新規化合物およびその標的に関する組成物および方法
【課題】新規化学化合物、その標的を発見する方法、およびそれらの治療的用途に関する。
【解決手段】ベンゾジアゼピン誘導体、ならびに、プログラム細胞死プロセスの誤調節、自己免疫、炎症、および過増殖などに関連した多くの状態を治療するための治療的物質としてベンゾジアゼピン誘導体を使用する方法を提供する。研究、化合物スクリーニング、および診断に使用できる、新規化合物の提供につながる。これらの新規化合物の使用、ならびに特定の生物学的応答を誘発する公知の化合物（例えば、特定の標的分子に結合するおよび/または特定の細胞的事象を引き起こす化合物）の使用も可能となる。
【解決手段】ベンゾジアゼピン誘導体、ならびに、プログラム細胞死プロセスの誤調節、自己免疫、炎症、および過増殖などに関連した多くの状態を治療するための治療的物質としてベンゾジアゼピン誘導体を使用する方法を提供する。研究、化合物スクリーニング、および診断に使用できる、新規化合物の提供につながる。これらの新規化合物の使用、ならびに特定の生物学的応答を誘発する公知の化合物（例えば、特定の標的分子に結合するおよび/または特定の細胞的事象を引き起こす化合物）の使用も可能となる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む、細胞死を調節する方法：
a）以下を提供する工程：
i）ミトコンドリアを有する標的細胞；
ii）下式を含む組成物：
（RおよびSの鏡像異性体の両方およびラセミ混合物を含む）
（式中、R1、R2、R3、およびR4は、水素；CH3；少なくとも1個の炭素を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のヒドロキシサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のチオールサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、アルデヒドサブグループを末端基とする、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のケトンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、カルボン酸サブグループを末端基とする、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアミドサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアシル基を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個の窒素含有部分を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアミンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のエーテルサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のハロゲンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なく2個の炭素原子および少なくとも1個のニトロニウムサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され、
式中、R5はOH、NO2、OR'からなる群より選択され、
R'は、少なくとも1個の炭素を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のヒドロキシサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のチオールサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、アルデヒドサブグループを末端基とする、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のケトンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、カルボン酸サブグループを末端基とする、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアミドサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアシル基を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個の窒素含有部分を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアミンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のハロゲンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のニトロニウムサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；式中、R6は、水素、NO2、Cl、F、Br、I、SR'、およびNR'2からなる群より選択され；R'はR5と同様に定義され、
式中、R7は、水素；少なくとも2個の炭素を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され、
式中、R8は、7個以上の非水素原子を含む任意の化学基を含むベンゼンよりも大きな脂肪族環基である）、
b）該組成物がオリゴマイシン感受性付与タンパク質に結合し該細胞内のスーパーオキシドレベルを増大させるかまたは細胞ATPレベルを変化させる条件下で、該細胞を該組成物に曝露する工程。
【請求項２】
標的細胞がインビトロ細胞である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
標的細胞がインビボ細胞である、請求項1記載の方法。
【請求項４】
標的細胞がエクスビボ細胞である、請求項1記載の方法。
【請求項５】
標的細胞が癌細胞である、請求項1記載の方法。
【請求項６】
標的細胞が、B細胞、T細胞、および顆粒球からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項７】
薬剤がベンゾジアゼピンまたはベンゾジオン誘導体を含む、請求項1記載の方法。
【請求項８】
組成物が以下を含む、請求項1記載の方法：
（式中、R1はナフタルアラニン；フェノール；1-ナフタレノール；2-ナフタレノール；
およびキノリンからなる群より選択され、
式中、R2は、
からなる群より選択され；
式中、R1およびR2にはRまたはSの鏡像異性体の両方およびラセミ混合物が含まれる）。
【請求項９】
曝露する工程によって標的細胞の細胞死が増大する、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
下式を含む組成物：
（式中、R1はナフタルアラニン；フェノール；1-ナフタレノール；2-ナフタレノール；
およびキノリンからなる群より選択され、
式中、R2は、
からなる群より選択され；
式中、R1およびR2にはRまたはSの鏡像異性体の両方およびラセミ混合物が含まれる）。
【請求項１１】
下式を含む組成物：
（式中、R1はH、アルキル、または置換アルキルからなる群より選択され；R2は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、低級アルキル、置換アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシアミノ、1〜8個の炭素および1〜20個の水素を有する脂肪族基、同様な大きさの置換脂肪族基、10個未満の炭素原子からなる環状脂肪族基、置換環状脂肪族基、アリール、ヘテロ環基からなる群より選択され；R3はH、アルキル、または置換アルキルからなる群より選択され、最大でも1つの置換基がヒドロキシサブグループであり；R4は、
からなる群より選択され、式中、n＝0〜5であり；R1、R2、R3、およびR4にはRまたはSの鏡像異性体の両方およびラセミ混合物が含まれる）。
【請求項１２】
a）オリゴマイシン付与タンパク質に結合する化合物；および
b）レスベラトロール、ピセタノール、エストロゲン、ランソプラゾールの群から選択される薬剤
を含む薬学的組成物。
【請求項１３】
以下を含む、細胞死を調節する方法：
a）被験者および
（式中、Rは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、低級アルキル、置換アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシアミノ、1〜8個の炭素および1〜20個の水素を有する脂肪族基、同様な大きさの置換脂肪族基、10個未満の炭素原子からなる環状脂肪族基、置換環状脂肪族基、アリール、ヘテロ環基からなる群より選択される）
からなる群より選択される式を含む組成物を提供する工程、ならびに
b）該組成物を該被験者に投与する工程。
【請求項１４】
以下を含む、細胞の増殖を調節する方法：
a）被験者および
（式中、Rは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、低級アルキル、置換アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシアミノ、1〜8個の炭素および1〜20個の水素を有する脂肪族基、同様な大きさの置換脂肪族基、10個未満の炭素原子からなる環状脂肪族基、置換環状脂肪族基、アリール、およびヘテロ環基からなる群より選択される）
からなる群より選択される式を含む組成物を提供する工程、ならびに
b）該組成物を該被験者に投与する工程。
【請求項１５】
下式を含む薬剤を含む薬学的組成物を含む薬物溶離ステント媒質を含む、組成物：
（RおよびSの鏡像異性体の両方およびラセミ混合物を含む）
（式中、R1、R2、R3、およびR4は、水素；CH3；少なくとも1個の炭素を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のヒドロキシサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のチオールサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、アルデヒドサブグループを末端基とする、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のケトンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、カルボン酸サブグループを末端基とする、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアミドサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアシル基を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個の窒素含有部分を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアミンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のエーテルサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のハロゲンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なく2個の炭素原子および少なくとも1個のニトロニウムサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され、
式中、R5はOH、NO2、OR'からなる群より選択され、
R'は、少なくとも1個の炭素を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のヒドロキシサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のチオールサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、アルデヒドサブグループを末端基とする、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のケトンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、カルボン酸サブグループを末端基とする、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアミドサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアシル基を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個の窒素含有部分を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアミンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のハロゲンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のニトロニウムサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；式中、R6は、水素、NO2、Cl、F、Br、I、SR'、およびNR'2からなる群より選択され、R'はR5と同様に定義され、
式中、R7は、水素；少なくとも2個の炭素を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され、
式中、R8は、7個以上の非水素原子を含む任意の化学基を含むベンゼンよりも大きな脂肪族環基であって、アリールまたは脂肪族環基である）。
【請求項１６】
被験者の血管を請求項15記載の組成物に曝露する工程を含む、血管を治療するための方法。
【請求項１７】
血管が閉塞された血管である、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
血管が心臓血管である、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
以下を含む、細胞死を調節する方法：
a）被験者および下式を含む組成物を提供する工程：
（RおよびSの鏡像異性体の両方およびラセミ混合物を含む）
（式中、R1、R2、R3、およびR4は、水素；CH3；少なくとも1個の炭素を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のヒドロキシサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のチオールサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、アルデヒドサブグループを末端基とする、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のケトンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、カルボン酸サブグループを末端基とする、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアミドサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアシル基を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個の窒素含有部分を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアミンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のエーテルサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のハロゲンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なく2個の炭素原子および少なくとも1個のニトロニウムサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され、
式中、R5はOH、NO2、OR'からなる群より選択され、
R'は、少なくとも1個の炭素を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のヒドロキシサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のチオールサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、アルデヒドサブグループを末端基とする、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のケトンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、カルボン酸サブグループを末端基とする、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアミドサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアシル基を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個の窒素含有部分を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアミンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のハロゲンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のニトロニウムサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；R6は、水素、NO2、Cl、F、Br、I、SR'、およびNR'2からなる群より選択され、R'はR5と同様に定義され、
式中、R7は、水素；少なくとも2個の炭素を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され、
式中、R8は、7個以上の非水素原子を含む任意の化学基を含むベンゼンよりも大きな脂肪族環基である）
b）該組成物を該被験者に投与する工程。
【請求項２０】
以下を含む、治療用組成物を同定する方法：
a）i）ミトコンドリアF1F0-ATPアーゼを含む試料、および
ii）F1F0-ATPアーゼ阻害剤の候補物質を提供する工程；
b）該阻害剤を該試料に接触させる工程；
c）該ミトコンドリアF1F0-ATPアーゼのkcat/Kmを測定する工程；および
d）F1F0-ATPアーゼ-基質複合体に優先的に結合し、該ミトコンドリアF1F0-ATPアーゼの結合に応じて、該ミトコンドリアF1F0-ATPアーゼのkcat/Kmを変化させない、該組成物を治療用組成物として選択する工程。
【請求項２１】
e）選択された組成物を動物内で試験し、低毒性および自己免疫疾患の治療能力を同定する工程をさらに含む、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
試料がミトコンドリアをさらに含む、請求項20記載の方法。
【請求項２３】
F1F0-ATPアーゼが純粋な酵素である、請求項20記載の方法。
【請求項２４】
F1F0-ATPアーゼが亜ミトコンドリア粒子内に位置する、請求項20記載の方法。
【請求項２５】
kcat/Km比が、ATP濃度および阻害剤濃度の関数として、ATP加水分解速度またはATP合成速度の決定によって測定される、請求項20記載の方法。
【請求項２６】
kcat/Km比が、Km、Vmax、および酵素濃度から算出される、請求項20記載の方法。
【請求項２７】
選択された組成物が、高基質濃度で高い阻害活性を有し、低基質濃度で低い活性を有する、請求項20記載の方法。
【請求項２８】
a）被験者、およびミトコンドリアF1F0-ATPアーゼ-基質複合体に結合可能であるがF1F0-ATPアーゼのkcat/Km比を変化させない組成物を提供する工程；
b）該組成物を該被験者に投与する工程；
を含む、自己免疫疾患を治療する方法。
【請求項１】
以下を含む、細胞死を調節する方法：
a）以下を提供する工程：
i）ミトコンドリアを有する標的細胞；
ii）下式を含む組成物：
（RおよびSの鏡像異性体の両方およびラセミ混合物を含む）
（式中、R1、R2、R3、およびR4は、水素；CH3；少なくとも1個の炭素を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のヒドロキシサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のチオールサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、アルデヒドサブグループを末端基とする、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のケトンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、カルボン酸サブグループを末端基とする、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアミドサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアシル基を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個の窒素含有部分を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアミンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のエーテルサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のハロゲンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なく2個の炭素原子および少なくとも1個のニトロニウムサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され、
式中、R5はOH、NO2、OR'からなる群より選択され、
R'は、少なくとも1個の炭素を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のヒドロキシサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のチオールサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、アルデヒドサブグループを末端基とする、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のケトンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、カルボン酸サブグループを末端基とする、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアミドサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアシル基を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個の窒素含有部分を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアミンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のハロゲンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のニトロニウムサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；式中、R6は、水素、NO2、Cl、F、Br、I、SR'、およびNR'2からなる群より選択され；R'はR5と同様に定義され、
式中、R7は、水素；少なくとも2個の炭素を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され、
式中、R8は、7個以上の非水素原子を含む任意の化学基を含むベンゼンよりも大きな脂肪族環基である）、
b）該組成物がオリゴマイシン感受性付与タンパク質に結合し該細胞内のスーパーオキシドレベルを増大させるかまたは細胞ATPレベルを変化させる条件下で、該細胞を該組成物に曝露する工程。
【請求項２】
標的細胞がインビトロ細胞である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
標的細胞がインビボ細胞である、請求項1記載の方法。
【請求項４】
標的細胞がエクスビボ細胞である、請求項1記載の方法。
【請求項５】
標的細胞が癌細胞である、請求項1記載の方法。
【請求項６】
標的細胞が、B細胞、T細胞、および顆粒球からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項７】
薬剤がベンゾジアゼピンまたはベンゾジオン誘導体を含む、請求項1記載の方法。
【請求項８】
組成物が以下を含む、請求項1記載の方法：
（式中、R1はナフタルアラニン；フェノール；1-ナフタレノール；2-ナフタレノール；
およびキノリンからなる群より選択され、
式中、R2は、
からなる群より選択され；
式中、R1およびR2にはRまたはSの鏡像異性体の両方およびラセミ混合物が含まれる）。
【請求項９】
曝露する工程によって標的細胞の細胞死が増大する、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
下式を含む組成物：
（式中、R1はナフタルアラニン；フェノール；1-ナフタレノール；2-ナフタレノール；
およびキノリンからなる群より選択され、
式中、R2は、
からなる群より選択され；
式中、R1およびR2にはRまたはSの鏡像異性体の両方およびラセミ混合物が含まれる）。
【請求項１１】
下式を含む組成物：
（式中、R1はH、アルキル、または置換アルキルからなる群より選択され；R2は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、低級アルキル、置換アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシアミノ、1〜8個の炭素および1〜20個の水素を有する脂肪族基、同様な大きさの置換脂肪族基、10個未満の炭素原子からなる環状脂肪族基、置換環状脂肪族基、アリール、ヘテロ環基からなる群より選択され；R3はH、アルキル、または置換アルキルからなる群より選択され、最大でも1つの置換基がヒドロキシサブグループであり；R4は、
からなる群より選択され、式中、n＝0〜5であり；R1、R2、R3、およびR4にはRまたはSの鏡像異性体の両方およびラセミ混合物が含まれる）。
【請求項１２】
a）オリゴマイシン付与タンパク質に結合する化合物；および
b）レスベラトロール、ピセタノール、エストロゲン、ランソプラゾールの群から選択される薬剤
を含む薬学的組成物。
【請求項１３】
以下を含む、細胞死を調節する方法：
a）被験者および
（式中、Rは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、低級アルキル、置換アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシアミノ、1〜8個の炭素および1〜20個の水素を有する脂肪族基、同様な大きさの置換脂肪族基、10個未満の炭素原子からなる環状脂肪族基、置換環状脂肪族基、アリール、ヘテロ環基からなる群より選択される）
からなる群より選択される式を含む組成物を提供する工程、ならびに
b）該組成物を該被験者に投与する工程。
【請求項１４】
以下を含む、細胞の増殖を調節する方法：
a）被験者および
（式中、Rは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、低級アルキル、置換アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシアミノ、1〜8個の炭素および1〜20個の水素を有する脂肪族基、同様な大きさの置換脂肪族基、10個未満の炭素原子からなる環状脂肪族基、置換環状脂肪族基、アリール、およびヘテロ環基からなる群より選択される）
からなる群より選択される式を含む組成物を提供する工程、ならびに
b）該組成物を該被験者に投与する工程。
【請求項１５】
下式を含む薬剤を含む薬学的組成物を含む薬物溶離ステント媒質を含む、組成物：
（RおよびSの鏡像異性体の両方およびラセミ混合物を含む）
（式中、R1、R2、R3、およびR4は、水素；CH3；少なくとも1個の炭素を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のヒドロキシサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のチオールサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、アルデヒドサブグループを末端基とする、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のケトンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、カルボン酸サブグループを末端基とする、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアミドサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアシル基を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個の窒素含有部分を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアミンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のエーテルサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のハロゲンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なく2個の炭素原子および少なくとも1個のニトロニウムサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され、
式中、R5はOH、NO2、OR'からなる群より選択され、
R'は、少なくとも1個の炭素を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のヒドロキシサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のチオールサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、アルデヒドサブグループを末端基とする、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のケトンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、カルボン酸サブグループを末端基とする、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアミドサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアシル基を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個の窒素含有部分を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアミンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のハロゲンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のニトロニウムサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；式中、R6は、水素、NO2、Cl、F、Br、I、SR'、およびNR'2からなる群より選択され、R'はR5と同様に定義され、
式中、R7は、水素；少なくとも2個の炭素を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され、
式中、R8は、7個以上の非水素原子を含む任意の化学基を含むベンゼンよりも大きな脂肪族環基であって、アリールまたは脂肪族環基である）。
【請求項１６】
被験者の血管を請求項15記載の組成物に曝露する工程を含む、血管を治療するための方法。
【請求項１７】
血管が閉塞された血管である、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
血管が心臓血管である、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
以下を含む、細胞死を調節する方法：
a）被験者および下式を含む組成物を提供する工程：
（RおよびSの鏡像異性体の両方およびラセミ混合物を含む）
（式中、R1、R2、R3、およびR4は、水素；CH3；少なくとも1個の炭素を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のヒドロキシサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のチオールサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、アルデヒドサブグループを末端基とする、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のケトンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、カルボン酸サブグループを末端基とする、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアミドサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアシル基を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個の窒素含有部分を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアミンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のエーテルサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のハロゲンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なく2個の炭素原子および少なくとも1個のニトロニウムサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され、
式中、R5はOH、NO2、OR'からなる群より選択され、
R'は、少なくとも1個の炭素を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のヒドロキシサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のチオールサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、アルデヒドサブグループを末端基とする、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のケトンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、カルボン酸サブグループを末端基とする、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアミドサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアシル基を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個の窒素含有部分を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のアミンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のハロゲンサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素および少なくとも1個のニトロニウムサブグループを有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；R6は、水素、NO2、Cl、F、Br、I、SR'、およびNR'2からなる群より選択され、R'はR5と同様に定義され、
式中、R7は、水素；少なくとも2個の炭素を有する、直鎖状または分岐状の、飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され、
式中、R8は、7個以上の非水素原子を含む任意の化学基を含むベンゼンよりも大きな脂肪族環基である）
b）該組成物を該被験者に投与する工程。
【請求項２０】
以下を含む、治療用組成物を同定する方法：
a）i）ミトコンドリアF1F0-ATPアーゼを含む試料、および
ii）F1F0-ATPアーゼ阻害剤の候補物質を提供する工程；
b）該阻害剤を該試料に接触させる工程；
c）該ミトコンドリアF1F0-ATPアーゼのkcat/Kmを測定する工程；および
d）F1F0-ATPアーゼ-基質複合体に優先的に結合し、該ミトコンドリアF1F0-ATPアーゼの結合に応じて、該ミトコンドリアF1F0-ATPアーゼのkcat/Kmを変化させない、該組成物を治療用組成物として選択する工程。
【請求項２１】
e）選択された組成物を動物内で試験し、低毒性および自己免疫疾患の治療能力を同定する工程をさらに含む、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
試料がミトコンドリアをさらに含む、請求項20記載の方法。
【請求項２３】
F1F0-ATPアーゼが純粋な酵素である、請求項20記載の方法。
【請求項２４】
F1F0-ATPアーゼが亜ミトコンドリア粒子内に位置する、請求項20記載の方法。
【請求項２５】
kcat/Km比が、ATP濃度および阻害剤濃度の関数として、ATP加水分解速度またはATP合成速度の決定によって測定される、請求項20記載の方法。
【請求項２６】
kcat/Km比が、Km、Vmax、および酵素濃度から算出される、請求項20記載の方法。
【請求項２７】
選択された組成物が、高基質濃度で高い阻害活性を有し、低基質濃度で低い活性を有する、請求項20記載の方法。
【請求項２８】
a）被験者、およびミトコンドリアF1F0-ATPアーゼ-基質複合体に結合可能であるがF1F0-ATPアーゼのkcat/Km比を変化させない組成物を提供する工程；
b）該組成物を該被験者に投与する工程；
を含む、自己免疫疾患を治療する方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４Ａ−１】
【図４Ａ−２】
【図４Ａ−３】
【図４Ａ−４】
【図４Ａ−５】
【図４Ａ−６】
【図４Ａ−７】
【図４Ａ−８】
【図４Ｂ−１】
【図４Ｂ−２】
【図４Ｂ−３】
【図４Ｂ−４】
【図４Ｂ−５】
【図４Ｂ−６】
【図４Ｂ−７】
【図４Ｂ−８】
【図４Ｂ−９】
【図４Ｂ−１０】
【図４Ｂ−１１】
【図４Ｂ−１２】
【図４Ｂ−１３】
【図４Ｃ−１】
【図４Ｃ−２】
【図４Ｃ−３】
【図４Ｃ−４】
【図４Ｃ−５】
【図４Ｃ−６】
【図４Ｃ−７】
【図４Ｃ−８】
【図４Ｃ−９】
【図４Ｃ−１０】
【図４Ｃ−１１】
【図４Ｃ−１２】
【図４Ｃ−１３】
【図４Ｃ−１４】
【図４Ｃ−１５】
【図４Ｄ−１】
【図４Ｄ−２】
【図４Ｄ−３】
【図４Ｄ−４】
【図４Ｄ−５】
【図４Ｄ−６】
【図４Ｄ−７】
【図４Ｄ−８】
【図４Ｄ−９】
【図４Ｄ−１０】
【図４Ｄ−１１】
【図４Ｄ−１２】
【図２】
【図３】
【図４Ａ−１】
【図４Ａ−２】
【図４Ａ−３】
【図４Ａ−４】
【図４Ａ−５】
【図４Ａ−６】
【図４Ａ−７】
【図４Ａ−８】
【図４Ｂ−１】
【図４Ｂ−２】
【図４Ｂ−３】
【図４Ｂ−４】
【図４Ｂ−５】
【図４Ｂ−６】
【図４Ｂ−７】
【図４Ｂ−８】
【図４Ｂ−９】
【図４Ｂ−１０】
【図４Ｂ−１１】
【図４Ｂ−１２】
【図４Ｂ−１３】
【図４Ｃ−１】
【図４Ｃ−２】
【図４Ｃ−３】
【図４Ｃ−４】
【図４Ｃ−５】
【図４Ｃ−６】
【図４Ｃ−７】
【図４Ｃ−８】
【図４Ｃ−９】
【図４Ｃ−１０】
【図４Ｃ−１１】
【図４Ｃ−１２】
【図４Ｃ−１３】
【図４Ｃ−１４】
【図４Ｃ−１５】
【図４Ｄ−１】
【図４Ｄ−２】
【図４Ｄ−３】
【図４Ｄ−４】
【図４Ｄ−５】
【図４Ｄ−６】
【図４Ｄ−７】
【図４Ｄ−８】
【図４Ｄ−９】
【図４Ｄ−１０】
【図４Ｄ−１１】
【図４Ｄ−１２】
【公開番号】特開２０１２−１０７０２２（Ｐ２０１２−１０７０２２Ａ）
【公開日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１８８１（Ｐ２０１２−１８８１）
【出願日】平成２４年１月１０日（２０１２．１．１０）
【分割の表示】特願２００６−５３２５２２（Ｐ２００６−５３２５２２）の分割
【原出願日】平成１６年４月３０日（２００４．４．３０）
【出願人】（５１００４１１４２）ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン (20)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年１月１０日（２０１２．１．１０）
【分割の表示】特願２００６−５３２５２２（Ｐ２００６−５３２５２２）の分割
【原出願日】平成１６年４月３０日（２００４．４．３０）
【出願人】（５１００４１１４２）ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン (20)
【Ｆターム（参考）】
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