新規ピリミジン誘導体
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書に定義される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。本発明はまた、そのような化合物の製造の方法、それらを含有する医薬組成物、及びＥｐｈＢ４キナーゼの阻害に感受性がある腫瘍や他の増殖状態の予防又は治療に抗増殖剤として使用する医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、−ＯＲ５（ここでＲ５は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択される）、シアノ、ハロ、又は−ＮＲ６Ｒ７（ここでＲ６とＲ７は、水素、（１−２Ｃ）アルキル、又は（１−２Ｃ）アルカノイルより独立して選択される）より選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）シクロアルキル又はシクロプロピルメチル基であり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
存在するそれぞれのＲ２基は、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、又は部分式：
−Ｑ−Ｒ８
｛ここでＱは、−ＣＯ−、−ＮＲａ−、−ＮＲａ−ＣＯ−、−ＮＲａ−ＣＯＯ−、ＮＲａＣＯＮＲｂ、−ＣＯＮＲａ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−（ここでｚは、０、１、又は２である）；−ＳＯ２ＮＲａ−、及び−ＮＲａＳＯ２−より選択され、ＲａとＲｂは、水素又はメチルよりそれぞれ独立して選択され、そしてＲ８は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルである｝の基より独立して選択され；
Ｒ３は：
（ｉ）水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又はヒドロキシ；
（ｉｉ）置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、又は（２−６Ｃ）アルキニル基｛ここで任意選択の置換基は：
シアノ；
ハロ；
部分式：
−Ｗ−Ｒ９
（ここでＷは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｂＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−、−ＮＲｂＣＯＮＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲｂ−、−ＮＲｂＳＯ２−、又は−ＮＲｂＣＯＯ−より選択され；Ｒｂは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；そしてＲ９は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルより選択される）の基；
又は−ＮＲ１０Ｒ１１（ここでＲ１０とＲ１１は、水素、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、又は（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル又は（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−２Ｃ）アルキル基より独立して選択されるか又はＲ１０とＲ１１は、連結して、Ｒ１０とＲ１１が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）より選択される｝；
（ｉｉｉ）基：−ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３は、水素、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、又は（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキル（３−６Ｃ）シクロアルキル又は（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−２Ｃ）アルキル基よりそれぞれ独立して選択されるか又はＲ１２とＲ１３は、連結して、Ｒ１２とＲ１３が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝；又は
（ｉｖ）式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ１４
｛ここでＸは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｃＣＯ−、−ＣＯＮＲｃ−、−ＮＲｃＣＯＯ−、及び−ＮＲｃＳＯ２−より選択され、ここでＲｃは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；Ｒ１４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、又は（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−２Ｃ）アルキル、オキサニル、又はオキソラニル基であるか、又はＲ１４は：
−ＮＲ１５Ｒ１６
（ここでＲ１５とＲ１６は、水素、（１−２Ｃ）アルカノイル、又は（１−２Ｃ）アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１５とＲ１６は、連結して、Ｒ１５とＲ１６が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そしてどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）である｝の基より選択され；
Ｒ４は、基：−ＮＲ１７Ｒ１８｛ここで、Ｒ１７とＲ１８は、連結して、Ｒ１７とＲ１８が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝である；
但し、以下の条件に従う：
・ｎが１であり、Ｒ２が（１−２Ｃ）アルコキシであるとき、該アルコキシ基は、−ＮＲ１−基に対してパラ位又は４位に位置しない；
・ｎが１であり、Ｒ２がエトキシであるとき、該エトキシ基は、−ＮＲ１−基に対してメタ位又は３位に位置しない；
・Ｒ２が部分式：−Ｑ−Ｒ８（ここで、Ｑは−ＮＲａ−ＣＯ−であり、Ｒａは水素であり、そしてＲ８は（１−２Ｃ）アルキルである）の基であるとき、Ｒ４は、４−メチルピペラジン−１−イル基ではない］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉ：
【化２】
［式中：
Ｒ１は、−ＯＲ５（ここでＲ５は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択される）、シアノ、ハロ、又は−ＮＲ６Ｒ７（ここでＲ６とＲ７は、水素、（１−２Ｃ）アルキル、又は（１−２Ｃ）アルカノイルより独立して選択される）より選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基であり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
存在するそれぞれのＲ２基は、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、又は部分式：
−Ｑ−Ｒ８
｛ここでＱは、−ＣＯ−、−ＮＲａ−、−ＮＲａ−ＣＯ−、−ＮＲａ−ＣＯＯ−、ＮＲａＣＯＮＲｂ、−ＣＯＮＲａ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−（ここでｚは、０、１、又は２である）；−ＳＯ２ＮＲａ−、及び−ＮＲａＳＯ２−より選択され、ＲａとＲｂは、水素又はメチルよりそれぞれ独立して選択され、そしてＲ８は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルである｝の基より独立して選択され；
Ｒ３は：
（ｉ）水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又はヒドロキシ；
（ｉｉ）置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、又は（２−６Ｃ）アルキニル基｛ここで任意選択の置換基は、シアノ；ハロ；部分式：
−Ｗ−Ｒ９
（ここでＷは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｂＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−、−ＮＲｂＣＯＮＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲｂ−、−ＮＲｂＳＯ２−、又は−ＮＲｂＣＯＯ−より選択され；Ｒｂは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；そしてＲ９は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルより選択される）の基；
又は−ＮＲ１０Ｒ１１（ここでＲ１０とＲ１１は、水素又は（１−２Ｃ）アルキル基より独立して選択されるか又はＲ１０とＲ１１は、連結して、Ｒ１０とＲ１１が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）より選択される｝；
（ｉｉｉ）基：−ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルよりそれぞれ独立して選択されるか又はＲ１２とＲ１３は、連結して、Ｒ１２とＲ１３が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝；又は
（ｉｖ）式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ１４
｛ここでＸは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｃＣＯ−、−ＣＯＮＲｃ−、−ＮＲｃＣＯＯ−、及び−ＮＲｃＳＯ２−より選択され、ここでＲｃは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；Ｒ１４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基であるか、又はＲ１４は：
−ＮＲ１５Ｒ１６
（ここでＲ１５とＲ１６は、水素、（１−２Ｃ）アルカノイル、又は（１−２Ｃ）アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１５とＲ１６は、連結して、Ｒ１５とＲ１６が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そしてどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）である｝の基より選択され；
Ｒ４は、基：−ＮＲ１７Ｒ１８｛ここで、Ｒ１７とＲ１８は、連結して、Ｒ１７とＲ１８が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝である；
但し、以下の条件に従う：
・Ｒ２が（１−２Ｃ）アルコキシであるとき、該アルコキシ基は、−ＮＲ１−基に対してパラ位又は４位に位置しない；
・Ｒ２が部分式：−Ｑ−Ｒ８（ここで、Ｑは−ＮＲａ−ＣＯ−であり、Ｒａは水素であり、そしてＲ８は（１−２Ｃ）アルキルである）の基であるとき、Ｒ４は、４−メチルピペラジン−１−イル基ではない］の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＯＲ５（ここでＲ５は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択される）より選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基である、請求項１又は請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
存在するそれぞれのＲ２基が、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、又は部分式：
−Ｑ−Ｒ８
｛ここでＱは、−ＣＯ−、−ＮＲａ−ＣＯ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−（ここでｚは、０、１、又は２である）より選択され；Ｒａは、水素又はメチルより選択され、そしてＲ８は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルである｝の基より独立して選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３が基：−ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルよりそれぞれ独立して選択されるか又はＲ１２とＲ１３は、連結して、５、６又は７員の複素環式環を形成し、そしてここで、Ｒ１２とＲ１３が付く窒素原子に加えて、該環は、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカンスルホニルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４が、基：−ＮＲ１７Ｒ１｛ここで、Ｒ１７とＲ１８は、連結して、Ｒ１７とＲ１８が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい６員の複素環式環を形成し、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、又は（１−４Ｃ）アルキルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そしてどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
実施例１〜２５のいずれか１つである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールである請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールの遊離塩基型；
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールのベシラート塩；又は
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールのトシラート塩である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
結晶形である、請求項８又は請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール遊離塩基１型であり、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、特異ピークが約２θ＝７．５、２２．２、２２．７、及び２４．７°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
−ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、特異ピークが２θ＝７．５、１０．１、１１．９、１２．３、１３．０、１３．６、１５．２、１６．３、１６．６、１７．４、１８．０、１８．６、１９．０、１９．８、２０．２、２０．６、２１．１、２２．２、２２．７、２３．８、２４．２、２４．７、２５．２、２６．２、２６．７、２７．６、２８．１、２８．８、２９．４、３１．５、３２．３、３４．０、３５．６、３６．２、３７．５、及び３８．１°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール遊離塩基１型；
−ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、特異ピークが２θ＝５．６、８．７、９．５、１０．３、１１．０、１１．３、１２．９、１４．８、１５．１、１５．４、１５．９、１６．３、１７．３、１８．２、１９．０、１９．６、２０．４、２０．８、２１．１、２１．４、２２．１、２３．０、２３．７、２４．３、２４．６、２５．２、２６．１、２６．７、２７．７、２８．５、３０．１、３１．０、３１．９、及び３３．８°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールベシラート１型；又は
−ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、特異ピークが２θ＝５．６、８．６、９．８、１１．１、１６．０、１６．７、１７．３、１７．７、１８．６、２０．９、２３．３、２３．９、２６．０、及び２７．７°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールベシラート２型である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
−図Ａに示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じのＸ線粉末回折パターンを有する、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール遊離塩基１型；
−図Ｂに示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じのＸ線粉末回折パターンを有する、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールベシラート１型；又は
−図Ｃに示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じのＸ線粉末回折パターンを有する、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールベシラート２型である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩とＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤を含む医薬品。
【請求項１５】
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール、又はその医薬的に許容される塩と４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、又はその医薬的に許容される塩を含む、請求項１４に記載の医薬品。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
【請求項１７】
医薬品としての使用のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
癌の治療に使用のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、癌の治療用医薬品の製造への使用。
【請求項２０】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造の方法であって（但し、どの官能基も保護されていてもよくて、Ｌは、好適な脱離基である）、式（ＶＩＩ）：
【化３】
の化合物の式（ＶＩ）：
【化４】
の化合物との反応、そしてその後必要ならば：
（ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
（ｉｉ）どの保護基も外すこと；及び／又は
（ｉｉｉ）塩を形成することを含む、前記方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、−ＯＲ５（ここでＲ５は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択される）、シアノ、ハロ、又は−ＮＲ６Ｒ７（ここでＲ６とＲ７は、水素、（１−２Ｃ）アルキル、又は（１−２Ｃ）アルカノイルより独立して選択される）より選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）シクロアルキル又はシクロプロピルメチル基であり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
存在するそれぞれのＲ２基は、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、又は部分式：
−Ｑ−Ｒ８
｛ここでＱは、−ＣＯ−、−ＮＲａ−、−ＮＲａ−ＣＯ−、−ＮＲａ−ＣＯＯ−、ＮＲａＣＯＮＲｂ、−ＣＯＮＲａ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−（ここでｚは、０、１、又は２である）；−ＳＯ２ＮＲａ−、及び−ＮＲａＳＯ２−より選択され、ＲａとＲｂは、水素又はメチルよりそれぞれ独立して選択され、そしてＲ８は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルである｝の基より独立して選択され；
Ｒ３は：
（ｉ）水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又はヒドロキシ；
（ｉｉ）置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、又は（２−６Ｃ）アルキニル基｛ここで任意選択の置換基は：
シアノ；
ハロ；
部分式：
−Ｗ−Ｒ９
（ここでＷは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｂＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−、−ＮＲｂＣＯＮＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲｂ−、−ＮＲｂＳＯ２−、又は−ＮＲｂＣＯＯ−より選択され；Ｒｂは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；そしてＲ９は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルより選択される）の基；
又は−ＮＲ１０Ｒ１１（ここでＲ１０とＲ１１は、水素、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、又は（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル又は（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−２Ｃ）アルキル基より独立して選択されるか又はＲ１０とＲ１１は、連結して、Ｒ１０とＲ１１が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）より選択される｝；
（ｉｉｉ）基：−ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３は、水素、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、又は（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキル（３−６Ｃ）シクロアルキル又は（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−２Ｃ）アルキル基よりそれぞれ独立して選択されるか又はＲ１２とＲ１３は、連結して、Ｒ１２とＲ１３が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝；又は
（ｉｖ）式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ１４
｛ここでＸは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｃＣＯ−、−ＣＯＮＲｃ−、−ＮＲｃＣＯＯ−、及び−ＮＲｃＳＯ２−より選択され、ここでＲｃは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；Ｒ１４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、又は（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−２Ｃ）アルキル、オキサニル、又はオキソラニル基であるか、又はＲ１４は：
−ＮＲ１５Ｒ１６
（ここでＲ１５とＲ１６は、水素、（１−２Ｃ）アルカノイル、又は（１−２Ｃ）アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１５とＲ１６は、連結して、Ｒ１５とＲ１６が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そしてどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）である｝の基より選択され；
Ｒ４は、基：−ＮＲ１７Ｒ１８｛ここで、Ｒ１７とＲ１８は、連結して、Ｒ１７とＲ１８が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝である；
但し、以下の条件に従う：
・ｎが１であり、Ｒ２が（１−２Ｃ）アルコキシであるとき、該アルコキシ基は、−ＮＲ１−基に対してパラ位又は４位に位置しない；
・ｎが１であり、Ｒ２がエトキシであるとき、該エトキシ基は、−ＮＲ１−基に対してメタ位又は３位に位置しない；
・Ｒ２が部分式：−Ｑ−Ｒ８（ここで、Ｑは−ＮＲａ−ＣＯ−であり、Ｒａは水素であり、そしてＲ８は（１−２Ｃ）アルキルである）の基であるとき、Ｒ４は、４−メチルピペラジン−１−イル基ではない］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉ：
【化２】
［式中：
Ｒ１は、−ＯＲ５（ここでＲ５は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択される）、シアノ、ハロ、又は−ＮＲ６Ｒ７（ここでＲ６とＲ７は、水素、（１−２Ｃ）アルキル、又は（１−２Ｃ）アルカノイルより独立して選択される）より選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基であり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
存在するそれぞれのＲ２基は、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、又は部分式：
−Ｑ−Ｒ８
｛ここでＱは、−ＣＯ−、−ＮＲａ−、−ＮＲａ−ＣＯ−、−ＮＲａ−ＣＯＯ−、ＮＲａＣＯＮＲｂ、−ＣＯＮＲａ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−（ここでｚは、０、１、又は２である）；−ＳＯ２ＮＲａ−、及び−ＮＲａＳＯ２−より選択され、ＲａとＲｂは、水素又はメチルよりそれぞれ独立して選択され、そしてＲ８は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルである｝の基より独立して選択され；
Ｒ３は：
（ｉ）水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又はヒドロキシ；
（ｉｉ）置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、又は（２−６Ｃ）アルキニル基｛ここで任意選択の置換基は、シアノ；ハロ；部分式：
−Ｗ−Ｒ９
（ここでＷは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｂＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−、−ＮＲｂＣＯＮＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲｂ−、−ＮＲｂＳＯ２−、又は−ＮＲｂＣＯＯ−より選択され；Ｒｂは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；そしてＲ９は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルより選択される）の基；
又は−ＮＲ１０Ｒ１１（ここでＲ１０とＲ１１は、水素又は（１−２Ｃ）アルキル基より独立して選択されるか又はＲ１０とＲ１１は、連結して、Ｒ１０とＲ１１が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）より選択される｝；
（ｉｉｉ）基：−ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルよりそれぞれ独立して選択されるか又はＲ１２とＲ１３は、連結して、Ｒ１２とＲ１３が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝；又は
（ｉｖ）式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ１４
｛ここでＸは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１、又は２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｃＣＯ−、−ＣＯＮＲｃ−、−ＮＲｃＣＯＯ−、及び−ＮＲｃＳＯ２−より選択され、ここでＲｃは、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択され；Ｒ１４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基であるか、又はＲ１４は：
−ＮＲ１５Ｒ１６
（ここでＲ１５とＲ１６は、水素、（１−２Ｃ）アルカノイル、又は（１−２Ｃ）アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ１５とＲ１６は、連結して、Ｒ１５とＲ１６が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そしてどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい）である｝の基より選択され；
Ｒ４は、基：−ＮＲ１７Ｒ１８｛ここで、Ｒ１７とＲ１８は、連結して、Ｒ１７とＲ１８が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し、ここで存在するどのＳ原子も、酸化されてＳＯ及びＳＯ２基を形成してもよく、そしてここで該環中に存在するどの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、又はジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝である；
但し、以下の条件に従う：
・Ｒ２が（１−２Ｃ）アルコキシであるとき、該アルコキシ基は、−ＮＲ１−基に対してパラ位又は４位に位置しない；
・Ｒ２が部分式：−Ｑ−Ｒ８（ここで、Ｑは−ＮＲａ−ＣＯ−であり、Ｒａは水素であり、そしてＲ８は（１−２Ｃ）アルキルである）の基であるとき、Ｒ４は、４−メチルピペラジン−１−イル基ではない］の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＯＲ５（ここでＲ５は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルより選択される）より選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基である、請求項１又は請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
存在するそれぞれのＲ２基が、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、又は部分式：
−Ｑ−Ｒ８
｛ここでＱは、−ＣＯ−、−ＮＲａ−ＣＯ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−（ここでｚは、０、１、又は２である）より選択され；Ｒａは、水素又はメチルより選択され、そしてＲ８は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルである｝の基より独立して選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３が基：−ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２とＲ１３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルよりそれぞれ独立して選択されるか又はＲ１２とＲ１３は、連結して、５、６又は７員の複素環式環を形成し、そしてここで、Ｒ１２とＲ１３が付く窒素原子に加えて、該環は、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカンスルホニルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そして該環中に存在するどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４が、基：−ＮＲ１７Ｒ１｛ここで、Ｒ１７とＲ１８は、連結して、Ｒ１７とＲ１８が付く窒素原子に加えて、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を含んでもよい６員の複素環式環を形成し、そしてここで該環は、どの利用可能な炭素原子上でも、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、又は（１−４Ｃ）アルキルより選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、そしてどの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、又は（１−４Ｃ）アルカノイルによって置換されていてもよい｝である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
実施例１〜２５のいずれか１つである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールである請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールの遊離塩基型；
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールのベシラート塩；又は
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールのトシラート塩である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
結晶形である、請求項８又は請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール遊離塩基１型であり、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、特異ピークが約２θ＝７．５、２２．２、２２．７、及び２４．７°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
−ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、特異ピークが２θ＝７．５、１０．１、１１．９、１２．３、１３．０、１３．６、１５．２、１６．３、１６．６、１７．４、１８．０、１８．６、１９．０、１９．８、２０．２、２０．６、２１．１、２２．２、２２．７、２３．８、２４．２、２４．７、２５．２、２６．２、２６．７、２７．６、２８．１、２８．８、２９．４、３１．５、３２．３、３４．０、３５．６、３６．２、３７．５、及び３８．１°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール遊離塩基１型；
−ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、特異ピークが２θ＝５．６、８．７、９．５、１０．３、１１．０、１１．３、１２．９、１４．８、１５．１、１５．４、１５．９、１６．３、１７．３、１８．２、１９．０、１９．６、２０．４、２０．８、２１．１、２１．４、２２．１、２３．０、２３．７、２４．３、２４．６、２５．２、２６．１、２６．７、２７．７、２８．５、３０．１、３１．０、３１．９、及び３３．８°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールベシラート１型；又は
−ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、特異ピークが２θ＝５．６、８．６、９．８、１１．１、１６．０、１６．７、１７．３、１７．７、１８．６、２０．９、２３．３、２３．９、２６．０、及び２７．７°にあるＸ線粉末回折パターンを有する、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールベシラート２型である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
−図Ａに示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じのＸ線粉末回折パターンを有する、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール遊離塩基１型；
−図Ｂに示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じのＸ線粉末回折パターンを有する、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールベシラート１型；又は
−図Ｃに示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じのＸ線粉末回折パターンを有する、［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノールベシラート２型である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩とＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤を含む医薬品。
【請求項１５】
［３−［［２−［（３，５−ジモルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール、又はその医薬的に許容される塩と４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、又はその医薬的に許容される塩を含む、請求項１４に記載の医薬品。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
【請求項１７】
医薬品としての使用のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
癌の治療に使用のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、癌の治療用医薬品の製造への使用。
【請求項２０】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造の方法であって（但し、どの官能基も保護されていてもよくて、Ｌは、好適な脱離基である）、式（ＶＩＩ）：
【化３】
の化合物の式（ＶＩ）：
【化４】
の化合物との反応、そしてその後必要ならば：
（ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
（ｉｉ）どの保護基も外すこと；及び／又は
（ｉｉｉ）塩を形成することを含む、前記方法。
【公表番号】特表２０１０−５２０１８７（Ｐ２０１０−５２０１８７Ａ）
【公表日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５１２６０（Ｐ２００９−５５１２６０）
【出願日】平成２０年２月２７日（２００８．２．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０００６３８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０４７５４
【国際公開日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月２７日（２００８．２．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０００６３８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０４７５４
【国際公開日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
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