好中球エラスターゼの阻害剤として使用する２−ピリドン化合物
本発明は、式
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ、ＸおよびＹは明細書に定義するとおりである。〕の化合物を；その製造のための方法および中間体、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用と共に提供する。本化合物はヒト好中球エラスターゼの阻害剤である。
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ、ＸおよびＹは明細書に定義するとおりである。〕の化合物を；その製造のための方法および中間体、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用と共に提供する。本化合物はヒト好中球エラスターゼの阻害剤である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は第４級２−ピリドン誘導体、その製造のための方法および中間体、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
エラスターゼ類は体内で恐らく最も破壊的な酵素であり、実質的に全ての結合組織成分を破壊する能力を有する。エラスターゼ類による未制御のタンパク質分解が多くの病的状態と関連付けられている。セリンプロテアーゼ類のキモトリプシンスーパーファミリーのメンバーであるヒト好中球エラスターゼ(ｈＮＥ)は好中球のアズール顆粒に貯蔵されている３３KDa酵素である。好中球においてＮＥの濃度は５mMを超え、その総細胞量は最大３pgであると計算されている。活性化により、ＮＥは、一部は好中球原形質膜に結合したままで顆粒から細胞外空間に急速に放出される(Kawabat et al. 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10参照)。ＮＥの主細胞内生理機能は、好中球により貪食された外来有機分子の分解であるが、細胞外エラスターゼの主標的はエラスチンである(Janoff and Scherer, 1968, J. Exp. Med. 128, 1137-1155)。ＮＥは、ほとんど全ての細胞外マトリックスおよび重要な血漿タンパク質を分解する能力を有する点で、他のプロテアーゼ類(例えば、プロテイナーゼ３)と比較して独特である(Kawabat et al., 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10参照)。それはエラスチン、３型および４型コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、サイトカイン類などのような広範囲の細胞外マトリックスタンパク質を分解する(Ohbayashi, H., 2002, Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 965-980)。ＮＥは、上皮損傷を含む慢性肺疾患に見られる多くの病的変化の主要な共通メディエーターである(Stockley, R.A. 1994, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 150, 109-113)。
【０００３】
ＮＥの破壊的な役割は、LaurellおよびErikssonが慢性気道閉塞および肺気腫と血清α１−アンチトリプシン欠損の関連を報告した約４０年前に固まった(Laurell and Eriksson, 1963, Scand. J. Clin. Invest. 15, 132-140)。その後、α１−アンチトリプシンが最も重要なヒトＮＥの内在性阻害剤であることが決定された。ヒトＮＥと内在性抗プロテアーゼの不均衡が、肺組織における過剰なヒトＮＥの原因であると考えられ、これが慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の主病因と見なされる。過剰なヒトＮＥは、顕著な破壊的なプロファイルを示し、主に肺気腫で見られる、正常肺構造の破壊と、その後の呼吸器気腔の不可逆的拡張に積極的に関与する。α１−プロテイナーゼ阻害剤欠損マウスにおいて、肺エラスターゼ荷重の増加および肺気腫と関連する肺への好中球動員の増加がある(Cavarra et al., 1996, Lab. Invest. 75, 273-280)。気管支肺胞洗浄液中のＮＥ−α１プロテアーゼ阻害剤複合体のレベルが高い患者は、低レベルの患者と比較して肺機能の低下が顕著に加速する(Betsuyaku et al. 2000, Respiration, 67, 261-267)。ラットへの気管を介したヒトＮＥの点滴は、急性期の肺出血、好中球蓄積および慢性期の肺気腫性変化を起こす(Karaki et al., 2002, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 166, 496-500)。研究により、ハムスターにおけるＮＥにより起こされる急性期の肺気腫および肺出血はＮＥの阻害剤での前処理で阻止できることが示されている(Fujie et al.,1999, Inflamm. Res. 48, 160-167)。
【０００４】
好中球優勢気道炎症および気道の粘液閉塞は、嚢胞性線維症および慢性気管支炎を含むＣＯＰＤの主要な病理学的特徴である。ＮＥはムチン産生を妨害し、気道の粘液閉塞を起こす。ＮＥは主要な呼吸器ムチン遺伝子であるＭＵＣ５ＡＣの発現を増加すると報告されている(Fischer, B.M & Voynow, 2002, Am. J. Respir. Cell Biol., 26, 447-452)。ＮＥをモルモットにエアロゾル投与すると、接触後２０分間以内に広範な上皮損傷が生じる(Suzuki et al., 1996, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 153, 1405-1411)。さらにＮＥはインビトロでヒト呼吸器上皮の絨毛うなり周波数を下げ(Smallman et al., 1984, Thorax, 39, 663-667)、それは、ＣＯＰＤ患者に見られる粘液線毛クリアランスの低下と一致する(Currie et al., 1984, Thorax, 42, 126-130)。ハムスターにおいて気道へのＮＥの点滴は粘液腺過形成を起こす(Lucey et al., 1985, Am. Resp. Crit. Care Med., 132, 362-366)。ＮＥの役割はまた喘息における粘液分泌過多とも関連付けられている。アレルゲン感作モルモット急性喘息モデルにおいて、ＮＥの阻害剤が杯細胞脱顆粒および粘液分泌過多を予防する(Nadel et al., 1999, Eur. Resp. J., 13, 190-196)。
【０００５】
ＮＥはまた肺線維症の病因に役割を有することも示されている。ＮＥ：α１−プロテイナーゼ阻害剤複合体が肺線維症患者の血清で増加し、これは、これらの患者の臨床パラメーターと相関する(Yamanouchi et al., 1998, Eur. Resp. J. 11, 120-125)。ヒト肺線維症のマウスモデルで、ＮＥ阻害剤はブレオマイシン誘発肺線維症を減少させる(Taooka et al., 1997, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 156, 260-265)。さらに、研究者らは、ＮＥ欠損マウスがブレオマイシン誘発肺線維症に耐性であることを示している(Dunsmore et al., 2001, Chest, 120, 35S-36S)。ＡＲＤＳに進行した患者で血漿ＮＥレベルが上昇していることが判明しており、初期ＡＲＤＳ疾患病因におけるＮＥの重要性を示唆する(Donnelly et al., 1995, Am. J. Res. Crit. Care Med., 151, 428-1433)。抗プロテアーゼ類および抗プロテアーゼと複合体化したＮＥは肺癌領域で増加する(Marchandise et al., 1989, Eur. Resp. J. 2, 623-629)。最近の研究では、ＮＥ遺伝子のプロモーター領域における多形が肺癌発症に関連することが示されている(Taniguchi et al., 2002, Clin. Cancer Res., 8, 1115-1120)。
【０００６】
実験動物におけるエンドトキシンにより起こす急性肺傷害はＮＥレベル上昇と関連する(Kawabata, et al., 1999, Am. J. Resp. Crit. Care, 161, 2013-2018)。マウスにおけるリポポリサッカライドの気管内注入により起こす急性肺炎症は、気管支肺胞洗浄液でのＮＥ活性を上昇させ、それがＮＥ阻害剤により顕著に阻害されることが示されている(Fujie et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 374, 117-125; Yasui, et al., 1995, Eur. Resp. J., 8, 1293-1299)。ＮＥはまた単離灌流ウサギ肺における腫瘍壊死因子α(ＴＮＦα)および酢酸ミリスチン酸ホルボール(ＰＭＡ)により起こす急性肺傷害のモデルで観察される肺微小血管透過性の好中球誘発上昇にも重要な役割を有する(Miyazaki et al., 1998, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157, 89-94)。
【０００７】
ＮＥの役割はまたモノクロタリン(monocrotoline)誘発肺血管壁肥厚および心肥大においても示唆されている(Molteni et al., 1989, Biochemical Pharmacol. 38, 2411-2419)。セリンエラスターゼ阻害剤はラット肺動脈におけるモノクロタリン誘発肺高血圧およびリモデリングを回復させる(Cowan et al., 2000, Nature Medicine, 6, 698-702)。最近の試験は、セリンエラスターゼ、すなわち、ＮＥまたは血管エラスターゼが、モルモットにおける小肺動脈のタバコの煙が誘発する筋肉化(muscularisation)に重要であることを示している(Wright et al., 2002, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 166, 954-960)。
【０００８】
ＮＥは、実験的脳虚血性損傷(Shimakura et al., 2000, Brain Research, 858, 55-60)、虚血−再灌流肺傷害(Kishima et al., 1998, Ann. Thorac. Surg. 65, 913-918)およびラット心臓における心筋虚血(Tiefenbacher et al., 1997, Eur. J. Physiol., 433, 563-570)で重要な役割を有する。ヒトで血漿中のＮＥレベルは、炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎で正常を超えて顕著に上昇する(Adeyemi et al., 1985, Gut, 26, 1306-1311)。加えてＮＥはリウマチ性関節炎の病因に関与するとも考えられる(Adeyemi et al., 1986, Rheumatol. Int., 6, 57)。マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎はＮＥ阻害剤で抑制される(Kakimoto et al., 1995, Cellular Immunol. 165, 26-32)。
【０００９】
それ故に、ヒトＮＥは最も破壊的なセリンプロテアーゼ類の一つとして知られ、多様な炎症性疾患と関連付けられている。ヒトＮＥの重要な内在性阻害剤はα１−アンチトリプシンである。ヒトＮＥと抗プロテアーゼの不均衡が、無制御の組織破壊をもたらす、ヒトＮＥの過剰産生を起こすと考えられる。プロテアーゼ／抗プロテアーゼ均衡は、タバコの煙のようなオキシダントによる不活化により、または十分な血清レベルを遺伝的に産生できない結果として、α１−アンチトリプシンの利用可能性が低下することにより崩れ得る。
【００１０】
ヒトＮＥは成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性気管支炎を含む気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧、難治性喘息を含む喘息、鼻炎、乾癬、虚血−再灌流傷害、リウマチ性関節炎、骨関節症、全身性炎症反応症候群(ＳＩＲＳ)、慢性創傷、癌、アテローム性動脈硬化症、消化性潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎または胃粘膜傷害のような多くの疾患の進行または増悪と関連付けられている。特に関連する状態は、例えば、肺気腫、肺線維症、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、虚血−再灌流傷害、リウマチ性関節炎および肺高血圧を含む。
【００１１】
アルファ−１−アンチトリプシン欠損症(ＡＡＴＤ)は遺伝性の遺伝子障害であり、アルファ−１−アンチトリプシンの血清レベル低下をもたらす。ＡＡＴＤの患者は、肺気腫およびＣＯＰＤのような肺疾患、肝硬変のような肝臓疾患および皮膚疾患である脂肪織炎のような多くの疾患を発症する傾向にある。ＡＡＴＤの患者は、特にＣＯＰＤおよび肺気腫のような肺疾患を発症する傾向にある。これらの状態は、ＡＡＴＤの患者が喫煙および粉塵暴露のような環境因子に暴露されたときに加速される可能性がある。Prolastin(登録商標)、Araslast(登録商標)、Zemaira(登録商標)を含むＡＡＴＤのための多数の処置剤が承認されている。これらの処置剤は全てタンパク質であり、血清中のアルファ−１−アンチトリプシンまたはその誘導体のレベルを増加させるために患者に静脈内投与する。しかしながら、ＡＡＴＤの患者のための他の処置法を見出す必要がある。
【００１２】
ＷＯ２００５／０２６１２３、ＷＯ２００７／１０７７０６、ＷＯ２００７／１２９９６２、ＷＯ２００７／１２９９６３、ＷＯ２００８／０３０１５８は、ヒト好中球エラスターゼの阻害剤として有用なある種の２−ピリドンおよび２−ピラジノン誘導体を開示する。本明細書は、第４級アンモニウム置換基を担持する２−ピリドンおよび２−ピラジノン誘導体を開示する。本化合物は強力なヒト好中球エラスターゼ阻害剤であり、また良好な溶解性のような有利なＤＭＰＫおよび物理特性を有する。特に、本化合物は、特に吸入投与に適する特性を有する。例えばある種の化合物は、吸入後肺で高い維持力を示すと予測される。
【発明の概要】
【００１３】
発明の開示
従って、本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
〔式中、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７はフェニル環またはピリジニル環であり、該環はフルオロ、クロロまたはＣＮで４位(パラ位)を置換されており；
ＸはＮまたはＣＲ２(ここで、Ｒ２はＨまたはフルオロである)であり；
Ｒ３はフルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニル基であり；
ＬはＣ２−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるかであるか；またはＲ４およびＲ５は相互に結合し、ＮＲ４Ｒ５基が５員または６員環状アンモニウム基を表すように一体となってもよく；
Ｙは薬学的に許容されるアニオンである。〕
の化合物を提供する。
【００１４】
本明細書の文脈で、特にことわらない限り、アルキル基は直鎖でも分枝鎖でもよいが、“プロピル”のように個々のアルキル基を引用するときは、直鎖形のみを意味する。同様に、アルキレン基は直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−Ｃ４アルキルの例はメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを含む；Ｃ１−Ｃ６アルキルの例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、１−２−ジメチルプロピルおよびヘキシルを含む；Ｃ１−Ｃ２アルキルの例はエチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルを含む。
【００１５】
Ｒ４およびＲ５が相互に結合し、ＮＲ４Ｒ５基が５員または６員環状アンモニウム基を表すように一体となるとき、このようにして形成される環状基は窒素で結合する第４級化５員または６員ヘテロシクリル基である。例えばＮＲ４Ｒ５は、一体となって、１個の窒素および場合により１個、２個または３個の酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を含む(ただし、Ｏ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合は含まない)飽和または一部飽和の非芳香族性ヘテロシクリル環である第４級化された窒素で結合する５員または６員環を形成し、そしてこのようにして形成される環は式(Ｉ)の基Ｌに環窒素原子を介して結合する。例えばＮＲ４Ｒ５は、例えば第４級化された２−ピロリン−１−イル基、３−ピロリン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、イミダゾリジン−１−イル基、ピペリジノ基、ピペラジン−１−イル基、モルホリノ基またはチオモルホリノ基を形成し得る。一つの態様において、ＮＲ４Ｒ５は一体となって第４級化ピロリジン−１−イル基、ピペリジノ基、モルホリノ基またはチオモルホリノ基を形成する。他の態様において、ＮＲ４Ｒ５は一体となって第４級化ピロリジン−１−イル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、より具体的に第４級化ピロリジン−１−イル基またはピペリジノ基を形成する。他の態様において、ＮＲ４Ｒ５は一体となって第４級化ピロリジン−１−イル基を形成する。当然のことながら、Ｒ４およびＲ５が相互に結合し、ＮＲ４Ｒ５基が５員または６員環状アンモニウム基を表すように一体となるとき、環の窒素原子はメチルまたはエチル、特にメチルのようなＣ１−Ｃ６アルキルであるＲ６基で第４級化される。
【００１６】
本発明の範囲内で式(Ｉ)の化合物またはその塩は互変異性の現象を示す可能性があり、本明細書に記載する式は可能な互変異性体形態の一つのみを表わしていると解釈すべきである。本発明はヒト好中球エラスターゼを阻害する全ての互変異性体形態を包含し、記載した式に採用された何れか一つの互変異性体形態にのみ限定されないと解釈すべきである。
【００１７】
ある種の式(Ｉ)の化合物およびその塩は溶媒和された形態、例えば水和物形態ならびに溶媒和されていない形態で存在できることも理解されるべきである。本発明は、ヒト好中球エラスターゼを阻害する全てのかかる溶媒和された形態を含むと解釈すべきである。ある種の式(Ｉ)の化合物は多形を示し得る。本発明は全てのかかる多形形態またはそれらの混合物を包含すると解釈すべきであり、かかる形態はヒト好中球エラスターゼの阻害に有用な特性を有する。
【００１８】
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)である。
本発明の一つの態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ２アルキル基、特にメチル基である。
Ｒ７はフェニルまたはピリジニルである；該環はフルオロ、クロロまたはＣＮで４位(パラ位)を置換されている。
【００１９】
一つの態様において、Ｒ７はフルオロ、クロロまたはＣＮで４位(パラ位)を置換されているフェニルである。一つの態様において、Ｒ７はＣＮで４位(パラ位)を置換されているフェニルである。
ＸはＮまたはＣＨまたはＣＦである。一つの態様において、ＸはＮである。一つの態様において、ＸはＣＨである。
【００２０】
Ｒ３は、フッ素、塩素、シアノおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニル基である。
一つの態様において、Ｒ３は１個のトリフルオロメチル置換基で置換されているフェニル基である。他の態様において、Ｒ３はトリフルオロメチルで３位(メタ位)を置換されているフェニルである。
【００２１】
他の態様において、Ｒ３はブロモ、クロロ、トリフルオロメチルまたはＣＮで３位(メタ位)を置換されているフェニルである。
Ｌは直鎖または分枝鎖Ｃ２−Ｃ４アルキレン(例えばＣ２アルキレン、Ｃ３アルキレンまたはＣ４アルキレン)である。一つの態様において、Ｌは直鎖Ｃ２−Ｃ４アルキレン(−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−)である。
【００２２】
本発明の一つの態様において、Ｌは直鎖Ｃ３アルキレン(トリメチレン(ｎ−プロピレン))である。本発明の一つの態様において、Ｌは−ＣＨ２ＣＨ２−であるである。他の態様において、Ｌは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。他の態様において、Ｌは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００２３】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシル)であるか；またはＲ４およびＲ５は相互に結合し、ＮＲ４Ｒ５基が５員または６員環状アンモニウム基(例えばピロリジニウムまたはピペリジニウム)を表すように一体となってよい。
【００２４】
一つの態様において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立してＣ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキルである。
他の態様において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立してＣ１−Ｃ２アルキル、例えばメチル基である。
【００２５】
他の態様において、ＮＲ４Ｒ５は一体となって５員または６員環状アンモニウム基である。さらなる態様において、ＮＲ４Ｒ５は一体となってピロリジニウム基である。さらなる態様において、ＮＲ４Ｒ５は一体となってピペリジニウム基である。
【００２６】
他の態様において、ＮＲ４Ｒ５は一体となって５員または６員環状アンモニウム基(例えばピロリジニウムまたはピペリジニウムおよび特にピロリジニウム)であり、Ｒ６はＣ１−Ｃ２アルキル、例えばメチル基である。
【００２７】
本発明の一つの面において：
Ｒ１はＣ１−Ｃ２アルキル基、例えばメチル基であり；
Ｒ７はフルオロ、クロロまたはＣＮで４位(パラ位)を置換されているフェニルであり；
ＸはＣＨであり；
Ｒ３はブロモ、クロロ、トリフルオロメチルまたはＣＮで３位(メタ位)を置換されているフェニルであり；
ＬはＣ２−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｙは薬学的に許容されるアニオンである
式(Ｉ)の化合物が提供される。
【００２８】
本発明の他の態様において：
Ｒ１はメチル基であり；
Ｒ７はフルオロ、クロロまたはＣＮで４位(パラ位)を置換されているフェニルであり；
ＸはＣＨであり；
Ｒ３はトリフルオロメチルで３位(メタ位)を置換されているフェニル基であり；
ＬはＣ２−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｙは薬学的に許容されるアニオンである、
式(Ｉ)の化合物が提供される。
【００２９】
本発明の他の態様において：
Ｒ１はメチル基であり；
Ｒ７はＣＮで４位(パラ位)を置換されているフェニルであり；
ＸはＣＨであり；
Ｒ３はトリフルオロメチルで３位(メタ位)を置換されているフェニル基であり；
ＬはＣ２−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立してＣ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｙは薬学的に許容されるアニオンである、
式(Ｉ)の化合物が提供される。
【００３０】
本発明の他の態様において：
Ｒ１はメチル基であり；
Ｒ７はＣＮで４位(パラ位)を置換されているフェニルであり；
ＸはＣＨであり；
Ｒ３はトリフルオロメチルで３位(メタ位)を置換されているフェニル基であり；
Ｌは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立してメチルまたはエチル(例えばメチル)であり；
Ｙは薬学的に許容されるアニオンである、
式(Ｉ)の化合物が提供される。
【００３１】
本発明の他の態様において：
Ｒ１はメチル基であり；
Ｒ７はＣＮで４位(パラ位)を置換されているフェニルであり；
ＸはＣＨであり；
Ｒ３はトリフルオロメチルで３位(メタ位)を置換されているフェニル基であり；
ＬはＣ２−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ４およびＲ５は相互に結合して、ＮＲ４Ｒ５が一体となって５員または６員環状アンモニウム基(例えばピロリジニウム)となり；
Ｒ６はＣ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｙは薬学的に許容されるアニオンである、
式(Ｉ)の化合物が提供される。
【００３２】
特定の本発明の化合物はリストＡから選択される化合物である：
リストＡ
１−{２−[({５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]エチル}−１−メチルピロリジニウムＹ；
１−{４−[({５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]ブチル}−１−メチルピロリジニウムＹ；
２−[({５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルエタンアミニウムＹ；
４−[({５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルブタン−１−アミニウムＹ；
１−{３−[({５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]プロピル}−１−メチルピロリジニウムＹ；
３−[({６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−イル}カルボニル)アミノ]−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムＹ；および
３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムＹ；
(ここで、Ｙは薬学的に許容されるアニオンである)。
【００３３】
本発明の他の態様において、３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムＹ(ここで、Ｙは薬学的に許容されるアニオンである)である式(Ｉ)の化合物が提供される。
【００３４】
本発明の他の態様において、ここに記載する実施例化合物のいずれか一つである式(Ｉ)の化合物が提供される。
本発明の他の態様において、リストＡによるいずれか一つの化合物以外の式(Ｉ)の化合物が提供される。
【００３５】
本発明の他の態様において、実施例化合物ではないリストＡから選択される式(Ｉ)の化合物が提供される。従って、一つの態様において、ベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム(ベシレート)以外の式(Ｉ)の化合物(例えばリストＡから選択される化合物)が提供される。本発明の他の態様において、ヨウ化３−[({６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−イル}カルボニル)アミノ]−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム以外の式(Ｉ)の化合物(例えばリストＡから選択される)が提供される。本発明の他の態様において、酢酸３−[({６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−イル}カルボニル)アミノ]−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム以外の式(Ｉ)の化合物(例えばリストＡから選択される)が提供される。
【００３６】
式(Ｉ)の化合物は、第４級窒素原子上の正電荷に対応する薬学的に許容されるアニオンＹを含む。アニオンＹは、任意の一価または多価(例えば二価)酸の薬学的に許容されるアニオンであり得る。当然のことながら、Ｙが多価、例えば二価アニオンＹ２−であるとき、式(Ｉ)の化合物は二価アニオンと式：
【化２】
のヘミ塩を形成し得る。
【００３７】
本発明の一つの態様において、Ｙは鉱酸のアニオン、例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、スルフェート、ナイトレートまたはホスフェート；または適当な有機酸のアニオン、例えばアセテート、マレエート、フマレート、サイトレート、オキサレート、スクシネート、タートレート、サッカリネート、シンナメート、マンデデート、ラクテート、マロネート、マレート、メタンスルホネート(メシレート)、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ナパジシレート(ナフタレン−１,５−ジスルホネート)(例えばヘミナパジシレート)、１−ヒドロキシ−２−ナフトエート、１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホネートであり得る。他の態様において、Ｙは、例えば、ハライド、アセテート、メシレートまたはベンゼンスルホネートである。本発明の一つの態様においてＹはハライド、例えばクロライド、ブロマイドまたはアイオダイドである。他の態様において、Ｙはアイオダイドである。他の態様において、Ｙはブロマイドである。他の態様において、Ｙはクロライドである。他の態様において、Ｙはアセテートである。他の態様において、Ｙはメシレートである。他の態様において、Ｙはベンゼンスルホネート(ベシレート)である。ここに記載する薬学的に許容されるアニオンＹは、ここに記載する態様のいずれか、例えば上のリストＡに記載する化合物のいずれかと結合し得る。ある種のアニオン(Ｙ)は、有利な特性を有する化合物を提供する。例えば化合物ベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムは結晶性であり、低吸湿性のような良好な物理特性を示す。
【００３８】
上に記載したとおり、いくつかの本発明による式(Ｉ)の化合物は多形を示し得る。多形は、特定の化合物が同じ化学式を維持しながら異なる結晶形で結晶化する能力として特徴付けられ得る。ある物質の多形体は、同じ方法で互いに結合している同じ原子を含む点で化学的に同一であるが、その結晶形が異なり、それは溶解速度、融点、バルク密度、安定性、流動特性などのような物理特性の１種以上に影響を与え得る。特定の化合物に関して本明細書で使用するとき、用語“多形”、“結晶形”、“結晶形態”および“(結晶)形態”は同義語と解釈すべきである。
【００３９】
本発明の一つの態様によって、形態Ａと命名されるベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムの結晶形が提供される。
【００４０】
ベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム形態Ａは結晶性であり、実施例に記載するとおりＣｕＫα１照射(１.５４０６Å、４５kV、４０mA)を使用して測定したとき、実質的に図１に示すＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを生じる。形態Ａの最も顕著なピーク(２θ値)を表１に示す。
【表１】
【００４１】
他の態様において、本発明は、形態Ａと命名されるベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムの結晶形を提供し、該形態Ａは、ＣｕＫα１照射(１.５４０６Å、４５kV、４０mA)を使用して測定したとき、４.３および２３.１°２θに明確なピークを有するＸ線粉末回折(ＸＰＲＤ)パターンを有することにより特徴付けられる。
【００４２】
他の態様において、本発明は、形態Ａと命名されるベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムの結晶形を提供し、該形態Ａは、ＣｕＫα１照射(１.５４０６Å、４５kV、４０mA)を使用して測定したとき、４.３、１１.５および２３.１°２θに明確なピークを有するＸ線粉末回折(ＸＰＲＤ)パターンを有することにより特徴付けられる。
【００４３】
他の態様において、本発明は、形態Ａと命名されるベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムの結晶形を提供し、該形態Ａは、ＣｕＫα１照射(１.５４０６Å、４５kV、４０mA)を使用して測定したとき、４.３、１１.５、１３.７、２１.１および２３.１°２θに明確なピークを有するＸ線粉末回折(ＸＰＲＤ)パターンを有することにより特徴付けられる。
【００４４】
他の態様において、本発明は、形態Ａと命名されるベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムの結晶形を提供し、該形態Ａは、ＣｕＫα１照射(１.５４０６Å、４５kV、４０mA)を使用して測定したとき、４.３、１１.５、１３.７、１８.０、１９.９、２１.１および２３.１°２θに明確なピークを有するＸ線粉末回折(ＸＰＲＤ)パターンを有することにより特徴付けられる。
【００４５】
他の態様において、本発明は、形態Ａと命名されるベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムの結晶形を提供し、該形態Ａが、ＣｕＫα１照射(１.５４０６Å、４５kV、４０mA)を使用して測定したとき、実質的に図１に示すＸ線粉末回折(ＸＰＲＤ)パターンを有することにより特徴付けられる。
【００４６】
本発明の一つの態様によって、形態Ｂと命名される、ベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムの結晶形が提供される。
【００４７】
ベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム形態Ｂは結晶性であり、実施例に記載するとおりＣｕＫα１照射(１.５４０６Å、４５kV、４０mA)を使用して測定したとき、実質的に図２に示すＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを示す。形態Ｂの最も顕著なピーク(２θ値)を表２に示す。
【表２】
【００４８】
結晶修飾体ベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム形態Ｂは、低吸湿性を含む良好な物理特性を有し、上に記載した形態Ａよりも熱力学的に安定であると考えられる。それ故に、形態Ｂは治療に使用する医薬組成物の製造に特に適すると予測される。
【００４９】
他の態様において、本発明は、形態Ｂと命名されるベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムの結晶形を提供し、該形態Ｂが、ＣｕＫα１照射(１.５４０６Å、４５kV、４０mA)を使用して測定したとき、５.８および１７.２°２θに明確なピークを有するＸ線粉末回折(ＸＰＲＤ)パターンを有することを特徴とする。
【００５０】
他の態様において、本発明は形態Ｂと命名されるベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムの結晶形を提供し、該形態Ｂが、ＣｕＫα１照射(１.５４０６Å、４５kV、４０mA)を使用して測定したとき、５.８、７.５および１７.２°２θに明確なピークを有するＸ線粉末回折(ＸＰＲＤ)パターンを有することを特徴とする。
【００５１】
他の態様において、本発明は、形態Ｂと命名されるベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムの結晶形を提供し、該形態Ｂが、ＣｕＫα１照射(１.５４０６Å、４５kV、４０mA)を使用して測定したとき、５.８、７.５、８.７、１７.２および２４.３°２θに明確なピークを有するＸ線粉末回折(ＸＰＲＤ)パターンを有することを特徴とする。
【００５２】
他の態様において、本発明は形態Ｂと命名されるベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムの結晶形を特徴とし、該形態Ｂが、ＣｕＫα１照射(１.５４０６Å、４５kV、４０mA)を使用して測定したとき、５.８、７.５、８.７、１７.２、１７.６、２２.７、２４.３および２５.４°２θに明確なピークを有するＸ線粉末回折(ＸＰＲＤ)パターンを有することを特徴とする。
【００５３】
他の態様において、本発明は、形態Ｂと命名されるベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムの結晶形を提供し、該形態Ｂが、ＣｕＫα１照射(１.５４０６Å、４５kV、４０mA)を使用して測定したとき、実質的に図２に示すＸ線粉末回折(ＸＰＲＤ)パターンを有することを特徴とする。
【００５４】
好適には、本発明の化合物の結晶形には、該化合物の他の結晶形が実質的にない。好適には、記載する式(Ｉ)の化合物の結晶形は、該化合物の他の結晶形および非結晶性形態を好適には２０重量％未満、１５重量％未満、１０重量％未満、５重量％未満、３重量％未満または特に１重量％未満で含む。例えば形態Ｂと命名されるベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムには、好適には、実質的に該化合物の形態Ａを含まない。同様に該化合物の形態Ａは、好適には、実質的に該化合物の形態Ｂを含まない。
【００５５】
形態Ａまたは形態Ｂと命名したベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムのように結晶性である本発明の化合物に言及するとき、好適には、Ｘ線粉末回折データにより決定した結晶化度は、例えば約６０％以上、例えば約８０％以上、特に約９０％以上、より具体的に約９５％以上である。本発明の態様において、Ｘ線粉末回折データで決定した結晶化度は約９８％以上であり、ここで、結晶化度％は、結晶性である総サンプル質量の重量％を意味する。
【００５６】
本発明の化合物の結晶形態についてのＸ線粉末回折ピークを規定する前の段落において、当業者には当然であるが、ピークの厳密な位置は測定装置毎、サンプル毎または使用する測定条件の僅かな差により僅かに変わり得るため、２θ値を絶対的数値と解釈してはならない。前の段落において、形態ＡおよびＢと命名するベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムは、それぞれ図１および２に示すＸ線粉末回折パターンと‘実質的に’同じＸ線粉末回折パターンを生じ、表１および２に示す実質的に最も顕著なピーク(２θ角度値)を有することも述べる。この文脈での‘実質的に’なる用語の使用はまたＸ線粉末回折パターンの２θ角度値が装置毎、サンプル毎または使用する条件の僅かな差により僅かに変わりうることを含意することを意図し、故に、図に示すまたは表に引用するピーク位置は同様に絶対的数値と解釈してはならない。
【００５７】
Ｘ線粉末回折の分野の当業者には当然であるが、ピークの相対強度は、サンプルの分析に影響し得る、例えば、約３０マイクロメーターのサイズを超える粒子および不均一な縦横比により影響を受け得る。さらに、強度は、実験条件およびサンプル調製法、例えば、サンプル粒子の好ましい配向性により変わり得ることも理解すべきである。自動式または固定式発散スリットの使用もまた相対強度計算に影響する。当業者は、異なるパターンを比較するときかかる影響を処理できる。
【００５８】
Ｘ線粉末回折の分野の当業者にはまた当然であるが、サンプル高の差異およびディテクター位置のキャリブレーションの誤差により、２θ位置のわずかなシフトが起こり得る。一般に、ある値からの±０.２°の誤差は正しいと見なす。これらの誤差許容は典型的に１mmのサンプル高差に等しい。
【００５９】
ここに記載する化合物の結晶形はまた他の適当な分析技術、例えばＮＩＲ分光学または固体状態核磁気共鳴分光学を使用して特徴付けしてもよく、また他の物理的形態と区別してよい。本発明の化合物の化学構造は慣用法、例えばプロトン核磁気共鳴(ＮＭＲ)分析により確認できる。
【００６０】
さらなる面において、本発明はまた式(Ｉ)の化合物およびその塩が下の方法(ａ)により製造できることも提供する(式中、全ての可変基は、いくつかの官能基が必要に応じて保護されている以外、特にことわらない限り、式(Ｉ)の化合物について上に定義したとおりである)：
(ａ) 式(II)：
【化３】
の化合物と、式(III)：
【化４】
の化合物を反応させ、その後、場合により：
ｉ) 保護基を除去し；および／または
ii) 薬学的に許容されるアニオンと薬学的に許容される塩を形成させる；
ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＬおよびＹは前に定義したとおりであるかまたはＲ４およびＲ５は相互に結合して、ＮＲ４Ｒ５基が５員または６員環状基を示すように一体となってよい。
【００６１】
工程(ａ)条件
工程(ａ)において、Ｙがアイオダイドであるとき、本反応は、好都合には適当な溶媒、例えば極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリルまたはアセトンの存在下で行い得る。本反応は好適には、環境温度から約７０℃の範囲の温度、例えば約５５℃で行う。Ｙがブロマイドであるとき、アルキルブロマイド、例えば臭化メチルとの反応は、好適には、高圧反応器中、環境温度から約１５０℃の範囲の温度、例えば約７０℃で行う。
【００６２】
式(II)の化合物は、例えば、式(IV)：
【化５】
〔式中、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル(例えばＣ１−Ｃ４アルキル、例えばメチルまたはエチル)である。〕
の化合物と、式(Ｖ)：
【化６】
のアミンの反応により製造し得る。
【００６３】
本反応は、好適には適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールまたはエタノールの存在下に行う。本反応は、好適には、約５０〜１５０℃の範囲の温度、例えば、おおよそ還流温度で行う。
【００６４】
式(III)および(Ｖ)の化合物は既知であるかまたは当分野で一般的な方法により製造できる。
【００６５】
ＸがＮである式(IV)の化合物は既知であり、例えば、ＷＯ２００９／０６１２７１に記載の方法に準じて製造できる。ＸがＣＨである式(IV)の化合物は、中間体Ａの合成についての実施例に記載する方法に準じて製造し得る。例えば式(VI)の化合物と式(VII)の化合物のカップリングによる：
【化７】
〔式中、Ｒ９はハロ(例えばヨード)である。〕。
【００６６】
あるいは、式(II)の化合物は、式(VIII)：
【化８】
〔式中、Ｒ９はハロ(例えばヨード)である。〕
の化合物と、上に定義した式(VII)の化合物のカップリングにより製造し得る。
【００６７】
式(VI)および(VII)の化合物と式(VIII)および(VII)の化合物のカップリングは、適当な塩基および触媒の存在下に行う。適当な塩基の例は無機塩基または有機塩基を含む。適当な無機塩基は例えば、炭酸塩、例えば炭酸カリウム、リン酸塩、例えば第二リン酸カルシウム(Ｋ２ＨＰＯ３)または第三リン酸カルシウム(Ｋ２ＰＯ４)または水酸化物塩基、例えば水酸化バリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを含む。適当な有機塩基は有機アミン、例えばトリエチルアミンまたはＮ−ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)またはアルカリ金属塩基、例えば酢酸ナトリウムまたはナトリウムアルコキシド、例えばナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドを含む。触媒は、好適には、パラジウム触媒、例えば１,１’−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライドである。
【００６８】
カップリング反応は溶媒としての水、例えば１モル当量または５０％ｖ／ｖの存在下に行う。水に加えて、本反応は、好都合には適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、２−メチル−テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１−メチル２−ピロリジノン、ジメトキシエタン、ジオキサン、トルエン、アニソール、アルコール(例えば、エタノールまたはイソプロパノール)またはエステル(例えば、酢酸ブチル)中で行う。本反応は、好適には、環境温度または高温で、例えば約４０℃で行う。
【００６９】
当然のことながら、本カップリング反応を、式(VII)の化合物に示す特定のボロン酸エステルのために別のボロン酸類およびエステル類を使用して行うことも可能であり得る。
【００７０】
式(VIII)の化合物は、例えば、式(IX)
【化９】
の化合物またはその活性化誘導体と、上に定義した式(Ｖ)のアミンの反応により製造し得る。
【００７１】
式(IX)の化合物の活性化誘導体の例は、アミド形成に適当な式(IX)の化合物のカルボン酸誘導体である。かかる反応性誘導体は、例えばアシルハライド類、酸と無機酸クロライド類、例えば塩化チオニルの反応により形成された、例えばアシルクロライド；混合無水物、例えば酸とクロロホルメート類、例えばクロロギ酸イソブチルの反応により形成された無水物；活性エステル、例えば酸とフェノール類、例えばペンタフルオロフェノールまたはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールまたはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの反応により形成されたエステル；アシルアジド、例えば酸とアジド類、例えばジフェニルホスホリルアジドの反応により形成されたアジド；アシルシアニド類、例えば酸とシアニド類、例えばジエチルホスホリルシアニドの反応により形成されたシアニド類；または酸とカルボジイミド類、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１,１’−カルボニルジイミダゾールまたはウロニウム化合物、例えばヘキサフルオロリン酸２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム(Ｖ)との反応産物を含み得る。
【００７２】
本反応は、好都合には適当な溶媒または希釈剤中で行う。例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド。本反応は、好都合には、例えば、０〜１２０℃の範囲の温度、好適には、環境温度でまたはおおよそ環境温度で行う。
式(IX)の化合物は既知であるかまたは類似化合物の製造について既知の方法を使用して製造できる。
【００７３】
式(Ｉ)の化合物の特定の製造方法は、本明細書の実施例の章に開示する。かかる方法は本発明の一面を形成する。
必要な出発物質は市販されているかまたは文献から既知であるかまたは既知技術を使用して製造し得る。ある種の重要な出発物質の製造方法は本明細書の実施例の章に開示し、かかる方法は本発明の一面を形成する。
【００７４】
市販されていなければ、例えば上に記載する方法に必要な出発物質は、標準有機化学技術、既知の構造が類似する化合物の合成に準じる技術、上に記載する引用文献に記載されたまたは説明された技術または上に記載する方法もしくは実施例に記載する方法に準じる技術から選択される方法により製造し得る。反応条件および反応材に関する一般的手引用に、さらにAdvanced Organic Chemistry, 第５版, Jerry March and Michael Smith著, John Wiley & Sons 2001出版を参考書として引用する。
【００７５】
式(Ｉ)の化合物の製造に使用するある種の中間体は新規であり、本発明のさらなる面を形成する。より具体的に、上に記載した式(II)の化合物が提供される。
【００７６】
特に：
５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−(２−ピロリジン−１−イルエチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−(３−ピロリジン−１−イルプロピル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−(４−ピロリジン−１−イルブチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；および
５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−[４−(ジメチルアミノ)ブチル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
またはその塩
から選択される化合物を含む、上に記載した式(II)の化合物またはその塩が提供される。
【００７７】
式(II)の化合物の他の例は６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドまたはその塩である。
【００７８】
本発明のさらなる面において、式(VIII')：
【化１０】
〔式中、
Ｒ１’はＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル)であり；
ＸはＮまたはＣＲ２(ここで、Ｒ２はＨまたはフルオロである)であり；
ＬはＣ２−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ４’およびＲ５’は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるか；またはＲ４’およびＲ５’は、ＮＲ４’Ｒ５’基が一体となって１個の窒素および場合により１個、２個または３個の酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を含む５員または６員の飽和または部分的に飽和の非芳香族性ヘテロシクリル環を表すように一体となってよく；
Ｒ９はハロ(例えばヨード)である。〕
の化合物またはその塩が提供される。
【００７９】
一つの態様において、Ｒ４’およびＲ５’は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキル、例えばメチルまたはエチルである。他の態様において、Ｒ４’およびＲ５’は両方ともメチルである。
他の態様において、式(VIII')の化合物のＸはＣＨである。
【００８０】
式(VIII')の化合物の具体例はＮ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその塩である。
【００８１】
式(II)および(VIII')の化合物におけるＮＲ４Ｒ５基およびＮＲ４’Ｒ５’基のそれぞれにより形成され得る環は、基Ｌに結合した窒素を有する。かかる環の例は、１個の窒素および場合により１個、２個または３個の酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を含む(しかしＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合は含まない)飽和または一部飽和の非芳香族性ヘテロシクリル環である窒素結合５員または６員環であり、そしてこのようにして形成される環は環窒素原子を介して基Ｌに結合する。例えば２−ピロリン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノまたはチオモルホリノ基。一つの態様において、該環はピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ基である。他の態様において、該環はピロリジン−１−イル、ピペリジノまたはモルホリノ基である。他の態様において、該環はピロリジン−１−イルまたはピペリジノ基である。
【００８２】
式(II)および(VIII')の化合物は塩の形で使用し得る。塩は薬学的に許容される塩、例えば、式(Ｉ)の化合物に関連して上に記載した塩の一つであり得る。あるいは、必要であるならば、式(II)および(VIII')の化合物は、薬学的に許容されない塩である塩の形で使用し得る。かかる塩は、例えば有利な物理的および／または化学的特性、例えば結晶度のために、本発明の化合物の合成に有利に使用され得る。
【００８３】
当業者には当然であるが、本発明の方法において、ある種の官能基、例えばヒドロキシル基またはアミノ基は保護基により保護する必要があり得る。それ故に、式(Ｉ)の化合物の製造は、適当な段階で、１個以上の保護基の付加および／または除去を含み得る。
【００８４】
官能基の保護および脱保護は‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
【００８５】
保護基の除去および薬学的に許容される塩の形成は、標準的手技を使用する通常の有機科学者の技術の範囲内である。例えば式(Ｉ)の化合物の別の塩を既知カウンターイオン交換法を使用して製造し得る。それ故にかかる塩形成法を使用して、特定のアニオンＹを有する式(Ｉ)の化合物を変換して、異なるアニオンを有する式(Ｉ)の化合物を得ることができる。
【００８６】
式(Ｉ)の化合物は立体異性形態で存在できる。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何異性体および光学異性体(アトロプ異性体)およびラセミ体を含むそれらの混合物の使用を含むと解釈すべきである。互変異性体およびそれらの混合物の使用もまた本発明の一面を形成する。エナンチオマー的に純粋な形態が特に望ましい。
【００８７】
ここに記載するベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムの結晶形態Ａおよび形態Ｂは、本明細書の実施例に記載する適当な溶媒系からの結晶化により、例えばイソプロパノールとエタノールの混合物またはアセトンと２−メチルテトラヒドロフランの混合物からの結晶化により製造し得る。大規模での製造のために、種晶添加を使用して所望の形態の形成を促進でき、例えば、反応混合物への形態Ｂの種晶添加は形態Ｂ結晶の形成を促進する。
【００８８】
式(Ｉ)の化合物は、医薬として、特にヒト好中球エラスターゼのモジュレーターとしての活性を有する。従って式(Ｉ)の化合物は、炎症性疾患および状態、例えば次に記載する疾患および状態の処置または予防に有益であり得る。
１. 次のものを含む気道の閉塞性疾患のような呼吸器の疾患：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性)および粉塵誘発性喘息の、間欠性および永続性両方のおよび全ての重度のおよび気道過敏反応性の他の原因のものを含む喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染症を含む慢性感染症に合併する線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態と関連する慢性咳および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；感冒および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染症を含む急性ウイルス感染症。
【００８９】
２. 次のものを含む骨および関節の疾患：原発性および例えば、先天的股関節異形成症に二次性の骨関節症／骨関節症と関連するまたはそれを含む関節炎(arthritides)；頚部および腰部脊椎炎および背下部および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎および他の感染関連関節症(arthopathies)および骨障害、例えばポット病およびポンセ病を含む結核；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎；リウマチ性多発筋痛症を含む炎症性ミオパシー；どんな関節分布であれ特発性炎症性関節炎(arthritides)を含む若年性関節炎および随伴症候群およびリウマチ熱およびその全身合併症；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリンおよびパラプロテインに関連する脈管炎を含む脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発性関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)およびミオパシー。
【００９０】
３. 疼痛および次のものを含む傷害[例えば、運動傷害]または疾患による筋骨格障害の結合組織リモデリング：関節炎(arthitides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、パジェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周疾患(例えば歯周炎)。
【００９１】
４. 次のものを含む皮膚疾患：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎および遅延型過敏症反応；植物性および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫性皮膚癌および他の形成異常性病変；固定薬疹を含む薬物誘発性障害。
【００９２】
５. 次のものを含む眼の疾患：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス性、真菌性および細菌性を含む感染症。
【００９３】
６. 次のものを含む胃腸管の疾患：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、非炎症性下痢および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば、片頭痛、鼻炎または湿疹)。
【００９４】
７. 次のものを含む心血管系の疾患：冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋炎、心筋サルコイドを含む炎症性および自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む心内膜炎、弁膜炎および大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む近位および末梢静脈の障害。
【００９５】
８. 次のものを含む腫瘍：前立腺、乳、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む一般的癌の処置；転移疾患および腫瘍再発および新生物随伴症候群の予防および処置を含む。
【００９６】
特に、式(Ｉ)の化合物は成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺肺気腫、慢性気管支炎を含む気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧、難治性喘息を含む喘息、鼻炎、乾癬、虚血−再灌流傷害、リウマチ性関節炎、骨関節症、全身性炎症反応症候群(ＳＩＲＳ)、慢性創傷、癌、アテローム性動脈硬化症、消化性潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎および胃粘膜傷害の処置に使用し得る。
【００９７】
より具体的に、式(Ｉ)の化合物は慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、嚢胞性線維症、気管支拡張症、喘息および鼻炎の処置に使用し得る。
さらに具体的に、式(Ｉ)の化合物は慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息および鼻炎の処置に使用し得る。
【００９８】
なおさらに具体的に、式(Ｉ)の化合物は慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置に使用し得る。
なおさらに具体的に、式(Ｉ)の化合物は嚢胞性線維症の処置に使用し得る。
なおさらに具体的に、式(Ｉ)の化合物は気管支拡張症の処置に使用し得る。
【００９９】
本明細書で慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)についての言及は、遺伝的ＣＯＰＤ(α１−アンチトリプシン欠損)を含むＣＯＰＤの全ての局面に関すると解釈すべきである。
それ故に、本発明は、治療に使用するための上に定義する式(Ｉ)の化合物が提供される。
さらなる面において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における上に定義する式(Ｉ)の化合物の使用が提供される。
【０１００】
さらなる面において、本発明は、好中球エラスターゼ活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置に使用するための上に定義する式(Ｉ)の化合物が提供される。
さらなる面において、本発明は、好中球エラスターゼ活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置用医薬の製造における上に定義する式(Ｉ)の化合物の使用が提供される。
【０１０１】
さらなる面において、本発明は、炎症性疾患または状態の処置に使用するための上に定義する式(Ｉ)の化合物が提供される。
さらなる面において、本発明は炎症性疾患または状態の処置に使用するための医薬の製造における上に定義する式(Ｉ)の化合物の使用が提供される。
【０１０２】
さらなる面において、本発明は、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺肺気腫、慢性気管支炎を含む気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧、難治性喘息を含む喘息、鼻炎、乾癬、虚血−再灌流傷害、リウマチ性関節炎、骨関節症、全身性炎症反応症候群(ＳＩＲＳ)、慢性創傷、癌、アテローム性動脈硬化症、消化性潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎または胃粘膜傷害の処置に使用するための上に定義する式(Ｉ)の化合物が提供される。
【０１０３】
さらなる面において、本発明は、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺肺気腫、慢性気管支炎を含む気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧、難治性喘息を含む喘息、鼻炎、乾癬、虚血−再灌流傷害、リウマチ性関節炎、骨関節症、全身性炎症反応症候群(ＳＩＲＳ)、慢性創傷、癌、アテローム性動脈硬化症、消化性潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎または胃粘膜傷害の処置に使用するための医薬の製造における上に定義する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１０４】
さらなる面において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置に使用するための上に定義する式(Ｉ)の化合物が提供される。
さらなる面において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置に使用するための医薬の製造における上に定義する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１０５】
本発明の化合物は、ＣＯＰＤの症状の処置または予防を含むＣＯＰＤの処置に使用するのに特に適し得る。かかる症状は、呼吸困難(息苦しさまたは息切れ)、運動能力低下、慢性咳、喘鳴または過度の痰産生の一種以上を含む。
【０１０６】
従って、本発明の他の面において、ＣＯＰＤの症状(慢性気管支炎および肺気腫を含む)の軽減に使用するための上に定義する式(Ｉ)の化合物が提供される。
本発明の他の面において、ＣＯＰＤの症状(慢性気管支炎および肺気腫を含む)の軽減に使用するための医薬の製造における上に定義する式(Ｉ)の化合物の使用が提供される。
【０１０７】
ＣＯＰＤの患者は、しばしば、疾患症状の急な増進をもたらす、状態の増悪を経験する。かかる増悪は、しばしば、気管気管支樹の感染または大気汚染が原因であるが、しかしながら、多くの患者では増悪の原因は未知である。増悪は疾患進行の悪い予後因子であり、増悪を起こした患者はしばしば入院が必要である。増悪は肺機能の永久の低下および症状の悪化を起こし得る。それ故に、かかる増悪を予防または処置する適当な方法を発見する必要がある。本発明の化合物はＣＯＰＤ増悪の処置に有用であり得る。例えば、本発明の化合物はＣＯＰＤ増悪の重症度、頻度および／または期間の改善に有用であり得る。
【０１０８】
従って、本発明の他の面において、ＣＯＰＤ(慢性気管支炎および肺気腫を含む)の患者の増悪の重症度軽減、頻度減少および／または期間縮小に使用するための上に定義する式(Ｉ)の化合物が提供される。
本発明の他の面に従って、ＣＯＰＤ(慢性気管支炎および肺気腫を含む)の患者の増悪の重症度軽減、頻度減少および／または期間短縮に使用するための医薬の製造における上に定義する式(Ｉ)の化合物の使用が提供される。
【０１０９】
本発明の化合物はまたＣＯＰＤの疾患進行の安定化または遅延にも有用であり得て、ＣＯＰＤに対する疾患修飾効果を提供し得る。かかる疾患修飾は肺機能および／または肺構造の持続した改善を提供し得る。
【０１１０】
本発明の他の面に従って、ＣＯＰＤの疾患進行の安定化または遅延に使用するための上に定義する式(Ｉ)の化合物が提供される。
本発明の他の面に従って、ＣＯＰＤの疾患進行の安定化または遅延に使用するための医薬の製造における上に定義する式(Ｉ)の化合物の使用が提供される。
【０１１１】
本発明の化合物はまたアルファ−１−アンチトリプシン欠損症(ＡＡＴＤ)を有する患者の処置にも有用であり得る。ＡＡＴＤは、既知遺伝子型および表現型を有する遺伝性疾患であり、それにより診断的スクリーニングおよび例えば疾患症状が発症するための処置による早期介入に適するものである。ＡＡＴＤの患者は特にＣＯＰＤおよび肺気腫のような肺疾患を発症する傾向にある。
【０１１２】
従って、ＡＡＴＤの処置に使用するための上に定義する式(Ｉ)の化合物が提供される。
本発明の他の面に従って、ＡＡＴＤの処置に使用するための医薬の製造における、上に定義する式(Ｉ)の化合物の使用が提供される。
【０１１３】
一つの態様において、ＡＡＴＤの患者における肺疾患(例えばＣＯＰＤまたは肺気腫)の処置に使用するための上に定義する式(Ｉ)の化合物が提供される。
本発明の他の面によって、ＡＡＴＤの患者における肺疾患(例えばＣＯＰＤまたは肺気腫)の処置に使用するための医薬の製造における上に定義する式(Ｉ)の化合物の使用が提供される。
【０１１４】
ＡＡＴＤの患者は、例えばFDA Advisory Committee on Blood Products 95th Meeting, July 20-21, 2009 and American Thoracic Society/ERS Statement: Standards for Diagnosis and Management of Individuals with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 168:820-899の議事録に記載のとおり、既知方法を使用して同定し得る。診断は、例えば慣用法、例えば適当な免疫アッセイを使用した低血清レベルのアルファ−１−アンチトリプシンの検出を含む。現在、１１μM(８０mg／dL)未満の血清レベルはＡＡＴＤの指標と見なされているが、血清レベルが患者毎に異なり得るため、ある患者がＡＡＴＤであることを決定するための血清レベルの精度については議論の余地がある。より正確な方法は、アルファ−１−アンチトリプシン欠損対立遺伝子、特にＰＩ＊ＳＺおよびＰＩ＊ＺＺ対立遺伝子を検出同定するための遺伝子型試験の使用であり得る。ホモ接合性(ＰＩ＊ＺＺ)である患者は、特に肺気腫またはＣＯＰＤのような状態を発症する傾向にあると予測される。しかしながらＰＩ＊Ｚ対立遺伝子を有するヘテロ接合性の患者もかかる状態の素因がある可能性がある。あるいは、表現型試験を使用して、患者の特異的アルファ−１−アンチトリプシンを決定できる。診断的試験を、疾患症状がない患者で行い得る。従って、診断的試験をＡＡＴＤの患者の同定に使用し、その後、その患者を本発明の化合物で処置して、ＣＯＰＤまたは肺気腫のような状態を予防するかまたは発症を遅延させることができる。あるいは、ＡＡＴＤについての試験をＣＯＰＤまたは肺気腫のような疾患または状態の症状を有する患者で行い、その後患者がＡＡＴＤを有するならば、その患者を本発明の化合物で処置してよい。
【０１１５】
一つの態様において、ＡＡＴＤと診断された患者における肺疾患(例えばＣＯＰＤまたは肺気腫)の処置に使用するための上に定義する式(Ｉ)の化合物が提供される。この態様において、患者は、例えば、上に記載した方法の一つを使用して診断され得る。
【０１１６】
従って、本発明の化合物は、無症状ＡＡＴＤの患者における予防的処置として使用して、例えば疾患が活性性疾患状態に進行するのを予防することにより、疾患修飾を提供し得る。あるいは、活動性疾患のＡＡＴＤ患者において、本発明の化合物を処置剤として使用して、例えばＡＡＴＤ患者におけるＣＯＰＤまたは肺気腫の進行を遅延させることにより、疾患進行を修飾し得る。
【０１１７】
本明細書の文脈で、用語“治療”はまた、矛盾する指示がない限り、“予防”も含む。用語“治療的”および“治療的に”もそれに応じて解釈すべきである。
【０１１８】
予防は、当該疾患または状態の以前のエピソードを有しているかまたは他の方法でリスクが高いと見なされるヒトの処置に特に適切であると予測される。特定の疾患または状態を発症するリスクのあるヒトは、一般に該疾患または状態の家族歴を有するヒトまたは遺伝子試験またはスクリーニングにより該疾患または状態の発症に特に感受性であることが同定されているヒトを含む。
【０１１９】
本発明はまた好中球エラスターゼ活性の阻害が有益である疾患または状態を処置するまたはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に上に定義する式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法も提供する。
【０１２０】
本発明はなおさらに炎症性疾患または状態を処置するまたはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に上に定義する式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２１】
本発明はなおさらに成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺肺気腫、慢性気管支炎を含む気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧、難治性喘息を含む喘息、鼻炎、乾癬、虚血−再灌流傷害、リウマチ性関節炎、骨関節症、全身性炎症反応症候群(ＳＩＲＳ)、慢性創傷、癌、アテローム性動脈硬化症、消化性潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎または胃粘膜傷害を処置するまたはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に上に定義する式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２２】
本発明はなおさらに慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を処置するまたはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に上に定義する式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２３】
本発明はなおさらに嚢胞性線維症を処置するまたはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に上に定義する式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２４】
本発明はなおさらに気管支拡張症を処置するまたはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に上に定義する式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２５】
本発明はなおさらにＡＡＴＤを処置するまたはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に上に定義する式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２６】
本発明はなおさらにＡＡＴＤを処置するまたはリスクを軽減する方法であって、患者をＡＡＴＤと診断し、該患者に上に定義する式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２７】
本発明はなおさらにＡＡＴＤの患者におけるＣＯＰＤまたは肺気腫のような肺疾患を処置するまたはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に上に定義する式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２８】
本発明はなおさらにＡＡＴＤの患者におけるＣＯＰＤまたは肺気腫のような肺疾患を処置するまたはリスクを軽減する方法であって
(ｉ) 患者をＡＡＴＤについて試験し；そして
(ii) 該試験で該患者がＡＡＴＤを有することが決定したら、上に定義する式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与する
ことを含む、方法を提供する。
【０１２９】
この態様において、過程(ｉ)の患者はＡＡＴＤの試験前に肺疾患の症状がなくてよい。あるいは、本患者はＡＡＴＤについて試験する前にＣＯＰＤまたは肺気腫のような肺疾患の症状を有してよい。
【０１３０】
この態様において、ＡＡＴＤの試験／診断は、例えば上に定義したとおりに行い得る。
【０１３１】
上に記載した治療的使用について、投与する投与量は、当然用いる化合物、投与方式、望む処置および適応される障害により異なる。本発明の化合物の１日投与量は０.００１mg／kg〜１００mg／kg、例えば０.００１〜１mg／kg、好適には、０.００１〜０.１mg／kgの範囲であり得る。
【０１３２】
式(Ｉ)の化合物はそれ自体で使用してよいが、一般に式(Ｉ)の化合物(有効成分)を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物の形で投与する。適当な医薬製剤の選択および製造のための慣用の方法は、例えば、“Pharmaceuticals - Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
【０１３３】
投与方式によって、医薬組成物は好ましくは０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５〜８０％ｗ、さらに好ましくは０.１０〜７０％ｗ、よりさらに好ましくは０.１０〜５０％ｗの有効成分を含み、全ての重量パーセントは総組成物に基づく。
【０１３４】
本発明はまた式(Ｉ)の化合物と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬組成物も提供する。
【０１３５】
本発明は、さらに、上に定義する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【０１３６】
医薬組成物は局所的に(例えば皮膚または肺および／または気道に)、例えば、クリーム剤、溶液剤、懸濁液剤、ヘプタフルオロアルカン(ＨＦＡ)エアロゾル剤および乾燥粉末製剤、例えば、Turbuhaler(登録商標)として既知の吸入器中の製剤の形態で；または全身的に、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形態での経口投与により；または溶液剤または懸濁液剤の形態での非経腸投与により；または皮下投与により；または坐薬の形態での直腸投与により；または経皮的に投与してよい。
【０１３７】
他の適当な本発明の医薬組成物は吸入投与に適当なものであり、吸入は、呼吸器疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)または喘息を処置するとき本発明の化合物を投与するための特に有用な方法である。吸入により投与するとき、式(Ｉ)の化合物は、例えば０.１〜５００μg／kg、０.１〜５０μg／kg、０.１〜４０μg／kg、０.１〜３０μg／kg、０.１〜２０μg／kg、０.１〜１０μg／kg、５〜１０μg／kg、５〜５０μg／kg、５〜４０μg／kg、５〜３０μg／kg、５〜２０μg／kg、５〜１０μg／kg、１０〜５０μg／kg、１０〜４０μg／kg、１０〜３０μg／kgまたは１０〜２０μg／kgのμg／kg範囲の有効成分の投与量で有効に使用し得る。例えば１μg／kg、２μg／kg、４μg／kg、６μg／kg、８μg／kgまたは１０μg／kgの有効成分の投与量である。この投与量を１日１回投与量としてまたは１日あたり複数回投与量として、例えば各投与に上の記載した投与量の一つを使用する１日２回投与として、例えば０.１〜３０μg／kgを１日２回投与として投与してよい。好適には、しかしながらこの投与量を１日１回投与量として投与する。
【０１３８】
本発明の一つの態様において、吸入投与用に製剤された、上に定義した本発明の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬組成物が提供される。
【０１３９】
吸入により投与するとき、定量吸入器を使用して、さらなる添加物、例えばエタノール、界面活性剤、滑剤または安定化剤を含むまたは含まない適当な噴射剤中に分散した有効成分を投与し得る。適当な噴射剤は炭化水素、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロアルカン(例えばヘプタフルオロアルカン)噴射剤または任意のこのような噴射剤の混合物を含む。好ましい噴射剤はＰ１３４ａおよびＰ２２７であり、その各々は単独で使用しても、他の噴射剤および／または界面活性剤および／または他の添加物と組み合わせて使用してもよい。噴霧水性懸濁液または好ましくは、溶液もまた、適当なｐＨおよび／または張性調節をしてまたはせずに、単位投与量または複数回投与量製剤として用い得る。例えば適当な吸入用組成物は、塩化ナトリウム(８.５mg／ml)；乾燥クエン酸(０.２８mg／ml)；クエン酸ナトリウム(０.５mg／ml)；およびPolysorbate 80(０.２mg／ml)からなる水性媒体(Mill-Q水中mg／ml)に溶解した式(Ｉ)の化合物を含む。
【０１４０】
乾燥粉末吸入器を、有効成分を、単独でまたは薬学的に許容される担体と組み合わせて(後者の場合、微粉砕粉末としてまたはオーダードミクスチャーとして)投与するのに使してよい。乾燥粉末吸入器は１回投与量または複数回投与量でよく、乾燥粉末または粉末含有カプセルを使用し得る。
定量吸入器、ネブライザーおよび乾燥粉末吸入器は既知であり、多様なかかるデバイスが利用可能である。
【０１４１】
さらなる態様において、医薬組成物を乾燥粉末吸入器(ＤＰＩ)の手段により投与する。
ＤＰＩは“受動的”もしくは呼吸駆動式であるかまたは粉末を患者の吸入以外の何らかの機構、例えば、圧縮空気の内部供給により分散する“能動的”であり得る。現在、１回投与量、多回単位投与量または複数回投与量(貯蔵部)吸入器の３タイプの受動的乾燥粉末吸入器が利用可能である。１回投与量デバイスにおいて、個々の投与量は、通常ゼラチンカプセルに入れられ、使用前に吸入器に装填しなければならず、その例はSpinhaler(登録商標)(Aventis)、Rotahaler(登録商標)(GlaxoSmithKline)、AeroliserTM(Novartis)、Inhalator(登録商標)(Boehringer)およびEclipse(Aventis)デバイスを含む。多回単位投与量吸入器は多数の個別包装された投与量を複数ゼラチンカプセルとしてまたはブリスターとして含み、その例はDiskhaler(登録商標)(GlaxoSmithKline)、Diskus(登録商標)(GlaxoSmithKline)およびAerohaler(登録商標)(Boehringer)デバイスを含む。複数回投与量デバイスにおいて、薬物はバルク粉末貯蔵部に貯蔵され、そこから個々の投与量が定量され、その例はTurbuhaler(登録商標)(AstraZeneca)、Easyhaler(登録商標)(Orion)、Novolizer(登録商標)(ASTA Medica)、Clickhaler(登録商標)(Innovata Biomed)およびPulvinal(登録商標)(Chiesi)デバイスを含む。
【０１４２】
ＤＰＩに使用するための吸入用医薬組成物または乾燥粉末製剤は、微粉砕した有効成分(一般に１０μm以下、好ましくは５μm以下の質量中央粒子径を有する)と担体物質、例えば、単糖類、二糖類または多糖類、糖アルコールまたは他のポリオールの混合により製造できる。適当な担体は糖類または糖アルコール類、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール；およびデンプンである。必要であれば、乾燥粉末組成物は適当なコーティング剤、例えばステアリン酸マグネシウム、アスコルビン酸パルミテート(ascorbyl palmetate)またはフマル酸ステアリルナトリウムを含み得る。あるいは、化合物(Ｉ)の結晶形をＤＰＩに単独で使用し得る。粉末混合物(化合物(Ｉ)の結晶形のみ)を、次いで、必要に応じて、硬ゼラチンカプセルまたはブリスターに分配してよく、各々所望投与量の有効成分を含む。
【０１４３】
あるいは、吸入用医薬組成物を微粉砕粉末(例えば微粉砕した有効成分および微粉砕した担体粒子から成る)を、吸入過程中に破壊する球体に加工することにより製造し得る。この球体化粉末を、例えば、Turbuhaler(登録商標)として既知の多回投与量吸入器の薬物貯蔵部に充填し、そこで投与ユニットが所望投与量を定量し、次いでそれが患者により吸入される。
【０１４４】
さらなる態様において、医薬組成物を定量吸入器、特に加圧定量吸入器(ｐＭＤＩ)の手段により投与する。ｐＭＤＩは有効成分を、加圧容器中に適当な溶液または懸濁液として含む。有効成分はｐＭＤＩデバイスのバルブを作動することにより送達される。作動は手動または呼吸作動型であり得る。手動作動型ｐＭＤＩにおいて、デバイスは、例えば患者が吸入する際にｐＭＤＩデバイス上の適当な放出機構を押すことにより作動する。呼吸作動型ｐＭＤＩは、患者がｐＭＤＩのマウスピースを介して吸入するときに作動する。これは、デバイスの駆動が患者の吸入とタイミングが合い、有効成分のより一貫した投与をもたらし得るために、有利であり得る。ｐＭＤＩデバイスの例は、例えばRapihaler(登録商標)(AstraZeneca)を含む。
【０１４５】
鼻腔内投与するとき、上に定義する式(Ｉ)の化合物を、適当な経鼻送達デバイス、例えばスプレーポンプまたはｐＭＤＩのための適当な水性媒体中の溶液または懸濁液として投与し得る。あるいは、本化合物を、上に記載した乾燥粉末組成物として、適当なＤＰＩデバイスを使用して投与し得る。化合物を鼻腔内領域に維持することが望ましいならば、乾燥粉末組成物において大きな粒子径、例えば１０μmより大きい、例えば１０〜５０μm粒子径を使用することが必要であるかもしれない。
【０１４６】
従って、本発明はまた吸入可能な本発明の医薬組成物を含む吸入器(例えば乾燥粉末吸入器、特に多回単位投与量乾燥粉末吸入器またはｐＭＤＩ吸入器)も提供する。
本発明の化合物を上の状態の処置に使用するための多の化合物と共に投与してよい。
【０１４７】
本発明は、さらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、記載する状態の１種以上の処置のための他の１種または複数種の治療薬と同時にまたは逐次的にまたは組合せ製剤として投与する組合せ治療に関する。
【０１４８】
本発明は、炎症性疾患の処置に使用するための式(Ｉ)の化合物および他の治療薬を含む組合せ製品に関し、その場合、式(Ｉ)の化合物および他の治療薬を同時にまたは逐次的にまたは組合せ製剤として投与する。
【０１４９】
特に、組合せ治療および組合せ製品は、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬および炎症性腸疾患のような(しかしこれらに限定されない)炎症性疾患の処置に使用でき、本発明の化合物を下に記載する医薬と組み合わせてよい。
【０１５０】
特に、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬および炎症性腸疾患のような(しかしこれらに限定されない)炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を下に記載する医薬と組み合わせてよい。
【０１５１】
局所的に適用するものであれ、全身的に適用するものであれ、非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内または関節内経路のいずれで投与するものであれ)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療剤、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
【０１５２】
本発明はなおさらに本発明の化合物と、アルファ−、ベータ−およびガンマ−インターフェロン類；インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；インターロイキン(ＩＬ)１〜２３を含むＩＬ類およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤、例えばアナキンラ；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブおよびCDP-870)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)を含むＴＮＦ受容体アンタゴニストおよび低分子量医薬、例えばペントキシフィリンを含む、サイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用する医薬、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)の組合せに関する。
【０１５３】
加えて、本発明本発明の化合物と、Ｂリンパ球を標的とするモノクローナル抗体(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、MRA-aILl6RおよびＴリンパ球、CTLA4-Ig、HuMax Il-15)の組合せに関する。
【０１５４】
本発明はなおさらに本発明の化合物と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストの組合せに関する。
【０１５５】
本発明は、さらに本発明の化合物と、ドキシサイクリンのような医薬を含むマトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)、すなわち、ストロメライシン類、コラゲナーゼおよびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤の組合せに関する。
【０１５６】
本発明はなおさらに本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ABT-761；フェンレウトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えばZeneca ZD-2138；化合物SB-210661；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばL-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えばL-746,530；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK-591、MK-886およびBAY x 1005の組合せに関する。
【０１５７】
本発明は、さらに本発明の化合物と、フェノチアジン−３−１ｓ、例えばL-651,392；アミジノ化合物、例えばCGS-25019c；ベンゾキサルアミン類、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド類、例えばBIIL 284/260；およびザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)およびBAY x 7195のような化合物から成る群から選択されるロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストの組合せに関する。
【０１５８】
本発明はなおさらに本発明の化合物と、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ４Ｄアイソフォームの阻害剤またはＰＤＥ５阻害剤を含む選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組合せに関する。
【０１５９】
本発明は、さらに本発明の化合物と、経口的、局所的または非経腸的に適用するヒスタミン１型受容体アンタゴニスト例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジンまたはミゾラスチンの組合せに関する。
【０１６０】
本発明はなおさらに本発明の化合物と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの組合せに関する。
【０１６１】
本発明はなおさらに本発明の化合物と、アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリンまたは塩酸エチルノルエピネフリンの組合せに関する。
【０１６２】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン作動剤、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、テレンゼピンまたはトルテロジンの組合せに関する。
【０１６３】
本発明はなおさらに本発明の化合物と、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１〜４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロールまたはピルブテロールまたはそのキラルエナンチオマー、インダカテロール、ミルベテロール(milveterol)またはカルモテロールの組合せに関する。
【０１６４】
本発明は、さらに本発明の化合物と、クロモン、例えばクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムの組合せに関する。
本発明はなおさらに本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾンの組合せに関する。
【０１６５】
本発明は、さらに本発明の化合物と、核ホルモン受容体、例えばＰＰＡＲを調節する医薬の組合せに関する。
【０１６６】
本発明はなおさらに本発明の化合物と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはアンタゴニストまたはＩｇ機能を調節する抗体、例えば抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)の組合せに関する。
【０１６７】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、他の全身または局所適用抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組合せに関する。
【０１６８】
本発明はなおさらに本発明の化合物と、アミノサリチレート類およびスルファピリジン例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジドおよびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン類およびコルチコステロイド、例えばブデソニドの組合せの組合せに関する。
【０１６９】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビルおよびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組合せに関する。
【０１７０】
本発明はなおさらに本発明の化合物と、心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン−変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；血液細胞形態学のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解剤または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤の組合せに関する。
【０１７１】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリンおよびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組合せに関する。
【０１７２】
本発明はなおさらに本発明の化合物と、急性または慢性疼痛の処置剤、例えば中枢性または末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バロプロ酸ナトリウム、アミトリプチリンまたは他の抗鬱剤、パラセタモールまたは非ステロイド性抗炎症剤の組合せに関する。
【０１７３】
本発明は、さらに本発明の化合物と、非経腸または局所適用(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体の組合せに関する。
【０１７４】
本発明の化合物はまたホルモン剤、例えばラロキシフェンまたはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む抗骨粗鬆症と組み合わせて使用してもよい。
【０１７５】
本発明はなおさらに本発明の化合物と：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはメシル酸イマチニブ)、セリン／スレオニンキナーゼ(例えばＭＡＰキナーゼ、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣまたはＩＫＫの阻害剤)または細胞サイクル制御に関与するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；(viii)グルコース−６リン酸脱水素酵素阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1.−またはＢ.sub2.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ.sub1.またはＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト、例えばNKP-608C、SB-233412(タルネタント)またはD-4418；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばUT-77またはZD-0892；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘発一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現する化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)Ｐ３８の阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節する医薬、(xxvi)プリン作動性受容体、例えばＰ２Ｘ７の活性を調節する医薬；または(xxvii)転写因子活性化阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩまたはＳＴＡＴＳの組合せにも関する。
【０１７６】
本発明の化合物はまた癌の処置のための既存の治療薬と組み合わせても使用でき、例えば適当な医薬は次のものを含む：
(ｉ) 腫瘍内科学で使用される抗増殖性／抗新生物剤またはそれらの組合せ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビンまたはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
(ii) 細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたはシプロテロンアセテート)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii) 癌細胞侵襲を阻害する医薬(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv) 増殖因子機能の阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブまたは抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、OSI-774)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(CI 1033))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
【０１７７】
(ｖ) 抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に開示の化合物)または他の機構により作用する化合物(例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤またはアンジオスタチン)；
(vi) 血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
(vii) アンチセンス治療に使用される医薬、例えば上に記載する標的の一つを指向するもの、例えばISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii) 遺伝子治療法、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置き換える方法、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療)法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用する方法および化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を高める方法、例えば多剤耐性遺伝子治療に使用される医薬；または
(ix) 免疫治療法、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエクスビボおよびインビボ方法、例えばサイトカイン類、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子での形質移入、Ｔ細胞アネルギーを低下させるための方法、形質移入免疫細胞、例えばサイトカイン形質移入樹状細胞を使用する方法、サイトカイン形質移入腫瘍細胞株を使用する方法および抗イディオタイプ抗体を使用する方法に使用される医薬。
【０１７８】
特に本発明の化合物は、次のものから選択される第二有効成分と共に投与し得る：
ａ) アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
ｂ) β−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロール、インダカテロールまたはカルモテロール；
ｃ) ムスカリン受容体アンタゴニスト(例えばＭ１、Ｍ２またはＭ３アンタゴニスト、例えば選択的Ｍ３アンタゴニスト)、例えばイプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピン、テレンゼピンまたはトルテロジン；
ｄ) ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えばＣＣＲ１またはＣＣＲ８受容体アンタゴニスト)；
ｅ) キナーゼ機能の阻害剤；
ｆ) 非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；
ｇ)ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；および
ｈ) プロテアーゼ阻害剤(例えばＭＭＰ１２またはＭＭＰ９阻害剤)。
【０１７９】
上記の他の医薬組成物、過程、方法、使用および医薬製造特性において、本明細書に記載する本発明の化合物の別のおよび好ましい態様も適用する。
【図面の簡単な説明】
【０１８０】
【図１】ＣｕＫα１照射(１.５４０６Å、４５kV、４０mA)を使用して測定したベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム形態ＡのＸ線粉末回折ダイアグラム。Ｘ軸は２シータ値を示し、ｙ軸は強度を示す。
【図２】ＣｕＫα１照射(１.５４０６Å、４５kV、４０mA)を使用して測定したベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム形態ＢのＸ線粉末回折ダイアグラム。Ｘ軸は２シータ値を示し、ｙ軸は強度を示す。
【実施例】
【０１８１】
本発明を、ここで、次の実施例により説明し、そこでは、特にことわらない限り、次のことが適用される：
(ｉ) 温度は摂氏度(℃)で示す；操作を室温または環境温度、すなわち、１８〜２５℃の範囲の温度で、かつ不活性ガス、例えばアルゴン雰囲気下に行った。
(ii) ＮＭＲスペクトルをVarian Mercury-VX 300 MHz装置またはVarian Inova 400MHz装置で記録した。クロロホルム−ｄ(H 7.27 ppm)、アセトン(H 2.05 ppm)、ジクロロメタン−ｄ２(H 5.32 ppm)またはＤＭＳＯ−ｄ６(H 2.50 ppm)の中央ピークを内部参照として使用した。あるいは、ＮＭＲスペクトルをVarian Inova Unity 500MHz装置で記録した。プロトン−ＮＭＲ実験値を、残存溶媒ピークおよびＨ２Ｏの二重抑制を使用して得た。
(iii) ＬＣ／ＭＳ分析に次の方法を使用した：
装置Agilent 1100；カラムWaters Symmetry ２.１×３０mm；質量ＡＰＣＩ；流速０.７mL／分；波長２５４nm；溶媒Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；勾配１５−９５％／Ｂ ２.７分、９５％Ｂ ０.３分。
【０１８２】
(iv) ＨＰＬＣ分析に次の方法を使用した：
ＬＣ方法Ａ：ＨＰＬＣ方法ＡをAgilent 1100シリーズ機械でKromasil(登録商標)C18 ５μm ３.０×１００mmカラムで行った。水相は水／ＴＦＡ(９９.８／０.１)であり、有機相はアセトニトリル／ＴＦＡ(９９.９２／０.０８)であった。流速は１ml／分であり、勾配は２０分間に１０〜１００％の有機相と設定した。検出は２２０nm、２５４nmおよび２８０nmで行った。
ＬＣ方法Ｂ：ＨＰＬＣ方法ＢをAgilent 1100シリーズ機械でXTerra(登録商標)RP８ ５μm ３.０×１００mmカラムで行った。水相は１５nM ＮＨ３の水溶液であり、有機相はアセトニトリルであった。流速は１ml／分または示すとき０.６ml／分であり、勾配は２０分間に１０〜１００％の有機相と設定した。検出は２２０nm、２５４nmおよび２８０nmで行った。
ＬＣ方法Ｃ：ＨＰＬＣ方法ＣをAcquity BEH RP18 ３０×４.６mm、１.７μカラムで行った。移動相Ａは水であり；移動相Ｂはアセトニトリルであり；移動相Ｃは１.０％ＴＦＡの水溶液であった。注入量は５μLであった；カラム温度は４０℃であった；流速は２.０mL／分であった；希釈剤はアセトニトリルであった。
勾配：
【表３】
ランタイムは６.２分間であった；ポストタイムは２.３分間であった；検出は２３５nmであった。
【０１８３】
(ｖ) 一般に、反応の経過をＴＬＣで追跡し、反応時間は説明のためのみに記載する。
(vi) 収率は説明のためのみに記載し、必ずしも入念な工程開発により得ることができるものではない；さらに物質が必要であるならば、工程を繰り返した。
(vii) 化学記号はその通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号を使用する。
(viii) 溶媒比を体積：体積(ｖ／ｖ)比で示す。
(ix) マススペクトル(ＭＳ)(ループ)は HP 1100検出器を備えたMicromass Platform LCで記録した；特にことわらない限り、引用するマスイオンは(ＭＨ＋)である。
(ｘ) Ｘ線粉末回折パターンを、ＣｕＫα１照射(１.５４０６Å、４５kV、４０mA)を使用する、集束ビームJohansson単色光分光器およびX'Celerator検出器を備えたPANalytical X'Pert PRO MPDシータシステムで取得した。回折パターンを、２〜４０°２θの間で、連続操作モードで取得した。操作速度は０.０１６°の増分で０.８６°／分であっった。サンプルをシリコン単結晶ウエハーマウントに乗せた。
(xi) 湿度相互作用(吸湿性決定)：湿度変化に対する試験サンプルの重量応答をTGA 5000(TA Instruments)重量蒸気収着(ＧＶＳ)を使用して試験した。２サイクルで相対湿度(ＲＨ)を１０％ずつ９０％ＲＨのまで上げ、再び０％ＲＨに戻した。各レベルのＲＨを平衡条件(１０分間あたりのサンプル重量変化＜０.００５ｗｔ％)が達成されるまで維持した。３−５mgの試験サンプルをカップに入れ、評価した。吸湿性を、第二サイクル開始時の０％ＲＨと第二サイクルの湿度上昇中の８０％ＲＨの間のサンプル重量の相対的変化により計算した。当業者は、サンプルの吸湿性が、純粋固体形そのもの以外の因子によることを理解する；例えば、サンプルの純度および結晶化度は結果に多少影響する。
(xii) 特にことわらない限り、出発物質は市販品である。全ての溶媒および市販反応材は研究室グレードであり、入手したまま使用した。
【０１８４】
略語
【表４】
【０１８５】
実施例１
１−{２−[({５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]エチル}−１−メチルピロリジニウムアセテート
【化１１】
工程１：
５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(中間体Ａ)(２００mg、０.４１mmol)および２−ピロリジン−１−イルエタンアミン(９２８mg、８.１２mmol、２０当量)をＭｅＯＨ(２.５mL)に溶解し、密閉バイアル中、マイクロ波オーブンにより、１００℃で４０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＨ(３mL)を添加し、５０℃で２時間加熱し、水(３mL)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。沈殿を遠心(４０００rpm、３分間)し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ １：１(５mL)で３回洗浄し、一夜乾燥させた。残留物をアセトニトリルに溶解し、ＨＰＬＣ(３０〜９５％ＭｅＯＨのＨ２Ｏ溶液＋０.１％ＴＦＡ)で精製し、純粋フラクションを凍結乾燥させ、アセトニトリルに溶解し、Ｎａ２ＣＯ３(固体相)で脱塩し、蒸発させて、５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−(２−ピロリジン−１−イルエチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た(１５６mg、６５％)；1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 1.67 - 1.59 (4H, m), 1.72 (3H, s), 2.43 - 2.37 (4H, m), 2.49 - 2.47 (2H, m), 3.38 - 3.33 (2H, m), 6.72 (1H, d), 7.67 - 7.63 (2H, m), 7.71 (1H, d), 7.88 - 7.82 (2H, m), 7.96 - 7.89 (4H, m), 8.07 (1H, s), 9.35 (1H, t); APCI-MS m/z: 561[MH+]
【０１８６】
工程２：
５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−(２−ピロリジン−１−イルエチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１５６mg、０.２８mmol)をアセトニトリル(４mL)に溶解し、ヨードメタン(０.３４６mL、５.５７mmol、２０当量)を添加し、５５℃で一夜加熱した。溶媒を蒸発させ、ｉ−ＰｒＯＨ(４mL)を添加し、５０℃に加熱し、溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＨ(２mL)を添加し、５０℃に加熱し、ｉ−ＰｒＯＨ(４ml)を添加してヒーターを切り、一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をアセトニトリルに溶解し、ＨＰＬＣで３０％〜９５％ＭｅＯＨのＨ２Ｏ溶液の勾配(２５mM ＮＨ４Ａｃ、ｐＨ＝５.２)を２０分間および９５％を１０分間使用して精製した。純粋フラクションを凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た(６５mg、３７％)；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.73 (3H, s), 1.83 (3H, s), 2.09 - 2.01 (4H, m), 3.02 (3H, s), 3.53 - 3.40 (6H, m), 3.68 (2H, q), 6.72 (1H, d), 7.69 - 7.65 (2H, m), 7.73 (1H, d), 7.86 (1H, t), 7.89 (1H, s), 7.96 - 7.91 (4H, m), 8.03 (1H, s), 9.56 (1H, t); APCI-MS m/z: 575[M+]
LC(方法A) rt = 10.5分
LC(方法B) rt = 13.0分
【０１８７】
実施例２
酢酸１−{４−[({５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]ブチル}−１−メチルピロリジニウム
【化１２】
工程１：
中間体Ａおよび４−ピロリジン−１−イルブタン−１−アミンを、実施例１の工程１に記載する方法に準じる方法を使用して反応させて、５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−(４−ピロリジン−１−イルブチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た(１６９mg、６７％)；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.50 - 1.36 (4H, m), 1.63 (4H, dd), 1.73 (3H, s), 2.40 - 2.30 (6H, m), 3.24 (2H, q), 6.72 (1H, d), 7.65 (2H, d), 7.71 (1H, d), 7.87 - 7.81 (2H, m), 7.95 - 7.89 (4H, m), 8.06 (1H, s), 9.30 (1H, t); APCI-MS m/z: 589[MH+]
【０１８８】
工程２：
５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−(４−ピロリジン−１−イルブチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドをヨードメタンと実施例１の工程２に記載する方法に準じる方法を使用して反応させて、表題化合物(７９mg、４２％)を白色固体として得た；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.53 - 1.45 (2H, m), 1.65 (3H, s), 1.72 - 1.66 (2H, m), 1.79 (3H, s), 2.09 - 2.01 (4H, m), 2.95 (3H, s), 3.34 - 3.25 (4H, m), 3.49 - 3.35 (4H, m), 6.72 (1H, d), 7.68 - 7.65 (2H, m), 7.72 (1H, d), 7.89 - 7.83 (2H, m), 7.96 - 7.91 (4H, m), 8.04 (1H, s), 9.36 (1H, t); APCI-MS m/z: 603[M+]
LC(方法A) rt = 10.6分
LC(方法B) rt = 13.1分
【０１８９】
実施例３
酢酸２−[({５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルエタンアミニウム
【化１３】
工程１：
中間体ＡおよびＮ,Ｎ−ジメチルエタン−１,２−ジアミンを、実施例１の工程１に記載する方法に準じる方法を使用して反応させて、５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１５４mg、６７％)を得た；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.72 (3H, s), 2.10 (6H, s), 2.32 (2H, t), 3.36 - 3.32 (2H, m), 6.72 (1H, d), 7.67 - 7.64 (2H, m), 7.71 (1H, d), 7.88 - 7.82 (2H, m), 7.96 - 7.90 (4H, m), 8.07 (1H, s), 9.37 (1H, t); APCI-MS m/z: 535[MH+]
【０１９０】
工程２：
５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドをヨードメタンと実施例１の工程２に記載する方法に準じる方法を使用して反応させて、表題化合物(１０９mg、６２％)を白色固体として得た；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.63 (3H, s), 1.82 (3H, s), 3.08 (9H, s), 3.44 (2H, t), 3.68 (2H, q), 6.72 (1H, d), 7.67 (2H, d), 7.73 (1H, d), 7.85 (1H, t), 7.89 (1H, s), 7.97 - 7.91 (4H, m), 8.03 (1H, s), 9.56 (1H, t); APCI-MS m/z: 549[M+]
LC(方法A) rt = 10.1分
LC(方法B) rt = 12.1分
【０１９１】
実施例４
ヨウ化４−[({５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルブタン−１−アミニウム
【化１４】
工程１：
中間体ＡおよびＮ,Ｎ−ジメチルブタン−１,４−ジアミンを、実施例１の工程１に記載する方法に準じる方法を使用して反応させて、５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−[４−(ジメチルアミノ)ブチル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１３９mg、５８％)を白色固体として得た；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.40 (4H, dq), 1.74 (3H, s), 2.06 (6H, s), 2.15 (2H, t), 3.24 (2H, q), 6.72 (1H, d), 7.67 - 7.64 (2H, m), 7.71 (1H, d), 7.88 - 7.81 (2H, m), 7.95 - 7.89 (4H, m), 8.06 (1H, s), 9.30 (1H, t); APCI-MS m/z: 563[MH+]
【０１９２】
工程２：
５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−[４−(ジメチルアミノ)ブチル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１３９mg、０.２５mmol)をアセトニトリル(４mL)に溶解し、ヨードメタン(０.３０８mL、４.９４mmol、２０当量)を添加し、５５℃で一夜加熱した。溶媒を蒸発させ、ｉ−ＰｒＯＨ(４mL)を添加し、５０℃に加熱し、溶媒を蒸発させ、残留物にＥｔＯＨ(２mL)を添加し、５０℃に加熱し、ｉ−ＰｒＯＨ(４mL)を添加し、ヒーターを切り、一夜撹拌した。
形成した沈殿を濾別し、ｉ−ＰｒＯＨで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(５４mg、３１％収率)；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.47 (2H, quintet), 1.70 - 1.61 (2H, m), 1.79 (3H, s), 3.00 (9H, s), 3.30 - 3.25 (4H, m), 6.72 (1H, d), 7.67 (2H, d), 7.71 (1H, d), 7.89 - 7.82 (2H, m), 7.96 - 7.91 (4H, m), 8.04 (1H, s), 9.35 (1H, t); APCI-MS m/z: 577[M+]
LC(方法A) rt = 10.2分
LC(方法B) rt = 13.1分
【０１９３】
実施例５
ヨウ化１−{３−[({５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]プロピル}−１−メチルピロリジニウム
【化１５】
工程１：
中間体Ａおよび３−ピロリジン−１−イルプロパン−１−アミンを、実施例１の工程１に記載する方法に準じる方法を使用して反応させて、５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−(３−ピロリジン−１−イルプロピル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１８２mg、７４％)を白色固体として得た；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.65 - 1.56 (6H, m), 1.73 (3H, s), 2.39 - 2.32 (6H, m), 3.30 - 3.24 (2H, m), 6.72 (1H, d), 7.67 - 7.64 (2H, m), 7.71 (1H, d), 7.87 - 7.81 (2H, m), 7.95 - 7.89 (4H, m), 8.06 (1H, s), 9.36 (1H, t); APCI-MS m/z: 575[MH+]
【０１９４】
工程２：
５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−(３−ピロリジン−１−イルプロピル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドをヨードメタンと実施例４の工程２に記載する方法に準じる方法を使用して反応させて、表題化合物(１５４mg、６８％)を白色固体として得た；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.82 (3H, s), 1.93 (2H, td), 2.10 - 2.01 (4H, m), 2.94 (3H, s), 3.31 - 3.27 (4H, m), 3.49 - 3.34 (4H, m), 6.72 (1H, d), 7.67 (2H, d), 7.71 (1H, d), 7.88 - 7.83 (2H, m), 7.97 - 7.91 (4H, m), 8.03 (1H, s), 9.40 (1H, t); APCI-MS m/z: 589[M+]
LC(方法A) rt = 10.4分
LC(方法B) rt = 13.1分
【０１９５】
実施例６
ヨウ化３−[({６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−イル}カルボニル)アミノ]−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム
【化１６】
工程１：
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸メチル(ＷＯ２００９／０６１２７１、実施例１中間体に従い合成)およびＮ,Ｎ−ジメチルプロパン−１,３−ジアミンを、実施例１の工程１に記載する方法に準じる方法を使用して反応させて、６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド(５４mg、１９％)を白色固体として得た；APCI-MS m/z: 550 [MH+]。
【０１９６】
工程２：
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドをヨードメタンと実施例４の工程２に記載する方法に準じる方法を使用して反応させて、表題化合物(２６mg、２４％)を白色固体として得た；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.91 - 1.83 (2H, m), 1.93 (3H, s), 3.01 (9H, s), 3.30 - 3.23 (4H, m), 6.77 (1H, d), 7.69 (2H, d), 7.78 (1H, d), 7.92 - 7.87 (3H, m), 7.99 - 7.93 (3H, m), 8.93 (1H, t); APCI-MS m/z: 564 [M+]
LC(方法A) rt = 9.5分
LC(方法B) rt = 11.3分
【０１９７】
実施例７
臭化３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム
【化１７】
工程１：
５００mL丸底フラスコ中の５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(中間体Ａ)(９.８５ｇ、２０.００mmol)、Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１,３−ジアミン(３７.８mL、３００.０３mmol)のＥｔＯＨ(１５０mL)懸濁液を加熱還流した。３０分間以内に透明溶液を得た。６時間後、ヒーターを切った。
室温に冷却後溶媒を蒸発させ、橙色結晶性残留物を１５０mLのエタノールから再結晶させた。粗生成物を少量のエタノールで洗浄し、乾燥させて、５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１０ｇ、９１％)を白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.31 (1H, t), 8.07 (1H, s), 7.93 (4H, m), 7.86 (1H, s), 7.84 (1H, t), 7.71 (1H, d), 7.66 (2H, d), 6.72 (1H, d), 3.25 (2H, q), 2.17 (2H, t), 2.07 (6H, s), 1.73 (3H, s), 1.56 (2H, m)。
【０１９８】
工程２：
ステンレス鋼高圧反応器(Parr)に５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１４.７ｇ、２６.８０mmol)およびアセトニトリル(２００mL)を添加し、容器をドライアイス(ＣＯ２)で冷却した。
テフロン管を通してブロモメタン(−３０℃で密度１.９ｇ／mL)(２４.２１mL、４８４.５２mmol)を、ドライアイス・エタノールで冷却した(−７８℃)シリンダー中で凝縮させた。液化ブロモメタンをParr中の混合物に注ぎ、それを密閉し、激しく撹拌しながら、７０℃で一夜加熱した。(得られた圧力は１バール未満であった)。
１８時間後反応器を冷却し、開放し、溶媒を減圧により除去した。残留物を２−プロパノール：エタノール(５：１)の混合物(８０mL)に溶解し、８０℃で１時間加熱し、室温で４時間撹拌した。形成した沈殿を濾別し、２−プロパノール：エタノール(５：１)の混合物３０mLで１回、ヘプタン(３×２０mL)で３回洗浄し、空気乾燥させて、１４.９ｇの白色粉末を得た。
エタノール８０mLをこの固体に添加し、懸濁液を加熱還流し、室温で一夜撹拌した。形成した沈殿を濾別し、少量のエタノールで洗浄し、５０℃で真空下乾燥させて、表題化合物(１０.７ｇ、６２％)を白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, dmso) δ 1.81 (3H, s), 1.90 (2H, m), *(溶媒ピーク中2H), 3.01 (9H, s), 3.26 (2H, m), 6.72 (1H, d), 7.67 (2H, d), 7.71 (1H, d), 7.86 (2H, m), 7.94 (4H, m), 8.04 (1H, s), 9.41 (1H, t); APCI-MS m/z: 563 [M+]
LC(方法A) rt = 8.6分
LC(方法B) rt = 11.8分
【０１９９】
実施例８
酢酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム
臭化３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム(４.２０ｇ、６.５３mmol)(実施例７、工程２の生成物)を、溶離剤としてＣＨ３ＣＮ：２５mM ＮＨ４Ａｃを用いる分取ＨＰＬＣで行うイオン交換により酢酸塩に変換して、表題生成物を薄黄色固体として得た(３.３１ｇ、８１％)。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 1.67 (3H, s), 1.81 (3H, s), 1.85 - 1.94 (2H, m), 3.01 (9H, s), 3.23 - 3.33 (4H, m), 6.72 (1H, d), 7.67 (2H, d), 7.70 (1H, d), 7.83 - 7.88 (2H, m), 7.91 - 7.97 (4H, m), 8.04 (1H, s), 9.41 (1H, t); APCI-MS m/z: 563 [M+]
【０２００】
実施例９
ベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム(形態Ａ)
【化１８】
DOWEX 1X8のカラム(５０−１００メッシュ、Ｃｌ−)(約１０ｇ)を飽和ＮａＨＣＯ３−水溶液(約７０mL)を通すことにより活性化し、Ｈ２Ｏ(１００mL)(溶離剤のｐＨが中性になるまで)およびＭｅＯＨ(４０mL)で洗浄した。酢酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム(３００mg、０.４８mmol、実施例８)をＭｅＯＨ(２mL)に溶解し、溶液をゆっくりカラムに通し、約２０mLのＭｅＯＨを通した。ベンゼンスルホン酸(７６mg、０.４８mmol)を濾液に添加し、溶液を蒸発させ、残留物をＥｔＯＨと共蒸発させ、ＥｔＯＨ(０.５mL)およびＴＨＦ(３.５mL)に溶解した。混合物を５０℃で０.５時間加熱し、室温で週末の間撹拌した。この間に沈殿は形成しなかった。ジエチルエーテル(３mL)を添加し、混合物を室温で撹拌した。１時間後固体が沈殿し始め、スラリーを一夜撹拌した。沈殿を濾別し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た(３００mg、８６％)；1H NMR (400 MHz, dmso) δ 1.81 (3H, s), 1.90 (2H, m), 3.01 (9H, s), 3.27 (4H, m), 6.72 (1H, d), 7.30 (3H, m), 7.59 (2H, m), 7.67 (2H, d), 7.71 (1H, d), 7.85 (2H, m), 7.94 (4H, m), 8.04 (1H, s), 9.41 (1H, t)。
APCI-MS m/z: 563 [M+]
LC(方法A) rt = 9.9分
LC(方法B) rt = 12.6分
【０２０１】
ＸＲＰＤ
ベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム形態ＡのＸＲＰＤ分析は、本物質が、実質的に図１に示すＸＲＰＤを有して結晶性であることを示した。形態Ａの最も顕著なピーク(２θ値)を上に記載する表１に示す。
【０２０２】
吸湿性
上の(xi)に記載したとおりに測定した形態Ａの吸湿性は０.８％(ｗ／ｗ)であった。
【０２０３】
実施例９ａ
ベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム(形態Ａ)
５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例７、工程１に従い合成)(１４.４０ｇ、２６.２５mmol)およびベンゼンスルホン酸メチル(３.８２ml、２８.８８mmol)のアセトン(１２７ml)溶液を５５℃で１８時間加熱した。溶媒を回転蒸発により除去し、泡様残留物を２−プロパノール：エタノール(５：１)の混合物(１００mL)に溶解し、８０℃に加熱し、室温で一夜撹拌した。沈殿を濾別し、２−プロパノール：エタノール(５：１)の混合物(２×２０mL)で２回、ヘプタン(５０mL)で１回洗浄し、空気乾燥させて、１６.９４ｇの白色粉末を得た。固体をさらに５５℃で真空下一夜乾燥させて、表題化合物(１６.７５ｇ、８８％)を灰白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, dmso) δ 1.81 (3H, s), 1.90 (2H, m), 3.01 (9H, s), 3.27 (4H, m), 6.72 (1H, d), 7.30 (3H, m), 7.59 (2H, m), 7.67 (2H, d), 7.71 (1H, d), 7.85 (2H, m), 7.94 (4H, m), 8.04 (1H, s), 9.41 (1H, t); APCI-MS m/z: 563 [M+]。
LC(方法A) rt = 9.9分
LC(方法B) rt = 12.6分
【０２０４】
実施例１０
ベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム(形態Ｂ)
バッチ１
ベンゼンスルホン酸メチル(１３.０ml、０.０９９mol、１.１当量)を５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例７、工程１に記載の方法を使用して製造)(４９.４ｇ、９０.０mmol、１.０当量)のアセトン(０.４３４Ｌ、８.８体積)溶液に環境温度で添加した。溶液を５５℃に加熱し、１時間撹拌した。１Ｈ ＮＭＲによるＩＰＣは、反応が終了したことを示し、混合物を環境温度に冷却した。環境温度で一夜撹拌後白色固体が形成した。固体を濾過により回収し、ケーキを冷アセトン(２×１００ml、２×２体積)およびヘプタン(１００ml、２体積)で洗浄し、ケーキから失われる液体が無くなるまで吸引下に乾燥させた。湿った固体を粉末フラスコに移し、回転させながら４０℃で定重量になるまで乾燥させて、４６.５ｇ(理論値の７２％)の表題化合物を得た；1H NMR (400 MHz, dmso) δ 1.81 (3H, s), 1.90 (2H, m), 3.01 (9H, s), 3.27 (4H, m), 6.72 (1H, d), 7.30 (3H, m), 7.59 (2H, m), 7.67 (2H, d), 7.71 (1H, d), 7.85 (2H, m), 7.94 (4H, m), 8.04 (1H, s), 9.41 (1H, t)。
HPLC: 99.53%a/a, NSI >1%
【０２０５】
バッチ２
ベンゼンスルホン酸メチル(６３.１ml、０.４８mol、１.１当量)を、５分間かけて、５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例７、工程１に記載の方法を使用して製造)(２３８ｇ、０.４３３mol、１.０当量)のアセトン(２.０９Ｌ、８.８体積)溶液に３０℃で添加した。溶液を５５℃に加熱し、２時間２０分間撹拌した。１Ｈ ＮＭＲによるＩＰＣは＜３％出発物質を示した。反応混合物を１５℃に冷却し、一夜撹拌した。この間に生成物は沈殿しなかった。溶媒をロータリーエバポレーターで３５℃で除去して、粗生成物を泡状物として得た(３６８ｇ)。粗物質を上のバッチ１のベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム(４６.５ｇ)と合わせた。粗物質を５：１ ２−プロパノール／エタノール(１.９７Ｌ)中で、１時間、還流温度でスラリー化して、懸濁液を冷却し、固体を濾過により回収した。物質がもはや２−プロパノール／エタノール混合物に可溶性でないために、固体の形が変わったように見え、粒子径が大きくなったように見えた。フィルターケーキを５：１ ２−プロパノール／エタノール(２×４００ml)およびヘプタン(１×９００ml)で洗浄し、除去できる溶媒がなくなるまで吸引下に乾燥させた。湿った固体を、定重量になるまで真空オーブンで乾燥させて、表題生成物(３１０ｇ)を得た；1H NMR (400 MHz, dmso) δ 1.81 (3H, s), 1.90 (2H, m), 3.01 (9H, s), 3.27 (4H, m), 6.72 (1H, d), 7.30 (3H, m), 7.59 (2H, m), 7.67 (2H, d), 7.71 (1H, d), 7.85 (2H, m), 7.94 (4H, m), 8.04 (1H, s), 9.41 (1H, t)。
定量的１Ｈ ＮＭＲは９７.３％ｗ／ｗの強度であった
【０２０６】
ＸＲＰＤ
単離したバッチ２のベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム形態ＢのＸ線粉末回折法測定は、固体が実施例９および９ａに記載した形態Ａと比較して異なる結晶形態であることを示した。形態Ｂは実質的に図２に示すＸＲＰＤを有して、結晶性である。形態Ｂの最も顕著なピーク(２θ値)を上に記載する表２に示す。
【０２０７】
吸湿性
上の(xi)に記載したとおりに測定した形態Ｂの吸湿性は０.４％(ｗ／ｗ)であった。
【０２０８】
実施例１１
ベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム(形態Ｂ)
５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(５ｇ、９.１２mmol)およびベンゼンスルホン酸メチル(１.６７ｇ、９.５２mmol)のアセトン(５０mL)溶液を５５℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却後、２−メチルテトラヒドロフラン(５０mL)を添加した。得られた混合物を一夜撹拌した。沈殿を濾過し、真空オーブンで乾燥させて、表題生成物を薄褐色固体として得た(６ｇ、９０％)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (t, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.83 - 7.94 (m, 4 H), 7.73 - 7.83 (m, 2 H), 7.64 (d, 1 H), 7.60 (d, 2 H), 7.46 - 7.56 (m, 2 H), 7.15 - 7.31 (m, 3 H), 6.65 (d, 1 H), 3.14 - 3.24 (m, 4 H), 2.94 (s, 9 H), 1.78 - 1.90 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H)。
【０２０９】
出発物質として使用した５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを次の通り製造した：
３−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)プロパン酸メチル
【化１９】
炭酸水素ナトリウム(３６.３kg、１.７mol当量)、酢酸イソプロピル(１０２.５Ｌ、２.５相対体積)を添加した。３−(トリフルオロメチル)アニリン(４１.０kg、１mol当量、限定試薬)を添加し、酢酸イソプロピルライン濯ぎ液(２０.５Ｌ、０.５相対体積)を添加した。反応物を５℃〜１０℃に冷却した。塩化メチルマロニル(３６.５kg、１.０５mol当量)を温度を１０℃以下に維持しながら添加し、酢酸イソプロピル濯ぎ液(１０.３Ｌ、０.２５相対体積)を添加した。混合物をＨＰＬＣで判断して、反応が完了するまで撹拌した。温度を２０℃に調節し、さらに酢酸イソプロピル(７１.８Ｌ、１.７５相対体積)、水(２０５Ｌ、５相対体積)を添加した。層を分離し、有機層をさらに塩水(４１Ｌ、１相対体積)で抽出した。溶媒を減圧蒸留により酢酸イソプロピルからシクロヘキサンに変えた。種晶添加し、５℃に冷却し、撹拌後、生成物を濾過により単離し、シクロヘキサン(２×４１Ｌ、２×１相対体積)で２回洗浄し、一定重量になるまで乾燥させて、表題化合物(６０.６kg、２３２.２mol、９１％)を得た。
【０２１０】
６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化２０】
３−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)プロパン酸メチル(６２.０kg、１mol当量、限定試薬)、エタノール(３１０Ｌ、５相対体積、５.３相対体積)を添加した。４,４−ジメトキシブタン−２−オン(３７.６kg、１.２mol当量)を添加し、エタノール(１８.６Ｌ、０.３相対体積)でラインを濯ぎ、温度を５０℃に調節した。ナトリウムメトキシド(３０％ｗ／ｗメタノール溶液)(１４１.０kg、３.３mol当量)を、温度を５５℃未満に維持しながら添加した。エタノール(３１.０Ｌ、０.５相対体積)でラインを濯いだ。反応物を、ＨＰＬＣで判断して完了するまで撹拌した。水(１０５.４Ｌ、１.７相対体積)および２９％水酸化ナトリウム水溶液(１７.２kg、０.５２mol当量)を添加した。反応物を６０分間撹拌した。塩酸(３０％ｗ／ｗ)をｐＨが２になるまで添加し、冷却した。生成物を濾過により単離し、水(５×１２４Ｌ、５×２相対体積)で５回洗浄し、真空下で、一定重量になるまで乾燥させて、表題化合物(５０.９kg、１７１.４mol、７３.５％)を得た。
【０２１１】
５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化２１】
酢酸(２６３.７Ｌ、６.８相対体積)に６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(３８.６kg、１mol当量、限定試薬)、ヨウ素(１７.４kg、０.５３mol当量)および濃硫酸(３.７Ｌ、０.１相対体積)を添加した。温度を５０℃〜５５℃に調節し、９０％硝酸(４.１kg、０.６mol当量)を１５分間かけて添加した。反応物を、ＨＰＬＣ分析で判断して完了したと見なされるまで撹拌した。反応物を冷却し、撹拌し、生成物を濾過により回収した。固体を水(２×７７.０Ｌ、２×２相対体積)で２回およびアセトン(２×３８.６kg、２×１相対体積)で２回洗浄した。固体を真空下で、一定重量になるまで乾燥させて、表題化合物(４７.０kg、１１１.０mol、８５.７％)を得た。
【０２１２】
Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２２】
５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(１０ｇ、２３.６４mmol)のＤＭＦ(２０mL)懸濁液に、カルボニルジイミダゾール(５.１４ｇ、３０.７２mmol)のＤＭＦ(３０mL)溶液を４０分間かけて、２５℃で添加した。混合物を３０分間撹拌後、Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１,３−ジアミン(３.６２ｇ、３５.４５mmol)のＤＭＦ(１０mL)を２０分間かけて、２５℃で添加し、４０分間撹拌した。反応完了後、水(１００mL)を２５℃で１時間かけて添加した。得られた懸濁液を４時間撹拌し、濾過した。ケーキを水(５０mL)で洗浄し、真空下、５０℃で１２時間乾燥させて、表題生成物を薄褐色固体として得た(１０ｇ、８３％)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (bs, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 7.82 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.76 (t, J=7.78 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.41 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 3.43 (q, J=6.86 Hz, 2 H), 2.30 - 2.35 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.20 (s, 6 H), 1.74 (p, J=7.28 Hz, 2 H); LCMS m/z: 508 [M+]。
LC(方法C) rt = 2.9分。
【０２１３】
５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２３】
Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１０ｇ、１９.７１mmol)、４−(５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾニトリル(８.９ｇ、２９.５５mmol)、水(０.７１ｇ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１００mL)およびジイソ(is)プロピルエチルアミン(７.６４ｇ、５９.１４mmol)の混合物に窒素を１０分間通気した。上記混合物に１,１’−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(“Ｐｄ−１１８”Johnson Matthey製、６４２.３８mg、９８５.６２μmoles)を添加し、混合物を４０℃で１２時間加熱した。本反応混合物を室温に冷却し、イソプロパノール(１００mL)および水(２００mL)の混合物に添加した。得られた混合物を１８時間撹拌した。沈殿を濾過し、水(５０mL)で洗浄し、真空下、５０℃で１２時間乾燥させて、表題生成物を褐色固体(６.２ｇ、５６％)として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (t, J=5.77 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.92 - 7.98 (m, 3 H), 7.91 (s, 1 H), 7.82 - 7.89 (m, 2 H), 7.72 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 6.73 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 3.26 (q, J=6.86 Hz, 2 H), 2.25 (t, J=6.78 Hz, 2 H), 2.13 (s, 6 H), 1.75 (s, 3 H), 1.59 (p, J=7.03 Hz, 2 H); LCMS m/z: 549 [M+]
LC(方法C) rt = 3.1分
【０２１４】
中間体Ａ：
５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化２４】
２５０mL丸底フラスコ中、５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチル(ＷＯ２００５／０２６１２３、実施例６３(ｂ)に従い合成)(９.０２ｇ、２０mmol)、４−(５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾニトリル(ＷＯ２００９／０６１２７１、実施例１中間体に従い合成)(８.８５ｇ、３０.００mmol)、リン酸水素カリウム三水和物(１３.６９ｇ、６０.００mmol)および１,１’−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(０.９１８ｇ、１.４０mmol)をＤＭＦ(１００mL)に懸濁させ、混合物にアルゴンを通気した。１,１’−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(０.９１８ｇ、１.４０mmol)を添加し、反応混合物を５５℃で激しい撹拌下に加熱した。３０分間および９０分間後にさらに４−(５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾニトリル(１.４ｇ、４.７４mmolおよび２.５ｇ、８.４７mmol)を添加した。
３時間後反応混合物を環境温度に冷却し、氷／水(８００mL)に注ぎ、懸濁液を２時間撹拌した。油状生成物を得た。水を傾捨し、ガム状残留物を水で洗浄した。
残留物を少量のジクロロメタンに溶解し、カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：２〜３：２)でクロマトグラフに付して、９.４５ｇの約１０〜２０％の脱ヨウ素化出発物質を含む表題化合物生成物を得た。
不純生成物をＥｔＯＨ(５０mL)から再結晶して、中間体Ａ(７.５ｇ、７６％)を白色固体として得た；1H NMR (399.988 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t), 1.64 (3H, s), 4.36 (2H, q), 6.55 (1H, d), 7.26 - 7.30 (1H, m), 7.38 (1H, s), 7.52 (2H, dd), 7.68 (1H, t), 7.72 - 7.78 (3H, m), 7.83 (1H, d), 8.16 (1H, s); APCI-MS m/z: 493 [MH+]
【０２１５】
ヒト好中球エラスターゼ消光ＦＲＥＴアッセイ
本アッセイは、血清から精製したヒト好中球エラスターゼ(ＨＮＥ)を使用する(Calbiochem art. 324681; Ref. Baugh, R.J. et al., 1976, Biochemistry. 15, 836-841)。ＨＮＥを、５０％グリセロールを添加した５０mM 酢酸ナトリウム(ＮａＯＡｃ)、５００mM 塩化ナトリウム(ＮａＣｌ)、ｐＨ５.５中、−２０℃で貯蔵した。使用したプロテアーゼ基質はElastase Substrate V FluorogenicであるMeOSuc-AAPV-AMC(Calbiochem art. 324740; Ref. Castillo, M.J. et al., 1979, Anal. Biochem. 99, 53-64)であった。基質をジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中、−２０℃で貯蔵した。アッセイ添加物は次の通りであった：試験化合物および対照を、１００％ＤＭＳＯ中０.２μLで黒色３８４ウェル平底プレート(Greiner 781076)に添加し、アッセイ緩衝液中の１０μL ＨＮＥを０.０１％Triton(商標)X-100界面活性剤と共に添加した。アッセイ緩衝液構成成分は次の通りであった：１００mM トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(ＴＲＩＳ)(ｐＨ７.５)および５００mM ＮａＣｌ。酵素および化合物を室温で１５分間インキュベートした。アッセイ緩衝液中の１０μl基質を添加した。アッセイ物を９０分間、室温でインキュベートした。インキュベーション中のＨＮＥ酵素および基質濃度は、それぞれ０.１７nMおよび１００μMであった。２０μl停止溶液(１４０mM 酢酸、２００mM モノクロロ酢酸ナトリウム、６０mM 酢酸ナトリウム、ｐＨ４.３)の添加によりアッセイを停止させた。蛍光をWallac EnVision 2102 Multilabel Reader装置で、次の設定で読んだ：励起３８０nm、放出４６０nm。ＩＣ５０値を、モデル２０３を使用したXlfit曲線適合により決定した。
【０２１６】
上の評価により試験したとき、実施例の化合物は、ヒト好中球エラスターゼ活性阻害について５μM(マイクロモル濃度)未満、好適には１μM未満のＩＣ５０値を示し、本発明の化合物が有用な治療特性を有することが期待されることを示す。結果の例を下の表に示し、表中ＩＣ５０値は、特定の化合物について測定したＩＣ５０値のgeomeanを表し、“ｎ”は化合物を試験した回数を意味する：
【表５】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は第４級２−ピリドン誘導体、その製造のための方法および中間体、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
エラスターゼ類は体内で恐らく最も破壊的な酵素であり、実質的に全ての結合組織成分を破壊する能力を有する。エラスターゼ類による未制御のタンパク質分解が多くの病的状態と関連付けられている。セリンプロテアーゼ類のキモトリプシンスーパーファミリーのメンバーであるヒト好中球エラスターゼ(ｈＮＥ)は好中球のアズール顆粒に貯蔵されている３３KDa酵素である。好中球においてＮＥの濃度は５mMを超え、その総細胞量は最大３pgであると計算されている。活性化により、ＮＥは、一部は好中球原形質膜に結合したままで顆粒から細胞外空間に急速に放出される(Kawabat et al. 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10参照)。ＮＥの主細胞内生理機能は、好中球により貪食された外来有機分子の分解であるが、細胞外エラスターゼの主標的はエラスチンである(Janoff and Scherer, 1968, J. Exp. Med. 128, 1137-1155)。ＮＥは、ほとんど全ての細胞外マトリックスおよび重要な血漿タンパク質を分解する能力を有する点で、他のプロテアーゼ類(例えば、プロテイナーゼ３)と比較して独特である(Kawabat et al., 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10参照)。それはエラスチン、３型および４型コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、サイトカイン類などのような広範囲の細胞外マトリックスタンパク質を分解する(Ohbayashi, H., 2002, Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 965-980)。ＮＥは、上皮損傷を含む慢性肺疾患に見られる多くの病的変化の主要な共通メディエーターである(Stockley, R.A. 1994, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 150, 109-113)。
【０００３】
ＮＥの破壊的な役割は、LaurellおよびErikssonが慢性気道閉塞および肺気腫と血清α１−アンチトリプシン欠損の関連を報告した約４０年前に固まった(Laurell and Eriksson, 1963, Scand. J. Clin. Invest. 15, 132-140)。その後、α１−アンチトリプシンが最も重要なヒトＮＥの内在性阻害剤であることが決定された。ヒトＮＥと内在性抗プロテアーゼの不均衡が、肺組織における過剰なヒトＮＥの原因であると考えられ、これが慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の主病因と見なされる。過剰なヒトＮＥは、顕著な破壊的なプロファイルを示し、主に肺気腫で見られる、正常肺構造の破壊と、その後の呼吸器気腔の不可逆的拡張に積極的に関与する。α１−プロテイナーゼ阻害剤欠損マウスにおいて、肺エラスターゼ荷重の増加および肺気腫と関連する肺への好中球動員の増加がある(Cavarra et al., 1996, Lab. Invest. 75, 273-280)。気管支肺胞洗浄液中のＮＥ−α１プロテアーゼ阻害剤複合体のレベルが高い患者は、低レベルの患者と比較して肺機能の低下が顕著に加速する(Betsuyaku et al. 2000, Respiration, 67, 261-267)。ラットへの気管を介したヒトＮＥの点滴は、急性期の肺出血、好中球蓄積および慢性期の肺気腫性変化を起こす(Karaki et al., 2002, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 166, 496-500)。研究により、ハムスターにおけるＮＥにより起こされる急性期の肺気腫および肺出血はＮＥの阻害剤での前処理で阻止できることが示されている(Fujie et al.,1999, Inflamm. Res. 48, 160-167)。
【０００４】
好中球優勢気道炎症および気道の粘液閉塞は、嚢胞性線維症および慢性気管支炎を含むＣＯＰＤの主要な病理学的特徴である。ＮＥはムチン産生を妨害し、気道の粘液閉塞を起こす。ＮＥは主要な呼吸器ムチン遺伝子であるＭＵＣ５ＡＣの発現を増加すると報告されている(Fischer, B.M & Voynow, 2002, Am. J. Respir. Cell Biol., 26, 447-452)。ＮＥをモルモットにエアロゾル投与すると、接触後２０分間以内に広範な上皮損傷が生じる(Suzuki et al., 1996, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 153, 1405-1411)。さらにＮＥはインビトロでヒト呼吸器上皮の絨毛うなり周波数を下げ(Smallman et al., 1984, Thorax, 39, 663-667)、それは、ＣＯＰＤ患者に見られる粘液線毛クリアランスの低下と一致する(Currie et al., 1984, Thorax, 42, 126-130)。ハムスターにおいて気道へのＮＥの点滴は粘液腺過形成を起こす(Lucey et al., 1985, Am. Resp. Crit. Care Med., 132, 362-366)。ＮＥの役割はまた喘息における粘液分泌過多とも関連付けられている。アレルゲン感作モルモット急性喘息モデルにおいて、ＮＥの阻害剤が杯細胞脱顆粒および粘液分泌過多を予防する(Nadel et al., 1999, Eur. Resp. J., 13, 190-196)。
【０００５】
ＮＥはまた肺線維症の病因に役割を有することも示されている。ＮＥ：α１−プロテイナーゼ阻害剤複合体が肺線維症患者の血清で増加し、これは、これらの患者の臨床パラメーターと相関する(Yamanouchi et al., 1998, Eur. Resp. J. 11, 120-125)。ヒト肺線維症のマウスモデルで、ＮＥ阻害剤はブレオマイシン誘発肺線維症を減少させる(Taooka et al., 1997, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 156, 260-265)。さらに、研究者らは、ＮＥ欠損マウスがブレオマイシン誘発肺線維症に耐性であることを示している(Dunsmore et al., 2001, Chest, 120, 35S-36S)。ＡＲＤＳに進行した患者で血漿ＮＥレベルが上昇していることが判明しており、初期ＡＲＤＳ疾患病因におけるＮＥの重要性を示唆する(Donnelly et al., 1995, Am. J. Res. Crit. Care Med., 151, 428-1433)。抗プロテアーゼ類および抗プロテアーゼと複合体化したＮＥは肺癌領域で増加する(Marchandise et al., 1989, Eur. Resp. J. 2, 623-629)。最近の研究では、ＮＥ遺伝子のプロモーター領域における多形が肺癌発症に関連することが示されている(Taniguchi et al., 2002, Clin. Cancer Res., 8, 1115-1120)。
【０００６】
実験動物におけるエンドトキシンにより起こす急性肺傷害はＮＥレベル上昇と関連する(Kawabata, et al., 1999, Am. J. Resp. Crit. Care, 161, 2013-2018)。マウスにおけるリポポリサッカライドの気管内注入により起こす急性肺炎症は、気管支肺胞洗浄液でのＮＥ活性を上昇させ、それがＮＥ阻害剤により顕著に阻害されることが示されている(Fujie et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 374, 117-125; Yasui, et al., 1995, Eur. Resp. J., 8, 1293-1299)。ＮＥはまた単離灌流ウサギ肺における腫瘍壊死因子α(ＴＮＦα)および酢酸ミリスチン酸ホルボール(ＰＭＡ)により起こす急性肺傷害のモデルで観察される肺微小血管透過性の好中球誘発上昇にも重要な役割を有する(Miyazaki et al., 1998, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157, 89-94)。
【０００７】
ＮＥの役割はまたモノクロタリン(monocrotoline)誘発肺血管壁肥厚および心肥大においても示唆されている(Molteni et al., 1989, Biochemical Pharmacol. 38, 2411-2419)。セリンエラスターゼ阻害剤はラット肺動脈におけるモノクロタリン誘発肺高血圧およびリモデリングを回復させる(Cowan et al., 2000, Nature Medicine, 6, 698-702)。最近の試験は、セリンエラスターゼ、すなわち、ＮＥまたは血管エラスターゼが、モルモットにおける小肺動脈のタバコの煙が誘発する筋肉化(muscularisation)に重要であることを示している(Wright et al., 2002, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 166, 954-960)。
【０００８】
ＮＥは、実験的脳虚血性損傷(Shimakura et al., 2000, Brain Research, 858, 55-60)、虚血−再灌流肺傷害(Kishima et al., 1998, Ann. Thorac. Surg. 65, 913-918)およびラット心臓における心筋虚血(Tiefenbacher et al., 1997, Eur. J. Physiol., 433, 563-570)で重要な役割を有する。ヒトで血漿中のＮＥレベルは、炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎で正常を超えて顕著に上昇する(Adeyemi et al., 1985, Gut, 26, 1306-1311)。加えてＮＥはリウマチ性関節炎の病因に関与するとも考えられる(Adeyemi et al., 1986, Rheumatol. Int., 6, 57)。マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎はＮＥ阻害剤で抑制される(Kakimoto et al., 1995, Cellular Immunol. 165, 26-32)。
【０００９】
それ故に、ヒトＮＥは最も破壊的なセリンプロテアーゼ類の一つとして知られ、多様な炎症性疾患と関連付けられている。ヒトＮＥの重要な内在性阻害剤はα１−アンチトリプシンである。ヒトＮＥと抗プロテアーゼの不均衡が、無制御の組織破壊をもたらす、ヒトＮＥの過剰産生を起こすと考えられる。プロテアーゼ／抗プロテアーゼ均衡は、タバコの煙のようなオキシダントによる不活化により、または十分な血清レベルを遺伝的に産生できない結果として、α１−アンチトリプシンの利用可能性が低下することにより崩れ得る。
【００１０】
ヒトＮＥは成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性気管支炎を含む気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧、難治性喘息を含む喘息、鼻炎、乾癬、虚血−再灌流傷害、リウマチ性関節炎、骨関節症、全身性炎症反応症候群(ＳＩＲＳ)、慢性創傷、癌、アテローム性動脈硬化症、消化性潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎または胃粘膜傷害のような多くの疾患の進行または増悪と関連付けられている。特に関連する状態は、例えば、肺気腫、肺線維症、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、虚血−再灌流傷害、リウマチ性関節炎および肺高血圧を含む。
【００１１】
アルファ−１−アンチトリプシン欠損症(ＡＡＴＤ)は遺伝性の遺伝子障害であり、アルファ−１−アンチトリプシンの血清レベル低下をもたらす。ＡＡＴＤの患者は、肺気腫およびＣＯＰＤのような肺疾患、肝硬変のような肝臓疾患および皮膚疾患である脂肪織炎のような多くの疾患を発症する傾向にある。ＡＡＴＤの患者は、特にＣＯＰＤおよび肺気腫のような肺疾患を発症する傾向にある。これらの状態は、ＡＡＴＤの患者が喫煙および粉塵暴露のような環境因子に暴露されたときに加速される可能性がある。Prolastin(登録商標)、Araslast(登録商標)、Zemaira(登録商標)を含むＡＡＴＤのための多数の処置剤が承認されている。これらの処置剤は全てタンパク質であり、血清中のアルファ−１−アンチトリプシンまたはその誘導体のレベルを増加させるために患者に静脈内投与する。しかしながら、ＡＡＴＤの患者のための他の処置法を見出す必要がある。
【００１２】
ＷＯ２００５／０２６１２３、ＷＯ２００７／１０７７０６、ＷＯ２００７／１２９９６２、ＷＯ２００７／１２９９６３、ＷＯ２００８／０３０１５８は、ヒト好中球エラスターゼの阻害剤として有用なある種の２−ピリドンおよび２−ピラジノン誘導体を開示する。本明細書は、第４級アンモニウム置換基を担持する２−ピリドンおよび２−ピラジノン誘導体を開示する。本化合物は強力なヒト好中球エラスターゼ阻害剤であり、また良好な溶解性のような有利なＤＭＰＫおよび物理特性を有する。特に、本化合物は、特に吸入投与に適する特性を有する。例えばある種の化合物は、吸入後肺で高い維持力を示すと予測される。
【発明の概要】
【００１３】
発明の開示
従って、本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
〔式中、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７はフェニル環またはピリジニル環であり、該環はフルオロ、クロロまたはＣＮで４位(パラ位)を置換されており；
ＸはＮまたはＣＲ２(ここで、Ｒ２はＨまたはフルオロである)であり；
Ｒ３はフルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニル基であり；
ＬはＣ２−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるかであるか；またはＲ４およびＲ５は相互に結合し、ＮＲ４Ｒ５基が５員または６員環状アンモニウム基を表すように一体となってもよく；
Ｙは薬学的に許容されるアニオンである。〕
の化合物を提供する。
【００１４】
本明細書の文脈で、特にことわらない限り、アルキル基は直鎖でも分枝鎖でもよいが、“プロピル”のように個々のアルキル基を引用するときは、直鎖形のみを意味する。同様に、アルキレン基は直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−Ｃ４アルキルの例はメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを含む；Ｃ１−Ｃ６アルキルの例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、１−２−ジメチルプロピルおよびヘキシルを含む；Ｃ１−Ｃ２アルキルの例はエチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルを含む。
【００１５】
Ｒ４およびＲ５が相互に結合し、ＮＲ４Ｒ５基が５員または６員環状アンモニウム基を表すように一体となるとき、このようにして形成される環状基は窒素で結合する第４級化５員または６員ヘテロシクリル基である。例えばＮＲ４Ｒ５は、一体となって、１個の窒素および場合により１個、２個または３個の酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を含む(ただし、Ｏ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合は含まない)飽和または一部飽和の非芳香族性ヘテロシクリル環である第４級化された窒素で結合する５員または６員環を形成し、そしてこのようにして形成される環は式(Ｉ)の基Ｌに環窒素原子を介して結合する。例えばＮＲ４Ｒ５は、例えば第４級化された２−ピロリン−１−イル基、３−ピロリン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、イミダゾリジン−１−イル基、ピペリジノ基、ピペラジン−１−イル基、モルホリノ基またはチオモルホリノ基を形成し得る。一つの態様において、ＮＲ４Ｒ５は一体となって第４級化ピロリジン−１−イル基、ピペリジノ基、モルホリノ基またはチオモルホリノ基を形成する。他の態様において、ＮＲ４Ｒ５は一体となって第４級化ピロリジン−１−イル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、より具体的に第４級化ピロリジン−１−イル基またはピペリジノ基を形成する。他の態様において、ＮＲ４Ｒ５は一体となって第４級化ピロリジン−１−イル基を形成する。当然のことながら、Ｒ４およびＲ５が相互に結合し、ＮＲ４Ｒ５基が５員または６員環状アンモニウム基を表すように一体となるとき、環の窒素原子はメチルまたはエチル、特にメチルのようなＣ１−Ｃ６アルキルであるＲ６基で第４級化される。
【００１６】
本発明の範囲内で式(Ｉ)の化合物またはその塩は互変異性の現象を示す可能性があり、本明細書に記載する式は可能な互変異性体形態の一つのみを表わしていると解釈すべきである。本発明はヒト好中球エラスターゼを阻害する全ての互変異性体形態を包含し、記載した式に採用された何れか一つの互変異性体形態にのみ限定されないと解釈すべきである。
【００１７】
ある種の式(Ｉ)の化合物およびその塩は溶媒和された形態、例えば水和物形態ならびに溶媒和されていない形態で存在できることも理解されるべきである。本発明は、ヒト好中球エラスターゼを阻害する全てのかかる溶媒和された形態を含むと解釈すべきである。ある種の式(Ｉ)の化合物は多形を示し得る。本発明は全てのかかる多形形態またはそれらの混合物を包含すると解釈すべきであり、かかる形態はヒト好中球エラスターゼの阻害に有用な特性を有する。
【００１８】
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)である。
本発明の一つの態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ２アルキル基、特にメチル基である。
Ｒ７はフェニルまたはピリジニルである；該環はフルオロ、クロロまたはＣＮで４位(パラ位)を置換されている。
【００１９】
一つの態様において、Ｒ７はフルオロ、クロロまたはＣＮで４位(パラ位)を置換されているフェニルである。一つの態様において、Ｒ７はＣＮで４位(パラ位)を置換されているフェニルである。
ＸはＮまたはＣＨまたはＣＦである。一つの態様において、ＸはＮである。一つの態様において、ＸはＣＨである。
【００２０】
Ｒ３は、フッ素、塩素、シアノおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニル基である。
一つの態様において、Ｒ３は１個のトリフルオロメチル置換基で置換されているフェニル基である。他の態様において、Ｒ３はトリフルオロメチルで３位(メタ位)を置換されているフェニルである。
【００２１】
他の態様において、Ｒ３はブロモ、クロロ、トリフルオロメチルまたはＣＮで３位(メタ位)を置換されているフェニルである。
Ｌは直鎖または分枝鎖Ｃ２−Ｃ４アルキレン(例えばＣ２アルキレン、Ｃ３アルキレンまたはＣ４アルキレン)である。一つの態様において、Ｌは直鎖Ｃ２−Ｃ４アルキレン(−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−)である。
【００２２】
本発明の一つの態様において、Ｌは直鎖Ｃ３アルキレン(トリメチレン(ｎ−プロピレン))である。本発明の一つの態様において、Ｌは−ＣＨ２ＣＨ２−であるである。他の態様において、Ｌは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。他の態様において、Ｌは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００２３】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシル)であるか；またはＲ４およびＲ５は相互に結合し、ＮＲ４Ｒ５基が５員または６員環状アンモニウム基(例えばピロリジニウムまたはピペリジニウム)を表すように一体となってよい。
【００２４】
一つの態様において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立してＣ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキルである。
他の態様において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立してＣ１−Ｃ２アルキル、例えばメチル基である。
【００２５】
他の態様において、ＮＲ４Ｒ５は一体となって５員または６員環状アンモニウム基である。さらなる態様において、ＮＲ４Ｒ５は一体となってピロリジニウム基である。さらなる態様において、ＮＲ４Ｒ５は一体となってピペリジニウム基である。
【００２６】
他の態様において、ＮＲ４Ｒ５は一体となって５員または６員環状アンモニウム基(例えばピロリジニウムまたはピペリジニウムおよび特にピロリジニウム)であり、Ｒ６はＣ１−Ｃ２アルキル、例えばメチル基である。
【００２７】
本発明の一つの面において：
Ｒ１はＣ１−Ｃ２アルキル基、例えばメチル基であり；
Ｒ７はフルオロ、クロロまたはＣＮで４位(パラ位)を置換されているフェニルであり；
ＸはＣＨであり；
Ｒ３はブロモ、クロロ、トリフルオロメチルまたはＣＮで３位(メタ位)を置換されているフェニルであり；
ＬはＣ２−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｙは薬学的に許容されるアニオンである
式(Ｉ)の化合物が提供される。
【００２８】
本発明の他の態様において：
Ｒ１はメチル基であり；
Ｒ７はフルオロ、クロロまたはＣＮで４位(パラ位)を置換されているフェニルであり；
ＸはＣＨであり；
Ｒ３はトリフルオロメチルで３位(メタ位)を置換されているフェニル基であり；
ＬはＣ２−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｙは薬学的に許容されるアニオンである、
式(Ｉ)の化合物が提供される。
【００２９】
本発明の他の態様において：
Ｒ１はメチル基であり；
Ｒ７はＣＮで４位(パラ位)を置換されているフェニルであり；
ＸはＣＨであり；
Ｒ３はトリフルオロメチルで３位(メタ位)を置換されているフェニル基であり；
ＬはＣ２−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立してＣ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｙは薬学的に許容されるアニオンである、
式(Ｉ)の化合物が提供される。
【００３０】
本発明の他の態様において：
Ｒ１はメチル基であり；
Ｒ７はＣＮで４位(パラ位)を置換されているフェニルであり；
ＸはＣＨであり；
Ｒ３はトリフルオロメチルで３位(メタ位)を置換されているフェニル基であり；
Ｌは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立してメチルまたはエチル(例えばメチル)であり；
Ｙは薬学的に許容されるアニオンである、
式(Ｉ)の化合物が提供される。
【００３１】
本発明の他の態様において：
Ｒ１はメチル基であり；
Ｒ７はＣＮで４位(パラ位)を置換されているフェニルであり；
ＸはＣＨであり；
Ｒ３はトリフルオロメチルで３位(メタ位)を置換されているフェニル基であり；
ＬはＣ２−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ４およびＲ５は相互に結合して、ＮＲ４Ｒ５が一体となって５員または６員環状アンモニウム基(例えばピロリジニウム)となり；
Ｒ６はＣ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｙは薬学的に許容されるアニオンである、
式(Ｉ)の化合物が提供される。
【００３２】
特定の本発明の化合物はリストＡから選択される化合物である：
リストＡ
１−{２−[({５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]エチル}−１−メチルピロリジニウムＹ；
１−{４−[({５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]ブチル}−１−メチルピロリジニウムＹ；
２−[({５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルエタンアミニウムＹ；
４−[({５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルブタン−１−アミニウムＹ；
１−{３−[({５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]プロピル}−１−メチルピロリジニウムＹ；
３−[({６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−イル}カルボニル)アミノ]−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムＹ；および
３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムＹ；
(ここで、Ｙは薬学的に許容されるアニオンである)。
【００３３】
本発明の他の態様において、３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムＹ(ここで、Ｙは薬学的に許容されるアニオンである)である式(Ｉ)の化合物が提供される。
【００３４】
本発明の他の態様において、ここに記載する実施例化合物のいずれか一つである式(Ｉ)の化合物が提供される。
本発明の他の態様において、リストＡによるいずれか一つの化合物以外の式(Ｉ)の化合物が提供される。
【００３５】
本発明の他の態様において、実施例化合物ではないリストＡから選択される式(Ｉ)の化合物が提供される。従って、一つの態様において、ベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム(ベシレート)以外の式(Ｉ)の化合物(例えばリストＡから選択される化合物)が提供される。本発明の他の態様において、ヨウ化３−[({６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−イル}カルボニル)アミノ]−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム以外の式(Ｉ)の化合物(例えばリストＡから選択される)が提供される。本発明の他の態様において、酢酸３−[({６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−イル}カルボニル)アミノ]−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム以外の式(Ｉ)の化合物(例えばリストＡから選択される)が提供される。
【００３６】
式(Ｉ)の化合物は、第４級窒素原子上の正電荷に対応する薬学的に許容されるアニオンＹを含む。アニオンＹは、任意の一価または多価(例えば二価)酸の薬学的に許容されるアニオンであり得る。当然のことながら、Ｙが多価、例えば二価アニオンＹ２−であるとき、式(Ｉ)の化合物は二価アニオンと式：
【化２】
のヘミ塩を形成し得る。
【００３７】
本発明の一つの態様において、Ｙは鉱酸のアニオン、例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、スルフェート、ナイトレートまたはホスフェート；または適当な有機酸のアニオン、例えばアセテート、マレエート、フマレート、サイトレート、オキサレート、スクシネート、タートレート、サッカリネート、シンナメート、マンデデート、ラクテート、マロネート、マレート、メタンスルホネート(メシレート)、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ナパジシレート(ナフタレン−１,５−ジスルホネート)(例えばヘミナパジシレート)、１−ヒドロキシ−２−ナフトエート、１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホネートであり得る。他の態様において、Ｙは、例えば、ハライド、アセテート、メシレートまたはベンゼンスルホネートである。本発明の一つの態様においてＹはハライド、例えばクロライド、ブロマイドまたはアイオダイドである。他の態様において、Ｙはアイオダイドである。他の態様において、Ｙはブロマイドである。他の態様において、Ｙはクロライドである。他の態様において、Ｙはアセテートである。他の態様において、Ｙはメシレートである。他の態様において、Ｙはベンゼンスルホネート(ベシレート)である。ここに記載する薬学的に許容されるアニオンＹは、ここに記載する態様のいずれか、例えば上のリストＡに記載する化合物のいずれかと結合し得る。ある種のアニオン(Ｙ)は、有利な特性を有する化合物を提供する。例えば化合物ベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムは結晶性であり、低吸湿性のような良好な物理特性を示す。
【００３８】
上に記載したとおり、いくつかの本発明による式(Ｉ)の化合物は多形を示し得る。多形は、特定の化合物が同じ化学式を維持しながら異なる結晶形で結晶化する能力として特徴付けられ得る。ある物質の多形体は、同じ方法で互いに結合している同じ原子を含む点で化学的に同一であるが、その結晶形が異なり、それは溶解速度、融点、バルク密度、安定性、流動特性などのような物理特性の１種以上に影響を与え得る。特定の化合物に関して本明細書で使用するとき、用語“多形”、“結晶形”、“結晶形態”および“(結晶)形態”は同義語と解釈すべきである。
【００３９】
本発明の一つの態様によって、形態Ａと命名されるベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムの結晶形が提供される。
【００４０】
ベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム形態Ａは結晶性であり、実施例に記載するとおりＣｕＫα１照射(１.５４０６Å、４５kV、４０mA)を使用して測定したとき、実質的に図１に示すＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを生じる。形態Ａの最も顕著なピーク(２θ値)を表１に示す。
【表１】
【００４１】
他の態様において、本発明は、形態Ａと命名されるベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムの結晶形を提供し、該形態Ａは、ＣｕＫα１照射(１.５４０６Å、４５kV、４０mA)を使用して測定したとき、４.３および２３.１°２θに明確なピークを有するＸ線粉末回折(ＸＰＲＤ)パターンを有することにより特徴付けられる。
【００４２】
他の態様において、本発明は、形態Ａと命名されるベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムの結晶形を提供し、該形態Ａは、ＣｕＫα１照射(１.５４０６Å、４５kV、４０mA)を使用して測定したとき、４.３、１１.５および２３.１°２θに明確なピークを有するＸ線粉末回折(ＸＰＲＤ)パターンを有することにより特徴付けられる。
【００４３】
他の態様において、本発明は、形態Ａと命名されるベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムの結晶形を提供し、該形態Ａは、ＣｕＫα１照射(１.５４０６Å、４５kV、４０mA)を使用して測定したとき、４.３、１１.５、１３.７、２１.１および２３.１°２θに明確なピークを有するＸ線粉末回折(ＸＰＲＤ)パターンを有することにより特徴付けられる。
【００４４】
他の態様において、本発明は、形態Ａと命名されるベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムの結晶形を提供し、該形態Ａは、ＣｕＫα１照射(１.５４０６Å、４５kV、４０mA)を使用して測定したとき、４.３、１１.５、１３.７、１８.０、１９.９、２１.１および２３.１°２θに明確なピークを有するＸ線粉末回折(ＸＰＲＤ)パターンを有することにより特徴付けられる。
【００４５】
他の態様において、本発明は、形態Ａと命名されるベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムの結晶形を提供し、該形態Ａが、ＣｕＫα１照射(１.５４０６Å、４５kV、４０mA)を使用して測定したとき、実質的に図１に示すＸ線粉末回折(ＸＰＲＤ)パターンを有することにより特徴付けられる。
【００４６】
本発明の一つの態様によって、形態Ｂと命名される、ベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムの結晶形が提供される。
【００４７】
ベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム形態Ｂは結晶性であり、実施例に記載するとおりＣｕＫα１照射(１.５４０６Å、４５kV、４０mA)を使用して測定したとき、実質的に図２に示すＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを示す。形態Ｂの最も顕著なピーク(２θ値)を表２に示す。
【表２】
【００４８】
結晶修飾体ベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム形態Ｂは、低吸湿性を含む良好な物理特性を有し、上に記載した形態Ａよりも熱力学的に安定であると考えられる。それ故に、形態Ｂは治療に使用する医薬組成物の製造に特に適すると予測される。
【００４９】
他の態様において、本発明は、形態Ｂと命名されるベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムの結晶形を提供し、該形態Ｂが、ＣｕＫα１照射(１.５４０６Å、４５kV、４０mA)を使用して測定したとき、５.８および１７.２°２θに明確なピークを有するＸ線粉末回折(ＸＰＲＤ)パターンを有することを特徴とする。
【００５０】
他の態様において、本発明は形態Ｂと命名されるベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムの結晶形を提供し、該形態Ｂが、ＣｕＫα１照射(１.５４０６Å、４５kV、４０mA)を使用して測定したとき、５.８、７.５および１７.２°２θに明確なピークを有するＸ線粉末回折(ＸＰＲＤ)パターンを有することを特徴とする。
【００５１】
他の態様において、本発明は、形態Ｂと命名されるベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムの結晶形を提供し、該形態Ｂが、ＣｕＫα１照射(１.５４０６Å、４５kV、４０mA)を使用して測定したとき、５.８、７.５、８.７、１７.２および２４.３°２θに明確なピークを有するＸ線粉末回折(ＸＰＲＤ)パターンを有することを特徴とする。
【００５２】
他の態様において、本発明は形態Ｂと命名されるベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムの結晶形を特徴とし、該形態Ｂが、ＣｕＫα１照射(１.５４０６Å、４５kV、４０mA)を使用して測定したとき、５.８、７.５、８.７、１７.２、１７.６、２２.７、２４.３および２５.４°２θに明確なピークを有するＸ線粉末回折(ＸＰＲＤ)パターンを有することを特徴とする。
【００５３】
他の態様において、本発明は、形態Ｂと命名されるベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムの結晶形を提供し、該形態Ｂが、ＣｕＫα１照射(１.５４０６Å、４５kV、４０mA)を使用して測定したとき、実質的に図２に示すＸ線粉末回折(ＸＰＲＤ)パターンを有することを特徴とする。
【００５４】
好適には、本発明の化合物の結晶形には、該化合物の他の結晶形が実質的にない。好適には、記載する式(Ｉ)の化合物の結晶形は、該化合物の他の結晶形および非結晶性形態を好適には２０重量％未満、１５重量％未満、１０重量％未満、５重量％未満、３重量％未満または特に１重量％未満で含む。例えば形態Ｂと命名されるベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムには、好適には、実質的に該化合物の形態Ａを含まない。同様に該化合物の形態Ａは、好適には、実質的に該化合物の形態Ｂを含まない。
【００５５】
形態Ａまたは形態Ｂと命名したベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムのように結晶性である本発明の化合物に言及するとき、好適には、Ｘ線粉末回折データにより決定した結晶化度は、例えば約６０％以上、例えば約８０％以上、特に約９０％以上、より具体的に約９５％以上である。本発明の態様において、Ｘ線粉末回折データで決定した結晶化度は約９８％以上であり、ここで、結晶化度％は、結晶性である総サンプル質量の重量％を意味する。
【００５６】
本発明の化合物の結晶形態についてのＸ線粉末回折ピークを規定する前の段落において、当業者には当然であるが、ピークの厳密な位置は測定装置毎、サンプル毎または使用する測定条件の僅かな差により僅かに変わり得るため、２θ値を絶対的数値と解釈してはならない。前の段落において、形態ＡおよびＢと命名するベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムは、それぞれ図１および２に示すＸ線粉末回折パターンと‘実質的に’同じＸ線粉末回折パターンを生じ、表１および２に示す実質的に最も顕著なピーク(２θ角度値)を有することも述べる。この文脈での‘実質的に’なる用語の使用はまたＸ線粉末回折パターンの２θ角度値が装置毎、サンプル毎または使用する条件の僅かな差により僅かに変わりうることを含意することを意図し、故に、図に示すまたは表に引用するピーク位置は同様に絶対的数値と解釈してはならない。
【００５７】
Ｘ線粉末回折の分野の当業者には当然であるが、ピークの相対強度は、サンプルの分析に影響し得る、例えば、約３０マイクロメーターのサイズを超える粒子および不均一な縦横比により影響を受け得る。さらに、強度は、実験条件およびサンプル調製法、例えば、サンプル粒子の好ましい配向性により変わり得ることも理解すべきである。自動式または固定式発散スリットの使用もまた相対強度計算に影響する。当業者は、異なるパターンを比較するときかかる影響を処理できる。
【００５８】
Ｘ線粉末回折の分野の当業者にはまた当然であるが、サンプル高の差異およびディテクター位置のキャリブレーションの誤差により、２θ位置のわずかなシフトが起こり得る。一般に、ある値からの±０.２°の誤差は正しいと見なす。これらの誤差許容は典型的に１mmのサンプル高差に等しい。
【００５９】
ここに記載する化合物の結晶形はまた他の適当な分析技術、例えばＮＩＲ分光学または固体状態核磁気共鳴分光学を使用して特徴付けしてもよく、また他の物理的形態と区別してよい。本発明の化合物の化学構造は慣用法、例えばプロトン核磁気共鳴(ＮＭＲ)分析により確認できる。
【００６０】
さらなる面において、本発明はまた式(Ｉ)の化合物およびその塩が下の方法(ａ)により製造できることも提供する(式中、全ての可変基は、いくつかの官能基が必要に応じて保護されている以外、特にことわらない限り、式(Ｉ)の化合物について上に定義したとおりである)：
(ａ) 式(II)：
【化３】
の化合物と、式(III)：
【化４】
の化合物を反応させ、その後、場合により：
ｉ) 保護基を除去し；および／または
ii) 薬学的に許容されるアニオンと薬学的に許容される塩を形成させる；
ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＬおよびＹは前に定義したとおりであるかまたはＲ４およびＲ５は相互に結合して、ＮＲ４Ｒ５基が５員または６員環状基を示すように一体となってよい。
【００６１】
工程(ａ)条件
工程(ａ)において、Ｙがアイオダイドであるとき、本反応は、好都合には適当な溶媒、例えば極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリルまたはアセトンの存在下で行い得る。本反応は好適には、環境温度から約７０℃の範囲の温度、例えば約５５℃で行う。Ｙがブロマイドであるとき、アルキルブロマイド、例えば臭化メチルとの反応は、好適には、高圧反応器中、環境温度から約１５０℃の範囲の温度、例えば約７０℃で行う。
【００６２】
式(II)の化合物は、例えば、式(IV)：
【化５】
〔式中、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル(例えばＣ１−Ｃ４アルキル、例えばメチルまたはエチル)である。〕
の化合物と、式(Ｖ)：
【化６】
のアミンの反応により製造し得る。
【００６３】
本反応は、好適には適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールまたはエタノールの存在下に行う。本反応は、好適には、約５０〜１５０℃の範囲の温度、例えば、おおよそ還流温度で行う。
【００６４】
式(III)および(Ｖ)の化合物は既知であるかまたは当分野で一般的な方法により製造できる。
【００６５】
ＸがＮである式(IV)の化合物は既知であり、例えば、ＷＯ２００９／０６１２７１に記載の方法に準じて製造できる。ＸがＣＨである式(IV)の化合物は、中間体Ａの合成についての実施例に記載する方法に準じて製造し得る。例えば式(VI)の化合物と式(VII)の化合物のカップリングによる：
【化７】
〔式中、Ｒ９はハロ(例えばヨード)である。〕。
【００６６】
あるいは、式(II)の化合物は、式(VIII)：
【化８】
〔式中、Ｒ９はハロ(例えばヨード)である。〕
の化合物と、上に定義した式(VII)の化合物のカップリングにより製造し得る。
【００６７】
式(VI)および(VII)の化合物と式(VIII)および(VII)の化合物のカップリングは、適当な塩基および触媒の存在下に行う。適当な塩基の例は無機塩基または有機塩基を含む。適当な無機塩基は例えば、炭酸塩、例えば炭酸カリウム、リン酸塩、例えば第二リン酸カルシウム(Ｋ２ＨＰＯ３)または第三リン酸カルシウム(Ｋ２ＰＯ４)または水酸化物塩基、例えば水酸化バリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを含む。適当な有機塩基は有機アミン、例えばトリエチルアミンまたはＮ−ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)またはアルカリ金属塩基、例えば酢酸ナトリウムまたはナトリウムアルコキシド、例えばナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドを含む。触媒は、好適には、パラジウム触媒、例えば１,１’−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライドである。
【００６８】
カップリング反応は溶媒としての水、例えば１モル当量または５０％ｖ／ｖの存在下に行う。水に加えて、本反応は、好都合には適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、２−メチル−テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１−メチル２−ピロリジノン、ジメトキシエタン、ジオキサン、トルエン、アニソール、アルコール(例えば、エタノールまたはイソプロパノール)またはエステル(例えば、酢酸ブチル)中で行う。本反応は、好適には、環境温度または高温で、例えば約４０℃で行う。
【００６９】
当然のことながら、本カップリング反応を、式(VII)の化合物に示す特定のボロン酸エステルのために別のボロン酸類およびエステル類を使用して行うことも可能であり得る。
【００７０】
式(VIII)の化合物は、例えば、式(IX)
【化９】
の化合物またはその活性化誘導体と、上に定義した式(Ｖ)のアミンの反応により製造し得る。
【００７１】
式(IX)の化合物の活性化誘導体の例は、アミド形成に適当な式(IX)の化合物のカルボン酸誘導体である。かかる反応性誘導体は、例えばアシルハライド類、酸と無機酸クロライド類、例えば塩化チオニルの反応により形成された、例えばアシルクロライド；混合無水物、例えば酸とクロロホルメート類、例えばクロロギ酸イソブチルの反応により形成された無水物；活性エステル、例えば酸とフェノール類、例えばペンタフルオロフェノールまたはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールまたはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの反応により形成されたエステル；アシルアジド、例えば酸とアジド類、例えばジフェニルホスホリルアジドの反応により形成されたアジド；アシルシアニド類、例えば酸とシアニド類、例えばジエチルホスホリルシアニドの反応により形成されたシアニド類；または酸とカルボジイミド類、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１,１’−カルボニルジイミダゾールまたはウロニウム化合物、例えばヘキサフルオロリン酸２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム(Ｖ)との反応産物を含み得る。
【００７２】
本反応は、好都合には適当な溶媒または希釈剤中で行う。例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド。本反応は、好都合には、例えば、０〜１２０℃の範囲の温度、好適には、環境温度でまたはおおよそ環境温度で行う。
式(IX)の化合物は既知であるかまたは類似化合物の製造について既知の方法を使用して製造できる。
【００７３】
式(Ｉ)の化合物の特定の製造方法は、本明細書の実施例の章に開示する。かかる方法は本発明の一面を形成する。
必要な出発物質は市販されているかまたは文献から既知であるかまたは既知技術を使用して製造し得る。ある種の重要な出発物質の製造方法は本明細書の実施例の章に開示し、かかる方法は本発明の一面を形成する。
【００７４】
市販されていなければ、例えば上に記載する方法に必要な出発物質は、標準有機化学技術、既知の構造が類似する化合物の合成に準じる技術、上に記載する引用文献に記載されたまたは説明された技術または上に記載する方法もしくは実施例に記載する方法に準じる技術から選択される方法により製造し得る。反応条件および反応材に関する一般的手引用に、さらにAdvanced Organic Chemistry, 第５版, Jerry March and Michael Smith著, John Wiley & Sons 2001出版を参考書として引用する。
【００７５】
式(Ｉ)の化合物の製造に使用するある種の中間体は新規であり、本発明のさらなる面を形成する。より具体的に、上に記載した式(II)の化合物が提供される。
【００７６】
特に：
５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−(２−ピロリジン−１−イルエチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−(３−ピロリジン−１−イルプロピル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−(４−ピロリジン−１−イルブチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；および
５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−[４−(ジメチルアミノ)ブチル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
またはその塩
から選択される化合物を含む、上に記載した式(II)の化合物またはその塩が提供される。
【００７７】
式(II)の化合物の他の例は６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドまたはその塩である。
【００７８】
本発明のさらなる面において、式(VIII')：
【化１０】
〔式中、
Ｒ１’はＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル)であり；
ＸはＮまたはＣＲ２(ここで、Ｒ２はＨまたはフルオロである)であり；
ＬはＣ２−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ４’およびＲ５’は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるか；またはＲ４’およびＲ５’は、ＮＲ４’Ｒ５’基が一体となって１個の窒素および場合により１個、２個または３個の酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を含む５員または６員の飽和または部分的に飽和の非芳香族性ヘテロシクリル環を表すように一体となってよく；
Ｒ９はハロ(例えばヨード)である。〕
の化合物またはその塩が提供される。
【００７９】
一つの態様において、Ｒ４’およびＲ５’は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキル、例えばメチルまたはエチルである。他の態様において、Ｒ４’およびＲ５’は両方ともメチルである。
他の態様において、式(VIII')の化合物のＸはＣＨである。
【００８０】
式(VIII')の化合物の具体例はＮ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその塩である。
【００８１】
式(II)および(VIII')の化合物におけるＮＲ４Ｒ５基およびＮＲ４’Ｒ５’基のそれぞれにより形成され得る環は、基Ｌに結合した窒素を有する。かかる環の例は、１個の窒素および場合により１個、２個または３個の酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を含む(しかしＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合は含まない)飽和または一部飽和の非芳香族性ヘテロシクリル環である窒素結合５員または６員環であり、そしてこのようにして形成される環は環窒素原子を介して基Ｌに結合する。例えば２−ピロリン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノまたはチオモルホリノ基。一つの態様において、該環はピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ基である。他の態様において、該環はピロリジン−１−イル、ピペリジノまたはモルホリノ基である。他の態様において、該環はピロリジン−１−イルまたはピペリジノ基である。
【００８２】
式(II)および(VIII')の化合物は塩の形で使用し得る。塩は薬学的に許容される塩、例えば、式(Ｉ)の化合物に関連して上に記載した塩の一つであり得る。あるいは、必要であるならば、式(II)および(VIII')の化合物は、薬学的に許容されない塩である塩の形で使用し得る。かかる塩は、例えば有利な物理的および／または化学的特性、例えば結晶度のために、本発明の化合物の合成に有利に使用され得る。
【００８３】
当業者には当然であるが、本発明の方法において、ある種の官能基、例えばヒドロキシル基またはアミノ基は保護基により保護する必要があり得る。それ故に、式(Ｉ)の化合物の製造は、適当な段階で、１個以上の保護基の付加および／または除去を含み得る。
【００８４】
官能基の保護および脱保護は‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
【００８５】
保護基の除去および薬学的に許容される塩の形成は、標準的手技を使用する通常の有機科学者の技術の範囲内である。例えば式(Ｉ)の化合物の別の塩を既知カウンターイオン交換法を使用して製造し得る。それ故にかかる塩形成法を使用して、特定のアニオンＹを有する式(Ｉ)の化合物を変換して、異なるアニオンを有する式(Ｉ)の化合物を得ることができる。
【００８６】
式(Ｉ)の化合物は立体異性形態で存在できる。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何異性体および光学異性体(アトロプ異性体)およびラセミ体を含むそれらの混合物の使用を含むと解釈すべきである。互変異性体およびそれらの混合物の使用もまた本発明の一面を形成する。エナンチオマー的に純粋な形態が特に望ましい。
【００８７】
ここに記載するベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムの結晶形態Ａおよび形態Ｂは、本明細書の実施例に記載する適当な溶媒系からの結晶化により、例えばイソプロパノールとエタノールの混合物またはアセトンと２−メチルテトラヒドロフランの混合物からの結晶化により製造し得る。大規模での製造のために、種晶添加を使用して所望の形態の形成を促進でき、例えば、反応混合物への形態Ｂの種晶添加は形態Ｂ結晶の形成を促進する。
【００８８】
式(Ｉ)の化合物は、医薬として、特にヒト好中球エラスターゼのモジュレーターとしての活性を有する。従って式(Ｉ)の化合物は、炎症性疾患および状態、例えば次に記載する疾患および状態の処置または予防に有益であり得る。
１. 次のものを含む気道の閉塞性疾患のような呼吸器の疾患：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性)および粉塵誘発性喘息の、間欠性および永続性両方のおよび全ての重度のおよび気道過敏反応性の他の原因のものを含む喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染症を含む慢性感染症に合併する線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態と関連する慢性咳および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；感冒および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染症を含む急性ウイルス感染症。
【００８９】
２. 次のものを含む骨および関節の疾患：原発性および例えば、先天的股関節異形成症に二次性の骨関節症／骨関節症と関連するまたはそれを含む関節炎(arthritides)；頚部および腰部脊椎炎および背下部および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎および他の感染関連関節症(arthopathies)および骨障害、例えばポット病およびポンセ病を含む結核；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎；リウマチ性多発筋痛症を含む炎症性ミオパシー；どんな関節分布であれ特発性炎症性関節炎(arthritides)を含む若年性関節炎および随伴症候群およびリウマチ熱およびその全身合併症；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリンおよびパラプロテインに関連する脈管炎を含む脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発性関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)およびミオパシー。
【００９０】
３. 疼痛および次のものを含む傷害[例えば、運動傷害]または疾患による筋骨格障害の結合組織リモデリング：関節炎(arthitides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、パジェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周疾患(例えば歯周炎)。
【００９１】
４. 次のものを含む皮膚疾患：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎および遅延型過敏症反応；植物性および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫性皮膚癌および他の形成異常性病変；固定薬疹を含む薬物誘発性障害。
【００９２】
５. 次のものを含む眼の疾患：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス性、真菌性および細菌性を含む感染症。
【００９３】
６. 次のものを含む胃腸管の疾患：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、非炎症性下痢および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば、片頭痛、鼻炎または湿疹)。
【００９４】
７. 次のものを含む心血管系の疾患：冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋炎、心筋サルコイドを含む炎症性および自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む心内膜炎、弁膜炎および大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む近位および末梢静脈の障害。
【００９５】
８. 次のものを含む腫瘍：前立腺、乳、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む一般的癌の処置；転移疾患および腫瘍再発および新生物随伴症候群の予防および処置を含む。
【００９６】
特に、式(Ｉ)の化合物は成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺肺気腫、慢性気管支炎を含む気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧、難治性喘息を含む喘息、鼻炎、乾癬、虚血−再灌流傷害、リウマチ性関節炎、骨関節症、全身性炎症反応症候群(ＳＩＲＳ)、慢性創傷、癌、アテローム性動脈硬化症、消化性潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎および胃粘膜傷害の処置に使用し得る。
【００９７】
より具体的に、式(Ｉ)の化合物は慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、嚢胞性線維症、気管支拡張症、喘息および鼻炎の処置に使用し得る。
さらに具体的に、式(Ｉ)の化合物は慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息および鼻炎の処置に使用し得る。
【００９８】
なおさらに具体的に、式(Ｉ)の化合物は慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置に使用し得る。
なおさらに具体的に、式(Ｉ)の化合物は嚢胞性線維症の処置に使用し得る。
なおさらに具体的に、式(Ｉ)の化合物は気管支拡張症の処置に使用し得る。
【００９９】
本明細書で慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)についての言及は、遺伝的ＣＯＰＤ(α１−アンチトリプシン欠損)を含むＣＯＰＤの全ての局面に関すると解釈すべきである。
それ故に、本発明は、治療に使用するための上に定義する式(Ｉ)の化合物が提供される。
さらなる面において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における上に定義する式(Ｉ)の化合物の使用が提供される。
【０１００】
さらなる面において、本発明は、好中球エラスターゼ活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置に使用するための上に定義する式(Ｉ)の化合物が提供される。
さらなる面において、本発明は、好中球エラスターゼ活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置用医薬の製造における上に定義する式(Ｉ)の化合物の使用が提供される。
【０１０１】
さらなる面において、本発明は、炎症性疾患または状態の処置に使用するための上に定義する式(Ｉ)の化合物が提供される。
さらなる面において、本発明は炎症性疾患または状態の処置に使用するための医薬の製造における上に定義する式(Ｉ)の化合物の使用が提供される。
【０１０２】
さらなる面において、本発明は、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺肺気腫、慢性気管支炎を含む気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧、難治性喘息を含む喘息、鼻炎、乾癬、虚血−再灌流傷害、リウマチ性関節炎、骨関節症、全身性炎症反応症候群(ＳＩＲＳ)、慢性創傷、癌、アテローム性動脈硬化症、消化性潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎または胃粘膜傷害の処置に使用するための上に定義する式(Ｉ)の化合物が提供される。
【０１０３】
さらなる面において、本発明は、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺肺気腫、慢性気管支炎を含む気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧、難治性喘息を含む喘息、鼻炎、乾癬、虚血−再灌流傷害、リウマチ性関節炎、骨関節症、全身性炎症反応症候群(ＳＩＲＳ)、慢性創傷、癌、アテローム性動脈硬化症、消化性潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎または胃粘膜傷害の処置に使用するための医薬の製造における上に定義する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１０４】
さらなる面において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置に使用するための上に定義する式(Ｉ)の化合物が提供される。
さらなる面において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置に使用するための医薬の製造における上に定義する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１０５】
本発明の化合物は、ＣＯＰＤの症状の処置または予防を含むＣＯＰＤの処置に使用するのに特に適し得る。かかる症状は、呼吸困難(息苦しさまたは息切れ)、運動能力低下、慢性咳、喘鳴または過度の痰産生の一種以上を含む。
【０１０６】
従って、本発明の他の面において、ＣＯＰＤの症状(慢性気管支炎および肺気腫を含む)の軽減に使用するための上に定義する式(Ｉ)の化合物が提供される。
本発明の他の面において、ＣＯＰＤの症状(慢性気管支炎および肺気腫を含む)の軽減に使用するための医薬の製造における上に定義する式(Ｉ)の化合物の使用が提供される。
【０１０７】
ＣＯＰＤの患者は、しばしば、疾患症状の急な増進をもたらす、状態の増悪を経験する。かかる増悪は、しばしば、気管気管支樹の感染または大気汚染が原因であるが、しかしながら、多くの患者では増悪の原因は未知である。増悪は疾患進行の悪い予後因子であり、増悪を起こした患者はしばしば入院が必要である。増悪は肺機能の永久の低下および症状の悪化を起こし得る。それ故に、かかる増悪を予防または処置する適当な方法を発見する必要がある。本発明の化合物はＣＯＰＤ増悪の処置に有用であり得る。例えば、本発明の化合物はＣＯＰＤ増悪の重症度、頻度および／または期間の改善に有用であり得る。
【０１０８】
従って、本発明の他の面において、ＣＯＰＤ(慢性気管支炎および肺気腫を含む)の患者の増悪の重症度軽減、頻度減少および／または期間縮小に使用するための上に定義する式(Ｉ)の化合物が提供される。
本発明の他の面に従って、ＣＯＰＤ(慢性気管支炎および肺気腫を含む)の患者の増悪の重症度軽減、頻度減少および／または期間短縮に使用するための医薬の製造における上に定義する式(Ｉ)の化合物の使用が提供される。
【０１０９】
本発明の化合物はまたＣＯＰＤの疾患進行の安定化または遅延にも有用であり得て、ＣＯＰＤに対する疾患修飾効果を提供し得る。かかる疾患修飾は肺機能および／または肺構造の持続した改善を提供し得る。
【０１１０】
本発明の他の面に従って、ＣＯＰＤの疾患進行の安定化または遅延に使用するための上に定義する式(Ｉ)の化合物が提供される。
本発明の他の面に従って、ＣＯＰＤの疾患進行の安定化または遅延に使用するための医薬の製造における上に定義する式(Ｉ)の化合物の使用が提供される。
【０１１１】
本発明の化合物はまたアルファ−１−アンチトリプシン欠損症(ＡＡＴＤ)を有する患者の処置にも有用であり得る。ＡＡＴＤは、既知遺伝子型および表現型を有する遺伝性疾患であり、それにより診断的スクリーニングおよび例えば疾患症状が発症するための処置による早期介入に適するものである。ＡＡＴＤの患者は特にＣＯＰＤおよび肺気腫のような肺疾患を発症する傾向にある。
【０１１２】
従って、ＡＡＴＤの処置に使用するための上に定義する式(Ｉ)の化合物が提供される。
本発明の他の面に従って、ＡＡＴＤの処置に使用するための医薬の製造における、上に定義する式(Ｉ)の化合物の使用が提供される。
【０１１３】
一つの態様において、ＡＡＴＤの患者における肺疾患(例えばＣＯＰＤまたは肺気腫)の処置に使用するための上に定義する式(Ｉ)の化合物が提供される。
本発明の他の面によって、ＡＡＴＤの患者における肺疾患(例えばＣＯＰＤまたは肺気腫)の処置に使用するための医薬の製造における上に定義する式(Ｉ)の化合物の使用が提供される。
【０１１４】
ＡＡＴＤの患者は、例えばFDA Advisory Committee on Blood Products 95th Meeting, July 20-21, 2009 and American Thoracic Society/ERS Statement: Standards for Diagnosis and Management of Individuals with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 168:820-899の議事録に記載のとおり、既知方法を使用して同定し得る。診断は、例えば慣用法、例えば適当な免疫アッセイを使用した低血清レベルのアルファ−１−アンチトリプシンの検出を含む。現在、１１μM(８０mg／dL)未満の血清レベルはＡＡＴＤの指標と見なされているが、血清レベルが患者毎に異なり得るため、ある患者がＡＡＴＤであることを決定するための血清レベルの精度については議論の余地がある。より正確な方法は、アルファ−１−アンチトリプシン欠損対立遺伝子、特にＰＩ＊ＳＺおよびＰＩ＊ＺＺ対立遺伝子を検出同定するための遺伝子型試験の使用であり得る。ホモ接合性(ＰＩ＊ＺＺ)である患者は、特に肺気腫またはＣＯＰＤのような状態を発症する傾向にあると予測される。しかしながらＰＩ＊Ｚ対立遺伝子を有するヘテロ接合性の患者もかかる状態の素因がある可能性がある。あるいは、表現型試験を使用して、患者の特異的アルファ−１−アンチトリプシンを決定できる。診断的試験を、疾患症状がない患者で行い得る。従って、診断的試験をＡＡＴＤの患者の同定に使用し、その後、その患者を本発明の化合物で処置して、ＣＯＰＤまたは肺気腫のような状態を予防するかまたは発症を遅延させることができる。あるいは、ＡＡＴＤについての試験をＣＯＰＤまたは肺気腫のような疾患または状態の症状を有する患者で行い、その後患者がＡＡＴＤを有するならば、その患者を本発明の化合物で処置してよい。
【０１１５】
一つの態様において、ＡＡＴＤと診断された患者における肺疾患(例えばＣＯＰＤまたは肺気腫)の処置に使用するための上に定義する式(Ｉ)の化合物が提供される。この態様において、患者は、例えば、上に記載した方法の一つを使用して診断され得る。
【０１１６】
従って、本発明の化合物は、無症状ＡＡＴＤの患者における予防的処置として使用して、例えば疾患が活性性疾患状態に進行するのを予防することにより、疾患修飾を提供し得る。あるいは、活動性疾患のＡＡＴＤ患者において、本発明の化合物を処置剤として使用して、例えばＡＡＴＤ患者におけるＣＯＰＤまたは肺気腫の進行を遅延させることにより、疾患進行を修飾し得る。
【０１１７】
本明細書の文脈で、用語“治療”はまた、矛盾する指示がない限り、“予防”も含む。用語“治療的”および“治療的に”もそれに応じて解釈すべきである。
【０１１８】
予防は、当該疾患または状態の以前のエピソードを有しているかまたは他の方法でリスクが高いと見なされるヒトの処置に特に適切であると予測される。特定の疾患または状態を発症するリスクのあるヒトは、一般に該疾患または状態の家族歴を有するヒトまたは遺伝子試験またはスクリーニングにより該疾患または状態の発症に特に感受性であることが同定されているヒトを含む。
【０１１９】
本発明はまた好中球エラスターゼ活性の阻害が有益である疾患または状態を処置するまたはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に上に定義する式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法も提供する。
【０１２０】
本発明はなおさらに炎症性疾患または状態を処置するまたはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に上に定義する式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２１】
本発明はなおさらに成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺肺気腫、慢性気管支炎を含む気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧、難治性喘息を含む喘息、鼻炎、乾癬、虚血−再灌流傷害、リウマチ性関節炎、骨関節症、全身性炎症反応症候群(ＳＩＲＳ)、慢性創傷、癌、アテローム性動脈硬化症、消化性潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸炎または胃粘膜傷害を処置するまたはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に上に定義する式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２２】
本発明はなおさらに慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を処置するまたはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に上に定義する式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２３】
本発明はなおさらに嚢胞性線維症を処置するまたはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に上に定義する式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２４】
本発明はなおさらに気管支拡張症を処置するまたはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に上に定義する式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２５】
本発明はなおさらにＡＡＴＤを処置するまたはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に上に定義する式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２６】
本発明はなおさらにＡＡＴＤを処置するまたはリスクを軽減する方法であって、患者をＡＡＴＤと診断し、該患者に上に定義する式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２７】
本発明はなおさらにＡＡＴＤの患者におけるＣＯＰＤまたは肺気腫のような肺疾患を処置するまたはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に上に定義する式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２８】
本発明はなおさらにＡＡＴＤの患者におけるＣＯＰＤまたは肺気腫のような肺疾患を処置するまたはリスクを軽減する方法であって
(ｉ) 患者をＡＡＴＤについて試験し；そして
(ii) 該試験で該患者がＡＡＴＤを有することが決定したら、上に定義する式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与する
ことを含む、方法を提供する。
【０１２９】
この態様において、過程(ｉ)の患者はＡＡＴＤの試験前に肺疾患の症状がなくてよい。あるいは、本患者はＡＡＴＤについて試験する前にＣＯＰＤまたは肺気腫のような肺疾患の症状を有してよい。
【０１３０】
この態様において、ＡＡＴＤの試験／診断は、例えば上に定義したとおりに行い得る。
【０１３１】
上に記載した治療的使用について、投与する投与量は、当然用いる化合物、投与方式、望む処置および適応される障害により異なる。本発明の化合物の１日投与量は０.００１mg／kg〜１００mg／kg、例えば０.００１〜１mg／kg、好適には、０.００１〜０.１mg／kgの範囲であり得る。
【０１３２】
式(Ｉ)の化合物はそれ自体で使用してよいが、一般に式(Ｉ)の化合物(有効成分)を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物の形で投与する。適当な医薬製剤の選択および製造のための慣用の方法は、例えば、“Pharmaceuticals - Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
【０１３３】
投与方式によって、医薬組成物は好ましくは０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５〜８０％ｗ、さらに好ましくは０.１０〜７０％ｗ、よりさらに好ましくは０.１０〜５０％ｗの有効成分を含み、全ての重量パーセントは総組成物に基づく。
【０１３４】
本発明はまた式(Ｉ)の化合物と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬組成物も提供する。
【０１３５】
本発明は、さらに、上に定義する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【０１３６】
医薬組成物は局所的に(例えば皮膚または肺および／または気道に)、例えば、クリーム剤、溶液剤、懸濁液剤、ヘプタフルオロアルカン(ＨＦＡ)エアロゾル剤および乾燥粉末製剤、例えば、Turbuhaler(登録商標)として既知の吸入器中の製剤の形態で；または全身的に、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形態での経口投与により；または溶液剤または懸濁液剤の形態での非経腸投与により；または皮下投与により；または坐薬の形態での直腸投与により；または経皮的に投与してよい。
【０１３７】
他の適当な本発明の医薬組成物は吸入投与に適当なものであり、吸入は、呼吸器疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)または喘息を処置するとき本発明の化合物を投与するための特に有用な方法である。吸入により投与するとき、式(Ｉ)の化合物は、例えば０.１〜５００μg／kg、０.１〜５０μg／kg、０.１〜４０μg／kg、０.１〜３０μg／kg、０.１〜２０μg／kg、０.１〜１０μg／kg、５〜１０μg／kg、５〜５０μg／kg、５〜４０μg／kg、５〜３０μg／kg、５〜２０μg／kg、５〜１０μg／kg、１０〜５０μg／kg、１０〜４０μg／kg、１０〜３０μg／kgまたは１０〜２０μg／kgのμg／kg範囲の有効成分の投与量で有効に使用し得る。例えば１μg／kg、２μg／kg、４μg／kg、６μg／kg、８μg／kgまたは１０μg／kgの有効成分の投与量である。この投与量を１日１回投与量としてまたは１日あたり複数回投与量として、例えば各投与に上の記載した投与量の一つを使用する１日２回投与として、例えば０.１〜３０μg／kgを１日２回投与として投与してよい。好適には、しかしながらこの投与量を１日１回投与量として投与する。
【０１３８】
本発明の一つの態様において、吸入投与用に製剤された、上に定義した本発明の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬組成物が提供される。
【０１３９】
吸入により投与するとき、定量吸入器を使用して、さらなる添加物、例えばエタノール、界面活性剤、滑剤または安定化剤を含むまたは含まない適当な噴射剤中に分散した有効成分を投与し得る。適当な噴射剤は炭化水素、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロアルカン(例えばヘプタフルオロアルカン)噴射剤または任意のこのような噴射剤の混合物を含む。好ましい噴射剤はＰ１３４ａおよびＰ２２７であり、その各々は単独で使用しても、他の噴射剤および／または界面活性剤および／または他の添加物と組み合わせて使用してもよい。噴霧水性懸濁液または好ましくは、溶液もまた、適当なｐＨおよび／または張性調節をしてまたはせずに、単位投与量または複数回投与量製剤として用い得る。例えば適当な吸入用組成物は、塩化ナトリウム(８.５mg／ml)；乾燥クエン酸(０.２８mg／ml)；クエン酸ナトリウム(０.５mg／ml)；およびPolysorbate 80(０.２mg／ml)からなる水性媒体(Mill-Q水中mg／ml)に溶解した式(Ｉ)の化合物を含む。
【０１４０】
乾燥粉末吸入器を、有効成分を、単独でまたは薬学的に許容される担体と組み合わせて(後者の場合、微粉砕粉末としてまたはオーダードミクスチャーとして)投与するのに使してよい。乾燥粉末吸入器は１回投与量または複数回投与量でよく、乾燥粉末または粉末含有カプセルを使用し得る。
定量吸入器、ネブライザーおよび乾燥粉末吸入器は既知であり、多様なかかるデバイスが利用可能である。
【０１４１】
さらなる態様において、医薬組成物を乾燥粉末吸入器(ＤＰＩ)の手段により投与する。
ＤＰＩは“受動的”もしくは呼吸駆動式であるかまたは粉末を患者の吸入以外の何らかの機構、例えば、圧縮空気の内部供給により分散する“能動的”であり得る。現在、１回投与量、多回単位投与量または複数回投与量(貯蔵部)吸入器の３タイプの受動的乾燥粉末吸入器が利用可能である。１回投与量デバイスにおいて、個々の投与量は、通常ゼラチンカプセルに入れられ、使用前に吸入器に装填しなければならず、その例はSpinhaler(登録商標)(Aventis)、Rotahaler(登録商標)(GlaxoSmithKline)、AeroliserTM(Novartis)、Inhalator(登録商標)(Boehringer)およびEclipse(Aventis)デバイスを含む。多回単位投与量吸入器は多数の個別包装された投与量を複数ゼラチンカプセルとしてまたはブリスターとして含み、その例はDiskhaler(登録商標)(GlaxoSmithKline)、Diskus(登録商標)(GlaxoSmithKline)およびAerohaler(登録商標)(Boehringer)デバイスを含む。複数回投与量デバイスにおいて、薬物はバルク粉末貯蔵部に貯蔵され、そこから個々の投与量が定量され、その例はTurbuhaler(登録商標)(AstraZeneca)、Easyhaler(登録商標)(Orion)、Novolizer(登録商標)(ASTA Medica)、Clickhaler(登録商標)(Innovata Biomed)およびPulvinal(登録商標)(Chiesi)デバイスを含む。
【０１４２】
ＤＰＩに使用するための吸入用医薬組成物または乾燥粉末製剤は、微粉砕した有効成分(一般に１０μm以下、好ましくは５μm以下の質量中央粒子径を有する)と担体物質、例えば、単糖類、二糖類または多糖類、糖アルコールまたは他のポリオールの混合により製造できる。適当な担体は糖類または糖アルコール類、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール；およびデンプンである。必要であれば、乾燥粉末組成物は適当なコーティング剤、例えばステアリン酸マグネシウム、アスコルビン酸パルミテート(ascorbyl palmetate)またはフマル酸ステアリルナトリウムを含み得る。あるいは、化合物(Ｉ)の結晶形をＤＰＩに単独で使用し得る。粉末混合物(化合物(Ｉ)の結晶形のみ)を、次いで、必要に応じて、硬ゼラチンカプセルまたはブリスターに分配してよく、各々所望投与量の有効成分を含む。
【０１４３】
あるいは、吸入用医薬組成物を微粉砕粉末(例えば微粉砕した有効成分および微粉砕した担体粒子から成る)を、吸入過程中に破壊する球体に加工することにより製造し得る。この球体化粉末を、例えば、Turbuhaler(登録商標)として既知の多回投与量吸入器の薬物貯蔵部に充填し、そこで投与ユニットが所望投与量を定量し、次いでそれが患者により吸入される。
【０１４４】
さらなる態様において、医薬組成物を定量吸入器、特に加圧定量吸入器(ｐＭＤＩ)の手段により投与する。ｐＭＤＩは有効成分を、加圧容器中に適当な溶液または懸濁液として含む。有効成分はｐＭＤＩデバイスのバルブを作動することにより送達される。作動は手動または呼吸作動型であり得る。手動作動型ｐＭＤＩにおいて、デバイスは、例えば患者が吸入する際にｐＭＤＩデバイス上の適当な放出機構を押すことにより作動する。呼吸作動型ｐＭＤＩは、患者がｐＭＤＩのマウスピースを介して吸入するときに作動する。これは、デバイスの駆動が患者の吸入とタイミングが合い、有効成分のより一貫した投与をもたらし得るために、有利であり得る。ｐＭＤＩデバイスの例は、例えばRapihaler(登録商標)(AstraZeneca)を含む。
【０１４５】
鼻腔内投与するとき、上に定義する式(Ｉ)の化合物を、適当な経鼻送達デバイス、例えばスプレーポンプまたはｐＭＤＩのための適当な水性媒体中の溶液または懸濁液として投与し得る。あるいは、本化合物を、上に記載した乾燥粉末組成物として、適当なＤＰＩデバイスを使用して投与し得る。化合物を鼻腔内領域に維持することが望ましいならば、乾燥粉末組成物において大きな粒子径、例えば１０μmより大きい、例えば１０〜５０μm粒子径を使用することが必要であるかもしれない。
【０１４６】
従って、本発明はまた吸入可能な本発明の医薬組成物を含む吸入器(例えば乾燥粉末吸入器、特に多回単位投与量乾燥粉末吸入器またはｐＭＤＩ吸入器)も提供する。
本発明の化合物を上の状態の処置に使用するための多の化合物と共に投与してよい。
【０１４７】
本発明は、さらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、記載する状態の１種以上の処置のための他の１種または複数種の治療薬と同時にまたは逐次的にまたは組合せ製剤として投与する組合せ治療に関する。
【０１４８】
本発明は、炎症性疾患の処置に使用するための式(Ｉ)の化合物および他の治療薬を含む組合せ製品に関し、その場合、式(Ｉ)の化合物および他の治療薬を同時にまたは逐次的にまたは組合せ製剤として投与する。
【０１４９】
特に、組合せ治療および組合せ製品は、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬および炎症性腸疾患のような(しかしこれらに限定されない)炎症性疾患の処置に使用でき、本発明の化合物を下に記載する医薬と組み合わせてよい。
【０１５０】
特に、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬および炎症性腸疾患のような(しかしこれらに限定されない)炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を下に記載する医薬と組み合わせてよい。
【０１５１】
局所的に適用するものであれ、全身的に適用するものであれ、非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内または関節内経路のいずれで投与するものであれ)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療剤、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
【０１５２】
本発明はなおさらに本発明の化合物と、アルファ−、ベータ−およびガンマ−インターフェロン類；インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；インターロイキン(ＩＬ)１〜２３を含むＩＬ類およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤、例えばアナキンラ；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブおよびCDP-870)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)を含むＴＮＦ受容体アンタゴニストおよび低分子量医薬、例えばペントキシフィリンを含む、サイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用する医薬、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)の組合せに関する。
【０１５３】
加えて、本発明本発明の化合物と、Ｂリンパ球を標的とするモノクローナル抗体(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、MRA-aILl6RおよびＴリンパ球、CTLA4-Ig、HuMax Il-15)の組合せに関する。
【０１５４】
本発明はなおさらに本発明の化合物と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストの組合せに関する。
【０１５５】
本発明は、さらに本発明の化合物と、ドキシサイクリンのような医薬を含むマトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)、すなわち、ストロメライシン類、コラゲナーゼおよびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤の組合せに関する。
【０１５６】
本発明はなおさらに本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ABT-761；フェンレウトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えばZeneca ZD-2138；化合物SB-210661；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばL-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えばL-746,530；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK-591、MK-886およびBAY x 1005の組合せに関する。
【０１５７】
本発明は、さらに本発明の化合物と、フェノチアジン−３−１ｓ、例えばL-651,392；アミジノ化合物、例えばCGS-25019c；ベンゾキサルアミン類、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド類、例えばBIIL 284/260；およびザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)およびBAY x 7195のような化合物から成る群から選択されるロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストの組合せに関する。
【０１５８】
本発明はなおさらに本発明の化合物と、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ４Ｄアイソフォームの阻害剤またはＰＤＥ５阻害剤を含む選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組合せに関する。
【０１５９】
本発明は、さらに本発明の化合物と、経口的、局所的または非経腸的に適用するヒスタミン１型受容体アンタゴニスト例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジンまたはミゾラスチンの組合せに関する。
【０１６０】
本発明はなおさらに本発明の化合物と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの組合せに関する。
【０１６１】
本発明はなおさらに本発明の化合物と、アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリンまたは塩酸エチルノルエピネフリンの組合せに関する。
【０１６２】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン作動剤、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、テレンゼピンまたはトルテロジンの組合せに関する。
【０１６３】
本発明はなおさらに本発明の化合物と、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１〜４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロールまたはピルブテロールまたはそのキラルエナンチオマー、インダカテロール、ミルベテロール(milveterol)またはカルモテロールの組合せに関する。
【０１６４】
本発明は、さらに本発明の化合物と、クロモン、例えばクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムの組合せに関する。
本発明はなおさらに本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾンの組合せに関する。
【０１６５】
本発明は、さらに本発明の化合物と、核ホルモン受容体、例えばＰＰＡＲを調節する医薬の組合せに関する。
【０１６６】
本発明はなおさらに本発明の化合物と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはアンタゴニストまたはＩｇ機能を調節する抗体、例えば抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)の組合せに関する。
【０１６７】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、他の全身または局所適用抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組合せに関する。
【０１６８】
本発明はなおさらに本発明の化合物と、アミノサリチレート類およびスルファピリジン例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジドおよびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン類およびコルチコステロイド、例えばブデソニドの組合せの組合せに関する。
【０１６９】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビルおよびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組合せに関する。
【０１７０】
本発明はなおさらに本発明の化合物と、心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン−変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；血液細胞形態学のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解剤または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤の組合せに関する。
【０１７１】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリンおよびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組合せに関する。
【０１７２】
本発明はなおさらに本発明の化合物と、急性または慢性疼痛の処置剤、例えば中枢性または末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バロプロ酸ナトリウム、アミトリプチリンまたは他の抗鬱剤、パラセタモールまたは非ステロイド性抗炎症剤の組合せに関する。
【０１７３】
本発明は、さらに本発明の化合物と、非経腸または局所適用(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体の組合せに関する。
【０１７４】
本発明の化合物はまたホルモン剤、例えばラロキシフェンまたはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む抗骨粗鬆症と組み合わせて使用してもよい。
【０１７５】
本発明はなおさらに本発明の化合物と：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはメシル酸イマチニブ)、セリン／スレオニンキナーゼ(例えばＭＡＰキナーゼ、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣまたはＩＫＫの阻害剤)または細胞サイクル制御に関与するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；(viii)グルコース−６リン酸脱水素酵素阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1.−またはＢ.sub2.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ.sub1.またはＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト、例えばNKP-608C、SB-233412(タルネタント)またはD-4418；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばUT-77またはZD-0892；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘発一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現する化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)Ｐ３８の阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節する医薬、(xxvi)プリン作動性受容体、例えばＰ２Ｘ７の活性を調節する医薬；または(xxvii)転写因子活性化阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩまたはＳＴＡＴＳの組合せにも関する。
【０１７６】
本発明の化合物はまた癌の処置のための既存の治療薬と組み合わせても使用でき、例えば適当な医薬は次のものを含む：
(ｉ) 腫瘍内科学で使用される抗増殖性／抗新生物剤またはそれらの組合せ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビンまたはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
(ii) 細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたはシプロテロンアセテート)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii) 癌細胞侵襲を阻害する医薬(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv) 増殖因子機能の阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブまたは抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、OSI-774)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(CI 1033))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
【０１７７】
(ｖ) 抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に開示の化合物)または他の機構により作用する化合物(例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤またはアンジオスタチン)；
(vi) 血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
(vii) アンチセンス治療に使用される医薬、例えば上に記載する標的の一つを指向するもの、例えばISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii) 遺伝子治療法、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置き換える方法、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療)法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用する方法および化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を高める方法、例えば多剤耐性遺伝子治療に使用される医薬；または
(ix) 免疫治療法、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエクスビボおよびインビボ方法、例えばサイトカイン類、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子での形質移入、Ｔ細胞アネルギーを低下させるための方法、形質移入免疫細胞、例えばサイトカイン形質移入樹状細胞を使用する方法、サイトカイン形質移入腫瘍細胞株を使用する方法および抗イディオタイプ抗体を使用する方法に使用される医薬。
【０１７８】
特に本発明の化合物は、次のものから選択される第二有効成分と共に投与し得る：
ａ) アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
ｂ) β−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロール、インダカテロールまたはカルモテロール；
ｃ) ムスカリン受容体アンタゴニスト(例えばＭ１、Ｍ２またはＭ３アンタゴニスト、例えば選択的Ｍ３アンタゴニスト)、例えばイプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピン、テレンゼピンまたはトルテロジン；
ｄ) ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えばＣＣＲ１またはＣＣＲ８受容体アンタゴニスト)；
ｅ) キナーゼ機能の阻害剤；
ｆ) 非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；
ｇ)ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；および
ｈ) プロテアーゼ阻害剤(例えばＭＭＰ１２またはＭＭＰ９阻害剤)。
【０１７９】
上記の他の医薬組成物、過程、方法、使用および医薬製造特性において、本明細書に記載する本発明の化合物の別のおよび好ましい態様も適用する。
【図面の簡単な説明】
【０１８０】
【図１】ＣｕＫα１照射(１.５４０６Å、４５kV、４０mA)を使用して測定したベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム形態ＡのＸ線粉末回折ダイアグラム。Ｘ軸は２シータ値を示し、ｙ軸は強度を示す。
【図２】ＣｕＫα１照射(１.５４０６Å、４５kV、４０mA)を使用して測定したベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム形態ＢのＸ線粉末回折ダイアグラム。Ｘ軸は２シータ値を示し、ｙ軸は強度を示す。
【実施例】
【０１８１】
本発明を、ここで、次の実施例により説明し、そこでは、特にことわらない限り、次のことが適用される：
(ｉ) 温度は摂氏度(℃)で示す；操作を室温または環境温度、すなわち、１８〜２５℃の範囲の温度で、かつ不活性ガス、例えばアルゴン雰囲気下に行った。
(ii) ＮＭＲスペクトルをVarian Mercury-VX 300 MHz装置またはVarian Inova 400MHz装置で記録した。クロロホルム−ｄ(H 7.27 ppm)、アセトン(H 2.05 ppm)、ジクロロメタン−ｄ２(H 5.32 ppm)またはＤＭＳＯ−ｄ６(H 2.50 ppm)の中央ピークを内部参照として使用した。あるいは、ＮＭＲスペクトルをVarian Inova Unity 500MHz装置で記録した。プロトン−ＮＭＲ実験値を、残存溶媒ピークおよびＨ２Ｏの二重抑制を使用して得た。
(iii) ＬＣ／ＭＳ分析に次の方法を使用した：
装置Agilent 1100；カラムWaters Symmetry ２.１×３０mm；質量ＡＰＣＩ；流速０.７mL／分；波長２５４nm；溶媒Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；勾配１５−９５％／Ｂ ２.７分、９５％Ｂ ０.３分。
【０１８２】
(iv) ＨＰＬＣ分析に次の方法を使用した：
ＬＣ方法Ａ：ＨＰＬＣ方法ＡをAgilent 1100シリーズ機械でKromasil(登録商標)C18 ５μm ３.０×１００mmカラムで行った。水相は水／ＴＦＡ(９９.８／０.１)であり、有機相はアセトニトリル／ＴＦＡ(９９.９２／０.０８)であった。流速は１ml／分であり、勾配は２０分間に１０〜１００％の有機相と設定した。検出は２２０nm、２５４nmおよび２８０nmで行った。
ＬＣ方法Ｂ：ＨＰＬＣ方法ＢをAgilent 1100シリーズ機械でXTerra(登録商標)RP８ ５μm ３.０×１００mmカラムで行った。水相は１５nM ＮＨ３の水溶液であり、有機相はアセトニトリルであった。流速は１ml／分または示すとき０.６ml／分であり、勾配は２０分間に１０〜１００％の有機相と設定した。検出は２２０nm、２５４nmおよび２８０nmで行った。
ＬＣ方法Ｃ：ＨＰＬＣ方法ＣをAcquity BEH RP18 ３０×４.６mm、１.７μカラムで行った。移動相Ａは水であり；移動相Ｂはアセトニトリルであり；移動相Ｃは１.０％ＴＦＡの水溶液であった。注入量は５μLであった；カラム温度は４０℃であった；流速は２.０mL／分であった；希釈剤はアセトニトリルであった。
勾配：
【表３】
ランタイムは６.２分間であった；ポストタイムは２.３分間であった；検出は２３５nmであった。
【０１８３】
(ｖ) 一般に、反応の経過をＴＬＣで追跡し、反応時間は説明のためのみに記載する。
(vi) 収率は説明のためのみに記載し、必ずしも入念な工程開発により得ることができるものではない；さらに物質が必要であるならば、工程を繰り返した。
(vii) 化学記号はその通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号を使用する。
(viii) 溶媒比を体積：体積(ｖ／ｖ)比で示す。
(ix) マススペクトル(ＭＳ)(ループ)は HP 1100検出器を備えたMicromass Platform LCで記録した；特にことわらない限り、引用するマスイオンは(ＭＨ＋)である。
(ｘ) Ｘ線粉末回折パターンを、ＣｕＫα１照射(１.５４０６Å、４５kV、４０mA)を使用する、集束ビームJohansson単色光分光器およびX'Celerator検出器を備えたPANalytical X'Pert PRO MPDシータシステムで取得した。回折パターンを、２〜４０°２θの間で、連続操作モードで取得した。操作速度は０.０１６°の増分で０.８６°／分であっった。サンプルをシリコン単結晶ウエハーマウントに乗せた。
(xi) 湿度相互作用(吸湿性決定)：湿度変化に対する試験サンプルの重量応答をTGA 5000(TA Instruments)重量蒸気収着(ＧＶＳ)を使用して試験した。２サイクルで相対湿度(ＲＨ)を１０％ずつ９０％ＲＨのまで上げ、再び０％ＲＨに戻した。各レベルのＲＨを平衡条件(１０分間あたりのサンプル重量変化＜０.００５ｗｔ％)が達成されるまで維持した。３−５mgの試験サンプルをカップに入れ、評価した。吸湿性を、第二サイクル開始時の０％ＲＨと第二サイクルの湿度上昇中の８０％ＲＨの間のサンプル重量の相対的変化により計算した。当業者は、サンプルの吸湿性が、純粋固体形そのもの以外の因子によることを理解する；例えば、サンプルの純度および結晶化度は結果に多少影響する。
(xii) 特にことわらない限り、出発物質は市販品である。全ての溶媒および市販反応材は研究室グレードであり、入手したまま使用した。
【０１８４】
略語
【表４】
【０１８５】
実施例１
１−{２−[({５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]エチル}−１−メチルピロリジニウムアセテート
【化１１】
工程１：
５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(中間体Ａ)(２００mg、０.４１mmol)および２−ピロリジン−１−イルエタンアミン(９２８mg、８.１２mmol、２０当量)をＭｅＯＨ(２.５mL)に溶解し、密閉バイアル中、マイクロ波オーブンにより、１００℃で４０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＨ(３mL)を添加し、５０℃で２時間加熱し、水(３mL)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。沈殿を遠心(４０００rpm、３分間)し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ １：１(５mL)で３回洗浄し、一夜乾燥させた。残留物をアセトニトリルに溶解し、ＨＰＬＣ(３０〜９５％ＭｅＯＨのＨ２Ｏ溶液＋０.１％ＴＦＡ)で精製し、純粋フラクションを凍結乾燥させ、アセトニトリルに溶解し、Ｎａ２ＣＯ３(固体相)で脱塩し、蒸発させて、５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−(２−ピロリジン−１−イルエチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た(１５６mg、６５％)；1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 1.67 - 1.59 (4H, m), 1.72 (3H, s), 2.43 - 2.37 (4H, m), 2.49 - 2.47 (2H, m), 3.38 - 3.33 (2H, m), 6.72 (1H, d), 7.67 - 7.63 (2H, m), 7.71 (1H, d), 7.88 - 7.82 (2H, m), 7.96 - 7.89 (4H, m), 8.07 (1H, s), 9.35 (1H, t); APCI-MS m/z: 561[MH+]
【０１８６】
工程２：
５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−(２−ピロリジン−１−イルエチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１５６mg、０.２８mmol)をアセトニトリル(４mL)に溶解し、ヨードメタン(０.３４６mL、５.５７mmol、２０当量)を添加し、５５℃で一夜加熱した。溶媒を蒸発させ、ｉ−ＰｒＯＨ(４mL)を添加し、５０℃に加熱し、溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＨ(２mL)を添加し、５０℃に加熱し、ｉ−ＰｒＯＨ(４ml)を添加してヒーターを切り、一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をアセトニトリルに溶解し、ＨＰＬＣで３０％〜９５％ＭｅＯＨのＨ２Ｏ溶液の勾配(２５mM ＮＨ４Ａｃ、ｐＨ＝５.２)を２０分間および９５％を１０分間使用して精製した。純粋フラクションを凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た(６５mg、３７％)；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.73 (3H, s), 1.83 (3H, s), 2.09 - 2.01 (4H, m), 3.02 (3H, s), 3.53 - 3.40 (6H, m), 3.68 (2H, q), 6.72 (1H, d), 7.69 - 7.65 (2H, m), 7.73 (1H, d), 7.86 (1H, t), 7.89 (1H, s), 7.96 - 7.91 (4H, m), 8.03 (1H, s), 9.56 (1H, t); APCI-MS m/z: 575[M+]
LC(方法A) rt = 10.5分
LC(方法B) rt = 13.0分
【０１８７】
実施例２
酢酸１−{４−[({５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]ブチル}−１−メチルピロリジニウム
【化１２】
工程１：
中間体Ａおよび４−ピロリジン−１−イルブタン−１−アミンを、実施例１の工程１に記載する方法に準じる方法を使用して反応させて、５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−(４−ピロリジン−１−イルブチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た(１６９mg、６７％)；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.50 - 1.36 (4H, m), 1.63 (4H, dd), 1.73 (3H, s), 2.40 - 2.30 (6H, m), 3.24 (2H, q), 6.72 (1H, d), 7.65 (2H, d), 7.71 (1H, d), 7.87 - 7.81 (2H, m), 7.95 - 7.89 (4H, m), 8.06 (1H, s), 9.30 (1H, t); APCI-MS m/z: 589[MH+]
【０１８８】
工程２：
５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−(４−ピロリジン−１−イルブチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドをヨードメタンと実施例１の工程２に記載する方法に準じる方法を使用して反応させて、表題化合物(７９mg、４２％)を白色固体として得た；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.53 - 1.45 (2H, m), 1.65 (3H, s), 1.72 - 1.66 (2H, m), 1.79 (3H, s), 2.09 - 2.01 (4H, m), 2.95 (3H, s), 3.34 - 3.25 (4H, m), 3.49 - 3.35 (4H, m), 6.72 (1H, d), 7.68 - 7.65 (2H, m), 7.72 (1H, d), 7.89 - 7.83 (2H, m), 7.96 - 7.91 (4H, m), 8.04 (1H, s), 9.36 (1H, t); APCI-MS m/z: 603[M+]
LC(方法A) rt = 10.6分
LC(方法B) rt = 13.1分
【０１８９】
実施例３
酢酸２−[({５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルエタンアミニウム
【化１３】
工程１：
中間体ＡおよびＮ,Ｎ−ジメチルエタン−１,２−ジアミンを、実施例１の工程１に記載する方法に準じる方法を使用して反応させて、５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１５４mg、６７％)を得た；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.72 (3H, s), 2.10 (6H, s), 2.32 (2H, t), 3.36 - 3.32 (2H, m), 6.72 (1H, d), 7.67 - 7.64 (2H, m), 7.71 (1H, d), 7.88 - 7.82 (2H, m), 7.96 - 7.90 (4H, m), 8.07 (1H, s), 9.37 (1H, t); APCI-MS m/z: 535[MH+]
【０１９０】
工程２：
５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドをヨードメタンと実施例１の工程２に記載する方法に準じる方法を使用して反応させて、表題化合物(１０９mg、６２％)を白色固体として得た；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.63 (3H, s), 1.82 (3H, s), 3.08 (9H, s), 3.44 (2H, t), 3.68 (2H, q), 6.72 (1H, d), 7.67 (2H, d), 7.73 (1H, d), 7.85 (1H, t), 7.89 (1H, s), 7.97 - 7.91 (4H, m), 8.03 (1H, s), 9.56 (1H, t); APCI-MS m/z: 549[M+]
LC(方法A) rt = 10.1分
LC(方法B) rt = 12.1分
【０１９１】
実施例４
ヨウ化４−[({５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルブタン−１−アミニウム
【化１４】
工程１：
中間体ＡおよびＮ,Ｎ−ジメチルブタン−１,４−ジアミンを、実施例１の工程１に記載する方法に準じる方法を使用して反応させて、５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−[４−(ジメチルアミノ)ブチル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１３９mg、５８％)を白色固体として得た；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.40 (4H, dq), 1.74 (3H, s), 2.06 (6H, s), 2.15 (2H, t), 3.24 (2H, q), 6.72 (1H, d), 7.67 - 7.64 (2H, m), 7.71 (1H, d), 7.88 - 7.81 (2H, m), 7.95 - 7.89 (4H, m), 8.06 (1H, s), 9.30 (1H, t); APCI-MS m/z: 563[MH+]
【０１９２】
工程２：
５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−[４−(ジメチルアミノ)ブチル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１３９mg、０.２５mmol)をアセトニトリル(４mL)に溶解し、ヨードメタン(０.３０８mL、４.９４mmol、２０当量)を添加し、５５℃で一夜加熱した。溶媒を蒸発させ、ｉ−ＰｒＯＨ(４mL)を添加し、５０℃に加熱し、溶媒を蒸発させ、残留物にＥｔＯＨ(２mL)を添加し、５０℃に加熱し、ｉ−ＰｒＯＨ(４mL)を添加し、ヒーターを切り、一夜撹拌した。
形成した沈殿を濾別し、ｉ−ＰｒＯＨで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(５４mg、３１％収率)；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.47 (2H, quintet), 1.70 - 1.61 (2H, m), 1.79 (3H, s), 3.00 (9H, s), 3.30 - 3.25 (4H, m), 6.72 (1H, d), 7.67 (2H, d), 7.71 (1H, d), 7.89 - 7.82 (2H, m), 7.96 - 7.91 (4H, m), 8.04 (1H, s), 9.35 (1H, t); APCI-MS m/z: 577[M+]
LC(方法A) rt = 10.2分
LC(方法B) rt = 13.1分
【０１９３】
実施例５
ヨウ化１−{３−[({５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]プロピル}−１−メチルピロリジニウム
【化１５】
工程１：
中間体Ａおよび３−ピロリジン−１−イルプロパン−１−アミンを、実施例１の工程１に記載する方法に準じる方法を使用して反応させて、５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−(３−ピロリジン−１−イルプロピル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１８２mg、７４％)を白色固体として得た；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.65 - 1.56 (6H, m), 1.73 (3H, s), 2.39 - 2.32 (6H, m), 3.30 - 3.24 (2H, m), 6.72 (1H, d), 7.67 - 7.64 (2H, m), 7.71 (1H, d), 7.87 - 7.81 (2H, m), 7.95 - 7.89 (4H, m), 8.06 (1H, s), 9.36 (1H, t); APCI-MS m/z: 575[MH+]
【０１９４】
工程２：
５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−(３−ピロリジン−１−イルプロピル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドをヨードメタンと実施例４の工程２に記載する方法に準じる方法を使用して反応させて、表題化合物(１５４mg、６８％)を白色固体として得た；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.82 (3H, s), 1.93 (2H, td), 2.10 - 2.01 (4H, m), 2.94 (3H, s), 3.31 - 3.27 (4H, m), 3.49 - 3.34 (4H, m), 6.72 (1H, d), 7.67 (2H, d), 7.71 (1H, d), 7.88 - 7.83 (2H, m), 7.97 - 7.91 (4H, m), 8.03 (1H, s), 9.40 (1H, t); APCI-MS m/z: 589[M+]
LC(方法A) rt = 10.4分
LC(方法B) rt = 13.1分
【０１９５】
実施例６
ヨウ化３−[({６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−イル}カルボニル)アミノ]−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム
【化１６】
工程１：
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸メチル(ＷＯ２００９／０６１２７１、実施例１中間体に従い合成)およびＮ,Ｎ−ジメチルプロパン−１,３−ジアミンを、実施例１の工程１に記載する方法に準じる方法を使用して反応させて、６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド(５４mg、１９％)を白色固体として得た；APCI-MS m/z: 550 [MH+]。
【０１９６】
工程２：
６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドをヨードメタンと実施例４の工程２に記載する方法に準じる方法を使用して反応させて、表題化合物(２６mg、２４％)を白色固体として得た；1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.91 - 1.83 (2H, m), 1.93 (3H, s), 3.01 (9H, s), 3.30 - 3.23 (4H, m), 6.77 (1H, d), 7.69 (2H, d), 7.78 (1H, d), 7.92 - 7.87 (3H, m), 7.99 - 7.93 (3H, m), 8.93 (1H, t); APCI-MS m/z: 564 [M+]
LC(方法A) rt = 9.5分
LC(方法B) rt = 11.3分
【０１９７】
実施例７
臭化３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム
【化１７】
工程１：
５００mL丸底フラスコ中の５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(中間体Ａ)(９.８５ｇ、２０.００mmol)、Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１,３−ジアミン(３７.８mL、３００.０３mmol)のＥｔＯＨ(１５０mL)懸濁液を加熱還流した。３０分間以内に透明溶液を得た。６時間後、ヒーターを切った。
室温に冷却後溶媒を蒸発させ、橙色結晶性残留物を１５０mLのエタノールから再結晶させた。粗生成物を少量のエタノールで洗浄し、乾燥させて、５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１０ｇ、９１％)を白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.31 (1H, t), 8.07 (1H, s), 7.93 (4H, m), 7.86 (1H, s), 7.84 (1H, t), 7.71 (1H, d), 7.66 (2H, d), 6.72 (1H, d), 3.25 (2H, q), 2.17 (2H, t), 2.07 (6H, s), 1.73 (3H, s), 1.56 (2H, m)。
【０１９８】
工程２：
ステンレス鋼高圧反応器(Parr)に５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１４.７ｇ、２６.８０mmol)およびアセトニトリル(２００mL)を添加し、容器をドライアイス(ＣＯ２)で冷却した。
テフロン管を通してブロモメタン(−３０℃で密度１.９ｇ／mL)(２４.２１mL、４８４.５２mmol)を、ドライアイス・エタノールで冷却した(−７８℃)シリンダー中で凝縮させた。液化ブロモメタンをParr中の混合物に注ぎ、それを密閉し、激しく撹拌しながら、７０℃で一夜加熱した。(得られた圧力は１バール未満であった)。
１８時間後反応器を冷却し、開放し、溶媒を減圧により除去した。残留物を２−プロパノール：エタノール(５：１)の混合物(８０mL)に溶解し、８０℃で１時間加熱し、室温で４時間撹拌した。形成した沈殿を濾別し、２−プロパノール：エタノール(５：１)の混合物３０mLで１回、ヘプタン(３×２０mL)で３回洗浄し、空気乾燥させて、１４.９ｇの白色粉末を得た。
エタノール８０mLをこの固体に添加し、懸濁液を加熱還流し、室温で一夜撹拌した。形成した沈殿を濾別し、少量のエタノールで洗浄し、５０℃で真空下乾燥させて、表題化合物(１０.７ｇ、６２％)を白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, dmso) δ 1.81 (3H, s), 1.90 (2H, m), *(溶媒ピーク中2H), 3.01 (9H, s), 3.26 (2H, m), 6.72 (1H, d), 7.67 (2H, d), 7.71 (1H, d), 7.86 (2H, m), 7.94 (4H, m), 8.04 (1H, s), 9.41 (1H, t); APCI-MS m/z: 563 [M+]
LC(方法A) rt = 8.6分
LC(方法B) rt = 11.8分
【０１９９】
実施例８
酢酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム
臭化３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム(４.２０ｇ、６.５３mmol)(実施例７、工程２の生成物)を、溶離剤としてＣＨ３ＣＮ：２５mM ＮＨ４Ａｃを用いる分取ＨＰＬＣで行うイオン交換により酢酸塩に変換して、表題生成物を薄黄色固体として得た(３.３１ｇ、８１％)。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 1.67 (3H, s), 1.81 (3H, s), 1.85 - 1.94 (2H, m), 3.01 (9H, s), 3.23 - 3.33 (4H, m), 6.72 (1H, d), 7.67 (2H, d), 7.70 (1H, d), 7.83 - 7.88 (2H, m), 7.91 - 7.97 (4H, m), 8.04 (1H, s), 9.41 (1H, t); APCI-MS m/z: 563 [M+]
【０２００】
実施例９
ベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム(形態Ａ)
【化１８】
DOWEX 1X8のカラム(５０−１００メッシュ、Ｃｌ−)(約１０ｇ)を飽和ＮａＨＣＯ３−水溶液(約７０mL)を通すことにより活性化し、Ｈ２Ｏ(１００mL)(溶離剤のｐＨが中性になるまで)およびＭｅＯＨ(４０mL)で洗浄した。酢酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム(３００mg、０.４８mmol、実施例８)をＭｅＯＨ(２mL)に溶解し、溶液をゆっくりカラムに通し、約２０mLのＭｅＯＨを通した。ベンゼンスルホン酸(７６mg、０.４８mmol)を濾液に添加し、溶液を蒸発させ、残留物をＥｔＯＨと共蒸発させ、ＥｔＯＨ(０.５mL)およびＴＨＦ(３.５mL)に溶解した。混合物を５０℃で０.５時間加熱し、室温で週末の間撹拌した。この間に沈殿は形成しなかった。ジエチルエーテル(３mL)を添加し、混合物を室温で撹拌した。１時間後固体が沈殿し始め、スラリーを一夜撹拌した。沈殿を濾別し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た(３００mg、８６％)；1H NMR (400 MHz, dmso) δ 1.81 (3H, s), 1.90 (2H, m), 3.01 (9H, s), 3.27 (4H, m), 6.72 (1H, d), 7.30 (3H, m), 7.59 (2H, m), 7.67 (2H, d), 7.71 (1H, d), 7.85 (2H, m), 7.94 (4H, m), 8.04 (1H, s), 9.41 (1H, t)。
APCI-MS m/z: 563 [M+]
LC(方法A) rt = 9.9分
LC(方法B) rt = 12.6分
【０２０１】
ＸＲＰＤ
ベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム形態ＡのＸＲＰＤ分析は、本物質が、実質的に図１に示すＸＲＰＤを有して結晶性であることを示した。形態Ａの最も顕著なピーク(２θ値)を上に記載する表１に示す。
【０２０２】
吸湿性
上の(xi)に記載したとおりに測定した形態Ａの吸湿性は０.８％(ｗ／ｗ)であった。
【０２０３】
実施例９ａ
ベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム(形態Ａ)
５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例７、工程１に従い合成)(１４.４０ｇ、２６.２５mmol)およびベンゼンスルホン酸メチル(３.８２ml、２８.８８mmol)のアセトン(１２７ml)溶液を５５℃で１８時間加熱した。溶媒を回転蒸発により除去し、泡様残留物を２−プロパノール：エタノール(５：１)の混合物(１００mL)に溶解し、８０℃に加熱し、室温で一夜撹拌した。沈殿を濾別し、２−プロパノール：エタノール(５：１)の混合物(２×２０mL)で２回、ヘプタン(５０mL)で１回洗浄し、空気乾燥させて、１６.９４ｇの白色粉末を得た。固体をさらに５５℃で真空下一夜乾燥させて、表題化合物(１６.７５ｇ、８８％)を灰白色固体として得た；1H NMR (400 MHz, dmso) δ 1.81 (3H, s), 1.90 (2H, m), 3.01 (9H, s), 3.27 (4H, m), 6.72 (1H, d), 7.30 (3H, m), 7.59 (2H, m), 7.67 (2H, d), 7.71 (1H, d), 7.85 (2H, m), 7.94 (4H, m), 8.04 (1H, s), 9.41 (1H, t); APCI-MS m/z: 563 [M+]。
LC(方法A) rt = 9.9分
LC(方法B) rt = 12.6分
【０２０４】
実施例１０
ベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム(形態Ｂ)
バッチ１
ベンゼンスルホン酸メチル(１３.０ml、０.０９９mol、１.１当量)を５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例７、工程１に記載の方法を使用して製造)(４９.４ｇ、９０.０mmol、１.０当量)のアセトン(０.４３４Ｌ、８.８体積)溶液に環境温度で添加した。溶液を５５℃に加熱し、１時間撹拌した。１Ｈ ＮＭＲによるＩＰＣは、反応が終了したことを示し、混合物を環境温度に冷却した。環境温度で一夜撹拌後白色固体が形成した。固体を濾過により回収し、ケーキを冷アセトン(２×１００ml、２×２体積)およびヘプタン(１００ml、２体積)で洗浄し、ケーキから失われる液体が無くなるまで吸引下に乾燥させた。湿った固体を粉末フラスコに移し、回転させながら４０℃で定重量になるまで乾燥させて、４６.５ｇ(理論値の７２％)の表題化合物を得た；1H NMR (400 MHz, dmso) δ 1.81 (3H, s), 1.90 (2H, m), 3.01 (9H, s), 3.27 (4H, m), 6.72 (1H, d), 7.30 (3H, m), 7.59 (2H, m), 7.67 (2H, d), 7.71 (1H, d), 7.85 (2H, m), 7.94 (4H, m), 8.04 (1H, s), 9.41 (1H, t)。
HPLC: 99.53%a/a, NSI >1%
【０２０５】
バッチ２
ベンゼンスルホン酸メチル(６３.１ml、０.４８mol、１.１当量)を、５分間かけて、５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例７、工程１に記載の方法を使用して製造)(２３８ｇ、０.４３３mol、１.０当量)のアセトン(２.０９Ｌ、８.８体積)溶液に３０℃で添加した。溶液を５５℃に加熱し、２時間２０分間撹拌した。１Ｈ ＮＭＲによるＩＰＣは＜３％出発物質を示した。反応混合物を１５℃に冷却し、一夜撹拌した。この間に生成物は沈殿しなかった。溶媒をロータリーエバポレーターで３５℃で除去して、粗生成物を泡状物として得た(３６８ｇ)。粗物質を上のバッチ１のベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム(４６.５ｇ)と合わせた。粗物質を５：１ ２−プロパノール／エタノール(１.９７Ｌ)中で、１時間、還流温度でスラリー化して、懸濁液を冷却し、固体を濾過により回収した。物質がもはや２−プロパノール／エタノール混合物に可溶性でないために、固体の形が変わったように見え、粒子径が大きくなったように見えた。フィルターケーキを５：１ ２−プロパノール／エタノール(２×４００ml)およびヘプタン(１×９００ml)で洗浄し、除去できる溶媒がなくなるまで吸引下に乾燥させた。湿った固体を、定重量になるまで真空オーブンで乾燥させて、表題生成物(３１０ｇ)を得た；1H NMR (400 MHz, dmso) δ 1.81 (3H, s), 1.90 (2H, m), 3.01 (9H, s), 3.27 (4H, m), 6.72 (1H, d), 7.30 (3H, m), 7.59 (2H, m), 7.67 (2H, d), 7.71 (1H, d), 7.85 (2H, m), 7.94 (4H, m), 8.04 (1H, s), 9.41 (1H, t)。
定量的１Ｈ ＮＭＲは９７.３％ｗ／ｗの強度であった
【０２０６】
ＸＲＰＤ
単離したバッチ２のベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム形態ＢのＸ線粉末回折法測定は、固体が実施例９および９ａに記載した形態Ａと比較して異なる結晶形態であることを示した。形態Ｂは実質的に図２に示すＸＲＰＤを有して、結晶性である。形態Ｂの最も顕著なピーク(２θ値)を上に記載する表２に示す。
【０２０７】
吸湿性
上の(xi)に記載したとおりに測定した形態Ｂの吸湿性は０.４％(ｗ／ｗ)であった。
【０２０８】
実施例１１
ベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム(形態Ｂ)
５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(５ｇ、９.１２mmol)およびベンゼンスルホン酸メチル(１.６７ｇ、９.５２mmol)のアセトン(５０mL)溶液を５５℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却後、２−メチルテトラヒドロフラン(５０mL)を添加した。得られた混合物を一夜撹拌した。沈殿を濾過し、真空オーブンで乾燥させて、表題生成物を薄褐色固体として得た(６ｇ、９０％)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (t, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.83 - 7.94 (m, 4 H), 7.73 - 7.83 (m, 2 H), 7.64 (d, 1 H), 7.60 (d, 2 H), 7.46 - 7.56 (m, 2 H), 7.15 - 7.31 (m, 3 H), 6.65 (d, 1 H), 3.14 - 3.24 (m, 4 H), 2.94 (s, 9 H), 1.78 - 1.90 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H)。
【０２０９】
出発物質として使用した５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを次の通り製造した：
３−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)プロパン酸メチル
【化１９】
炭酸水素ナトリウム(３６.３kg、１.７mol当量)、酢酸イソプロピル(１０２.５Ｌ、２.５相対体積)を添加した。３−(トリフルオロメチル)アニリン(４１.０kg、１mol当量、限定試薬)を添加し、酢酸イソプロピルライン濯ぎ液(２０.５Ｌ、０.５相対体積)を添加した。反応物を５℃〜１０℃に冷却した。塩化メチルマロニル(３６.５kg、１.０５mol当量)を温度を１０℃以下に維持しながら添加し、酢酸イソプロピル濯ぎ液(１０.３Ｌ、０.２５相対体積)を添加した。混合物をＨＰＬＣで判断して、反応が完了するまで撹拌した。温度を２０℃に調節し、さらに酢酸イソプロピル(７１.８Ｌ、１.７５相対体積)、水(２０５Ｌ、５相対体積)を添加した。層を分離し、有機層をさらに塩水(４１Ｌ、１相対体積)で抽出した。溶媒を減圧蒸留により酢酸イソプロピルからシクロヘキサンに変えた。種晶添加し、５℃に冷却し、撹拌後、生成物を濾過により単離し、シクロヘキサン(２×４１Ｌ、２×１相対体積)で２回洗浄し、一定重量になるまで乾燥させて、表題化合物(６０.６kg、２３２.２mol、９１％)を得た。
【０２１０】
６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化２０】
３−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)プロパン酸メチル(６２.０kg、１mol当量、限定試薬)、エタノール(３１０Ｌ、５相対体積、５.３相対体積)を添加した。４,４−ジメトキシブタン−２−オン(３７.６kg、１.２mol当量)を添加し、エタノール(１８.６Ｌ、０.３相対体積)でラインを濯ぎ、温度を５０℃に調節した。ナトリウムメトキシド(３０％ｗ／ｗメタノール溶液)(１４１.０kg、３.３mol当量)を、温度を５５℃未満に維持しながら添加した。エタノール(３１.０Ｌ、０.５相対体積)でラインを濯いだ。反応物を、ＨＰＬＣで判断して完了するまで撹拌した。水(１０５.４Ｌ、１.７相対体積)および２９％水酸化ナトリウム水溶液(１７.２kg、０.５２mol当量)を添加した。反応物を６０分間撹拌した。塩酸(３０％ｗ／ｗ)をｐＨが２になるまで添加し、冷却した。生成物を濾過により単離し、水(５×１２４Ｌ、５×２相対体積)で５回洗浄し、真空下で、一定重量になるまで乾燥させて、表題化合物(５０.９kg、１７１.４mol、７３.５％)を得た。
【０２１１】
５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化２１】
酢酸(２６３.７Ｌ、６.８相対体積)に６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(３８.６kg、１mol当量、限定試薬)、ヨウ素(１７.４kg、０.５３mol当量)および濃硫酸(３.７Ｌ、０.１相対体積)を添加した。温度を５０℃〜５５℃に調節し、９０％硝酸(４.１kg、０.６mol当量)を１５分間かけて添加した。反応物を、ＨＰＬＣ分析で判断して完了したと見なされるまで撹拌した。反応物を冷却し、撹拌し、生成物を濾過により回収した。固体を水(２×７７.０Ｌ、２×２相対体積)で２回およびアセトン(２×３８.６kg、２×１相対体積)で２回洗浄した。固体を真空下で、一定重量になるまで乾燥させて、表題化合物(４７.０kg、１１１.０mol、８５.７％)を得た。
【０２１２】
Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２２】
５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(１０ｇ、２３.６４mmol)のＤＭＦ(２０mL)懸濁液に、カルボニルジイミダゾール(５.１４ｇ、３０.７２mmol)のＤＭＦ(３０mL)溶液を４０分間かけて、２５℃で添加した。混合物を３０分間撹拌後、Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１,３−ジアミン(３.６２ｇ、３５.４５mmol)のＤＭＦ(１０mL)を２０分間かけて、２５℃で添加し、４０分間撹拌した。反応完了後、水(１００mL)を２５℃で１時間かけて添加した。得られた懸濁液を４時間撹拌し、濾過した。ケーキを水(５０mL)で洗浄し、真空下、５０℃で１２時間乾燥させて、表題生成物を薄褐色固体として得た(１０ｇ、８３％)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (bs, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 7.82 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.76 (t, J=7.78 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.41 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 3.43 (q, J=6.86 Hz, 2 H), 2.30 - 2.35 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.20 (s, 6 H), 1.74 (p, J=7.28 Hz, 2 H); LCMS m/z: 508 [M+]。
LC(方法C) rt = 2.9分。
【０２１３】
５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２３】
Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１０ｇ、１９.７１mmol)、４−(５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾニトリル(８.９ｇ、２９.５５mmol)、水(０.７１ｇ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１００mL)およびジイソ(is)プロピルエチルアミン(７.６４ｇ、５９.１４mmol)の混合物に窒素を１０分間通気した。上記混合物に１,１’−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(“Ｐｄ−１１８”Johnson Matthey製、６４２.３８mg、９８５.６２μmoles)を添加し、混合物を４０℃で１２時間加熱した。本反応混合物を室温に冷却し、イソプロパノール(１００mL)および水(２００mL)の混合物に添加した。得られた混合物を１８時間撹拌した。沈殿を濾過し、水(５０mL)で洗浄し、真空下、５０℃で１２時間乾燥させて、表題生成物を褐色固体(６.２ｇ、５６％)として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (t, J=5.77 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.92 - 7.98 (m, 3 H), 7.91 (s, 1 H), 7.82 - 7.89 (m, 2 H), 7.72 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 6.73 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 3.26 (q, J=6.86 Hz, 2 H), 2.25 (t, J=6.78 Hz, 2 H), 2.13 (s, 6 H), 1.75 (s, 3 H), 1.59 (p, J=7.03 Hz, 2 H); LCMS m/z: 549 [M+]
LC(方法C) rt = 3.1分
【０２１４】
中間体Ａ：
５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化２４】
２５０mL丸底フラスコ中、５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチル(ＷＯ２００５／０２６１２３、実施例６３(ｂ)に従い合成)(９.０２ｇ、２０mmol)、４−(５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾニトリル(ＷＯ２００９／０６１２７１、実施例１中間体に従い合成)(８.８５ｇ、３０.００mmol)、リン酸水素カリウム三水和物(１３.６９ｇ、６０.００mmol)および１,１’−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(０.９１８ｇ、１.４０mmol)をＤＭＦ(１００mL)に懸濁させ、混合物にアルゴンを通気した。１,１’−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(０.９１８ｇ、１.４０mmol)を添加し、反応混合物を５５℃で激しい撹拌下に加熱した。３０分間および９０分間後にさらに４−(５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾニトリル(１.４ｇ、４.７４mmolおよび２.５ｇ、８.４７mmol)を添加した。
３時間後反応混合物を環境温度に冷却し、氷／水(８００mL)に注ぎ、懸濁液を２時間撹拌した。油状生成物を得た。水を傾捨し、ガム状残留物を水で洗浄した。
残留物を少量のジクロロメタンに溶解し、カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：２〜３：２)でクロマトグラフに付して、９.４５ｇの約１０〜２０％の脱ヨウ素化出発物質を含む表題化合物生成物を得た。
不純生成物をＥｔＯＨ(５０mL)から再結晶して、中間体Ａ(７.５ｇ、７６％)を白色固体として得た；1H NMR (399.988 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t), 1.64 (3H, s), 4.36 (2H, q), 6.55 (1H, d), 7.26 - 7.30 (1H, m), 7.38 (1H, s), 7.52 (2H, dd), 7.68 (1H, t), 7.72 - 7.78 (3H, m), 7.83 (1H, d), 8.16 (1H, s); APCI-MS m/z: 493 [MH+]
【０２１５】
ヒト好中球エラスターゼ消光ＦＲＥＴアッセイ
本アッセイは、血清から精製したヒト好中球エラスターゼ(ＨＮＥ)を使用する(Calbiochem art. 324681; Ref. Baugh, R.J. et al., 1976, Biochemistry. 15, 836-841)。ＨＮＥを、５０％グリセロールを添加した５０mM 酢酸ナトリウム(ＮａＯＡｃ)、５００mM 塩化ナトリウム(ＮａＣｌ)、ｐＨ５.５中、−２０℃で貯蔵した。使用したプロテアーゼ基質はElastase Substrate V FluorogenicであるMeOSuc-AAPV-AMC(Calbiochem art. 324740; Ref. Castillo, M.J. et al., 1979, Anal. Biochem. 99, 53-64)であった。基質をジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中、−２０℃で貯蔵した。アッセイ添加物は次の通りであった：試験化合物および対照を、１００％ＤＭＳＯ中０.２μLで黒色３８４ウェル平底プレート(Greiner 781076)に添加し、アッセイ緩衝液中の１０μL ＨＮＥを０.０１％Triton(商標)X-100界面活性剤と共に添加した。アッセイ緩衝液構成成分は次の通りであった：１００mM トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(ＴＲＩＳ)(ｐＨ７.５)および５００mM ＮａＣｌ。酵素および化合物を室温で１５分間インキュベートした。アッセイ緩衝液中の１０μl基質を添加した。アッセイ物を９０分間、室温でインキュベートした。インキュベーション中のＨＮＥ酵素および基質濃度は、それぞれ０.１７nMおよび１００μMであった。２０μl停止溶液(１４０mM 酢酸、２００mM モノクロロ酢酸ナトリウム、６０mM 酢酸ナトリウム、ｐＨ４.３)の添加によりアッセイを停止させた。蛍光をWallac EnVision 2102 Multilabel Reader装置で、次の設定で読んだ：励起３８０nm、放出４６０nm。ＩＣ５０値を、モデル２０３を使用したXlfit曲線適合により決定した。
【０２１６】
上の評価により試験したとき、実施例の化合物は、ヒト好中球エラスターゼ活性阻害について５μM(マイクロモル濃度)未満、好適には１μM未満のＩＣ５０値を示し、本発明の化合物が有用な治療特性を有することが期待されることを示す。結果の例を下の表に示し、表中ＩＣ５０値は、特定の化合物について測定したＩＣ５０値のgeomeanを表し、“ｎ”は化合物を試験した回数を意味する：
【表５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
〔式中、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７はフェニル環またはピリジニル環であり、該環はフルオロ、クロロまたはＣＮで４位(パラ位)を置換されており；
ＸはＮまたはＣＲ２(ここで、Ｒ２はＨまたはフルオロである)であり；
Ｒ３はフッ素、塩素およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニル基であり；
ＬはＣ２−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるか；またはＲ４およびＲ５は相互に結合して、ＮＲ４Ｒ５基が５員または６員環状アンモニウム基を表すように一体となってよく；
Ｙは薬学的に許容されるアニオンである。〕
の化合物。
【請求項２】
ＸがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がトリフルオロメチルで３位(メタ位)を置換されているフェニル基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立してＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ５が相互に結合して、ＮＲ４Ｒ５基が５員または６員環状アンモニウム基を表すように一体となり；Ｒ６がＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７が４−シアノフェニル基である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
次のものから選択される、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物：
１−{２−[({５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]エチル}−１−メチルピロリジニウムＹ；
１−{４−[({５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]ブチル}−１−メチルピロリジニウムＹ；
２−[({５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルエタンアミニウムＹ；
４−[({５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルブタン−１−アミニウムＹ；
１−{３−[({５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]プロピル}−１−メチルピロリジニウムＹ；
３−[({６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−イル}カルボニル)アミノ]−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムＹ；および
３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムＹ；
(ここで、Ｙは薬学的に許容されるアニオンである)。
【請求項９】
３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムＹ；
(ここで、Ｙは薬学的に許容されるアニオンである)
である、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１０】
ベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムである、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１１】
ベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム形態Ｂである、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１３】
治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１４】
好中球エラスターゼ活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置用医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１５】
炎症性疾患または状態を処置するまたはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に請求項１〜１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
炎症性疾患の処置のための請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物および他の治療薬を含む組合せ製品であって、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物および他の治療薬を同時にまたは逐次的にまたは組合せ製剤として投与する、組合せ製品。
【請求項１７】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって：
式(II)：
【化２】
の化合物と式(III)：
【化３】
の化合物を反応させ
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ、ＬおよびＸは請求項１に定義したとおりであるが、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることがある〕；
その後場合により：
ｉ) 保護基を除去し；および／または
ii) 薬学的に許容されるアニオンと薬学的に許容される塩を形成させる
ことを含む、方法。
【請求項１８】
式(II)：
【化４】
〔式中、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７はフェニル環またはピリジニル環であり；該環はフルオロ、クロロまたはＣＮで４位(パラ位)を置換されており；
ＸはＮまたはＣＲ２(ここで、Ｒ２はＨまたはフルオロである)であり；
Ｒ３はフッ素、塩素およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニル基であり；
ＬはＣ２−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ４およびＲ５は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるか；またはＲ４およびＲ５は相互に結合して、ＮＲ４Ｒ５基が５員または６員環状基を表すように一体となってよい。〕
の化合物またはその塩。
【請求項１９】
式(VIII')：
【化５】
〔式中、
Ｒ１’はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ＸはＮまたはＣＲ２(ここで、Ｒ２はＨまたはフルオロである)であり；
ＬはＣ２−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ４’およびＲ５’は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるか；またはＲ４’およびＲ５’は、ＮＲ４’Ｒ５’基が一体となって１個の窒素および場合により１個、２個または３個の酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を含む５員または６員の飽和または部分的に飽和の非芳香族性ヘテロシクリル環を表すように一体となってよく；
Ｒ９はハロである。〕
の化合物またはその塩。
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
〔式中、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７はフェニル環またはピリジニル環であり、該環はフルオロ、クロロまたはＣＮで４位(パラ位)を置換されており；
ＸはＮまたはＣＲ２(ここで、Ｒ２はＨまたはフルオロである)であり；
Ｒ３はフッ素、塩素およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニル基であり；
ＬはＣ２−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるか；またはＲ４およびＲ５は相互に結合して、ＮＲ４Ｒ５基が５員または６員環状アンモニウム基を表すように一体となってよく；
Ｙは薬学的に許容されるアニオンである。〕
の化合物。
【請求項２】
ＸがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がトリフルオロメチルで３位(メタ位)を置換されているフェニル基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々独立してＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ５が相互に結合して、ＮＲ４Ｒ５基が５員または６員環状アンモニウム基を表すように一体となり；Ｒ６がＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７が４−シアノフェニル基である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
次のものから選択される、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物：
１−{２−[({５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]エチル}−１−メチルピロリジニウムＹ；
１−{４−[({５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]ブチル}−１−メチルピロリジニウムＹ；
２−[({５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルエタンアミニウムＹ；
４−[({５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルブタン−１−アミニウムＹ；
１−{３−[({５−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]プロピル}−１−メチルピロリジニウムＹ；
３−[({６−[１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４−ジヒドロピラジン−２−イル}カルボニル)アミノ]−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムＹ；および
３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムＹ；
(ここで、Ｙは薬学的に許容されるアニオンである)。
【請求項９】
３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムＹ；
(ここで、Ｙは薬学的に許容されるアニオンである)
である、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１０】
ベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウムである、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１１】
ベンゼンスルホン酸３−(５−(１−(４−シアノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム形態Ｂである、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１３】
治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１４】
好中球エラスターゼ活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置用医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１５】
炎症性疾患または状態を処置するまたはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に請求項１〜１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
炎症性疾患の処置のための請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物および他の治療薬を含む組合せ製品であって、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物および他の治療薬を同時にまたは逐次的にまたは組合せ製剤として投与する、組合せ製品。
【請求項１７】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって：
式(II)：
【化２】
の化合物と式(III)：
【化３】
の化合物を反応させ
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ、ＬおよびＸは請求項１に定義したとおりであるが、必要に応じていずれかの官能基が保護されていることがある〕；
その後場合により：
ｉ) 保護基を除去し；および／または
ii) 薬学的に許容されるアニオンと薬学的に許容される塩を形成させる
ことを含む、方法。
【請求項１８】
式(II)：
【化４】
〔式中、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７はフェニル環またはピリジニル環であり；該環はフルオロ、クロロまたはＣＮで４位(パラ位)を置換されており；
ＸはＮまたはＣＲ２(ここで、Ｒ２はＨまたはフルオロである)であり；
Ｒ３はフッ素、塩素およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニル基であり；
ＬはＣ２−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ４およびＲ５は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるか；またはＲ４およびＲ５は相互に結合して、ＮＲ４Ｒ５基が５員または６員環状基を表すように一体となってよい。〕
の化合物またはその塩。
【請求項１９】
式(VIII')：
【化５】
〔式中、
Ｒ１’はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ＸはＮまたはＣＲ２(ここで、Ｒ２はＨまたはフルオロである)であり；
ＬはＣ２−Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ４’およびＲ５’は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるか；またはＲ４’およびＲ５’は、ＮＲ４’Ｒ５’基が一体となって１個の窒素および場合により１個、２個または３個の酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を含む５員または６員の飽和または部分的に飽和の非芳香族性ヘテロシクリル環を表すように一体となってよく；
Ｒ９はハロである。〕
の化合物またはその塩。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１３−５０６６４９（Ｐ２０１３−５０６６４９Ａ）
【公表日】平成２５年２月２８日（２０１３．２．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３１５００（Ｐ２０１２−５３１５００）
【出願日】平成２２年９月２２日（２０１０．９．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／０５１５８９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３９５２８
【国際公開日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年２月２８日（２０１３．２．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月２２日（２０１０．９．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／０５１５８９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３９５２８
【国際公開日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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