新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
【課題】 ＣＯＭＴ阻害作用を有する新規な化合物を提供する。
【解決手段】 一般式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素、低級アシル、低級アルコキシカルボニル等であり；Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素、低級アルキル、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいアロイルであり；Ａは、結合または低級アルキレンであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ等である〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途を提供する。本発明の化合物は優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するので、パーキンソン病等の治療または予防剤として有用である。
【解決手段】 一般式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素、低級アシル、低級アルコキシカルボニル等であり；Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素、低級アルキル、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいアロイルであり；Ａは、結合または低級アルキレンであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ等である〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途を提供する。本発明の化合物は優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するので、パーキンソン病等の治療または予防剤として有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害作用を有する新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病は中高年齢者に好発する進行性の神経変性疾患であり、高齢化社会の進展とともにその患者数が増加している。パーキンソン病は、安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害などの協調性運動機能障害を主症状とする疾患であり、その病因は中脳黒質ドパミン性神経細胞の変性による線条体ドパミンの欠乏に起因すると考えられている。このようなことから、パーキンソン病の治療薬として、Ｌ−ドパおよびドパミンレセプター刺激薬などが使用されている。
【０００３】
Ｌ−ドパは、ドパミンの前駆物質であり、脳内でドパミンに代謝されて効果を示す薬剤であるが、血中半減期が非常に短い欠点を有する。そのため、Ｌ−ドパは、通常Ｌ−ドパの代謝酵素阻害剤である、末梢性芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤および／またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤とともに使用されている。カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、ＣＯＭＴと称する）は、その補酵素であるＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンからカテコール基質へのメチル基の転送を触媒する酵素であり、この酵素を阻害することによりＬ−ドパから３−Ｏ−メチル−Ｌ−ドパへの代謝が阻害され、Ｌ−ドパの血中半減期が増加し、さらには血液脳関門を透過するＬ−ドパ量が増加することが知られている。このようにＣＯＭＴ阻害剤は、Ｌ−ドパと一緒に投与することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させ、その作用時間を延長させることが知られている（例えば、非特許文献１参照）。
【０００４】
ＣＯＭＴ阻害剤は、また、尿中ナトリウム排泄促進作用を有するので高血圧症の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献２参照）。ＣＯＭＴ阻害剤は、また、うつ病の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献３参照）。
【０００５】
近年、種々のＣＯＭＴ阻害剤が報告されている。今日まで知られている最も強力なＣＯＭＴ阻害剤は、トルカポン（３，４−ジヒドロキシ−４’−メチル−５−ニトロベンゾフェノン，特許文献１参照）およびエンタカポン（（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド，特許文献２参照）であり、これら２剤がパーキンソン病患者に使用されている。しかしながら、トルカポンは、重篤な肝機能障害が認められたことから、厳重な肝機能の監視下での投与が必要とされている（例えば、非特許文献５参照）。また、エンタカポンは、トルカポンに比べて効果が弱く、さらに作用持続時間が短い問題点を有している（例えば、非特許文献６参照）。このようなことから、安全性が高く、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有する、新規なＣＯＭＴ阻害剤が望まれている。
【０００６】
Borgulya J.らは、ＣＯＭＴ阻害作用を有するカテコール誘導体として、５−メタンスルホニル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを報告している（例えば、非特許文献４参照）。しかしながら当該化合物のＣＯＭＴ阻害活性は十分ではない。
【非特許文献１】Nutt J.G.ら，「Lancet」, 1998年, 351巻, 9111号, p.1221-1222
【非特許文献２】Eklof A.C.ら, 「Kidney Int.」, 1997年, 52巻, 3号, p.742-747
【非特許文献３】Moreau J.L.ら, 「Behav. Pharmacol.」, 1994年, 5巻, 3号, p.344-350
【非特許文献４】Borgulya J.ら， 「Helvetica Chimica Acta」， 1989年， 72巻， p.952-968
【非特許文献５】Benabou R.ら, 「Expert Opin. Drug Saf.」, 2003年, 2巻, 3号, p.263-267
【非特許文献６】Forsberg M.ら, 「J. Pharmacol. Exp. Ther.」, 2003年, 304巻, 2号, p.498-506
【特許文献１】欧州特許出願公開第２３７９２９号明細書
【特許文献２】英国特許出願公開第２２００１０９号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有し、好ましくは高い安全性を有する新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表されるカテコール誘導体が、優れたＣＯＭＴ阻害作用し、さらには高い安全性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化２】
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２を表すか、あるいはＲ１およびＲ２が一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される１〜３個の基で置換されるアリール基、または
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される１〜３個の基で環が置換されるアロイル基であり；
Ａは、結合または低級アルキレン基であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｓ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）シクロアルキル基、
ｆ）低級アルコキシ基、
ｇ）ハロ低級アルコキシ基、
ｈ）ヒドロキシ基、
ｉ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｊ）カルボキシ基、
ｋ）低級アルコキシカルボニル基、
ｌ）シクロアルキルオキシカルボニル基、
ｍ）低級アシル基、
ｎ）低級アルキルスルホニル基、
ｏ）シアノ基、
ｐ）ニトロ基、
ｑ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
ｒ）−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、または
ｓ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアリール基を表すか、
あるいは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち２つが隣接する場合、それらが結合して、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を表すか、あるいはＲ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し；
ｍは、１または２であり；
ｎは、３または４である〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【００１０】
また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【００１１】
また、本発明は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤に関する。
【００１２】
また、本発明は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬に関する。
【００１３】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
【００１４】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９においては、フッ素原子または塩素原子が好適である。
【００１５】
「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状のＣ１−６アルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２においては、Ｃ１−４アルキルが好適であり、メチル基がさらに好適である
【００１６】
「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基などが挙げられ、好適にはジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基である。
【００１７】
「シクロアルキル基」とは、３〜７員の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。
【００１８】
「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状のＣ１−６アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９においては、Ｃ１−４アルコキシが好適であり、メトキシ基がさらに好適である。
【００１９】
「ハロ低級アルコキシ基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基を意味し、例えば、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基などが挙げられる。
【００２０】
「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基などが挙げられる。
【００２１】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、（低級アルコキシ）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００２２】
「シクロアルキルオキシカルボニル基」とは、（シクロアルキル）−Ｏ−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基などを意味する。
【００２３】
「低級アシル基」とは、（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基などが挙げられる。
【００２４】
「低級アルキルスルホニル基」とは、（低級アルキル）−ＳＯ２−で表される基を意味し、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基などが挙げられ、好適にはメタンスルホニル基である。
【００２５】
「アリール基」とは、炭素数６〜１０個の芳香族炭化水素を意味し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が挙げられ、好適にはフェニル基である。
【００２６】
「アラルキル基」とは、アリール基で置換された低級アルキル基を意味し、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。
【００２７】
「アロイル基」とは、（アリール）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、ベンゾイル基、１−ナフチルカルボニル基、２−ナフチルカルボニル基などが挙げられ、好適にはベンゾイル基である。
【００２８】
「アリールスルホニル基」とは、（アリール）−ＳＯ２−で表される基を意味し、好適にはベンゼンスルホニル基である。
【００２９】
「環状アミノ基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含んでもよい、５〜７員の環状アミンを意味し、例えば、１−ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基などが挙げられる。当該環状アミノ基は、必要に応じて１〜２個の低級アルキル基で置換されてもよい。
【００３０】
「低級アルキレン基」とは、炭素数１〜６を有する、２価の直鎖または分岐鎖状の飽和炭化水素鎖を意味する。当該低級アルキレン基の具体例として、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−などの基が挙げられる。Ａにおける好適な低級アルキレン基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００３１】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。さらに本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
【００３２】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
【００３３】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のひとつの実施態様において、
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、水素原子であり；
Ｒ３は、好ましくは、水素原子であり、
Ｒ４は、好ましくは、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される１〜３個の基で置換されるアリール基、または
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される１〜３個の基で環が置換されるアロイル基であり、
さらに好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、水素原子であり；
Ａは、好ましくは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、さらに好ましくは、結合であり；あるいは
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、好ましくは、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）ヒドロキシ基、
ｇ）カルボキシ基、
ｈ）低級アルコキシカルボニル基、
ｉ）シアノ基、
ｊ）ニトロ基、
ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、または
ｌ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアリール基を表すか、
あるいは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち２つが隣接する場合、それらが結合して、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を形成し、
さらに好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、またはニトロ基である。
【００３４】
本発明の好ましい実施態様では、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子である。
【００３５】
本発明のさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子であり、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｒ４は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される１〜３個の基で置換されるアリール基、または
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される１〜３個の基で環が置換されるアロイル基である。
【００３６】
本発明のさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子であり、
Ｒ３およびＲ４は、水素原子であり、
【００３７】
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子であり、
Ｒ３およびＲ４は、水素原子であり、
Ａは、結合である。
【００３８】
本発明の特に好ましい実施態様では、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子であり、
Ｒ３およびＲ４は、水素原子であり、
Ａは、結合であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）ヒドロキシ基、
ｇ）カルボキシ基、
ｈ）低級アルコキシカルボニル基、
ｉ）シアノ基、
ｊ）ニトロ基、
ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、または
ｌ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアリール基を表すか、
あるいは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち２つが隣接する場合、それらが結合して、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を形成する。
【００３９】
本発明の好ましい実施態様の具体例は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である：
５−（３−クロロフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
３−ニトロ−５−（４−メチルフェニルメタンスルホニル）ベンゼン−１，２−ジオール；
３−ニトロ−５−（３−メチルフェニルメタンスルホニル）ベンゼン−１，２−ジオール；
５−（２，３−ジクロロフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
５−（３，４−ジクロロフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
３−ニトロ−５−フェニルメタンスルホニルベンゼン−１，２−ジオール；
３−ニトロ−５−［２−（４−ニトロフェニル）エタンスルホニル］ベンゼン−１，２−ジオール；および
５−（３−クロロ−４−メチルフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール。
【００４０】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１〜６に示す方法により製造することができる。
【００４１】
【化３】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＡは、前記と同義であり；Ｌ１は臭素原子、ヨウ素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基などの脱離基を表し；Ｒ２０は、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２を表し、Ｂｎはベンジル基を表す。）
【００４２】
工程１−１
アリールチオール（X）と化合物（XI）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下に縮合させることにより、チオエーテル誘導体（XII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜１００℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。
【００４３】
工程１−２
チオエーテル誘導体（XII）を、適切な溶媒中、酸化剤を用いて酸化することにより、スルホン誘導体（XIII）が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、アセトン、酢酸、水などが挙げられる。酸化剤としては、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、オキソン（登録商標）、過酸化水素水、過ホウ酸ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。
【００４４】
工程１−３
スルホン誘導体（XIII）のベンジル基を、適切な溶媒（例えば、塩化メチレン、酢酸、トルエンなど）中、酸またはルイス酸（例えば、臭化水素、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化チタンなど）を用いて除去することにより、ニトロカテコール誘導体（Ia）が得られる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常１５分〜２４時間である。
【００４５】
工程１−４
化合物（Ia）を、アシル化剤を用いてアシル化することにより、化合物（Ib）が得られる。このようなアシル化は、当業者には周知であり、例えば、T.W.GreeneおよびP.G.H.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」第４版に記載された方法に従って行うことができる。
【００４６】
【化４】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＡおよびＬ１は、前記と同義である。）
【００４７】
工程２−１
アリールチオール（XIV）と化合物（XI）を、工程１−１と同様にして縮合させることによりチオエーテル誘導体（XV）が得られる。
【００４８】
工程２−２
チオエーテル誘導体（XV）を、工程１−２と同様にして酸化することにより、スルホン誘導体（XVI）が得られる。
【００４９】
工程２−３
スルホン誘導体(XVI)を、不活性溶媒中、脱メチル化剤を用いて脱メチル化することにより、化合物（Ia）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、酢酸エチル、ピリジン、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。脱メチル化剤としては、例えば、塩化アルミニウム−ピリジンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、２０℃〜１２０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００５０】
【化５】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＡおよびＬ１は、前記と同義である。）
【００５１】
工程３−１
アリールチオール（XVII）と化合物（XI）を、工程１−１と同様にして縮合させることによりチオエーテル誘導体（XVIII）が得られる。
【００５２】
工程３−２
チオエーテル誘導体（XVIII）を、工程１−２と同様にして酸化することにより、スルホン誘導体（XIX）が得られる。
【００５３】
工程３−３
スルホン誘導体(XIX)のメトキシ基を、工程２−３と同様にして脱メチル化することにより、化合物(Ia)が得られる。
【００５４】
【化６】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＢｎおよびＡは前記と同義であり、Ｌ２は臭素原子、ヨウ素原子などの脱離基を表す。）
【００５５】
工程４−１
チオール（XXI）および化合物(XX)を、不活性溶媒中、塩基、金属触媒および配位子の存在下に縮合させることにより、チオエーテル誘導体（XII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ−メチルピロリジノン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、トルエンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどが挙げられる。金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ヨウ化第一銅などが挙げられる。配位子としては、例えば、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、８０℃〜１３０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
以下、工程１−２および１−３と同様にして、酸化、脱ベンジル化を行うことにより、チオエーテル誘導体（XII）を化合物(Ia)に変換することができる。
【００５６】
【化７】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ａ、ＢｎおよびＬ１は、前記と同義である。）
【００５７】
工程５−１
アリールチオール（XXII）と化合物（XI）を、工程１−１と同様にして縮合させることによりチオエーテル誘導体（XXIII）が得られる。
【００５８】
工程５−２
チオエーテル誘導体（XXIII）を、工程１−２と同様にして酸化することにより、スルホン誘導体（XXIV）が得られる。
【００５９】
工程５−３
スルホン誘導体（XXIV）のベンジル基を、不活性溶媒（例えば、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中、水素雰囲気下、金属触媒（例えば、パラジウム炭素、酸化白金など）の存在下に除去することにより、フェノール誘導体（XXV）が得られる。その反応温度は、通常、室温〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分〜１２時間である。
また、この脱ベンジル化は、スルホン誘導体（XXIV）を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、トルエンなど）中、酸またはルイス酸（例えば、臭化水素、塩化アルミニウム、四塩化チタンなど）を用いて処理することによっても行うこともできる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常１５分〜２４時間である。
【００６０】
工程５−４
フェノール誘導体（XXV）を、不活性溶媒中、ニトロ化剤を用いニトロ化することにより、ニトロフェノール誘導体(XIX)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸、テトラヒドロフランなどが挙げられる。ニトロ化剤としては、例えば、硝酸、発煙硝酸、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、−２０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜１２時間である。
以下、ニトロフェノール誘導体(XIX)を、工程２−３と同様にして脱メチル化することにより化合物（Ia）が得られる。
【００６１】
【化８】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＡおよびＬ１は前記と同義であり、Ｐ１はt-ブチルジフェニルシリル（ｔ−ＢｕＰｈ２Ｓｉ）またはメトキシメチル（ＭＯＭ）を表す。）
【００６２】
工程６−１
アリールチオール（XXVI）と化合物（XI）を、工程１−１と同様にして縮合させることによりチオエーテル誘導体（XXVII）が得られる。
【００６３】
工程６−２
チオエーテル誘導体（XXVII）を、工程１−２と同様にして酸化することによりスルホン誘導体（XXVIII）が得られる。
【００６４】
工程６−３
スルホン誘導体(XXVIII)を、不活性溶媒中、脱メチル化剤を用いて脱メチル化することにより、化合物（XXIX）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレンなどが挙げられる。脱メチル化剤としては、例えば、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素などが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。
【００６５】
工程６−４
カテコール誘導体(XXIX)を、不活性溶媒中、塩基の存在下に保護化剤を用いて保護することにより、化合物（XXX）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどが挙げられる。塩基としては、例えば、イミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどが挙げられる。保護化剤としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン、クロロメチルメチルエーテルなどが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、３０分〜２４時間である。
【００６６】
工程６−５
化合物(XXX)を、工程５−４と同様にしてニトロ化することによりニトロフェノール誘導体(XXXI)が得られる。
【００６７】
工程６−６
ニトロフェノール誘導体(XXXI)の保護基を適切な溶媒（例えば、エタノール、酢酸エチルなど）中、酸（例えば、濃塩酸など）またはルイス酸（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリドなど）を用いて除去することにより、ニトロカテコール誘導体（Ia）が得られる。その反応温度は、通常、０℃〜１００℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常１時間〜１０時間である。
【００６８】
上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。
【００６９】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
【００７０】
このようにして製造される本発明の化合物は、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するのでパーキンソン病の治療または予防薬として有用であり、好適にはＬ−ドパと組み合わせて使用される。また、本発明の化合物およびＬ−ドパと、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤とを組み合わせて使用してもよい。本発明のＣＯＭＴ阻害剤と組み合わせて使用できる芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤としては、例えば、カルビドパ、ベンセラジドなどが挙げられる。
また、必要に応じて、ＣＯＭＴ阻害剤およびＬ−ドパ以外のパーキンソン治療剤をさらに組み合わせて使用してもよい。このようなパーキンソン病治療薬としては、例えば、ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス；ドパミンＤ２受容体アゴニスト（例えば、カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、ロチゴチンなど）；抗コリン剤（例えば、プロフェナミン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸マザチコール、ピペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセンなど）；アデノシンＡ２Ａ拮抗剤（例えば、イストラデフィリンなど）；ＮＭＤＡ拮抗剤（例えば、ブジピンなど）；モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤（例えば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリン、メシル酸サフィナミドなど）；ゾニサミド；塩酸アマンタジンなどが挙げられる。
【００７１】
本発明の化合物は、また、うつ病の治療または予防薬として有用である。本発明の化合物は、また、尿中ナトリウム排泄促進作用を有するので高血圧症の治療薬として有用である。
【００７２】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
【００７３】
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。
【００７４】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約１０ｍｇ〜約３０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
【００７５】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。
【００７６】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の配合比は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
【発明の効果】
【００７７】
本発明の化合物は、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有する。また、本発明の化合物は、肝への影響が軽微であり、高い安全性を有する。従って本発明の化合物は、パーキンソン病、うつ病、高血圧症の治療または予防剤として有用であり、特に本発明の化合物と、Ｌ−ドパとを組み合わせて使用することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させることができるので、パーキンソン病の治療または予防に好適である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７８】
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
【実施例】
【００７９】
参考例１−１
２−ベンジルオキシ−４−チオシアナトフェノール
アンモニウムチオシアナート(7.62g)およびメタノール(120mL)の混合物に、氷冷撹拌下、Ｎ−クロロコハク酸イミド(13.4g)を分割して加え、その混合物を同温度にて１時間撹拌した。２−ベンジルオキシフェノール(8.76mL)を滴下して、その混合物を同温度にて１．５時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、表題化合物(10.5g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：5.14(2H, s), 5.87(1H, s), 6.95-7.00(1H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.30-7.50(5H, m)
【００８０】
参考例１−２
２−メトキシ−４−チオシアナトフェノール
アンモニウムチオシアナート(3.04g)およびメタノール(60mL)の混合物に、氷冷撹拌下、Ｎ−クロロコハク酸イミド(5.34g)を分割して加え、その混合物を同温度にて４０分間撹拌した。２−メトキシフェノール(2.20mL)を滴下して、その混合物を同温度にて１時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えて反応を停止させ、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮することで得られた残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０〜５０％メタノール−塩化メチレンのグラジエント溶出）で精製して、表題化合物(2.55g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.95(3H, s), 5.83(1H, br), 6.90-7.00(1H, m), 7.00-7.15(2H, m)
【００８１】
参考例２−１
２−ベンジルオキシ−４−ブロモフェノール
２−ベンジルオキシフェノール(3.00g)、メタノール(90mL)および塩化メチレン(60mL)の混合物に、氷冷撹拌下、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド(7.23g)を加え、その混合物を徐々に室温まで昇温して１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮することで得られた残渣をジエチルエーテルと１０％クエン酸水溶液との間で分液した。有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、表題化合物(4.09g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：5.08(2H, s), 5.58(1H, s), 6.80-6.85(1H, m), 6.95-7.10(2H, m), 7.30-7.50(5H, m)
【００８２】
参考例３−１
２−ベンジルオキシ−６−ニトロ−４−チオシアナトフェノール
２−ベンジルオキシ−４−チオシアナトフェノール（参考例１−１）(1.00g)および塩化メチレン(26mL)の混合物に、室温撹拌下、発煙硝酸(0.174mL)をゆっくり加え、その混合物を同温度にて２５分間撹拌した。反応混合物に水を加えて希釈し、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、表題化合物(1.07g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：5.24(2H, s), 7.30-7.50(6H, m), 7.90-7.95(1H, m), 10.90(1H, s)
【００８３】
２−ベンジルオキシ−４−チオシアナトフェノールの代わりに対応するフェノールを用い参考例３−１と同様の方法により、参考例３−２〜参考例３−３を合成した。これらを表１示した。
【００８４】
【表１】
【００８５】
参考例３−２〜参考例３−３の物性値を以下に示した。
【００８６】
参考例３−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.01(3H, s), 7.25-7.30(1H, m), 7.90-8.00(1H, m), 10.92(1H, s)
【００８７】
参考例３−３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：5.27(2H, s), 7.30-7.45(3H, m), 7.45-7.60(3H, m), 7.60-7.65(1H, m), 10.66(1H, s)
【００８８】
参考例４−１
１，２−ビスベンジルオキシ−３−ニトロ−５−チオシアナトベンゼン
２−ベンジルオキシ−６−ニトロ−４−チオシアナトフェノール（参考例３−１）(6.29g)、水酸化カリウム(1.75g)、水(6.3mL)および塩化メチレン(63mL)の混合物に、室温撹拌下、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(2.37g)次いでベンジルブロミド(7.42mL)を加えて、その混合物を同温度にて１１時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルと水との間で分液した。有機層を2mol/L塩酸、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮することで得られた残渣をジエチルエーテル／ヘキサン＝１／４混合溶液で粉砕後、固体を濾取、ヘキサンで洗浄し、表題化合物(7.32g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：5.20(2H, s), 5.21(2H, s), 7.25-7.55(12H, m)
【００８９】
２−ベンジルオキシ−６−ニトロ−４−チオシアナトフェノールの代わりに対応するニトロフェノール、およびベンジルブロミドの代わりに対応するアルキル化剤を用い参考例４−１と同様の方法により、参考例４−２〜参考例４−３を合成した。これらを表２に示した。
【００９０】
【表２】
【００９１】
参考例４−２〜参考例４−３の物性値を以下に示した。
【００９２】
参考例４−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.98(3H, s), 4.01(3H, s), 7.20-7.30(1H, m), 7.45-7.55(1H, m)
【００９３】
参考例４−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：5.09(2H, s), 5.31(2H, s), 7.20-7.50(8H, m), 7.50-7.60(2H, m), 7.65-7.80(2H, m)
【００９４】
参考例５−１
３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロベンゼンチオール
１，２−ビスベンジルオキシ−３−ニトロ−５−チオシアナトベンゼン（参考例４−１）(3.80g)およびエタノール(60mL)の混合物に、室温撹拌下、0.02mol/Lのリン酸二水素カリウム水溶液(15mL)を加えた。ジチオスレイトール(2.99g)を加えた後、その混合物を還流下３時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加えて希釈した。生じた固体を濾取、水で洗浄し、表題化合物(3.48g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.58(1H, s), 5.13(2H, s), 5.14(2H, s), 7.05-7.15(1H, m), 7.25-7.50(11H, m)
【００９５】
１，２−ビスベンジルオキシ−３−ニトロ−５−チオシアナトベンゼンの代わりに対応するチオシアナトベンゼンを用い参考例５−１と同様の方法により、参考例５−２〜参考例５−３を合成した。これらを表３に示した。
【００９６】
【表３】
【００９７】
参考例５−２〜参考例５−３の物性値を以下に示した。
【００９８】
参考例５−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.55 (1H, s), 3.94 (3H, s), 7.05 (1H, d, J=1.9Hz), 7.68 (1H, d, J=1.9Hz), 10.66 (1H, s)
【００９９】
参考例５−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.59(1H, s), 3.91(3H, s), 3.94(3H, s), 6.95-7.05(1H, m), 7.20-7.30(1H, m)
【０１００】
参考例６−１
１，２，５−トリクロロ−３−クロロメチルベンゼン
（２，３，５−トリクロロフェニル）メタノール(367mg)およびトルエン(5mL)の混合物に、室温撹拌下、塩化チオニル(0.73mL)を加え、その混合物を６０℃に昇温して２時間加熱撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣にトルエンを加え減圧濃縮する操作を２回繰り返し、表題化合物を得た。
【０１０１】
（２，３，５−トリクロロフェニル）メタノールの代わりに（２，４，６−トリクロロフェニル）メタノールを用い参考例６−１と同様の方法により、参考例６−２を合成した。これらを表４に示した。
【０１０２】
【表４】
【０１０３】
参考例７−１
１，２−ジメトキシ−３−ニトロ−５−（４−トリフルオロメチルベンジルスルファニル）ベンゼン
３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンゼンチオール（参考例５−３）(162mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(3mL)の混合物に、室温撹拌下、炭酸カリウム(156mg)次いで１−ブロモメチル−４−トリフルオロメチルベンゼン(224mg)を加え、その混合物を同温度にて２時間撹拌した。水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、表題化合物(383mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.77(3H, s), 3.94(3H, s), 4.12(2H, s), 6.80-6.90(1H, m), 7.25-7.35(1H, m), 7.35-7.45(2H, m), 7.50-7.60(2H, m)
【０１０４】
３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンゼンチオールの代わりに対応するベンゼンチオール、およびアラルキルハライドまたはアラルキルメシラートを用い参考例７−１と同様の方法により、参考例７−２〜参考例７−４５を合成した。これらを表５に示した。
【０１０５】
【表５】
【０１０６】
参考例８−１
１−ベンジルオキシ−４−ベンジルスルファニル−２−メトキシベンゼン
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−メトキシベンゼン(1.3g)およびテトラヒドロフラン(15mL)の混合物に、−７８℃で撹拌下、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム(1.44mol/Lペンタン溶液、3.33mL)を加えた。２分間撹拌した後、硫黄(223mg)を加え、その混合物を同温度にて更に１．５時間撹拌した。室温に昇温後、反応混合物に2mol/L塩酸を加えて反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(15mL)の混合物に、室温撹拌下、水(0.16mL)およびトリブチルホスファン(1.77g)を加え、その混合物を２分間撹拌した。炭酸カリウム(2.41g)次いでベンジルブロミド(2.99g)を加え、その混合物を同温度にて３０分間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を2mol/L塩酸、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）で精製して、表題化合物(1.2g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.75(3H, s), 3.99(2H, s), 5.12(2H, s), 6.70-6.80(2H, m), 6.80-6.90(1H, m), 7.15-7.45(10H, m)
【０１０７】
参考例９−１
１，２−ビスベンジルオキシ−５−（４−メトキシベンジルスルファニル）−３−ニトロベンゼン
１，２−ビスベンジルオキシ−５−ブロモ−３−ニトロベンゼン（参考例４−３）(290mg)、（４−メトキシフェニル）メタンチオール(0.197mL)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(26mg)、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン(62mg) 、トリエチルアミン (0.195mL)およびＮ−メチルピロリジノン(2.1mL)の混合物を１０６℃で２時間加熱撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製して表題化合物(149mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.81(3H, s), 4.03(2H, s), 5.02(2H, s), 5.13(2H, s), 6.75-6.90(2H, m), 6.95-7.05(1H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.25-7.45(11H, m)
【０１０８】
参考例１０−１
４−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロフェニルスルファニルメチル）安息香酸
４−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロフェニルスルファニルメチル）安息香酸メチル（参考例７−４２）、１，４−ジオキサン(20mL)およびメタノール(5mL)の混合物に、室温撹拌下、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。同温度にて２時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2mol/L塩酸を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレン／ヘキサン＝１／１混合溶液で粉砕後、固体を濾取、同溶媒で洗浄し、表題化合物(529mg)を得た。
【０１０９】
４−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロフェニルスルファニルメチル）安息香酸メチルの代わりに３−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロフェニルスルファニルメチル）安息香酸メチル（参考例７−４３）を用い参考例１０−１と同様の方法により、参考例１０−２を合成した。これらを表６に示した。
【０１１０】
【表６】
【０１１１】
参考例１１−１
４−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロフェニルスルファニルメチル）Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
４−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロフェニルスルファニルメチル）安息香酸（参考例１０−１）(301mg)、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(624mg)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(81mg)および塩化メチレン(5mL)の混合物に、氷冷撹拌下、ジメチルアミン塩酸塩(245mg)、次いでトリエチルアミン(0.67mL)を加え、その混合物を室温に昇温して３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、表題化合物を得た。
【０１１２】
４−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロフェニルスルファニルメチル）安息香酸の代わりに３−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロフェニルスルファニルメチル）安息香酸（参考例１０−２）を用い参考例１１−１と同様の方法により、参考例１１−２を合成した。これらを表７に示した。
【０１１３】
【表７】
【０１１４】
参考例１２−１
１，２−ジメトキシ−３−ニトロ−５−（４−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニル）ベンゼン
アセトン(3.8mL)、水(0.77mL)、１，２−ジメトキシ−３−ニトロ−５−（４−トリフルオロメチルベンジルスルファニル）ベンゼン（参考例７−１）(281mg)および炭酸水素ナトリウム(313mg)の混合物に、室温撹拌下、オキソン（登録商標）(1.39g)をゆっくり加え、その混合物を同温度にて２時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下濃縮することで得られた残渣をジエチルエーテルで粉砕し、固体を濾取、同溶媒で洗浄し、表題化合物(202mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.75(3H, s), 4.04(3H, s), 4.40(2H, s), 7.00-7.10(1H, m), 7.25-7.35(2H, m), 7.55-7.65(2H, m), 7.65-7.75(1H, m)
【０１１５】
１，２−ジメトキシ−３−ニトロ−５−（４−トリフルオロメチルベンジルスルファニル）ベンゼンの代わりに対応するスルフィドを用い参考例１２−１と同様の方法により、参考例１２−２〜参考例１２−４１および参考例１２−４４〜参考例１２−４８を合成した。これらを表８に示した。
【０１１６】
参考例１２−４２
１，２−ビスベンジルオキシ−５−（２，３，５−トリクロロフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン
１，２−ビスベンジルオキシ−５−（２，３，５−トリクロロベンジルスルファニル）−３−ニトロベンゼン（参考例７−４０）(561mg)および塩化メチレン(8mL)の混合物に、氷冷撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸(1.1g)を加え、その混合物を室温に昇温して３時間撹拌した。混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣と塩化メチレン(30mL)混合物にアミノプロピルシリカゲル(10g)を加えた。この混合物を３０分間撹拌後、セライト（登録商標）層を通し、塩化メチレンで洗い出した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をメタノールと共に粉砕し、固体を濾取、メタノールで洗浄し、表題化合物(430mg)を得た。構造式を表８に示した。
【０１１７】
参考例１２−４３
アセトン(15mL)、水(2mL)、１，２−ビスベンジルオキシ−５−（２，４，６−トリクロロベンジルスルファニル）−３−ニトロベンゼン（参考例７−４１）(421mg)および炭酸水素ナトリウム(504mg)の混合物に、室温撹拌下、オキソン（登録商標）(1.84g)をゆっくり加え、その混合物を同温度にて６時間撹拌した。反応混合物に水(20mL) を加えて希釈し、同温度にて５分間撹拌した。不溶物を濾取し、水で洗浄した。得られた固体をメタノールで粉砕し、不溶物を濾取、メタノールで洗浄後、１，２−ビスベンジルオキシ−５−（２，４，６−トリクロロフェニルメタンスルフィニル）−３−ニトロベンゼンを得た。
【０１１８】
１，２−ビスベンジルオキシ−５−（２，４，６−トリクロロフェニルメタンスルフィニル）−３−ニトロベンゼンおよび塩化メチレン(6mL)の混合物に、氷冷撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸(400mg)を加え、その混合物を室温に昇温して１２時間撹拌した。混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、不溶物を濾取、メタノールで洗浄した。得られた固体をジエチルエーテル／ヘキサン＝１／１混合溶液で粉砕後、固体を濾取、同溶媒で洗浄し、表題化合物(337mg)を得た。構造式を表８に示した。
【０１１９】
【表８】
【０１２０】
参考例１２−２〜参考例１２−７、参考例１２−３８および参考例１２−４４の物性値を以下に示した。
【０１２１】
参考例１２−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.15-3.23 (2H, m), 3.33-3.40 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.99 (1H, d, J=8.5Hz), 7.33 (2H, d, J=8.8Hz), 7.35 (1H, d, J=2.2Hz), 7.54 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 8.15 (2H, d, J=8.8Hz)
【０１２２】
参考例１２−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.02-3.08 (2H, m), 3.32-3.39 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.99 (1H, d, J=8.4Hz), 7.12 (2H, d, J=7.3Hz), 7.18-7.29 (3H, m), 7.36 (1H, d, J=2.1Hz), 7.55 (1H, dd, J=8.4, 2.1Hz)
【０１２３】
参考例１２−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.97-2.12 (2H, m), 2.64-2.75 (2H, m), 3.01-3.11 (2H, m), 3.92 (3H, s), 3.95-3.96 (3H, m), 6.94-6.99 (1H, m), 7.07-7.13 (1H, m), 7.16-7.31 (5H, m), 7.45-7.51 (1H, m)
【０１２４】
参考例１２−５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.63-1.82 (4H, m), 2.55-2.64 (2H, m), 3.03-3.12 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.94-7.00 (1H, m), 7.08-7.13 (1H, m), 7.15-7.34 (5H, m), 7.45-7.52 (1H, m)
【０１２５】
参考例１２−６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.71(3H, s), 4.27(2H, s), 5.20(2H, s), 6.85-6.95(2H, m), 7.05-7.10(2H, m), 7.20-7.45(9H, m)
【０１２６】
参考例１２−７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.77(3H, s), 4.24(2H, s), 4.95(2H, s), 5.23(2H, s), 6.75-6.85(2H, m), 6.90-7.00(2H, m), 7.15-7.25(1H, m), 7.25-7.35(5H, m), 7.35-7.50(5H, m), 7.55-7.60(1H, m)
【０１２７】
参考例１２−３８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.32 (2H, s), 5.08 (2H, s), 5.28 (2H, s), 7.19 (2H, d, J=8.2Hz), 7.31-7.35 (6H, m), 7.41-7.46 (5H, m), 7.58 (2H, d, J=8.2Hz), 7.61 (1H, d, J=1.9Hz)
【０１２８】
参考例１２−４４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.88 (3H, s), 4.76 (2H, s), 7.20-7.22 (2H, m), 7.32 (1H, d, J=2.2Hz), 7.40-7.42 (2H, m), 7.70 (1H, d, J=2.2Hz), 11.74 (1H, br s)
【０１２９】
参考例１３−１
２−メトキシ−４−フェニルメタンスルホニルフェノール
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−フェニルメタンスルホニルベンゼン（参考例１２−６）(150mg)および塩化メチレン(1.6mL)の混合物に、氷冷撹拌下、３０％臭化水素−酢酸溶液(0.4mL)を加え、その混合物を室温に昇温して終夜撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化メチレンを加えた。分取した有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、表題化合物(67mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.74(3H, s), 4.28(2H, s), 6.03(1H, s), 6.88(1H, d, J=2.2Hz), 6.95(1H, d, J=8.5Hz), 7.05-7.15(2H, m), 7.20-7.35(4H, m)
【０１３０】
参考例１４−１
４−［２−（４−ニトロフェニル）エタンスルホニル］ベンゼン−１，２−ジオール
１，２−ジメトキシ−４−［２−（４−ニトロフェニル）エタンスルホニル］ベンゼン（参考例１２−２）(2.06g)および塩化メチレン(10mL)の混合物に、室温撹拌下、三臭化ホウ素（1mol/L塩化メチレン溶液、17.6mL）を加え、その混合物を同温度にて３０分間撹拌した。反応混合物にメタノールを加えて反応を停止し、しばらく撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと水との間で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物(1.0g)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.93-3.08 (2H, m), 3.53-3.62 (2H, m), 6.92 (1H, d, J=8.0Hz), 7.17-7.23 (2H, m), 7.51 (1H, d, J=8.4Hz), 8.10 (1H, d, J=8.4Hz)
【０１３１】
１，２−ジメトキシ−４−［２−（４−ニトロフェニル）エタンスルホニル］ベンゼンの代わりに対応するベラトロールを用い参考例１４−１と同様の方法により、参考例１４−２〜１４−４を合成した。これらを表９に示した。
【０１３２】
【表９】
【０１３３】
参考例１５−１
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−４−［２−（４−ニトロフェニル）エタンスルホニル］フェノール
４−［２−（４−ニトロフェニル）エタンスルホニル］ベンゼン−１，２−ジオール（参考例１４−１）(800mg)、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン(0.772mL)、１Ｈ−イミダゾール(253mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物を７０℃で３時間加熱撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をジエチルエーテルと水との間で分液した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して、表題化合物(50mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.19 (9H, s), 2.56-2.63 (2H, m), 2.72-2.79 (2H, m), 6.53 (1H, d, J=8.5Hz), 6.90 (1H, d, J=2.4Hz), 6.93 (1H, dd, J=8.5, 2.4Hz), 7.07 (2H, d, J=8.5Hz), 7.33-7.38 (5H, m), 7.75-7.80 (5H, m), 8.11 (2H, d, J=8.5Hz)
【０１３４】
参考例１６−１
２−メトキシメトキシ−４−（２−フェニルエタンスルホニル）フェノール
４−（２−フェニルエタンスルホニル）ベンゼン−１，２−ジオール（参考例１４−２）(500mg)、クロロメチルメチルエーテル(0.15mL)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(0.626mL)および酢酸エチル(20mL)の混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分液し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝３／１）で精製して、表題化合物(128mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.97-3.06 (2H, m), 3.28-3.36 (2H, m), 3.51 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.11 (2H, d, J=7.3Hz), 7.40 (1H, dd, J=7.9, 2.2Hz), 7.49 (1H, d, J=2.2Hz)
【０１３５】
４−（２−フェニルエタンスルホニル）ベンゼン−１，２−ジオールの代わりに対応するカテコールを用い参考例１６−１と同様の方法により、参考例１６−２〜参考例１６−３を合成した。これらを表１０に示した。
【０１３６】
【表１０】
【０１３７】
参考例１６−２〜参考例１６−３の物性値を以下に示した。
【０１３８】
参考例１６−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.93-2.11 (2H, m), 2.62-2.75 (2H, m), 2.95-3.08 (2H, m), 3.46 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.94-7.03 (1H, m), 7.07-7.30 (5H, m), 7.36-7.45 (1H, m), 7.47-7.54 (1H, m)
【０１３９】
参考例１６−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.61-1.83 (4H, m), 2.54-2.61 (2H, m), 3.02-3.10 (2H, m), 3.50 (3H, s), 5.23 (2H, s), 7.05 (1H, d, J=8.4Hz), 7.07-7.27 (5H, m), 7.47 (1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.57 (1H, d, J=2.0Hz)
【０１４０】
参考例１７−１
２−メトキシ−６−ニトロ−４−（４−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニル）フェノール
１，２−ジメトキシ−３−ニトロ−５−（４−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニル）ベンゼン（参考例１２−１）（40mg）およびジクロロエタン(0.4mL)の混合物に室温撹拌下、塩化アルミニウム(34mg)を加え、混合物を還流下１７時間撹拌した。室温に冷却後、１mol/L塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、固体を濾取、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物(24mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.85(3H, s), 4.85(2H, s), 7.25-7.30(1H, m), 7.35-7.45(2H, m), 7.70-7.75(1H, m), 7.85-7.95(2H, m)
【０１４１】
参考例１８−１
２−メトキシ−６−ニトロ−４−フェニルメタンスルホニルフェノール
２−メトキシ−４−フェニルメタンスルホニルフェノール（参考例１３−１）(64mg)および酢酸(1.1mL)の混合物に、室温撹拌下、濃硝酸(0.019mL)を加え、その混合物を同温度にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加えて希釈し、生じた固体を濾取、減圧乾燥し、表題化合物(47mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.74(3H, s), 4.36(2H, s), 6.90-7.00(1H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.25-7.40(3H, m), 8.05-8.15(1H, m), 11.12(1H, br s)
【０１４２】
２−メトキシ−４−フェニルメタンスルホニルフェノールの代わりに対応するフェノールを用い参考例１８−１と同様の方法により、参考例１８−２〜参考例１８−５を合成した。これらを表１１に示した。
【０１４３】
【表１１】
【０１４４】
実施例１−１
５−（４−メトキシフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物１−１）
１，２−ビスベンジルオキシ−５−（４−メトキシフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン（参考例１２−７）（57mg）および酢酸(1mL)の混合物に、室温撹拌下、３０％臭化水素−酢酸溶液(0.8mL)を加え、その混合物を68℃で１時間加熱撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を水／メタノール混合溶液で粉砕後、固体を濾取、水で洗浄し、表題化合物(33mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.73(3H, s), 4.57(2H, s), 6.80-6.95(2H, m), 7.00-7.15(2H, m), 7.15-7.20(1H, m), 7.55-7.65(1H, m), 11.03(2H, br)
【０１４５】
１，２−ビスベンジルオキシ−５−（４−メトキシフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼンの代わりに対応する１，２−ビスベンジルオキシ−３−ニトロベンゼンを用い実施例１−１と同様の方法により、化合物１−２〜１−３３を合成した。これらを表１２に示した。
【０１４６】
【表１２】
【０１４７】
化合物１−２〜化合物１−３３の物性値を以下に示した。
【０１４８】
化合物１−２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.59 (3H, d, J=6.9Hz), 4.70 (1H, q, J=6.9Hz), 7.13 (1H, d, J=2.2Hz), 7.23-7.33 (5H, m), 7.47 (1H, d, J=2.2Hz), 11.10 (2H, br s)
【０１４９】
化合物１−３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.67 (3H, s), 4.63 (2H, s), 6.72-6.75 (2H, m), 6.89-6.91 (1H, m), 7.20-7.24 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=2.2Hz), 11.09 (2H, br s)
【０１５０】
化合物１−４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.56 (2H, s), 6.01 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 6.75 (1H, d, J=1.6Hz), 6.85 (1H, d, J=7.9Hz), 7.19 (1H, d, J=2.2Hz), 7.62 (1H, d, J=2.2Hz), 11.15 (2H, br s)
【０１５１】
化合物１−５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.72 (2H, s), 7.12-7.14 (1H, m), 7.20 (1H, d, J=2.2Hz), 7.26-7.27 (1H, m), 7.34-7.38 (1H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.62 (1H, d, J=2.2Hz), 11.15 (2H, br s)
【０１５２】
化合物１−６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.78 (2H, s), 7.19 (1H, d, J=2.2Hz), 7.35-7.44 (4H, m), 7.55 (1H, d, J=2.2Hz), 11.17 (2H, br s)
【０１５３】
化合物１−７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.45 (3H, s), 4.55 (2H, s), 6.88 (1H, d, J=8.2Hz), 6.92-6.95 (1H, m), 7.15 (1H, d, J=2.2Hz), 7.21 (1H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 7.29-7.31 (1H, m), 7.45 (1H, d, J=2.2Hz), 11.11 (2H, br s)
【０１５４】
化合物１−８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.27 (3H, s), 4.61 (2H, s), 7.04 (2H, d, J=7.8Hz), 7.12 (2H, d, J=7.8Hz), 7.20 (1H, d, J=2.2Hz), 7.61 (1H, d, J=2.2Hz), 11.15 (2H, br s)
【０１５５】
化合物１−９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.24 (3H, s), 4.60 (2H, s), 6.94-6.97 (2H, m), 7.14-7.22 (3H, m), 7.58 (1H, d, J=2.2Hz), 11.14 (2H, br s)
【０１５６】
化合物１−１０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.22 (3H, s), 4.66 (2H, s), 7.05-7.24 (5H, m), 7.63 (1H, d, J=2.2Hz), 11.16 (2H, br s)
【０１５７】
化合物１−１１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.83 (2H, s), 7.18 (1H, d, J=2.2Hz), 7.45-7.73 (5H, m), 11.13 (2H, br s)
【０１５８】
化合物１−１２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.79 (2H, s), 7.24 (1H, d, J=2.2Hz), 7.53-7.77 (5H, m), 11.21 (2H, br s)
【０１５９】
化合物１−１３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.04 (1H, s), 7.24 (1H, d, J=2.2Hz), 7.36-7.64 (9H, m), 7.99-8.02 (2H, m), 11.07 (2H, br s)
【０１６０】
化合物１−１４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.68 (2H, s), 7.15-7.23 (5H, m), 7.60 (1H, d, J=2.2Hz), 11.13 (2H, br s)
【０１６１】
化合物１−１５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.72 (2H, s), 6.99-7.05 (2H, m), 7.17-7.22 (2H, m), 7.35-7.39 (1H, m), 7.61 (1H, d, J=2.2Hz), 11.13 (2H, br s)
【０１６２】
化合物１−１６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.70 (2H, s), 7.15-7.28 (4H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 7.58 (1H, d, J=2.2Hz), 11.16 (2H, br s)
【０１６３】
化合物１−１７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：5.20 (2H, s), 7.18 (1H, d, J=2.2Hz), 7.36-7.50 (4H, m), 7.63 (1H, d, J=2.2Hz), 7.91-7.94 (2H, m), 8.08 (1H, d, J=8.1Hz), 11.05 (2H, br s)
【０１６４】
化合物１−１８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.85 (2H, s), 7.19 (1H, d, J=2.2Hz), 7.29 (1H, dd, J=8.5, 1.6Hz), 7.52-7.54 (2H, m), 7.67 (1H, d, J=2.2Hz), 7.74 (1H, s), 7.85-7.92 (3H, m), 11.10 (2H, br s)
【０１６５】
化合物１−１９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.32-1.43 (2H, m), 2.04-2.08 (2H, m), 2.51-2.59 (2H, m), 4.58-4.61 (1H, m), 7.04-7.06 (2H, m), 7.09 (1H, d, J=2.2Hz), 7.11-7.14 (1H, m), 7.19-7.22 (4H, m), 7.29-7.32 (3H, m), 7.47 (1H, d, J=2.2Hz), 11.08 (2H, br s)
【０１６６】
化合物１−２０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.72 (2H, s), 7.24 (1H, d, J=2.2Hz), 7.27 (2H, d, J=8.6Hz), 7.36-7.39 (1H, m), 7.45-7.48 (2H, m), 7.63-7.67 (5H, m), 11.11 (2H, br s)
【０１６７】
化合物１−２１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.62 (2H, s), 6.85-6.90 (1H, m), 6.99-7.01 (2H, m), 7.18-7.20 (2H, m), 7.30-7.32 (3H, m), 7.42-7.50 (3H, m), 11.00 (2H, br s)
【０１６８】
化合物１−２２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.87 (2H, s), 7.20 (1H, d, J=2.2Hz), 7.34 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 7.39 (1H, dd, J=7.9, 7.8Hz), 7.56 (1H, d, J=2.2Hz), 7.67 (1H, dd, J=7.8, 1.6Hz), 11.17 (2H, br s)
【０１６９】
化合物１−２３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.74 (2H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.2, 1.9Hz), 7.18 (1H, d, J=2.2Hz), 7.45 (1H, d, J=1.9Hz), 7.62-7.64 (2H, m), 11.16 (2H, br s)
【０１７０】
化合物１−２４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.30 (3H, s), 4.67 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 7.21 (1H, d, J=2.2Hz), 7.23 (1H, d, J=1.6Hz), 7.30 (1H, d, J=7.9Hz), 7.62 (1H, d, J=2.2Hz), 11.13 (2H, br s)
【０１７１】
化合物１−２５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.17 (6H, d, J=6.9Hz), 2.81-2.89 (1H, m), 4.59 (2H, s), 7.09 (2H, d, J=8.2Hz), 7.18 (2H, d, J=8.2Hz), 7.25 (1H, d, J=2.2Hz), 7.49 (1H, d, J=2.2Hz), 11.12 (2H, br s)
【０１７２】
化合物１−２６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.22 (3H, s), 2.23 (6H, s), 4.64 (2H, s), 6.87 (2H, s), 7.35 (1H, d, J=2.2Hz), 7.72 (1H, d, J=2.2Hz), 11.11 (2H, br s)
【０１７３】
化合物１−２７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.80 (2H, s), 7.18 (1H, d, J=2.2Hz), 7.40-7.45 (1H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=2.2Hz), 11.17 (2H, br s)
【０１７４】
化合物１−２８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.74 (2H, s), 7.20 (1H, d, J=2.2Hz), 7.24 (2H, d, J=1.9Hz), 7.62 (1H, d, J=2.2Hz), 7.65 (1H, t, J=1.9Hz), 11.18 (2H, br s)
【０１７５】
化合物１−２９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.28 (6H, s), 4.70 (2H, s), 7.05 (2H, d, J=7.6Hz), 7.15 (1H, t, J=7.6Hz), 7.36 (1H, d, J=2.2Hz), 7.73 (1H, d, J=2.2Hz), 11.20 (2H, br s)
【０１７６】
化合物１−３０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.79 (2H, s), 7.16 (1H, d, J=2.2Hz), 7.39 (1H, d, J=8.2Hz), 7.49 (1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 7.59 (1H, d, J=2.2Hz), 7.63 (1H, d, J=2.2Hz), 11.17 (2H, br s)
【０１７７】
化合物１−３１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.90 (2H, s), 7.28 (1H, d, J=2.2Hz), 7.43 (1H, dd, J= 7.2Hz), 7.52-7.53 (2H, m), 7.64 (1H, d, J=2.2Hz) 11.18 (2H, br s)
【０１７８】
化合物１−３２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.88 (2H, s), 7.17 (1H, d, J=1.9Hz), 7.43 (1H, d, J=2.2Hz), 7.60 (1H, d, J=1.9Hz), 7.93 (1H, d, J=2.2Hz), 11.18 (1H, br)
【０１７９】
化合物１−３３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.88 (2H, s), 7.25 (1H, d, J=2.2Hz), 7.68 (1H, d, J=2.2Hz), 7.76 (2H, s), 11.19 (1H, br)
【０１８０】
実施例２−１
４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニルメチル）ベンゾニトリル（化合物２−１）
４−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロベンゼンスルホニルメチル）ベンゾニトリル（参考例１２−３８）(150mg)および塩化メチレン(4mL)の混合物に、氷冷撹拌下、三臭化ホウ素（1mol/L塩化メチレン溶液、0.87mL）を加え、その混合物を室温に昇温して２時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応混合物にメタノールを加えて反応を停止し、酢酸エチルで希釈、水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮することで得られた残渣を塩化メチレン／ヘキサン＝１／１混合溶液で粉砕後、固体を濾取、同溶媒で洗浄し、表題化合物(74mg)を得た。構造式を表１３に示した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：4.84 (2H, s), 7.12 (1H, d, J=2.2Hz), 7.38 (2H, d, J=8.2Hz), 7.62 (1H, d, J=2.2Hz), 7.82 (2H, d, J=8.2Hz), 11.14 (2H, br s)
【０１８１】
４−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロベンゼンスルホニルメチル）ベンゾニトリルの代わりに対応する１，２−ビスベンジルオキシ−３−ニトロベンゼンを用い実施例２−１と同様の方法により、化合物２−２〜２−６を合成した。構造式を表１３に示した。
【０１８２】
実施例３−１
５−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン−１−スルホニル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物３−１）
１，２−ビスベンジルオキシ−５−［４−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−スルホニル］−３−ニトロベンゼン（参考例１２−４１）(630mg)および酢酸(3mL)の混合物に、室温撹拌下、３０％臭化水素−酢酸溶液(6mL)を加え、その混合物を同温度にて６時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮し、５−［４−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−スルホニル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール(380mg)を得た。
【０１８３】
５−［４−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−スルホニル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール(380mg)および塩化メチレン(6mL)の混合物に、氷冷撹拌下、三臭化ホウ素（1mol/L塩化メチレン溶液、4mL）を加え、その混合物を室温に昇温して２時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応混合物にメタノールを加えて反応を停止し、室温に昇温して１０分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮し、表題化合物(299mg)を得た。構造式を表１３に示した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.52-1.54 (4H, m), 2.42 (2H, t, J=7.0Hz), 3.31 (2H, t, J=7.2Hz), 6.63 (2H, d, J=8.6Hz), 6.91 (2H, d, J=8.5Hz), 7.41 (1H, d, J=2.2Hz), 7.79 (1H, d, J=2.2Hz), 9.11 (1H, br s), 11.15 (2H, br s)
【０１８４】
実施例４−１
４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニルメチル）ベンズアミド（化合物４−１）
４−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロベンゼンスルホニルメチル）ベンゾニトリル（参考例１２−３８）(190mg)および酢酸(2mL)の混合物に、室温撹拌下、３０％臭化水素−酢酸溶液(3mL)を加え、その混合物を同温度にて１時間、５０℃に昇温して１時間加熱撹拌した。室温に冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出、分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮することで得られた残渣を塩化メチレン／ヘキサン＝１／１混合溶液で粉砕し、固体を濾取、同溶媒で洗浄した。得られた残渣、４８％臭化水素酸（1mL）および３０％臭化水素−酢酸溶液(1mL)の混合物を８０℃に昇温して５時間加熱撹拌した。室温に冷却し、反応混合物に水を加えて希釈し、同温度にて３０分間撹拌した。生じた固体を濾取、水で洗浄し、表題化合物(90mg)を得た。構造式を表１３に示した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：4.76 (2H, s), 7.18 (1H, d, J=2.2Hz), 7.24 (2H, d, J=8.2Hz), 7.42 (1H, br s), 7.66 (1H, d, J=2.2Hz), 7.80 (2H, d, J=8.2Hz), 7.98 (1H, br s), 11.14 (2H, br s)
【０１８５】
実施例５−１
５−（４−クロロフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物５−１）
４−（４−クロロフェニルメタンスルホニル）−２−メトキシ−６−ニトロフェノール（参考例１２−４４）(120mg)および酢酸エチル(5mL)の混合物に室温撹拌下、塩化アルミニウム(54mg)およびピリジン(0.11mL)を順次加え、混合物を８０℃に昇温して４時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し、2mol/L塩酸をゆっくり加えた。混合物を酢酸エチルで抽出、有機層を食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレン／ヘキサン＝１／１混合溶液で粉砕し、固体を濾取、同溶媒で洗浄し、表題化合物(104mg)を得た。構造式を表１３に示した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：4.69 (2H, s), 7.17 (1H, d, J=2.2Hz), 7.18-7.21 (2H, m), 7.39-7.41 (2H, m), 7.62 (1H, d, J=2.2Hz), 11.08 (2H, br s)
【０１８６】
４−（４−クロロフェニルメタンスルホニル）−２−メトキシ−６−ニトロフェノールの代わりに対応する２−メトキシ−６−ニトロフェノールを用い実施例５−１と同様の方法により、化合物５−２〜５−３を合成した。構造式を表１３に示した。
【０１８７】
実施例６−１
３−ニトロ−５−フェニルメタンスルホニルベンゼン−１，２−ジオール（化合物６−１）
２−メトキシ−６−ニトロ−４−フェニルメタンスルホニルフェノール（参考例１８−１）（19mg）、４８％臭化水素酸（0.1mL）および３０％臭化水素−酢酸溶液(0.1mL)の混合物を１００℃に昇温して終夜加熱撹拌した。さらに１２０℃に昇温して７時間加熱撹拌後、室温に冷却し、反応混合物に水を加えて希釈した。生じた固体を濾取、減圧乾燥し、表題化合物(14mg)を得た。構造式を表１３に示した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：4.66(2H, s), 7.10-7.25(3H, m), 7.25-7.35(3H, m), 7.59(1H, d, J=2.2Hz), 11.00(1H, br)
【０１８８】
実施例７−１
３−ニトロ−５−［２−（４−ニトロフェニル）エタンスルホニル］ベンゼン−１，２−ジオール（化合物７−１）
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−６−ニトロ−４−［２−（４−ニトロフェニル）エタンスルホニル］フェノール（参考例１８−２）(45mg)および酢酸エチル(10mL)の混合物に、室温撹拌下、テトラブチルアンモニウムフルオリド(29mg)を加え、その混合物を同温度にて２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分液した。有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物(14mg)を得た。構造式を表１３に示した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.04-3.10 (2H, m), 3.74-3.79 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=2.2Hz), 7.51 (1H, d, J=8.5Hz), 7.76 (1H, d, J=2.2Hz), 8.08 (1H, d, J=8.5Hz)
【０１８９】
実施例８−１
３−ニトロ−５−（２−フェニルエタンスルホニル）ベンゼン−１，２−ジオール（化合物８−１）
２−メトキシメトキシ−６−ニトロ−４−（２−フェニルエタンスルホニル）フェノール（参考例１８−３）(106mg)およびエタノール(2mL)の混合物に、室温撹拌下、濃塩酸(0.5mL)を加え、その混合物を還流下６時間撹拌した。室温に冷却し、混合物を酢酸エチルと水との間で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物(75mg)を得た。構造式を表１３に示した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.83-2.97 (2H, m), 3.58-3.70 (2H, m), 7.13-7.27 (5H, m), 7.46 (1H, d, J=2.2Hz), 7.81 (1H, d, J=2.2Hz)
【０１９０】
２−メトキシメトキシ−４−（２−フェニルエタンスルホニル）フェノールの代わりに対応するニトロフェノールを用い実施例８−１と同様の方法により、化合物８−２および８−３を合成した。構造式を表１３に示した。
【０１９１】
実施例９−１
５−（３−ヒドロキシフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物９−１）
５−（３−メトキシフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物１−３）(150mg)および塩化メチレン(3mL)の混合物に、氷冷撹拌下、三臭化ホウ素（1mol/L塩化メチレン溶液、1.8mL）を加え、その混合物を室温に昇温して１時間撹拌した。氷冷撹拌下、メタノールを加えて反応を停止し、その混合物を室温に昇温して１０分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に水を加え、生じた固体を濾取、水で洗浄し、表題化合物(130mg)を得た。構造式を表１３に示した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：4.56 (2H, s), 6.54-6.55 (1H, m), 6.60-6.65 (1H, m), 6.71 (1H, dd, J=8.2, 1.9Hz), 7.08 (1H, dd, J=8.2, 7.9Hz), 7.22 (1H, d, J=2.2Hz), 7.62 (1H, d, J=2.2Hz), 9.46 (1H, br s), 11.08 (2H, br s)
【０１９２】
５−（３−メトキシフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの代わりに５−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物１−４）を用い実施例９−１と同様の方法により、化合物９−２を合成した。構造式を表１３に示した。
【０１９３】
実施例１０−１
３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニルメチル）安息香酸（化合物１０−１）
３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニルメチル）ベンゾニトリル（化合物２−２）（130mg）、４８％臭化水素酸（1mL）および３０％臭化水素−酢酸溶液(1mL)の混合物を８０℃に昇温して５０時間加熱撹拌した。室温に冷却し、反応混合物に水を加えて希釈した。生じた固体を濾取、水で洗浄し、表題化合物(69mg)を得た。構造式を表１３に示した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：4.79 (2H, s), 7.19 (1H, d, J=2.2Hz), 7.41-7.48 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=2.2Hz), 7.75-7.80 (1H, m), 7.89-7.92 (1H, m), 11.15 (2H, br s), 13.04 (1H, br s)
【０１９４】
実施例１１−１
ジエチルカルバミン酸２−ジエチルカルバモイルオキシ−３−ニトロ−５−フェニルメタンスルホニルフェニル（化合物１１−１）
３−ニトロ−５−フェニルメタンスルホニルベンゼン−１，２−ジオール（化合物６−１）(50mg)およびピリジン(2mL)の混合物に、室温撹拌下、ジエチルカルバミン酸クロライド(0.12mL)を加え、その混合物を同温度にて終夜撹拌した。反応混合物をさらに６０℃に昇温して５時間加熱撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜５０／５０）で精製して、表題化合物(78mg)を得た。構造式を表１３に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.15-1.30 (12H, m), 3.35-3.50 (8H, m), 4.36 (2H, s), 7.15-7.19 (2H, m), 7.30-7.38 (3H, m), 7.82 (1H, d, J=2.2Hz), 8.00 (1H, d, J=2.2Hz)
【０１９５】
実施例１２−１
２，２−ジメチルプロピオン酸２−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−３−ニトロ−５−フェニルメタンスルホニルフェニル（化合物１２−１）
３−ニトロ−５−フェニルメタンスルホニルベンゼン−１，２−ジオール（化合物６−１）(50mg)、トリエチルアミン(0.08mL)およびテトラヒドロフラン(2mL)の混合物に、氷冷撹拌下、ピバロイルクロリド (0.06mL)を加え、その混合物を同温度にて３０分間撹拌した。反応混合物をさらに室温に昇温して終夜撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1mol/L塩酸および食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製して、表題化合物(70mg)を得た。構造式を表１３に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.35 (9H, s), 1.37 (9H, s), 4.38 (2H, s), 7.12-7.16 (2H, m), 7.30-7.38 (3H, m), 7.58 (1H, d, J=2.1Hz), 8.02 (1H, d, J=2.1Hz)
【０１９６】
実施例１３−１
２，２−ジメチルプロピオン酸２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−フェニルメタンスルホニルフェニル（化合物１３−１）
イミダゾール(57mg)およびテトラヒドロフラン(2mL)の混合物に、氷冷撹拌下、ピバロイルクロリド(0.025mL)を加え、その混合物を同温度にて３０分間撹拌した。反応混合物に３−ニトロ−５−フェニルメタンスルホニルベンゼン−１，２−ジオール（化合物６−１）(50mg)およびテトラヒドロフラン(0.3mL)の混合物を滴下した後、その混合物を室温に昇温して終夜撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1mol/L塩酸および食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製して、表題化合物(57mg)を得た。構造式を表１３に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.38 (9H, s), 4.35 (2H, s), 7.13-7.16 (2H, m), 7.29-7.37 (3H, m), 7.46 (1H, d, J=2.1Hz), 8.20 (1H, d, J=2.1Hz), 10.97 (1H, br)
【０１９７】
【表１３】
【０１９８】
化合物２−２〜２−６、化合物５−２〜５−３、化合物８−２〜８−３および化合物９−２の物性値を以下に示した。
【０１９９】
化合物２−２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.79 (2H, s), 7.17 (1H, d, J=2.2Hz), 7.51-7.64 (4H, m), 7.84-7.86 (1H, m), 11.18 (2H, br s)
【０２００】
化合物２−３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.84 (2H, s), 7.21 (1H, d, J=2.2Hz), 7.43-7.45 (1H, m), 7.56 (1H, d, J=2.2Hz), 7.59 (1H, ddd, J=7.6, 7.0, 1.3Hz), 7.72 (1H, ddd, J=7.6, 7.0, 1.3Hz), 7.87 (1H, dd, J=7.9, 1.3Hz), 11.21 (2H, br s)
【０２０１】
化合物２−４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.79 (2H, s), 7.16 (1H, d, J=2.2Hz), 7.30 (2H, d, J=8.5Hz), 7.63 (1H, d, J=2.2Hz), 7.88 (2H, d, J=8.5Hz), 11.08 (2H, br s), 13.06 (1H, br s)
【０２０２】
化合物２−５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.84 (3H, s), 2.97 (3H, s), 4.73 (2H, s), 7.20-7.22 (3H, m), 7.33 (2H, d, J=7.9Hz), 7.56 (1H, d, J=2.2Hz), 11.13 (2H, br s)
【０２０３】
化合物２−６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.77 (3H, s), 2.95 (3H, s), 4.74 (2H, s), 7.17-7.18 (1H, m), 7.19 (1H, d, J=2.2Hz), 7.25-7.27 (1H, m), 7.34-7.41 (2H, m), 7.58 (1H, d, J=2.2Hz), 11.15 (2H, br s)
【０２０４】
化合物５−２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：6.08 (1H, s), 7.16 (1H, d, J=2.2Hz), 7.31-7.39 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=2.2Hz), 7.58-7.60 (4H, m), 11.04 (2H, br s)
【０２０５】
化合物５−３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.79(2H, s), 7.20-7.30(1H, m), 7.35-7.45(2H, m), 7.55-7.65(1H, m), 7.85-7.95(2H, m), 11.08(2H, br)
【０２０６】
化合物８−２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.76-1.90 (2H, m), 2.57-2.68 (2H, m), 3.21-3.33 (2H, m), 7.11-7.32 (5H, m), 7.41 (1H, d, J=2.2Hz), 7.78 (1H, d, J=2.2Hz)
【０２０７】
化合物８−３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.46-1.67 (4H, m), 2.47-2.59 (2H, m), 3.27-3.38 (2H, m), 7.10-7.27 (5H, m), 7.43 (1H, d, J=2.2Hz), 7.79 (1H, d, J=2.2Hz)
【０２０８】
化合物９−２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.43 (2H, s), 6.35 (1H, dd, J=7.9, 1.9Hz), 6.59 (1H, d, J=1.9Hz), 6.61 (1H, d, J=7.9Hz), 7.18 (1H, d, J=1.9Hz), 7.62 (1H, d, J=1.9Hz), 9.01 (2H, br s), 11.05 (2H, br s)
【０２０９】
試験例１
ヒトCOMT阻害活性
１）組換えヒトＣＯＭＴの調製
（１）組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの調製
完全長のヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、ＣＯＭＴ）をコードする、ＮＣＢＩ（National Center for Biotechnology Information）上に登録されている受入番号ＢＣ０１１９３５のＤＮＡ配列に基づき、配列番号１記載の組換えヒトＣＯＭＴをコードするＤＮＡ配列を増幅するために２つのオリゴヌクレオチドプライマーを設計した。５’プライマーの配列を配列番号３に、３’プライマーの配列を配列番号４に示した。これらのプライマーは、所望のベクター中に該当ＰＣＲ産物を挿入しやすくするために制限酵素部位（５’側はＢａｍＨ Ｉ、３’側はＥｃｏＲ Ｉ）を含んでいる。
配列番号３記載の５’プライマーおよび配列番号４記載の３’プライマーの各々を、ＴＥ緩衝液で希釈して15pmol/μL溶液とした。Ｈ２Ｏ（ＰＣＲ用, 34.8μL）、25mmol/L ＭｇＳＯ４ (2.0μL)、2mmol/L ｄＮＴＰｓ (5.0μL)、１０倍濃縮のＤＮＡポリメラーゼ ＫＯＤ ｐｌｕｓ緩衝液 (5.0μL、東洋紡)を混合し、ＰＣＲ反応用混合物を調製した。次いでヒト肝臓ｃＤＮＡ（5.0μL、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）、更に各々のプライマー対（1μL、15pmol）を上記混合物に加え、最後に1.0μLのＫＯＤ ｐｌｕｓ（東洋紡）を加えた。その後、ＰＣＲ反応を行なった。ＰＣＲ反応は９４℃２分間の処置後、９４℃１５秒間、５９℃３０秒間、６８℃１分間でこのサイクルを４０サイクル行った。次いで６８℃５分間、４℃１０分間で終了した。
ＰＣＲ産物をＱＩＡｑｕｉｃｋ ＰＣＲ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）にて精製した。所望のインサートＤＮＡは同キットのＥＢ緩衝液（30μL）で溶出した。
【０２１０】
（２）組換えヒトＣＯＭＴインサートＤＮＡおよびｐＧＥＸ−２Ｔベクターの二重消化
組換えヒトＣＯＭＴインサートＤＮＡ(1.5μg)に、１０倍濃縮のＥｃｏＲ Ｉ緩衝液 (3.0μL、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂ)、Ｈ２Ｏ(11.1μL)、ＢａｍＨ Ｉ(1.5μL、15U、10U/μL)とＥｃｏＲ Ｉ(1.0μL、15U、10U/μL)を加え混合した。その混合溶液を３７℃で１．５時間加熱した。更にその溶液に１０倍濃縮のローディング緩衝液を加えた。混合溶液を電気泳動にて分離し、当該消化断片を有するＤＮＡを含むゲルの部分を切り出し、ＭｉｎＥｌｕｔｅ Ｇｅｌ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を使用して精製した。 ｐＧＥＸ−２ＴベクターＤＮＡ(1.5μg、Ａｍｅｒｓｈａｍ)についても同様に二重消化を行い精製した。
【０２１１】
（３）ライゲーションと大腸菌ＪＭ１０９の形質転換
二重消化したｐＧＥＸ−２Ｔベクター（2.0μL、50ng）およびインサートＤＮＡ(1.24μL、33.4ng)を、２倍濃縮のライゲーション緩衝液(3.24μL、Ｐｒｏｍｅｇａ)に加えて混合した。次いで、Ｔ４リガーゼ(1.0μL、3U/μL、Ｐｒｏｍｅｇａ)を混合溶液に加え、その混合物を２５℃で１時間インキュベーションした。次に、大腸菌ＪＭ１０９(100μL)を０℃にて溶解し、リガーゼで反応させた上記混合溶液(5μL)をＪＭ１０９懸濁液に加え、穏やかに混合し、０℃で３０分間静置した。この混合物に強く振盪すること無しに４２℃で４０秒間の熱ショックを与え、０℃で１０分間冷却した。次いで、450μLのＳＯＣ溶液を熱ショック後の溶液に加え３７℃で１時間振盪した。振盪後、混合溶液の50μLと200μLを、ＬＢ−アンピシリン培地のプレート上(直径9cm、アンピシリン濃度100μg/mL)にそれぞれ播種し、３７℃で１６時間の静置培養をおこなった。その結果、プレート上にはコロニーが出現していた。
【０２１２】
（４）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドによるＪＭ１０９形質転換後のコロニーセレクション
上記の静置培養後のプレートから適当数のコロニーを選択し、それらを滅菌爪楊枝にてＬＢ−アンピシリン液体培地（各2mL、アンピシリン濃度100μg/mL）に植菌し、３７℃で１６時間振盪培養した。それぞれから200μLを1.5mLマイクロチューブに分取し、フェノール抽出法によってプラスミドを抽出した。抽出されたプラスミドは、ＴＥ緩衝液に再溶解し、電気泳動に供した。検出されたバンドの泳動位置が、インサートＤＮＡのないｐＧＥＸ−２Ｔベクターのそれと近いものを一次陽性コロニーと判定し、以下の制限酵素二重消化による再確認を行なった。
上記の一次陽性コロニー由来のＤＮＡ溶液（各7μL）を、１０倍濃縮のＥｃｏＲ Ｉ緩衝液（0.9μL、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂ）と混和し、次いでＢａｍＨ Ｉ(0.5μL、10U/μL) とＥｃｏＲ Ｉ(0.5μL、15U/μL)を添加した。その溶液は、３７℃で１時間加温した後、電気泳動を行なった。およそ６７０ｂｐの位置にバンドが検出された試料が由来するコロニーを、二次陽性コロニーと判定した。
【０２１３】
（５）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドの大腸菌ＪＭ１０９からの抽出と精製
（４）で二次陽性コロニーと判定された、ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドでの形質転換ＪＭ１０９の培養液は、一部(100μL)をグリセロールストックとし、残りの培養液は12000rpmで１０分間遠心を行い、大腸菌ペレットを得た。得られた大腸菌ペレットから、ＱＩＡＧＥＮ Ｐｌａｓｍｉｄ ｍｉｎｉ ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いてプラスミドＤＮＡを精製した。その濃度はＯＤ２６０ｎｍによって決定され247ng/μLであった。常法に従い配列確認を行ったところ、配列番号２のＤＮＡ配列が所望の位置に挿入されていた。
【０２１４】
（６）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドＤＮＡの大腸菌ＢＬ２１ ＣＯＤＯＮ ＰＬＵＳ （ＤＥ３）ＲＰへの形質転換
（５）で精製され配列確認が終了したＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドＤＮＡ1μL(1ng/μL)を０℃で融解した大腸菌ＢＬ２１ ＣＯＤＯＮ ＰＬＵＳ （ＤＥ３）ＲＰ細胞懸濁液50μLに加え、（３）と同様に形質転換を行い、プレート培養を行った。
【０２１５】
（７）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴの発現
形質転換後の大腸菌ＢＬ２１ ＣＯＤＯＮ ＰＬＵＳ （ＤＥ３）ＲＰのプレートからコロニーを拾い上げ、5mLのＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）に投入し、３７℃にて１５時間振盪培養を行った。培養液の一部50μLをグリセロールストックとし、−８０℃で保存した。使用時にこのグリセロールストックの一部を150mLのＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）に植菌し、３７℃にて１６時間振盪培養を行った。この培養液を500mLずつ７本のＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）で希釈し、２０℃にて４．５時間振盪培養を行った。培養液の６００ｎｍ吸光度が０．４４となっていることを確認した後、各50μLのイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（1mol/L）を添加し，２０℃にて１８時間振盪培養を行った。この培養液を9000rpmで２０分間遠心して大腸菌ペレットを回収し、4gずつ４本に分けて使用時まで−８０℃で凍結保存した。
【０２１６】
（８）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴのトロンビン処理
（７）から得られた大腸菌ペレットに40mLのＢｕｇＢｕｓｔｅｒ溶液(Ｎｏｖａｇｅｎ)、30μLのＢｅｎｚｏｎａｓｅ(Ｎｏｖａｇｅｎ)および1μLのｒＬｙｓｏｚｙｍｅ(Ｎｏｖａｇｅｎ)を添加し、１５分間室温にて穏やかに撹拌しながら処理した。得られたライゼートを12000rpm、４℃、２０分間遠心し、上澄み液を回収した。次いで、予めＤ−ＰＢＳ（Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline）にて平衡化し、Ｄ−ＰＢＳで５０％に再懸濁させた、20mLのグルタチオン４ＢＳｅｐｈａｒｏｓｅ（レジンベッドボリューム10mL）を上記上澄み溶液に加え、得られた混合物を４℃にて1時間振盪した。振盪後の混合物をフィルターによりレジンと濾液に分別した。得られたレジンを30mLのＤ−ＰＢＳで5回洗浄し、30mLのトロンビン処理用緩衝液（150mmol/L ＮａＣｌ、50mmol/L Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、10%ｇｌｙｃｅｒｏｌ、2.5mmol/L ＣａＣｌ２、0.5% β−オクチル−Ｄ−グルコピラノシド）で３回洗浄した。次いで、レジンにトロンビン処理用緩衝液を加え30mLとし、トロンビン（アマシャムバイオサイエンス）３０ユニットを加えた。レジン混合液を４℃で１５時間穏やかに撹拌した後、レジンを濾過し、濾液として得られた組換えヒトＣＯＭＴの溶液を使用時まで−８０℃で保管した。
【０２１７】
２）ヒトCOMT阻害作用の測定
ヒトCOMT阻害作用の測定は、Zurcher Gらの方法（J. Neurochem., 1982年, 38巻, P.191-195）を一部改変して実施した。１）で調製した組換えヒトCOMT（約1mg/mL）0.25μL、リン酸カリウム緩衝液（500mmol/L、pH7.6）40μL、塩化マグネシウム（100mmol/L）10μL、ジチオスレイトール（62.5mmol/L）10μL、アデノシンデアミナーゼ（2550ユニット/mL）0.5μLと試験化合物の混合物を３７℃で５分間プレインキュベートした。対照サンプルは同様の方法で調製したが、試験化合物の代わりにジメチルスルホキシド（5μL）を加えた。[3H]-S-アデノシル-L-メチオニン（12.5mmol/L、1.2Ci/mol；アマシャムバイオサイエンス社製）20μLの添加後、カテコール基質（7mmol/L）25μLを加えることにより反応を開始した。反応混合液（終容量0.25mL）は、３７℃で３０分間インキュベートした。反応は氷冷した0.1g/Lのグアイアコールを含む1mol/L塩酸(0.25mL)を加えることで停止させた。シンチレーター（オプティフロー（登録商標）0；パッカード社製）2.5mLを加え、次いで1分間勢い良く振とうした後、パッカード社製液体シンチレーションカウンター（TRICARB 1900CA）で有機層に存在する放射活性を直接計数した。ブランクはカテコール基質の非存在下でインキュベートした（基質を反応停止後に加えた）。IC50値は酵素活性を50％阻害するのに要した濃度を示す。比較例として、トルカポン、エンタカポンおよび非特許文献４記載の５−メタンスルホニル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（比較例１）を同様に試験した。これらの結果を表１４に示した。
【０２１８】
【表１４】
【０２１９】
試験例２
ラット肝細胞毒性
-150℃に保存されたラット凍結肝細胞３ｘ１０−６cells/vialを37℃に温め、グルコース含有thawing medium (10mL)に加えて混合した後、1000rpmで１分間遠心した。上清を除去した後、細胞沈査をWilliams E.medium (15mL)に懸濁させた。薬物はジメチルスルホキシドを用いて45、15、4.5、1.5、0.45mmol/Lに調製後、各薬物溶液およびコントロール（ジメチルスルホキシド）を2.0μLずつ試験管に分注した。この試験管に上記の細胞の懸濁液(300μL)を分注して混合させた。各懸濁液を９６ウェルプレートに100μLずつ分注し、37℃にて４時間CO２インキュベータ中でインキュベートした。Promega社のCell Viability Assay法に従いATP活性を測定した。コントロールの５０％ATP活性を示す濃度をEC５０値として表した。これらの結果を表１５に示した。
【０２２０】
【表１５】
【０２２１】
これらの試験の結果、本発明の化合物は、極めて軽微な肝細胞毒性しか示さないことが示唆された。
【産業上の利用可能性】
【０２２２】
本発明の化合物は、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するので、パーキンソン病、うつ病、高血圧症の治療または予防剤として有用である。特に本発明の化合物と、Ｌ−ドパとを組み合わせて使用することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させ、その作用時間を延長させることができるので、パーキンソン病の治療および予防に好適である。
【配列表フリーテキスト】
【０２２３】
<配列番号１>
配列番号１は、組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの配列である。
<配列番号２>
配列番号２は、配列番号１の組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼを発現するように配列番号３および４のプライマーを用いて増幅されたＤＮＡ配列である。
<配列番号３>
配列番号３は、配列番号２のＤＮＡを増幅するために使用された５’プライマーの配列である。
<配列番号４>
配列番号４は、配列番号２のＤＮＡを増幅するために使用された３’プライマーの配列である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害作用を有する新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病は中高年齢者に好発する進行性の神経変性疾患であり、高齢化社会の進展とともにその患者数が増加している。パーキンソン病は、安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害などの協調性運動機能障害を主症状とする疾患であり、その病因は中脳黒質ドパミン性神経細胞の変性による線条体ドパミンの欠乏に起因すると考えられている。このようなことから、パーキンソン病の治療薬として、Ｌ−ドパおよびドパミンレセプター刺激薬などが使用されている。
【０００３】
Ｌ−ドパは、ドパミンの前駆物質であり、脳内でドパミンに代謝されて効果を示す薬剤であるが、血中半減期が非常に短い欠点を有する。そのため、Ｌ−ドパは、通常Ｌ−ドパの代謝酵素阻害剤である、末梢性芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤および／またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤とともに使用されている。カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、ＣＯＭＴと称する）は、その補酵素であるＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンからカテコール基質へのメチル基の転送を触媒する酵素であり、この酵素を阻害することによりＬ−ドパから３−Ｏ−メチル−Ｌ−ドパへの代謝が阻害され、Ｌ−ドパの血中半減期が増加し、さらには血液脳関門を透過するＬ−ドパ量が増加することが知られている。このようにＣＯＭＴ阻害剤は、Ｌ−ドパと一緒に投与することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させ、その作用時間を延長させることが知られている（例えば、非特許文献１参照）。
【０００４】
ＣＯＭＴ阻害剤は、また、尿中ナトリウム排泄促進作用を有するので高血圧症の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献２参照）。ＣＯＭＴ阻害剤は、また、うつ病の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献３参照）。
【０００５】
近年、種々のＣＯＭＴ阻害剤が報告されている。今日まで知られている最も強力なＣＯＭＴ阻害剤は、トルカポン（３，４−ジヒドロキシ−４’−メチル−５−ニトロベンゾフェノン，特許文献１参照）およびエンタカポン（（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド，特許文献２参照）であり、これら２剤がパーキンソン病患者に使用されている。しかしながら、トルカポンは、重篤な肝機能障害が認められたことから、厳重な肝機能の監視下での投与が必要とされている（例えば、非特許文献５参照）。また、エンタカポンは、トルカポンに比べて効果が弱く、さらに作用持続時間が短い問題点を有している（例えば、非特許文献６参照）。このようなことから、安全性が高く、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有する、新規なＣＯＭＴ阻害剤が望まれている。
【０００６】
Borgulya J.らは、ＣＯＭＴ阻害作用を有するカテコール誘導体として、５−メタンスルホニル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを報告している（例えば、非特許文献４参照）。しかしながら当該化合物のＣＯＭＴ阻害活性は十分ではない。
【非特許文献１】Nutt J.G.ら，「Lancet」, 1998年, 351巻, 9111号, p.1221-1222
【非特許文献２】Eklof A.C.ら, 「Kidney Int.」, 1997年, 52巻, 3号, p.742-747
【非特許文献３】Moreau J.L.ら, 「Behav. Pharmacol.」, 1994年, 5巻, 3号, p.344-350
【非特許文献４】Borgulya J.ら， 「Helvetica Chimica Acta」， 1989年， 72巻， p.952-968
【非特許文献５】Benabou R.ら, 「Expert Opin. Drug Saf.」, 2003年, 2巻, 3号, p.263-267
【非特許文献６】Forsberg M.ら, 「J. Pharmacol. Exp. Ther.」, 2003年, 304巻, 2号, p.498-506
【特許文献１】欧州特許出願公開第２３７９２９号明細書
【特許文献２】英国特許出願公開第２２００１０９号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有し、好ましくは高い安全性を有する新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表されるカテコール誘導体が、優れたＣＯＭＴ阻害作用し、さらには高い安全性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化２】
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２を表すか、あるいはＲ１およびＲ２が一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される１〜３個の基で置換されるアリール基、または
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される１〜３個の基で環が置換されるアロイル基であり；
Ａは、結合または低級アルキレン基であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｓ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）シクロアルキル基、
ｆ）低級アルコキシ基、
ｇ）ハロ低級アルコキシ基、
ｈ）ヒドロキシ基、
ｉ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｊ）カルボキシ基、
ｋ）低級アルコキシカルボニル基、
ｌ）シクロアルキルオキシカルボニル基、
ｍ）低級アシル基、
ｎ）低級アルキルスルホニル基、
ｏ）シアノ基、
ｐ）ニトロ基、
ｑ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
ｒ）−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、または
ｓ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアリール基を表すか、
あるいは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち２つが隣接する場合、それらが結合して、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を表すか、あるいはＲ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し；
ｍは、１または２であり；
ｎは、３または４である〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【００１０】
また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【００１１】
また、本発明は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤に関する。
【００１２】
また、本発明は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬に関する。
【００１３】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
【００１４】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９においては、フッ素原子または塩素原子が好適である。
【００１５】
「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状のＣ１−６アルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２においては、Ｃ１−４アルキルが好適であり、メチル基がさらに好適である
【００１６】
「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基などが挙げられ、好適にはジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基である。
【００１７】
「シクロアルキル基」とは、３〜７員の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。
【００１８】
「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状のＣ１−６アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９においては、Ｃ１−４アルコキシが好適であり、メトキシ基がさらに好適である。
【００１９】
「ハロ低級アルコキシ基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基を意味し、例えば、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基などが挙げられる。
【００２０】
「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基などが挙げられる。
【００２１】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、（低級アルコキシ）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００２２】
「シクロアルキルオキシカルボニル基」とは、（シクロアルキル）−Ｏ−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基などを意味する。
【００２３】
「低級アシル基」とは、（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基などが挙げられる。
【００２４】
「低級アルキルスルホニル基」とは、（低級アルキル）−ＳＯ２−で表される基を意味し、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基などが挙げられ、好適にはメタンスルホニル基である。
【００２５】
「アリール基」とは、炭素数６〜１０個の芳香族炭化水素を意味し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が挙げられ、好適にはフェニル基である。
【００２６】
「アラルキル基」とは、アリール基で置換された低級アルキル基を意味し、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。
【００２７】
「アロイル基」とは、（アリール）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、ベンゾイル基、１−ナフチルカルボニル基、２−ナフチルカルボニル基などが挙げられ、好適にはベンゾイル基である。
【００２８】
「アリールスルホニル基」とは、（アリール）−ＳＯ２−で表される基を意味し、好適にはベンゼンスルホニル基である。
【００２９】
「環状アミノ基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含んでもよい、５〜７員の環状アミンを意味し、例えば、１−ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基などが挙げられる。当該環状アミノ基は、必要に応じて１〜２個の低級アルキル基で置換されてもよい。
【００３０】
「低級アルキレン基」とは、炭素数１〜６を有する、２価の直鎖または分岐鎖状の飽和炭化水素鎖を意味する。当該低級アルキレン基の具体例として、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−などの基が挙げられる。Ａにおける好適な低級アルキレン基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００３１】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。さらに本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
【００３２】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
【００３３】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のひとつの実施態様において、
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、水素原子であり；
Ｒ３は、好ましくは、水素原子であり、
Ｒ４は、好ましくは、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される１〜３個の基で置換されるアリール基、または
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される１〜３個の基で環が置換されるアロイル基であり、
さらに好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、水素原子であり；
Ａは、好ましくは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、さらに好ましくは、結合であり；あるいは
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、好ましくは、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）ヒドロキシ基、
ｇ）カルボキシ基、
ｈ）低級アルコキシカルボニル基、
ｉ）シアノ基、
ｊ）ニトロ基、
ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、または
ｌ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアリール基を表すか、
あるいは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち２つが隣接する場合、それらが結合して、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を形成し、
さらに好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、またはニトロ基である。
【００３４】
本発明の好ましい実施態様では、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子である。
【００３５】
本発明のさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子であり、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｒ４は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される１〜３個の基で置換されるアリール基、または
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される１〜３個の基で環が置換されるアロイル基である。
【００３６】
本発明のさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子であり、
Ｒ３およびＲ４は、水素原子であり、
【００３７】
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子であり、
Ｒ３およびＲ４は、水素原子であり、
Ａは、結合である。
【００３８】
本発明の特に好ましい実施態様では、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子であり、
Ｒ３およびＲ４は、水素原子であり、
Ａは、結合であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）ヒドロキシ基、
ｇ）カルボキシ基、
ｈ）低級アルコキシカルボニル基、
ｉ）シアノ基、
ｊ）ニトロ基、
ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、または
ｌ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアリール基を表すか、
あるいは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち２つが隣接する場合、それらが結合して、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を形成する。
【００３９】
本発明の好ましい実施態様の具体例は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である：
５−（３−クロロフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
３−ニトロ−５−（４−メチルフェニルメタンスルホニル）ベンゼン−１，２−ジオール；
３−ニトロ−５−（３−メチルフェニルメタンスルホニル）ベンゼン−１，２−ジオール；
５−（２，３−ジクロロフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
５−（３，４−ジクロロフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
３−ニトロ−５−フェニルメタンスルホニルベンゼン−１，２−ジオール；
３−ニトロ−５−［２−（４−ニトロフェニル）エタンスルホニル］ベンゼン−１，２−ジオール；および
５−（３−クロロ−４−メチルフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール。
【００４０】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１〜６に示す方法により製造することができる。
【００４１】
【化３】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＡは、前記と同義であり；Ｌ１は臭素原子、ヨウ素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基などの脱離基を表し；Ｒ２０は、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２を表し、Ｂｎはベンジル基を表す。）
【００４２】
工程１−１
アリールチオール（X）と化合物（XI）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下に縮合させることにより、チオエーテル誘導体（XII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜１００℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。
【００４３】
工程１−２
チオエーテル誘導体（XII）を、適切な溶媒中、酸化剤を用いて酸化することにより、スルホン誘導体（XIII）が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、アセトン、酢酸、水などが挙げられる。酸化剤としては、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、オキソン（登録商標）、過酸化水素水、過ホウ酸ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。
【００４４】
工程１−３
スルホン誘導体（XIII）のベンジル基を、適切な溶媒（例えば、塩化メチレン、酢酸、トルエンなど）中、酸またはルイス酸（例えば、臭化水素、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化チタンなど）を用いて除去することにより、ニトロカテコール誘導体（Ia）が得られる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常１５分〜２４時間である。
【００４５】
工程１−４
化合物（Ia）を、アシル化剤を用いてアシル化することにより、化合物（Ib）が得られる。このようなアシル化は、当業者には周知であり、例えば、T.W.GreeneおよびP.G.H.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」第４版に記載された方法に従って行うことができる。
【００４６】
【化４】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＡおよびＬ１は、前記と同義である。）
【００４７】
工程２−１
アリールチオール（XIV）と化合物（XI）を、工程１−１と同様にして縮合させることによりチオエーテル誘導体（XV）が得られる。
【００４８】
工程２−２
チオエーテル誘導体（XV）を、工程１−２と同様にして酸化することにより、スルホン誘導体（XVI）が得られる。
【００４９】
工程２−３
スルホン誘導体(XVI)を、不活性溶媒中、脱メチル化剤を用いて脱メチル化することにより、化合物（Ia）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、酢酸エチル、ピリジン、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。脱メチル化剤としては、例えば、塩化アルミニウム−ピリジンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、２０℃〜１２０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００５０】
【化５】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＡおよびＬ１は、前記と同義である。）
【００５１】
工程３−１
アリールチオール（XVII）と化合物（XI）を、工程１−１と同様にして縮合させることによりチオエーテル誘導体（XVIII）が得られる。
【００５２】
工程３−２
チオエーテル誘導体（XVIII）を、工程１−２と同様にして酸化することにより、スルホン誘導体（XIX）が得られる。
【００５３】
工程３−３
スルホン誘導体(XIX)のメトキシ基を、工程２−３と同様にして脱メチル化することにより、化合物(Ia)が得られる。
【００５４】
【化６】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＢｎおよびＡは前記と同義であり、Ｌ２は臭素原子、ヨウ素原子などの脱離基を表す。）
【００５５】
工程４−１
チオール（XXI）および化合物(XX)を、不活性溶媒中、塩基、金属触媒および配位子の存在下に縮合させることにより、チオエーテル誘導体（XII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ−メチルピロリジノン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、トルエンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどが挙げられる。金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ヨウ化第一銅などが挙げられる。配位子としては、例えば、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、８０℃〜１３０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
以下、工程１−２および１−３と同様にして、酸化、脱ベンジル化を行うことにより、チオエーテル誘導体（XII）を化合物(Ia)に変換することができる。
【００５６】
【化７】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ａ、ＢｎおよびＬ１は、前記と同義である。）
【００５７】
工程５−１
アリールチオール（XXII）と化合物（XI）を、工程１−１と同様にして縮合させることによりチオエーテル誘導体（XXIII）が得られる。
【００５８】
工程５−２
チオエーテル誘導体（XXIII）を、工程１−２と同様にして酸化することにより、スルホン誘導体（XXIV）が得られる。
【００５９】
工程５−３
スルホン誘導体（XXIV）のベンジル基を、不活性溶媒（例えば、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中、水素雰囲気下、金属触媒（例えば、パラジウム炭素、酸化白金など）の存在下に除去することにより、フェノール誘導体（XXV）が得られる。その反応温度は、通常、室温〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分〜１２時間である。
また、この脱ベンジル化は、スルホン誘導体（XXIV）を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、トルエンなど）中、酸またはルイス酸（例えば、臭化水素、塩化アルミニウム、四塩化チタンなど）を用いて処理することによっても行うこともできる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常１５分〜２４時間である。
【００６０】
工程５−４
フェノール誘導体（XXV）を、不活性溶媒中、ニトロ化剤を用いニトロ化することにより、ニトロフェノール誘導体(XIX)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸、テトラヒドロフランなどが挙げられる。ニトロ化剤としては、例えば、硝酸、発煙硝酸、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、−２０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜１２時間である。
以下、ニトロフェノール誘導体(XIX)を、工程２−３と同様にして脱メチル化することにより化合物（Ia）が得られる。
【００６１】
【化８】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＡおよびＬ１は前記と同義であり、Ｐ１はt-ブチルジフェニルシリル（ｔ−ＢｕＰｈ２Ｓｉ）またはメトキシメチル（ＭＯＭ）を表す。）
【００６２】
工程６−１
アリールチオール（XXVI）と化合物（XI）を、工程１−１と同様にして縮合させることによりチオエーテル誘導体（XXVII）が得られる。
【００６３】
工程６−２
チオエーテル誘導体（XXVII）を、工程１−２と同様にして酸化することによりスルホン誘導体（XXVIII）が得られる。
【００６４】
工程６−３
スルホン誘導体(XXVIII)を、不活性溶媒中、脱メチル化剤を用いて脱メチル化することにより、化合物（XXIX）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレンなどが挙げられる。脱メチル化剤としては、例えば、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素などが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。
【００６５】
工程６−４
カテコール誘導体(XXIX)を、不活性溶媒中、塩基の存在下に保護化剤を用いて保護することにより、化合物（XXX）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどが挙げられる。塩基としては、例えば、イミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどが挙げられる。保護化剤としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン、クロロメチルメチルエーテルなどが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、３０分〜２４時間である。
【００６６】
工程６−５
化合物(XXX)を、工程５−４と同様にしてニトロ化することによりニトロフェノール誘導体(XXXI)が得られる。
【００６７】
工程６−６
ニトロフェノール誘導体(XXXI)の保護基を適切な溶媒（例えば、エタノール、酢酸エチルなど）中、酸（例えば、濃塩酸など）またはルイス酸（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリドなど）を用いて除去することにより、ニトロカテコール誘導体（Ia）が得られる。その反応温度は、通常、０℃〜１００℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常１時間〜１０時間である。
【００６８】
上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。
【００６９】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
【００７０】
このようにして製造される本発明の化合物は、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するのでパーキンソン病の治療または予防薬として有用であり、好適にはＬ−ドパと組み合わせて使用される。また、本発明の化合物およびＬ−ドパと、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤とを組み合わせて使用してもよい。本発明のＣＯＭＴ阻害剤と組み合わせて使用できる芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤としては、例えば、カルビドパ、ベンセラジドなどが挙げられる。
また、必要に応じて、ＣＯＭＴ阻害剤およびＬ−ドパ以外のパーキンソン治療剤をさらに組み合わせて使用してもよい。このようなパーキンソン病治療薬としては、例えば、ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス；ドパミンＤ２受容体アゴニスト（例えば、カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、ロチゴチンなど）；抗コリン剤（例えば、プロフェナミン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸マザチコール、ピペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセンなど）；アデノシンＡ２Ａ拮抗剤（例えば、イストラデフィリンなど）；ＮＭＤＡ拮抗剤（例えば、ブジピンなど）；モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤（例えば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリン、メシル酸サフィナミドなど）；ゾニサミド；塩酸アマンタジンなどが挙げられる。
【００７１】
本発明の化合物は、また、うつ病の治療または予防薬として有用である。本発明の化合物は、また、尿中ナトリウム排泄促進作用を有するので高血圧症の治療薬として有用である。
【００７２】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
【００７３】
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。
【００７４】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約１０ｍｇ〜約３０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
【００７５】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。
【００７６】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の配合比は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
【発明の効果】
【００７７】
本発明の化合物は、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有する。また、本発明の化合物は、肝への影響が軽微であり、高い安全性を有する。従って本発明の化合物は、パーキンソン病、うつ病、高血圧症の治療または予防剤として有用であり、特に本発明の化合物と、Ｌ−ドパとを組み合わせて使用することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させることができるので、パーキンソン病の治療または予防に好適である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７８】
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
【実施例】
【００７９】
参考例１−１
２−ベンジルオキシ−４−チオシアナトフェノール
アンモニウムチオシアナート(7.62g)およびメタノール(120mL)の混合物に、氷冷撹拌下、Ｎ−クロロコハク酸イミド(13.4g)を分割して加え、その混合物を同温度にて１時間撹拌した。２−ベンジルオキシフェノール(8.76mL)を滴下して、その混合物を同温度にて１．５時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、表題化合物(10.5g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：5.14(2H, s), 5.87(1H, s), 6.95-7.00(1H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.30-7.50(5H, m)
【００８０】
参考例１−２
２−メトキシ−４−チオシアナトフェノール
アンモニウムチオシアナート(3.04g)およびメタノール(60mL)の混合物に、氷冷撹拌下、Ｎ−クロロコハク酸イミド(5.34g)を分割して加え、その混合物を同温度にて４０分間撹拌した。２−メトキシフェノール(2.20mL)を滴下して、その混合物を同温度にて１時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えて反応を停止させ、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮することで得られた残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０〜５０％メタノール−塩化メチレンのグラジエント溶出）で精製して、表題化合物(2.55g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.95(3H, s), 5.83(1H, br), 6.90-7.00(1H, m), 7.00-7.15(2H, m)
【００８１】
参考例２−１
２−ベンジルオキシ−４−ブロモフェノール
２−ベンジルオキシフェノール(3.00g)、メタノール(90mL)および塩化メチレン(60mL)の混合物に、氷冷撹拌下、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド(7.23g)を加え、その混合物を徐々に室温まで昇温して１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮することで得られた残渣をジエチルエーテルと１０％クエン酸水溶液との間で分液した。有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、表題化合物(4.09g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：5.08(2H, s), 5.58(1H, s), 6.80-6.85(1H, m), 6.95-7.10(2H, m), 7.30-7.50(5H, m)
【００８２】
参考例３−１
２−ベンジルオキシ−６−ニトロ−４−チオシアナトフェノール
２−ベンジルオキシ−４−チオシアナトフェノール（参考例１−１）(1.00g)および塩化メチレン(26mL)の混合物に、室温撹拌下、発煙硝酸(0.174mL)をゆっくり加え、その混合物を同温度にて２５分間撹拌した。反応混合物に水を加えて希釈し、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、表題化合物(1.07g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：5.24(2H, s), 7.30-7.50(6H, m), 7.90-7.95(1H, m), 10.90(1H, s)
【００８３】
２−ベンジルオキシ−４−チオシアナトフェノールの代わりに対応するフェノールを用い参考例３−１と同様の方法により、参考例３−２〜参考例３−３を合成した。これらを表１示した。
【００８４】
【表１】
【００８５】
参考例３−２〜参考例３−３の物性値を以下に示した。
【００８６】
参考例３−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.01(3H, s), 7.25-7.30(1H, m), 7.90-8.00(1H, m), 10.92(1H, s)
【００８７】
参考例３−３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：5.27(2H, s), 7.30-7.45(3H, m), 7.45-7.60(3H, m), 7.60-7.65(1H, m), 10.66(1H, s)
【００８８】
参考例４−１
１，２−ビスベンジルオキシ−３−ニトロ−５−チオシアナトベンゼン
２−ベンジルオキシ−６−ニトロ−４−チオシアナトフェノール（参考例３−１）(6.29g)、水酸化カリウム(1.75g)、水(6.3mL)および塩化メチレン(63mL)の混合物に、室温撹拌下、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(2.37g)次いでベンジルブロミド(7.42mL)を加えて、その混合物を同温度にて１１時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルと水との間で分液した。有機層を2mol/L塩酸、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮することで得られた残渣をジエチルエーテル／ヘキサン＝１／４混合溶液で粉砕後、固体を濾取、ヘキサンで洗浄し、表題化合物(7.32g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：5.20(2H, s), 5.21(2H, s), 7.25-7.55(12H, m)
【００８９】
２−ベンジルオキシ−６−ニトロ−４−チオシアナトフェノールの代わりに対応するニトロフェノール、およびベンジルブロミドの代わりに対応するアルキル化剤を用い参考例４−１と同様の方法により、参考例４−２〜参考例４−３を合成した。これらを表２に示した。
【００９０】
【表２】
【００９１】
参考例４−２〜参考例４−３の物性値を以下に示した。
【００９２】
参考例４−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.98(3H, s), 4.01(3H, s), 7.20-7.30(1H, m), 7.45-7.55(1H, m)
【００９３】
参考例４−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：5.09(2H, s), 5.31(2H, s), 7.20-7.50(8H, m), 7.50-7.60(2H, m), 7.65-7.80(2H, m)
【００９４】
参考例５−１
３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロベンゼンチオール
１，２−ビスベンジルオキシ−３−ニトロ−５−チオシアナトベンゼン（参考例４−１）(3.80g)およびエタノール(60mL)の混合物に、室温撹拌下、0.02mol/Lのリン酸二水素カリウム水溶液(15mL)を加えた。ジチオスレイトール(2.99g)を加えた後、その混合物を還流下３時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加えて希釈した。生じた固体を濾取、水で洗浄し、表題化合物(3.48g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.58(1H, s), 5.13(2H, s), 5.14(2H, s), 7.05-7.15(1H, m), 7.25-7.50(11H, m)
【００９５】
１，２−ビスベンジルオキシ−３−ニトロ−５−チオシアナトベンゼンの代わりに対応するチオシアナトベンゼンを用い参考例５−１と同様の方法により、参考例５−２〜参考例５−３を合成した。これらを表３に示した。
【００９６】
【表３】
【００９７】
参考例５−２〜参考例５−３の物性値を以下に示した。
【００９８】
参考例５−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.55 (1H, s), 3.94 (3H, s), 7.05 (1H, d, J=1.9Hz), 7.68 (1H, d, J=1.9Hz), 10.66 (1H, s)
【００９９】
参考例５−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.59(1H, s), 3.91(3H, s), 3.94(3H, s), 6.95-7.05(1H, m), 7.20-7.30(1H, m)
【０１００】
参考例６−１
１，２，５−トリクロロ−３−クロロメチルベンゼン
（２，３，５−トリクロロフェニル）メタノール(367mg)およびトルエン(5mL)の混合物に、室温撹拌下、塩化チオニル(0.73mL)を加え、その混合物を６０℃に昇温して２時間加熱撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣にトルエンを加え減圧濃縮する操作を２回繰り返し、表題化合物を得た。
【０１０１】
（２，３，５−トリクロロフェニル）メタノールの代わりに（２，４，６−トリクロロフェニル）メタノールを用い参考例６−１と同様の方法により、参考例６−２を合成した。これらを表４に示した。
【０１０２】
【表４】
【０１０３】
参考例７−１
１，２−ジメトキシ−３−ニトロ−５−（４−トリフルオロメチルベンジルスルファニル）ベンゼン
３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンゼンチオール（参考例５−３）(162mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(3mL)の混合物に、室温撹拌下、炭酸カリウム(156mg)次いで１−ブロモメチル−４−トリフルオロメチルベンゼン(224mg)を加え、その混合物を同温度にて２時間撹拌した。水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、表題化合物(383mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.77(3H, s), 3.94(3H, s), 4.12(2H, s), 6.80-6.90(1H, m), 7.25-7.35(1H, m), 7.35-7.45(2H, m), 7.50-7.60(2H, m)
【０１０４】
３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンゼンチオールの代わりに対応するベンゼンチオール、およびアラルキルハライドまたはアラルキルメシラートを用い参考例７−１と同様の方法により、参考例７−２〜参考例７−４５を合成した。これらを表５に示した。
【０１０５】
【表５】
【０１０６】
参考例８−１
１−ベンジルオキシ−４−ベンジルスルファニル−２−メトキシベンゼン
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−メトキシベンゼン(1.3g)およびテトラヒドロフラン(15mL)の混合物に、−７８℃で撹拌下、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム(1.44mol/Lペンタン溶液、3.33mL)を加えた。２分間撹拌した後、硫黄(223mg)を加え、その混合物を同温度にて更に１．５時間撹拌した。室温に昇温後、反応混合物に2mol/L塩酸を加えて反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(15mL)の混合物に、室温撹拌下、水(0.16mL)およびトリブチルホスファン(1.77g)を加え、その混合物を２分間撹拌した。炭酸カリウム(2.41g)次いでベンジルブロミド(2.99g)を加え、その混合物を同温度にて３０分間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を2mol/L塩酸、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）で精製して、表題化合物(1.2g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.75(3H, s), 3.99(2H, s), 5.12(2H, s), 6.70-6.80(2H, m), 6.80-6.90(1H, m), 7.15-7.45(10H, m)
【０１０７】
参考例９−１
１，２−ビスベンジルオキシ−５−（４−メトキシベンジルスルファニル）−３−ニトロベンゼン
１，２−ビスベンジルオキシ−５−ブロモ−３−ニトロベンゼン（参考例４−３）(290mg)、（４−メトキシフェニル）メタンチオール(0.197mL)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(26mg)、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン(62mg) 、トリエチルアミン (0.195mL)およびＮ−メチルピロリジノン(2.1mL)の混合物を１０６℃で２時間加熱撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製して表題化合物(149mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.81(3H, s), 4.03(2H, s), 5.02(2H, s), 5.13(2H, s), 6.75-6.90(2H, m), 6.95-7.05(1H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.25-7.45(11H, m)
【０１０８】
参考例１０−１
４−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロフェニルスルファニルメチル）安息香酸
４−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロフェニルスルファニルメチル）安息香酸メチル（参考例７−４２）、１，４−ジオキサン(20mL)およびメタノール(5mL)の混合物に、室温撹拌下、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。同温度にて２時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2mol/L塩酸を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレン／ヘキサン＝１／１混合溶液で粉砕後、固体を濾取、同溶媒で洗浄し、表題化合物(529mg)を得た。
【０１０９】
４−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロフェニルスルファニルメチル）安息香酸メチルの代わりに３−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロフェニルスルファニルメチル）安息香酸メチル（参考例７−４３）を用い参考例１０−１と同様の方法により、参考例１０−２を合成した。これらを表６に示した。
【０１１０】
【表６】
【０１１１】
参考例１１−１
４−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロフェニルスルファニルメチル）Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
４−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロフェニルスルファニルメチル）安息香酸（参考例１０−１）(301mg)、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(624mg)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(81mg)および塩化メチレン(5mL)の混合物に、氷冷撹拌下、ジメチルアミン塩酸塩(245mg)、次いでトリエチルアミン(0.67mL)を加え、その混合物を室温に昇温して３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、表題化合物を得た。
【０１１２】
４−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロフェニルスルファニルメチル）安息香酸の代わりに３−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロフェニルスルファニルメチル）安息香酸（参考例１０−２）を用い参考例１１−１と同様の方法により、参考例１１−２を合成した。これらを表７に示した。
【０１１３】
【表７】
【０１１４】
参考例１２−１
１，２−ジメトキシ−３−ニトロ−５−（４−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニル）ベンゼン
アセトン(3.8mL)、水(0.77mL)、１，２−ジメトキシ−３−ニトロ−５−（４−トリフルオロメチルベンジルスルファニル）ベンゼン（参考例７−１）(281mg)および炭酸水素ナトリウム(313mg)の混合物に、室温撹拌下、オキソン（登録商標）(1.39g)をゆっくり加え、その混合物を同温度にて２時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下濃縮することで得られた残渣をジエチルエーテルで粉砕し、固体を濾取、同溶媒で洗浄し、表題化合物(202mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.75(3H, s), 4.04(3H, s), 4.40(2H, s), 7.00-7.10(1H, m), 7.25-7.35(2H, m), 7.55-7.65(2H, m), 7.65-7.75(1H, m)
【０１１５】
１，２−ジメトキシ−３−ニトロ−５−（４−トリフルオロメチルベンジルスルファニル）ベンゼンの代わりに対応するスルフィドを用い参考例１２−１と同様の方法により、参考例１２−２〜参考例１２−４１および参考例１２−４４〜参考例１２−４８を合成した。これらを表８に示した。
【０１１６】
参考例１２−４２
１，２−ビスベンジルオキシ−５−（２，３，５−トリクロロフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン
１，２−ビスベンジルオキシ−５−（２，３，５−トリクロロベンジルスルファニル）−３−ニトロベンゼン（参考例７−４０）(561mg)および塩化メチレン(8mL)の混合物に、氷冷撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸(1.1g)を加え、その混合物を室温に昇温して３時間撹拌した。混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣と塩化メチレン(30mL)混合物にアミノプロピルシリカゲル(10g)を加えた。この混合物を３０分間撹拌後、セライト（登録商標）層を通し、塩化メチレンで洗い出した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をメタノールと共に粉砕し、固体を濾取、メタノールで洗浄し、表題化合物(430mg)を得た。構造式を表８に示した。
【０１１７】
参考例１２−４３
アセトン(15mL)、水(2mL)、１，２−ビスベンジルオキシ−５−（２，４，６−トリクロロベンジルスルファニル）−３−ニトロベンゼン（参考例７−４１）(421mg)および炭酸水素ナトリウム(504mg)の混合物に、室温撹拌下、オキソン（登録商標）(1.84g)をゆっくり加え、その混合物を同温度にて６時間撹拌した。反応混合物に水(20mL) を加えて希釈し、同温度にて５分間撹拌した。不溶物を濾取し、水で洗浄した。得られた固体をメタノールで粉砕し、不溶物を濾取、メタノールで洗浄後、１，２−ビスベンジルオキシ−５−（２，４，６−トリクロロフェニルメタンスルフィニル）−３−ニトロベンゼンを得た。
【０１１８】
１，２−ビスベンジルオキシ−５−（２，４，６−トリクロロフェニルメタンスルフィニル）−３−ニトロベンゼンおよび塩化メチレン(6mL)の混合物に、氷冷撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸(400mg)を加え、その混合物を室温に昇温して１２時間撹拌した。混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、不溶物を濾取、メタノールで洗浄した。得られた固体をジエチルエーテル／ヘキサン＝１／１混合溶液で粉砕後、固体を濾取、同溶媒で洗浄し、表題化合物(337mg)を得た。構造式を表８に示した。
【０１１９】
【表８】
【０１２０】
参考例１２−２〜参考例１２−７、参考例１２−３８および参考例１２−４４の物性値を以下に示した。
【０１２１】
参考例１２−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.15-3.23 (2H, m), 3.33-3.40 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.99 (1H, d, J=8.5Hz), 7.33 (2H, d, J=8.8Hz), 7.35 (1H, d, J=2.2Hz), 7.54 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 8.15 (2H, d, J=8.8Hz)
【０１２２】
参考例１２−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.02-3.08 (2H, m), 3.32-3.39 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.99 (1H, d, J=8.4Hz), 7.12 (2H, d, J=7.3Hz), 7.18-7.29 (3H, m), 7.36 (1H, d, J=2.1Hz), 7.55 (1H, dd, J=8.4, 2.1Hz)
【０１２３】
参考例１２−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.97-2.12 (2H, m), 2.64-2.75 (2H, m), 3.01-3.11 (2H, m), 3.92 (3H, s), 3.95-3.96 (3H, m), 6.94-6.99 (1H, m), 7.07-7.13 (1H, m), 7.16-7.31 (5H, m), 7.45-7.51 (1H, m)
【０１２４】
参考例１２−５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.63-1.82 (4H, m), 2.55-2.64 (2H, m), 3.03-3.12 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.94-7.00 (1H, m), 7.08-7.13 (1H, m), 7.15-7.34 (5H, m), 7.45-7.52 (1H, m)
【０１２５】
参考例１２−６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.71(3H, s), 4.27(2H, s), 5.20(2H, s), 6.85-6.95(2H, m), 7.05-7.10(2H, m), 7.20-7.45(9H, m)
【０１２６】
参考例１２−７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.77(3H, s), 4.24(2H, s), 4.95(2H, s), 5.23(2H, s), 6.75-6.85(2H, m), 6.90-7.00(2H, m), 7.15-7.25(1H, m), 7.25-7.35(5H, m), 7.35-7.50(5H, m), 7.55-7.60(1H, m)
【０１２７】
参考例１２−３８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.32 (2H, s), 5.08 (2H, s), 5.28 (2H, s), 7.19 (2H, d, J=8.2Hz), 7.31-7.35 (6H, m), 7.41-7.46 (5H, m), 7.58 (2H, d, J=8.2Hz), 7.61 (1H, d, J=1.9Hz)
【０１２８】
参考例１２−４４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.88 (3H, s), 4.76 (2H, s), 7.20-7.22 (2H, m), 7.32 (1H, d, J=2.2Hz), 7.40-7.42 (2H, m), 7.70 (1H, d, J=2.2Hz), 11.74 (1H, br s)
【０１２９】
参考例１３−１
２−メトキシ−４−フェニルメタンスルホニルフェノール
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−フェニルメタンスルホニルベンゼン（参考例１２−６）(150mg)および塩化メチレン(1.6mL)の混合物に、氷冷撹拌下、３０％臭化水素−酢酸溶液(0.4mL)を加え、その混合物を室温に昇温して終夜撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化メチレンを加えた。分取した有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、表題化合物(67mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.74(3H, s), 4.28(2H, s), 6.03(1H, s), 6.88(1H, d, J=2.2Hz), 6.95(1H, d, J=8.5Hz), 7.05-7.15(2H, m), 7.20-7.35(4H, m)
【０１３０】
参考例１４−１
４−［２−（４−ニトロフェニル）エタンスルホニル］ベンゼン−１，２−ジオール
１，２−ジメトキシ−４−［２−（４−ニトロフェニル）エタンスルホニル］ベンゼン（参考例１２−２）(2.06g)および塩化メチレン(10mL)の混合物に、室温撹拌下、三臭化ホウ素（1mol/L塩化メチレン溶液、17.6mL）を加え、その混合物を同温度にて３０分間撹拌した。反応混合物にメタノールを加えて反応を停止し、しばらく撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと水との間で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物(1.0g)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.93-3.08 (2H, m), 3.53-3.62 (2H, m), 6.92 (1H, d, J=8.0Hz), 7.17-7.23 (2H, m), 7.51 (1H, d, J=8.4Hz), 8.10 (1H, d, J=8.4Hz)
【０１３１】
１，２−ジメトキシ−４−［２−（４−ニトロフェニル）エタンスルホニル］ベンゼンの代わりに対応するベラトロールを用い参考例１４−１と同様の方法により、参考例１４−２〜１４−４を合成した。これらを表９に示した。
【０１３２】
【表９】
【０１３３】
参考例１５−１
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−４−［２−（４−ニトロフェニル）エタンスルホニル］フェノール
４−［２−（４−ニトロフェニル）エタンスルホニル］ベンゼン−１，２−ジオール（参考例１４−１）(800mg)、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン(0.772mL)、１Ｈ−イミダゾール(253mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物を７０℃で３時間加熱撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をジエチルエーテルと水との間で分液した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して、表題化合物(50mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.19 (9H, s), 2.56-2.63 (2H, m), 2.72-2.79 (2H, m), 6.53 (1H, d, J=8.5Hz), 6.90 (1H, d, J=2.4Hz), 6.93 (1H, dd, J=8.5, 2.4Hz), 7.07 (2H, d, J=8.5Hz), 7.33-7.38 (5H, m), 7.75-7.80 (5H, m), 8.11 (2H, d, J=8.5Hz)
【０１３４】
参考例１６−１
２−メトキシメトキシ−４−（２−フェニルエタンスルホニル）フェノール
４−（２−フェニルエタンスルホニル）ベンゼン−１，２−ジオール（参考例１４−２）(500mg)、クロロメチルメチルエーテル(0.15mL)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(0.626mL)および酢酸エチル(20mL)の混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分液し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝３／１）で精製して、表題化合物(128mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.97-3.06 (2H, m), 3.28-3.36 (2H, m), 3.51 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.11 (2H, d, J=7.3Hz), 7.40 (1H, dd, J=7.9, 2.2Hz), 7.49 (1H, d, J=2.2Hz)
【０１３５】
４−（２−フェニルエタンスルホニル）ベンゼン−１，２−ジオールの代わりに対応するカテコールを用い参考例１６−１と同様の方法により、参考例１６−２〜参考例１６−３を合成した。これらを表１０に示した。
【０１３６】
【表１０】
【０１３７】
参考例１６−２〜参考例１６−３の物性値を以下に示した。
【０１３８】
参考例１６−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.93-2.11 (2H, m), 2.62-2.75 (2H, m), 2.95-3.08 (2H, m), 3.46 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.94-7.03 (1H, m), 7.07-7.30 (5H, m), 7.36-7.45 (1H, m), 7.47-7.54 (1H, m)
【０１３９】
参考例１６−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.61-1.83 (4H, m), 2.54-2.61 (2H, m), 3.02-3.10 (2H, m), 3.50 (3H, s), 5.23 (2H, s), 7.05 (1H, d, J=8.4Hz), 7.07-7.27 (5H, m), 7.47 (1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.57 (1H, d, J=2.0Hz)
【０１４０】
参考例１７−１
２−メトキシ−６−ニトロ−４−（４−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニル）フェノール
１，２−ジメトキシ−３−ニトロ−５−（４−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニル）ベンゼン（参考例１２−１）（40mg）およびジクロロエタン(0.4mL)の混合物に室温撹拌下、塩化アルミニウム(34mg)を加え、混合物を還流下１７時間撹拌した。室温に冷却後、１mol/L塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、固体を濾取、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物(24mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.85(3H, s), 4.85(2H, s), 7.25-7.30(1H, m), 7.35-7.45(2H, m), 7.70-7.75(1H, m), 7.85-7.95(2H, m)
【０１４１】
参考例１８−１
２−メトキシ−６−ニトロ−４−フェニルメタンスルホニルフェノール
２−メトキシ−４−フェニルメタンスルホニルフェノール（参考例１３−１）(64mg)および酢酸(1.1mL)の混合物に、室温撹拌下、濃硝酸(0.019mL)を加え、その混合物を同温度にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加えて希釈し、生じた固体を濾取、減圧乾燥し、表題化合物(47mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.74(3H, s), 4.36(2H, s), 6.90-7.00(1H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.25-7.40(3H, m), 8.05-8.15(1H, m), 11.12(1H, br s)
【０１４２】
２−メトキシ−４−フェニルメタンスルホニルフェノールの代わりに対応するフェノールを用い参考例１８−１と同様の方法により、参考例１８−２〜参考例１８−５を合成した。これらを表１１に示した。
【０１４３】
【表１１】
【０１４４】
実施例１−１
５−（４−メトキシフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物１−１）
１，２−ビスベンジルオキシ−５−（４−メトキシフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン（参考例１２−７）（57mg）および酢酸(1mL)の混合物に、室温撹拌下、３０％臭化水素−酢酸溶液(0.8mL)を加え、その混合物を68℃で１時間加熱撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を水／メタノール混合溶液で粉砕後、固体を濾取、水で洗浄し、表題化合物(33mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.73(3H, s), 4.57(2H, s), 6.80-6.95(2H, m), 7.00-7.15(2H, m), 7.15-7.20(1H, m), 7.55-7.65(1H, m), 11.03(2H, br)
【０１４５】
１，２−ビスベンジルオキシ−５−（４−メトキシフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼンの代わりに対応する１，２−ビスベンジルオキシ−３−ニトロベンゼンを用い実施例１−１と同様の方法により、化合物１−２〜１−３３を合成した。これらを表１２に示した。
【０１４６】
【表１２】
【０１４７】
化合物１−２〜化合物１−３３の物性値を以下に示した。
【０１４８】
化合物１−２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.59 (3H, d, J=6.9Hz), 4.70 (1H, q, J=6.9Hz), 7.13 (1H, d, J=2.2Hz), 7.23-7.33 (5H, m), 7.47 (1H, d, J=2.2Hz), 11.10 (2H, br s)
【０１４９】
化合物１−３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.67 (3H, s), 4.63 (2H, s), 6.72-6.75 (2H, m), 6.89-6.91 (1H, m), 7.20-7.24 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=2.2Hz), 11.09 (2H, br s)
【０１５０】
化合物１−４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.56 (2H, s), 6.01 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 6.75 (1H, d, J=1.6Hz), 6.85 (1H, d, J=7.9Hz), 7.19 (1H, d, J=2.2Hz), 7.62 (1H, d, J=2.2Hz), 11.15 (2H, br s)
【０１５１】
化合物１−５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.72 (2H, s), 7.12-7.14 (1H, m), 7.20 (1H, d, J=2.2Hz), 7.26-7.27 (1H, m), 7.34-7.38 (1H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.62 (1H, d, J=2.2Hz), 11.15 (2H, br s)
【０１５２】
化合物１−６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.78 (2H, s), 7.19 (1H, d, J=2.2Hz), 7.35-7.44 (4H, m), 7.55 (1H, d, J=2.2Hz), 11.17 (2H, br s)
【０１５３】
化合物１−７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.45 (3H, s), 4.55 (2H, s), 6.88 (1H, d, J=8.2Hz), 6.92-6.95 (1H, m), 7.15 (1H, d, J=2.2Hz), 7.21 (1H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 7.29-7.31 (1H, m), 7.45 (1H, d, J=2.2Hz), 11.11 (2H, br s)
【０１５４】
化合物１−８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.27 (3H, s), 4.61 (2H, s), 7.04 (2H, d, J=7.8Hz), 7.12 (2H, d, J=7.8Hz), 7.20 (1H, d, J=2.2Hz), 7.61 (1H, d, J=2.2Hz), 11.15 (2H, br s)
【０１５５】
化合物１−９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.24 (3H, s), 4.60 (2H, s), 6.94-6.97 (2H, m), 7.14-7.22 (3H, m), 7.58 (1H, d, J=2.2Hz), 11.14 (2H, br s)
【０１５６】
化合物１−１０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.22 (3H, s), 4.66 (2H, s), 7.05-7.24 (5H, m), 7.63 (1H, d, J=2.2Hz), 11.16 (2H, br s)
【０１５７】
化合物１−１１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.83 (2H, s), 7.18 (1H, d, J=2.2Hz), 7.45-7.73 (5H, m), 11.13 (2H, br s)
【０１５８】
化合物１−１２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.79 (2H, s), 7.24 (1H, d, J=2.2Hz), 7.53-7.77 (5H, m), 11.21 (2H, br s)
【０１５９】
化合物１−１３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.04 (1H, s), 7.24 (1H, d, J=2.2Hz), 7.36-7.64 (9H, m), 7.99-8.02 (2H, m), 11.07 (2H, br s)
【０１６０】
化合物１−１４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.68 (2H, s), 7.15-7.23 (5H, m), 7.60 (1H, d, J=2.2Hz), 11.13 (2H, br s)
【０１６１】
化合物１−１５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.72 (2H, s), 6.99-7.05 (2H, m), 7.17-7.22 (2H, m), 7.35-7.39 (1H, m), 7.61 (1H, d, J=2.2Hz), 11.13 (2H, br s)
【０１６２】
化合物１−１６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.70 (2H, s), 7.15-7.28 (4H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 7.58 (1H, d, J=2.2Hz), 11.16 (2H, br s)
【０１６３】
化合物１−１７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：5.20 (2H, s), 7.18 (1H, d, J=2.2Hz), 7.36-7.50 (4H, m), 7.63 (1H, d, J=2.2Hz), 7.91-7.94 (2H, m), 8.08 (1H, d, J=8.1Hz), 11.05 (2H, br s)
【０１６４】
化合物１−１８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.85 (2H, s), 7.19 (1H, d, J=2.2Hz), 7.29 (1H, dd, J=8.5, 1.6Hz), 7.52-7.54 (2H, m), 7.67 (1H, d, J=2.2Hz), 7.74 (1H, s), 7.85-7.92 (3H, m), 11.10 (2H, br s)
【０１６５】
化合物１−１９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.32-1.43 (2H, m), 2.04-2.08 (2H, m), 2.51-2.59 (2H, m), 4.58-4.61 (1H, m), 7.04-7.06 (2H, m), 7.09 (1H, d, J=2.2Hz), 7.11-7.14 (1H, m), 7.19-7.22 (4H, m), 7.29-7.32 (3H, m), 7.47 (1H, d, J=2.2Hz), 11.08 (2H, br s)
【０１６６】
化合物１−２０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.72 (2H, s), 7.24 (1H, d, J=2.2Hz), 7.27 (2H, d, J=8.6Hz), 7.36-7.39 (1H, m), 7.45-7.48 (2H, m), 7.63-7.67 (5H, m), 11.11 (2H, br s)
【０１６７】
化合物１−２１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.62 (2H, s), 6.85-6.90 (1H, m), 6.99-7.01 (2H, m), 7.18-7.20 (2H, m), 7.30-7.32 (3H, m), 7.42-7.50 (3H, m), 11.00 (2H, br s)
【０１６８】
化合物１−２２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.87 (2H, s), 7.20 (1H, d, J=2.2Hz), 7.34 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 7.39 (1H, dd, J=7.9, 7.8Hz), 7.56 (1H, d, J=2.2Hz), 7.67 (1H, dd, J=7.8, 1.6Hz), 11.17 (2H, br s)
【０１６９】
化合物１−２３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.74 (2H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.2, 1.9Hz), 7.18 (1H, d, J=2.2Hz), 7.45 (1H, d, J=1.9Hz), 7.62-7.64 (2H, m), 11.16 (2H, br s)
【０１７０】
化合物１−２４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.30 (3H, s), 4.67 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 7.21 (1H, d, J=2.2Hz), 7.23 (1H, d, J=1.6Hz), 7.30 (1H, d, J=7.9Hz), 7.62 (1H, d, J=2.2Hz), 11.13 (2H, br s)
【０１７１】
化合物１−２５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.17 (6H, d, J=6.9Hz), 2.81-2.89 (1H, m), 4.59 (2H, s), 7.09 (2H, d, J=8.2Hz), 7.18 (2H, d, J=8.2Hz), 7.25 (1H, d, J=2.2Hz), 7.49 (1H, d, J=2.2Hz), 11.12 (2H, br s)
【０１７２】
化合物１−２６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.22 (3H, s), 2.23 (6H, s), 4.64 (2H, s), 6.87 (2H, s), 7.35 (1H, d, J=2.2Hz), 7.72 (1H, d, J=2.2Hz), 11.11 (2H, br s)
【０１７３】
化合物１−２７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.80 (2H, s), 7.18 (1H, d, J=2.2Hz), 7.40-7.45 (1H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=2.2Hz), 11.17 (2H, br s)
【０１７４】
化合物１−２８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.74 (2H, s), 7.20 (1H, d, J=2.2Hz), 7.24 (2H, d, J=1.9Hz), 7.62 (1H, d, J=2.2Hz), 7.65 (1H, t, J=1.9Hz), 11.18 (2H, br s)
【０１７５】
化合物１−２９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.28 (6H, s), 4.70 (2H, s), 7.05 (2H, d, J=7.6Hz), 7.15 (1H, t, J=7.6Hz), 7.36 (1H, d, J=2.2Hz), 7.73 (1H, d, J=2.2Hz), 11.20 (2H, br s)
【０１７６】
化合物１−３０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.79 (2H, s), 7.16 (1H, d, J=2.2Hz), 7.39 (1H, d, J=8.2Hz), 7.49 (1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 7.59 (1H, d, J=2.2Hz), 7.63 (1H, d, J=2.2Hz), 11.17 (2H, br s)
【０１７７】
化合物１−３１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.90 (2H, s), 7.28 (1H, d, J=2.2Hz), 7.43 (1H, dd, J= 7.2Hz), 7.52-7.53 (2H, m), 7.64 (1H, d, J=2.2Hz) 11.18 (2H, br s)
【０１７８】
化合物１−３２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.88 (2H, s), 7.17 (1H, d, J=1.9Hz), 7.43 (1H, d, J=2.2Hz), 7.60 (1H, d, J=1.9Hz), 7.93 (1H, d, J=2.2Hz), 11.18 (1H, br)
【０１７９】
化合物１−３３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.88 (2H, s), 7.25 (1H, d, J=2.2Hz), 7.68 (1H, d, J=2.2Hz), 7.76 (2H, s), 11.19 (1H, br)
【０１８０】
実施例２−１
４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニルメチル）ベンゾニトリル（化合物２−１）
４−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロベンゼンスルホニルメチル）ベンゾニトリル（参考例１２−３８）(150mg)および塩化メチレン(4mL)の混合物に、氷冷撹拌下、三臭化ホウ素（1mol/L塩化メチレン溶液、0.87mL）を加え、その混合物を室温に昇温して２時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応混合物にメタノールを加えて反応を停止し、酢酸エチルで希釈、水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮することで得られた残渣を塩化メチレン／ヘキサン＝１／１混合溶液で粉砕後、固体を濾取、同溶媒で洗浄し、表題化合物(74mg)を得た。構造式を表１３に示した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：4.84 (2H, s), 7.12 (1H, d, J=2.2Hz), 7.38 (2H, d, J=8.2Hz), 7.62 (1H, d, J=2.2Hz), 7.82 (2H, d, J=8.2Hz), 11.14 (2H, br s)
【０１８１】
４−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロベンゼンスルホニルメチル）ベンゾニトリルの代わりに対応する１，２−ビスベンジルオキシ−３−ニトロベンゼンを用い実施例２−１と同様の方法により、化合物２−２〜２−６を合成した。構造式を表１３に示した。
【０１８２】
実施例３−１
５−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン−１−スルホニル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物３−１）
１，２−ビスベンジルオキシ−５−［４−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−スルホニル］−３−ニトロベンゼン（参考例１２−４１）(630mg)および酢酸(3mL)の混合物に、室温撹拌下、３０％臭化水素−酢酸溶液(6mL)を加え、その混合物を同温度にて６時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮し、５−［４−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−スルホニル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール(380mg)を得た。
【０１８３】
５−［４−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−スルホニル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール(380mg)および塩化メチレン(6mL)の混合物に、氷冷撹拌下、三臭化ホウ素（1mol/L塩化メチレン溶液、4mL）を加え、その混合物を室温に昇温して２時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応混合物にメタノールを加えて反応を停止し、室温に昇温して１０分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮し、表題化合物(299mg)を得た。構造式を表１３に示した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.52-1.54 (4H, m), 2.42 (2H, t, J=7.0Hz), 3.31 (2H, t, J=7.2Hz), 6.63 (2H, d, J=8.6Hz), 6.91 (2H, d, J=8.5Hz), 7.41 (1H, d, J=2.2Hz), 7.79 (1H, d, J=2.2Hz), 9.11 (1H, br s), 11.15 (2H, br s)
【０１８４】
実施例４−１
４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニルメチル）ベンズアミド（化合物４−１）
４−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロベンゼンスルホニルメチル）ベンゾニトリル（参考例１２−３８）(190mg)および酢酸(2mL)の混合物に、室温撹拌下、３０％臭化水素−酢酸溶液(3mL)を加え、その混合物を同温度にて１時間、５０℃に昇温して１時間加熱撹拌した。室温に冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出、分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮することで得られた残渣を塩化メチレン／ヘキサン＝１／１混合溶液で粉砕し、固体を濾取、同溶媒で洗浄した。得られた残渣、４８％臭化水素酸（1mL）および３０％臭化水素−酢酸溶液(1mL)の混合物を８０℃に昇温して５時間加熱撹拌した。室温に冷却し、反応混合物に水を加えて希釈し、同温度にて３０分間撹拌した。生じた固体を濾取、水で洗浄し、表題化合物(90mg)を得た。構造式を表１３に示した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：4.76 (2H, s), 7.18 (1H, d, J=2.2Hz), 7.24 (2H, d, J=8.2Hz), 7.42 (1H, br s), 7.66 (1H, d, J=2.2Hz), 7.80 (2H, d, J=8.2Hz), 7.98 (1H, br s), 11.14 (2H, br s)
【０１８５】
実施例５−１
５−（４−クロロフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物５−１）
４−（４−クロロフェニルメタンスルホニル）−２−メトキシ−６−ニトロフェノール（参考例１２−４４）(120mg)および酢酸エチル(5mL)の混合物に室温撹拌下、塩化アルミニウム(54mg)およびピリジン(0.11mL)を順次加え、混合物を８０℃に昇温して４時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し、2mol/L塩酸をゆっくり加えた。混合物を酢酸エチルで抽出、有機層を食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレン／ヘキサン＝１／１混合溶液で粉砕し、固体を濾取、同溶媒で洗浄し、表題化合物(104mg)を得た。構造式を表１３に示した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：4.69 (2H, s), 7.17 (1H, d, J=2.2Hz), 7.18-7.21 (2H, m), 7.39-7.41 (2H, m), 7.62 (1H, d, J=2.2Hz), 11.08 (2H, br s)
【０１８６】
４−（４−クロロフェニルメタンスルホニル）−２−メトキシ−６−ニトロフェノールの代わりに対応する２−メトキシ−６−ニトロフェノールを用い実施例５−１と同様の方法により、化合物５−２〜５−３を合成した。構造式を表１３に示した。
【０１８７】
実施例６−１
３−ニトロ−５−フェニルメタンスルホニルベンゼン−１，２−ジオール（化合物６−１）
２−メトキシ−６−ニトロ−４−フェニルメタンスルホニルフェノール（参考例１８−１）（19mg）、４８％臭化水素酸（0.1mL）および３０％臭化水素−酢酸溶液(0.1mL)の混合物を１００℃に昇温して終夜加熱撹拌した。さらに１２０℃に昇温して７時間加熱撹拌後、室温に冷却し、反応混合物に水を加えて希釈した。生じた固体を濾取、減圧乾燥し、表題化合物(14mg)を得た。構造式を表１３に示した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：4.66(2H, s), 7.10-7.25(3H, m), 7.25-7.35(3H, m), 7.59(1H, d, J=2.2Hz), 11.00(1H, br)
【０１８８】
実施例７−１
３−ニトロ−５−［２−（４−ニトロフェニル）エタンスルホニル］ベンゼン−１，２−ジオール（化合物７−１）
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−６−ニトロ−４−［２−（４−ニトロフェニル）エタンスルホニル］フェノール（参考例１８−２）(45mg)および酢酸エチル(10mL)の混合物に、室温撹拌下、テトラブチルアンモニウムフルオリド(29mg)を加え、その混合物を同温度にて２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分液した。有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物(14mg)を得た。構造式を表１３に示した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.04-3.10 (2H, m), 3.74-3.79 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=2.2Hz), 7.51 (1H, d, J=8.5Hz), 7.76 (1H, d, J=2.2Hz), 8.08 (1H, d, J=8.5Hz)
【０１８９】
実施例８−１
３−ニトロ−５−（２−フェニルエタンスルホニル）ベンゼン−１，２−ジオール（化合物８−１）
２−メトキシメトキシ−６−ニトロ−４−（２−フェニルエタンスルホニル）フェノール（参考例１８−３）(106mg)およびエタノール(2mL)の混合物に、室温撹拌下、濃塩酸(0.5mL)を加え、その混合物を還流下６時間撹拌した。室温に冷却し、混合物を酢酸エチルと水との間で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物(75mg)を得た。構造式を表１３に示した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.83-2.97 (2H, m), 3.58-3.70 (2H, m), 7.13-7.27 (5H, m), 7.46 (1H, d, J=2.2Hz), 7.81 (1H, d, J=2.2Hz)
【０１９０】
２−メトキシメトキシ−４−（２−フェニルエタンスルホニル）フェノールの代わりに対応するニトロフェノールを用い実施例８−１と同様の方法により、化合物８−２および８−３を合成した。構造式を表１３に示した。
【０１９１】
実施例９−１
５−（３−ヒドロキシフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物９−１）
５−（３−メトキシフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物１−３）(150mg)および塩化メチレン(3mL)の混合物に、氷冷撹拌下、三臭化ホウ素（1mol/L塩化メチレン溶液、1.8mL）を加え、その混合物を室温に昇温して１時間撹拌した。氷冷撹拌下、メタノールを加えて反応を停止し、その混合物を室温に昇温して１０分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に水を加え、生じた固体を濾取、水で洗浄し、表題化合物(130mg)を得た。構造式を表１３に示した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：4.56 (2H, s), 6.54-6.55 (1H, m), 6.60-6.65 (1H, m), 6.71 (1H, dd, J=8.2, 1.9Hz), 7.08 (1H, dd, J=8.2, 7.9Hz), 7.22 (1H, d, J=2.2Hz), 7.62 (1H, d, J=2.2Hz), 9.46 (1H, br s), 11.08 (2H, br s)
【０１９２】
５−（３−メトキシフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの代わりに５−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物１−４）を用い実施例９−１と同様の方法により、化合物９−２を合成した。構造式を表１３に示した。
【０１９３】
実施例１０−１
３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニルメチル）安息香酸（化合物１０−１）
３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニルメチル）ベンゾニトリル（化合物２−２）（130mg）、４８％臭化水素酸（1mL）および３０％臭化水素−酢酸溶液(1mL)の混合物を８０℃に昇温して５０時間加熱撹拌した。室温に冷却し、反応混合物に水を加えて希釈した。生じた固体を濾取、水で洗浄し、表題化合物(69mg)を得た。構造式を表１３に示した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：4.79 (2H, s), 7.19 (1H, d, J=2.2Hz), 7.41-7.48 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=2.2Hz), 7.75-7.80 (1H, m), 7.89-7.92 (1H, m), 11.15 (2H, br s), 13.04 (1H, br s)
【０１９４】
実施例１１−１
ジエチルカルバミン酸２−ジエチルカルバモイルオキシ−３−ニトロ−５−フェニルメタンスルホニルフェニル（化合物１１−１）
３−ニトロ−５−フェニルメタンスルホニルベンゼン−１，２−ジオール（化合物６−１）(50mg)およびピリジン(2mL)の混合物に、室温撹拌下、ジエチルカルバミン酸クロライド(0.12mL)を加え、その混合物を同温度にて終夜撹拌した。反応混合物をさらに６０℃に昇温して５時間加熱撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜５０／５０）で精製して、表題化合物(78mg)を得た。構造式を表１３に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.15-1.30 (12H, m), 3.35-3.50 (8H, m), 4.36 (2H, s), 7.15-7.19 (2H, m), 7.30-7.38 (3H, m), 7.82 (1H, d, J=2.2Hz), 8.00 (1H, d, J=2.2Hz)
【０１９５】
実施例１２−１
２，２−ジメチルプロピオン酸２−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−３−ニトロ−５−フェニルメタンスルホニルフェニル（化合物１２−１）
３−ニトロ−５−フェニルメタンスルホニルベンゼン−１，２−ジオール（化合物６−１）(50mg)、トリエチルアミン(0.08mL)およびテトラヒドロフラン(2mL)の混合物に、氷冷撹拌下、ピバロイルクロリド (0.06mL)を加え、その混合物を同温度にて３０分間撹拌した。反応混合物をさらに室温に昇温して終夜撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1mol/L塩酸および食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製して、表題化合物(70mg)を得た。構造式を表１３に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.35 (9H, s), 1.37 (9H, s), 4.38 (2H, s), 7.12-7.16 (2H, m), 7.30-7.38 (3H, m), 7.58 (1H, d, J=2.1Hz), 8.02 (1H, d, J=2.1Hz)
【０１９６】
実施例１３−１
２，２−ジメチルプロピオン酸２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−フェニルメタンスルホニルフェニル（化合物１３−１）
イミダゾール(57mg)およびテトラヒドロフラン(2mL)の混合物に、氷冷撹拌下、ピバロイルクロリド(0.025mL)を加え、その混合物を同温度にて３０分間撹拌した。反応混合物に３−ニトロ−５−フェニルメタンスルホニルベンゼン−１，２−ジオール（化合物６−１）(50mg)およびテトラヒドロフラン(0.3mL)の混合物を滴下した後、その混合物を室温に昇温して終夜撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1mol/L塩酸および食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製して、表題化合物(57mg)を得た。構造式を表１３に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.38 (9H, s), 4.35 (2H, s), 7.13-7.16 (2H, m), 7.29-7.37 (3H, m), 7.46 (1H, d, J=2.1Hz), 8.20 (1H, d, J=2.1Hz), 10.97 (1H, br)
【０１９７】
【表１３】
【０１９８】
化合物２−２〜２−６、化合物５−２〜５−３、化合物８−２〜８−３および化合物９−２の物性値を以下に示した。
【０１９９】
化合物２−２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.79 (2H, s), 7.17 (1H, d, J=2.2Hz), 7.51-7.64 (4H, m), 7.84-7.86 (1H, m), 11.18 (2H, br s)
【０２００】
化合物２−３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.84 (2H, s), 7.21 (1H, d, J=2.2Hz), 7.43-7.45 (1H, m), 7.56 (1H, d, J=2.2Hz), 7.59 (1H, ddd, J=7.6, 7.0, 1.3Hz), 7.72 (1H, ddd, J=7.6, 7.0, 1.3Hz), 7.87 (1H, dd, J=7.9, 1.3Hz), 11.21 (2H, br s)
【０２０１】
化合物２−４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.79 (2H, s), 7.16 (1H, d, J=2.2Hz), 7.30 (2H, d, J=8.5Hz), 7.63 (1H, d, J=2.2Hz), 7.88 (2H, d, J=8.5Hz), 11.08 (2H, br s), 13.06 (1H, br s)
【０２０２】
化合物２−５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.84 (3H, s), 2.97 (3H, s), 4.73 (2H, s), 7.20-7.22 (3H, m), 7.33 (2H, d, J=7.9Hz), 7.56 (1H, d, J=2.2Hz), 11.13 (2H, br s)
【０２０３】
化合物２−６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.77 (3H, s), 2.95 (3H, s), 4.74 (2H, s), 7.17-7.18 (1H, m), 7.19 (1H, d, J=2.2Hz), 7.25-7.27 (1H, m), 7.34-7.41 (2H, m), 7.58 (1H, d, J=2.2Hz), 11.15 (2H, br s)
【０２０４】
化合物５−２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：6.08 (1H, s), 7.16 (1H, d, J=2.2Hz), 7.31-7.39 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=2.2Hz), 7.58-7.60 (4H, m), 11.04 (2H, br s)
【０２０５】
化合物５−３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.79(2H, s), 7.20-7.30(1H, m), 7.35-7.45(2H, m), 7.55-7.65(1H, m), 7.85-7.95(2H, m), 11.08(2H, br)
【０２０６】
化合物８−２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.76-1.90 (2H, m), 2.57-2.68 (2H, m), 3.21-3.33 (2H, m), 7.11-7.32 (5H, m), 7.41 (1H, d, J=2.2Hz), 7.78 (1H, d, J=2.2Hz)
【０２０７】
化合物８−３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.46-1.67 (4H, m), 2.47-2.59 (2H, m), 3.27-3.38 (2H, m), 7.10-7.27 (5H, m), 7.43 (1H, d, J=2.2Hz), 7.79 (1H, d, J=2.2Hz)
【０２０８】
化合物９−２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.43 (2H, s), 6.35 (1H, dd, J=7.9, 1.9Hz), 6.59 (1H, d, J=1.9Hz), 6.61 (1H, d, J=7.9Hz), 7.18 (1H, d, J=1.9Hz), 7.62 (1H, d, J=1.9Hz), 9.01 (2H, br s), 11.05 (2H, br s)
【０２０９】
試験例１
ヒトCOMT阻害活性
１）組換えヒトＣＯＭＴの調製
（１）組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの調製
完全長のヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、ＣＯＭＴ）をコードする、ＮＣＢＩ（National Center for Biotechnology Information）上に登録されている受入番号ＢＣ０１１９３５のＤＮＡ配列に基づき、配列番号１記載の組換えヒトＣＯＭＴをコードするＤＮＡ配列を増幅するために２つのオリゴヌクレオチドプライマーを設計した。５’プライマーの配列を配列番号３に、３’プライマーの配列を配列番号４に示した。これらのプライマーは、所望のベクター中に該当ＰＣＲ産物を挿入しやすくするために制限酵素部位（５’側はＢａｍＨ Ｉ、３’側はＥｃｏＲ Ｉ）を含んでいる。
配列番号３記載の５’プライマーおよび配列番号４記載の３’プライマーの各々を、ＴＥ緩衝液で希釈して15pmol/μL溶液とした。Ｈ２Ｏ（ＰＣＲ用, 34.8μL）、25mmol/L ＭｇＳＯ４ (2.0μL)、2mmol/L ｄＮＴＰｓ (5.0μL)、１０倍濃縮のＤＮＡポリメラーゼ ＫＯＤ ｐｌｕｓ緩衝液 (5.0μL、東洋紡)を混合し、ＰＣＲ反応用混合物を調製した。次いでヒト肝臓ｃＤＮＡ（5.0μL、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）、更に各々のプライマー対（1μL、15pmol）を上記混合物に加え、最後に1.0μLのＫＯＤ ｐｌｕｓ（東洋紡）を加えた。その後、ＰＣＲ反応を行なった。ＰＣＲ反応は９４℃２分間の処置後、９４℃１５秒間、５９℃３０秒間、６８℃１分間でこのサイクルを４０サイクル行った。次いで６８℃５分間、４℃１０分間で終了した。
ＰＣＲ産物をＱＩＡｑｕｉｃｋ ＰＣＲ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）にて精製した。所望のインサートＤＮＡは同キットのＥＢ緩衝液（30μL）で溶出した。
【０２１０】
（２）組換えヒトＣＯＭＴインサートＤＮＡおよびｐＧＥＸ−２Ｔベクターの二重消化
組換えヒトＣＯＭＴインサートＤＮＡ(1.5μg)に、１０倍濃縮のＥｃｏＲ Ｉ緩衝液 (3.0μL、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂ)、Ｈ２Ｏ(11.1μL)、ＢａｍＨ Ｉ(1.5μL、15U、10U/μL)とＥｃｏＲ Ｉ(1.0μL、15U、10U/μL)を加え混合した。その混合溶液を３７℃で１．５時間加熱した。更にその溶液に１０倍濃縮のローディング緩衝液を加えた。混合溶液を電気泳動にて分離し、当該消化断片を有するＤＮＡを含むゲルの部分を切り出し、ＭｉｎＥｌｕｔｅ Ｇｅｌ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を使用して精製した。 ｐＧＥＸ−２ＴベクターＤＮＡ(1.5μg、Ａｍｅｒｓｈａｍ)についても同様に二重消化を行い精製した。
【０２１１】
（３）ライゲーションと大腸菌ＪＭ１０９の形質転換
二重消化したｐＧＥＸ−２Ｔベクター（2.0μL、50ng）およびインサートＤＮＡ(1.24μL、33.4ng)を、２倍濃縮のライゲーション緩衝液(3.24μL、Ｐｒｏｍｅｇａ)に加えて混合した。次いで、Ｔ４リガーゼ(1.0μL、3U/μL、Ｐｒｏｍｅｇａ)を混合溶液に加え、その混合物を２５℃で１時間インキュベーションした。次に、大腸菌ＪＭ１０９(100μL)を０℃にて溶解し、リガーゼで反応させた上記混合溶液(5μL)をＪＭ１０９懸濁液に加え、穏やかに混合し、０℃で３０分間静置した。この混合物に強く振盪すること無しに４２℃で４０秒間の熱ショックを与え、０℃で１０分間冷却した。次いで、450μLのＳＯＣ溶液を熱ショック後の溶液に加え３７℃で１時間振盪した。振盪後、混合溶液の50μLと200μLを、ＬＢ−アンピシリン培地のプレート上(直径9cm、アンピシリン濃度100μg/mL)にそれぞれ播種し、３７℃で１６時間の静置培養をおこなった。その結果、プレート上にはコロニーが出現していた。
【０２１２】
（４）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドによるＪＭ１０９形質転換後のコロニーセレクション
上記の静置培養後のプレートから適当数のコロニーを選択し、それらを滅菌爪楊枝にてＬＢ−アンピシリン液体培地（各2mL、アンピシリン濃度100μg/mL）に植菌し、３７℃で１６時間振盪培養した。それぞれから200μLを1.5mLマイクロチューブに分取し、フェノール抽出法によってプラスミドを抽出した。抽出されたプラスミドは、ＴＥ緩衝液に再溶解し、電気泳動に供した。検出されたバンドの泳動位置が、インサートＤＮＡのないｐＧＥＸ−２Ｔベクターのそれと近いものを一次陽性コロニーと判定し、以下の制限酵素二重消化による再確認を行なった。
上記の一次陽性コロニー由来のＤＮＡ溶液（各7μL）を、１０倍濃縮のＥｃｏＲ Ｉ緩衝液（0.9μL、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂ）と混和し、次いでＢａｍＨ Ｉ(0.5μL、10U/μL) とＥｃｏＲ Ｉ(0.5μL、15U/μL)を添加した。その溶液は、３７℃で１時間加温した後、電気泳動を行なった。およそ６７０ｂｐの位置にバンドが検出された試料が由来するコロニーを、二次陽性コロニーと判定した。
【０２１３】
（５）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドの大腸菌ＪＭ１０９からの抽出と精製
（４）で二次陽性コロニーと判定された、ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドでの形質転換ＪＭ１０９の培養液は、一部(100μL)をグリセロールストックとし、残りの培養液は12000rpmで１０分間遠心を行い、大腸菌ペレットを得た。得られた大腸菌ペレットから、ＱＩＡＧＥＮ Ｐｌａｓｍｉｄ ｍｉｎｉ ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いてプラスミドＤＮＡを精製した。その濃度はＯＤ２６０ｎｍによって決定され247ng/μLであった。常法に従い配列確認を行ったところ、配列番号２のＤＮＡ配列が所望の位置に挿入されていた。
【０２１４】
（６）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドＤＮＡの大腸菌ＢＬ２１ ＣＯＤＯＮ ＰＬＵＳ （ＤＥ３）ＲＰへの形質転換
（５）で精製され配列確認が終了したＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドＤＮＡ1μL(1ng/μL)を０℃で融解した大腸菌ＢＬ２１ ＣＯＤＯＮ ＰＬＵＳ （ＤＥ３）ＲＰ細胞懸濁液50μLに加え、（３）と同様に形質転換を行い、プレート培養を行った。
【０２１５】
（７）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴの発現
形質転換後の大腸菌ＢＬ２１ ＣＯＤＯＮ ＰＬＵＳ （ＤＥ３）ＲＰのプレートからコロニーを拾い上げ、5mLのＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）に投入し、３７℃にて１５時間振盪培養を行った。培養液の一部50μLをグリセロールストックとし、−８０℃で保存した。使用時にこのグリセロールストックの一部を150mLのＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）に植菌し、３７℃にて１６時間振盪培養を行った。この培養液を500mLずつ７本のＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）で希釈し、２０℃にて４．５時間振盪培養を行った。培養液の６００ｎｍ吸光度が０．４４となっていることを確認した後、各50μLのイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（1mol/L）を添加し，２０℃にて１８時間振盪培養を行った。この培養液を9000rpmで２０分間遠心して大腸菌ペレットを回収し、4gずつ４本に分けて使用時まで−８０℃で凍結保存した。
【０２１６】
（８）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴのトロンビン処理
（７）から得られた大腸菌ペレットに40mLのＢｕｇＢｕｓｔｅｒ溶液(Ｎｏｖａｇｅｎ)、30μLのＢｅｎｚｏｎａｓｅ(Ｎｏｖａｇｅｎ)および1μLのｒＬｙｓｏｚｙｍｅ(Ｎｏｖａｇｅｎ)を添加し、１５分間室温にて穏やかに撹拌しながら処理した。得られたライゼートを12000rpm、４℃、２０分間遠心し、上澄み液を回収した。次いで、予めＤ−ＰＢＳ（Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline）にて平衡化し、Ｄ−ＰＢＳで５０％に再懸濁させた、20mLのグルタチオン４ＢＳｅｐｈａｒｏｓｅ（レジンベッドボリューム10mL）を上記上澄み溶液に加え、得られた混合物を４℃にて1時間振盪した。振盪後の混合物をフィルターによりレジンと濾液に分別した。得られたレジンを30mLのＤ−ＰＢＳで5回洗浄し、30mLのトロンビン処理用緩衝液（150mmol/L ＮａＣｌ、50mmol/L Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、10%ｇｌｙｃｅｒｏｌ、2.5mmol/L ＣａＣｌ２、0.5% β−オクチル−Ｄ−グルコピラノシド）で３回洗浄した。次いで、レジンにトロンビン処理用緩衝液を加え30mLとし、トロンビン（アマシャムバイオサイエンス）３０ユニットを加えた。レジン混合液を４℃で１５時間穏やかに撹拌した後、レジンを濾過し、濾液として得られた組換えヒトＣＯＭＴの溶液を使用時まで−８０℃で保管した。
【０２１７】
２）ヒトCOMT阻害作用の測定
ヒトCOMT阻害作用の測定は、Zurcher Gらの方法（J. Neurochem., 1982年, 38巻, P.191-195）を一部改変して実施した。１）で調製した組換えヒトCOMT（約1mg/mL）0.25μL、リン酸カリウム緩衝液（500mmol/L、pH7.6）40μL、塩化マグネシウム（100mmol/L）10μL、ジチオスレイトール（62.5mmol/L）10μL、アデノシンデアミナーゼ（2550ユニット/mL）0.5μLと試験化合物の混合物を３７℃で５分間プレインキュベートした。対照サンプルは同様の方法で調製したが、試験化合物の代わりにジメチルスルホキシド（5μL）を加えた。[3H]-S-アデノシル-L-メチオニン（12.5mmol/L、1.2Ci/mol；アマシャムバイオサイエンス社製）20μLの添加後、カテコール基質（7mmol/L）25μLを加えることにより反応を開始した。反応混合液（終容量0.25mL）は、３７℃で３０分間インキュベートした。反応は氷冷した0.1g/Lのグアイアコールを含む1mol/L塩酸(0.25mL)を加えることで停止させた。シンチレーター（オプティフロー（登録商標）0；パッカード社製）2.5mLを加え、次いで1分間勢い良く振とうした後、パッカード社製液体シンチレーションカウンター（TRICARB 1900CA）で有機層に存在する放射活性を直接計数した。ブランクはカテコール基質の非存在下でインキュベートした（基質を反応停止後に加えた）。IC50値は酵素活性を50％阻害するのに要した濃度を示す。比較例として、トルカポン、エンタカポンおよび非特許文献４記載の５−メタンスルホニル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（比較例１）を同様に試験した。これらの結果を表１４に示した。
【０２１８】
【表１４】
【０２１９】
試験例２
ラット肝細胞毒性
-150℃に保存されたラット凍結肝細胞３ｘ１０−６cells/vialを37℃に温め、グルコース含有thawing medium (10mL)に加えて混合した後、1000rpmで１分間遠心した。上清を除去した後、細胞沈査をWilliams E.medium (15mL)に懸濁させた。薬物はジメチルスルホキシドを用いて45、15、4.5、1.5、0.45mmol/Lに調製後、各薬物溶液およびコントロール（ジメチルスルホキシド）を2.0μLずつ試験管に分注した。この試験管に上記の細胞の懸濁液(300μL)を分注して混合させた。各懸濁液を９６ウェルプレートに100μLずつ分注し、37℃にて４時間CO２インキュベータ中でインキュベートした。Promega社のCell Viability Assay法に従いATP活性を測定した。コントロールの５０％ATP活性を示す濃度をEC５０値として表した。これらの結果を表１５に示した。
【０２２０】
【表１５】
【０２２１】
これらの試験の結果、本発明の化合物は、極めて軽微な肝細胞毒性しか示さないことが示唆された。
【産業上の利用可能性】
【０２２２】
本発明の化合物は、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するので、パーキンソン病、うつ病、高血圧症の治療または予防剤として有用である。特に本発明の化合物と、Ｌ−ドパとを組み合わせて使用することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させ、その作用時間を延長させることができるので、パーキンソン病の治療および予防に好適である。
【配列表フリーテキスト】
【０２２３】
<配列番号１>
配列番号１は、組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの配列である。
<配列番号２>
配列番号２は、配列番号１の組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼを発現するように配列番号３および４のプライマーを用いて増幅されたＤＮＡ配列である。
<配列番号３>
配列番号３は、配列番号２のＤＮＡを増幅するために使用された５’プライマーの配列である。
<配列番号４>
配列番号４は、配列番号２のＤＮＡを増幅するために使用された３’プライマーの配列である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２を表すか、あるいはＲ１およびＲ２が一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される１〜３個の基で置換されるアリール基、または
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される１〜３個の基で環が置換されるアロイル基であり；
Ａは、結合または低級アルキレン基であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｓ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）シクロアルキル基、
ｆ）低級アルコキシ基、
ｇ）ハロ低級アルコキシ基、
ｈ）ヒドロキシ基、
ｉ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｊ）カルボキシ基、
ｋ）低級アルコキシカルボニル基、
ｌ）シクロアルキルオキシカルボニル基、
ｍ）低級アシル基、
ｎ）低級アルキルスルホニル基、
ｏ）シアノ基、
ｐ）ニトロ基、
ｑ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
ｒ）−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、または
ｓ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアリール基を表すか、
あるいは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち２つが隣接する場合、それらが結合して、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を表すか、あるいはＲ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し；
ｍは、１または２であり；
ｎは、３または４である〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、水素原子である、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３が、水素原子であり、
Ｒ４が、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される１〜３個の基で置換されるアリール基、または
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される１〜３個の基で環が置換されるアロイル基である、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４が、水素原子である、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ａが、結合である、請求項４に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）ヒドロキシ基、
ｇ）カルボキシ基、
ｈ）低級アルコキシカルボニル基、
ｉ）シアノ基、
ｊ）ニトロ基、
ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、または
ｌ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアリール基を表すか、
あるいは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち２つが隣接する場合、それらが結合して、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を形成する、請求項５に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
以下からなる群：
５−（３−クロロフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
３−ニトロ−５−（４−メチルフェニルメタンスルホニル）ベンゼン−１，２−ジオール；
３−ニトロ−５−（３−メチルフェニルメタンスルホニル）ベンゼン−１，２−ジオール；
５−（２，３−ジクロロフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
５−（３，４−ジクロロフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
３−ニトロ−５−フェニルメタンスルホニルベンゼン−１，２−ジオール；
３−ニトロ−５−［２−（４−ニトロフェニル）エタンスルホニル］ベンゼン−１，２−ジオール；および
５−（３−クロロ−４−メチルフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール、
から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２を表すか、あるいはＲ１およびＲ２が一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される１〜３個の基で置換されるアリール基、または
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される１〜３個の基で環が置換されるアロイル基であり；
Ａは、結合または低級アルキレン基であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｓ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）シクロアルキル基、
ｆ）低級アルコキシ基、
ｇ）ハロ低級アルコキシ基、
ｈ）ヒドロキシ基、
ｉ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｊ）カルボキシ基、
ｋ）低級アルコキシカルボニル基、
ｌ）シクロアルキルオキシカルボニル基、
ｍ）低級アシル基、
ｎ）低級アルキルスルホニル基、
ｏ）シアノ基、
ｐ）ニトロ基、
ｑ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
ｒ）−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、または
ｓ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアリール基を表すか、
あるいは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち２つが隣接する場合、それらが結合して、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を表すか、あるいはＲ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し；
ｍは、１または２であり；
ｎは、３または４である〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、水素原子である、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３が、水素原子であり、
Ｒ４が、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される１〜３個の基で置換されるアリール基、または
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される１〜３個の基で環が置換されるアロイル基である、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４が、水素原子である、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ａが、結合である、請求項４に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）ヒドロキシ基、
ｇ）カルボキシ基、
ｈ）低級アルコキシカルボニル基、
ｉ）シアノ基、
ｊ）ニトロ基、
ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、または
ｌ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアリール基を表すか、
あるいは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち２つが隣接する場合、それらが結合して、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を形成する、請求項５に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
以下からなる群：
５−（３−クロロフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
３−ニトロ−５−（４−メチルフェニルメタンスルホニル）ベンゼン−１，２−ジオール；
３−ニトロ−５−（３−メチルフェニルメタンスルホニル）ベンゼン−１，２−ジオール；
５−（２，３−ジクロロフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
５−（３，４−ジクロロフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
３−ニトロ−５−フェニルメタンスルホニルベンゼン−１，２−ジオール；
３−ニトロ−５−［２−（４−ニトロフェニル）エタンスルホニル］ベンゼン−１，２−ジオール；および
５−（３−クロロ−４−メチルフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール、
から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬。
【公開番号】特開２００８−３０８４９３（Ｐ２００８−３０８４９３Ａ）
【公開日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１２６７２６（Ｐ２００８−１２６７２６）
【出願日】平成２０年５月１４日（２００８．５．１４）
【出願人】（０００１０４５６０）キッセイ薬品工業株式会社 (78)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月１４日（２００８．５．１４）
【出願人】（０００１０４５６０）キッセイ薬品工業株式会社 (78)
【Ｆターム（参考）】
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