新規化合物
【課題】サイトカイン抑制性抗炎症薬である化合物、すなわち、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼの阻害能を有する化合物の提供。
【解決手段】化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）
【解決手段】化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
(式中、Ｒ１は置換フェニルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素を除き、全て、１回または複数回、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)、シアノ、ニトロ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳＨ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(＝ＮＯＲ６)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ７で置換されていてよく、あるいは、Ｒ２は基Ｘ１(ＣＲ１０Ｒ２０)ｑＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)、またはＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)であり；
Ａ１はＣ１−１０アルキル；
Ａ２はＣ１−１０アルキル；
Ａ３は水素またはＣ１−１０アルキル；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であり、該基は、１回または複数回、独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、 (ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳＨ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ７により置換されていてよい；
Ｒ４およびＲ１４はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、またはアリール−Ｃ１−４アルキルであり、水素を除き、すべて、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキル；アルデヒド；アミド；ＮＲ４’Ｒ１４’、ここで、Ｒ４’およびＲ１４’は独立に、水素またはＣ１−４アルキルであり、または式中、Ｒ４’Ｒ１４’はそれらが結合している窒素と共に環化して、Ｏ/Ｎ/Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい５〜７員の環を形成することができる；シアノ、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル基；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；アリールまたはアリールアルキルで置換されてもよく、ここでこれらのアリール含有基は、１〜２回、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキル；ＮＲ４’Ｒ１４’基におけるようなアミノ、モノおよび２−置換Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３で置換されていてよく、あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合する窒素と共に、置換されていてよい４〜７員の複素環式環を形成し、ここで環は酸素、硫黄またはＮＲ９から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい；
Ｒ５は、ＳＲ５がＳＮＲ４Ｒ１４であること、Ｓ(Ｏ)２Ｒ５がＳＯ２Ｈであること、およびＳ(Ｏ)Ｒ５がＳＯＨであることを除き、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４Ｒ１４であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ７はＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＲ４Ｒ１４であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ６、Ｃ１−１０アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ２０は、水素またはＣ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキル、ハロ−置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４であり；
Ｒａ’はＣ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、またはＣ(Ｒ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４であり；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２、Ｓ(Ｏ)ｍＲ２、(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ１０)Ｓ(Ｏ)ｍＲ２、(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)Ｒ２、(ＣＨ２)ｎＲ４Ｒ１４、または(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ２)２：ただし、Ｘは水素以外の基である；
Ｘ１は、Ｎ(Ｒ１０)、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０；
ｎは０、または１〜１０の値を有する整数；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；
ｑは０、または１〜１０の値を有する整数；
ｔは１〜３の値を有する整数；
ｖは０、または１または２の値を有する整数；
Ｚは酸素または硫黄)
の化合物または医薬上許容されるその塩。
【請求項２】
式(Ｉ)である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式(Ｉａ)である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１の置換基が、独立に、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１の置換基が独立に、フッ素、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１のフェニル環が２、４、または６−位で置換され、２，４−位で２−置換され、または２，４，６−位で３−置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が２−メチル−フルオロフェニルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＯＲ２またはＳ(Ｏ)ｍＲ２である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが(ＣＨ２)ｎＮＲ４Ｒ１４、または(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ２)２である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＲ２または(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ１０)Ｓ(Ｏ)ｍＲ２または(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)Ｒ２である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が置換されていてよいアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２のアルキルが、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ４Ｒ１４により置換されていてよい請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、Ｘ１(ＣＲ１０Ｒ２０)ｑＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)またはＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ１が酸素またはＮ(Ｒ１０)である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ１、Ａ２またはＡ３の少なくとも一つが(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６により置換される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
ｑが０または１である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ１がＮ（Ｒ１０）で、Ｒ１０が水素で、Ｒ６が水素である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が置換されていてよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、またはアリールである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が置換されてもよいアリールである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３の任意の置換基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、またはハロ置換Ｃ１−１０アルキルより選択される、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３がハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはハロ置換Ｃ１−４アルキルで１回または複数回独立して置換されてもよいフェニル環である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３フェニル環が２−、４−または６−位で置換されているか、２，４−位で二置換されているか、あるいは２，４，６−位で三置換されている、請求項２０または２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３がメチル、エチル、１−エチルプロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、または２，６−ジフルオロフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が２，６−ジフルオロフェニルである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２がＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり、Ｘ１が酸素またはＮ（Ｒ１０）である、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
Ａ１、Ａ２またはＡ３のうち少なくとも１つが（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６で置換されている、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
ｑが１または２であり、Ｘ１がＮ（Ｒ１０）であって、Ｒ１０が水素である、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルで１回または複数回置換されているフェニルであり、Ｒ２がＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり、ｑが０または１であり、Ｘ１がＮ（Ｒ１０）であり、Ａ１およびＡ２が、独立して、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６で置換されているＣ１−１０アルキルであり、Ｒ３がハロゲンまたはＣ１−４アルキルで１回または複数回置換されてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６が水素であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ３が２，６−位にてフッ素で二置換されているフェニルであり、Ｒ１が２−メチル−４−フルオロフェニルである、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか１項記載の化合物の有効量および医薬上許容されるキャリアまたは希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項３１】
ＣＳＢＰ/ＲＫ/ｐ３８キナーゼ媒介疾患を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜３２のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容されるキャリアまたは希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項３２】
ＣＳＢＰ/ＲＫ/ｐ３８キナーゼ媒介疾患が、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、 関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、骨関節症、痛風性関節症および他の関節疾患、敗血症、敗血症ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒ショック症候群、脳性マラリア、髄膜炎、虚血および出血性卒中、神経外傷/閉鎖性頭部外傷、喘息、成人呼吸困難症候群、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺肉腫、骨再吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および脳および腎臓再還流障害、鬱血性心不全、侵襲冠状動脈バイパス(ＣＡＢＧ)手術、血栓症、糸球体腎炎、慢性腎不全、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、炎症性内臓疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経変性疾患、筋肉変性、糖尿病性網膜症、黄斑変性、腫瘍増殖および転移、血管形成疾患、インフルエンザ誘発性肺炎、湿疹、接触性皮膚炎、疼痛、乾癬、日焼け、または結膜炎である、請求項３１記載の医薬組成物。
【請求項３３】
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンおよび医薬上許容されるキャリアまたは希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項３４】
ＣＳＢＰ/ＲＫ/ｐ３８キナーゼ媒介疾患を治療するための医薬組成物であって、8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンまたは医薬上許容されるその塩および医薬上許容されるキャリアまたは希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項３５】
ＣＳＢＰ/ＲＫ/ｐ３８キナーゼ媒介疾患が、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、骨関節症、痛風性関節症および他の関節疾患、敗血症、敗血症ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒ショック症候群、脳性マラリア、髄膜炎、虚血および出血性卒中、神経外傷/閉鎖性頭部外傷、喘息、成人呼吸困難症候群、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺肉腫、骨再吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および脳および腎臓再還流障害、鬱血性心不全、侵襲冠状動脈バイパス(ＣＡＢＧ)手術、血栓症、糸球体腎炎、慢性腎不全、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、炎症性内臓疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経変性疾患、筋肉変性、糖尿病性網膜症、黄斑変性、腫瘍増殖および転移、血管形成疾患、インフルエンザ誘発性肺炎、湿疹、接触性皮膚炎、疼痛、乾癬、日焼け、または結膜炎である、請求項３４記載の医薬組成物。
【請求項３６】
炎症の治療に用いるための医薬組成物であって、8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンである化合物または医薬上許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項３７】
請求項１に記載の式（Ｉａ）の化合物の製造法であって、式：
【化２】
(式中、Ｒ１は、ハロゲン、置換されていてよいアリール、または置換されていてよいヘテロアリール環であり、ｍは０または１もしくは２の整数であり、ＲｇはＣ１―４アルキルであって、Ｒ３は、置換されていてよいアリール、またはヘテロアリール基である)
の化合物を、アセチル化剤、および塩基の混合物と、加熱しながらでもよく反応させて、式(Ｉａ)の化合物を得、次いでその後、Ｒ１およびＲ３のプレカーサーを、前記の式(Ｉａ)に記載する基Ｒ１およびＲ３に変換してもよいことを含む方法。
【請求項３８】
塩基が、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピロリジンである、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
アセチル化剤が無水酢酸、アセチルクロライド、またはケトンである、請求項３７または３８記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ３は置換されていてよいアリールである、請求項３７記載の方法。
【請求項４１】
アリールがハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４で１回または複数回独立して置換されてもよいフェニル環であり、Ｒ６が水素またはＣ１−１０アルキルであり、Ｒ４およびＲ１４が水素である、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
置換基が、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノまたはハロ置換Ｃ１−１０アルキルより独立して選択される、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
フェニル環が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはハロ置換Ｃ１−４アルキルで１回または複数回独立して置換されてもよい、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ３がメチル、エチル、１−エチルプロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、または２，６−ジフルオロフェニルである、請求項３７記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ３が２，６−ジフルオロフェニルである、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ１がハロゲン、または置換されていてよいアリールである、請求項４４記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ１が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはハロ置換アルキルで独立に１回または複数回置換されていてよいフェニルである、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
ハロゲンがフッ素または塩素より独立して選択される、請求項４６または４７記載の方法。
【請求項４９】
フェニルが２、４、または６位で置換されているか、２，４−位で２−置換されているか、または２，４，６−位で３−置換されている、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
Ｘが(ＣＨ２)ｎＮＲ４Ｒ１４または(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ２)２である、請求項３７記載の方法。
【請求項５１】
ＸがＲ２であり、Ｒ２が基Ｘ１(ＣＲ１０Ｒ２０)ｑＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)である、請求項３７記載の方法。
【請求項５２】
Ｘ１がＮ(Ｒ１０)であり、ｑが０または１である、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも一つが(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６により置換されている、請求項５１または５２記載の方法。
【請求項５４】
式（Ｉａ）の化合物が8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンまたは医薬上許容されるその塩である、請求項３７記載の方法。
【請求項５５】
請求項１に記載の式（Ｉａ）の化合物を製造する方法であって、
式：
【化３】
(式中、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉａ）における記載と同意義であり；
Ｒ１２は、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキル；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；および、
ＲｇはＣ１−４アルキルである)
の化合物を有機溶媒中で、塩基と共にまたは無しで加熱しながら反応させることを含む方法。
【請求項５６】
有機溶媒が、有機炭化水素、クレゾール、ジオキサン、ＤＭＦ、ピリジン、またはキシレンである、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
塩基がジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、リチウムビス(トリエチルシリル)アミド、またはＬＤＡである、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ３が置換されていてよいアリールである、請求項５５記載の方法。
【請求項５９】
Ｒ３のアリールがハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４で１回または複数回独立して置換されてもよいフェニル環であり、Ｒ６が水素またはＣ１−１０アルキルであり、Ｒ４およびＲ１４が水素である、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
フェニル環が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはハロ置換Ｃ１−４アルキルで１回または複数回独立して置換されてもよい、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
Ｒ３がメチル、エチル、１−エチルプロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、または２，６−ジフルオロフェニルである、請求項５５記載の方法。
【請求項６２】
Ｒ３が２，６−ジフルオロフェニルである、請求項５５記載の方法。
【請求項６３】
Ｘが(ＣＨ２)ｎＮＲ４Ｒ１４または(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ２)２である、請求項５５記載の方法。
【請求項６４】
ＸがＲ２であり、Ｒ２が基Ｘ１(ＣＲ１０Ｒ２０)ｑＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)である、請求項５５記載の方法。
【請求項６５】
Ｘ１がＮ(Ｒ１０)であり、ｑが０または１である、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも一つが(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６により置換されている、請求項６４または６５記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ１が置換されていてよいアリールである、請求項５５記載の方法。
【請求項６８】
Ｒ１がハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはハロ置換アルキルにより独立して１回または複数回置換されてもよいフェニルである、請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
フェニルが２、４、または６位で置換されているか、２，４−位で２−置換されているか、または２，４，６−位で３−置換されている、請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
フェニルがフッ素またはメチルで独立して２，４−位にて二置換されている、請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
Ｒ１がフェニル、２−メチルフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニルまたは２−クロロフェニルである、請求項５５記載の方法。
【請求項７２】
Ｒ１が４−フルオロ−２−メチルフェニルである、請求項５５記載の方法。
【請求項７３】
式（Ｉａ）の化合物が8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンまたは医薬上許容されるその塩である、請求項５５記載の方法。
【請求項７４】
Ｒｇがメチルである、請求項５５記載の方法。
【請求項７５】
Ｓ（Ｏ）ｍ基のｍが０である、請求項５５記載の方法。
【請求項１】
式：
【化１】
(式中、Ｒ１は置換フェニルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素を除き、全て、１回または複数回、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)、シアノ、ニトロ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳＨ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(＝ＮＯＲ６)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ７で置換されていてよく、あるいは、Ｒ２は基Ｘ１(ＣＲ１０Ｒ２０)ｑＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)、またはＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)であり；
Ａ１はＣ１−１０アルキル；
Ａ２はＣ１−１０アルキル；
Ａ３は水素またはＣ１−１０アルキル；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であり、該基は、１回または複数回、独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、 (ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳＨ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ７により置換されていてよい；
Ｒ４およびＲ１４はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、またはアリール−Ｃ１−４アルキルであり、水素を除き、すべて、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキル；アルデヒド；アミド；ＮＲ４’Ｒ１４’、ここで、Ｒ４’およびＲ１４’は独立に、水素またはＣ１−４アルキルであり、または式中、Ｒ４’Ｒ１４’はそれらが結合している窒素と共に環化して、Ｏ/Ｎ/Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい５〜７員の環を形成することができる；シアノ、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル基；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；アリールまたはアリールアルキルで置換されてもよく、ここでこれらのアリール含有基は、１〜２回、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキル；ＮＲ４’Ｒ１４’基におけるようなアミノ、モノおよび２−置換Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３で置換されていてよく、あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合する窒素と共に、置換されていてよい４〜７員の複素環式環を形成し、ここで環は酸素、硫黄またはＮＲ９から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい；
Ｒ５は、ＳＲ５がＳＮＲ４Ｒ１４であること、Ｓ(Ｏ)２Ｒ５がＳＯ２Ｈであること、およびＳ(Ｏ)Ｒ５がＳＯＨであることを除き、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４Ｒ１４であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ７はＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＲ４Ｒ１４であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ６、Ｃ１−１０アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ２０は、水素またはＣ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキル、ハロ−置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４であり；
Ｒａ’はＣ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、またはＣ(Ｒ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４であり；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２、Ｓ(Ｏ)ｍＲ２、(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ１０)Ｓ(Ｏ)ｍＲ２、(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)Ｒ２、(ＣＨ２)ｎＲ４Ｒ１４、または(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ２)２：ただし、Ｘは水素以外の基である；
Ｘ１は、Ｎ(Ｒ１０)、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０；
ｎは０、または１〜１０の値を有する整数；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；
ｑは０、または１〜１０の値を有する整数；
ｔは１〜３の値を有する整数；
ｖは０、または１または２の値を有する整数；
Ｚは酸素または硫黄)
の化合物または医薬上許容されるその塩。
【請求項２】
式(Ｉ)である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式(Ｉａ)である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１の置換基が、独立に、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１の置換基が独立に、フッ素、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１のフェニル環が２、４、または６−位で置換され、２，４−位で２−置換され、または２，４，６−位で３−置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が２−メチル−フルオロフェニルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＯＲ２またはＳ(Ｏ)ｍＲ２である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが(ＣＨ２)ｎＮＲ４Ｒ１４、または(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ２)２である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＲ２または(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ１０)Ｓ(Ｏ)ｍＲ２または(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)Ｒ２である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が置換されていてよいアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２のアルキルが、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ４Ｒ１４により置換されていてよい請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、Ｘ１(ＣＲ１０Ｒ２０)ｑＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)またはＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ１が酸素またはＮ(Ｒ１０)である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ１、Ａ２またはＡ３の少なくとも一つが(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６により置換される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
ｑが０または１である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ１がＮ（Ｒ１０）で、Ｒ１０が水素で、Ｒ６が水素である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が置換されていてよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、またはアリールである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が置換されてもよいアリールである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３の任意の置換基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、またはハロ置換Ｃ１−１０アルキルより選択される、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３がハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはハロ置換Ｃ１−４アルキルで１回または複数回独立して置換されてもよいフェニル環である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３フェニル環が２−、４−または６−位で置換されているか、２，４−位で二置換されているか、あるいは２，４，６−位で三置換されている、請求項２０または２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３がメチル、エチル、１−エチルプロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、または２，６−ジフルオロフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が２，６−ジフルオロフェニルである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２がＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり、Ｘ１が酸素またはＮ（Ｒ１０）である、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
Ａ１、Ａ２またはＡ３のうち少なくとも１つが（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６で置換されている、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
ｑが１または２であり、Ｘ１がＮ（Ｒ１０）であって、Ｒ１０が水素である、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルで１回または複数回置換されているフェニルであり、Ｒ２がＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり、ｑが０または１であり、Ｘ１がＮ（Ｒ１０）であり、Ａ１およびＡ２が、独立して、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６で置換されているＣ１−１０アルキルであり、Ｒ３がハロゲンまたはＣ１−４アルキルで１回または複数回置換されてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６が水素であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ３が２，６−位にてフッ素で二置換されているフェニルであり、Ｒ１が２−メチル−４−フルオロフェニルである、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか１項記載の化合物の有効量および医薬上許容されるキャリアまたは希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項３１】
ＣＳＢＰ/ＲＫ/ｐ３８キナーゼ媒介疾患を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜３２のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容されるキャリアまたは希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項３２】
ＣＳＢＰ/ＲＫ/ｐ３８キナーゼ媒介疾患が、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、 関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、骨関節症、痛風性関節症および他の関節疾患、敗血症、敗血症ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒ショック症候群、脳性マラリア、髄膜炎、虚血および出血性卒中、神経外傷/閉鎖性頭部外傷、喘息、成人呼吸困難症候群、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺肉腫、骨再吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および脳および腎臓再還流障害、鬱血性心不全、侵襲冠状動脈バイパス(ＣＡＢＧ)手術、血栓症、糸球体腎炎、慢性腎不全、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、炎症性内臓疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経変性疾患、筋肉変性、糖尿病性網膜症、黄斑変性、腫瘍増殖および転移、血管形成疾患、インフルエンザ誘発性肺炎、湿疹、接触性皮膚炎、疼痛、乾癬、日焼け、または結膜炎である、請求項３１記載の医薬組成物。
【請求項３３】
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンおよび医薬上許容されるキャリアまたは希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項３４】
ＣＳＢＰ/ＲＫ/ｐ３８キナーゼ媒介疾患を治療するための医薬組成物であって、8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンまたは医薬上許容されるその塩および医薬上許容されるキャリアまたは希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項３５】
ＣＳＢＰ/ＲＫ/ｐ３８キナーゼ媒介疾患が、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、骨関節症、痛風性関節症および他の関節疾患、敗血症、敗血症ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒ショック症候群、脳性マラリア、髄膜炎、虚血および出血性卒中、神経外傷/閉鎖性頭部外傷、喘息、成人呼吸困難症候群、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺肉腫、骨再吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および脳および腎臓再還流障害、鬱血性心不全、侵襲冠状動脈バイパス(ＣＡＢＧ)手術、血栓症、糸球体腎炎、慢性腎不全、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、炎症性内臓疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経変性疾患、筋肉変性、糖尿病性網膜症、黄斑変性、腫瘍増殖および転移、血管形成疾患、インフルエンザ誘発性肺炎、湿疹、接触性皮膚炎、疼痛、乾癬、日焼け、または結膜炎である、請求項３４記載の医薬組成物。
【請求項３６】
炎症の治療に用いるための医薬組成物であって、8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンである化合物または医薬上許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項３７】
請求項１に記載の式（Ｉａ）の化合物の製造法であって、式：
【化２】
(式中、Ｒ１は、ハロゲン、置換されていてよいアリール、または置換されていてよいヘテロアリール環であり、ｍは０または１もしくは２の整数であり、ＲｇはＣ１―４アルキルであって、Ｒ３は、置換されていてよいアリール、またはヘテロアリール基である)
の化合物を、アセチル化剤、および塩基の混合物と、加熱しながらでもよく反応させて、式(Ｉａ)の化合物を得、次いでその後、Ｒ１およびＲ３のプレカーサーを、前記の式(Ｉａ)に記載する基Ｒ１およびＲ３に変換してもよいことを含む方法。
【請求項３８】
塩基が、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピロリジンである、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
アセチル化剤が無水酢酸、アセチルクロライド、またはケトンである、請求項３７または３８記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ３は置換されていてよいアリールである、請求項３７記載の方法。
【請求項４１】
アリールがハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４で１回または複数回独立して置換されてもよいフェニル環であり、Ｒ６が水素またはＣ１−１０アルキルであり、Ｒ４およびＲ１４が水素である、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
置換基が、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノまたはハロ置換Ｃ１−１０アルキルより独立して選択される、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
フェニル環が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはハロ置換Ｃ１−４アルキルで１回または複数回独立して置換されてもよい、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ３がメチル、エチル、１−エチルプロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、または２，６−ジフルオロフェニルである、請求項３７記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ３が２，６−ジフルオロフェニルである、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ１がハロゲン、または置換されていてよいアリールである、請求項４４記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ１が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはハロ置換アルキルで独立に１回または複数回置換されていてよいフェニルである、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
ハロゲンがフッ素または塩素より独立して選択される、請求項４６または４７記載の方法。
【請求項４９】
フェニルが２、４、または６位で置換されているか、２，４−位で２−置換されているか、または２，４，６−位で３−置換されている、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
Ｘが(ＣＨ２)ｎＮＲ４Ｒ１４または(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ２)２である、請求項３７記載の方法。
【請求項５１】
ＸがＲ２であり、Ｒ２が基Ｘ１(ＣＲ１０Ｒ２０)ｑＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)である、請求項３７記載の方法。
【請求項５２】
Ｘ１がＮ(Ｒ１０)であり、ｑが０または１である、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも一つが(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６により置換されている、請求項５１または５２記載の方法。
【請求項５４】
式（Ｉａ）の化合物が8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンまたは医薬上許容されるその塩である、請求項３７記載の方法。
【請求項５５】
請求項１に記載の式（Ｉａ）の化合物を製造する方法であって、
式：
【化３】
(式中、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉａ）における記載と同意義であり；
Ｒ１２は、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキル；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；および、
ＲｇはＣ１−４アルキルである)
の化合物を有機溶媒中で、塩基と共にまたは無しで加熱しながら反応させることを含む方法。
【請求項５６】
有機溶媒が、有機炭化水素、クレゾール、ジオキサン、ＤＭＦ、ピリジン、またはキシレンである、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
塩基がジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、リチウムビス(トリエチルシリル)アミド、またはＬＤＡである、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ３が置換されていてよいアリールである、請求項５５記載の方法。
【請求項５９】
Ｒ３のアリールがハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４で１回または複数回独立して置換されてもよいフェニル環であり、Ｒ６が水素またはＣ１−１０アルキルであり、Ｒ４およびＲ１４が水素である、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
フェニル環が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはハロ置換Ｃ１−４アルキルで１回または複数回独立して置換されてもよい、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
Ｒ３がメチル、エチル、１−エチルプロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、または２，６−ジフルオロフェニルである、請求項５５記載の方法。
【請求項６２】
Ｒ３が２，６−ジフルオロフェニルである、請求項５５記載の方法。
【請求項６３】
Ｘが(ＣＨ２)ｎＮＲ４Ｒ１４または(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ２)２である、請求項５５記載の方法。
【請求項６４】
ＸがＲ２であり、Ｒ２が基Ｘ１(ＣＲ１０Ｒ２０)ｑＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)である、請求項５５記載の方法。
【請求項６５】
Ｘ１がＮ(Ｒ１０)であり、ｑが０または１である、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも一つが(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６により置換されている、請求項６４または６５記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ１が置換されていてよいアリールである、請求項５５記載の方法。
【請求項６８】
Ｒ１がハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはハロ置換アルキルにより独立して１回または複数回置換されてもよいフェニルである、請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
フェニルが２、４、または６位で置換されているか、２，４−位で２−置換されているか、または２，４，６−位で３−置換されている、請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
フェニルがフッ素またはメチルで独立して２，４−位にて二置換されている、請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
Ｒ１がフェニル、２−メチルフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニルまたは２−クロロフェニルである、請求項５５記載の方法。
【請求項７２】
Ｒ１が４−フルオロ−２−メチルフェニルである、請求項５５記載の方法。
【請求項７３】
式（Ｉａ）の化合物が8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンまたは医薬上許容されるその塩である、請求項５５記載の方法。
【請求項７４】
Ｒｇがメチルである、請求項５５記載の方法。
【請求項７５】
Ｓ（Ｏ）ｍ基のｍが０である、請求項５５記載の方法。
【図１】
【公開番号】特開２０１０−１９５７９５（Ｐ２０１０−１９５７９５Ａ）
【公開日】平成２２年９月９日（２０１０．９．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−６６７２１（Ｐ２０１０−６６７２１）
【出願日】平成２２年３月２３日（２０１０．３．２３）
【分割の表示】特願２００２−５５９３８５（Ｐ２００２−５５９３８５）の分割
【原出願日】平成１３年１０月２３日（２００１．１０．２３）
【出願人】（５９１００２９５７）グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (341)
【氏名又は名称原語表記】ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年９月９日（２０１０．９．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月２３日（２０１０．３．２３）
【分割の表示】特願２００２−５５９３８５（Ｐ２００２−５５９３８５）の分割
【原出願日】平成１３年１０月２３日（２００１．１０．２３）
【出願人】（５９１００２９５７）グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (341)
【氏名又は名称原語表記】ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
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