核酸の送達のための改善された組成物および方法
本発明は、治療剤を細胞に送達するための組成物および方法を提供する。特に、これらは、核酸の効率的な被包および被包された核酸のインビボにおける細胞への効率的な送達を提供する、新規の脂質および核酸−脂質粒子を含む。本発明の組成物は、非常に強力であり、それにより、特異的な標的タンパク質の効果的なノックダウンが比較的低用量で可能になる。さらに、本発明の組成物および方法は、毒性が低く、以前から当該分野で公知の組成物および方法よりも高い治療指数をもたらす。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造（Ｉ）：
【化７２】
を有するアミノ脂質であって、ここで、
Ｒ１およびＲ２は、同じであるか、または異なり、そして独立して、必要に応じて置換されるＣ１２−Ｃ２４アルキル、必要に応じて置換されるＣ１２−Ｃ２４アルケニル、必要に応じて置換されるＣ１２−Ｃ２４アルキニルまたは必要に応じて置換されるＣ１２−Ｃ２４アシルであり；
Ｒ３およびＲ４は、同じであるか、もしくは異なり、そして独立して、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルケニルもしくは必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキニルであるか、またはＲ３およびＲ４は、結合することにより、４から６個の炭素原子、ならびに窒素および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子の必要に応じて置換される複素環式環を形成し得；
Ｒ５は、存在しないか、または存在し、存在するときは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍ、ｎおよびｐは、同じであるか、または異なり、独立して０または１であるが、但し、ｍ、ｎおよびｐは、同時に０ではなく；
ｑは、０、１、２、３または４であり；そして
ＹおよびＺは、同じであるか、または異なり、独立してＯ、ＳまたはＮＨである、
アミノ脂質。
【請求項２】
以下の構造：
【化７３】
を有する、請求項１に記載のアミノ脂質。
【請求項３】
以下：
【化７４】
【化７５】
からなる群から選択される構造を有するアミノ脂質。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載のアミノ脂質を含む脂質粒子。
【請求項５】
請求項２に記載のアミノ脂質を含む、請求項４に記載の脂質粒子。
【請求項６】
中性脂質および粒子凝集を減少させることができる脂質をさらに含む、請求項４に記載の脂質粒子。
【請求項７】
約２０〜６０％ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ：５〜２５％中性脂質：２５〜５５％Ｃｈｏｌ：０．５〜１５％ＰＥＧ−Ｓ−ＤＭＧ、ＰＥＧ−Ｃ−ＤＯＭＧまたはＰＥＧ−ＤＭＡのモル比で：
（ｉ）ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ；
（ｉｉ）ＤＳＰＣ、ＰＯＰＣ、ＤＯＰＥおよびＳＭから選択される中性脂質；
（ｉｉｉ）コレステロール；および
（ｉｖ）ＰＥＧ−Ｓ−ＤＭＧ、ＰＥＧ−Ｃ−ＤＯＭＧまたはＰＥＧ−ＤＭＡ
から本質的になる、請求項６に記載の脂質粒子。
【請求項８】
約２０〜６０％陽イオン性脂質またはアミノ脂質：５〜２５％中性脂質：２５〜５５％コレステロール：０．５〜１５％ＰＥＧ−Ｃ−ＤＯＭＧのモル比で：
（ｉ）１つ以上の陽イオン性脂質またはアミノ脂質；
（ｉｉ）ＤＳＰＣ、ＰＯＰＣ、ＤＯＰＥおよびＳＭから選択される１つ以上の中性脂質；
（ｉｉｉ）コレステロール；および
（ｉｖ）ＰＥＧ−Ｃ−ＤＯＭＧ
を含む、脂質粒子。
【請求項９】
前記アミノ脂質が、請求項１〜３のいずれか１項に記載のアミノ脂質である、請求項８に記載の脂質粒子。
【請求項１０】
治療剤をさらに含む、請求項４〜９のいずれか１項に記載の脂質粒子。
【請求項１１】
前記治療剤が、核酸である、請求項１０に記載の脂質粒子。
【請求項１２】
前記核酸が、プラスミドである、請求項１１に記載の脂質粒子。
【請求項１３】
前記核酸が、免疫賦活性オリゴヌクレオチドである、請求項１１に記載の脂質粒子。
【請求項１４】
前記核酸が：ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびリボザイムからなる群から選択される、請求項１１に記載の脂質粒子。
【請求項１５】
前記核酸が、ｓｉＲＮＡである、請求項１４に記載の脂質粒子。
【請求項１６】
請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の脂質粒子および薬学的に許容可能な賦形剤、キャリアまたは希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１７】
細胞によるポリペプチドの発現を調節する方法であって、請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の脂質粒子を細胞に提供する工程を包含する、方法。
【請求項１８】
治療剤が、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドを発現することができるプラスミドから選択され、ここで、該ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡまたはアンチセンスＲＮＡが、ポリペプチドの発現を低下させるように、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに特異的に結合するポリヌクレオチドまたはその相補物を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
核酸が、ポリペプチドまたはその機能的なバリアントもしくはフラグメントの発現を増加させるような、ポリペプチドまたはその機能的なバリアントもしくはフラグメントをコードするプラスミドである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
被験体におけるポリペプチドの過剰発現を特徴とする疾患または障害を処置する方法であって、請求項１６に記載の薬学的組成物を被験体に提供する工程を包含し、ここで、治療剤は、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドを発現することができるプラスミドから選択され、ここで、該ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡまたはアンチセンスＲＮＡは、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに特異的に結合するポリヌクレオチドまたはその相補物を含む、方法。
【請求項２１】
被験体におけるポリペプチドの過小発現を特徴とする疾患または障害を処置する方法であって、請求項１６に記載の薬学的組成物を被験体に提供する工程を包含し、ここで、治療剤は、ポリペプチドまたはその機能的なバリアントもしくはフラグメントをコードするプラスミドである、方法。
【請求項２２】
被験体において免疫応答を誘導する方法であって、請求項１６に記載の薬学的組成物を被験体に提供する工程を包含し、ここで、治療剤は、免疫賦活性オリゴヌクレオチドである、方法。
【請求項２３】
薬学的組成物が、ワクチンまたは抗原と併用して患者に提供される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１３に記載の脂質粒子および疾患または病原体に関連する抗原を含むワクチン。
【請求項２５】
前記抗原が、腫瘍抗原である、請求項２４に記載のワクチン。
【請求項２６】
前記抗原が、ウイルス抗原、細菌抗原または寄生生物抗原である、請求項２４に記載のワクチン。
【請求項１】
以下の構造（Ｉ）：
【化７２】
を有するアミノ脂質であって、ここで、
Ｒ１およびＲ２は、同じであるか、または異なり、そして独立して、必要に応じて置換されるＣ１２−Ｃ２４アルキル、必要に応じて置換されるＣ１２−Ｃ２４アルケニル、必要に応じて置換されるＣ１２−Ｃ２４アルキニルまたは必要に応じて置換されるＣ１２−Ｃ２４アシルであり；
Ｒ３およびＲ４は、同じであるか、もしくは異なり、そして独立して、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルケニルもしくは必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキニルであるか、またはＲ３およびＲ４は、結合することにより、４から６個の炭素原子、ならびに窒素および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子の必要に応じて置換される複素環式環を形成し得；
Ｒ５は、存在しないか、または存在し、存在するときは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍ、ｎおよびｐは、同じであるか、または異なり、独立して０または１であるが、但し、ｍ、ｎおよびｐは、同時に０ではなく；
ｑは、０、１、２、３または４であり；そして
ＹおよびＺは、同じであるか、または異なり、独立してＯ、ＳまたはＮＨである、
アミノ脂質。
【請求項２】
以下の構造：
【化７３】
を有する、請求項１に記載のアミノ脂質。
【請求項３】
以下：
【化７４】
【化７５】
からなる群から選択される構造を有するアミノ脂質。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載のアミノ脂質を含む脂質粒子。
【請求項５】
請求項２に記載のアミノ脂質を含む、請求項４に記載の脂質粒子。
【請求項６】
中性脂質および粒子凝集を減少させることができる脂質をさらに含む、請求項４に記載の脂質粒子。
【請求項７】
約２０〜６０％ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ：５〜２５％中性脂質：２５〜５５％Ｃｈｏｌ：０．５〜１５％ＰＥＧ−Ｓ−ＤＭＧ、ＰＥＧ−Ｃ−ＤＯＭＧまたはＰＥＧ−ＤＭＡのモル比で：
（ｉ）ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ；
（ｉｉ）ＤＳＰＣ、ＰＯＰＣ、ＤＯＰＥおよびＳＭから選択される中性脂質；
（ｉｉｉ）コレステロール；および
（ｉｖ）ＰＥＧ−Ｓ−ＤＭＧ、ＰＥＧ−Ｃ−ＤＯＭＧまたはＰＥＧ−ＤＭＡ
から本質的になる、請求項６に記載の脂質粒子。
【請求項８】
約２０〜６０％陽イオン性脂質またはアミノ脂質：５〜２５％中性脂質：２５〜５５％コレステロール：０．５〜１５％ＰＥＧ−Ｃ−ＤＯＭＧのモル比で：
（ｉ）１つ以上の陽イオン性脂質またはアミノ脂質；
（ｉｉ）ＤＳＰＣ、ＰＯＰＣ、ＤＯＰＥおよびＳＭから選択される１つ以上の中性脂質；
（ｉｉｉ）コレステロール；および
（ｉｖ）ＰＥＧ−Ｃ−ＤＯＭＧ
を含む、脂質粒子。
【請求項９】
前記アミノ脂質が、請求項１〜３のいずれか１項に記載のアミノ脂質である、請求項８に記載の脂質粒子。
【請求項１０】
治療剤をさらに含む、請求項４〜９のいずれか１項に記載の脂質粒子。
【請求項１１】
前記治療剤が、核酸である、請求項１０に記載の脂質粒子。
【請求項１２】
前記核酸が、プラスミドである、請求項１１に記載の脂質粒子。
【請求項１３】
前記核酸が、免疫賦活性オリゴヌクレオチドである、請求項１１に記載の脂質粒子。
【請求項１４】
前記核酸が：ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびリボザイムからなる群から選択される、請求項１１に記載の脂質粒子。
【請求項１５】
前記核酸が、ｓｉＲＮＡである、請求項１４に記載の脂質粒子。
【請求項１６】
請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の脂質粒子および薬学的に許容可能な賦形剤、キャリアまたは希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１７】
細胞によるポリペプチドの発現を調節する方法であって、請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の脂質粒子を細胞に提供する工程を包含する、方法。
【請求項１８】
治療剤が、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドを発現することができるプラスミドから選択され、ここで、該ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡまたはアンチセンスＲＮＡが、ポリペプチドの発現を低下させるように、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに特異的に結合するポリヌクレオチドまたはその相補物を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
核酸が、ポリペプチドまたはその機能的なバリアントもしくはフラグメントの発現を増加させるような、ポリペプチドまたはその機能的なバリアントもしくはフラグメントをコードするプラスミドである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
被験体におけるポリペプチドの過剰発現を特徴とする疾患または障害を処置する方法であって、請求項１６に記載の薬学的組成物を被験体に提供する工程を包含し、ここで、治療剤は、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドを発現することができるプラスミドから選択され、ここで、該ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡまたはアンチセンスＲＮＡは、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに特異的に結合するポリヌクレオチドまたはその相補物を含む、方法。
【請求項２１】
被験体におけるポリペプチドの過小発現を特徴とする疾患または障害を処置する方法であって、請求項１６に記載の薬学的組成物を被験体に提供する工程を包含し、ここで、治療剤は、ポリペプチドまたはその機能的なバリアントもしくはフラグメントをコードするプラスミドである、方法。
【請求項２２】
被験体において免疫応答を誘導する方法であって、請求項１６に記載の薬学的組成物を被験体に提供する工程を包含し、ここで、治療剤は、免疫賦活性オリゴヌクレオチドである、方法。
【請求項２３】
薬学的組成物が、ワクチンまたは抗原と併用して患者に提供される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１３に記載の脂質粒子および疾患または病原体に関連する抗原を含むワクチン。
【請求項２５】
前記抗原が、腫瘍抗原である、請求項２４に記載のワクチン。
【請求項２６】
前記抗原が、ウイルス抗原、細菌抗原または寄生生物抗原である、請求項２４に記載のワクチン。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２０１１−５０９２５８（Ｐ２０１１−５０９２５８Ａ）
【公表日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４１５４５（Ｐ２０１０−５４１５４５）
【出願日】平成２０年１２月３１日（２００８．１２．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８８６７６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８６５５８
【国際公開日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【出願人】（５１０１８４８３０）テクミラ ファーマシューティカルズ コーポレイション (3)
【出願人】（５０２０８７９３２）ザ ユニヴァーシティ オブ ブリティッシュ コロンビア (10)
【出願人】（５０９１９２３１８）アルニラム ファーマシューティカルズ (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月３１日（２００８．１２．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８８６７６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８６５５８
【国際公開日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【出願人】（５１０１８４８３０）テクミラ ファーマシューティカルズ コーポレイション (3)
【出願人】（５０２０８７９３２）ザ ユニヴァーシティ オブ ブリティッシュ コロンビア (10)
【出願人】（５０９１９２３１８）アルニラム ファーマシューティカルズ (1)
【Ｆターム（参考）】
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