構成したコンビナトリアル固相合成装置の概略構成図である。ここでは、主ユニットＣにシリンジポンプ５１を用いた場合を示している。各ユニットの説明は上述のとおりである。これらのユニットは主ユニットＣの制御装置１００によって制御される。制御装置１００としてはパーソナルコンピュータを用いることができる。また、パーソナルコンピュータは、電磁弁の開閉指令などの指令信号を反応槽ユニットＵおよび試薬ユニットＤへ、ＵＳＢ、ＩＥＥＥ１３９４、またはＧＰＩＢを介して行うことができる。不活性雰囲気を保つために、それぞれの反応槽モジュールと試薬・溶媒は、強酸、強アルカリ、各種有機溶媒耐性のフッ素樹脂製のチューブにより接続するとよい。
【００４４】
図１４は、筒状の反応槽と上内蓋２と下内蓋３とをネジ構造により固定する形態を説明する概略構成図である。反応槽１の両端の外側面部分にオスネジ、上内蓋２と下内蓋３にメスネジを構成することのより、反応槽１に上内蓋２，下内蓋３を固定することができる。
【００４５】
上述した反応槽モジュールＭの説明では図４に示されるように蓋構造は３層である。しかし、反応槽モジュールＭの蓋構造は３層構造に限定されるものではなく図１５に示されるように、中蓋を用いず内蓋との２層構造とすることも温度調節層および断熱層の効果を減殺しない範囲において可能である。
【００４６】
図１６は、ガス圧ポンプを使用する主ユニットＣの形態を説明する概略構成図である。この実施形態は、図１２を用いて説明した主ユニットＣにシリンジポンプ５１を用いない。ガス圧ポンプ５７は、不活性ガスの圧力および開閉時間の調整により送液流量を正確に制御できる。ガス圧ポンプ５７は不活性ガス用管４０に接続されている。
【００４７】
図１７は、反応槽ユニットＵと主ユニットＣと試薬ユニットＤとを接続して構成したコンビナトリアル固相合成装置の概略構成図である。ここでは、主ユニットＣにガス圧ポンプ５７を用いた場合を示している。容器４２内の試薬や溶媒は、ガス圧ポンプ５７のガス圧により押し出され、試薬管４１を通って反応槽モジュールＭの反応槽１に供給される。
【００４８】
図１８は、反応槽ユニットを芋づる式に２次元状に連結した概略構成図である。複数の反応層ユニットＵを一列の芋づる式に配列すると、試薬ユニットＤから距離が遠くなりすぎる反応層ユニットＵが存在することになる。試薬ユニットＤからの試薬の供給時間が長くかかりすぎる、また、試薬が輸送管へ吸着することによる損失が顕在化する、また、デッドスペースが増え無駄になる試薬が増加するなどの問題が生じる。そのため、図１８のように切換弁５８を用いて複数の系列に分けて試薬ユニットＵからの薬液の供給が行えるようにするとよい。
【００４９】
また、図１９は、試薬ユニットＤを芋づる式に２次元状に連結した概略構成図である。反応槽ユニットＵを複数の系列に分けて配列するのと同様に、試薬ユニットＤを複数の系列に分けて配列する。複数の試薬ユニットＤの系列は、切換弁５９を用いて反応槽ユニットＵへの供給が切り換えられる。
そして、このように配列することにより、試薬ユニットＤが反応槽ユニットＵから離れすぎないので、迅速に薬液を供給することが可能である。また、試薬が輸送管へ吸着することによる損失が顕在化するの防ぐことが可能である。また、デッドスペースが増えることによる無駄になる試薬の増加を防ぐことが可能である。
【００５０】
本発明の実施形態により、反応槽１内を視認可能で、反応槽１内を不活性ガスの雰囲気に維持可能で、揮発性の高い溶媒や、活性の高い試薬を移送でき、汎用性を高めるため多くの反応槽モジュールおよび試薬・溶媒を使用可能で、低温から高温まで温度調節可能で、コンピュータ制御により全自動合成が可能となった。
【００５１】
本発明の実施形態によれば、不活性雰囲気下での固相合成反応が容易に行えるようになり、さまざまな有機反応を用いたコンビナトリアルライブラリー合成が可能になる。特に、第３の生命鎖として重要な機能を有していると考えられている糖鎖をコンビナトリアルライブラリー的に合成可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】複数個の反応槽モジュールを用いてコンビナトリアル固相合成装置を構成することを説明する図である。
【図２】本発明のコンビナトリアル固相合成装置に用いられる反応槽モジュールの概略外観図である。
【図３】図２に示される中心軸線で切断した反応槽モジュールの筒状の反応槽の断面図である。
【図４】３層の蓋構造を有する反応槽モジュールの断面図である。
【図５】反応槽モジュールの上面概略図である。
【図６】反応槽モジュールに反応槽内の試料を取得するための試料取り出し管を設けることを説明する図である。
【図７】反応槽モジュールの側面方向からテレビカメラで撮像することを説明する図である。
【図８】筒状の反応槽の内部を直接観測するために光ファイバを反応槽内に挿入する図である。
【図９】複数個の反応槽ユニットを用いてコンビナトリアル固相合成装置を構成することを説明する図である。
【図１０】反応槽ユニットの概略構成図である。
【図１１】試薬ユニットの概略構成図である。
【図１２】主ユニット（シリンジポンプ）の概略構成図である。
【図１３】反応槽ユニットと主ユニット（シリンジポンプを用いた場合）と試薬ユニットとを接続して構成したコンビナトリアル固相合成装置の概略構成図である。
【図１４】筒状の反応槽と上内蓋と下内蓋とをネジ構造により固定する形態を説明する概略構成図である。
【図１５】２層の蓋構造を有する反応槽モジュールの断面図である。
【図１６】ガス圧ポンプを使用する主ユニットを説明する概略構成図である。
【図１７】反応槽ユニットと主ユニット（ガス圧ポンプを用いた場合）と試薬ユニットとを接続して構成したコンビナトリアル固相合成装置の概略構成図である。
【図１８】反応槽ユニットを芋づる式に２次元状に連結した概略構成図である。
【図１９】試薬ユニットを芋づる式に２次元状に連結した概略構成図である。
【符号の説明】
【００５３】
Ｍ 反応槽モジュール
Ｕ 反応槽ユニット
Ｄ 試薬ユニット
Ｃ 主ユニット
１ 反応槽
１ａ 筒状部
１ｂ 上側フランジ部
１ｃ 下側フランジ部
２ 上内蓋
３ 下内蓋
４ ガラス内管
５ ガラス外管
６ 濾材
７ オーリング
８ 上中蓋
９ 下中蓋
１０ 上外蓋
１１ 下外蓋
１２ａ ボルト
１２ｂ ナット
１３ 減圧装置用接続口
１４ 熱電対用接続端子
１５ 温度調節用媒体の流出口
１６ 電熱線用接続端子
１７ 温度調節用媒体の流入口
２０ 試料取り出し管
２１ テレビカメラ
２２ 照明用光源
２３ 光ファイバ
１００ 制御装置
【特許請求の範囲】
【請求項１】
筒状の反応槽と、
該筒状の反応槽と同心円状に配置した第１の筒状透明部材および該第１の筒状透明部材より径の大きい第２の筒状透明部材と、
同心円状に配置した前記筒状の反応槽、前記第１の筒状透明部材、および前記第２の筒状透明部材の両端部をそれぞれ覆う中心部に孔を設けた蓋部材と、
を備えた反応槽モジュールであって、
前記筒状の反応槽、前記第１の筒状透明部材、および前記蓋部材により形成される領域を温度調節領域とし、
前記第１の筒状透明部材、前記第２の筒状透明部材、および前記蓋部材により形成される領域を断熱領域とすることを特徴とする固相合成装置用反応槽モジュール。
【請求項２】
筒状の反応槽と、
該筒状の反応槽と同心円状に配置した第１の筒状透明部材および該第１の筒状透明部材より径の大きい第２の筒状透明部材と、
前記筒状の反応槽の両端部をそれぞれ少なくとも覆う中心部に孔を設けた反応槽用蓋部材と、
同心円状に配置した前記反応槽用蓋部材に覆われた前記筒状の反応槽、前記第１の筒状透明部材、および前記第２の筒状透明部材の両端部をそれぞれ覆う中心部に孔を設けた蓋部材と、
を備えた反応槽モジュールであって、
前記反応槽用蓋部材に覆われた前記筒状の反応槽、前記第１の筒状透明部材、および前記蓋部材により形成される領域を温度調節領域とし、
前記第１の筒状透明部材、前記第２の筒状透明部材、および前記蓋部材により形成される領域を断熱領域とすることを特徴とする固相合成装置用反応槽モジュール。
【請求項３】
前記筒状の反応槽の両端部をそれぞれ覆う前記蓋部材あるいは前記反応槽用蓋部材とネジ構造もしくはフランジ構造によって固定することを特徴とする請求項１または２に記載の固相合成装置用反応槽モジュール。
【請求項４】
前記筒状の反応槽は、反応槽内の試料を反応途中で取り出すための取り出し用管、または、撮像用の光ファイバの内、少なくとも一方を備えたことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一つに記載の固相合成装置用反応槽モジュール。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１つに記載の固相合成装置用反応槽モジュールを少なくとも１つ有する固相合成装置において、
該反応槽モジュールの前記筒状の反応槽に薬液あるいは溶媒の供給を行う手段と、
該反応槽モジュールの前記筒状の反応槽の温度、もしくは温度調節領域の温度を測定する温度測定手段と、
該反応槽モジュールの前記筒状の反応槽の温度を調節するための媒体を供給する媒体供給手段と、
該反応槽モジュールの前記筒状の反応槽からの廃液を行う手段と、
を備えた固相合成装置。
【請求項６】
前記反応槽モジュールを攪拌する攪拌手段を備えたことを特徴とする請求項５に記載の固相合成装置。
【請求項７】
前記薬液あるいは溶媒の供給を行う手段は、試薬の容器および溶媒の容器の数を任意に選択できることを特徴とする請求項５または６のいずれか１つに記載の固相合成装置。
【請求項１】
筒状の反応槽と、
該筒状の反応槽と同心円状に配置した第１の筒状透明部材および該第１の筒状透明部材より径の大きい第２の筒状透明部材と、
同心円状に配置した前記筒状の反応槽、前記第１の筒状透明部材、および前記第２の筒状透明部材の両端部をそれぞれ覆う中心部に孔を設けた蓋部材と、
を備えた反応槽モジュールであって、
前記筒状の反応槽、前記第１の筒状透明部材、および前記蓋部材により形成される領域を温度調節領域とし、
前記第１の筒状透明部材、前記第２の筒状透明部材、および前記蓋部材により形成される領域を断熱領域とすることを特徴とする固相合成装置用反応槽モジュール。
【請求項２】
筒状の反応槽と、
該筒状の反応槽と同心円状に配置した第１の筒状透明部材および該第１の筒状透明部材より径の大きい第２の筒状透明部材と、
前記筒状の反応槽の両端部をそれぞれ少なくとも覆う中心部に孔を設けた反応槽用蓋部材と、
同心円状に配置した前記反応槽用蓋部材に覆われた前記筒状の反応槽、前記第１の筒状透明部材、および前記第２の筒状透明部材の両端部をそれぞれ覆う中心部に孔を設けた蓋部材と、
を備えた反応槽モジュールであって、
前記反応槽用蓋部材に覆われた前記筒状の反応槽、前記第１の筒状透明部材、および前記蓋部材により形成される領域を温度調節領域とし、
前記第１の筒状透明部材、前記第２の筒状透明部材、および前記蓋部材により形成される領域を断熱領域とすることを特徴とする固相合成装置用反応槽モジュール。
【請求項３】
前記筒状の反応槽の両端部をそれぞれ覆う前記蓋部材あるいは前記反応槽用蓋部材とネジ構造もしくはフランジ構造によって固定することを特徴とする請求項１または２に記載の固相合成装置用反応槽モジュール。
【請求項４】
前記筒状の反応槽は、反応槽内の試料を反応途中で取り出すための取り出し用管、または、撮像用の光ファイバの内、少なくとも一方を備えたことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一つに記載の固相合成装置用反応槽モジュール。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１つに記載の固相合成装置用反応槽モジュールを少なくとも１つ有する固相合成装置において、
該反応槽モジュールの前記筒状の反応槽に薬液あるいは溶媒の供給を行う手段と、
該反応槽モジュールの前記筒状の反応槽の温度、もしくは温度調節領域の温度を測定する温度測定手段と、
該反応槽モジュールの前記筒状の反応槽の温度を調節するための媒体を供給する媒体供給手段と、
該反応槽モジュールの前記筒状の反応槽からの廃液を行う手段と、
を備えた固相合成装置。
【請求項６】
前記反応槽モジュールを攪拌する攪拌手段を備えたことを特徴とする請求項５に記載の固相合成装置。
【請求項７】
前記薬液あるいは溶媒の供給を行う手段は、試薬の容器および溶媒の容器の数を任意に選択できることを特徴とする請求項５または６のいずれか１つに記載の固相合成装置。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【公開番号】特開２０１０−８８９９５（Ｐ２０１０−８８９９５Ａ）
【公開日】平成２２年４月２２日（２０１０．４．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２６０６１３（Ｐ２００８−２６０６１３）
【出願日】平成２０年１０月７日（２００８．１０．７）
【出願人】（５０１２０３３４４）独立行政法人農業・食品産業技術総合研究機構 (827)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年４月２２日（２０１０．４．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月７日（２００８．１０．７）
【出願人】（５０１２０３３４４）独立行政法人農業・食品産業技術総合研究機構 (827)
【Ｆターム（参考）】
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