抗菌性の［３．１．０］二環式オキサゾリジノン誘導体
本発明は、ここに記載された式Iおよび式IIの、抗菌剤である一定の[3.1.0]ビシクロオキサゾリジノン誘導体、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ、これらを含有する薬学的組成物、それらを使用する方法、およびこれら化合物を調製するための方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
ここで、
Aは、次式の構造i、ii、iii、またはivであり
【化２】
上記式iiiにおける破線は、任意の二重結合を表す：
nは、0または1であり；
Xは、NまたはCHであり；
Yは、N、O、またはSであり；
Zは、NHC(=O)R1、NHC(=S)R1、CONHR1、NHC(=NCN)R1、NH-het1、O-het1、S-het1またはhet2であり；
R1は、H、NH2、NHC1-4アルキル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、(CH2)mC(=O)C1-4アルキル、OC1-4アルキル、SC1-4アルキル、(CH2)mC3-6シクロアルキル、CH=CH-アリール、CH=CH-het1、CH2C(=O)-アリール、またはCH2C(=O)-het1であり；
R2およびR3は、独立にHまたはFであり；
R4およびR5は、独立にH、Cl、F、CH3、NH2、またはOHであり；
R6およびR7は、独立にH、F、OH、C1-4アルキル、またはC1-4ヘテロアルキルであり；
R8は、H、F、OH、CN、NR10R11、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4ヘテロアルキル、アリール、het1、OC1-4アルキル、C1-4アルキルOR10、C1-4アルキルNR10R11、O(C=O)C1-4アルキル、C(=O)C1-4アルキル、C(=O)OH、C(=O)NR10OR11、C(=NOC1-4アルキル)H、C(=NOC1-4アルキル)C1-4アルキル、C(=O) het1、C(=NOC1-4アルキル)het1、(CH2)mC(=O)NR10R11、NR10CONR10R11、NR10C(=O)C1-4アルキル、NR10C(=O)C3-6シクロアルキル、NR10C(=O)OH、NR10C(=O)H、またはOC1-4アルキルCONR10R11であり；
但し、YがOまたはSであるときは、R8は存在せず；
更に、
各R10およびR11は、独立に、H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、het1、C(=O)アリール、C(=O)het1、SO2C1-4アルキル、またはSO2NH2であり；
het1は、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を有する、C-で結合された5員または6員の複素環であり；
het2は、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を有する、N-で結合またはC-で結合された5員または6員の複素環であり；
各mは、独立に0、1、または2であり；
但し、更なる条件として、ZがNHC(=O)R1またはNHC(=S)R1であり；nが1であり；Aが構造（i）であり；R2、R3、R6およびR7がHであり；XがNであり；YがNであるときは、R8はC(=O)het1ではなく；
また、ZがNHC(=O)R1またはNHC(=S)R1であり；nが1であり；Aが構造（i）であり；R2、R3、R6およびR7がHであり；XがNであり；YがNであり；R8がNR10R11またはC1-4アルキルNR10R11であるときは、R10およびR11はhet1、アリール、C(=O)アリール、またはC(=O)het1ではない。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Aが下記構造（i）、（ii）または（iii）の光学的立体配置である化合物。
【化３】
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、Aが下記構造（i）の光学的立体配置である化合物。
【化４】
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、R1がC1-4アルキルである化合物。
【請求項５】
請求項３に記載の化合物であって、R1がメチル、ジフルオロメチル、エチル、2-フルオロエチル、または2,2-ジフルオロエチルである化合物。
【請求項６】
請求項３に記載の化合物であって、R4およびR5が独立にHまたはFである化合物。
【請求項７】
請求項３に記載の化合物であって、R6およびR7がHである化合物。
【請求項８】
請求項３に記載の化合物であって、R8がHである化合物。
【請求項９】
請求項３に記載の化合物であって、nが0である化合物。
【請求項１０】
下記からなる群から選択される請求項３に記載の化合物：
N-({(5S)-3-[3,5-ジフルオロロ-4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド；
N-({(5S)-3-[3,5-ジフルオロロ-4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)プロパンアミド；
N-({(5S)-3-[4-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド；
N-({(5S)-3-[4-(6-アセチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド；
N-({(5S)-3-[4-(6-メトキシアセチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド；
2-[3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}2-フルオロフェニル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-2-オキソエチルアセテート；および
N-((5S)-3-{3,5-ジフルオロ-4-[エキソ-(1R,5S)-6-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-フェニル}-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル)-アセタミド。
【請求項１１】
哺乳動物における細菌感染の治療方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、前記請求項１の化合物が薬学的組成物の形態で、経口的に、非経腸的に、経皮的に、または局所的に、前記哺乳動物に投与される方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法であって、前記化合物は、約0.1〜約100 mg／kg体重／日の量で投与される方法。
【請求項１４】
請求項１１に記載の方法であって、前記化合物は、約1〜約50 mg／kg体重／日の量で投与される方法。
【請求項１５】
請求項１１に記載の細菌感染の治療方法であって、前記感染が皮膚感染である方法。
【請求項１６】
請求項１１に記載の細菌感染の治療方法であって、前記感染が眼感染である方法。
【請求項１７】
請求項１の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含有してなる薬学的組成物。
【請求項１】
次式の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
ここで、
Aは、次式の構造i、ii、iii、またはivであり
【化２】
上記式iiiにおける破線は、任意の二重結合を表す：
nは、0または1であり；
Xは、NまたはCHであり；
Yは、N、O、またはSであり；
Zは、NHC(=O)R1、NHC(=S)R1、CONHR1、NHC(=NCN)R1、NH-het1、O-het1、S-het1またはhet2であり；
R1は、H、NH2、NHC1-4アルキル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、(CH2)mC(=O)C1-4アルキル、OC1-4アルキル、SC1-4アルキル、(CH2)mC3-6シクロアルキル、CH=CH-アリール、CH=CH-het1、CH2C(=O)-アリール、またはCH2C(=O)-het1であり；
R2およびR3は、独立にHまたはFであり；
R4およびR5は、独立にH、Cl、F、CH3、NH2、またはOHであり；
R6およびR7は、独立にH、F、OH、C1-4アルキル、またはC1-4ヘテロアルキルであり；
R8は、H、F、OH、CN、NR10R11、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4ヘテロアルキル、アリール、het1、OC1-4アルキル、C1-4アルキルOR10、C1-4アルキルNR10R11、O(C=O)C1-4アルキル、C(=O)C1-4アルキル、C(=O)OH、C(=O)NR10OR11、C(=NOC1-4アルキル)H、C(=NOC1-4アルキル)C1-4アルキル、C(=O) het1、C(=NOC1-4アルキル)het1、(CH2)mC(=O)NR10R11、NR10CONR10R11、NR10C(=O)C1-4アルキル、NR10C(=O)C3-6シクロアルキル、NR10C(=O)OH、NR10C(=O)H、またはOC1-4アルキルCONR10R11であり；
但し、YがOまたはSであるときは、R8は存在せず；
更に、
各R10およびR11は、独立に、H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、het1、C(=O)アリール、C(=O)het1、SO2C1-4アルキル、またはSO2NH2であり；
het1は、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を有する、C-で結合された5員または6員の複素環であり；
het2は、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を有する、N-で結合またはC-で結合された5員または6員の複素環であり；
各mは、独立に0、1、または2であり；
但し、更なる条件として、ZがNHC(=O)R1またはNHC(=S)R1であり；nが1であり；Aが構造（i）であり；R2、R3、R6およびR7がHであり；XがNであり；YがNであるときは、R8はC(=O)het1ではなく；
また、ZがNHC(=O)R1またはNHC(=S)R1であり；nが1であり；Aが構造（i）であり；R2、R3、R6およびR7がHであり；XがNであり；YがNであり；R8がNR10R11またはC1-4アルキルNR10R11であるときは、R10およびR11はhet1、アリール、C(=O)アリール、またはC(=O)het1ではない。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Aが下記構造（i）、（ii）または（iii）の光学的立体配置である化合物。
【化３】
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、Aが下記構造（i）の光学的立体配置である化合物。
【化４】
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、R1がC1-4アルキルである化合物。
【請求項５】
請求項３に記載の化合物であって、R1がメチル、ジフルオロメチル、エチル、2-フルオロエチル、または2,2-ジフルオロエチルである化合物。
【請求項６】
請求項３に記載の化合物であって、R4およびR5が独立にHまたはFである化合物。
【請求項７】
請求項３に記載の化合物であって、R6およびR7がHである化合物。
【請求項８】
請求項３に記載の化合物であって、R8がHである化合物。
【請求項９】
請求項３に記載の化合物であって、nが0である化合物。
【請求項１０】
下記からなる群から選択される請求項３に記載の化合物：
N-({(5S)-3-[3,5-ジフルオロロ-4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド；
N-({(5S)-3-[3,5-ジフルオロロ-4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)プロパンアミド；
N-({(5S)-3-[4-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド；
N-({(5S)-3-[4-(6-アセチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド；
N-({(5S)-3-[4-(6-メトキシアセチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド；
2-[3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}2-フルオロフェニル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-2-オキソエチルアセテート；および
N-((5S)-3-{3,5-ジフルオロ-4-[エキソ-(1R,5S)-6-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-フェニル}-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル)-アセタミド。
【請求項１１】
哺乳動物における細菌感染の治療方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、前記請求項１の化合物が薬学的組成物の形態で、経口的に、非経腸的に、経皮的に、または局所的に、前記哺乳動物に投与される方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法であって、前記化合物は、約0.1〜約100 mg／kg体重／日の量で投与される方法。
【請求項１４】
請求項１１に記載の方法であって、前記化合物は、約1〜約50 mg／kg体重／日の量で投与される方法。
【請求項１５】
請求項１１に記載の細菌感染の治療方法であって、前記感染が皮膚感染である方法。
【請求項１６】
請求項１１に記載の細菌感染の治療方法であって、前記感染が眼感染である方法。
【請求項１７】
請求項１の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含有してなる薬学的組成物。
【公表番号】特表２００６−５０８９３４（Ｐ２００６−５０８９３４Ａ）
【公表日】平成１８年３月１６日（２００６．３．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４３２８８（Ｐ２００４−５４３２８８）
【出願日】平成１５年１０月３日（２００３．１０．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２８５６０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３３４５１
【国際公開日】平成１６年４月２２日（２００４．４．２２）
【出願人】（５００２２７１４１）ファーマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年３月１６日（２００６．３．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月３日（２００３．１０．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２８５６０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３３４５１
【国際公開日】平成１６年４月２２日（２００４．４．２２）
【出願人】（５００２２７１４１）ファーマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー (1)
【Ｆターム（参考）】
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