新規チアゾール誘導体
本発明は、治療上活性な物質として使用するための、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は本明細書及び請求項で定義されたとおりである〕で示される化合物及びその薬学的に許容されうる塩に関する。この化合物はＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規チアゾール誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明のチアゾール誘導体は、肥満及び他の障害の治療に有用である。
【０００２】
特に、本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１０】
【０００４】
〔式中、
Ｒ1は、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ又は−Ｎ（Ｒa）Ｒbであり；
Ｒaは、水素、低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ジ−ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、シクロアルキルであるか；或いは
Ｒaは、フェニル−低級アルキル残基であり、ここでフェニル部分は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより、独立して、一置換、二置換又は三置換されていてもよいか；或いは
Ｒaは、環に１又は２個の窒素原子を含有する５員又は６員芳香族複素環であり、前記芳香族複素環は、低級アルキレンにより分子の残部に結合しているか；或いは
Ｒaは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含有する、５員、６員又は７員飽和複素環であり、前記複素環は、場合により、低級アルキルにより独立して、一置換、二置換又は三置換されており；
Ｒbは、水素、低級アルキル又は低級アルコキシ−低級アルキルであるか；或いは
Ｒa及Ｒbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含有する、４員、５員又は６員の飽和又は不飽和複素環を形成し、前記複素環は、場合により、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、シアノ、ハロゲン、フェニル及び／又はベンジルにより、独立して、一置換、二置換又は三置換されており；
Ｒ2は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ3は、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはペルフルオロ−低級アルコキシにより、独立して一置換、二置換又は三置換されているフェニルであり；そして
Ｒ4は、環に１又は２個の窒素原子を場合により含有している単環式芳香族環であり、前記環は、低級アルコキシ、ハロゲン又はペルフルオロ−低級アルコキシにより、独立して一置換、二置換又は三置換されている〕で示される化合物、又は
薬学的に許容されうるその塩に関する。
【０００５】
カンナビノイドレセプターの２つの異なるサブタイプ（ＣＢ１及びＣＢ２）が単離されており、両方ともＧタンパク質共役型レセプターのスーパーファミリーに属する。ＣＢ１の代替的なスプライス型であるＣＢ１Ａも記載されているが、リガンド結合及びレセプター活性化に関してＣＢ１と異なる特性を示さない（D. Shire, C. Carillon, M.Kaghad, B. Calandra, M.Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270 (8) (1995) 3726-31）。ＣＢ１レセプターは、主に脳に位置しているが、ＣＢ２レセプターは末梢で優位に分布し、主に脾臓及び免疫系の細胞に局在する（S. Munro, K. L. Thomas, M. Abu- Shaar, Nature 365 (1993) 61-61）。したがって副作用を回避するためにＣＢ１選択的化合物が望まれる。
【０００６】
Δ9-テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）は、インド大麻、cannabis savita（大麻）における主要な神経活性化合物（Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc., 86 (1964) 1646)であり、これは長い間薬剤に使用されている（R. Mechoulam (Ed.) in "Cannabinoids as therapeutic Agents", 1986, pp. 1-20, CRC Press）。Δ9−ＴＨＣは、非選択的ＣＢ１／２レセプターアゴニストであり、癌化学療法誘発嘔吐（ＣＩＥ）の緩和及びＡＩＤＳ患者が経験する体重の減量を食欲の刺激により逆転用のドロナビノール（dronabinol）（marinol（登録商標））として米国で入手可能である。英国では、Δ9−ＴＨＣの合成類似体であるナボリノン（Nabolinone）（ＬＹ−１０９５１４、Cesamet（登録商標））がＣＩＥに使用される（R. G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11) (1997) 539-545, E. M. Williamson,F. J. Evans, Drugs 60 (6) (2000) 1303-1314)。
【０００７】
アナンドアミド（anandamide）（アラキドニルエタノールアミド）は、ＣＢ１レセプターの内在性リガンド（アゴニスト）として同定された（R. G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6 (8) (1999) 635-664; W. A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R. G. Pertwee,L. A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992) 1946-9)。アナンドアミド及び２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）は、シナプス前終末においてアデニレートシクラーゼ及び電位感受性Ｃａ2+チャンネルを負に調節し、内向きに整流するＫ+チャンネルを活性化し（V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience 21 (12) (1998) 521-8）、それにより神経伝達物質の放出及び／又は作用に影響を及ぼし、それは神経伝達物質の放出を低減する（A. C. Porter, C. C. Felder, Pharmacol. Ther., 90 (1) (2001) 45-60）。
【０００８】
またアナンドアミドは、Δ9−ＴＨＣとして、ＣＢ１レセプター仲介機構を通して供給を増加する。ＣＢ１レセプター選択的アンタゴニストは、アナンドアミドの投与に関連する供給の増加をブロックし（C. M. Williams, T. C. Kirkham, Psychopharmacology 143 (3) (1999) 315-317; C. C. Felder, E. M. Briley, J. Axelrod, J. T. Simpson, K. Mackie, W. A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 90 (16) (1993) 7656-60)、食欲抑制及び減量をもたらす（G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C. Lobina, R. Reali, G. L. Gessa, Life Sci. 63 (8) (1998) L113-PL117）。
【０００９】
レプチンは、主要なシグナルであり、それを通じて視床下部が栄養状態を感知し、食物摂取及びエネルギーバランスを調節する。一時的な食物制限の後、ＣＢ１レセプターノックアウトマウスは、野生型同腹仔よりも食餌量が減り、ＣＢ１アンタゴニストＳＲ１４１７１６Ａは、野生型において食餌摂取量を低減するが、ノックアウトマウスではしない。更に、レプチンシグナリングの欠損は、肥満ｄｂ／ｄｂ及びｏｂ／ｏｂマウス、並びにズッカーラットにおける、内在性カンナビノイド濃度の小脳ではなく視床下部での上昇に関連する。正常ラット及びｏｂ／ｏｂマウスの急性レプチン処置は、視床下部におけるアナンドアミド及び２−アラキドノイルグリセロールを低減する。これらの所見は、視床下部の内在性カンナビノイドがＣＢ１レセプターを活発に活性化して、食物摂取を維持し、レプチンによって制御される神経回路の一部を形成する可能性があることを示している（V. Di Marzo, S. K. Goparaju, L. Wang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G. I. Miura, R. D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410 (6830) 822-825）。
【００１０】
ＣＢ１選択的アンタゴニスト／インバースアゴニストであるＳＲ−１４１７１６Ａは、肥満の治療において現在第三相臨床試験を受けている。二重盲検プラセボ−対照試験において、１日５、１０及び２０mgの用量でＳＲ１４１７１６はプラセボと比較すると有意に体重を低減させた（F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. LeFur, "Cazmabinoid antagonists: From research tools to potential new drugs. "Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting, Chicago, IL, United States, August 26-30, 2001)。
【００１１】
それぞれインバースアゴニストであるＣＢ１レセプターアンタゴニストとして提案されている他の化合物は、アミノアルキルインドール（AAI; M. Pacheco, S. R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S. J. Ward,J. Pharmacol. Exp. Ther. 257 (1) (1991) 170-183）であり、同様に６−ブロモ−（WIN54661; F. M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock,J. Kuster, S.J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105 (1991) 295-6）又は６−ヨードプラバドリン（AM630, K. Hosohata, R. M. Quock, R. M; Hosohata, T. H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W. R. Roeske, H. I. Yamamura, Life Sci. 61 (1997) 115-118; R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis, Life Sci. 56 (23-24) (1995) 1949-55）である。Ｗ０９６０２２４８、ＵＳ５５９６１０６で開示されているアリールベンゾ〔ｂ〕チオフェン及びベンゾ〔ｂ〕フラン（LY320135, C. C. Felder, K. E. Joyce, E. M. Briley, M. Glass, K. P. Mackie, K. J.Fahey, G. J. Cullinan, D. C. Hunden, D. W. Johnson, M. O. Chaney, G. A. Koppel, M. Brownstein,J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (1) (1998) 291-7）、３−アルキル−（５，５−ジフェニル）イミダゾリジンジオン（M.Kanyonyo, S.J. Govaerts, E. Hermans, J. H. Poupaert, D. M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (15) (1999) 2233-2236.）、並びに３−アルキル−５−アリールイミダゾリジンジオン（F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro. T. Happaerts, G. Bouchard, P. -A. Carrupt, B. Testa, D. M. Lambert, J. Med. Chem. 45 (9) (2002) 1748-1756）は、ｈＣＢ１レセプターに対してそれぞれインバースアゴニストとして作用してＣＢ１レセプターを拮抗することが知られている。ＷＯ００１５６０９（ＦＲ２７８３２４６−Ａ１）、ＷＯ０１６４６３４（ＦＲ２８０５８１７−Ａ１）、ＷＯ０２２８３４６、ＷＯ０１６４６３２（ＦＲ２８０５８１８−Ａ１）、ＷＯ０１６４６３３（ＦＲ２８０５８１０−Ａ１）は、置換１−ビス（アリール）メチル−アゼチジン誘導体をＣＢ１のアンタゴニストとして開示している。ＷＯ０１７０７００では、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体がＣＢ１アンタゴニストとして記載されている。幾つかの特許において、架橋及び非架橋１，５−ジフェニル−３−ピラゾールカルボキシアミド誘導体がＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストとして開示されている（ＷＯ０１３２６６３、ＷＯ００４６２０９、ＷＯ９７１９０６３、ＥＰ６５８５４６、ＥＰ６５６３５４、ＵＳ５６２４９４１、ＥＰ５７６３５７、ＵＳ３９４０４１８）。
【００１２】
選択的であり、直接的に作用するＣＢ１レセプターアンタゴニスト又はインバースアゴニストを提供することが、本発明の目的である。そのようなアンタゴニスト／インバースアゴニストは、医学的治療、特にＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防において有用である。
【００１３】
特記のない限り、下記の定義は、本明細書の発明を記載するのに使用される種々の用語の意味及び範囲を説明し、明確にするために記載される。
【００１４】
この明細書において、用語「低級」は炭素原子１〜８個、好ましくは１〜４個からなる基を意味するために使用される。
【００１５】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、好ましくは塩素及びフッ素を意味する。
【００１６】
用語「アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の分岐鎖状又は直鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。
【００１７】
用語「低級アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、炭素原子１〜８個、好ましくは炭素原子１〜４個の分岐鎖状又は直鎖状一価アルキル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどの基により更に例示される。
【００１８】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−を意味し、ここでＲ′は、アルキルである。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−を意味し、ここでＲ′は、低級アルキルである。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシであり、メトキシが特に好ましい。
【００１９】
用語「低級アルキルアミノ」は、基−ＮＨＲ′を意味し、ここでＲ′は低級アルキル残基である。
【００２０】
用語「ジ−低級アルキルアミノ」は、基−Ｎ（Ｒ′）Ｒ″を意味し、ここでＲ′及びＲ″は、それぞれ独立して低級アルキル残基である。
【００２１】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜６個、好ましくは５又は６個の一価カルボン酸基を意味する。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどの基により更に例示される。
【００２２】
用語「低級アルキニル」は、アルキレン鎖に１個以上の三重結合を含有する、炭素原子２〜４個の低級アルキル基を意味する。
【００２３】
用語「ヒドロキシ−低級アルキル」は、低級アルキル基の水素のうちの１個がヒドロキシで置き換えられている低級アルキル基を意味する。そのうちの好ましいヒドロキシ−低級アルキル基は、ヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエチルである。
【００２４】
用語「ジ−ヒドロキシ低級アルキル」は、低級アルキル基の水素のうちの２個がヒドロキシで置き換えられている低級アルキル基を意味する。そのうちの好ましいジ−ヒドロキシ−低級アルキル基は、２，３−ジヒドロキシプロピルである。
【００２５】
用語「フェニル−低級アルキル」は、低級アルキル基の水素のうちの１個がフェニルで置き換えられている低級アルキル基を意味する。フェニル部分は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより、独立して、一置換、二置換又は三置換されていてもよい。
【００２６】
用語「ペルフルオロ−低級アルコキシ」は、低級アルコキシ基の全ての水素がフルオロで置き換えられている低級アルコキシ基を意味する。そのうちの好ましいペルフルオロ−低級アルコキシ基は、トリフルオロメトキシである。
【００２７】
用語「薬学的に許容されうる塩」は、式（Ｉ）の化合物と、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機又は有機酸との塩を包含し、これらは生物に対して非毒性である。酸との好ましい塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。
【００２８】
一つの実施態様において、本発明は、Ｒ1が低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ又は−Ｎ（Ｒa）Ｒbである、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。好ましい低級アルコキシ残基Ｒ1は、エトキシである。好ましい低級アルキルアミノ−低級アルコキシ残基Ｒ1は、tert−ブチルアミノ−エトキシである。好ましい残基−Ｎ（Ｒa）Ｒbはピロリジニル及びピペリジニルであり、それぞれ、場合により、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、シアノ、ハロゲン、フェニル又はベンジルにより、独立して、一置換又は二置換されていてもよい。
【００２９】
好ましくは、Ｒ1は−Ｎ（Ｒa）Ｒbである。
【００３０】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ1が残基−Ｎ（Ｒa）Ｒbであり、そしてＲaが水素、低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ジ−ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル又はシクロアルキルである、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。好ましい低級アルキル残基Ｒaは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル及びｎ−ペンチルであり、エチル及びｎ−プロピルが特に好ましい。好ましいカルバモイル低級アルキル残基Ｒaは、カルバモイルメチル及びカルバモイルエチルであり、カルバモイルメチルが特に好ましい。好ましいヒドロキシ低級アルキル残基Ｒaは、２−ヒドロキシ−エチル及び３−ヒドロキシ−プロピルであり、２−ヒドロキシ−エチルが特に好ましい。好ましいジ−ヒドロキシ低級アルキル残基Ｒaは、２，３−ジヒドロキシ−プロピルである。好ましい低級アルキニル残基Ｒaは、プロピニル、エチニル及びブチニルであり、プロパ−２−イニルなどのプロピニルが特に好ましい。好ましい低級アルコキシ残基Ｒaは、メトキシ、エトキシ及びプロポキシであり、メトキシが特に好ましい。好ましい低級アルコキシ−低級アルキル残基Ｒaは、メトキシエチル、エトキシエチル及びメトキシプロポキシであり、メトキシエチルが特に好ましい。好ましいジ−低級アルキルアミノ残基Ｒaは、２−ジメチルアミノ−エチル、３−ジメチルアミノ−プロピル、２−ジエチルアミノ−エチル、２−（エチル−メチル−アミノ）−エチル及び２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルであり、２−ジエチルアミノ−エチルが特に好ましい。好ましいシクロアルキル残基Ｒaは、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル及びシクロプロピルであり、シクロヘキシル及びシクロペンチルが特に好ましい。
【００３１】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ1が、残基−Ｎ（Ｒa）Ｒbであり、そしてＲaが、フェニル−低級アルキル残基であり、ここでフェニル部分が、場合により、メチルなどの低級アルキル、メトキシなどの低級アルコキシ、又はフルオロなどのハロゲンにより、独立して、一置換、二置換又は三置換、好ましくは一置換又は二置換されていてもよい、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３２】
好ましいフェニル−低級アルキル残基Ｒaは、ベンジル、２−メチル−ベンジル、３−フルオロ−ベンジル、フェネチル、１−メチル−３−フェニル−プロピル及び（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルであり、ベンジル及びフェネチルが特に好ましい。
【００３３】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ1が、残基−Ｎ（Ｒa）Ｒbであり、そしてＲaが、環に１又は２個の窒素原子を含有する５員又は６員芳香族複素環であり、ここで前記芳香族複素環が、低級アルキレンにより分子の残部に結合している、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３４】
残基Ｒaにおいて低級アルキレンにより分子の残部に結合している好ましい芳香族複素環は、２−ピリジン−２−イル−エチル、２−ピリジン−２−イル−メチル、３−ピリジン−２−イル−エチル、３−ピリジン−２−イル−メチル、４−ピリジン−２−イル−エチル、４−ピリジン−２−イル−メチル及び２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルであり、２−ピリジン−２−イル−エチルが特に好ましい。
【００３５】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ1が、残基−Ｎ（Ｒa）Ｒbであり、そしてＲaが、窒素、酸素及び硫黄、好ましくは窒素から選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含有する５員、６員又は７員の飽和複素環であり、前記複素環が、場合により、メチル及びエチルなどの低級アルキルにより、独立して、一置換、二置換又は三置換、好ましくは一置換されている、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３６】
好ましい複素環Ｒaは、アゼパン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、１−エチル−ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル及びピペリジン−１−イルである。
【００３７】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ1が、残基−Ｎ（Ｒa）Ｒbであり、そしてＲbが、水素、低級アルキル又は低級アルコキシ−低級アルキルである、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。好ましい低級アルキル残基Ｒbは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルであり、エチル及びイソプロピルが特に好ましい。好ましい低級アルコキシ−低級アルキル残基Ｒbは、２−メトキシ−エチルである。
【００３８】
一つの実施態様において、Ｒbは、水素又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルなどの低級アルキルである。別の実施態様において、Ｒa及びＲbは、独立して、２−メトキシ−エチルなどの低級アルコキシ−低級アルキルである。
【００３９】
好ましくは、Ｒbはエチル又はイソプロピルである。
【００４０】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ1が、残基−Ｎ（Ｒa）Ｒbであり、そしてＲa及Ｒbが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄、好ましくは窒素及び硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含有する、４員、５員又は６員の飽和又は不飽和複素環を形成し、前記複素環が、場合により、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、シアノ、ハロゲン、フェニル及び／又はベンジルにより、独立して、一置換、二置換又は三置換、好ましくは一置換又は二置換されている、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４１】
Ｒa及びＲbとそれらが結合している窒素原子と一緒になって形成している好ましい複素環は、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼチジニル、２，５−ジヒドロ−ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル及びピペリジニルであり、ピロリジニル及びピペリジニルが特に好ましい。Ｒa及びＲbとそれらが結合している窒素原子と一緒になって形成している複素環は、場合により、メチルなどの低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルなどのヒドロキシ−低級アルキル、エトキシなどの低級アルコキシ、メトキシメチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル、シアノ、フルオロなどのハロゲン、フェニル及び／又はベンジルにより、独立して、一置換又は二置換、好ましくは一置換されていてもよい。
【００４２】
Ｒa及びＲbとそれらが結合している窒素原子と一緒になって形成しているより好ましい複素環は、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、メチルなどの低級アルキルで一置換されているピロリジニル、ヒドロキシで一置換されているピロリジニル、ヒドロキシメチルなどのヒドロキシ−低級アルキルで一置換されているピロリジニル、メトキシメチルなどの低級アルコキシ−低級アルキルで一置換されているピロリジニル、エトキシなどの低級アルコキシで一置換されているピロリジニル、シアノにより一置換されているピロリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、メチルなどの低級アルキルで一置換されているピペラジニル、フェニルにより一置換されているピペラジニル、ピペリジニル、メチルなどの低級アルキルで一置換されているピペリジニル、ベンジルで一置換されているピペリジニル、ヒドロキシで一置換されているピペリジニル、フルオロなどのハロゲンで二置換されているピペリジニル、及び２，５−ジヒドロ−ピロリルである。
【００４３】
別の実施態様において、本発明は、上記で定義された式（Ｉ）：
【００４４】
【化１１】
【００４５】
（式中、Ｒ2は、水素又は低級アルキルである）で示される化合物に関する。好ましい低級アルキル残基Ｒ2は、メチルである。
【００４６】
置換基Ｒ2は、中心チアゾール環の４又は５位で存在することができる。好ましくは、置換基Ｒ2は、中心チアゾール環の５位で存在する。
【００４７】
一つの好ましい実施態様において、Ｒ2は、中心チアゾール環の４位で炭素に結合している場合は水素である。別の好ましい実施態様において、Ｒ2は、中心チアゾール環の５位で炭素に結合している場合は、水素又はメチルなどの低級アルキルである。
【００４８】
最も好ましくは、Ｒ2は水素である。
【００４９】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ3が、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはペルフルオロ−低級アルコキシにより、独立して、一置換、二置換又は三置換、好ましくは一置換又は二置換されているフェニルである、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。フェニル残基Ｒ3の好ましい低級アルコキシ置換基は、メトキシである。フェニル残基Ｒ3の好ましいハロゲン置換基は、クロロである。フェニル残基Ｒ3の好ましいペルフルオロ−低級アルコキシ置換基は、トリフルオロメトキシである。
【００５０】
一つの好ましい実施態様において、フェニル残基Ｒ3は、クロロなどのハロゲンにより、又はトリフルオロメトキシなどのペルフルオロ−低級アルコキシにより、好ましくはパラ位置で一置換されている。別の好ましい実施態様において、フェニル残基Ｒ3は、クロロなどのハロゲン及びメトキシなどの低級アルコキシから選択される置換基により、独立して、好ましくはメタ−及びパラ−位置で二置換されている。
【００５１】
好ましい残基Ｒ3は、３，４−ジメトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル及び４−クロロ−３−メトキシ−フェニルであり、３，４−ジメトキシ−フェニルが特に好ましい。
【００５２】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ4が、環に１又は２個の窒素原子を場合により含有している単環式芳香族環であり、前記環が、低級アルコキシ、ハロゲン又はペルフルオロ−低級アルコキシにより、独立して一置換、二置換又は三置換されている、上記で定義されている式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５３】
環に１又は２個の窒素原子を含有している好ましい単環式芳香族環Ｒ4は、ピリジル、ピリミジニル及びピラジルであり、ピリジルが特に好ましい。そのような単環式芳香族環Ｒ4は、メトキシなどの低級アルコキシ、クロロ及びフルオロなどのハロゲン、又はトリフルオロメトキシなどのペルフルオロ−低級アルコキシにより、独立して、一置換、二置換又は三置換、好ましくは一置換又は二置換されている。
【００５４】
好ましい実施態様において、Ｒ4は、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはペルフルオロ−低級アルコキシ（ハロゲンが特に好ましい）により、独立して、一置換、二置換又は三置換、好ましくは一置換又は二置換されているフェニルである。フェニル残基Ｒ4の好ましい低級アルコキシ置換基は、メトキシである。フェニル残基Ｒ4の好ましいハロゲン置換基は、クロロ及びフルオロであり、クロロが特に好ましい。フェニル残基Ｒ4の好ましいペルフルオロ−低級アルコキシ置換基は、トリフルオロメトキシである。
【００５５】
一置換フェニル残基Ｒ4は、好ましくはオルト位置で置換されている。二置換フェニル残基Ｒ4は、好ましくはオルト位置及びパラ位置で置換されている。
【００５６】
好ましい残基Ｒ4は、２，４−ジクロロ−フェニル、２−クロロ−フェニル及び２−クロロ−４−フルオロ−フェニルであり、２，４−ジクロロ−フェニルが特に好ましい。
【００５７】
一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記：
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸ベンジルアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸ベンジルアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸３−フルオロ−ベンジルアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−フェネチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−プロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸アゼパン−１−イルアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−ペンチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸ブチル−メチル−アミド、
Ｎ−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸ジメチルアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−（Ｓ）−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２．４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−プロパ−２−イニル−アミド、
Ｎ−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−ｌ−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（チオモルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−（Ｓ）−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（チオモルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−プロピル−アミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−（Ｓ）−−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（チオモルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−プロピル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−［２−（エチル−メチル−アミノ）−エチル］−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−イソプロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸tert−ブチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４．ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（チオモルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（３−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−（Ｓ）−エトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸tert−ブチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−（Ｒ）−シアノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチル−プロピル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−（Ｒ）−エトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸tert−ブチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−（Ｒ）−シアノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸ジエチルアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−（Ｒ）−エトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸tert−ブチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−［５−（２−（Ｒ）−シアノ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（チオモルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸エチル−プロピル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−（Ｒ）−エトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
rac−２，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
rac−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
rac−２−クロロ−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（３（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−［４−（３（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
rac−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸２−tert−ブチルアミノ−エチルエステル、
rac−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、及び
薬学的に許容されうるそれらの塩
からなる群より選択される化合物である。
【００５８】
一般式（Ｉ）の最もの好ましい化合物は、下記：
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−メトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−（Ｒ）−シアノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸tert−ブチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸tert−ブチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸２−tert−ブチルアミノ−エチルエステル、
rac−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、及び
薬学的に許容されうるそれらの塩
からなる群より選択される化合物である。
【００５９】
式Ｉの化合物の製造方法も本発明の目的である。好ましくは、本発明は、本明細書上記で定義された式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ａ）式ＩＤ：
【００６０】
【化１２】
【００６１】
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は請求項１と同義である）で示される化合物を、
下記式：
【００６２】
【化１３】
【００６３】
（式中、Ｒ1は、請求項１と同義である）で示されるアルコールとカップリングさせること；又は
（ｂ）式ＩＤ：
【００６４】
【化１４】
【００６５】
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は請求項１と同義である）で示される化合物を、
下記式：
Ｒ1−ＮＨ2
（式中、Ｒ1は、請求項１と同義である）で示されるアミン又はその塩とカップリングさせること；又は
（ｃ）式ＩＤ：
【００６６】
【化１５】
【００６７】
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は請求項１と同義である）で示される化合物を、
下記式：
Ｒ1−ＮＨＯＨ
（式中、Ｒ1は、請求項１と同義である）で示されるヒドロキシルアミン又はその塩とカップリングさせること；又は
（ｄ）式ＩＩＢ：
【００６８】
【化１６】
【００６９】
（式中、Ｒ2及びＲ4は、請求項１と同義であり、そしてＲ1は、低級アルコキシである）で示される化合物を、
下記式：
【００７０】
【化１７】
【００７１】
（式中、Ｒ3は、請求項１と同義である）で示される酸塩化物と反応させること；又は
（ｅ）式ＩＩＣ：
【００７２】
【化１８】
【００７３】
（式中、Ｒ2及びＲ4は請求項１と同義である）で示される化合物を、
下記式：
【００７４】
【化１９】
【００７５】
（式中、Ｒ3は請求項１と同義である）で示される酸塩化物と反応させ、
続いて、中間的に構築されたベンゾイル−アミノ−チアゾール誘導体を、
下記式：
Ｒ1−ＮＨ2
（式中、Ｒ1は、請求項１と同義である）で示されるアミン又はその塩とカップリングさせるか；又は
下記式：
Ｒ1−ＮＨＯＨ
（式中、Ｒ1は請求項１と同義である）で示されるヒドロキシルアミン又はその塩とカップリングさせること、
を含む方法に関する。
【００７６】
本発明の式Ｉの化合物の製造は、連続型又は収斂型反応経路で実施してもよい。本発明の合成は、下記のスキーム１及び２で示されている。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技術は、当業者に知られている。下記の方法の記載で使用される置換基及び指数は、そうでない場合が示されていない限り上記で示された意味を有する。
【００７７】
一般式Ｉの化合物は、スキーム１に従って下記のように製造することができる：
ａ）チオウレアＩＡ（これは、市販されているか、以前に文献で記載されているか、又は文献で記載されている種々の経路を介して合成的に容易に入手可能である）は、当該技術で記載されている種々の手順によりアミノ−チアゾールＩＢに変換できる。しかし、ＩＡをα−ブロモピルベート（これは、市販されているか、以前に文献で記載されているか、又は文献で記載されている種々の経路を介して合成的に容易に入手可能である）と、溶媒の存在下又は不在下及び塩基の存在下又は不在下で反応させることが、好都合であることが見出される。使用される溶媒の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な溶媒の例には、エタノール、メタノール、ジオキサンなどが挙げられる。この段階で使用される塩基の性質は特に限定されることはなく、この種類の反応で慣用的に使用されるあらゆる塩基をここで等しく使用してもよい。そのような塩基の例には、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。反応は広範囲の温度にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明において重要ではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することが、好都合であることが見出される。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて幅広く変わってもよい。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、アミノ−チアゾール誘導体ＩＢ又はそれぞれの塩を得るために十分である。文献に記載されている、そのような反応を実施する反応条件は、例えば、Biotechnology and Bioengineering 2000,71,9-18を参照すること。
【００７８】
ｂ）アミノ−チアゾール誘導体ＩＢは、種々の反応条件下でＩＢにおけるアミノ部分のアシル化／ベンゾイル化のような連続反応を受けることができる。しかし、アミノ−チアゾール誘導体ＩＢを塩化ベンゾイル（これは、市販されているか、以前に文献で記載されているか、又は文献で記載されている種々の経路を介して合成的に容易に入手可能である）と、溶媒の存在下又は不在下及び塩基の存在下又は不在下で反応させて、アミノ−チアゾール誘導体ＩＣを得ることが、好都合であることが見出される。使用される溶媒の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な溶媒の例には、ＤＣＭ、クロロホルム、ジオキサンなどが挙げられる。この段階で使用される塩基の性質は特に限定されることはなく、この種類の反応で慣用的に使用されるあらゆる塩基をここで等しく使用してもよい。そのような塩基の例には、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。反応は広範囲の温度にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明において重要ではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することが、好都合であることが見出される。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて幅広く変わってもよい。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、アミノ−チアゾール誘導体ＩＣを得るために十分である。文献に記載されている、そのような反応を実施する反応条件は、例えば、Synlett 1999,12, 1957-1959を参照すること。
【００７９】
ｃ）アミノ−チアゾール誘導体ＩＣは、酸誘導体ＩＤを得るために、種々の反応条件下でＩＣにおけるエステル部分の開裂のような連続反応を受けることができる。しかし、アミノ−チアゾール誘導体ＩＣを酸性又は塩基性条件下、溶媒の存在下又は不在下で反応させることが、好都合であることが見出される。使用される塩基又は酸の性質は、所望の反応を実施するのであれば、特に制限されることはない。適切な酸の例には、酢酸、ＨＣｌなどが挙げられ、適切な塩基の例には、ＫＯＨ水溶液、ＮａＯＨ水溶液などが挙げられる。使用される溶媒の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な溶媒又はその混合物の例には、水、ＴＨＦ、ジオキサンなどが挙げられる。反応は広範囲の温度にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明において重要ではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することが、好都合であることが見出される。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて幅広く変わってもよい。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、酸誘導体ＩＤを得るために十分である。文献に記載されている、そのような反応を実施する反応条件は、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照すること。
【００８０】
ｄ）酸誘導体ＩＤは、一般式Ｉの最終化合物を得るために、文献で記載されている種々の方法により対応するアミド又はエステルに変換できる。しかし、酸誘導体ＩＤをアルコール、アミン（若しくはそれぞれの塩）又はヒドロイルアミン（若しくはその塩）と、そのような変換に適切なカップリング試薬を用いる、溶媒の存在下又は不在下、望ましい変換に応じて酸又は塩基の存在下又は不在下の種々の条件下で反応させることが、好都合であることが見出される。反応を実施し、反応又は係わる試薬に対して悪影響を示さない限り、そのような変換に慣用的に使用されるあらゆるカップリング試薬を等しく使用することができる。アミン及びヒドロキシルアミンにとって典型的なカップリング試薬には、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はＯ−ベンゾトリアゾール−ｌ−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）などが挙げられる。文献に記載されている、そのような反応を実施する反応条件は、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照すること。使用される溶媒の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な溶媒又はその混合物の例には、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどが挙げられる。反応は広範囲の温度にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明において重要ではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することが、好都合であることが見出される。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて幅広く変わってもよい。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、チアゾール誘導体Ｉを得るために十分である。
【００８１】
【化２０】
【００８２】
一般式Ｉの化合物は、スキーム２に従って下記のように調製することができる：
ａ）アミノ−メチリデン−チオ尿素誘導体ＩＩＡ（これらの化合物は、市販されているか、以前に文献で記載されているか、又は例えばイソチオシアネートとアミジン誘導体との反応のような、記載されている種々の経路を介して合成的に容易に入手可能である。文献で記載されている、そのような反応を実施する反応条件下は、例えば、Tetrahedron 2001,57, 153を参照すること。）は、当該技術で記載されている種々の手順によりアミノ−チアゾールＩＩＢに変換できる。しかし、ＩＩＡをα−ブロモ酢酸エステル（これは、市販されているか、以前に文献で記載されているか、又は文献で記載されている種々の経路を介して合成的に容易に入手可能である）と、溶媒の存在下又は不在下及び塩基の存在下又は不在下で反応させることが、好都合であることが見出される。使用される溶媒の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ジオキサンなどが挙げられる。この段階で使用される塩基の性質は特に限定されることはなく、この種類の反応で慣用的に使用されるあらゆる塩基をここで等しく使用してもよい。そのような塩基の例には、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。反応は広範囲の温度にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明において重要ではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することが、好都合であることが見出される。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて幅広く変わってもよい。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、アミノ−チアゾール誘導体ＩＩＢを得るために十分である。文献に記載されている、そのような反応を実施する反応条件は、例えば、J. Org. Chem. 2000,65, 7244を参照すること。
【００８３】
ｂ）アミノ−チアゾール誘導体ＩＩＢのエステル官能基は、酸誘導体ＩＩＣを得るために、文献で記載されている種々の反応条件下で開裂されうる。しかし、アミノ−チアゾール誘導体ＩＩＢを塩基性条件下、溶媒の存在下又は不在下で反応させることが、好都合であることが見出される。使用される塩基の性質は、所望の反応を実施するのであれば、特に制限されることはない。適切な塩基の例には、ＫＯＨ水溶液、ＮａＯＨ水溶液などが挙げられる。使用される溶媒の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な溶媒又はその混合物の例には、水、ＴＨＦ、ジオキサンなどが挙げられる。反応は広範囲の温度にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明において重要ではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することが、好都合であることが見出される。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて幅広く変わってもよい。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、酸誘導体ＩＩＣを得るために十分である。文献に記載されている、そのような反応を実施する反応条件は、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照すること。一般式Ｉ（Ｒ1＝低級アルコキシ）の化合物を得るために、種々の方法が入手可能である。しかし、アミノ−メチリデン−チオ尿素誘導体ＩＩＡをブロモ酢酸エステル誘導体（Ｒ1＝低級アルコキシ）と反応させ、本明細書の前記の一般的方法により、アミノ−チアゾール誘導体ＩＩＢ（Ｒ1＝低級アルコキシ）を得ることが、好都合であることが見出される。続いて、ＩＩＢ（Ｒ1＝低級アルコキシ）をアミノ−チアゾール誘導体Ｉ（Ｒ1＝低級アルコキシ）に、ＩＩＢと適切な酸塩化物との溶媒の存在下又は不在下及び塩基の存在下又は不在下での反応により変換することが、好都合であることが見出される。使用される溶媒の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ジオキサンなどが挙げられる。この段階で使用される塩基の性質は特に限定されることはなく、この種類の反応で慣用的に使用されるあらゆる塩基をここで等しく使用してもよい。そのような塩基の例には、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。反応は広範囲の温度にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明において重要ではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することが、好都合であることが見出される。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて幅広く変わってもよい。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、アミノ−チアゾール誘導体Ｉ（Ｒ1＝低級アルコキシ）を得るために十分である。文献に記載されている、そのような反応を実施する反応条件は、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照すること。
【００８４】
ｃ）酸誘導体ＩＩＣは、種々の反応条件下で所望のアミノチアゾール誘導体Ｉ（Ｒ1＝低級アルキルアミノ−低級アルコキシ又は−Ｎ（Ｒa）（Ｒb））に変換できる。しかし、ＩＩＣを適切な酸塩化物と溶媒の存在下又は不在下及び塩基の存在下又は不在下で反応させることが、好都合であることが見出される。使用される溶媒の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ジオキサンなどが挙げられる。この段階で使用される塩基の性質は特に限定されることはなく、この種類の反応で慣用的に使用されるあらゆる塩基をここで等しく使用してもよい。そのような塩基の例には、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。反応は広範囲の温度にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明において重要ではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することが、好都合であることが見出される。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて幅広く変わってもよい。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、中間的に形成されるベンゾイル−アミノ−チアゾール誘導体を得るために十分でるあり（文献で記載されている、このような反応を実施する反応条件は、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照すること）、これは、都合よく、１ポット反応で所望のアミノチアゾールＩに変換できる。中間的に構築されたベンゾイル−アミノ−チアゾール誘導体を、アミン（若しくはその塩）又はヒドロイルアミン（若しくはその塩）と、そのような変換に適切なカップリング試薬を用いる、溶媒の存在下又は不在下、塩基の存在下又は不在下の種々の条件下で反応させることが、好都合であることが見出される。反応を実施し、反応又は係わる試薬に対して悪影響を示さない限り、そのような変換に慣用的に使用されるあらゆるカップリング試薬を等しく使用することができる。アミン及びヒドロキシルアミンにとって典型的なカップリング試薬には、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ又はＴＢＴＵなどが挙げられる。使用される溶媒の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な溶媒又はその混合物の例には、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサンなどが挙げられる。反応は広範囲の温度にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明において重要ではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することが、好都合であることが見出される。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて幅広く変わってもよい。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、チアゾール誘導体Ｉを得るために十分である。文献に記載されている、そのような反応を実施する反応条件は、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照すること。
【００８５】
【化２１】
【００８６】
式（Ｉ）の幾つかの化合物は、不斉中心を有していてもよく、したがって２個以上の立体異性体形態で存在することができる。そのため本発明は、また、１個以上の不斉中心で実質的に純粋な異性体形態の化合物、並びにラセミ混合物を含むその混合物に関する。そのような異性体は、例えば、キラル中間体を使用する不斉合成により調製されてもよいか、又は混合物は、従来の方法、例えばクロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いたクロマトグラフィー）若しくは溶解剤の使用により分割されてもよい。
【００８７】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物が官能基において誘導体化され、インビボで再び親化合物に変換されうる誘導体を提供してもよいことが理解される。
【００８８】
上記で記載されたように、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容されうる塩は、治療上活性な物質として、特にＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用できる。したがって、一つの実施態様において、本発明は、治療活性物質としての、特にＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質としての使用における、上記で定義された化合物に関する。
【００８９】
本発明は、また、上記で定義された化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物に関する。
【００９０】
別の実施態様において、本発明は、ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防の方法であって、上記で定義された化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【００９１】
本発明は、更に、ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防における、上記で定義されたの化合物の使用に関する。
【００９２】
加えて、本発明は、ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための薬剤の調製における、上記で定義された化合物の使用に関する。そのような薬剤は、上記で定義された化合物を含む。
【００９３】
この文脈において、表現「ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患」は、ＣＢ１レセプターの調節により治療及び／又は予防できる疾患を意味する。そのような疾患には、精神の疾患、特に不安及び不安障害、精神病、統合失調症、うつ病、向神経薬の乱用を含む物質乱用障害、例えば、アルコール依存症及びニコチン依存症を含む物質の乱用及び／又は依存症、神経障害、偏頭痛、ストレス、てんかん、運動機能異常、パーキンソン病、健忘症、記憶及び認知障害、老年性痴呆、アルツハイマー病、摂食障害、肥満、ＩＩ型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、胃腸障害、嘔吐、下痢、泌尿器障害、心臓血管障害、不妊症、炎症、感染、癌、髄鞘除去に関連する疾患、神経性炎症、特にアテローム性動脈硬化症、又はギラン−バレー症候群、ウイルス性脳炎、脳血管疾患、並びに頭蓋外傷が包含されるが、これらに限定されない。
【００９４】
好ましい態様において、表現「ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患」は、摂食障害、肥満、ＩＩ型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、神経性炎症、下痢、アルコール依存症及びニコチン依存症を含む物質乱用及び／又は依存症に関する。より好ましい態様において、前記用語は、摂食障害、肥満、ＩＩ型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、アルコール依存症及びニコチン依存症を含む物質乱用及び／又は依存症に関し、肥満が特に好ましい。
【００９５】
更なる好ましい目的は、ヒトにおけるＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防の方法であって、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、リパーゼインヒビターの治療有効量と組み合わせて又は関連して投与することを含み、ここで、特にリパーゼインヒビターがオーリスタットである方法を提供することである。また本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物とリパーゼインヒビター、特にテトラヒドロリプスタチンとの同時、別個又は連続投与のための上記で記載された方法である。
【００９６】
更なる好ましい目的は、肥満及び肥満に関連する障害を治療又は予防するための方法であって、式（Ｉ）の化合物の治療有効量と、肥満又は摂食障害の処置のための他の薬剤の治療有効量とを、共に有効な緩和をもたらすように組み合わせて又は関連して投与することを含む方法を提供することである。他の適切な薬剤には、食欲抑制剤、リパーゼインヒビター及び選択的セロトニン再取込みインヒビター（ＳＳＲＩ）が含まれるが、これらに限定されない。上記作用物質の組み合わせ又は関連には、別個、連続、又は同時投与が包含されてもよい。
【００９７】
好ましいリパーゼインヒビターは、テトラヒドロリプスタチンである。
【００９８】
本発明の化合物と組み合わせて使用する適切な食欲抑制剤には、アミノレクス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレクス、クロフォレクス、クロミノレクス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デキスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレクス、フェンプロポレクス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マチンドール、メフェノレクス、メタムフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレクス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス及びシブトラミン、並びにその薬学的に許容されうる塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
最も好ましい食欲抑制剤は、シブトラミン及びフェンテルミンである。
【０１００】
本発明の化合物と組み合わせて使用する適切な選択的セロトニン再取込みインヒビターには、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン、並びに薬学的に許容されうるその塩が挙げられる。
【０１０１】
本発明の化合物の追加的な生物学的活性の実証は、当該技術で周知のインビトロ、エクスビボ及びインビボアッセイにより達成することができる。例えば、糖尿病、症候群Ｘ、又はアテローム硬化性疾患などの肥満関連疾患、ならびに高トリグリセリド血症及び高コレステロール血症のような関連する疾患の治療における薬剤の効能を実証するために、下記のアッセイを使用することができる。
【０１０２】
血糖値の測定方法
ｄｂ／ｄｂマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから得た）から（眼又は尾静脈から）採血し、等しい平均血糖値により群分けする。試験化合物を１日１回、７〜１４日間（薬学的に許容されうるビヒクルによる胃管栄養法で）経口投与する。この時点で、再び動物の眼又は尾静脈から採血し、血糖値を決定する。
【０１０３】
トリグリセリド濃度の測定方法
ｈＡｐｏＡｌマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから得た）から（眼又は尾静脈から）採血し、等しい平均血清中トリグリセリド濃度により群分けする。試験化合物を１日１回、７〜１４日間（薬学的に許容されうるビヒクルによる胃管栄養法で）経口投与する。次に再び動物の眼又は尾静脈から採血し、血清中トリグリセリド濃度を決定する。
【０１０４】
ＨＤＬ−コレステロール濃度の測定方法
血漿中ＨＤＬ−コレステロール濃度を決定するために、ｈＡｐｏＡｌマウスから採血し、等しい平均血漿中ＨＤＬ−コレステロール濃度により群分けする。マウスにビビクル又は試験化合物を１日１回、７〜１４間経口投与し、次の日に採血する。血漿中のＨＤＬ−コレステロールの分析を行う。
【０１０５】
加えて、本発明の化合物のＣＮＳ活性を実証するために、下記のインビボアッセイを使用することができる。
【０１０６】
タスク学習及び空間記憶の試験方法
モーリス水迷路がタスク学習及び空間記憶を評価するために日常的に使用される（Jaspers et al., Neurosci. Lett. 117: 149-153,1990; Morris, J. Neurosci. Methods 11: 47-60,1984）。このアッセイにおいて、動物は、四分割されている水のプールに置かれる。４分割されたうちの１つに、１つのプラットフォームが隠されている。動物が水のプールに置かれ、隠されたプラットフォームを所定の時間内に見つけることが期待される。数回の試行訓練の間に、動物はプラットフォームの場所を学習し、プールから脱出する。動物はこのタスクで複数回の試行を行う。動いた距離の合計、プラットフォームを見つけようとする試みの回数、プラットフォームを発見するための潜伏時間、及び泳いだ経路が、それぞれの動物について記録される。動物の学習能力は、隠されたプラットフォームを発見するのに必要とした時間の長さ又は試みの回数により測定される。記憶の欠乏又は改善は、習得後の所定の遅延時間でプラットフォームを発見するための試みの回数又は潜伏時間により決定される。学習及び記憶は、プラットフォームが習得段階で見つけられた４分割の１つを動物が横切る回数により測定してもよい。
【０１０７】
薬剤依存性の試験方法
動物における自己投与は、ヒトにおける化合物乱用の潜在性の予測子である。この手順の変更も、乱用の潜在性を有する薬剤の増強特性を予防又は阻止する化合物の同定に使用してよい。薬剤の自己投与を消滅させる化合物は、薬剤の乱用及び依存性を防ぐことができる。(Ranaldi et al., Psychopharmacol. 161: 442-448,2002; Campbell et al., Exp. Clin. Psychopharmacol. 8: 312-25,2000）。自己投与試験において、動物は、活動及び非活動レバーの両方を有するオペラントチャンバー内に置かれる。活動レバーの反応毎に、試験化合物又は自己投与的であることが知られている薬剤のいずれかの注入が生じる。非活動レバーを押しても何も実行されないが、これも記録される。動物は、次に、それぞれの１日のセッションの際に、薬剤を入手する設定時間で化合物／薬剤を自己投与するように訓練される。チャンバーハウスの明かりを照らすことが、セッションの始まり及び化合物／薬剤が入手できることの合図である。セッションが終わると、ハウスの明かりが消される。最初は、活動レバーを押すたびに薬剤の注入が行われる。レバー押し行動が確立すると、薬剤注入をもたらすために押す回数が増える。安定した化合物／薬剤の自己投与が得られた後、薬剤増強行動に対する第２の化合物の効果が評価できる。セッションの前にこの第２化合物を投与することは、自己投与行動を増強するか、消滅させるか、又は何も変化をもたらさないか、のいずれかでありうる。
【０１０８】
下記の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を決定するために実施された。
【０１０９】
本発明の化合物のカンナビノイドＣＢ１レセプターへの親和性は、ヒトカンナビスＣＢ１レセプターが、セムリキ森林ウイルス（Semliki Forest Virus）系と放射線リガンドとしての〔3Ｈ〕−ＣＰ５５，９４０とを併せて使用して一過的にトランフフェクトされている、ヒト胎児腎（ＨＥＫ）細胞の膜調製物を使用して決定された。新たに調製された細胞膜調製物と〔3Ｈ〕−リガンドとを、本発明の化合物を添加するか又は添加しないで、インキュベーションした後、結合リガンドと遊離リガンドとの分離をガラス繊維フィルタでの濾過により実施した。フィルタの放射能を液体シンチレーションカウントにより測定した。
【０１１０】
本発明の化合物のカンナビノイドＣＢ２レセプターへの親和性は、ヒトカンナビスＣＢ２レセプターが、セムリキ森林ウイルス（Semliki Forest Virus）系と、放射線リガンドとしての〔3Ｈ〕−ＣＰ５５，９４０とを併せて使用して一過的にトランフフェクトされている、ヒト胎児腎（ＨＥＫ）細胞の膜調製物を使用して決定された。新たに調製された細胞膜調製物と〔3Ｈ〕−リガンドとを、本発明の化合物を添加するか又は添加しないで、インキュベーションした後、結合リガンドと遊離リガンドとの結合の分離をガラス繊維フィルタでの濾過により実施した。フィルタの放射能を液体シンチレーションカウントにより測定した。
【０１１１】
本発明の化合物のカンナビノイドＣＢ１アンタゴニスト活性は、ヒトカンナビノイドＣＢ１レセプターが安定して発現しているＣＨＯ細胞を使用する機能試験により決定された（M. Rinaldi-Carmona et. al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 278 (1996) 871を参照すること）。細胞系におけるヒトカンナビノイドレセプターの安定した発現は、それぞれ、Nature 1990, 346, 561-564（ＣＢ１）及び Nature 1993, 365, 61-65（ＣＢ２）で最初に記載された。アデニリルシクラーゼは、フォルスコリンを使用して刺激され、蓄積された環状ＡＭＰの量を定量化することにより測定された。ＣＢ１レセプターアゴニスト（例えば、ＣＰ−５５，９４０又は（Ｒ）−ＷＩＮ−５５２１２−２）によるＣＢ１レセプターの同時活性化は、フォルスコリン誘発ｃＡＭＰ蓄積を用量依存的に減衰できる。ＣＢ１レセプター仲介反応は、本発明の化合物のようなＣＢ１レセプターアンタゴニストにより拮抗できる。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物は、ＣＢ１レセプターに優れた親和性を示し、これは、Devane et. al. Mol. Pharmacol. 34 (1988) 605-613で記載されている実験条件により決定される。本発明の化合物又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物は、アンタゴニストであり、ＩＣ50＝５μm未満、好ましくはＩＣ50＝２μm未満の親和性でＣＢ１レセプターに選択的である。これらは、ＣＢ２レセプターに対して少なくとも１０倍の選択性を示す。
【０１１３】
【表１】
【０１１４】
ＮＭＲＩマウスにおけるＣＰ５５，９４０誘発低温症に対するＣＢ１レセプターアンタゴニスト／インバースアゴニストの効果
動物
雄ＮＭＲＩマウスをこの試験に使用し、これらは、Research Consulting Company Ltd (RCC) of Fullinsdorf (Switzerland）から得た。体重３０〜３１ｇのマウスをこの試験で使用した。周囲温度は約２０〜２１℃であり、相対湿度は５５〜６５％である。１２時間の明暗サイクルが部屋で維持され、全ての試験が明段階で実施される。水道水及び食餌の入手は適宜である。
【０１１５】
方法
全ての測定は、午前１２時から午後５時の間に実施された。マウスをこの環境に持ち込み、実験を始める少なくとも２時間前に慣らした。かれらは常に自由に食餌及び水を入手した。それぞれの用量で８匹のマウスを使用した。直腸体温測定は、直腸プローブ（PhysitempのRET2）及びデジタル体温計（Cole Parmer, Chicago USAのDigi-sense n°8528-20）を用いて記録した。プローブはそれぞれのマウスで約３．５cm挿入した。
【０１１６】
体温は、ビヒクル又はＣＢ１レセプターアンタゴニスト／インバースアゴニストのいずれかの投与の１５分前に測定した。この化合物の腹腔内又は経口投与のそれぞれ３０又は９０分後、化合物自体のあらゆる影響を評価するために直腸体温を記録した。ＣＢレセプターアンタゴニストＣＰ５５，９４０（０．３mg/kg）を直ちに静脈投与し、次に、ＣＰ５５９４０の静脈投与の２０分後、体温を再び測定した。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物のインビボ活性は、絶食動物における食餌消費を記録することによる、摂食行動を調節する能力について評価した。
【０１１８】
ラットを１日２時間食餌を入手するように訓練し、２２時間絶食させた。彼らがこのスケジュールで訓練されたとき、２時間の食餌摂取セッションで毎日取られていた食餌の量は、日々一定していた。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物の食餌摂取を低減する能力を試験するために、８匹の動物を交差試験に使用した。ラットは、床が格子のプレキシグラスボックスに個別に収容され、ケージの床の下方に紙が置かれてこぼれたものはどのようなものでも収集した。予め計量した食餌で満たされている食餌分配機（becher）を２時間与えた。食餌摂取セッションの終了時に、ラットは、ホームケージに戻された。ラットは、実験を始める前にそれぞれ計量され、２時間の食餌摂取セッションの間に消費された食餌の量が記録された。試験化合物又はビヒクルの種々の用量が、２時間の食餌摂取セッションの６０分前に経口投与された。陽性対照であるRimonabant（ＳＲ１４１７１６）をこの実験に含めた。反復測定するAnova分析を使用し、続いてステューデントのニューマン・カールス事後試験（posthoc test Student Neumann-Keuls）を使用した。食塩水処置ラットと比較して*Ｐ＜０．０５であった。
【０１２０】
更に、疾患又は障害における式（Ｉ）の化合物の有用性は、文献において報告されている動物疾患モデルで示すことができる。以下は、そのような動物疾患モデルの例である：ａ）マーモセットにおける甘い食餌摂取の低減（Behavioural Pharm, 1998, 9,179-181);ｂ）マウスにおけるショ糖及びエタノール摂取の低減（Psychopharm. 1997,132, 104-106);ｃ）ラットにおける増加した運動活性及び位置条件付け（Psychopharm. 1998,135, 324-332; Psychopharmacol 2000,151: 25-30);ｄ）マウスにおける自発歩行活性（J. Pharm. Exp. Ther. 1996,277, 586- 594);ｅ）マウスにおけるオピエート自己投与（Sci. 1999,283, 401-404）。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩は、薬剤として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で；経腸的に、例としては坐剤の剤形で；非経口的に、例としては注射用液剤又は輸液の剤形で；或いは局所的に、例としては軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【０１２２】
医薬製剤の製造は、記載された式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知であろう方法により実施することができる。
【０１２３】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、並びに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射用液剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１２４】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、並びに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、並びに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の事例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜１００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１又は幾つかの単位の１日投与量、例えば、１〜３単位の投与量で投与することができる。
【０１２６】
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
【０１２７】
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【０１２８】
実施例
ＭＳ＝質量分析；ａｑ＝aqueous（水溶液）、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＤＣＭ＝ジクロロメタン
【０１２９】
実施例１（出発材料）
実施例Ａ
２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル；臭化水素酸
エタノール５０ml中の（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チオ尿素１０ｇ（４７．１mmol）及びブロモピルビン酸エチル５．９３ml（４７．１mmol）の混合物を６０℃に１６時間加熱した。沈殿物を濾取し、少量の冷エタノールで洗浄し、乾燥させた後、標記化合物１５．７ｇ（８５．６％）を結晶質固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０８．６（ＭＨ＋、１００％）
【０１３０】
実施例Ｂ
２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル；臭化水素酸
エタノール５０ml中の４−クロロ−フェニル−チオ尿素１０ｇ（５３．５mmol）及びブロモピルビン酸エチル６．７４ml（５３．５mmol）の混合物を６０℃に１６時間加熱した。沈殿物を濾取し、少量の冷エタノールで洗浄し、乾燥させた後、標記化合物１１．５ｇ（５９．２％）を結晶質固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２．６（ＭＨ＋）
【０１３１】
実施例Ｃ
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ３０ml中の２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル；臭化水素酸２．５８ｇ（７．１mmol）、２−クロロベンゾイルクロリド１．８７ｇ（１０．７mmol）及びＮＥｔ3２．９６ml（２１．４mmol）の混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発分を蒸発させた後、残渣をＭｅＯＨに取り、ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いて溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物２．２１ｇ（７４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１．０（ＭＨ＋、１００％）
【０１３２】
実施例Ｄ
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ３０ml中の２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル；臭化水素酸２．５８ｇ（７．１mmol）、２，４−クロロベンゾイルクロリド２．２４ｇ（１０．７mmol）及びＮＥｔ3２．９６ml（２１．４mmol）の混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発分を蒸発させた後、残渣をＭｅＯＨに取り、ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いて溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物２．８１ｇ（８７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５７．１（ＭＨ＋、１００％）
【０１３３】
実施例Ｅ
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸
ジオキサン１０ml中の２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル２．２５ｇ（４．６８mmol）、酢酸２．５ml及び濃ＨＣｌ ７．５mlの混合物を６０℃に２時間加熱した。沈殿物を濾取し、ジオキサンで洗浄し、乾燥させた後、標記化合物０．５６６ｇ（２２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５３．０（ＭＨ＋、１００％）
【０１３４】
実施例Ｆ
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸
ジオキサン１０ml中の２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル２．０９ｇ（４．６８mmol）、酢酸２．５ml及び濃ＨＣｌ ７．５mlの混合物を６０℃に２時間加熱した。混合物を、アセトニトリル／水勾配を用いて溶離する逆相ＨＰＬＣによる精製に付し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物１．１ｇ（５６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９．２（ＭＨ＋、１００％）
【０１３５】
実施例Ｇ
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸
ジオキサン１０ml中の２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル２．１３ｇ（４．６８mmol）、酢酸２．５ml及び濃ＨＣｌ ７．５mlの混合物を６０℃に２時間加熱した。混合物を、アセトニトリル／水勾配を用いて溶離する逆相ＨＰＬＣによる精製に付し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物０．９５５ｇ（４８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．１（ＭＨ＋、１００％）
【０１３６】
実施例Ｈ
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸
ジオキサン１０ml中の２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル１．９７ｇ（４．６８mmol）、酢酸２．５ml及び濃ＨＣｌ ７．５mlの混合物を６０℃に２時間加熱した。混合物を、アセトニトリル／水勾配を用いて溶離する逆相ＨＰＬＣによる精製に付し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物１．０２ｇ（５６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９３．１（ＭＨ＋、１００％）
【０１３７】
実施例Ｉ
２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＭｅＯＨ５０ml中の４−クロロ−フェニル−チオ尿素５．３２ｇ（２８．５mmol）及びα−クロロピルビン酸メチル（J. Chem Soc. Perkin 1, 1982,2, 159）５．３５ｇ（３２．５mmol）の混合物を、還流下で４時間加熱し、室温に冷却し、２５％ＮＨ4ＯＨ水溶液を加えた。混合物をＤＣＭ５０mlで（３×）抽出し、合わせた有機層を水３０mlで（２×）洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＨから再結晶化させて、標記化合物５．３０ｇ（６６％）を白色の結晶として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２．７（ＭＨ＋、１００％）
【０１３８】
実施例Ｊ
２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＭｅＯＨ５０ml中の（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チオ尿素５．９７ｇ（２８．１mmol）及びα−クロロピルビン酸メチル（J. Chem Soc. Perkin 1, 1982,2, 159）５．２６ｇ（０．３２mmol）の混合物を、還流下で４時間加熱し、室温に冷却し、２５％ＮＨ4ＯＨ水溶液を加えた。混合物をＤＣＭ５０mlで（３×）抽出し、合わせた有機層を水３０mlで（２×）洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＨから再結晶化させて、標記化合物４．２３ｇ（４９％）を白色の結晶として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０９．５（ＭＨ＋、１００％）
【０１３９】
実施例Ｋ
２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ５０ml中の２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル５．１ｇ（１８mmol）及び５M ＫＯＨ水溶液１０．８mlの混合物を、５０℃に１６時間加熱した。揮発分１００mlを蒸発させた後、水１００ml及びＨＯＡｃ６mlを加え、混合物を酢酸エチル５００mlで（３×）抽出した。合わせた有機層を水２００mlで（３×）洗浄し、沈殿が始まるまで減圧下で４０℃にて濃縮した。室温に冷却した後、結晶を濾取し、酢酸エチル１０mlで（３×）洗浄し、乾燥させて、標記化合物２．１６ｇ（４４．５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５３．０（ＭＨ＋、１００％）
【０１４０】
実施例Ｌ
２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ５０ml中の２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル４．１ｇ（１２．７mmol）及び５M ＫＯＨ水溶液７．６mlの混合物を、５０℃に１６時間加熱した。揮発分１００mlを蒸発させた後、水１００ml及びＨＯＡｃ６mlを加え、混合物を酢酸エチル５００mlで（３×）抽出した。合わせた有機層を水２００mlで（３×）洗浄し、沈殿が始まるまで減圧下で４０℃にて濃縮した。室温に冷却した後、結晶を濾取し、酢酸エチル１０mlで（３×）洗浄し、乾燥させて、標記化合物２．１６ｇ（４４．５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９５．３（ＭＨ＋、１００％）
【０１４１】
実施例Ｍ
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
ＤＣＭ３０ml中の２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸２．０ｇ（７．４mmol）、２，４−ジクロロベンゾイルクロリド１．５６ml（１１．１mmol）及びＮＥｔ3３．０９ml（２２．３mmol）の混合物を室温で２時間撹拌した。全ての揮発分を除去した後、得られた黄色の泡状物を、更に精製しないで、連続する工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．０（ＭＨ＋、１００％）
【０１４２】
実施例Ｎ
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
ＤＣＭ３０ml中の２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸２．７４ｇ（９．３mmol）、２，４−ジクロロベンゾイルクロリド１．９５ml（１４mmol）及びＮＥｔ3３．８８ml（２７．９mmol）の混合物を室温で５時間撹拌し、水５０mlを加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。全ての揮発分を除去した後、残渣をＤＣＭで抽出し、減圧下で蒸発させ、無定形で明褐色の固体４．１８ｇを得て、それを更に精製しないで、連続する工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６７．２（ＭＨ＋、１００％）
【０１４３】
実施例Ｏ
２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ５１ml中の４−イソチオシアナト−１，２−ジメトキシベンゼン１０ｇ（５１．２mmol）の０℃の混合物を、ホルムアミジン塩酸塩５．１ｇ（６３．３mmol）及び１N ＮａＯＨ６３．３mlで処理し、３時間撹拌し、その後混合物を濃縮した。酢酸エチル５００ml及び水１００mlを加え、沈殿物を濾取し、乾燥させて、中間体１−［１−アミノ−メチリデン］−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チオ尿素（ＭＨ＋、２４０．２）を得て、それを更に精製しないで使用した。チオ尿素をＴＨＦ５０mlに取り、ブロモ酢酸エチル８．５５ｇ（５１．２mmol）及びＮＥｔ3１４．２mlで処理し、室温で１６時間、並びに５０℃で８時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＣＨＣｌ3で抽出した。有機層をＮａ2ＣＯ3（１M）水溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物４．０４ｇ（２６％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０９．２（ＭＨ＋、１００％）
【０１４４】
実施例Ｐ
２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ５１ml中の４−イソチオシアナト−４−クロロベンゼン１０ｇ（５１．２mmol）の０℃の混合物を、ホルムアミジン塩酸塩５．１５ｇ（６４．０２mmol）及び１N ＮａＯＨ６４mlで処理し、５時間撹拌し、その後混合物を濃縮した。酢酸エチル５００ml及び水１００mlを加え、沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて、中間体１−［１−アミノ−メチリデン］−３−（４−クロロ−フェニル）−チオ尿素（ＭＨ＋、２１３．５）を得て、それを更に精製しないで使用した。チオ尿素をＴＨＦ５０mlに取り、ブロモ酢酸エチル８．５５ｇ（５１．２mmol）及びＮＥｔ3１５．３mlで処理し、５０℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＣＨＣｌ3で抽出した。有機層をＮａ2ＣＯ3（１M）水溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．４８ｇ（２２％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２．８（ＭＨ＋、１００％）
【０１４５】
実施例Ｑ
２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸
ＴＨＦ２３．５ml中の２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル３．９ｇ（１２．７８mmol）及び５M ＫＯＨ１２．７８mlの混合物を、５５℃に２時間加熱した。ＨＣｌ水溶液で酸性化した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固した。水相から更に沈殿させた物質を濾取し、乾燥させた。標記化合物２．３９ｇ（６７％）を、ベージュ色の結晶として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７９．０（Ｍ−Ｈ、１００％）
【０１４６】
実施例Ｒ
２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸
ＴＨＦ５０ml及びＭｅＯＨ１０ml中の２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル３．０ｇ（１１．１mmol）及び５M ＫＯＨ６．７mlの混合物を、５０℃に４時間加熱し、その後濃縮した。残渣を水に取り、酢酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、酢酸エチルから再結晶化して、標記化合物２．０ｇ（７０％）を、白色の結晶として得た。（ｍ／ｅ）：２５４．９（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０１４７】
実施例Ｓ
２−（４−トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸
エタノール７０ml中の［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−チオ尿素１２．９ｇ（５４．６mmol）及びブロモピルビン酸９．３ｇ（５５．７mmol）の混合物を、６０℃に１時間加熱した。沈殿物を濾取し、少量の冷エタノールで洗浄し、乾燥させた後、標記化合物８．９ｇ（５３％）を、結晶質の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０３．１（Ｍ−Ｈ）
【０１４８】
実施例Ｔ
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ５０mL中の２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸２．０ｇ（６．６mmol）、２−クロロベンゾイルクロリド２．８７ｇ（１６．４mmol）及び炭酸カリウム０．９２ｇ（６．６mmol）の混合物を５０℃で４８時間撹拌した。揮発分を蒸発させた後、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。ｎ−ヘプタンから結晶化させて、標記化合物２．１ｇ（７２％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．０、４４３．０（Ｍ−Ｈ）
【０１４９】
実施例Ｕ
２−［（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ５０mL中の２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸２．０ｇ（６．６mmol）、２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロリド３．１７ｇ（１６．４mmol）及び炭酸カリウム０．９２ｇ（６．６mmol）の混合物を５０℃で４８時間撹拌した。揮発分を蒸発させた後、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルから結晶化させ、標記化合物３．４ｇを得て、それを更に精製しないで利用した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５９．０、４６１．０（Ｍ−Ｈ）
【０１５０】
実施例Ｖ
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ５０mL中の２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸２．０ｇ（６．６mmol）、２，４−ジクロロ−ベンゾイルクロリド３．４４ｇ（１６．４mmol）及び炭酸カリウム０．９２ｇ（６．６mmol）の混合物を５０℃で４８時間撹拌した。揮発分を蒸発させた後、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルから結晶化させ、標記化合物２．５ｇ（７９％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７４．８、４７６．８（Ｍ−Ｈ）
【０１５１】
実施例Ｗ
１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−チオ尿素
ＴＨＦ１６０mL中の４−クロロ−３−メトキシ−ベンゼンアミン（１０ｇ、６３mmol）の溶液に、ベンゾイルイソチオシアナート（８．８mL、６４mmol）を滴下により加えた。混合物を室温で４０分間撹拌し、揮発分を除去し、残渣をメタノール４００mLに溶解した。水２００mL中の炭酸カリウム（２６．３ｇ、１９０mmol）の溶液を加え、混合物を室温で９０分間撹拌した。溶媒４５０mLを除去した後、標記生成物（１３．５ｇ、９８％）を沈殿させた。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１６．０、２１８．０（Ｍ＋）
【０１５２】
実施例Ｘ
２−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸
エタノール８０ml中の１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−チオ尿素７．８ｇ（３６mmol）、及びブロモピルビン酸６．２ｇ（３６mmol）の混合物を６０℃に１時間加熱した。沈殿物を濾取し、少量の冷エタノールで洗浄し、乾燥させた後、標記化合物１０．０ｇ（９８％）を結晶質固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８３．１（Ｍ−Ｈ）
【０１５３】
実施例Ｙ
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ２５０mL中の２−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸５．０ｇ（１７mmol）、２，４−ジクロロ−ベンゾイルクロリド９．２ｇ（４４mmol）及び炭酸カリウム２．４５ｇ（１７．７mmol）の混合物を５０℃で１８時間撹拌した。揮発分を蒸発させた後、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルから結晶化させて、標記化合物５．８ｇ（７２％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５．１、４５７．１（Ｍ−Ｈ）
【０１５４】
実施例Ｚ
２−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
メタノール１４０ml中の１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−チオ尿素８．７ｇ（４０．１mmol）及びα−クロロピルビン酸メチル（J. Chem Soc. Perkin 1, 1982,2, 159）７．５ｇ（０．４４mmol）の混合物を、還流下で５時間加熱し、室温に冷却し、揮発分を除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、２５％アンモニア水溶液及び水で連続して洗浄した。水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相をプールし、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣を、ヘプタン／酢酸エチル（１：２）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物６．２ｇ（５０％）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１３．１、３１５．１（ＭＨ＋）
【０１５５】
実施例ＡＡ
２−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ６０mL中の２−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル６．０ｇ（１９mmol）及び５M ＫＯＨ水溶液１１．５mLの混合物を５０℃に３時間加熱した。室温に冷却して、生成物のカリウム塩を沈殿させ、濾取した。この固体を水（２５０mL）及び酢酸（１２mL）の混合物に溶解し、溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機相をプールし、水で洗浄し、溶媒を除去した。残渣を、ジクロロメタン／ｎ−ヘプタン（１：１；３０mL）で撹拌し、固体を濾過により単離した。残留溶媒を真空下で除去して、標記化合物４．４ｇ（７７％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９７．１、２９９．１（Ｍ−Ｈ）
【０１５６】
実施例ＡＢ
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ２００mL中の２−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸４．３ｇ（１４mmol）、２，４−ジクロロ−塩化ベンゾイル７．５ｇ（３５mmol）及び炭酸カリウム２．０１ｇ（１４．５mmol）の混合物を５０℃で１８時間撹拌した。揮発分を蒸発させた後、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルから結晶化させ、標記化合物６．６ｇ（９７％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６９．０、４７１．０（Ｍ−Ｈ）
【０１５７】
実施例２
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【０１５８】
【化２２】
【０１５９】
ＤＣＭ３０ml中の２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル；臭化水素酸２．１８ｇ（７．１mmol）、２，４−ジクロロベンゾイルクロリド２．２４ｇ（１０．７mmol）及びＮＥｔ3２．９６ml（２１．４mmol）の混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発分を蒸発させた後、残渣をＭｅＯＨに取り、ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いて溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物０．７５ｇ（２２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１．１（ＭＨ＋、１００％）
【０１６０】
実施例３
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【０１６１】
【化２３】
【０１６２】
ＤＣＭ３０ml中の２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル；臭化水素酸２．１８ｇ（７．１mmol）、２−クロロベンゾイルクロリド１．８７ｇ（１０．７mmol）及びＮＥｔ3２．９６ml（２１．４mmol）の混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発分を蒸発させた後、残渣をＭｅＯＨに取り、ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いて溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物１．５８ｇ（５０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６．９（ＭＨ＋、１００％）
【０１６３】
実施例４
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド
【０１６４】
【化２４】
【０１６５】
ＤＭＦ１ml中の２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸３０mg（０．７mmol）、モルホリン１５．２mg（０．１７５mmol）及び１，１'−カルボニルジイミダゾール１４．８mg（０．９１mmol）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を、アセトニトリル／水勾配を用いて溶離する逆相ＨＰＬＣによる精製に付して、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物１５．４mg（４４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９６．１（ＭＨ＋、１００％）
【０１６６】
実施例４の合成について記載した手順に従って、更なる誘導体を、２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸、２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸、２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸又は２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸及び種々の市販のアミンから合成し、それには下記の実施例５〜９５が含まれる。
【０１６７】
実施例５〜９５
下記の化合物を、実施例４について記載した方法と同様にして、調製した：
【０１６８】
【表２】
【０１６９】
実施例９６
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール２−イル］−ベンズアミド
【０１７０】
【化２５】
【０１７１】
ＤＭＦ１．２ml中の２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸３２mg（０．０７mmol）、カルボニルジイミダゾール１４．８mg（０．０９１mmol）及びピロリジン１２．４mg（０．１７５mmol）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を直接、アセトニトリル／水の勾配を用いて溶離する逆相ＨＰＬＣによる精製に付し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物１３．７mg（３８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２０．１（ＭＨ＋、１００％）
【０１７２】
実施例９６の合成について記載した手順に従って、更なる誘導体を、２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸又は２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸及び種々の市販のアミンから合成し、それには下記の実施例９７〜１２４が含まれる。実施例１０２及び１１８の場合には、アミン塩酸塩を出発材料として使用して、２当量のＮＥｔ3を更に反応混合物に加えた。
【０１７３】
実施例９７〜１２４
下記の化合物を、実施例９６について記載した方法と同様にして、調製した：
【０１７４】
【表３】
【０１７５】
実施例１２５
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸ジエチルアミド
【０１７６】
【化２６】
【０１７７】
ＴＨＦ５０ml中の２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸２．３９ｇ（８．５mmol）、２，４−ジクロロベンゾイルクロリド２．３８ml（１７mmol）及びＮＥｔ3３．３５ml（２５．６mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌し、蒸発乾固した。中間体２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸をＭＳ分析（ｍ／ｅ）：４５２．９（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）により同定し、更に精製しないで連続する工程で使用した。ＤＭＦ１．２ml中の２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸３１．７mg（０．０７mmol）、カルボニルジイミダゾール１４．８mg（０．０９１mmol）及びジエチルアミン１２．８mg（０．１７５mmol）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を直接、アセトニトリル／水の勾配を用いて溶離する逆相ＨＰＬＣによる精製に付し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物６．８mg（１９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０８．１（ＭＨ＋、１００％）
【０１７８】
実施例１２５の合成について記載した手順に従って、更なる誘導体を、２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸及び種々の市販のアミンから合成し、それには下記の実施例１２６〜１３５が含まれる。実施例１３５の場合には、アミン塩酸塩を出発材料として使用して、２当量のＮＥｔ3を更に反応混合物に加えた。
【０１７９】
実施例１２６〜１３５
下記の化合物を、実施例１２５について記載した方法と同様にして、調製した：
【０１８０】
【表４】
【０１８１】
実施例１３６
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド
【０１８２】
【化２７】
【０１８３】
ＤＣＭ３０ml中の２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸２．０ｇ（７．８mmol）、２，４−ジクロロベンゾイルクロリド１．６５ml（１１．８mmol）及びＮＥｔ3３．２７ml（２３．５mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌し、蒸発乾固した。中間体２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸をＭＳ分析（ｍ／ｅ）：４２９．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）により同定し、更に精製しないで連続する工程で使用した。ＤＭＦ１．２ml中の２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸３０mg（０．０７mmol）、カルボニルジイミダゾール１４．８mg（０．０９１mmol）及びピロリジン１２．５mg（０．１７５mmol）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を直接、アセトニトリル／水の勾配を用いて溶離する逆相ＨＰＬＣによる精製に付し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物１７．９mg（５３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８２．０（ＭＨ＋、１００％）
【０１８４】
実施例１３６の合成について記載した手順に従って、更なる誘導体を、２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸及び種々の市販のアミンから合成し、それには下記の実施例１３７〜１４６が含まれる。実施例１４３の場合には、アミン塩酸塩を出発材料として使用して、２当量のＮＥｔ3を更に反応混合物に加えた。
【０１８５】
実施例１３７〜１４６
下記の化合物を、実施例１３６について記載した方法と同様にして、調製した：
【０１８６】
【表５】
【０１８７】
実施例１４７
２，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド
【０１８８】
【化２８】
【０１８９】
ジクロロメタン１０mL中の２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸２５０mg（０．５２mmol）、ピロリジン５７μL（０．６８mmol）及び１，１'−カルボニルジイミダゾール１１０mg（０．６８mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を０．５N 塩酸に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相をプールし、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。揮発分を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：１）により精製して、標記化合物１８２mg（６５％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３０．０（ＭＨ＋）
【０１９０】
実施例１４７の合成について記載した手順に従って、更なる誘導体を、２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸、２−［（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸、２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸及び２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸から、種々の市販のアミンで合成し、それには下記の実施例１４８〜１６０が含まれる。
【０１９１】
実施例１４８〜１６０
下記の化合物を、実施例１４７について記載した方法と同様にして、調製した：
【０１９２】
【表６】
【０１９３】
実施例１６１
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］−ベンズアミド
【０１９４】
【化２９】
【０１９５】
ジクロロメタン１２mL中の２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸４００mg（０．８５mmol）、ピロリジン１０５μL（１．２７mmol）及び１，１'−カルボニルジイミダゾール１７９mg（１．１０mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を０．５N 塩酸に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相をプールし、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。揮発分を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：１）により精製して、標記化合物２７０mg（６０％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２４．１、５２６．１（ＭＨ＋）
【０１９６】
実施例１６１の合成について記載した手順に従って、更なる誘導体を、２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸から、種々の市販のアミンで合成し、それには下記の実施例１６２〜１６５が含まれる。
【０１９７】
実施例１６２〜１６５
下記の化合物を、実施例１６１について記載した方法と同様にして、調製した：
【０１９８】
【表７】
【０１９９】
製剤例
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
Povidone K30 １２．５mg １５．０mg
グリコールデンプンナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルム：
ヒドロキシプロピルメチルセロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記フィルムの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０２００】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０２０１】
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール４００ １５０．０mg
酢酸 ｐＨ５．０にするのに十分な量
注射溶剤用水 １．０mlになる量
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸を加えて、ｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規チアゾール誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明のチアゾール誘導体は、肥満及び他の障害の治療に有用である。
【０００２】
特に、本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１０】
【０００４】
〔式中、
Ｒ1は、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ又は−Ｎ（Ｒa）Ｒbであり；
Ｒaは、水素、低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ジ−ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、シクロアルキルであるか；或いは
Ｒaは、フェニル−低級アルキル残基であり、ここでフェニル部分は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより、独立して、一置換、二置換又は三置換されていてもよいか；或いは
Ｒaは、環に１又は２個の窒素原子を含有する５員又は６員芳香族複素環であり、前記芳香族複素環は、低級アルキレンにより分子の残部に結合しているか；或いは
Ｒaは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含有する、５員、６員又は７員飽和複素環であり、前記複素環は、場合により、低級アルキルにより独立して、一置換、二置換又は三置換されており；
Ｒbは、水素、低級アルキル又は低級アルコキシ−低級アルキルであるか；或いは
Ｒa及Ｒbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含有する、４員、５員又は６員の飽和又は不飽和複素環を形成し、前記複素環は、場合により、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、シアノ、ハロゲン、フェニル及び／又はベンジルにより、独立して、一置換、二置換又は三置換されており；
Ｒ2は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ3は、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはペルフルオロ−低級アルコキシにより、独立して一置換、二置換又は三置換されているフェニルであり；そして
Ｒ4は、環に１又は２個の窒素原子を場合により含有している単環式芳香族環であり、前記環は、低級アルコキシ、ハロゲン又はペルフルオロ−低級アルコキシにより、独立して一置換、二置換又は三置換されている〕で示される化合物、又は
薬学的に許容されうるその塩に関する。
【０００５】
カンナビノイドレセプターの２つの異なるサブタイプ（ＣＢ１及びＣＢ２）が単離されており、両方ともＧタンパク質共役型レセプターのスーパーファミリーに属する。ＣＢ１の代替的なスプライス型であるＣＢ１Ａも記載されているが、リガンド結合及びレセプター活性化に関してＣＢ１と異なる特性を示さない（D. Shire, C. Carillon, M.Kaghad, B. Calandra, M.Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270 (8) (1995) 3726-31）。ＣＢ１レセプターは、主に脳に位置しているが、ＣＢ２レセプターは末梢で優位に分布し、主に脾臓及び免疫系の細胞に局在する（S. Munro, K. L. Thomas, M. Abu- Shaar, Nature 365 (1993) 61-61）。したがって副作用を回避するためにＣＢ１選択的化合物が望まれる。
【０００６】
Δ9-テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）は、インド大麻、cannabis savita（大麻）における主要な神経活性化合物（Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc., 86 (1964) 1646)であり、これは長い間薬剤に使用されている（R. Mechoulam (Ed.) in "Cannabinoids as therapeutic Agents", 1986, pp. 1-20, CRC Press）。Δ9−ＴＨＣは、非選択的ＣＢ１／２レセプターアゴニストであり、癌化学療法誘発嘔吐（ＣＩＥ）の緩和及びＡＩＤＳ患者が経験する体重の減量を食欲の刺激により逆転用のドロナビノール（dronabinol）（marinol（登録商標））として米国で入手可能である。英国では、Δ9−ＴＨＣの合成類似体であるナボリノン（Nabolinone）（ＬＹ−１０９５１４、Cesamet（登録商標））がＣＩＥに使用される（R. G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11) (1997) 539-545, E. M. Williamson,F. J. Evans, Drugs 60 (6) (2000) 1303-1314)。
【０００７】
アナンドアミド（anandamide）（アラキドニルエタノールアミド）は、ＣＢ１レセプターの内在性リガンド（アゴニスト）として同定された（R. G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6 (8) (1999) 635-664; W. A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R. G. Pertwee,L. A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992) 1946-9)。アナンドアミド及び２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）は、シナプス前終末においてアデニレートシクラーゼ及び電位感受性Ｃａ2+チャンネルを負に調節し、内向きに整流するＫ+チャンネルを活性化し（V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience 21 (12) (1998) 521-8）、それにより神経伝達物質の放出及び／又は作用に影響を及ぼし、それは神経伝達物質の放出を低減する（A. C. Porter, C. C. Felder, Pharmacol. Ther., 90 (1) (2001) 45-60）。
【０００８】
またアナンドアミドは、Δ9−ＴＨＣとして、ＣＢ１レセプター仲介機構を通して供給を増加する。ＣＢ１レセプター選択的アンタゴニストは、アナンドアミドの投与に関連する供給の増加をブロックし（C. M. Williams, T. C. Kirkham, Psychopharmacology 143 (3) (1999) 315-317; C. C. Felder, E. M. Briley, J. Axelrod, J. T. Simpson, K. Mackie, W. A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 90 (16) (1993) 7656-60)、食欲抑制及び減量をもたらす（G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C. Lobina, R. Reali, G. L. Gessa, Life Sci. 63 (8) (1998) L113-PL117）。
【０００９】
レプチンは、主要なシグナルであり、それを通じて視床下部が栄養状態を感知し、食物摂取及びエネルギーバランスを調節する。一時的な食物制限の後、ＣＢ１レセプターノックアウトマウスは、野生型同腹仔よりも食餌量が減り、ＣＢ１アンタゴニストＳＲ１４１７１６Ａは、野生型において食餌摂取量を低減するが、ノックアウトマウスではしない。更に、レプチンシグナリングの欠損は、肥満ｄｂ／ｄｂ及びｏｂ／ｏｂマウス、並びにズッカーラットにおける、内在性カンナビノイド濃度の小脳ではなく視床下部での上昇に関連する。正常ラット及びｏｂ／ｏｂマウスの急性レプチン処置は、視床下部におけるアナンドアミド及び２−アラキドノイルグリセロールを低減する。これらの所見は、視床下部の内在性カンナビノイドがＣＢ１レセプターを活発に活性化して、食物摂取を維持し、レプチンによって制御される神経回路の一部を形成する可能性があることを示している（V. Di Marzo, S. K. Goparaju, L. Wang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G. I. Miura, R. D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410 (6830) 822-825）。
【００１０】
ＣＢ１選択的アンタゴニスト／インバースアゴニストであるＳＲ−１４１７１６Ａは、肥満の治療において現在第三相臨床試験を受けている。二重盲検プラセボ−対照試験において、１日５、１０及び２０mgの用量でＳＲ１４１７１６はプラセボと比較すると有意に体重を低減させた（F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. LeFur, "Cazmabinoid antagonists: From research tools to potential new drugs. "Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting, Chicago, IL, United States, August 26-30, 2001)。
【００１１】
それぞれインバースアゴニストであるＣＢ１レセプターアンタゴニストとして提案されている他の化合物は、アミノアルキルインドール（AAI; M. Pacheco, S. R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S. J. Ward,J. Pharmacol. Exp. Ther. 257 (1) (1991) 170-183）であり、同様に６−ブロモ−（WIN54661; F. M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock,J. Kuster, S.J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105 (1991) 295-6）又は６−ヨードプラバドリン（AM630, K. Hosohata, R. M. Quock, R. M; Hosohata, T. H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W. R. Roeske, H. I. Yamamura, Life Sci. 61 (1997) 115-118; R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis, Life Sci. 56 (23-24) (1995) 1949-55）である。Ｗ０９６０２２４８、ＵＳ５５９６１０６で開示されているアリールベンゾ〔ｂ〕チオフェン及びベンゾ〔ｂ〕フラン（LY320135, C. C. Felder, K. E. Joyce, E. M. Briley, M. Glass, K. P. Mackie, K. J.Fahey, G. J. Cullinan, D. C. Hunden, D. W. Johnson, M. O. Chaney, G. A. Koppel, M. Brownstein,J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (1) (1998) 291-7）、３−アルキル−（５，５−ジフェニル）イミダゾリジンジオン（M.Kanyonyo, S.J. Govaerts, E. Hermans, J. H. Poupaert, D. M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (15) (1999) 2233-2236.）、並びに３−アルキル−５−アリールイミダゾリジンジオン（F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro. T. Happaerts, G. Bouchard, P. -A. Carrupt, B. Testa, D. M. Lambert, J. Med. Chem. 45 (9) (2002) 1748-1756）は、ｈＣＢ１レセプターに対してそれぞれインバースアゴニストとして作用してＣＢ１レセプターを拮抗することが知られている。ＷＯ００１５６０９（ＦＲ２７８３２４６−Ａ１）、ＷＯ０１６４６３４（ＦＲ２８０５８１７−Ａ１）、ＷＯ０２２８３４６、ＷＯ０１６４６３２（ＦＲ２８０５８１８−Ａ１）、ＷＯ０１６４６３３（ＦＲ２８０５８１０−Ａ１）は、置換１−ビス（アリール）メチル−アゼチジン誘導体をＣＢ１のアンタゴニストとして開示している。ＷＯ０１７０７００では、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体がＣＢ１アンタゴニストとして記載されている。幾つかの特許において、架橋及び非架橋１，５−ジフェニル−３−ピラゾールカルボキシアミド誘導体がＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストとして開示されている（ＷＯ０１３２６６３、ＷＯ００４６２０９、ＷＯ９７１９０６３、ＥＰ６５８５４６、ＥＰ６５６３５４、ＵＳ５６２４９４１、ＥＰ５７６３５７、ＵＳ３９４０４１８）。
【００１２】
選択的であり、直接的に作用するＣＢ１レセプターアンタゴニスト又はインバースアゴニストを提供することが、本発明の目的である。そのようなアンタゴニスト／インバースアゴニストは、医学的治療、特にＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防において有用である。
【００１３】
特記のない限り、下記の定義は、本明細書の発明を記載するのに使用される種々の用語の意味及び範囲を説明し、明確にするために記載される。
【００１４】
この明細書において、用語「低級」は炭素原子１〜８個、好ましくは１〜４個からなる基を意味するために使用される。
【００１５】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、好ましくは塩素及びフッ素を意味する。
【００１６】
用語「アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の分岐鎖状又は直鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。
【００１７】
用語「低級アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、炭素原子１〜８個、好ましくは炭素原子１〜４個の分岐鎖状又は直鎖状一価アルキル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどの基により更に例示される。
【００１８】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−を意味し、ここでＲ′は、アルキルである。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−を意味し、ここでＲ′は、低級アルキルである。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシであり、メトキシが特に好ましい。
【００１９】
用語「低級アルキルアミノ」は、基−ＮＨＲ′を意味し、ここでＲ′は低級アルキル残基である。
【００２０】
用語「ジ−低級アルキルアミノ」は、基−Ｎ（Ｒ′）Ｒ″を意味し、ここでＲ′及びＲ″は、それぞれ独立して低級アルキル残基である。
【００２１】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜６個、好ましくは５又は６個の一価カルボン酸基を意味する。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどの基により更に例示される。
【００２２】
用語「低級アルキニル」は、アルキレン鎖に１個以上の三重結合を含有する、炭素原子２〜４個の低級アルキル基を意味する。
【００２３】
用語「ヒドロキシ−低級アルキル」は、低級アルキル基の水素のうちの１個がヒドロキシで置き換えられている低級アルキル基を意味する。そのうちの好ましいヒドロキシ−低級アルキル基は、ヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエチルである。
【００２４】
用語「ジ−ヒドロキシ低級アルキル」は、低級アルキル基の水素のうちの２個がヒドロキシで置き換えられている低級アルキル基を意味する。そのうちの好ましいジ−ヒドロキシ−低級アルキル基は、２，３−ジヒドロキシプロピルである。
【００２５】
用語「フェニル−低級アルキル」は、低級アルキル基の水素のうちの１個がフェニルで置き換えられている低級アルキル基を意味する。フェニル部分は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより、独立して、一置換、二置換又は三置換されていてもよい。
【００２６】
用語「ペルフルオロ−低級アルコキシ」は、低級アルコキシ基の全ての水素がフルオロで置き換えられている低級アルコキシ基を意味する。そのうちの好ましいペルフルオロ−低級アルコキシ基は、トリフルオロメトキシである。
【００２７】
用語「薬学的に許容されうる塩」は、式（Ｉ）の化合物と、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機又は有機酸との塩を包含し、これらは生物に対して非毒性である。酸との好ましい塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。
【００２８】
一つの実施態様において、本発明は、Ｒ1が低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ又は−Ｎ（Ｒa）Ｒbである、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。好ましい低級アルコキシ残基Ｒ1は、エトキシである。好ましい低級アルキルアミノ−低級アルコキシ残基Ｒ1は、tert−ブチルアミノ−エトキシである。好ましい残基−Ｎ（Ｒa）Ｒbはピロリジニル及びピペリジニルであり、それぞれ、場合により、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、シアノ、ハロゲン、フェニル又はベンジルにより、独立して、一置換又は二置換されていてもよい。
【００２９】
好ましくは、Ｒ1は−Ｎ（Ｒa）Ｒbである。
【００３０】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ1が残基−Ｎ（Ｒa）Ｒbであり、そしてＲaが水素、低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ジ−ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル又はシクロアルキルである、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。好ましい低級アルキル残基Ｒaは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル及びｎ−ペンチルであり、エチル及びｎ−プロピルが特に好ましい。好ましいカルバモイル低級アルキル残基Ｒaは、カルバモイルメチル及びカルバモイルエチルであり、カルバモイルメチルが特に好ましい。好ましいヒドロキシ低級アルキル残基Ｒaは、２−ヒドロキシ−エチル及び３−ヒドロキシ−プロピルであり、２−ヒドロキシ−エチルが特に好ましい。好ましいジ−ヒドロキシ低級アルキル残基Ｒaは、２，３−ジヒドロキシ−プロピルである。好ましい低級アルキニル残基Ｒaは、プロピニル、エチニル及びブチニルであり、プロパ−２−イニルなどのプロピニルが特に好ましい。好ましい低級アルコキシ残基Ｒaは、メトキシ、エトキシ及びプロポキシであり、メトキシが特に好ましい。好ましい低級アルコキシ−低級アルキル残基Ｒaは、メトキシエチル、エトキシエチル及びメトキシプロポキシであり、メトキシエチルが特に好ましい。好ましいジ−低級アルキルアミノ残基Ｒaは、２−ジメチルアミノ−エチル、３−ジメチルアミノ−プロピル、２−ジエチルアミノ−エチル、２−（エチル−メチル−アミノ）−エチル及び２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルであり、２−ジエチルアミノ−エチルが特に好ましい。好ましいシクロアルキル残基Ｒaは、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル及びシクロプロピルであり、シクロヘキシル及びシクロペンチルが特に好ましい。
【００３１】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ1が、残基−Ｎ（Ｒa）Ｒbであり、そしてＲaが、フェニル−低級アルキル残基であり、ここでフェニル部分が、場合により、メチルなどの低級アルキル、メトキシなどの低級アルコキシ、又はフルオロなどのハロゲンにより、独立して、一置換、二置換又は三置換、好ましくは一置換又は二置換されていてもよい、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３２】
好ましいフェニル−低級アルキル残基Ｒaは、ベンジル、２−メチル−ベンジル、３−フルオロ−ベンジル、フェネチル、１−メチル−３−フェニル−プロピル及び（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルであり、ベンジル及びフェネチルが特に好ましい。
【００３３】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ1が、残基−Ｎ（Ｒa）Ｒbであり、そしてＲaが、環に１又は２個の窒素原子を含有する５員又は６員芳香族複素環であり、ここで前記芳香族複素環が、低級アルキレンにより分子の残部に結合している、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３４】
残基Ｒaにおいて低級アルキレンにより分子の残部に結合している好ましい芳香族複素環は、２−ピリジン−２−イル−エチル、２−ピリジン−２−イル−メチル、３−ピリジン−２−イル−エチル、３−ピリジン−２−イル−メチル、４−ピリジン−２−イル−エチル、４−ピリジン−２−イル−メチル及び２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルであり、２−ピリジン−２−イル−エチルが特に好ましい。
【００３５】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ1が、残基−Ｎ（Ｒa）Ｒbであり、そしてＲaが、窒素、酸素及び硫黄、好ましくは窒素から選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含有する５員、６員又は７員の飽和複素環であり、前記複素環が、場合により、メチル及びエチルなどの低級アルキルにより、独立して、一置換、二置換又は三置換、好ましくは一置換されている、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３６】
好ましい複素環Ｒaは、アゼパン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、１−エチル−ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル及びピペリジン−１−イルである。
【００３７】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ1が、残基−Ｎ（Ｒa）Ｒbであり、そしてＲbが、水素、低級アルキル又は低級アルコキシ−低級アルキルである、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。好ましい低級アルキル残基Ｒbは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルであり、エチル及びイソプロピルが特に好ましい。好ましい低級アルコキシ−低級アルキル残基Ｒbは、２−メトキシ−エチルである。
【００３８】
一つの実施態様において、Ｒbは、水素又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルなどの低級アルキルである。別の実施態様において、Ｒa及びＲbは、独立して、２−メトキシ−エチルなどの低級アルコキシ−低級アルキルである。
【００３９】
好ましくは、Ｒbはエチル又はイソプロピルである。
【００４０】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ1が、残基−Ｎ（Ｒa）Ｒbであり、そしてＲa及Ｒbが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄、好ましくは窒素及び硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含有する、４員、５員又は６員の飽和又は不飽和複素環を形成し、前記複素環が、場合により、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、シアノ、ハロゲン、フェニル及び／又はベンジルにより、独立して、一置換、二置換又は三置換、好ましくは一置換又は二置換されている、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４１】
Ｒa及びＲbとそれらが結合している窒素原子と一緒になって形成している好ましい複素環は、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼチジニル、２，５−ジヒドロ−ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル及びピペリジニルであり、ピロリジニル及びピペリジニルが特に好ましい。Ｒa及びＲbとそれらが結合している窒素原子と一緒になって形成している複素環は、場合により、メチルなどの低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルなどのヒドロキシ−低級アルキル、エトキシなどの低級アルコキシ、メトキシメチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル、シアノ、フルオロなどのハロゲン、フェニル及び／又はベンジルにより、独立して、一置換又は二置換、好ましくは一置換されていてもよい。
【００４２】
Ｒa及びＲbとそれらが結合している窒素原子と一緒になって形成しているより好ましい複素環は、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、メチルなどの低級アルキルで一置換されているピロリジニル、ヒドロキシで一置換されているピロリジニル、ヒドロキシメチルなどのヒドロキシ−低級アルキルで一置換されているピロリジニル、メトキシメチルなどの低級アルコキシ−低級アルキルで一置換されているピロリジニル、エトキシなどの低級アルコキシで一置換されているピロリジニル、シアノにより一置換されているピロリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、メチルなどの低級アルキルで一置換されているピペラジニル、フェニルにより一置換されているピペラジニル、ピペリジニル、メチルなどの低級アルキルで一置換されているピペリジニル、ベンジルで一置換されているピペリジニル、ヒドロキシで一置換されているピペリジニル、フルオロなどのハロゲンで二置換されているピペリジニル、及び２，５−ジヒドロ−ピロリルである。
【００４３】
別の実施態様において、本発明は、上記で定義された式（Ｉ）：
【００４４】
【化１１】
【００４５】
（式中、Ｒ2は、水素又は低級アルキルである）で示される化合物に関する。好ましい低級アルキル残基Ｒ2は、メチルである。
【００４６】
置換基Ｒ2は、中心チアゾール環の４又は５位で存在することができる。好ましくは、置換基Ｒ2は、中心チアゾール環の５位で存在する。
【００４７】
一つの好ましい実施態様において、Ｒ2は、中心チアゾール環の４位で炭素に結合している場合は水素である。別の好ましい実施態様において、Ｒ2は、中心チアゾール環の５位で炭素に結合している場合は、水素又はメチルなどの低級アルキルである。
【００４８】
最も好ましくは、Ｒ2は水素である。
【００４９】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ3が、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはペルフルオロ−低級アルコキシにより、独立して、一置換、二置換又は三置換、好ましくは一置換又は二置換されているフェニルである、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。フェニル残基Ｒ3の好ましい低級アルコキシ置換基は、メトキシである。フェニル残基Ｒ3の好ましいハロゲン置換基は、クロロである。フェニル残基Ｒ3の好ましいペルフルオロ−低級アルコキシ置換基は、トリフルオロメトキシである。
【００５０】
一つの好ましい実施態様において、フェニル残基Ｒ3は、クロロなどのハロゲンにより、又はトリフルオロメトキシなどのペルフルオロ−低級アルコキシにより、好ましくはパラ位置で一置換されている。別の好ましい実施態様において、フェニル残基Ｒ3は、クロロなどのハロゲン及びメトキシなどの低級アルコキシから選択される置換基により、独立して、好ましくはメタ−及びパラ−位置で二置換されている。
【００５１】
好ましい残基Ｒ3は、３，４−ジメトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル及び４−クロロ−３−メトキシ−フェニルであり、３，４−ジメトキシ−フェニルが特に好ましい。
【００５２】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ4が、環に１又は２個の窒素原子を場合により含有している単環式芳香族環であり、前記環が、低級アルコキシ、ハロゲン又はペルフルオロ−低級アルコキシにより、独立して一置換、二置換又は三置換されている、上記で定義されている式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５３】
環に１又は２個の窒素原子を含有している好ましい単環式芳香族環Ｒ4は、ピリジル、ピリミジニル及びピラジルであり、ピリジルが特に好ましい。そのような単環式芳香族環Ｒ4は、メトキシなどの低級アルコキシ、クロロ及びフルオロなどのハロゲン、又はトリフルオロメトキシなどのペルフルオロ−低級アルコキシにより、独立して、一置換、二置換又は三置換、好ましくは一置換又は二置換されている。
【００５４】
好ましい実施態様において、Ｒ4は、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはペルフルオロ−低級アルコキシ（ハロゲンが特に好ましい）により、独立して、一置換、二置換又は三置換、好ましくは一置換又は二置換されているフェニルである。フェニル残基Ｒ4の好ましい低級アルコキシ置換基は、メトキシである。フェニル残基Ｒ4の好ましいハロゲン置換基は、クロロ及びフルオロであり、クロロが特に好ましい。フェニル残基Ｒ4の好ましいペルフルオロ−低級アルコキシ置換基は、トリフルオロメトキシである。
【００５５】
一置換フェニル残基Ｒ4は、好ましくはオルト位置で置換されている。二置換フェニル残基Ｒ4は、好ましくはオルト位置及びパラ位置で置換されている。
【００５６】
好ましい残基Ｒ4は、２，４−ジクロロ−フェニル、２−クロロ−フェニル及び２−クロロ−４−フルオロ−フェニルであり、２，４−ジクロロ−フェニルが特に好ましい。
【００５７】
一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記：
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸ベンジルアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸ベンジルアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸３−フルオロ−ベンジルアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−フェネチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−プロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸アゼパン−１−イルアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−ペンチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸ブチル−メチル−アミド、
Ｎ−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸ジメチルアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−（Ｓ）−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２．４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−プロパ−２−イニル−アミド、
Ｎ−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−ｌ−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（チオモルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−（Ｓ）−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（チオモルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−プロピル−アミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−（Ｓ）−−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（チオモルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−プロピル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−［２−（エチル−メチル−アミノ）−エチル］−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−イソプロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸tert−ブチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４．ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（チオモルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（３−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−（Ｓ）−エトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸tert−ブチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−（Ｒ）−シアノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチル−プロピル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−（Ｒ）−エトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸tert−ブチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−（Ｒ）−シアノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸ジエチルアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−（Ｒ）−エトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸tert−ブチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−［５−（２−（Ｒ）−シアノ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（チオモルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸エチル−プロピル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−（Ｒ）−エトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
rac−２，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
rac−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
rac−２−クロロ−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（３（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−［４−（３（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
rac−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸２−tert−ブチルアミノ−エチルエステル、
rac−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、及び
薬学的に許容されうるそれらの塩
からなる群より選択される化合物である。
【００５８】
一般式（Ｉ）の最もの好ましい化合物は、下記：
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−メトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−（Ｒ）−シアノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸tert−ブチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸tert−ブチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸２−tert−ブチルアミノ−エチルエステル、
rac−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、及び
薬学的に許容されうるそれらの塩
からなる群より選択される化合物である。
【００５９】
式Ｉの化合物の製造方法も本発明の目的である。好ましくは、本発明は、本明細書上記で定義された式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ａ）式ＩＤ：
【００６０】
【化１２】
【００６１】
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は請求項１と同義である）で示される化合物を、
下記式：
【００６２】
【化１３】
【００６３】
（式中、Ｒ1は、請求項１と同義である）で示されるアルコールとカップリングさせること；又は
（ｂ）式ＩＤ：
【００６４】
【化１４】
【００６５】
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は請求項１と同義である）で示される化合物を、
下記式：
Ｒ1−ＮＨ2
（式中、Ｒ1は、請求項１と同義である）で示されるアミン又はその塩とカップリングさせること；又は
（ｃ）式ＩＤ：
【００６６】
【化１５】
【００６７】
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は請求項１と同義である）で示される化合物を、
下記式：
Ｒ1−ＮＨＯＨ
（式中、Ｒ1は、請求項１と同義である）で示されるヒドロキシルアミン又はその塩とカップリングさせること；又は
（ｄ）式ＩＩＢ：
【００６８】
【化１６】
【００６９】
（式中、Ｒ2及びＲ4は、請求項１と同義であり、そしてＲ1は、低級アルコキシである）で示される化合物を、
下記式：
【００７０】
【化１７】
【００７１】
（式中、Ｒ3は、請求項１と同義である）で示される酸塩化物と反応させること；又は
（ｅ）式ＩＩＣ：
【００７２】
【化１８】
【００７３】
（式中、Ｒ2及びＲ4は請求項１と同義である）で示される化合物を、
下記式：
【００７４】
【化１９】
【００７５】
（式中、Ｒ3は請求項１と同義である）で示される酸塩化物と反応させ、
続いて、中間的に構築されたベンゾイル−アミノ−チアゾール誘導体を、
下記式：
Ｒ1−ＮＨ2
（式中、Ｒ1は、請求項１と同義である）で示されるアミン又はその塩とカップリングさせるか；又は
下記式：
Ｒ1−ＮＨＯＨ
（式中、Ｒ1は請求項１と同義である）で示されるヒドロキシルアミン又はその塩とカップリングさせること、
を含む方法に関する。
【００７６】
本発明の式Ｉの化合物の製造は、連続型又は収斂型反応経路で実施してもよい。本発明の合成は、下記のスキーム１及び２で示されている。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技術は、当業者に知られている。下記の方法の記載で使用される置換基及び指数は、そうでない場合が示されていない限り上記で示された意味を有する。
【００７７】
一般式Ｉの化合物は、スキーム１に従って下記のように製造することができる：
ａ）チオウレアＩＡ（これは、市販されているか、以前に文献で記載されているか、又は文献で記載されている種々の経路を介して合成的に容易に入手可能である）は、当該技術で記載されている種々の手順によりアミノ−チアゾールＩＢに変換できる。しかし、ＩＡをα−ブロモピルベート（これは、市販されているか、以前に文献で記載されているか、又は文献で記載されている種々の経路を介して合成的に容易に入手可能である）と、溶媒の存在下又は不在下及び塩基の存在下又は不在下で反応させることが、好都合であることが見出される。使用される溶媒の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な溶媒の例には、エタノール、メタノール、ジオキサンなどが挙げられる。この段階で使用される塩基の性質は特に限定されることはなく、この種類の反応で慣用的に使用されるあらゆる塩基をここで等しく使用してもよい。そのような塩基の例には、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。反応は広範囲の温度にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明において重要ではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することが、好都合であることが見出される。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて幅広く変わってもよい。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、アミノ−チアゾール誘導体ＩＢ又はそれぞれの塩を得るために十分である。文献に記載されている、そのような反応を実施する反応条件は、例えば、Biotechnology and Bioengineering 2000,71,9-18を参照すること。
【００７８】
ｂ）アミノ−チアゾール誘導体ＩＢは、種々の反応条件下でＩＢにおけるアミノ部分のアシル化／ベンゾイル化のような連続反応を受けることができる。しかし、アミノ−チアゾール誘導体ＩＢを塩化ベンゾイル（これは、市販されているか、以前に文献で記載されているか、又は文献で記載されている種々の経路を介して合成的に容易に入手可能である）と、溶媒の存在下又は不在下及び塩基の存在下又は不在下で反応させて、アミノ−チアゾール誘導体ＩＣを得ることが、好都合であることが見出される。使用される溶媒の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な溶媒の例には、ＤＣＭ、クロロホルム、ジオキサンなどが挙げられる。この段階で使用される塩基の性質は特に限定されることはなく、この種類の反応で慣用的に使用されるあらゆる塩基をここで等しく使用してもよい。そのような塩基の例には、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。反応は広範囲の温度にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明において重要ではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することが、好都合であることが見出される。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて幅広く変わってもよい。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、アミノ−チアゾール誘導体ＩＣを得るために十分である。文献に記載されている、そのような反応を実施する反応条件は、例えば、Synlett 1999,12, 1957-1959を参照すること。
【００７９】
ｃ）アミノ−チアゾール誘導体ＩＣは、酸誘導体ＩＤを得るために、種々の反応条件下でＩＣにおけるエステル部分の開裂のような連続反応を受けることができる。しかし、アミノ−チアゾール誘導体ＩＣを酸性又は塩基性条件下、溶媒の存在下又は不在下で反応させることが、好都合であることが見出される。使用される塩基又は酸の性質は、所望の反応を実施するのであれば、特に制限されることはない。適切な酸の例には、酢酸、ＨＣｌなどが挙げられ、適切な塩基の例には、ＫＯＨ水溶液、ＮａＯＨ水溶液などが挙げられる。使用される溶媒の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な溶媒又はその混合物の例には、水、ＴＨＦ、ジオキサンなどが挙げられる。反応は広範囲の温度にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明において重要ではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することが、好都合であることが見出される。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて幅広く変わってもよい。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、酸誘導体ＩＤを得るために十分である。文献に記載されている、そのような反応を実施する反応条件は、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照すること。
【００８０】
ｄ）酸誘導体ＩＤは、一般式Ｉの最終化合物を得るために、文献で記載されている種々の方法により対応するアミド又はエステルに変換できる。しかし、酸誘導体ＩＤをアルコール、アミン（若しくはそれぞれの塩）又はヒドロイルアミン（若しくはその塩）と、そのような変換に適切なカップリング試薬を用いる、溶媒の存在下又は不在下、望ましい変換に応じて酸又は塩基の存在下又は不在下の種々の条件下で反応させることが、好都合であることが見出される。反応を実施し、反応又は係わる試薬に対して悪影響を示さない限り、そのような変換に慣用的に使用されるあらゆるカップリング試薬を等しく使用することができる。アミン及びヒドロキシルアミンにとって典型的なカップリング試薬には、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はＯ−ベンゾトリアゾール−ｌ−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）などが挙げられる。文献に記載されている、そのような反応を実施する反応条件は、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照すること。使用される溶媒の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な溶媒又はその混合物の例には、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどが挙げられる。反応は広範囲の温度にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明において重要ではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することが、好都合であることが見出される。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて幅広く変わってもよい。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、チアゾール誘導体Ｉを得るために十分である。
【００８１】
【化２０】
【００８２】
一般式Ｉの化合物は、スキーム２に従って下記のように調製することができる：
ａ）アミノ−メチリデン−チオ尿素誘導体ＩＩＡ（これらの化合物は、市販されているか、以前に文献で記載されているか、又は例えばイソチオシアネートとアミジン誘導体との反応のような、記載されている種々の経路を介して合成的に容易に入手可能である。文献で記載されている、そのような反応を実施する反応条件下は、例えば、Tetrahedron 2001,57, 153を参照すること。）は、当該技術で記載されている種々の手順によりアミノ−チアゾールＩＩＢに変換できる。しかし、ＩＩＡをα−ブロモ酢酸エステル（これは、市販されているか、以前に文献で記載されているか、又は文献で記載されている種々の経路を介して合成的に容易に入手可能である）と、溶媒の存在下又は不在下及び塩基の存在下又は不在下で反応させることが、好都合であることが見出される。使用される溶媒の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ジオキサンなどが挙げられる。この段階で使用される塩基の性質は特に限定されることはなく、この種類の反応で慣用的に使用されるあらゆる塩基をここで等しく使用してもよい。そのような塩基の例には、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。反応は広範囲の温度にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明において重要ではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することが、好都合であることが見出される。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて幅広く変わってもよい。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、アミノ−チアゾール誘導体ＩＩＢを得るために十分である。文献に記載されている、そのような反応を実施する反応条件は、例えば、J. Org. Chem. 2000,65, 7244を参照すること。
【００８３】
ｂ）アミノ−チアゾール誘導体ＩＩＢのエステル官能基は、酸誘導体ＩＩＣを得るために、文献で記載されている種々の反応条件下で開裂されうる。しかし、アミノ−チアゾール誘導体ＩＩＢを塩基性条件下、溶媒の存在下又は不在下で反応させることが、好都合であることが見出される。使用される塩基の性質は、所望の反応を実施するのであれば、特に制限されることはない。適切な塩基の例には、ＫＯＨ水溶液、ＮａＯＨ水溶液などが挙げられる。使用される溶媒の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な溶媒又はその混合物の例には、水、ＴＨＦ、ジオキサンなどが挙げられる。反応は広範囲の温度にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明において重要ではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することが、好都合であることが見出される。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて幅広く変わってもよい。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、酸誘導体ＩＩＣを得るために十分である。文献に記載されている、そのような反応を実施する反応条件は、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照すること。一般式Ｉ（Ｒ1＝低級アルコキシ）の化合物を得るために、種々の方法が入手可能である。しかし、アミノ−メチリデン−チオ尿素誘導体ＩＩＡをブロモ酢酸エステル誘導体（Ｒ1＝低級アルコキシ）と反応させ、本明細書の前記の一般的方法により、アミノ−チアゾール誘導体ＩＩＢ（Ｒ1＝低級アルコキシ）を得ることが、好都合であることが見出される。続いて、ＩＩＢ（Ｒ1＝低級アルコキシ）をアミノ−チアゾール誘導体Ｉ（Ｒ1＝低級アルコキシ）に、ＩＩＢと適切な酸塩化物との溶媒の存在下又は不在下及び塩基の存在下又は不在下での反応により変換することが、好都合であることが見出される。使用される溶媒の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ジオキサンなどが挙げられる。この段階で使用される塩基の性質は特に限定されることはなく、この種類の反応で慣用的に使用されるあらゆる塩基をここで等しく使用してもよい。そのような塩基の例には、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。反応は広範囲の温度にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明において重要ではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することが、好都合であることが見出される。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて幅広く変わってもよい。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、アミノ−チアゾール誘導体Ｉ（Ｒ1＝低級アルコキシ）を得るために十分である。文献に記載されている、そのような反応を実施する反応条件は、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照すること。
【００８４】
ｃ）酸誘導体ＩＩＣは、種々の反応条件下で所望のアミノチアゾール誘導体Ｉ（Ｒ1＝低級アルキルアミノ−低級アルコキシ又は−Ｎ（Ｒa）（Ｒb））に変換できる。しかし、ＩＩＣを適切な酸塩化物と溶媒の存在下又は不在下及び塩基の存在下又は不在下で反応させることが、好都合であることが見出される。使用される溶媒の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ジオキサンなどが挙げられる。この段階で使用される塩基の性質は特に限定されることはなく、この種類の反応で慣用的に使用されるあらゆる塩基をここで等しく使用してもよい。そのような塩基の例には、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。反応は広範囲の温度にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明において重要ではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することが、好都合であることが見出される。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて幅広く変わってもよい。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、中間的に形成されるベンゾイル−アミノ−チアゾール誘導体を得るために十分でるあり（文献で記載されている、このような反応を実施する反応条件は、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照すること）、これは、都合よく、１ポット反応で所望のアミノチアゾールＩに変換できる。中間的に構築されたベンゾイル−アミノ−チアゾール誘導体を、アミン（若しくはその塩）又はヒドロイルアミン（若しくはその塩）と、そのような変換に適切なカップリング試薬を用いる、溶媒の存在下又は不在下、塩基の存在下又は不在下の種々の条件下で反応させることが、好都合であることが見出される。反応を実施し、反応又は係わる試薬に対して悪影響を示さない限り、そのような変換に慣用的に使用されるあらゆるカップリング試薬を等しく使用することができる。アミン及びヒドロキシルアミンにとって典型的なカップリング試薬には、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ又はＴＢＴＵなどが挙げられる。使用される溶媒の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な溶媒又はその混合物の例には、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサンなどが挙げられる。反応は広範囲の温度にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明において重要ではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することが、好都合であることが見出される。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて幅広く変わってもよい。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、チアゾール誘導体Ｉを得るために十分である。文献に記載されている、そのような反応を実施する反応条件は、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照すること。
【００８５】
【化２１】
【００８６】
式（Ｉ）の幾つかの化合物は、不斉中心を有していてもよく、したがって２個以上の立体異性体形態で存在することができる。そのため本発明は、また、１個以上の不斉中心で実質的に純粋な異性体形態の化合物、並びにラセミ混合物を含むその混合物に関する。そのような異性体は、例えば、キラル中間体を使用する不斉合成により調製されてもよいか、又は混合物は、従来の方法、例えばクロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いたクロマトグラフィー）若しくは溶解剤の使用により分割されてもよい。
【００８７】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物が官能基において誘導体化され、インビボで再び親化合物に変換されうる誘導体を提供してもよいことが理解される。
【００８８】
上記で記載されたように、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容されうる塩は、治療上活性な物質として、特にＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用できる。したがって、一つの実施態様において、本発明は、治療活性物質としての、特にＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質としての使用における、上記で定義された化合物に関する。
【００８９】
本発明は、また、上記で定義された化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物に関する。
【００９０】
別の実施態様において、本発明は、ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防の方法であって、上記で定義された化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【００９１】
本発明は、更に、ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防における、上記で定義されたの化合物の使用に関する。
【００９２】
加えて、本発明は、ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための薬剤の調製における、上記で定義された化合物の使用に関する。そのような薬剤は、上記で定義された化合物を含む。
【００９３】
この文脈において、表現「ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患」は、ＣＢ１レセプターの調節により治療及び／又は予防できる疾患を意味する。そのような疾患には、精神の疾患、特に不安及び不安障害、精神病、統合失調症、うつ病、向神経薬の乱用を含む物質乱用障害、例えば、アルコール依存症及びニコチン依存症を含む物質の乱用及び／又は依存症、神経障害、偏頭痛、ストレス、てんかん、運動機能異常、パーキンソン病、健忘症、記憶及び認知障害、老年性痴呆、アルツハイマー病、摂食障害、肥満、ＩＩ型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、胃腸障害、嘔吐、下痢、泌尿器障害、心臓血管障害、不妊症、炎症、感染、癌、髄鞘除去に関連する疾患、神経性炎症、特にアテローム性動脈硬化症、又はギラン−バレー症候群、ウイルス性脳炎、脳血管疾患、並びに頭蓋外傷が包含されるが、これらに限定されない。
【００９４】
好ましい態様において、表現「ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患」は、摂食障害、肥満、ＩＩ型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、神経性炎症、下痢、アルコール依存症及びニコチン依存症を含む物質乱用及び／又は依存症に関する。より好ましい態様において、前記用語は、摂食障害、肥満、ＩＩ型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、アルコール依存症及びニコチン依存症を含む物質乱用及び／又は依存症に関し、肥満が特に好ましい。
【００９５】
更なる好ましい目的は、ヒトにおけるＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防の方法であって、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、リパーゼインヒビターの治療有効量と組み合わせて又は関連して投与することを含み、ここで、特にリパーゼインヒビターがオーリスタットである方法を提供することである。また本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物とリパーゼインヒビター、特にテトラヒドロリプスタチンとの同時、別個又は連続投与のための上記で記載された方法である。
【００９６】
更なる好ましい目的は、肥満及び肥満に関連する障害を治療又は予防するための方法であって、式（Ｉ）の化合物の治療有効量と、肥満又は摂食障害の処置のための他の薬剤の治療有効量とを、共に有効な緩和をもたらすように組み合わせて又は関連して投与することを含む方法を提供することである。他の適切な薬剤には、食欲抑制剤、リパーゼインヒビター及び選択的セロトニン再取込みインヒビター（ＳＳＲＩ）が含まれるが、これらに限定されない。上記作用物質の組み合わせ又は関連には、別個、連続、又は同時投与が包含されてもよい。
【００９７】
好ましいリパーゼインヒビターは、テトラヒドロリプスタチンである。
【００９８】
本発明の化合物と組み合わせて使用する適切な食欲抑制剤には、アミノレクス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレクス、クロフォレクス、クロミノレクス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デキスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレクス、フェンプロポレクス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マチンドール、メフェノレクス、メタムフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレクス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス及びシブトラミン、並びにその薬学的に許容されうる塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
最も好ましい食欲抑制剤は、シブトラミン及びフェンテルミンである。
【０１００】
本発明の化合物と組み合わせて使用する適切な選択的セロトニン再取込みインヒビターには、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン、並びに薬学的に許容されうるその塩が挙げられる。
【０１０１】
本発明の化合物の追加的な生物学的活性の実証は、当該技術で周知のインビトロ、エクスビボ及びインビボアッセイにより達成することができる。例えば、糖尿病、症候群Ｘ、又はアテローム硬化性疾患などの肥満関連疾患、ならびに高トリグリセリド血症及び高コレステロール血症のような関連する疾患の治療における薬剤の効能を実証するために、下記のアッセイを使用することができる。
【０１０２】
血糖値の測定方法
ｄｂ／ｄｂマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから得た）から（眼又は尾静脈から）採血し、等しい平均血糖値により群分けする。試験化合物を１日１回、７〜１４日間（薬学的に許容されうるビヒクルによる胃管栄養法で）経口投与する。この時点で、再び動物の眼又は尾静脈から採血し、血糖値を決定する。
【０１０３】
トリグリセリド濃度の測定方法
ｈＡｐｏＡｌマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから得た）から（眼又は尾静脈から）採血し、等しい平均血清中トリグリセリド濃度により群分けする。試験化合物を１日１回、７〜１４日間（薬学的に許容されうるビヒクルによる胃管栄養法で）経口投与する。次に再び動物の眼又は尾静脈から採血し、血清中トリグリセリド濃度を決定する。
【０１０４】
ＨＤＬ−コレステロール濃度の測定方法
血漿中ＨＤＬ−コレステロール濃度を決定するために、ｈＡｐｏＡｌマウスから採血し、等しい平均血漿中ＨＤＬ−コレステロール濃度により群分けする。マウスにビビクル又は試験化合物を１日１回、７〜１４間経口投与し、次の日に採血する。血漿中のＨＤＬ−コレステロールの分析を行う。
【０１０５】
加えて、本発明の化合物のＣＮＳ活性を実証するために、下記のインビボアッセイを使用することができる。
【０１０６】
タスク学習及び空間記憶の試験方法
モーリス水迷路がタスク学習及び空間記憶を評価するために日常的に使用される（Jaspers et al., Neurosci. Lett. 117: 149-153,1990; Morris, J. Neurosci. Methods 11: 47-60,1984）。このアッセイにおいて、動物は、四分割されている水のプールに置かれる。４分割されたうちの１つに、１つのプラットフォームが隠されている。動物が水のプールに置かれ、隠されたプラットフォームを所定の時間内に見つけることが期待される。数回の試行訓練の間に、動物はプラットフォームの場所を学習し、プールから脱出する。動物はこのタスクで複数回の試行を行う。動いた距離の合計、プラットフォームを見つけようとする試みの回数、プラットフォームを発見するための潜伏時間、及び泳いだ経路が、それぞれの動物について記録される。動物の学習能力は、隠されたプラットフォームを発見するのに必要とした時間の長さ又は試みの回数により測定される。記憶の欠乏又は改善は、習得後の所定の遅延時間でプラットフォームを発見するための試みの回数又は潜伏時間により決定される。学習及び記憶は、プラットフォームが習得段階で見つけられた４分割の１つを動物が横切る回数により測定してもよい。
【０１０７】
薬剤依存性の試験方法
動物における自己投与は、ヒトにおける化合物乱用の潜在性の予測子である。この手順の変更も、乱用の潜在性を有する薬剤の増強特性を予防又は阻止する化合物の同定に使用してよい。薬剤の自己投与を消滅させる化合物は、薬剤の乱用及び依存性を防ぐことができる。(Ranaldi et al., Psychopharmacol. 161: 442-448,2002; Campbell et al., Exp. Clin. Psychopharmacol. 8: 312-25,2000）。自己投与試験において、動物は、活動及び非活動レバーの両方を有するオペラントチャンバー内に置かれる。活動レバーの反応毎に、試験化合物又は自己投与的であることが知られている薬剤のいずれかの注入が生じる。非活動レバーを押しても何も実行されないが、これも記録される。動物は、次に、それぞれの１日のセッションの際に、薬剤を入手する設定時間で化合物／薬剤を自己投与するように訓練される。チャンバーハウスの明かりを照らすことが、セッションの始まり及び化合物／薬剤が入手できることの合図である。セッションが終わると、ハウスの明かりが消される。最初は、活動レバーを押すたびに薬剤の注入が行われる。レバー押し行動が確立すると、薬剤注入をもたらすために押す回数が増える。安定した化合物／薬剤の自己投与が得られた後、薬剤増強行動に対する第２の化合物の効果が評価できる。セッションの前にこの第２化合物を投与することは、自己投与行動を増強するか、消滅させるか、又は何も変化をもたらさないか、のいずれかでありうる。
【０１０８】
下記の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を決定するために実施された。
【０１０９】
本発明の化合物のカンナビノイドＣＢ１レセプターへの親和性は、ヒトカンナビスＣＢ１レセプターが、セムリキ森林ウイルス（Semliki Forest Virus）系と放射線リガンドとしての〔3Ｈ〕−ＣＰ５５，９４０とを併せて使用して一過的にトランフフェクトされている、ヒト胎児腎（ＨＥＫ）細胞の膜調製物を使用して決定された。新たに調製された細胞膜調製物と〔3Ｈ〕−リガンドとを、本発明の化合物を添加するか又は添加しないで、インキュベーションした後、結合リガンドと遊離リガンドとの分離をガラス繊維フィルタでの濾過により実施した。フィルタの放射能を液体シンチレーションカウントにより測定した。
【０１１０】
本発明の化合物のカンナビノイドＣＢ２レセプターへの親和性は、ヒトカンナビスＣＢ２レセプターが、セムリキ森林ウイルス（Semliki Forest Virus）系と、放射線リガンドとしての〔3Ｈ〕−ＣＰ５５，９４０とを併せて使用して一過的にトランフフェクトされている、ヒト胎児腎（ＨＥＫ）細胞の膜調製物を使用して決定された。新たに調製された細胞膜調製物と〔3Ｈ〕−リガンドとを、本発明の化合物を添加するか又は添加しないで、インキュベーションした後、結合リガンドと遊離リガンドとの結合の分離をガラス繊維フィルタでの濾過により実施した。フィルタの放射能を液体シンチレーションカウントにより測定した。
【０１１１】
本発明の化合物のカンナビノイドＣＢ１アンタゴニスト活性は、ヒトカンナビノイドＣＢ１レセプターが安定して発現しているＣＨＯ細胞を使用する機能試験により決定された（M. Rinaldi-Carmona et. al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 278 (1996) 871を参照すること）。細胞系におけるヒトカンナビノイドレセプターの安定した発現は、それぞれ、Nature 1990, 346, 561-564（ＣＢ１）及び Nature 1993, 365, 61-65（ＣＢ２）で最初に記載された。アデニリルシクラーゼは、フォルスコリンを使用して刺激され、蓄積された環状ＡＭＰの量を定量化することにより測定された。ＣＢ１レセプターアゴニスト（例えば、ＣＰ−５５，９４０又は（Ｒ）−ＷＩＮ−５５２１２−２）によるＣＢ１レセプターの同時活性化は、フォルスコリン誘発ｃＡＭＰ蓄積を用量依存的に減衰できる。ＣＢ１レセプター仲介反応は、本発明の化合物のようなＣＢ１レセプターアンタゴニストにより拮抗できる。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物は、ＣＢ１レセプターに優れた親和性を示し、これは、Devane et. al. Mol. Pharmacol. 34 (1988) 605-613で記載されている実験条件により決定される。本発明の化合物又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物は、アンタゴニストであり、ＩＣ50＝５μm未満、好ましくはＩＣ50＝２μm未満の親和性でＣＢ１レセプターに選択的である。これらは、ＣＢ２レセプターに対して少なくとも１０倍の選択性を示す。
【０１１３】
【表１】
【０１１４】
ＮＭＲＩマウスにおけるＣＰ５５，９４０誘発低温症に対するＣＢ１レセプターアンタゴニスト／インバースアゴニストの効果
動物
雄ＮＭＲＩマウスをこの試験に使用し、これらは、Research Consulting Company Ltd (RCC) of Fullinsdorf (Switzerland）から得た。体重３０〜３１ｇのマウスをこの試験で使用した。周囲温度は約２０〜２１℃であり、相対湿度は５５〜６５％である。１２時間の明暗サイクルが部屋で維持され、全ての試験が明段階で実施される。水道水及び食餌の入手は適宜である。
【０１１５】
方法
全ての測定は、午前１２時から午後５時の間に実施された。マウスをこの環境に持ち込み、実験を始める少なくとも２時間前に慣らした。かれらは常に自由に食餌及び水を入手した。それぞれの用量で８匹のマウスを使用した。直腸体温測定は、直腸プローブ（PhysitempのRET2）及びデジタル体温計（Cole Parmer, Chicago USAのDigi-sense n°8528-20）を用いて記録した。プローブはそれぞれのマウスで約３．５cm挿入した。
【０１１６】
体温は、ビヒクル又はＣＢ１レセプターアンタゴニスト／インバースアゴニストのいずれかの投与の１５分前に測定した。この化合物の腹腔内又は経口投与のそれぞれ３０又は９０分後、化合物自体のあらゆる影響を評価するために直腸体温を記録した。ＣＢレセプターアンタゴニストＣＰ５５，９４０（０．３mg/kg）を直ちに静脈投与し、次に、ＣＰ５５９４０の静脈投与の２０分後、体温を再び測定した。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物のインビボ活性は、絶食動物における食餌消費を記録することによる、摂食行動を調節する能力について評価した。
【０１１８】
ラットを１日２時間食餌を入手するように訓練し、２２時間絶食させた。彼らがこのスケジュールで訓練されたとき、２時間の食餌摂取セッションで毎日取られていた食餌の量は、日々一定していた。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物の食餌摂取を低減する能力を試験するために、８匹の動物を交差試験に使用した。ラットは、床が格子のプレキシグラスボックスに個別に収容され、ケージの床の下方に紙が置かれてこぼれたものはどのようなものでも収集した。予め計量した食餌で満たされている食餌分配機（becher）を２時間与えた。食餌摂取セッションの終了時に、ラットは、ホームケージに戻された。ラットは、実験を始める前にそれぞれ計量され、２時間の食餌摂取セッションの間に消費された食餌の量が記録された。試験化合物又はビヒクルの種々の用量が、２時間の食餌摂取セッションの６０分前に経口投与された。陽性対照であるRimonabant（ＳＲ１４１７１６）をこの実験に含めた。反復測定するAnova分析を使用し、続いてステューデントのニューマン・カールス事後試験（posthoc test Student Neumann-Keuls）を使用した。食塩水処置ラットと比較して*Ｐ＜０．０５であった。
【０１２０】
更に、疾患又は障害における式（Ｉ）の化合物の有用性は、文献において報告されている動物疾患モデルで示すことができる。以下は、そのような動物疾患モデルの例である：ａ）マーモセットにおける甘い食餌摂取の低減（Behavioural Pharm, 1998, 9,179-181);ｂ）マウスにおけるショ糖及びエタノール摂取の低減（Psychopharm. 1997,132, 104-106);ｃ）ラットにおける増加した運動活性及び位置条件付け（Psychopharm. 1998,135, 324-332; Psychopharmacol 2000,151: 25-30);ｄ）マウスにおける自発歩行活性（J. Pharm. Exp. Ther. 1996,277, 586- 594);ｅ）マウスにおけるオピエート自己投与（Sci. 1999,283, 401-404）。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩は、薬剤として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で；経腸的に、例としては坐剤の剤形で；非経口的に、例としては注射用液剤又は輸液の剤形で；或いは局所的に、例としては軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【０１２２】
医薬製剤の製造は、記載された式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知であろう方法により実施することができる。
【０１２３】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、並びに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射用液剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１２４】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、並びに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、並びに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の事例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜１００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１又は幾つかの単位の１日投与量、例えば、１〜３単位の投与量で投与することができる。
【０１２６】
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
【０１２７】
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【０１２８】
実施例
ＭＳ＝質量分析；ａｑ＝aqueous（水溶液）、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＤＣＭ＝ジクロロメタン
【０１２９】
実施例１（出発材料）
実施例Ａ
２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル；臭化水素酸
エタノール５０ml中の（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チオ尿素１０ｇ（４７．１mmol）及びブロモピルビン酸エチル５．９３ml（４７．１mmol）の混合物を６０℃に１６時間加熱した。沈殿物を濾取し、少量の冷エタノールで洗浄し、乾燥させた後、標記化合物１５．７ｇ（８５．６％）を結晶質固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０８．６（ＭＨ＋、１００％）
【０１３０】
実施例Ｂ
２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル；臭化水素酸
エタノール５０ml中の４−クロロ−フェニル−チオ尿素１０ｇ（５３．５mmol）及びブロモピルビン酸エチル６．７４ml（５３．５mmol）の混合物を６０℃に１６時間加熱した。沈殿物を濾取し、少量の冷エタノールで洗浄し、乾燥させた後、標記化合物１１．５ｇ（５９．２％）を結晶質固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２．６（ＭＨ＋）
【０１３１】
実施例Ｃ
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ３０ml中の２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル；臭化水素酸２．５８ｇ（７．１mmol）、２−クロロベンゾイルクロリド１．８７ｇ（１０．７mmol）及びＮＥｔ3２．９６ml（２１．４mmol）の混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発分を蒸発させた後、残渣をＭｅＯＨに取り、ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いて溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物２．２１ｇ（７４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１．０（ＭＨ＋、１００％）
【０１３２】
実施例Ｄ
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ３０ml中の２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル；臭化水素酸２．５８ｇ（７．１mmol）、２，４−クロロベンゾイルクロリド２．２４ｇ（１０．７mmol）及びＮＥｔ3２．９６ml（２１．４mmol）の混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発分を蒸発させた後、残渣をＭｅＯＨに取り、ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いて溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物２．８１ｇ（８７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５７．１（ＭＨ＋、１００％）
【０１３３】
実施例Ｅ
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸
ジオキサン１０ml中の２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル２．２５ｇ（４．６８mmol）、酢酸２．５ml及び濃ＨＣｌ ７．５mlの混合物を６０℃に２時間加熱した。沈殿物を濾取し、ジオキサンで洗浄し、乾燥させた後、標記化合物０．５６６ｇ（２２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５３．０（ＭＨ＋、１００％）
【０１３４】
実施例Ｆ
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸
ジオキサン１０ml中の２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル２．０９ｇ（４．６８mmol）、酢酸２．５ml及び濃ＨＣｌ ７．５mlの混合物を６０℃に２時間加熱した。混合物を、アセトニトリル／水勾配を用いて溶離する逆相ＨＰＬＣによる精製に付し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物１．１ｇ（５６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９．２（ＭＨ＋、１００％）
【０１３５】
実施例Ｇ
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸
ジオキサン１０ml中の２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル２．１３ｇ（４．６８mmol）、酢酸２．５ml及び濃ＨＣｌ ７．５mlの混合物を６０℃に２時間加熱した。混合物を、アセトニトリル／水勾配を用いて溶離する逆相ＨＰＬＣによる精製に付し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物０．９５５ｇ（４８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．１（ＭＨ＋、１００％）
【０１３６】
実施例Ｈ
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸
ジオキサン１０ml中の２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル１．９７ｇ（４．６８mmol）、酢酸２．５ml及び濃ＨＣｌ ７．５mlの混合物を６０℃に２時間加熱した。混合物を、アセトニトリル／水勾配を用いて溶離する逆相ＨＰＬＣによる精製に付し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物１．０２ｇ（５６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９３．１（ＭＨ＋、１００％）
【０１３７】
実施例Ｉ
２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＭｅＯＨ５０ml中の４−クロロ−フェニル−チオ尿素５．３２ｇ（２８．５mmol）及びα−クロロピルビン酸メチル（J. Chem Soc. Perkin 1, 1982,2, 159）５．３５ｇ（３２．５mmol）の混合物を、還流下で４時間加熱し、室温に冷却し、２５％ＮＨ4ＯＨ水溶液を加えた。混合物をＤＣＭ５０mlで（３×）抽出し、合わせた有機層を水３０mlで（２×）洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＨから再結晶化させて、標記化合物５．３０ｇ（６６％）を白色の結晶として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２．７（ＭＨ＋、１００％）
【０１３８】
実施例Ｊ
２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＭｅＯＨ５０ml中の（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チオ尿素５．９７ｇ（２８．１mmol）及びα−クロロピルビン酸メチル（J. Chem Soc. Perkin 1, 1982,2, 159）５．２６ｇ（０．３２mmol）の混合物を、還流下で４時間加熱し、室温に冷却し、２５％ＮＨ4ＯＨ水溶液を加えた。混合物をＤＣＭ５０mlで（３×）抽出し、合わせた有機層を水３０mlで（２×）洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＨから再結晶化させて、標記化合物４．２３ｇ（４９％）を白色の結晶として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０９．５（ＭＨ＋、１００％）
【０１３９】
実施例Ｋ
２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ５０ml中の２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル５．１ｇ（１８mmol）及び５M ＫＯＨ水溶液１０．８mlの混合物を、５０℃に１６時間加熱した。揮発分１００mlを蒸発させた後、水１００ml及びＨＯＡｃ６mlを加え、混合物を酢酸エチル５００mlで（３×）抽出した。合わせた有機層を水２００mlで（３×）洗浄し、沈殿が始まるまで減圧下で４０℃にて濃縮した。室温に冷却した後、結晶を濾取し、酢酸エチル１０mlで（３×）洗浄し、乾燥させて、標記化合物２．１６ｇ（４４．５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５３．０（ＭＨ＋、１００％）
【０１４０】
実施例Ｌ
２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ５０ml中の２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル４．１ｇ（１２．７mmol）及び５M ＫＯＨ水溶液７．６mlの混合物を、５０℃に１６時間加熱した。揮発分１００mlを蒸発させた後、水１００ml及びＨＯＡｃ６mlを加え、混合物を酢酸エチル５００mlで（３×）抽出した。合わせた有機層を水２００mlで（３×）洗浄し、沈殿が始まるまで減圧下で４０℃にて濃縮した。室温に冷却した後、結晶を濾取し、酢酸エチル１０mlで（３×）洗浄し、乾燥させて、標記化合物２．１６ｇ（４４．５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９５．３（ＭＨ＋、１００％）
【０１４１】
実施例Ｍ
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
ＤＣＭ３０ml中の２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸２．０ｇ（７．４mmol）、２，４−ジクロロベンゾイルクロリド１．５６ml（１１．１mmol）及びＮＥｔ3３．０９ml（２２．３mmol）の混合物を室温で２時間撹拌した。全ての揮発分を除去した後、得られた黄色の泡状物を、更に精製しないで、連続する工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．０（ＭＨ＋、１００％）
【０１４２】
実施例Ｎ
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
ＤＣＭ３０ml中の２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸２．７４ｇ（９．３mmol）、２，４−ジクロロベンゾイルクロリド１．９５ml（１４mmol）及びＮＥｔ3３．８８ml（２７．９mmol）の混合物を室温で５時間撹拌し、水５０mlを加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。全ての揮発分を除去した後、残渣をＤＣＭで抽出し、減圧下で蒸発させ、無定形で明褐色の固体４．１８ｇを得て、それを更に精製しないで、連続する工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６７．２（ＭＨ＋、１００％）
【０１４３】
実施例Ｏ
２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ５１ml中の４−イソチオシアナト−１，２−ジメトキシベンゼン１０ｇ（５１．２mmol）の０℃の混合物を、ホルムアミジン塩酸塩５．１ｇ（６３．３mmol）及び１N ＮａＯＨ６３．３mlで処理し、３時間撹拌し、その後混合物を濃縮した。酢酸エチル５００ml及び水１００mlを加え、沈殿物を濾取し、乾燥させて、中間体１−［１−アミノ−メチリデン］−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チオ尿素（ＭＨ＋、２４０．２）を得て、それを更に精製しないで使用した。チオ尿素をＴＨＦ５０mlに取り、ブロモ酢酸エチル８．５５ｇ（５１．２mmol）及びＮＥｔ3１４．２mlで処理し、室温で１６時間、並びに５０℃で８時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＣＨＣｌ3で抽出した。有機層をＮａ2ＣＯ3（１M）水溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物４．０４ｇ（２６％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０９．２（ＭＨ＋、１００％）
【０１４４】
実施例Ｐ
２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ５１ml中の４−イソチオシアナト−４−クロロベンゼン１０ｇ（５１．２mmol）の０℃の混合物を、ホルムアミジン塩酸塩５．１５ｇ（６４．０２mmol）及び１N ＮａＯＨ６４mlで処理し、５時間撹拌し、その後混合物を濃縮した。酢酸エチル５００ml及び水１００mlを加え、沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて、中間体１−［１−アミノ−メチリデン］−３−（４−クロロ−フェニル）−チオ尿素（ＭＨ＋、２１３．５）を得て、それを更に精製しないで使用した。チオ尿素をＴＨＦ５０mlに取り、ブロモ酢酸エチル８．５５ｇ（５１．２mmol）及びＮＥｔ3１５．３mlで処理し、５０℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＣＨＣｌ3で抽出した。有機層をＮａ2ＣＯ3（１M）水溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．４８ｇ（２２％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２．８（ＭＨ＋、１００％）
【０１４５】
実施例Ｑ
２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸
ＴＨＦ２３．５ml中の２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル３．９ｇ（１２．７８mmol）及び５M ＫＯＨ１２．７８mlの混合物を、５５℃に２時間加熱した。ＨＣｌ水溶液で酸性化した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固した。水相から更に沈殿させた物質を濾取し、乾燥させた。標記化合物２．３９ｇ（６７％）を、ベージュ色の結晶として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７９．０（Ｍ−Ｈ、１００％）
【０１４６】
実施例Ｒ
２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸
ＴＨＦ５０ml及びＭｅＯＨ１０ml中の２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル３．０ｇ（１１．１mmol）及び５M ＫＯＨ６．７mlの混合物を、５０℃に４時間加熱し、その後濃縮した。残渣を水に取り、酢酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、酢酸エチルから再結晶化して、標記化合物２．０ｇ（７０％）を、白色の結晶として得た。（ｍ／ｅ）：２５４．９（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０１４７】
実施例Ｓ
２−（４−トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸
エタノール７０ml中の［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−チオ尿素１２．９ｇ（５４．６mmol）及びブロモピルビン酸９．３ｇ（５５．７mmol）の混合物を、６０℃に１時間加熱した。沈殿物を濾取し、少量の冷エタノールで洗浄し、乾燥させた後、標記化合物８．９ｇ（５３％）を、結晶質の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０３．１（Ｍ−Ｈ）
【０１４８】
実施例Ｔ
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ５０mL中の２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸２．０ｇ（６．６mmol）、２−クロロベンゾイルクロリド２．８７ｇ（１６．４mmol）及び炭酸カリウム０．９２ｇ（６．６mmol）の混合物を５０℃で４８時間撹拌した。揮発分を蒸発させた後、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。ｎ−ヘプタンから結晶化させて、標記化合物２．１ｇ（７２％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．０、４４３．０（Ｍ−Ｈ）
【０１４９】
実施例Ｕ
２−［（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ５０mL中の２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸２．０ｇ（６．６mmol）、２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロリド３．１７ｇ（１６．４mmol）及び炭酸カリウム０．９２ｇ（６．６mmol）の混合物を５０℃で４８時間撹拌した。揮発分を蒸発させた後、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルから結晶化させ、標記化合物３．４ｇを得て、それを更に精製しないで利用した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５９．０、４６１．０（Ｍ−Ｈ）
【０１５０】
実施例Ｖ
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ５０mL中の２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸２．０ｇ（６．６mmol）、２，４−ジクロロ−ベンゾイルクロリド３．４４ｇ（１６．４mmol）及び炭酸カリウム０．９２ｇ（６．６mmol）の混合物を５０℃で４８時間撹拌した。揮発分を蒸発させた後、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルから結晶化させ、標記化合物２．５ｇ（７９％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７４．８、４７６．８（Ｍ−Ｈ）
【０１５１】
実施例Ｗ
１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−チオ尿素
ＴＨＦ１６０mL中の４−クロロ−３−メトキシ−ベンゼンアミン（１０ｇ、６３mmol）の溶液に、ベンゾイルイソチオシアナート（８．８mL、６４mmol）を滴下により加えた。混合物を室温で４０分間撹拌し、揮発分を除去し、残渣をメタノール４００mLに溶解した。水２００mL中の炭酸カリウム（２６．３ｇ、１９０mmol）の溶液を加え、混合物を室温で９０分間撹拌した。溶媒４５０mLを除去した後、標記生成物（１３．５ｇ、９８％）を沈殿させた。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１６．０、２１８．０（Ｍ＋）
【０１５２】
実施例Ｘ
２−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸
エタノール８０ml中の１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−チオ尿素７．８ｇ（３６mmol）、及びブロモピルビン酸６．２ｇ（３６mmol）の混合物を６０℃に１時間加熱した。沈殿物を濾取し、少量の冷エタノールで洗浄し、乾燥させた後、標記化合物１０．０ｇ（９８％）を結晶質固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８３．１（Ｍ−Ｈ）
【０１５３】
実施例Ｙ
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ２５０mL中の２−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸５．０ｇ（１７mmol）、２，４−ジクロロ−ベンゾイルクロリド９．２ｇ（４４mmol）及び炭酸カリウム２．４５ｇ（１７．７mmol）の混合物を５０℃で１８時間撹拌した。揮発分を蒸発させた後、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルから結晶化させて、標記化合物５．８ｇ（７２％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５．１、４５７．１（Ｍ−Ｈ）
【０１５４】
実施例Ｚ
２−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
メタノール１４０ml中の１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−チオ尿素８．７ｇ（４０．１mmol）及びα−クロロピルビン酸メチル（J. Chem Soc. Perkin 1, 1982,2, 159）７．５ｇ（０．４４mmol）の混合物を、還流下で５時間加熱し、室温に冷却し、揮発分を除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、２５％アンモニア水溶液及び水で連続して洗浄した。水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機相をプールし、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣を、ヘプタン／酢酸エチル（１：２）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物６．２ｇ（５０％）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１３．１、３１５．１（ＭＨ＋）
【０１５５】
実施例ＡＡ
２−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ６０mL中の２−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル６．０ｇ（１９mmol）及び５M ＫＯＨ水溶液１１．５mLの混合物を５０℃に３時間加熱した。室温に冷却して、生成物のカリウム塩を沈殿させ、濾取した。この固体を水（２５０mL）及び酢酸（１２mL）の混合物に溶解し、溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機相をプールし、水で洗浄し、溶媒を除去した。残渣を、ジクロロメタン／ｎ−ヘプタン（１：１；３０mL）で撹拌し、固体を濾過により単離した。残留溶媒を真空下で除去して、標記化合物４．４ｇ（７７％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９７．１、２９９．１（Ｍ−Ｈ）
【０１５６】
実施例ＡＢ
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ２００mL中の２−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸４．３ｇ（１４mmol）、２，４−ジクロロ−塩化ベンゾイル７．５ｇ（３５mmol）及び炭酸カリウム２．０１ｇ（１４．５mmol）の混合物を５０℃で１８時間撹拌した。揮発分を蒸発させた後、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルから結晶化させ、標記化合物６．６ｇ（９７％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６９．０、４７１．０（Ｍ−Ｈ）
【０１５７】
実施例２
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【０１５８】
【化２２】
【０１５９】
ＤＣＭ３０ml中の２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル；臭化水素酸２．１８ｇ（７．１mmol）、２，４−ジクロロベンゾイルクロリド２．２４ｇ（１０．７mmol）及びＮＥｔ3２．９６ml（２１．４mmol）の混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発分を蒸発させた後、残渣をＭｅＯＨに取り、ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いて溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物０．７５ｇ（２２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１．１（ＭＨ＋、１００％）
【０１６０】
実施例３
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【０１６１】
【化２３】
【０１６２】
ＤＣＭ３０ml中の２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル；臭化水素酸２．１８ｇ（７．１mmol）、２−クロロベンゾイルクロリド１．８７ｇ（１０．７mmol）及びＮＥｔ3２．９６ml（２１．４mmol）の混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発分を蒸発させた後、残渣をＭｅＯＨに取り、ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いて溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物１．５８ｇ（５０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６．９（ＭＨ＋、１００％）
【０１６３】
実施例４
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド
【０１６４】
【化２４】
【０１６５】
ＤＭＦ１ml中の２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸３０mg（０．７mmol）、モルホリン１５．２mg（０．１７５mmol）及び１，１'−カルボニルジイミダゾール１４．８mg（０．９１mmol）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を、アセトニトリル／水勾配を用いて溶離する逆相ＨＰＬＣによる精製に付して、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物１５．４mg（４４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９６．１（ＭＨ＋、１００％）
【０１６６】
実施例４の合成について記載した手順に従って、更なる誘導体を、２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸、２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸、２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸又は２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸及び種々の市販のアミンから合成し、それには下記の実施例５〜９５が含まれる。
【０１６７】
実施例５〜９５
下記の化合物を、実施例４について記載した方法と同様にして、調製した：
【０１６８】
【表２】
【０１６９】
実施例９６
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール２−イル］−ベンズアミド
【０１７０】
【化２５】
【０１７１】
ＤＭＦ１．２ml中の２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸３２mg（０．０７mmol）、カルボニルジイミダゾール１４．８mg（０．０９１mmol）及びピロリジン１２．４mg（０．１７５mmol）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を直接、アセトニトリル／水の勾配を用いて溶離する逆相ＨＰＬＣによる精製に付し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物１３．７mg（３８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２０．１（ＭＨ＋、１００％）
【０１７２】
実施例９６の合成について記載した手順に従って、更なる誘導体を、２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸又は２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸及び種々の市販のアミンから合成し、それには下記の実施例９７〜１２４が含まれる。実施例１０２及び１１８の場合には、アミン塩酸塩を出発材料として使用して、２当量のＮＥｔ3を更に反応混合物に加えた。
【０１７３】
実施例９７〜１２４
下記の化合物を、実施例９６について記載した方法と同様にして、調製した：
【０１７４】
【表３】
【０１７５】
実施例１２５
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸ジエチルアミド
【０１７６】
【化２６】
【０１７７】
ＴＨＦ５０ml中の２−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸２．３９ｇ（８．５mmol）、２，４−ジクロロベンゾイルクロリド２．３８ml（１７mmol）及びＮＥｔ3３．３５ml（２５．６mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌し、蒸発乾固した。中間体２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸をＭＳ分析（ｍ／ｅ）：４５２．９（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）により同定し、更に精製しないで連続する工程で使用した。ＤＭＦ１．２ml中の２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸３１．７mg（０．０７mmol）、カルボニルジイミダゾール１４．８mg（０．０９１mmol）及びジエチルアミン１２．８mg（０．１７５mmol）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を直接、アセトニトリル／水の勾配を用いて溶離する逆相ＨＰＬＣによる精製に付し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物６．８mg（１９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０８．１（ＭＨ＋、１００％）
【０１７８】
実施例１２５の合成について記載した手順に従って、更なる誘導体を、２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸及び種々の市販のアミンから合成し、それには下記の実施例１２６〜１３５が含まれる。実施例１３５の場合には、アミン塩酸塩を出発材料として使用して、２当量のＮＥｔ3を更に反応混合物に加えた。
【０１７９】
実施例１２６〜１３５
下記の化合物を、実施例１２５について記載した方法と同様にして、調製した：
【０１８０】
【表４】
【０１８１】
実施例１３６
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド
【０１８２】
【化２７】
【０１８３】
ＤＣＭ３０ml中の２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸２．０ｇ（７．８mmol）、２，４−ジクロロベンゾイルクロリド１．６５ml（１１．８mmol）及びＮＥｔ3３．２７ml（２３．５mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌し、蒸発乾固した。中間体２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸をＭＳ分析（ｍ／ｅ）：４２９．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）により同定し、更に精製しないで連続する工程で使用した。ＤＭＦ１．２ml中の２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸３０mg（０．０７mmol）、カルボニルジイミダゾール１４．８mg（０．０９１mmol）及びピロリジン１２．５mg（０．１７５mmol）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を直接、アセトニトリル／水の勾配を用いて溶離する逆相ＨＰＬＣによる精製に付し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物１７．９mg（５３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８２．０（ＭＨ＋、１００％）
【０１８４】
実施例１３６の合成について記載した手順に従って、更なる誘導体を、２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸及び種々の市販のアミンから合成し、それには下記の実施例１３７〜１４６が含まれる。実施例１４３の場合には、アミン塩酸塩を出発材料として使用して、２当量のＮＥｔ3を更に反応混合物に加えた。
【０１８５】
実施例１３７〜１４６
下記の化合物を、実施例１３６について記載した方法と同様にして、調製した：
【０１８６】
【表５】
【０１８７】
実施例１４７
２，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド
【０１８８】
【化２８】
【０１８９】
ジクロロメタン１０mL中の２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸２５０mg（０．５２mmol）、ピロリジン５７μL（０．６８mmol）及び１，１'−カルボニルジイミダゾール１１０mg（０．６８mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を０．５N 塩酸に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相をプールし、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。揮発分を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：１）により精製して、標記化合物１８２mg（６５％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３０．０（ＭＨ＋）
【０１９０】
実施例１４７の合成について記載した手順に従って、更なる誘導体を、２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸、２−［（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸、２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸及び２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸から、種々の市販のアミンで合成し、それには下記の実施例１４８〜１６０が含まれる。
【０１９１】
実施例１４８〜１６０
下記の化合物を、実施例１４７について記載した方法と同様にして、調製した：
【０１９２】
【表６】
【０１９３】
実施例１６１
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］−ベンズアミド
【０１９４】
【化２９】
【０１９５】
ジクロロメタン１２mL中の２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸４００mg（０．８５mmol）、ピロリジン１０５μL（１．２７mmol）及び１，１'−カルボニルジイミダゾール１７９mg（１．１０mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を０．５N 塩酸に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相をプールし、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。揮発分を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：１）により精製して、標記化合物２７０mg（６０％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２４．１、５２６．１（ＭＨ＋）
【０１９６】
実施例１６１の合成について記載した手順に従って、更なる誘導体を、２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸から、種々の市販のアミンで合成し、それには下記の実施例１６２〜１６５が含まれる。
【０１９７】
実施例１６２〜１６５
下記の化合物を、実施例１６１について記載した方法と同様にして、調製した：
【０１９８】
【表７】
【０１９９】
製剤例
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
Povidone K30 １２．５mg １５．０mg
グリコールデンプンナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルム：
ヒドロキシプロピルメチルセロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記フィルムの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０２００】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０２０１】
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール４００ １５０．０mg
酢酸 ｐＨ５．０にするのに十分な量
注射溶剤用水 １．０mlになる量
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸を加えて、ｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、
Ｒ1は、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ又は−Ｎ（Ｒa）Ｒbであり；
Ｒaは、水素、低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ジ−ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、シクロアルキルであるか；或いは
Ｒaは、フェニル−低級アルキル残基であり、ここでフェニル部分は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより、独立して、一置換、二置換又は三置換されていてもよいか；或いは
Ｒaは、環に１又は２個の窒素原子を含有する５員又は６員芳香族複素環であり、前記芳香族複素環は、低級アルキレンにより分子の残部に結合しているか；或いは
Ｒaは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含有する、５員、６員又は７員飽和複素環であり、前記複素環は、場合により、低級アルキルにより独立して、一置換、二置換又は三置換されており；
Ｒbは、水素、低級アルキル又は低級アルコキシ−低級アルキルであるか；或いは
Ｒa及Ｒbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含有する、４員、５員又は６員の飽和又は不飽和複素環を形成し、前記複素環は、場合により、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、シアノ、ハロゲン、フェニル及び／又はベンジルにより、独立して、一置換、二置換又は三置換されており；
Ｒ2は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ3は、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはペルフルオロ−低級アルコキシにより、独立して一置換、二置換又は三置換されているフェニルであり；そして
Ｒ4は、環に１又は２個の窒素原子を場合により含有している単環式芳香族環であり、前記環は、低級アルコキシ、ハロゲン又はペルフルオロ−低級アルコキシにより、独立して一置換、二置換又は三置換されている〕で示される化合物、又は
薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２】
Ｒ1が−Ｎ（Ｒa）Ｒbであり、そしてＲa及びＲbが上記と同義である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒaが、水素、低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ジ−ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル又はシクロアルキルである、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒaが、フェニル−低級アルキル残基であり、ここでフェニル部分が、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより、独立して、一置換、二置換又は三置換されていてもよい、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒaが、環に１又は２個の窒素原子を含有する５員又は６員芳香族複素環であり、前記芳香族複素環が、低級アルキレンにより分子の残部に結合している、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒaが、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含有する、５員、６員又は７員飽和複素環であり、前記複素環が、場合により、低級アルキルにより独立して、一置換、二置換又は三置換されている、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒbが、水素又は低級アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒa及びＲbが、独立して低級アルコキシ−低級アルキルである、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒa及Ｒbが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含有する、４員、５員又は６員の飽和又は不飽和複素環を形成し、前記複素環が、場合により、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、シアノ、ハロゲン、フェニル又はベンジルにより、独立して、一置換、二置換又は三置換されている、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が、中心チアゾール環の４位で炭素原子に結合している水素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2が、中心チアゾール環の５位で炭素原子に結合している水素又は低級アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3が、ハロゲン又はペルフルオロ−低級アルコキシにより、一置換されているフェニル残基である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3が、ハロゲン又は低級アルコキシにより、独立して二置換されているフェニル残基である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4が、低級アルコキシ、ハロゲン又はペルフルオロ−低級アルコキシにより、独立して一置換又は二置換されている、ピリジル、ピリミジニル又はピラジルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ4が、低級アルコキシ、ハロゲン又はペルフルオロ−低級アルコキシにより、独立して一置換、二置換又は三置換されているフェニルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
下記：
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸ベンジルアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸ベンジルアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸３−フルオロ−ベンジルアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−フェネチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−プロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸アゼパン−１−イルアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−ペンチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸ブチル−メチル−アミド、
Ｎ−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸ジメチルアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−（Ｓ）−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−プロパ−２−イニル−アミド、
Ｎ−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（チオモルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−（Ｓ）−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（チオモルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−プロピル−アミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−（Ｓ）−−メトキシメチル−ピロリジン−ｌ−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（チオモルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−プロピル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−［２−（エチル−メチル−アミノ）−エチル］−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−イソプロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸tert−ブチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（チオモルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（３−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−（Ｓ）−エトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸tert−ブチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−（Ｒ）−シアノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチル−プロピル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−（Ｒ）−エトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸tert−ブチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−（Ｒ）−シアノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸ジエチルアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−（Ｒ）−エトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸tert−ブチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−［５−（２−（Ｒ）−シアノ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（チオモルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸エチル−プロピル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−（Ｒ）−エトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（３（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−［４−（３（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸２−tert−ブチルアミノ−エチルエステル、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、及び
薬学的に許容されうるそれらの塩
からなる群より選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
下記：
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−（Ｒ）−シアノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸tert−ブチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸tert−ブチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸２−tert−ブチルアミノ−エチルエステル、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、及び
薬学的に許容されうるそれらの塩
からなる群より選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ａ）式ＩＤ：
【化２】
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は請求項１と同義である）で示される化合物を、
下記式：
【化３】
（式中、Ｒ1は、請求項１と同義である）で示されるアルコールとカップリングさせること；又は
（ｂ）式ＩＤ：
【化４】
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は請求項１と同義である）で示される化合物を、
下記式：
Ｒ1−ＮＨ2
（式中、Ｒ1は、請求項１と同義である）で示されるアミン又はその塩とカップリングさせること；又は
（ｃ）式ＩＤ：
【化５】
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は請求項１と同義である）で示される化合物を、
下記式：
Ｒ1−ＮＨＯＨ
（式中、Ｒ1は、請求項１と同義である）で示されるヒドロキシルアミン又はその塩とカップリングさせること；又は
（ｄ）式ＩＩＢ：
【化６】
（式中、Ｒ2及びＲ4は、請求項１と同義であり、そしてＲ1は、低級アルコキシである）で示される化合物を、
下記式：
【化７】
（式中、Ｒ3は、請求項１と同義である）で示される酸塩化物と反応させること；又は
（ｅ）式ＩＩＣ：
【化８】
（式中、Ｒ2及びＲ4は請求項１と同義である）で示される化合物を、
下記式：
【化９】
（式中、Ｒ3は請求項１と同義である）で示される酸塩化物と反応させ、
続いて、中間的に構築されたベンゾイル−アミノ−チアゾール誘導体を、
下記式：
Ｒ1−ＮＨ2
（式中、Ｒ1は、請求項１と同義である）で示されるアミン又はその塩とカップリングさせるか；又は
下記式：
Ｒ1−ＮＨＯＨ
（式中、Ｒ1は請求項１と同義である）で示されるヒドロキシルアミン又はその塩とカップリングさせること、
を含む方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法により製造される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物。
【請求項２１】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質としての使用における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防の方法であって、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項２４】
ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬の調製における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
摂食障害、肥満、ＩＩ型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、神経性炎症、下痢、アルコール依存症及びニコチン依存症を含む物質乱用及び／又は依存症の治療及び／又は予防のための医薬の調製における、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
本明細書中で実質的に記載される新規化合物、プロセス、方法、並びにそのような化合物の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、
Ｒ1は、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ又は−Ｎ（Ｒa）Ｒbであり；
Ｒaは、水素、低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ジ−ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、シクロアルキルであるか；或いは
Ｒaは、フェニル−低級アルキル残基であり、ここでフェニル部分は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより、独立して、一置換、二置換又は三置換されていてもよいか；或いは
Ｒaは、環に１又は２個の窒素原子を含有する５員又は６員芳香族複素環であり、前記芳香族複素環は、低級アルキレンにより分子の残部に結合しているか；或いは
Ｒaは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含有する、５員、６員又は７員飽和複素環であり、前記複素環は、場合により、低級アルキルにより独立して、一置換、二置換又は三置換されており；
Ｒbは、水素、低級アルキル又は低級アルコキシ−低級アルキルであるか；或いは
Ｒa及Ｒbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含有する、４員、５員又は６員の飽和又は不飽和複素環を形成し、前記複素環は、場合により、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、シアノ、ハロゲン、フェニル及び／又はベンジルにより、独立して、一置換、二置換又は三置換されており；
Ｒ2は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ3は、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはペルフルオロ−低級アルコキシにより、独立して一置換、二置換又は三置換されているフェニルであり；そして
Ｒ4は、環に１又は２個の窒素原子を場合により含有している単環式芳香族環であり、前記環は、低級アルコキシ、ハロゲン又はペルフルオロ−低級アルコキシにより、独立して一置換、二置換又は三置換されている〕で示される化合物、又は
薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２】
Ｒ1が−Ｎ（Ｒa）Ｒbであり、そしてＲa及びＲbが上記と同義である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒaが、水素、低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ジ−ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル又はシクロアルキルである、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒaが、フェニル−低級アルキル残基であり、ここでフェニル部分が、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンにより、独立して、一置換、二置換又は三置換されていてもよい、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒaが、環に１又は２個の窒素原子を含有する５員又は６員芳香族複素環であり、前記芳香族複素環が、低級アルキレンにより分子の残部に結合している、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒaが、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含有する、５員、６員又は７員飽和複素環であり、前記複素環が、場合により、低級アルキルにより独立して、一置換、二置換又は三置換されている、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒbが、水素又は低級アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒa及びＲbが、独立して低級アルコキシ−低級アルキルである、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒa及Ｒbが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含有する、４員、５員又は６員の飽和又は不飽和複素環を形成し、前記複素環が、場合により、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、シアノ、ハロゲン、フェニル又はベンジルにより、独立して、一置換、二置換又は三置換されている、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が、中心チアゾール環の４位で炭素原子に結合している水素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2が、中心チアゾール環の５位で炭素原子に結合している水素又は低級アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3が、ハロゲン又はペルフルオロ−低級アルコキシにより、一置換されているフェニル残基である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3が、ハロゲン又は低級アルコキシにより、独立して二置換されているフェニル残基である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4が、低級アルコキシ、ハロゲン又はペルフルオロ−低級アルコキシにより、独立して一置換又は二置換されている、ピリジル、ピリミジニル又はピラジルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ4が、低級アルコキシ、ハロゲン又はペルフルオロ−低級アルコキシにより、独立して一置換、二置換又は三置換されているフェニルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
下記：
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸ベンジルアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸ベンジルアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸３−フルオロ−ベンジルアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−フェネチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−プロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸アゼパン−１−イルアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−ペンチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸ブチル−メチル−アミド、
Ｎ−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸ジメチルアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−（Ｓ）−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−プロパ−２−イニル−アミド、
Ｎ−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（チオモルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−（Ｓ）−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（チオモルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−プロピル−アミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−（Ｓ）−−メトキシメチル−ピロリジン−ｌ−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（チオモルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−プロピル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−［２−（エチル−メチル−アミノ）−エチル］−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−イソプロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸tert−ブチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（チオモルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（３−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−（Ｓ）−エトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸tert−ブチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−（Ｒ）−シアノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸ジエチルアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチル−プロピル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−（Ｒ）−エトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸tert−ブチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−（Ｒ）−シアノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸ジエチルアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−（Ｒ）−エトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸tert−ブチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−［５−（２−（Ｒ）−シアノ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（チオモルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸エチル−プロピル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−（Ｒ）−エトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（２−クロロ−ベンゾイル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（３（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−［４−（３（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸２−tert−ブチルアミノ−エチルエステル、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、及び
薬学的に許容されうるそれらの塩
からなる群より選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
下記：
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−（Ｒ）−シアノ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸tert−ブチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸tert−ブチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２−［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アミノ］−５−メチル−チアゾール−４−カルボン酸２−tert−ブチルアミノ−エチルエステル、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−メチル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド、及び
薬学的に許容されうるそれらの塩
からなる群より選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ａ）式ＩＤ：
【化２】
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は請求項１と同義である）で示される化合物を、
下記式：
【化３】
（式中、Ｒ1は、請求項１と同義である）で示されるアルコールとカップリングさせること；又は
（ｂ）式ＩＤ：
【化４】
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は請求項１と同義である）で示される化合物を、
下記式：
Ｒ1−ＮＨ2
（式中、Ｒ1は、請求項１と同義である）で示されるアミン又はその塩とカップリングさせること；又は
（ｃ）式ＩＤ：
【化５】
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は請求項１と同義である）で示される化合物を、
下記式：
Ｒ1−ＮＨＯＨ
（式中、Ｒ1は、請求項１と同義である）で示されるヒドロキシルアミン又はその塩とカップリングさせること；又は
（ｄ）式ＩＩＢ：
【化６】
（式中、Ｒ2及びＲ4は、請求項１と同義であり、そしてＲ1は、低級アルコキシである）で示される化合物を、
下記式：
【化７】
（式中、Ｒ3は、請求項１と同義である）で示される酸塩化物と反応させること；又は
（ｅ）式ＩＩＣ：
【化８】
（式中、Ｒ2及びＲ4は請求項１と同義である）で示される化合物を、
下記式：
【化９】
（式中、Ｒ3は請求項１と同義である）で示される酸塩化物と反応させ、
続いて、中間的に構築されたベンゾイル−アミノ−チアゾール誘導体を、
下記式：
Ｒ1−ＮＨ2
（式中、Ｒ1は、請求項１と同義である）で示されるアミン又はその塩とカップリングさせるか；又は
下記式：
Ｒ1−ＮＨＯＨ
（式中、Ｒ1は請求項１と同義である）で示されるヒドロキシルアミン又はその塩とカップリングさせること、
を含む方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法により製造される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物。
【請求項２１】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質としての使用における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防の方法であって、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項２４】
ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬の調製における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
摂食障害、肥満、ＩＩ型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、神経性炎症、下痢、アルコール依存症及びニコチン依存症を含む物質乱用及び／又は依存症の治療及び／又は予防のための医薬の調製における、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
本明細書中で実質的に記載される新規化合物、プロセス、方法、並びにそのような化合物の使用。
【公表番号】特表２００７−５１３１９３（Ｐ２００７−５１３１９３Ａ）
【公表日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４３４２６（Ｐ２００６−５４３４２６）
【出願日】平成１６年１１月２９日（２００４．１１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１３５１７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５８８８７
【国際公開日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月２９日（２００４．１１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１３５１７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５８８８７
【国際公開日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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