環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体
【課題】本発明の目的は、うつ病、不安、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧症、胃腸疾患、薬物依存、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、てんかん、皮膚炎、統合失調症、痛みなど、ＣＲＦが関与すると考えられる疾患の治療薬又は予防薬として有効な、ＣＲＦ受容体のアンタゴニスト及び／又はδ受容体のアゴニストを提供することである。
【解決手段】次式［Ｉ］
【化１】
で表される、環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン若しくはピロロピリジン誘導体は、ＣＲＦ受容体及び／又はδ受容体に対する親和性が高く、ＣＲＦが関与すると考えられる疾患に有効である。
【解決手段】次式［Ｉ］
【化１】
で表される、環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン若しくはピロロピリジン誘導体は、ＣＲＦ受容体及び／又はδ受容体に対する親和性が高く、ＣＲＦが関与すると考えられる疾患に有効である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、うつ病、不安、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧症、胃腸疾患、薬物依存、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、てんかん、皮膚炎、統合失調症、疼痛などの副腎皮質刺激放出ホルモン放出因子（ＣＲＦ）が関与すると考えられる疾患のための治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＲＦは、４１個のアミノ酸を有するホルモンであり（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２１３、１３９４−１３９７、１９８１年；及びＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、７、８８−１００、１９８７年）、ＣＲＦは、ストレスに対する生体反応で核となる役割を果たしていると示唆されている（Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、１４、５７９−５８８、１９９４年；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１３２、７２３−７２８、１９９４年；及びＮｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．６１、４４５−４５２、１９９５年）。ＣＲＦに関して、次の２種の経路が存在する：ＣＲＦが、視床下部−下垂体−副腎系を介して末梢免疫系又は交感神経系に対して作用する経路及びＣＲＦが、中枢神経系で神経伝達物質として機能する経路（Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ：Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ａ Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ、ｐｐ．２９−５２、１９９０年）。下垂体を切除されたラットと正常なラットにＣＲＦを脳室内投与すると、両方のタイプのラットで不安様症状が誘発される（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、４３、４２５−４７３、１９９１年；及びＢｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．、１５、７１−１００、１９９０年）。即ち、ＣＲＦが、視床下部−下垂体−副腎系及び、中枢神経系で神経伝達物質として機能する経路にＣＲＦが関与していることが示唆されている。
【０００３】
１９９１年のＯｗｅｎ及びＮｅｍｅｒｏｆｆによる総説は、ＣＲＦが関与している疾患をまとめている（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、４３、４２５−４７４、１９９１年）。即ち、ＣＲＦは、うつ病、不安、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧症、胃腸疾患、薬物依存、炎症、免疫関連疾患などに関与している。最近になって、ＣＲＦは、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫及び頭部外傷にも関与することが報告された（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．５４５、３３９−３４２、１９９１年；Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３１、４８−４９８、１９９２年；Ｄｅｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．９１、２４５−２５１、１９９６年；及びＢｒａｉｎ Ｒｅｓ．７４４、１６６−１７０、１９９７年）。したがって、ＣＲＦ受容体に対するアンタゴニストは、前記の疾患のための治療薬として有用である。
【０００４】
オピオイド鎮痛薬は、意識を失わせることなく痛みの知覚を低減できることでよく知られている。少なくとも３タイプの主要なオピオイド受容体（δ、μ、κ）が、様々なオピオイド作用のモジュレーションに関与している。オピオイド研究の分野において、δオピオイド受容体の選択的アゴニストは、モルヒネ、及びμオピオイド受容体に選択的な他のオピオイド薬に随伴する有害な副作用のない鎮痛薬として治療に役立つ可能性が見込まれている。δオピオイド受容体の刺激によって痛みの過程が緩和できたことを示す証拠は幾通りか見られる（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０７、１０７９−１０８９、２００３年）。
【０００５】
ＷＯ０２／００２５４９号、ＷＯ００／０５３６０４号及びＷＯ０４／０５８７６７号は、ＣＲＦ受容体アンタゴニストとしてのピロロピリジン及びピロロピリミジン誘導体を開示している。しかしながら、いずれも、本発明で提供される化合物は開示していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、うつ病、不安、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧症、胃腸疾患、薬物依存、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、てんかん、皮膚炎、統合失調症、疼痛などのＣＲＦが関与すると考えられる疾患のための治療薬又は予防薬として有効であるＣＲＦ受容体に対するアンタゴニスト及び／又はδ受容体のアゴニストを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ＣＲＦ受容体及び／又はδ受容体に対して高い親和性を有する、環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体を鋭意研究して、本発明を達成した。
【０００８】
本発明は、下記で説明される、環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体である。
【０００９】
より詳しくは、式［Ｉ］
【化１】
［式中、環状アミノ基は、次の式［ＩＩ］で表され：
【化２】
（式中、
環状アミノ基は、３から８員までの飽和環状アミン又は、環状アミンの異なる２個の炭素原子の間をＣ１〜５アルキレン又はＣ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレンで架橋している３から８員までの飽和環状アミンであり、この環状アミンは、独立に、−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−（ＣＨＲ３）ｎ−Ｘで表される基、Ｒ４及びＲ５で環状アミンの同一又は異なる炭素原子上に置換されている）；
Ｘは、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１２）Ｒ１３又は−Ｓ（＝Ｏ）ｋＲ１４であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ１５であり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ−Ｃ１〜５アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ−Ｃ１〜５アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３、４及び５から選ばれる整数であり；
ｎは、０又は１であり；
但し、Ｘが−ＣＯ２Ｒ９又は−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１であり、ｎが０である場合には、ｍは、１、２、３、４及び５から選ばれる整数であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１〜５アルキル又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ又は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり；
Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＣＯ２Ｒ２０、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜５アルキルチオ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであるか；Ｒ７及びＲ８は一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、アリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、又はＣＨＲ１ａＯＣ（＝Ｏ）−Ａ１−Ｒ１ｂであり、ここで、前記Ｃ１〜２０アルキルは、１から４個までの二重結合及び／又は１から４個までの三重結合を任意に含み、且つ／又は前記Ｃ１〜２０アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）Ｒ２ｂ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｒ３ｂ及びアリールからなる群より選ばれた置換基のうちの１つで任意に置換されており、そのアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル及びＣ１〜５アルコキシからなる群より選ばれる、同一又は異なる１個又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｒ１ａは、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ａ１は、酸素又は単結合であり；
Ｒ１ｂは、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルであるか；Ｒ３ａ及びＲ３ｂは一緒になって、−（ＣＨ２）ｓ−Ａ２−（ＣＨ２）ｔ−を形成し；
Ａ２は、メチレン、酸素、硫黄、ＮＲ４ａ又は単結合であり；
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜５アルキル又はベンジルであり；
ｓ及びｔは、同一又は異なり、独立に、１、２又は３から選ばれる整数であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル又は−ＣＨＲ５ａ−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｂであるか、Ｒ１０及びＲ１１は一緒になって、−（ＣＨ２）ｖ−Ａ３−（ＣＨ２）ｗ−を形成し；
Ｒ５ａは、水素、Ｃ１〜５アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜５アルキルは、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、４−ヒドロキシフェニル、Ｃ１〜５アルコキシ、アミノ、グアニジノ、メルカプト、Ｃ１〜５アルキルチオ又はアミノカルボニルからなる群より選ばれる置換基のうちの１つで任意に置換されているか、Ｒ１０及びＲ５ａは一緒になって、−（ＣＨ２）ｐ−を形成し；
ｐは、３又は４であり；
ｕは、０又は１であり；
Ｒ５ｂは、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ベンジルオキシ又は−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂであり；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルであり；
ｖ及びｗは、同一又は異なり、独立に、１、２又は３から選ばれる整数であり；
Ａ３は、メチレン、酸素、硫黄又はＮＲ７ａであり；
Ｒ７ａは、水素、Ｃ１〜５アルキル又はベンジルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なり、独立に、−ＯＲ２１又は−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり；
Ｒ１４は、−ＯＲ２１又は−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり；
ｋは、１又は２であり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜５アルキル、ハロゲン、シアノ又は−ＣＯ２Ｒ２４であり；
Ｒ１６及びＲ１７は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ１８及びＲ１９は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２０は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２２及びＲ２３は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２４は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり、このアリール又はヘテロアリールは、無置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルキルスルフィニル、Ｃ１〜５アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、−ＣＯＮ（Ｒ２７）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＮＲ３０ＣＯ２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）ｒＮ（Ｒ３２）Ｒ３３、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及び−Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５からなる群より選ばれる同一又は異なる１個又は複数の置換基で置換されており；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２６は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ２７及びＲ２８は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２９は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ３０は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ３１は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ３２及びＲ３３は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
ｒは、１又は２であり；
Ｒ３４及びＲ３５は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルである］で示される環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン又はピロロピリジン誘導体、その個々の異性体、その異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩及び水和物である。
【００１０】
本願明細書で使用される用語は、次の意味を有する。
【００１１】
「３員から８員の飽和環状アミン」との用語は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン又はアゾカンを意味する。
【００１２】
「Ｃ１〜５アルキレン」との用語は、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンなどの１から５個までの炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキレンを意味する。
【００１３】
「環状アミンの異なる２個の炭素原子の間でＣ１〜５アルキレン又はＣ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレンと架橋している３から８員までの飽和環状アミン」との用語には例えば、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル、７−アザビシクロ［２．２．１］へプタ−７−イル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル及び３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルが含まれる。
【００１４】
「Ｃ１〜２０アルキル」との用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、トリデシル、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシルなどの１から２０個までの炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
【００１５】
「１から４個までの二重結合及び／又は１から４個までの三重結合を任意に含むＣ１〜２０アルキル」との用語は、例えば、アリル、３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル、ブタ−３−イニル、又はドデカ−１１−イニルなどを含む。
【００１６】
「Ｃ１〜１０アルコキシ」との用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、デシルオキシ、３，７−ジメチル−オクチルオキシなどの１から１０個までの炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を意味する。
【００１７】
「Ｃ１〜５アルコキシ−Ｃ１〜５アルキル」との用語は、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルなどの、置換基として前記のＣ１〜５アルコキシ基を有する置換Ｃ１〜５アルキル基を意味する。
【００１８】
「ヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキル」との用語は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチルなどの、ヒドロキシ基を有する置換Ｃ１〜５アルキル基を意味する。
【００１９】
「シアノ−Ｃ１〜５アルキル」との用語は、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、４−シアノブチル、５−シアノペンチルなどの、シアノ基を有する置換Ｃ１〜５アルキル基を意味する。
【００２０】
「Ｃ３〜８シクロアルキル」との用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどの、３から８個までの炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。
【００２１】
「Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル」との用語は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチルなどの、置換基として前記のＣ３〜８シクロアルキルを有する置換Ｃ１〜５アルキル基を意味する。
【００２２】
「Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ」との用語は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシなどの３から８個の炭素原子を有する環状アルコキシ基を意味する。
【００２３】
「ハロゲン」との用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
【００２４】
「アリール」との用語は、フェニル、ナフチルなどの、少なくとも１個の芳香環を有する６から１２個の環上炭素原子を有する単環性又は二環性基を意味する。
【００２５】
「Ｃ１〜５アルコキシカルボニル」との用語は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどの、前記のＣ１〜５アルコキシ基を有するカルボニル基を意味する。
【００２６】
「ヘテロアリール」との用語は、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、キノリル、インドリル、ベンゾフラニル、キノキサリニル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリルなどの、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる同一又は異なる１から４個までの原子を環中に有する少なくとも１個の芳香環を有する５から１２個の環上原子からなる単環性又は二環性基を意味する。
【００２７】
「Ｃ２〜５アルケニル」との用語は、ビニル、イソプロペニル、アリルなどの、２から５個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖アルケニル基を意味する。
【００２８】
「Ｃ２〜５アルキニル」との用語は、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニルなどの、２から５個までの炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖アルキニル基を意味する。
【００２９】
「Ｃ１〜５アルキルチオ」との用語は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなどの１から５個の炭素原子からなる直鎖又は分子鎖アルキルチオ基を意味する。
【００３０】
「Ｃ１〜５アルキルスルフィニル」との用語は、メタンスルフィニル、エタンスルフィニルなどの、１から５個までの炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖アルキルスルフィニル基を意味する。
【００３１】
「Ｃ１〜５アルキルスルホニル」との用語は、メタンスルホニル、エタンスルホニルなどの、１から５個までの炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基を意味する。
【００３２】
「アリール又はへテロアリール、このアリール又はへテロアリールは、無置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルキルスルフィニル、Ｃ１〜５アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、−ＣＯＮ（Ｒ２７）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＮＲ３０ＣＯ２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）ｒＮ（Ｒ３２）Ｒ３３、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及び−Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５からなる群より選ばれる同一又は異なる１個又は複数の置換基で置換されている」との用語には、例えば、２，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、４−イソプロピル−２−メチルチオフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル、４−ブロモ−２，６−ジエチルフェニル、４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、２，４，５−トリブロモフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル、６−クロロ−２，４−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモ−６−フルオロフェニル、２，４−ジブロモ−６−メチルフェニル、２，４−ジブロモ−６−メトキシフェニル、２，４−ジブロモ−６−メチルチオフェニル、２，６−ジブロモ−４−イソプロピルフェニル、２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモ−２−クロロフェニル、２−ブロモ−４−クロロフェニル、４−ブロモ−２−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジメチル−４−メトキシフェニル、４−クロロ−２，６−ジブロモフェニル、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル、２−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル、２−ブロモ−４−イソプロピル−６−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル、６−ジメチルアミノ−４−メチルピリジン−３−イル、２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、２−クロロ−６−トリフルオロメトキシピリジン−３−イル、２−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル、６−メトキシ−２−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、２−クロロ−６−ジフルオロメチルピリジン−３−イル、６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル、２，６−ジメトキシピリジン−３−イル、４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル、２−ジメチルアミノ−６−メチルピリジン−３−イル、６−ジメチルアミノ−２−メチルピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル及びベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル、５，７−ジメチルベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−イル、５，７−ジメチルベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル、２，６−ジメチルピリジン−３−イル、２−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−イル、２−クロロ−６−ジメチルアミノピリジン−３−イル、２，６−ジクロロピリジン−３−イル、２，４−ジメチル−６−ジメチルアミノピリジン−３−イル、２，４，６−トリメチルピリジン−３−イル、２，４，６−トリメチルピリミジン−５−イル、４，６−ジメチル−２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル、５−ヨード−３−メチルピリジン−２−イル、３−メチル−５−メチルアミノピリジン−２−イル、３−ジメチルアミノ−５−メチルピリジン−２−イル、５−メチル−３−メチルアミノピリジン−２−イル、３−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル、３−アミノ−５−メチルピリジン−２−イル、５−メチル−３−ニトロピリジン−２−イル、５−ジエチルアミノ−３−メチルピリジン−２−イル、５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル、５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−３−メチルピリジン−２−イル、５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル、３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル、３−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル、４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル、４，５−ジメチル−２−メトキシフェニル、５−フルオロ−２，４−ジメチルフェニル、２，４−ジメトキシ−５−メチルフェニル、２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル、２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルフェニル、２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル、２−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル、２，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル、２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルフェニル、５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル、４，５−ジメトキシ−２−メチルフェニル、５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル、２，４，５−トリメチルフェニル、６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル、４−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル、４，６−ジメチルピリジン−３−イル、２−クロロ−４−イソプロピルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、４−アミノ−２−クロロフェニル、２−クロロ−４−ジメチルカルバモイルフェニル、２−クロロ−４−メチルカルバモイルフェニル、４−カルバモイル−２−クロロフェニル、２−クロロ−４−メチルスルホニルフェニル、４−カルボキシ−２−クロロフェニル、２−クロロ−４−ヨードフェニル、２−ブロモ−４−メチルチオフェニル、２−ブロモ−４−メチルスルフィニルフェニル、２−ブロモ−４−ジメチルアミノフェニル、２−ブロモ−４−メチルスルホニルフェニル、２−ブロモ−４−シクロペンチルフェニル、２−ブロモ−４−tert−ブチルフェニル、２−ブロモ−４−プロピルフェニル、２−ブロモ−４−メチルフェニル、２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２−ブロモ−４−メトキシフェニル、２−ブロモ−４−エトキシフェニル、４−イソプロピル−２−メチルスルホニルフェニル、４−シクロペンチル−２−メチルチオフェニル、４−ブチル−２−メチルチオフェニル、４−メトキシ−２−メチルチオフェニル、２−メチルチオ−４−プロピルフェニル、２−ジメチルアミノ−４−イソプロピルフェニル、２−ヨード−４−イソプロピルフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、４−シアノ−２−メトキシフェニル、４−ブロモ−２−メトキシフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、４−シアノ−２−メトキシフェニル、２−クロロ−４−メチルチオフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−イソプロピル−２−メトキシフェニル、２−クロロ−４−シアノフェニル、２−クロロ−４−エトキシカルボニルフェニル、２−クロロ−４−メチルアミノフェニル、４−シアノ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノ−２−メチルフェニル、２−メチル−４−トリフルオロメトキシフェニル、２−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−カルボキシアミノ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシ−２−メトキシカルボニルフェニル、２−エチル−４−メトキシフェニル、２−ホルミル−４−メトキシフェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−ジメチルアミノ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−ジフルオロメトキシ−２−メチルフェニル、２−シアノ−４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−イソプロピル−２−トリフルオロメチルフェニル、４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−プロポキシ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−ジメチルアミノ−２−メチルチオフェニル、４−イソプロピル−２−イソプロピルチオフェニル、２−エチルチオ−４−イソプロピルフェニル、４−メチルアミノ−２−メチルチオフェニル、２−メチルチオ−４−プロピオニルフェニル、４−アセチル−２−メチルチオフェニル、４−シアノ−２−メチルチオフェニル、４−メトキシ−２−メチルチオフェニル、４−エチル−２−メチルチオフェニル、４−ブロモ−２−メチルチオフェニル、４−イソプロピル−２−メチルスルフィニルフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、４，６−ジメチル−２−イソプロピルフェニル、４，６−ジメチル−２−イソプロペニルフェニル、２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル、２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジメチル−４−イソプロペニルフェニル、４−アセチル−２，６−ジメチルフェニル、２，４，６−トリエチルフェニル、４，６−ジメチル−２−メチルチオフェニル、４，６−ジメチル−２−ヨードフェニル、２−フルオロメトキシ−４，６−ジメチルフェニル、４，６−ジメチル−２−イソプロポキシフェニル、４，６−ジメチル−２−エトキシフェニル、２，６−ジクロロ−４−エトキシフェニル、２−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル、２−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、２，６−ジブロモ−４−エトキシフェニル、４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル、２，６−ジブロモ−４−メトキシフェニル、４，６−ジブロモ−２−トリフルオロメトキシフェニル、２，４−ジブロモ−６−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニル、４−クロロ−２，６−ジメトキシフェニル、２，４−ジクロロ−６−メトキシフェニル、４，６−ジクロロ−２−メチルチオフェニル、４，６−ジクロロ−２−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジメトキシ−４−エチルフェニル、４，６−ジメチル−２−メトキシフェニル、２，６−ジメトキシ−４−メチルフェニル、２−クロロ−６−メトキシ−４−メチルフェニル、４，６−ジメチル−２−エトキシフェニル、６−ヒドロキシ−２，４−ジメチルフェニル、４−シアノ−２−メトキシ−６−メチルフェニル、６−フルオロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル、４−アセチル−２−メトキシ−６−メチルフェニル、２−クロロ−４，６−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシ−４−エトキシフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、４，６−ジブロモ−２−トリフルオロメトキシフェニル、２−ブロモ−４−ジメチルアミノ−６−メトキシフェニル、４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル、４，６−ジメトキシ−２−プロポキシフェニル、４，６−ジクロロ−２−プロポキシフェニル、２−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２−ブロモ−６−フルオロ−４−メチルフェニル
、４−ジフルオロメトキシ−２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジメチル−４−エトキシフェニル、２，６−ジメチル−４−イソプロポキシフェニル、２，６−ジメチル−４−メチルチオフェニル、２，６−ジメチル−４−メチルスルホニロフェニル、２，６−ジメチル−４−メチルスルフィニロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル、２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル、２，３，４−トリクロロフェニル、４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル、４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル及び４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニルが含まれる。
【００３３】
本発明での「薬学的に許容される塩」には、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸との塩；酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸などの有機酸との塩；リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオンなどの１種又は複数の金属イオンとの塩；アンモニア、アルギニン、リジン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、２−アミノエタノール、ベンザチンなどのアミンとの塩が含まれる。
【００３４】
本発明の化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、幾何異性体及び互変異性形などのいかなる異性体をも包含する。式［Ｉ］で示される化合物中、環状アミノ基が、１個又は複数のキラル炭素を有するか、且つ／又は、Ａｒ及びピロロピリミジン（又はピロロピリジン）環との間に軸性キラリティがある場合には、複数の立体異性体（ジアステレオマー又はエナンチオマー）が存在し得る。本発明の化合物には、個々の異性体並びにこれらの異性体のラセミ及び非ラセミ混合物の全てが含まれる。
【００３５】
本発明の化合物の好ましい例は、次のものである。
【００３６】
即ち、好ましいものは、次の式［Ｉ］
【化３】
［式中、環状アミノ基は、次の式［ＩＩ］で表され：
【化４】
（式中、
環状アミノ基は、３から８員までの飽和環状アミン、又は環状アミンの異なる２個の炭素原子間がＣ１〜５アルキレン若しくはＣ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレンで架橋されている３から８員までの飽和環状アミンであり、この環状アミンは、独立に、−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−（ＣＨＲ３）ｎ−Ｘで表される基、Ｒ４及びＲ５で環状アミンの同一又は異なる炭素原子上に置換されている）；
Ｘは、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１２）Ｒ１３又は−Ｓ（＝Ｏ）ｋＲ１４であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ１５であり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ−Ｃ１〜５アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ−Ｃ１〜５アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３、４及び５から選ばれる整数であり；
ｎは、０又は１であり；
但し、Ｘが−ＣＯ２Ｒ９又は−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１であり、ｎが０である場合には、ｍは、１、２、３、４及び５から選ばれる整数であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１〜５アルキル又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ又は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり；
Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＣＯ２Ｒ２０、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜５アルキルチオ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであるか；Ｒ７及びＲ８は一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なり、独立に、−ＯＲ２１又は−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり；
Ｒ１４は、−ＯＲ２１又は−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり；
ｋは、１又は２であり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜５アルキル、ハロゲン、シアノ又は−ＣＯ２Ｒ２４であり；
Ｒ１６及びＲ１７は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ１８及びＲ１９は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２０は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２２及びＲ２３は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２４は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ａｒは、アリール又はへテロアリールであり、このアリール又はへテロアリールは、無置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルキルスルフィニル、Ｃ１〜５アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、−ＣＯＮ（Ｒ２７）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＮＲ３０ＣＯ２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）ｒＮ（Ｒ３２）Ｒ３３、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及び−Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５からなる群より選ばれる同一又は異なる１個又は複数の置換基で置換されており；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２６は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ２７及びＲ２８は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２９は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ３０は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ３１は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ３２及びＲ３３は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
ｒは、１又は２であり；
Ｒ３４及びＲ３５は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルである。］で表される化合物、その個々の異性体、その異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又はそのＮ−オキシド、或いはその薬学的に許容される塩及び水和物である。
【００３７】
より好ましいものは、式［Ｉ］で表され、ＹがＮである化合物である。より好ましいものは、式［Ｉ］で表され、ＹがＮであり；ｍが１、２、３、４及び５から選ばれる整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素である化合物である。より好ましいものは、式［Ｉ］で表され、ＹがＮであり；環状アミノ基が４員から７員の飽和環状アミンであり；ｍが１、２及び３から選ばれる整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ６がＣ１〜５アルキルであり；Ｒ７及びＲ８が同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜５アルキルであり；Ａｒがフェニルであり、このフェニルが、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５（ここで、Ｒ３４及びＲ３５は、同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群より選ばれる同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されている化合物である。より好ましいものは、式［Ｉ］で表され、Ｘが−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨであり；ＹがＮであり；環状アミノ基が６員飽和環状アミンであり；ｍが、１、２及び３から選ばれる整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５が水素であり；Ｒ６がＣ１〜３アルキルであり；Ｒ７及びＲ８が、同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルであり；Ａｒがフェニルであり、このフェニルは、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノからなる群より選ばれる同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されている化合物である。より好ましいものは、式［Ｉ］で表され、Ｘが−ＣＯ２Ｈであり；ＹがＮであり；環状アミノ基が６員飽和環状アミンであり；ｍが、１、２及び３から選ばれる整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ６がメチルであり；Ｒ７及びＲ８が、同一又は異なり、独立に、水素又はメチルであり；Ａｒがフェニルであり、このフェニルは、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されている化合物である。
【００３８】
他の好ましいものは、式［Ｉ］で表され、ＹがＣＲ１５である化合物である。さらに好ましいものは、式［Ｉ］で表され、ＹがＣＲ１５であり；ｍが１、２、３、４及び５から選ばれる整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ１５が水素又はハロゲンである化合物である。より好ましいものは、式［Ｉ］で表され、ＹがＣＨであり；環状アミノ基が４員から７員までの飽和環状アミンであり；ｍが１、２及び３から選ばれる整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ６がＣ１〜５アルキルであり；Ｒ７及びＲ８が同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜５アルキルであり；Ａｒがフェニルであり、このフェニルが、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５（ここで、Ｒ３４及びＲ３５は、同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群より選ばれる同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されている化合物である。より好ましいものは、式［Ｉ］で表され、Ｘが−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨであり；ＹがＣＨであり；環状アミノ基が６員の飽和環状アミンであり；ｍが１、２及び３から選ばれる整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ６がＣ１〜３アルキルであり；Ｒ７及びＲ８が同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルであり；Ａｒがフェニルであり、このフェニルが、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノからなる群より選ばれる同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されている化合物である。より好ましいものは、式［Ｉ］で表され、Ｘが−ＣＯ２Ｈであり；ＹがＣＨであり；環状アミノ基が６員飽和環状アミンであり；ｍが、１、２及び３から選ばれる整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ６がメチルであり；Ｒ７及びＲ８が、同一又は異なり、独立に、水素又はメチルであり；Ａｒがフェニルであり、このフェニルは、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されている化合物である。
【００３９】
好ましい環状アミノ基は、６員飽和アミンである。
【００４０】
好ましいＸは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又はＳ（Ｏ）２ＯＨである。より好ましいＸは、ＣＯ２Ｈである。
【００４１】
好ましいＹは、Ｎ又はＣＨである。
【００４２】
好ましいＲ１は、水素である。
【００４３】
好ましいＲ２は、水素である。
【００４４】
好ましいＲ３は、水素である。
【００４５】
好ましいＲ４は、水素である。
【００４６】
好ましいＲ５は、水素である。
【００４７】
好ましいＲ６は、Ｃ１〜３アルキルである。より好ましいＲ６は、メチルである。
【００４８】
好ましいＲ７は、Ｃ１〜３アルキルである。より好ましいＲ７は、メチルである。
【００４９】
好ましいＲ８は、水素又はＣ１〜３アルキルである。より好ましいＲ８は、水素又はメチルである。
【００５０】
好ましいＡｒは、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノからなる群より選ばれる、同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されているフェニルである。より好ましいＡｒは、クロロ、ブロモ及びＣ１〜３アルキルからなる群より選ばれる、同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されているフェニルである。
【００５１】
本発明の特に好ましい化合物は以下のものである：
｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
【化５】
｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
【化６】
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
【化７】
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
【化８】
｛１−［１−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
【化９】
｛１−［１−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
【化１０】
｛１−［１−（２，６−ジブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
【化１１】
｛１−［１−（２，６−ジブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
【化１２】
｛１−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
【化１３】
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
【化１４】
｛１−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
【化１５】
｛１−［１−（２，６−ジブロモ−４−クロロ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
【化１６】
｛１−［１−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
【化１７】
｛１−［１−（４−イソプロピル−２−メチルスルファニル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
【化１８】
｛１−［１−（２，４−ジブロモ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
【化１９】
３−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
【化２０】
３−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
【化２１】
３−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
【化２２】
３−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
【化２３】
３−｛１−［１−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
【化２４】
３−｛１−［１−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
【化２５】
３−｛１−［１−（２，６−ジブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
【化２６】
３−｛１−［１−（２，６−ジブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
【化２７】
３−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
【化２８】
３−｛１−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
【化２９】
３−｛１−［１−（２，６−ジブロモ−４−クロロ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
【化３０】
３−｛１−［１−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
【化３１】
３−｛１−［１−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
【化３２】
３−｛１−［１−（４−イソプロピル−２−メチルスルファニル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
【化３３】
３−｛１−［１−（２，４−ジブロモ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
【化３４】
４−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酪酸、
【化３５】
４−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酪酸、
【化３６】
｛８−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−酢酸、
【化３７】
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−３−イル｝−酢酸、
【化３８】
２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトアミド、
【化３９】
３−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオンアミド、
【化４０】
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−リン酸、
【化４１】
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタンスルホン酸、
【化４２】
２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタンスルホン酸、
【化４３】
２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタンスルホン酸アミド、
【化４４】
｛１−［７−（４−イソプロピル−２−メチルスルファニル−フェニル）−２，５−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
【化４５】
４−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酪酸、
【化４６】
２−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−アセトアミド、
【化４７】
２，２−ジメチル−プロピオン酸２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトキシメチルエステル、
【化４８】
及び（Ｓ）−２−（２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセチルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
【化４９】
【００５２】
式［Ｉ］で表される化合物は、例えば、次の反応スキーム１〜４に示されているプロセスにより、製造することができる［次の反応スキーム中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、Ｙ及びＡｒは、上記に定義されているとおりであり；Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、同一又は異なり、独立に、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり；Ｘａは、−ＣＮ、−ＣＯ２（Ｃ１〜５アルキル）、−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり；Ｘｂは、ＯＲ９又はＮ（Ｒ１０）Ｒ１１であり；Ｒａは、Ｃ１〜５アルキルであり；ｄは、１、２、３、４、５及び６から選ばれる整数であり；ｅ及びｆは、同一又は異なり、独立に、１、２及び３から選ばれる整数である］。
【００５３】
【化５０】
【００５４】
工程１：
不活性溶媒中又は溶媒なしで、塩基の存在下又は非存在下に、化合物（１）と化合物（２）とを反応させることにより、本発明の化合物である化合物（３）を得ることができる。ここで、塩基には、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのアミン；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの金属アルコラート；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド；及び臭化メチルマグネシウムなどのグリニャール試薬が含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；ピリジン；クロロホルム；ジクロロメタン；水；及びこれらの不活性溶媒から選ばれる溶媒の混合物が含まれる。
【００５５】
工程２：
Ｘａがシアノ基であるとき、不活性溶媒中又は溶媒なしで酸又は塩基を使用して、シアノ基をカルボキシ基、Ｃ１〜５アルコキシカルボニル基又はカルバモイル基に変換することができる。ここで、酸には、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸；硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、ポリリン酸、硝酸などの無機酸が含まれる。塩基には、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの金属アルコラートが含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、tert−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；ピリジン；クロロホルム；ジクロロメタン；水；及びこれらの不活性溶媒から選ばれる溶媒の混合物が含まれる。
【００５６】
【化５１】
【００５７】
工程３：
工程１に記載のものと同様の方法で調製することのできる化合物（５）のヒドロキシ基は、不活性溶媒中又は溶媒なしで、塩基の存在下又は非存在下にハロゲン化剤又はスルホン化剤を使用して、Ｌ２に変換することができる。ここで、ハロゲン化剤には、例えば、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル、五塩化リン、三塩化リン、五臭化リン、三臭化リン、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化オキサリル、臭化オキサリル、ＰＰｈ３−ＣＣｌ４、ＰＰｈ３−ＣＢｒ４などが含まれる。スルホン化剤には、例えば、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル、無水ｐ−トルエンスルホン酸、無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などが含まれる。塩基には、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのアミン；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの金属アルコラート；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド；及び臭化メチルマグネシウムなどのグリニャール試薬が含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；ピリジン；クロロホルム；ジクロロメタン；水；及びこれらの不活性溶媒から選ばれる溶媒の混合物が含まれる。
【００５８】
Ｌ２がヨウ素原子でないとき、不活性溶媒中でヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムを使用して、次の工程を実施する前にＬ２をヨウ素原子に変換することができる。
【００５９】
工程４：
不活性溶媒中で相間移動触媒又はクラウンエーテルの存在下又は非存在下に化合物（６）とシアン化物とを反応させて、化合物（６）のＬ２をシアノ基に変換することができる。ここでは、シアン化物には、例えば、シアン化カリウム、シアン化ナトリウムなどが含まれる。相間移動触媒には、例えば、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリエチルアンモニウムなどが含まれる。クラウンエーテルには、例えば、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６などが含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；ピリジン；クロロホルム；ジクロロメタン；水；及びこれらの不活性溶媒から選ばれる溶媒の混合物が含まれる。
【００６０】
工程５
工程２の記載と同様の方法で、化合物（７）のシアノ基をカルボキシ基又はカルバモイル基に変換することができる。
【００６１】
【化５２】
【００６２】
工程６：
化合物（６）と亜リン酸トリアルキルとを反応させて、化合物（６）を化合物（９）に変換することができる。ここで、亜リン酸トリアルキルには、例えば、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリイソプロピルなどが含まれる。
【００６３】
工程７：
不活性溶媒中で酸又は塩基を使用して、化合物（９）のリン酸エステル基を加水分解することができる。ここで、酸には、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸；硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、ポリリン酸、硝酸などの無機酸が含まれる。塩基には、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコラートが含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；ピリジン；水；及びこれらの不活性溶媒から選ばれる溶媒の混合物が含まれる。
【００６４】
工程８：
不活性溶媒中で相間移動触媒又はクラウンエーテルの存在下又は非存在下に化合物（６）と亜硫酸とを反応させて、化合物（１１）を得ることができる。ここで、亜硫酸には、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウムなどが含まれる。相間移動触媒には、例えば、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリエチルアンモニウムなどが含まれる。クラウンエーテルには、例えば、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６などが含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；ピリジン；水；及びこれらの不活性溶媒から選ばれる溶媒の混合物が含まれる。
【００６５】
【化５３】
【００６６】
工程９：
Ｘｂがヒドロキシでないとき、不活性溶媒中で塩基の存在下又は非存在下にカルボキシル基のアミド化、カルボキシル基のエステル化又はカルボキシ基のアルキル化を行う通常の方法によって、化合物（１２）から本発明の化合物である化合物（１３）を合成することができる。カルボキシル基のアミド化又はカルボキシル基のエステル化を行う通常の方法は、例えば、化合物（１２）とハロギ酸エステル（例えば、クロロギ酸エチルやクロロギ酸イソブチル）又は酸塩化物（例えば、塩化ベンゾイルや塩化ピバロイル）との反応によって得られる混合酸無水物を経由する反応；Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノリン酸ジエチルなどの縮合試薬、及び任意に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、４−ジメチルアミノピリジンなどの添加剤の存在下での反応；又は化合物（１２）と塩化チオニル、塩化オキサリルなどのハロゲン化剤との反応によって得られる酸ハロゲン化物を経由する反応であり；カルボキシ基をアルキル化する従来の方法は、ＮａＩやＫＩなど、反応を促進するための添加剤の存在下又は非存在下でのハロゲン化アルキルやスルホン酸アルキルなどのアルキル化剤との反応である。Ｒ９がアルコキシカルボニル基を含むとき、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第３版、１９９９年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）に記載の方法を使用して、そのアルコキシカルボニル基をカルボキシ基に変換することができる。塩基には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコラートが含まれる。酸には、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸；硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、ポリリン酸、硝酸などの無機酸が含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエンなどの炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；ピリジン；クロロホルム；ジクロロメタン；水；及びこれらの不活性溶媒から選ばれる溶媒の混合物が含まれる。
【００６７】
【化５４】
【００６８】
工程１０：
本発明の化合物である化合物（１５）は、不活性溶媒中で塩基の存在下又は非存在下に化合物（６）と化合物（１４）とを反応させて得ることができる。塩基には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコラートが含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエンなどの炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；ピリジン；クロロホルム；ジクロロメタン；水；及びこれらの不活性溶媒から選ばれた溶媒の混合物が含まれる。
【００６９】
【化５５】
【００７０】
工程１１：
不活性溶媒中又は溶媒なしで塩基の存在下又は非存在下に化合物（１６）と化合物（１７）とを反応させて、化合物（１８）を得ることができる。塩基には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのアミン；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコラートが含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエンなどの炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；ピリジン；クロロホルム；ジクロロメタン；水；及びこれらの不活性溶媒から選ばれた溶媒の混合物が含まれる。
【００７１】
本発明の化合物は、不活性溶媒中で、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸；酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸などの有機酸；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、水酸化アルミニウムなどの無機塩基；又はアンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、２−アミノエタノール、ベンザチンなどの有機塩基との塩に変換することができる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエンなどの炭化水素；酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジクロロメタン；クロロホルム；ジメチルスルホキシド；ピリジン；水；及びこれらの不活性溶媒から選ばれた溶媒の混合物が含まれる。
【００７２】
本発明の化合物は、ＣＲＦが関与していると考えられる疾患のための治療薬又は予防薬として有用である。このために、慣用の充填剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調節剤、溶媒などを加えることによる慣用の調製技術により、本発明の化合物を、錠剤、丸薬、カプセル、顆粒、粉末、溶液、エマルジョン、懸濁液、注射液などに処方することができる。
【００７３】
本発明の化合物は、経口又は非経口で、１回又は複数回で１日当り０．１から５００ｍｇの用量で成人患者に投与することができる。用量は、疾患の種類、患者の年齢、体重及び症状に応じて適切に増加又は低減しうる。
【００７４】
本発明を、次の実施例及び試験例に基づき具体的に説明するが、これらによって本発明が制限されるものではない。
【実施例１】
【００７５】
｛１−［１−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸（化合物１−０１３）の合成
【化５６】
（１）Ｎ２雰囲気中で、ＣＨＣｌ３（９ｍＬ）中の１−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール（１．５ｇ）、トリエチルアミン（１．０ｇ）の混合物に、氷浴で冷却しながら無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。反応を水で終了させ、混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。減圧下で濾液を濃縮すると、粗製のトリフルオロメタンスルホン酸１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルエステル（２．１９ｇ）が得られた。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【化５７】
【００７６】
（２）粗製トリフルオロメタンスルホン酸１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルエステル（１．１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｇ）、及びピペリジン−４−イル−アセトニトリル（１．６ｇ）の混合物を密閉管中１５０℃で７時間加熱した。室温に冷却した後、混合物中に酢酸エチル及び水を注ぎ、分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。減圧下で濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ ｇｅｌ Ｃ２００、溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝３／１）によって精製すると、｛１−［１−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトニトリル（０．５８ｇ）が淡黄色の結晶として得られた。
【化５８】
【００７７】
（３）｛１−［１−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトニトリル（０．４０ｇ）と濃ＨＣｌ（４ｍＬ）の混合物を還流下に５時間加熱した。室温に冷却した後、減圧下で濃ＨＣｌを除去した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＣＨＣｌ３を加え、分離した。水相をＣＨＣｌ３で抽出した。有機相を５％のＫＨＳＯ４水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。減圧下で濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ ｇｅｌ Ｃ２００、溶出液：ＣＨＣｌ３：メタノール＝４０／１）によって精製し、得られる固体をメタノールで洗浄すると、表題化合物（０．２１ｇ）が得られた。
【実施例２】
【００７８】
３−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝プロピオンアミド（化合物１−０４０）の合成
【化５９】
（１）ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−４−クロロ−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ）、３−（ピペリジン−４−イル）プロピオニトリル（１．４ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｇ）の懸濁液を１００℃で密封容器中１１時間加熱した。室温まで冷却した後、減圧下に溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ Ｇｅｌ（Ｃ２００）、溶出液：ヘキサン：酢酸エチル：ＣＨＣｌ３＝８／２／１）により精製すると、３−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオニトリル（２．０ｇ）が白色の結晶として得られた。
【化６０】
【００７９】
（２）３−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオニトリル（０．４０ｇ）にＨ２ＳＯ４（４ｍＬ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を氷の中に注ぎ、次いで４ＭのＮａＯＨ水溶液を加えてアルカリ性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過によって乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ ｇｅｌ Ｃ２００、溶出液：ＣＨＣｌ３：メタノール＝６０／１）によって精製すると、油が得られた。この油状生成物をジエチルエーテルから結晶化させると、表題化合物（０．３３ｇ）が白色の結晶として得られた。
【実施例３】
【００８０】
（２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エチル）−ホスホン酸塩酸塩（化合物１−０４６）の合成
【化６１】
（１）実施例１で示したものと同様の方法で調製した２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタノール（０．９３ｇ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．４７ｇ）及びピリジン（０．６４ｇ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、褐色のオイルが得られた。この油状生成物をジイソプロピルエーテルから結晶化させると、メタンスルホン酸２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エチルエステル（１．０ｇ）が得られた。
【化６２】
【００８１】
（２）アセトン（１４ｍＬ）中のメタンスルホン酸２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エチルエステル（０．７０ｇ）及びＮａＩ（０．５９ｇ）の混合物を還流下に３時間加熱した。室温に冷却した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ ｇｅｌ Ｃ２００、溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝１０／１）によって精製すると、１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−４−［４−（２−ヨード−エチル）−ピペリジン−１−イル］−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．６５ｇ）が白色の結晶として得られた。
【化６３】
【００８２】
（３）Ｎ２雰囲気中で、１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−４−［４−（２−ヨード−エチル）−ピペリジン−１−イル］−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２５ｇ）及び亜リン酸トリエチル（１０ｍＬ）の混合物を１６０℃で４．５時間加熱した。反応が完了した後、減圧下で過剰の亜リン酸トリエチルを除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ ｇｅｌ Ｃ２００、溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝１／１）によって精製すると、無色のオイルが得られた。この油状生成物をジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）から結晶化させると、（２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（０．１６ｇ）が白色の結晶として得られた。
【化６４】
【００８３】
（４）２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（６７ｍｇ）及び６Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）の混合物を還流下に１０時間加熱した。次いで、１２Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を還流下に１０時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、表題化合物がアモルファス（１３ｍｇ）として得られた。
【実施例４】
【００８４】
２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタンスルホン酸（化合物１−０４８）の合成
【化６５】
１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−４−［４−（２−ヨード−エチル）−ピペリジン−１−イル］−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２５ｇ）、Ｎａ２ＳＯ３（０．２８ｇ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１６ｍｇ）、エタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、水（３ｍＬ）の混合物を還流下に１０時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ ｇｅｌ Ｃ２００、溶出液：酢酸エチル：メタノール＝５／１）によって精製すると、表題化合物（５６ｍｇ）が黄色のアモルファスとして得られた。
【実施例５】
【００８５】
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝酢酸エチルエステル塩酸塩（化合物１−０５０）の合成
【化６６】
氷冷浴中の｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸（１００ｍｇ）のＣＨＣｌ３（４ｍＬ）溶液に、エタノール（２０ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６１ｍｇ）、及びジメチルアミノピリジン（２６ｍｇ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の中に注ぎ、分離した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ ｇｅｌ Ｃ２００、溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝４／１）によって精製すると、｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝酢酸エチルエステル（９９ｍｇ）が得られた。｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝酢酸エチルエステルをエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、氷浴で冷却しながらこの溶液に４Ｍ ＨＣｌ酢酸エチル溶液（６０μＬ）を加えた。室温で攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテル（１ｍＬ）から結晶化させた。結晶を濾過によって集めると、表題化合物（９５ｍｇ）が得られた。
【実施例６】
【００８６】
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステル（化合物１−０７１）の合成
【化６７】
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸塩酸塩（３００ｍｇ）、炭酸１−クロロエチルシクロヘキシル（２９３ｍｇ）、炭酸カリウム（１９６ｍｇ）及びＮａＩ（２１３ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液を６０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ ｇｅｌ Ｃ２００、溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝４／１）によって精製すると、表題化合物（２２５ｍｇ）が無色のオイルとして得られた。
【実施例７】
【００８７】
（Ｓ）−２−（２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセチルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸（化合物１−０７４）の合成
【化６８】
（１）氷冷浴中の｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸塩酸塩（３００ｍｇ）、Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（２０４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０８ｍｇ）、トリエチルアミン（９０ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７０ｍｇ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ ｇｅｌ Ｃ２００、溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝１／１）によって精製すると、（Ｓ）−２−（２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセチルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（２２２ｍｇ）が無色のオイルとして得られた。
【化６９】
【００８８】
（２）（Ｓ）−２−（２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセチルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（１４０ｍｇ）、４Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ ＫＨＳＯ４（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ ｇｅｌ Ｃ２００、溶出液：ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９／１）によって精製すると、表題化合物（３５ｍｇ）がアモルファスとして得られた。
【実施例８】
【００８９】
４−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−２−シアノ−酪酸エチルエステル（化合物１−０６３）の合成
【化７０】
Ｎ２雰囲気中で、シアノ酢酸エチルエステル（９３ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（３３ｍｇ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。メタンスルホン酸２−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エチルエステル（３００ｍｇ）を加え、混合物を還流下に３時間加熱した。シアノ酢酸エチルエステル（９３ｍｇ）を加え、反応混合物を還流下に１時間加熱した。次いで、ＮａＩ（７ｍｇ）を加え、混合物を還流下に２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に５％のＫＨＳＯ４水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ ｇｅｌ Ｃ２００、溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝４／１）によって精製すると、表題化合物（５７ｍｇ）が無色のオイルとして得られた。
【実施例９】
【００９０】
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸の合成
【化７１】
（１）Ｎ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミン（１０．０ｇ）、メタンスルホン酸３−シアノメチル−５−メタンスルホニルオキシ−ペンチルエステル（１１．３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．２５ｇ）の混合物を１３５℃で４時間加熱した。反応混合物にメタンスルホン酸３−シアノメチル−５−メタンスルホニルオキシ−ペンチルエステル（２．６０ｇ）を加え、混合物を１３５℃で４．５時間加熱した。室温に冷却した後、酢酸エチル、ヘキサン、水（１０／１／３）の混合物中に反応混合物を注ぎ、分離した。水層を酢酸エチルとヘキサン（１０／１）の混合物で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ ｇｅｌ Ｃ２００、溶出液：ヘキサン：酢酸エチル：ＣＨＣｌ３＝４／１／０．５）によって精製すると、固体が得られた。この固体をジイソプロピルエーテルから結晶化させると、｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトニトリル（８．６１ｇ）が固体として得られた。
【化７２】
【００９１】
（２）｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトニトリル（１０．０ｇ）と濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）との混合物を還流下に１０時間加熱した。減圧下で濃ＨＣｌを蒸発させた後、残渣にＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨＣｌ３を加え、分液した。有機相をＨ２Ｏ、１Ｍ ＫＨＳＯ４水溶液、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ ｇｅｌ Ｃ２００、溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝１／１）によって精製すると、固体が得られた。固体をＥｔＯＨから再結晶し、Ｈ２Ｏで洗浄すると、表題化合物（６．０ｇ）が結晶として得られた。
【００９２】
（参考実施例１）
メタンスルホン酸３−シアノメチル−５−メタンスルホニルオキシ−ペンチルエステルの合成
【化７３】
（１）３−オキソ−ペンタン二酸ジメチルエステル（５２３ｇ）のトルエン（７５０ｍＬ）溶液に、シアノ酢酸（５１１ｇ）、ＮＨ４ＯＡｃ（４６．３ｇ）、及び酢酸（９０．１ｇ）を加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で脱水しながら還流下に８時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗製の３−シアノメチレン−ペンタン二酸ジメチルエステル（４０３ｇ）がオイルとして得られた。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 3.39 (d, J=0.88 Hz, 2 H), 3.62 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 5.51 (s, 1 H)。
【化７４】
【００９３】
（２）粗製３−シアノメチレン−ペンタン二酸ジメチルエステル（４０３ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に、５％ Ｐｄ−Ｃを加え、混合物を室温で４日間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮すると、粗製の３−シアノメチル−ペンタン二酸ジメチルエステル（２１２ｇ）が得られた。残渣を蒸留によって精製すると、３−シアノメチル−ペンタン二酸ジメチルエステル（沸点１３０〜１５０℃、１３３Ｐａ）が黄色のオイルとして得られた。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 2.46 - 2.61 (m, 5 H) 2.62 - 2.78 (m, 4 H) 3.71 (s, 6 H)。
【化７５】
【００９４】
（３）窒素雰囲気中で、ＬｉＡｌＨ４（５０．０ｇ）のＴＨＦ（１．８Ｌ）懸濁液に、−２０℃で３−シアノメチル−ペンタン二酸ジメチルエステル（２１２ｇ）を加えた。３０分間攪拌した後、反応混合物にＨ２Ｏ（２００ｍＬ）をゆっくりと加えた。不溶性の材料を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮すると、５−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ペンタンニトリル（１３１ｇ）が得られた。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 - 1.91 (m, 4 H) 1.98 - 2.36 (m, 1 H) 2.50 (d, J=5.71 Hz, 2 H) 3.51 - 3.90 (m, 4 H)。
【化７６】
【００９５】
（４）窒素雰囲気中で、５−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ペンタンニトリル（１００ｇ）とＥｔ３Ｎ（１７０ｇ）とからなるＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を−１５℃に冷却し、ＭｓＣｌ（１６８ｇ）をゆっくりと加え、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物中にＨ２Ｏ（１．２Ｌ）を加えた後、混合物を室温で３０分間攪拌した。濾過によって沈殿を集め、乾燥させると、表題化合物（１４５ｇ）が淡褐色の結晶として得られた。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.65 - 2.09 (m, 5 H) 2.68 (d, J=5.75 Hz, 2 H) 3.20 (s, 6 H) 4.29 (t, J=6.45 Hz, 4 H)。
【００９６】
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表１−５】
【表１−６】
＊１：Ｃｏｍ．Ｎｏ．＝化合物番号、Ｅｘ．Ｎｏ．＝実施例番号、結晶化溶媒；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＩＰＥ＝ジイソプロピルエーテル、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。非結晶化合物の分析データを、下記に記載する。
1-045:
MS (ES, Neg): 504 (M - 1)-, 506 (M + 1)-; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33-1.69 (4 H, m), 1.75-2.13 (3 H, m), 1.88 (6 H, s), 2.42 (3 H, d, J = 1.1 Hz), 2.47 (3 H, s), 2.80-3.25 (2 H, m), 3.63-3.97 (2 H, m), 6.77 (1 H, br s), 7.19 (1 H, br s), 7.50-7.62 (2 H, m)。
1-046:
MS (ES, Neg): 518 (M - 1)-, 520 (M + 1)-; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.98 (9 H, m), 1.88 (6 H, s), 2.42 (3 H, d, J = 0.9 Hz), 2.80-3.27 (2 H, m), 3.65-3.94 (2 H, m), 6.60-6.85 (1 H, m), 7.08-7.22 (1 H, m), 7.19 (1 H, br s), 7.50-7.62 (2 H, m)。
1-047:
MS (ES, Neg): 504 (M - 1)-, 506 (M + 1)-; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-2.53 (2 H, m), 1.74-2.15 (3 H, m), 1.84 (6 H, s), 2.32 (3 H, s), 2.43 (3 H, d, J = 1.1 Hz), 2.47 (2 H, d, J = 6.4 Hz), 2.62-2.78 (2 H, m), 3.36-3.52 (2 H, m), 6.47 (1 H, s), 6.94-6.98 (1 H, m), 7.44 (2 H, s)。
1-048:
MS (ES, Neg): 518 (M - 1)-, 520 (M + 1)-; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.87 (7 H, m), 1.84 (6 H, s), 2.40-2.60 (2 H, m), 2.43 (3 H, d, J = 0.9 Hz), 2.49 (3 H, s), 2.60-2.75 (2 H, m), 3.41-3.55 (2 H, m), 6.46 (1 H, s), 6.94-6.97 (1 H, m), 7.44 (2 H, s)。
1-063:
MS (ES, Pos): 566 (M + 1)+, 568 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.28-1.70 (6 H, m), 1.35(3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.72-2.12 (3 H, m), 1.84 (6 H, s), 1.94 (3 H, s), 2.37 (3 H, s), 2.49 (3 H, s), 2.82-3.00 (2 H, m), 3.46-3.55 (1 H, m), 3.90-4.09 (2 H, m), 4.30 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.33 (2 H, s)。
1-067
MS (ES, Pos): 566 (M + 1)+, 568 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.90-1.35 (4 H, m), 1.45-1.80 (10 H, m), 1.82-2.05 (2 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.36 (2 H, d, J = 7.00 Hz), 2.44 (3 H, s), 2.49 (3 H, s), 2.70-2.85 (2 H, m), 3.52-3.61 (2 H, m), 3.92 (2 H, d, J = 6.37 Hz), 6.43 (1 H, s), 6.59-6.64 (1 H, m), 7.29 (2 H, s)。
1-068
MS (ES, Pos): 594 (M + 1)+, 596 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.65 (4 H, m), 1.80-2.00 (1 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.41 (2 H, d, J = 7.00 Hz), 2.44 (3 H, s), 2.45-2.49 (3 H, m), 2.70-2.83 (2 H, m), 3.50-3.62 (2 H, m), 5.11 (2 H, s), 6.42 (1 H, s), 6.59-6.64 (1 H, m), 7.25-7.40 (6 H, m)。
1-069
MS (ES, Pos): 555 (M + 1)+, 557 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48-1.70 (4 H, m), 1.78-1.95 (3 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.25 (6 H, s), 2.36 (2 H, d, J = 7.00 Hz), 2.44 (3 H, s), 2.46-2.50 (3 H, m), 2.70-2.82 (2 H, m), 3.52-3.62 (2 H, m), 6.42 (1 H, s), 6.59-6.63 (1 H, m), 7.29 (2 H, s)。
1-070
MS (ES, Pos): 606 (M + 1)+, 608 (M + 3)+; NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.78 (4 H, m), 1.60 (3H, s), 1.69 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.80-1.96 (1 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.01-2.18 (4 H, m), 2.36 (2 H, d, J = 6.80 Hz), 2.44 (3 H, s), 2.46-2.51 (3 H, m), 2.68-2.85 (2 H, m), 3.49-3.63 (2 H, m), 4.63 (2H, d, J = 7.00 Hz), 5.03-5.15 (2H, m), 5.30-5.42 (2H, m), 6.42 (1 H, s), 6.58-6.63 (1 H, m), 7.29 (2 H, s)。
1-071
MS (ES, Pos): 640 (M + 1)+, 642 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.62 (10 H, m), 1.54 (3H, d, J = 5.40 Hz), 1.70-1.82 (2H, m), 1.82-2.04 (3 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.37-2.42 (2 H, m), 2.44 (3 H, s), 2.46-2.50 (3 H, m), 2.70-2.82 (2 H, m), 3.49-3.61 (2 H, m), 4.58-4.70 (1H, m), 6.42 (1 H, s), 6.59-6.63 (1 H, m), 6.80 (1H, q, J = 5.40 Hz), 7.29 (2 H, s)。
1-072
MS (ES, Pos): 584 (M + 1)+, 586 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23 (9 H, s), 1.50-1.65 (4 H, m), 1.82-1.91 (1 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.43 (2 H, d, J = 6.99 Hz), 2.45 (3 H, s), 2.46-2.50 (3 H, m), 2.71-2.82 (2 H, m), 3.50-3.61 (2 H, m), 5.79 (2H, s), 6.42 (1 H, s), 6.59-6.63 (1 H, m), 7.29 (2 H, s)。
1-073
MS (ES, Pos): 645 (M + 1)+, 647 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3 H, t, J = 7.15 Hz), 1.40-1.61 (3 H, m), 1.70-1.91 (2 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.17-2.23 (2 H, m), 2.45 (3 H, s), 2.46-2.49 (3 H, m), 2.69-2.81 (2 H, m), 3.14-3.23 (2 H, m), 3.48-3.59 (2 H, m), 4.20 (2 H, q, J = 7.15 Hz), 4.91-4.98 (1 H, m), 5.89-5.93 (1H, m), 6.42 (1 H, s), 6.59-6.63 (1 H, m), 7.10-7.18 (2H, m), 7.22-7.37 (5 H, m)。
1-075
MS (ES, Pos): 598 (M + 1)+, 600 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.43 (9 H, m), 1.50-1.72 (7 H, m), 1.83-2.06 (2 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.35 (2 H, d, J = 6.99 Hz), 2.45 (3 H, s), 2.47-2.50 (3 H, m), 2.71-2.84 (2 H, m), 3.50-3.69 (4 H, m), 4.10 (2H, d, J = 6.68 Hz), 6.42 (1 H, s), 6.60-6.63 (1 H, m), 7.29 (2 H, s)。
1-076
MS (ES, Pos): 611 (M + 1)+, 613 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95-1.05 (6 H, m), 1.29 (3 H, t, J = 7.15 Hz), 1.48-1.77 (6 H, m), 1.83-2.18 (2 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.25 (2 H, d, J = 6.99 Hz), 2.44 (3 H, s), 2.47-2.50 (3 H, m), 2.70-2.83 (2 H, m), 3.49-3.62 (2 H, m), 4.20 (2 H, q, J = 7.15 Hz), 4.60-4.72 (1 H, m), 5.85 (1H, d, J = 8.24 Hz), 6.42 (1 H, s), 6.59-6.62 (1 H, m), 7.29 (2 H, s)。
1-077
MS (ES, Pos): 556 (M + 1)+, 558 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3 H, t, J = 7.15 Hz), 1.50-1.70 (3 H, m), 1.85-2.15 (2 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.40-2.50 (2 H, m), 2.44 (3 H, s), 2.47-2.50 (3 H, m), 2.72-2.84 (2 H, m), 3.52-3.62 (2 H, m), 4.24 (2 H, q, J = 7.15 Hz), 4.64 (2H, s), 6.43 (1 H, s), 6.59-6.63 (1 H, m), 7.29 (2 H, s)。
1-078
MS (ES, Pos): 643 (M + 1)+, 645 (M + 3)+, 647 (M + 5)+, 649 (M + 7)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45-2.05 (9 H, m), 2.43-2.46 (3 H, m), 2.52 (3 H, s), 2.57 (2 H, t, J = 7.07 Hz), 2.82-3.03 (2 H, m), 3.47-3.56 (1H, m), 4.10-4.25 (2 H, m), 6.59-6.63 (1 H, m), 7.82 (2 H, s)。
1-082
MS (ES, Pos): 465 (M + 1)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.80 (10 H, m), 1.85 (3 H, s), 2.02 (3 H, s), 2.2-2.43 (5 H, m), 2.51 (3 H, m), 2.92-3.03 (2 H, m), 3.13 (6 H, s), 3.91-4.04 (2 H, m), 6.44-6.48 (1 H, m), 7.96 (1 H, s)。
＊２：一塩酸塩
＊３：カラムクロマトグラフィーで精製した化合物を放置した後、結晶が得られた。
【００９７】
試験例１［ＣＲＦ受容体結合試験］
サル扁桃体膜を、受容体標品として使用した。
【００９８】
１２５Ｉ−ＣＲＦを、１２５Ｉ−標識リガンドとして使用した。
【００９９】
１２５Ｉ−標識リガンドを使用する結合反応を、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，７，８８（１９８７年）に記載の次の方法により実施した。
【０１００】
受容体膜の調製：
サル扁桃体を、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．０）中で均質化し、４８，０００×ｇで２０分間遠心分離し、沈殿物をトリス−ＨＣｌ緩衝液で一回洗浄した。洗浄した沈殿物を、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のウシ血清アルブミン及び１００カリクレインユニット／ｍｌアプロチニンを含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．０）に懸濁させて、膜標品を得た。
【０１０１】
ＣＲＦ受容体結合試験：
膜標品（タンパク質濃度０．３ｍｇ／ｍｌ）、１２５Ｉ−ＣＲＦ（０．２ｎＭ）及び試験薬物を、２５℃で２時間反応させた。反応が完了した後に、反応混合物を、０．３％ポリエチレンイミンで処理したガラスフィルター（ＧＦ／Ｃ）を経由して吸引濾過し、ガラスフィルターを、０．０１％のトリトンＸ−１００を含有するリン酸緩衝食塩水で３回洗浄した。洗浄した後に、濾紙の放射活性をガンマカウンタで測定した。
【０１０２】
１μＭのＣＲＦの存在下に反応を実施した場合の１２５Ｉ−ＣＲＦ結合量を非特異的１２５Ｉ−ＣＲＦ結合量とし、全１２５Ｉ−ＣＲＦ結合量と非特異的１２５Ｉ−ＣＲＦ結合量との差を、特異的１２５Ｉ−ＣＲＦ結合の量とした。一定の濃度（０．２ｎＭ）の１２５Ｉ−ＣＲＦと様々な濃度の各試験薬物とを前記の条件下に反応させることにより、阻害曲線を得た。１２５Ｉ−ＣＲＦの結合が５０％阻害される試験薬物の濃度（ＩＣ５０）を阻害曲線から決定した。
【０１０３】
結果として、化合物１−００１、１−００２、１−００３、１−００４、１−００５、１−００６、１−００７、１−００８、１−００９、１−０１０、１−０１１、１−０１２、１−０１４、１−０１５、１−０１６、１−０１７、１−０１８、１−０１９、１−０２０、１−０２１、１−０２２、１−０２３、１−０２４、１−０２５、１−０２６、１−０２７、１−０２８、１−０２９、１−０３０、１−０３１、１−０３２、１−０３３、１−０３４、１−０３５、１−０３９、１−０４２、１−０４５、１−０４７、１−０４８、１−０４９、１−０５３、１−０５６、１−０６１、１−０７２、１−０７３を、１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有する代表的な化合物として例示することができることが判明した。
【０１０４】
試験例２［δ受容体結合試験］
ラット脳膜を受容体標品として使用した。
【０１０５】
３Ｈ−ＤＰＤＰＥ（［Ｄ−Ｐｅｎ２，Ｄ−Ｐｅｎ５］−エンケファリン）を３Ｈ−標識リガンドとして使用した。
【０１０６】
３Ｈ−標識リガンドを使用する結合反応は、以下の方法によって実施した。
【０１０７】
受容体膜の調製：
ラットの脳を、１０ｍＭのＭｇＣｌ２及び１ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中で均質化し、４８，０００×ｇで２０分間の遠心分離にかけ、沈殿物をトリス−ＨＣｌ緩衝液で一回洗浄した。洗浄した沈殿物を、１０ｍＭのＭｇＣｌ２及び１ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁させて、膜標品を得た。
【０１０８】
δオピオイド受容体結合試験：
膜標品（タンパク質濃度１ｍｇ／ｍｌ）、３Ｈ−ＤＰＤＰＥ（１．５ｎＭ）、及び試験薬物を２５℃で７０分間反応させた。反応が完了した後、反応混合物を、０．３％ポリエチレンイミンで処理したガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）を通して吸引濾過し、ガラスフィルターを、１０ｍＭのＭｇＣｌ２及び１ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。洗浄した後、フィルターにシンチレーションカクテルを加え、液体シンチレーションカウンターによってフィルターの放射活性を測定した。
【０１０９】
１０μＭのナルトリンドール存在下で反応を実施したときの３Ｈ−ＤＰＤＰＥ結合量を非特異的３Ｈ−ＤＰＤＰＥ結合量とし、全３Ｈ−ＤＰＤＰＥ結合量と非特異的３Ｈ−ＤＰＤＰＥ結合量との差を、特異的３Ｈ−ＤＰＤＰＥ結合の量とした。一定濃度（１．５ｎＭ）の３Ｈ−ＤＰＤＰＥと様々な濃度の各試験薬物とを上記の条件下で反応させて、阻害曲線を得た。３Ｈ−ＤＰＤＰＥの結合が５０％阻害される試験薬物濃度（ＩＣ５０）を阻害曲線から決定した。
【０１１０】
その結果、化合物１−００１、１−００２、１−００３、１−００４、１−００５、１−００６、１−０１１、１−０１２、１−０１６、１−０１８、１−０１９、１−０２０、１−０２１、１−０２２、１−０２５、１−０２６、１−０２７、１−０３２、１−０４５、１−０４７、及び１−０４８は、ＩＣ５０値が５００ｎＭ以下である代表的な化合物として例示できることがわかった。
【０１１１】
本発明により、ＣＲＦ受容体及び／又はδ受容体に対して高い親和性を有する化合物が提供された。これらの化合物は、代謝安定性、生物学的利用能、及び脳中濃度を含めて、優秀な薬物動力学的性質を有する。これらの化合物は、うつ病、不安、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧症、胃腸疾患、薬物依存、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、てんかん、皮膚炎、統合失調症、疼痛などのＣＲＦが関与すると考えられる疾患に対して有効である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、うつ病、不安、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧症、胃腸疾患、薬物依存、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、てんかん、皮膚炎、統合失調症、疼痛などの副腎皮質刺激放出ホルモン放出因子（ＣＲＦ）が関与すると考えられる疾患のための治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＲＦは、４１個のアミノ酸を有するホルモンであり（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２１３、１３９４−１３９７、１９８１年；及びＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、７、８８−１００、１９８７年）、ＣＲＦは、ストレスに対する生体反応で核となる役割を果たしていると示唆されている（Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、１４、５７９−５８８、１９９４年；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１３２、７２３−７２８、１９９４年；及びＮｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．６１、４４５−４５２、１９９５年）。ＣＲＦに関して、次の２種の経路が存在する：ＣＲＦが、視床下部−下垂体−副腎系を介して末梢免疫系又は交感神経系に対して作用する経路及びＣＲＦが、中枢神経系で神経伝達物質として機能する経路（Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ：Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ａ Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ、ｐｐ．２９−５２、１９９０年）。下垂体を切除されたラットと正常なラットにＣＲＦを脳室内投与すると、両方のタイプのラットで不安様症状が誘発される（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、４３、４２５−４７３、１９９１年；及びＢｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．、１５、７１−１００、１９９０年）。即ち、ＣＲＦが、視床下部−下垂体−副腎系及び、中枢神経系で神経伝達物質として機能する経路にＣＲＦが関与していることが示唆されている。
【０００３】
１９９１年のＯｗｅｎ及びＮｅｍｅｒｏｆｆによる総説は、ＣＲＦが関与している疾患をまとめている（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、４３、４２５−４７４、１９９１年）。即ち、ＣＲＦは、うつ病、不安、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧症、胃腸疾患、薬物依存、炎症、免疫関連疾患などに関与している。最近になって、ＣＲＦは、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫及び頭部外傷にも関与することが報告された（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．５４５、３３９−３４２、１９９１年；Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３１、４８−４９８、１９９２年；Ｄｅｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．９１、２４５−２５１、１９９６年；及びＢｒａｉｎ Ｒｅｓ．７４４、１６６−１７０、１９９７年）。したがって、ＣＲＦ受容体に対するアンタゴニストは、前記の疾患のための治療薬として有用である。
【０００４】
オピオイド鎮痛薬は、意識を失わせることなく痛みの知覚を低減できることでよく知られている。少なくとも３タイプの主要なオピオイド受容体（δ、μ、κ）が、様々なオピオイド作用のモジュレーションに関与している。オピオイド研究の分野において、δオピオイド受容体の選択的アゴニストは、モルヒネ、及びμオピオイド受容体に選択的な他のオピオイド薬に随伴する有害な副作用のない鎮痛薬として治療に役立つ可能性が見込まれている。δオピオイド受容体の刺激によって痛みの過程が緩和できたことを示す証拠は幾通りか見られる（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０７、１０７９−１０８９、２００３年）。
【０００５】
ＷＯ０２／００２５４９号、ＷＯ００／０５３６０４号及びＷＯ０４／０５８７６７号は、ＣＲＦ受容体アンタゴニストとしてのピロロピリジン及びピロロピリミジン誘導体を開示している。しかしながら、いずれも、本発明で提供される化合物は開示していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、うつ病、不安、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧症、胃腸疾患、薬物依存、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、てんかん、皮膚炎、統合失調症、疼痛などのＣＲＦが関与すると考えられる疾患のための治療薬又は予防薬として有効であるＣＲＦ受容体に対するアンタゴニスト及び／又はδ受容体のアゴニストを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ＣＲＦ受容体及び／又はδ受容体に対して高い親和性を有する、環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体を鋭意研究して、本発明を達成した。
【０００８】
本発明は、下記で説明される、環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体である。
【０００９】
より詳しくは、式［Ｉ］
【化１】
［式中、環状アミノ基は、次の式［ＩＩ］で表され：
【化２】
（式中、
環状アミノ基は、３から８員までの飽和環状アミン又は、環状アミンの異なる２個の炭素原子の間をＣ１〜５アルキレン又はＣ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレンで架橋している３から８員までの飽和環状アミンであり、この環状アミンは、独立に、−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−（ＣＨＲ３）ｎ−Ｘで表される基、Ｒ４及びＲ５で環状アミンの同一又は異なる炭素原子上に置換されている）；
Ｘは、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１２）Ｒ１３又は−Ｓ（＝Ｏ）ｋＲ１４であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ１５であり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ−Ｃ１〜５アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ−Ｃ１〜５アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３、４及び５から選ばれる整数であり；
ｎは、０又は１であり；
但し、Ｘが−ＣＯ２Ｒ９又は−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１であり、ｎが０である場合には、ｍは、１、２、３、４及び５から選ばれる整数であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１〜５アルキル又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ又は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり；
Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＣＯ２Ｒ２０、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜５アルキルチオ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであるか；Ｒ７及びＲ８は一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、アリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、又はＣＨＲ１ａＯＣ（＝Ｏ）−Ａ１−Ｒ１ｂであり、ここで、前記Ｃ１〜２０アルキルは、１から４個までの二重結合及び／又は１から４個までの三重結合を任意に含み、且つ／又は前記Ｃ１〜２０アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）Ｒ２ｂ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｒ３ｂ及びアリールからなる群より選ばれた置換基のうちの１つで任意に置換されており、そのアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル及びＣ１〜５アルコキシからなる群より選ばれる、同一又は異なる１個又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｒ１ａは、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ａ１は、酸素又は単結合であり；
Ｒ１ｂは、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルであるか；Ｒ３ａ及びＲ３ｂは一緒になって、−（ＣＨ２）ｓ−Ａ２−（ＣＨ２）ｔ−を形成し；
Ａ２は、メチレン、酸素、硫黄、ＮＲ４ａ又は単結合であり；
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜５アルキル又はベンジルであり；
ｓ及びｔは、同一又は異なり、独立に、１、２又は３から選ばれる整数であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル又は−ＣＨＲ５ａ−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｂであるか、Ｒ１０及びＲ１１は一緒になって、−（ＣＨ２）ｖ−Ａ３−（ＣＨ２）ｗ−を形成し；
Ｒ５ａは、水素、Ｃ１〜５アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜５アルキルは、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、４−ヒドロキシフェニル、Ｃ１〜５アルコキシ、アミノ、グアニジノ、メルカプト、Ｃ１〜５アルキルチオ又はアミノカルボニルからなる群より選ばれる置換基のうちの１つで任意に置換されているか、Ｒ１０及びＲ５ａは一緒になって、−（ＣＨ２）ｐ−を形成し；
ｐは、３又は４であり；
ｕは、０又は１であり；
Ｒ５ｂは、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ベンジルオキシ又は−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂであり；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルであり；
ｖ及びｗは、同一又は異なり、独立に、１、２又は３から選ばれる整数であり；
Ａ３は、メチレン、酸素、硫黄又はＮＲ７ａであり；
Ｒ７ａは、水素、Ｃ１〜５アルキル又はベンジルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なり、独立に、−ＯＲ２１又は−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり；
Ｒ１４は、−ＯＲ２１又は−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり；
ｋは、１又は２であり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜５アルキル、ハロゲン、シアノ又は−ＣＯ２Ｒ２４であり；
Ｒ１６及びＲ１７は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ１８及びＲ１９は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２０は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２２及びＲ２３は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２４は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり、このアリール又はヘテロアリールは、無置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルキルスルフィニル、Ｃ１〜５アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、−ＣＯＮ（Ｒ２７）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＮＲ３０ＣＯ２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）ｒＮ（Ｒ３２）Ｒ３３、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及び−Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５からなる群より選ばれる同一又は異なる１個又は複数の置換基で置換されており；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２６は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ２７及びＲ２８は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２９は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ３０は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ３１は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ３２及びＲ３３は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
ｒは、１又は２であり；
Ｒ３４及びＲ３５は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルである］で示される環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン又はピロロピリジン誘導体、その個々の異性体、その異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩及び水和物である。
【００１０】
本願明細書で使用される用語は、次の意味を有する。
【００１１】
「３員から８員の飽和環状アミン」との用語は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン又はアゾカンを意味する。
【００１２】
「Ｃ１〜５アルキレン」との用語は、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンなどの１から５個までの炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキレンを意味する。
【００１３】
「環状アミンの異なる２個の炭素原子の間でＣ１〜５アルキレン又はＣ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレンと架橋している３から８員までの飽和環状アミン」との用語には例えば、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル、７−アザビシクロ［２．２．１］へプタ−７−イル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル及び３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルが含まれる。
【００１４】
「Ｃ１〜２０アルキル」との用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、トリデシル、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシルなどの１から２０個までの炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
【００１５】
「１から４個までの二重結合及び／又は１から４個までの三重結合を任意に含むＣ１〜２０アルキル」との用語は、例えば、アリル、３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル、ブタ−３−イニル、又はドデカ−１１−イニルなどを含む。
【００１６】
「Ｃ１〜１０アルコキシ」との用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、デシルオキシ、３，７−ジメチル−オクチルオキシなどの１から１０個までの炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を意味する。
【００１７】
「Ｃ１〜５アルコキシ−Ｃ１〜５アルキル」との用語は、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルなどの、置換基として前記のＣ１〜５アルコキシ基を有する置換Ｃ１〜５アルキル基を意味する。
【００１８】
「ヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキル」との用語は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチルなどの、ヒドロキシ基を有する置換Ｃ１〜５アルキル基を意味する。
【００１９】
「シアノ−Ｃ１〜５アルキル」との用語は、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、４−シアノブチル、５−シアノペンチルなどの、シアノ基を有する置換Ｃ１〜５アルキル基を意味する。
【００２０】
「Ｃ３〜８シクロアルキル」との用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどの、３から８個までの炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。
【００２１】
「Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル」との用語は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチルなどの、置換基として前記のＣ３〜８シクロアルキルを有する置換Ｃ１〜５アルキル基を意味する。
【００２２】
「Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ」との用語は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシなどの３から８個の炭素原子を有する環状アルコキシ基を意味する。
【００２３】
「ハロゲン」との用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
【００２４】
「アリール」との用語は、フェニル、ナフチルなどの、少なくとも１個の芳香環を有する６から１２個の環上炭素原子を有する単環性又は二環性基を意味する。
【００２５】
「Ｃ１〜５アルコキシカルボニル」との用語は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどの、前記のＣ１〜５アルコキシ基を有するカルボニル基を意味する。
【００２６】
「ヘテロアリール」との用語は、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、キノリル、インドリル、ベンゾフラニル、キノキサリニル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリルなどの、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる同一又は異なる１から４個までの原子を環中に有する少なくとも１個の芳香環を有する５から１２個の環上原子からなる単環性又は二環性基を意味する。
【００２７】
「Ｃ２〜５アルケニル」との用語は、ビニル、イソプロペニル、アリルなどの、２から５個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖アルケニル基を意味する。
【００２８】
「Ｃ２〜５アルキニル」との用語は、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニルなどの、２から５個までの炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖アルキニル基を意味する。
【００２９】
「Ｃ１〜５アルキルチオ」との用語は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなどの１から５個の炭素原子からなる直鎖又は分子鎖アルキルチオ基を意味する。
【００３０】
「Ｃ１〜５アルキルスルフィニル」との用語は、メタンスルフィニル、エタンスルフィニルなどの、１から５個までの炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖アルキルスルフィニル基を意味する。
【００３１】
「Ｃ１〜５アルキルスルホニル」との用語は、メタンスルホニル、エタンスルホニルなどの、１から５個までの炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基を意味する。
【００３２】
「アリール又はへテロアリール、このアリール又はへテロアリールは、無置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルキルスルフィニル、Ｃ１〜５アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、−ＣＯＮ（Ｒ２７）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＮＲ３０ＣＯ２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）ｒＮ（Ｒ３２）Ｒ３３、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及び−Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５からなる群より選ばれる同一又は異なる１個又は複数の置換基で置換されている」との用語には、例えば、２，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、４−イソプロピル−２−メチルチオフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル、４−ブロモ−２，６−ジエチルフェニル、４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、２，４，５−トリブロモフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル、６−クロロ−２，４−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモ−６−フルオロフェニル、２，４−ジブロモ−６−メチルフェニル、２，４−ジブロモ−６−メトキシフェニル、２，４−ジブロモ−６−メチルチオフェニル、２，６−ジブロモ−４−イソプロピルフェニル、２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモ−２−クロロフェニル、２−ブロモ−４−クロロフェニル、４−ブロモ−２−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジメチル−４−メトキシフェニル、４−クロロ−２，６−ジブロモフェニル、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル、２−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル、２−ブロモ−４−イソプロピル−６−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル、６−ジメチルアミノ−４−メチルピリジン−３−イル、２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、２−クロロ−６−トリフルオロメトキシピリジン−３−イル、２−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル、６−メトキシ−２−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、２−クロロ−６−ジフルオロメチルピリジン−３−イル、６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル、２，６−ジメトキシピリジン−３−イル、４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル、２−ジメチルアミノ−６−メチルピリジン−３−イル、６−ジメチルアミノ−２−メチルピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル及びベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル、５，７−ジメチルベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−イル、５，７−ジメチルベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル、２，６−ジメチルピリジン−３−イル、２−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−イル、２−クロロ−６−ジメチルアミノピリジン−３−イル、２，６−ジクロロピリジン−３−イル、２，４−ジメチル−６−ジメチルアミノピリジン−３−イル、２，４，６−トリメチルピリジン−３−イル、２，４，６−トリメチルピリミジン−５−イル、４，６−ジメチル−２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル、５−ヨード−３−メチルピリジン−２−イル、３−メチル−５−メチルアミノピリジン−２−イル、３−ジメチルアミノ−５−メチルピリジン−２−イル、５−メチル−３−メチルアミノピリジン−２−イル、３−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル、３−アミノ−５−メチルピリジン−２−イル、５−メチル−３−ニトロピリジン−２−イル、５−ジエチルアミノ−３−メチルピリジン−２−イル、５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル、５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−３−メチルピリジン−２−イル、５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル、３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル、３−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル、４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル、４，５−ジメチル−２−メトキシフェニル、５−フルオロ−２，４−ジメチルフェニル、２，４−ジメトキシ−５−メチルフェニル、２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル、２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルフェニル、２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル、２−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル、２，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル、２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルフェニル、５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル、４，５−ジメトキシ−２−メチルフェニル、５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル、２，４，５−トリメチルフェニル、６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル、４−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル、４，６−ジメチルピリジン−３−イル、２−クロロ−４−イソプロピルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、４−アミノ−２−クロロフェニル、２−クロロ−４−ジメチルカルバモイルフェニル、２−クロロ−４−メチルカルバモイルフェニル、４−カルバモイル−２−クロロフェニル、２−クロロ−４−メチルスルホニルフェニル、４−カルボキシ−２−クロロフェニル、２−クロロ−４−ヨードフェニル、２−ブロモ−４−メチルチオフェニル、２−ブロモ−４−メチルスルフィニルフェニル、２−ブロモ−４−ジメチルアミノフェニル、２−ブロモ−４−メチルスルホニルフェニル、２−ブロモ−４−シクロペンチルフェニル、２−ブロモ−４−tert−ブチルフェニル、２−ブロモ−４−プロピルフェニル、２−ブロモ−４−メチルフェニル、２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２−ブロモ−４−メトキシフェニル、２−ブロモ−４−エトキシフェニル、４−イソプロピル−２−メチルスルホニルフェニル、４−シクロペンチル−２−メチルチオフェニル、４−ブチル−２−メチルチオフェニル、４−メトキシ−２−メチルチオフェニル、２−メチルチオ−４−プロピルフェニル、２−ジメチルアミノ−４−イソプロピルフェニル、２−ヨード−４−イソプロピルフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、４−シアノ−２−メトキシフェニル、４−ブロモ−２−メトキシフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、４−シアノ−２−メトキシフェニル、２−クロロ−４−メチルチオフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−イソプロピル−２−メトキシフェニル、２−クロロ−４−シアノフェニル、２−クロロ−４−エトキシカルボニルフェニル、２−クロロ−４−メチルアミノフェニル、４−シアノ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノ−２−メチルフェニル、２−メチル−４−トリフルオロメトキシフェニル、２−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−カルボキシアミノ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシ−２−メトキシカルボニルフェニル、２−エチル−４−メトキシフェニル、２−ホルミル−４−メトキシフェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−ジメチルアミノ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−ジフルオロメトキシ−２−メチルフェニル、２−シアノ−４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−イソプロピル−２−トリフルオロメチルフェニル、４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−プロポキシ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−ジメチルアミノ−２−メチルチオフェニル、４−イソプロピル−２−イソプロピルチオフェニル、２−エチルチオ−４−イソプロピルフェニル、４−メチルアミノ−２−メチルチオフェニル、２−メチルチオ−４−プロピオニルフェニル、４−アセチル−２−メチルチオフェニル、４−シアノ−２−メチルチオフェニル、４−メトキシ−２−メチルチオフェニル、４−エチル−２−メチルチオフェニル、４−ブロモ−２−メチルチオフェニル、４−イソプロピル−２−メチルスルフィニルフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、４，６−ジメチル−２−イソプロピルフェニル、４，６−ジメチル−２−イソプロペニルフェニル、２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル、２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジメチル−４−イソプロペニルフェニル、４−アセチル−２，６−ジメチルフェニル、２，４，６−トリエチルフェニル、４，６−ジメチル−２−メチルチオフェニル、４，６−ジメチル−２−ヨードフェニル、２−フルオロメトキシ−４，６−ジメチルフェニル、４，６−ジメチル−２−イソプロポキシフェニル、４，６−ジメチル−２−エトキシフェニル、２，６−ジクロロ−４−エトキシフェニル、２−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル、２−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、２，６−ジブロモ−４−エトキシフェニル、４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル、２，６−ジブロモ−４−メトキシフェニル、４，６−ジブロモ−２−トリフルオロメトキシフェニル、２，４−ジブロモ−６−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニル、４−クロロ−２，６−ジメトキシフェニル、２，４−ジクロロ−６−メトキシフェニル、４，６−ジクロロ−２−メチルチオフェニル、４，６−ジクロロ−２−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジメトキシ−４−エチルフェニル、４，６−ジメチル−２−メトキシフェニル、２，６−ジメトキシ−４−メチルフェニル、２−クロロ−６−メトキシ−４−メチルフェニル、４，６−ジメチル−２−エトキシフェニル、６−ヒドロキシ−２，４−ジメチルフェニル、４−シアノ−２−メトキシ−６−メチルフェニル、６−フルオロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル、４−アセチル−２−メトキシ−６−メチルフェニル、２−クロロ−４，６−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシ−４−エトキシフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、４，６−ジブロモ−２−トリフルオロメトキシフェニル、２−ブロモ−４−ジメチルアミノ−６−メトキシフェニル、４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニル、４，６−ジメトキシ−２−プロポキシフェニル、４，６−ジクロロ−２−プロポキシフェニル、２−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２−ブロモ−６−フルオロ−４−メチルフェニル
、４−ジフルオロメトキシ−２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジメチル−４−エトキシフェニル、２，６−ジメチル−４−イソプロポキシフェニル、２，６−ジメチル−４−メチルチオフェニル、２，６−ジメチル−４−メチルスルホニロフェニル、２，６−ジメチル−４−メチルスルフィニロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル、２−クロロ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル、２，３，４−トリクロロフェニル、４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル、４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル及び４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニルが含まれる。
【００３３】
本発明での「薬学的に許容される塩」には、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸との塩；酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸などの有機酸との塩；リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオンなどの１種又は複数の金属イオンとの塩；アンモニア、アルギニン、リジン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、２−アミノエタノール、ベンザチンなどのアミンとの塩が含まれる。
【００３４】
本発明の化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、幾何異性体及び互変異性形などのいかなる異性体をも包含する。式［Ｉ］で示される化合物中、環状アミノ基が、１個又は複数のキラル炭素を有するか、且つ／又は、Ａｒ及びピロロピリミジン（又はピロロピリジン）環との間に軸性キラリティがある場合には、複数の立体異性体（ジアステレオマー又はエナンチオマー）が存在し得る。本発明の化合物には、個々の異性体並びにこれらの異性体のラセミ及び非ラセミ混合物の全てが含まれる。
【００３５】
本発明の化合物の好ましい例は、次のものである。
【００３６】
即ち、好ましいものは、次の式［Ｉ］
【化３】
［式中、環状アミノ基は、次の式［ＩＩ］で表され：
【化４】
（式中、
環状アミノ基は、３から８員までの飽和環状アミン、又は環状アミンの異なる２個の炭素原子間がＣ１〜５アルキレン若しくはＣ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレンで架橋されている３から８員までの飽和環状アミンであり、この環状アミンは、独立に、−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−（ＣＨＲ３）ｎ−Ｘで表される基、Ｒ４及びＲ５で環状アミンの同一又は異なる炭素原子上に置換されている）；
Ｘは、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１２）Ｒ１３又は−Ｓ（＝Ｏ）ｋＲ１４であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ１５であり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ−Ｃ１〜５アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ−Ｃ１〜５アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３、４及び５から選ばれる整数であり；
ｎは、０又は１であり；
但し、Ｘが−ＣＯ２Ｒ９又は−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１であり、ｎが０である場合には、ｍは、１、２、３、４及び５から選ばれる整数であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１〜５アルキル又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ又は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり；
Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＣＯ２Ｒ２０、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜５アルキルチオ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであるか；Ｒ７及びＲ８は一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なり、独立に、−ＯＲ２１又は−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり；
Ｒ１４は、−ＯＲ２１又は−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり；
ｋは、１又は２であり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜５アルキル、ハロゲン、シアノ又は−ＣＯ２Ｒ２４であり；
Ｒ１６及びＲ１７は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ１８及びＲ１９は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２０は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２２及びＲ２３は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２４は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ａｒは、アリール又はへテロアリールであり、このアリール又はへテロアリールは、無置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルキルスルフィニル、Ｃ１〜５アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、−ＣＯＮ（Ｒ２７）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＮＲ３０ＣＯ２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）ｒＮ（Ｒ３２）Ｒ３３、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及び−Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５からなる群より選ばれる同一又は異なる１個又は複数の置換基で置換されており；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２６は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ２７及びＲ２８は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２９は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ３０は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ３１は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ３２及びＲ３３は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
ｒは、１又は２であり；
Ｒ３４及びＲ３５は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルである。］で表される化合物、その個々の異性体、その異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又はそのＮ−オキシド、或いはその薬学的に許容される塩及び水和物である。
【００３７】
より好ましいものは、式［Ｉ］で表され、ＹがＮである化合物である。より好ましいものは、式［Ｉ］で表され、ＹがＮであり；ｍが１、２、３、４及び５から選ばれる整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素である化合物である。より好ましいものは、式［Ｉ］で表され、ＹがＮであり；環状アミノ基が４員から７員の飽和環状アミンであり；ｍが１、２及び３から選ばれる整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ６がＣ１〜５アルキルであり；Ｒ７及びＲ８が同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜５アルキルであり；Ａｒがフェニルであり、このフェニルが、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５（ここで、Ｒ３４及びＲ３５は、同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群より選ばれる同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されている化合物である。より好ましいものは、式［Ｉ］で表され、Ｘが−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨであり；ＹがＮであり；環状アミノ基が６員飽和環状アミンであり；ｍが、１、２及び３から選ばれる整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５が水素であり；Ｒ６がＣ１〜３アルキルであり；Ｒ７及びＲ８が、同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルであり；Ａｒがフェニルであり、このフェニルは、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノからなる群より選ばれる同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されている化合物である。より好ましいものは、式［Ｉ］で表され、Ｘが−ＣＯ２Ｈであり；ＹがＮであり；環状アミノ基が６員飽和環状アミンであり；ｍが、１、２及び３から選ばれる整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ６がメチルであり；Ｒ７及びＲ８が、同一又は異なり、独立に、水素又はメチルであり；Ａｒがフェニルであり、このフェニルは、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されている化合物である。
【００３８】
他の好ましいものは、式［Ｉ］で表され、ＹがＣＲ１５である化合物である。さらに好ましいものは、式［Ｉ］で表され、ＹがＣＲ１５であり；ｍが１、２、３、４及び５から選ばれる整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ１５が水素又はハロゲンである化合物である。より好ましいものは、式［Ｉ］で表され、ＹがＣＨであり；環状アミノ基が４員から７員までの飽和環状アミンであり；ｍが１、２及び３から選ばれる整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ６がＣ１〜５アルキルであり；Ｒ７及びＲ８が同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜５アルキルであり；Ａｒがフェニルであり、このフェニルが、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５（ここで、Ｒ３４及びＲ３５は、同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群より選ばれる同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されている化合物である。より好ましいものは、式［Ｉ］で表され、Ｘが−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨであり；ＹがＣＨであり；環状アミノ基が６員の飽和環状アミンであり；ｍが１、２及び３から選ばれる整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ６がＣ１〜３アルキルであり；Ｒ７及びＲ８が同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルであり；Ａｒがフェニルであり、このフェニルが、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノからなる群より選ばれる同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されている化合物である。より好ましいものは、式［Ｉ］で表され、Ｘが−ＣＯ２Ｈであり；ＹがＣＨであり；環状アミノ基が６員飽和環状アミンであり；ｍが、１、２及び３から選ばれる整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ６がメチルであり；Ｒ７及びＲ８が、同一又は異なり、独立に、水素又はメチルであり；Ａｒがフェニルであり、このフェニルは、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されている化合物である。
【００３９】
好ましい環状アミノ基は、６員飽和アミンである。
【００４０】
好ましいＸは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又はＳ（Ｏ）２ＯＨである。より好ましいＸは、ＣＯ２Ｈである。
【００４１】
好ましいＹは、Ｎ又はＣＨである。
【００４２】
好ましいＲ１は、水素である。
【００４３】
好ましいＲ２は、水素である。
【００４４】
好ましいＲ３は、水素である。
【００４５】
好ましいＲ４は、水素である。
【００４６】
好ましいＲ５は、水素である。
【００４７】
好ましいＲ６は、Ｃ１〜３アルキルである。より好ましいＲ６は、メチルである。
【００４８】
好ましいＲ７は、Ｃ１〜３アルキルである。より好ましいＲ７は、メチルである。
【００４９】
好ましいＲ８は、水素又はＣ１〜３アルキルである。より好ましいＲ８は、水素又はメチルである。
【００５０】
好ましいＡｒは、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノからなる群より選ばれる、同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されているフェニルである。より好ましいＡｒは、クロロ、ブロモ及びＣ１〜３アルキルからなる群より選ばれる、同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されているフェニルである。
【００５１】
本発明の特に好ましい化合物は以下のものである：
｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
【化５】
｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
【化６】
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
【化７】
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
【化８】
｛１−［１−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
【化９】
｛１−［１−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
【化１０】
｛１−［１−（２，６−ジブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
【化１１】
｛１−［１−（２，６−ジブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
【化１２】
｛１−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
【化１３】
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
【化１４】
｛１−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
【化１５】
｛１−［１−（２，６−ジブロモ−４−クロロ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
【化１６】
｛１−［１−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
【化１７】
｛１−［１−（４−イソプロピル−２−メチルスルファニル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
【化１８】
｛１−［１−（２，４−ジブロモ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
【化１９】
３−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
【化２０】
３−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
【化２１】
３−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
【化２２】
３−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
【化２３】
３−｛１−［１−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
【化２４】
３−｛１−［１−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
【化２５】
３−｛１−［１−（２，６−ジブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
【化２６】
３−｛１−［１−（２，６−ジブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
【化２７】
３−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
【化２８】
３−｛１−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
【化２９】
３−｛１−［１−（２，６−ジブロモ−４−クロロ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
【化３０】
３−｛１−［１−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
【化３１】
３−｛１−［１−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
【化３２】
３−｛１−［１−（４−イソプロピル−２−メチルスルファニル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
【化３３】
３−｛１−［１−（２，４−ジブロモ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
【化３４】
４−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酪酸、
【化３５】
４−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酪酸、
【化３６】
｛８−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−酢酸、
【化３７】
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−３−イル｝−酢酸、
【化３８】
２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトアミド、
【化３９】
３−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオンアミド、
【化４０】
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−リン酸、
【化４１】
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタンスルホン酸、
【化４２】
２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタンスルホン酸、
【化４３】
２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタンスルホン酸アミド、
【化４４】
｛１−［７−（４−イソプロピル−２−メチルスルファニル−フェニル）−２，５−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
【化４５】
４−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酪酸、
【化４６】
２−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−アセトアミド、
【化４７】
２，２−ジメチル−プロピオン酸２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトキシメチルエステル、
【化４８】
及び（Ｓ）−２−（２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセチルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
【化４９】
【００５２】
式［Ｉ］で表される化合物は、例えば、次の反応スキーム１〜４に示されているプロセスにより、製造することができる［次の反応スキーム中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、Ｙ及びＡｒは、上記に定義されているとおりであり；Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、同一又は異なり、独立に、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり；Ｘａは、−ＣＮ、−ＣＯ２（Ｃ１〜５アルキル）、−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり；Ｘｂは、ＯＲ９又はＮ（Ｒ１０）Ｒ１１であり；Ｒａは、Ｃ１〜５アルキルであり；ｄは、１、２、３、４、５及び６から選ばれる整数であり；ｅ及びｆは、同一又は異なり、独立に、１、２及び３から選ばれる整数である］。
【００５３】
【化５０】
【００５４】
工程１：
不活性溶媒中又は溶媒なしで、塩基の存在下又は非存在下に、化合物（１）と化合物（２）とを反応させることにより、本発明の化合物である化合物（３）を得ることができる。ここで、塩基には、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのアミン；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの金属アルコラート；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド；及び臭化メチルマグネシウムなどのグリニャール試薬が含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；ピリジン；クロロホルム；ジクロロメタン；水；及びこれらの不活性溶媒から選ばれる溶媒の混合物が含まれる。
【００５５】
工程２：
Ｘａがシアノ基であるとき、不活性溶媒中又は溶媒なしで酸又は塩基を使用して、シアノ基をカルボキシ基、Ｃ１〜５アルコキシカルボニル基又はカルバモイル基に変換することができる。ここで、酸には、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸；硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、ポリリン酸、硝酸などの無機酸が含まれる。塩基には、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの金属アルコラートが含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、tert−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；ピリジン；クロロホルム；ジクロロメタン；水；及びこれらの不活性溶媒から選ばれる溶媒の混合物が含まれる。
【００５６】
【化５１】
【００５７】
工程３：
工程１に記載のものと同様の方法で調製することのできる化合物（５）のヒドロキシ基は、不活性溶媒中又は溶媒なしで、塩基の存在下又は非存在下にハロゲン化剤又はスルホン化剤を使用して、Ｌ２に変換することができる。ここで、ハロゲン化剤には、例えば、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル、五塩化リン、三塩化リン、五臭化リン、三臭化リン、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化オキサリル、臭化オキサリル、ＰＰｈ３−ＣＣｌ４、ＰＰｈ３−ＣＢｒ４などが含まれる。スルホン化剤には、例えば、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル、無水ｐ−トルエンスルホン酸、無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などが含まれる。塩基には、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのアミン；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの金属アルコラート；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド；及び臭化メチルマグネシウムなどのグリニャール試薬が含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；ピリジン；クロロホルム；ジクロロメタン；水；及びこれらの不活性溶媒から選ばれる溶媒の混合物が含まれる。
【００５８】
Ｌ２がヨウ素原子でないとき、不活性溶媒中でヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムを使用して、次の工程を実施する前にＬ２をヨウ素原子に変換することができる。
【００５９】
工程４：
不活性溶媒中で相間移動触媒又はクラウンエーテルの存在下又は非存在下に化合物（６）とシアン化物とを反応させて、化合物（６）のＬ２をシアノ基に変換することができる。ここでは、シアン化物には、例えば、シアン化カリウム、シアン化ナトリウムなどが含まれる。相間移動触媒には、例えば、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリエチルアンモニウムなどが含まれる。クラウンエーテルには、例えば、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６などが含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；ピリジン；クロロホルム；ジクロロメタン；水；及びこれらの不活性溶媒から選ばれる溶媒の混合物が含まれる。
【００６０】
工程５
工程２の記載と同様の方法で、化合物（７）のシアノ基をカルボキシ基又はカルバモイル基に変換することができる。
【００６１】
【化５２】
【００６２】
工程６：
化合物（６）と亜リン酸トリアルキルとを反応させて、化合物（６）を化合物（９）に変換することができる。ここで、亜リン酸トリアルキルには、例えば、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリイソプロピルなどが含まれる。
【００６３】
工程７：
不活性溶媒中で酸又は塩基を使用して、化合物（９）のリン酸エステル基を加水分解することができる。ここで、酸には、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸；硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、ポリリン酸、硝酸などの無機酸が含まれる。塩基には、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコラートが含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；ピリジン；水；及びこれらの不活性溶媒から選ばれる溶媒の混合物が含まれる。
【００６４】
工程８：
不活性溶媒中で相間移動触媒又はクラウンエーテルの存在下又は非存在下に化合物（６）と亜硫酸とを反応させて、化合物（１１）を得ることができる。ここで、亜硫酸には、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウムなどが含まれる。相間移動触媒には、例えば、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリエチルアンモニウムなどが含まれる。クラウンエーテルには、例えば、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６などが含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；ピリジン；水；及びこれらの不活性溶媒から選ばれる溶媒の混合物が含まれる。
【００６５】
【化５３】
【００６６】
工程９：
Ｘｂがヒドロキシでないとき、不活性溶媒中で塩基の存在下又は非存在下にカルボキシル基のアミド化、カルボキシル基のエステル化又はカルボキシ基のアルキル化を行う通常の方法によって、化合物（１２）から本発明の化合物である化合物（１３）を合成することができる。カルボキシル基のアミド化又はカルボキシル基のエステル化を行う通常の方法は、例えば、化合物（１２）とハロギ酸エステル（例えば、クロロギ酸エチルやクロロギ酸イソブチル）又は酸塩化物（例えば、塩化ベンゾイルや塩化ピバロイル）との反応によって得られる混合酸無水物を経由する反応；Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノリン酸ジエチルなどの縮合試薬、及び任意に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、４−ジメチルアミノピリジンなどの添加剤の存在下での反応；又は化合物（１２）と塩化チオニル、塩化オキサリルなどのハロゲン化剤との反応によって得られる酸ハロゲン化物を経由する反応であり；カルボキシ基をアルキル化する従来の方法は、ＮａＩやＫＩなど、反応を促進するための添加剤の存在下又は非存在下でのハロゲン化アルキルやスルホン酸アルキルなどのアルキル化剤との反応である。Ｒ９がアルコキシカルボニル基を含むとき、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第３版、１９９９年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）に記載の方法を使用して、そのアルコキシカルボニル基をカルボキシ基に変換することができる。塩基には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコラートが含まれる。酸には、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸；硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、ポリリン酸、硝酸などの無機酸が含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエンなどの炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；ピリジン；クロロホルム；ジクロロメタン；水；及びこれらの不活性溶媒から選ばれる溶媒の混合物が含まれる。
【００６７】
【化５４】
【００６８】
工程１０：
本発明の化合物である化合物（１５）は、不活性溶媒中で塩基の存在下又は非存在下に化合物（６）と化合物（１４）とを反応させて得ることができる。塩基には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコラートが含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエンなどの炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；ピリジン；クロロホルム；ジクロロメタン；水；及びこれらの不活性溶媒から選ばれた溶媒の混合物が含まれる。
【００６９】
【化５５】
【００７０】
工程１１：
不活性溶媒中又は溶媒なしで塩基の存在下又は非存在下に化合物（１６）と化合物（１７）とを反応させて、化合物（１８）を得ることができる。塩基には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのアミン；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコラートが含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエンなどの炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド；ピリジン；クロロホルム；ジクロロメタン；水；及びこれらの不活性溶媒から選ばれた溶媒の混合物が含まれる。
【００７１】
本発明の化合物は、不活性溶媒中で、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸；酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸などの有機酸；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、水酸化アルミニウムなどの無機塩基；又はアンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、２−アミノエタノール、ベンザチンなどの有機塩基との塩に変換することができる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエンなどの炭化水素；酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル；ジクロロメタン；クロロホルム；ジメチルスルホキシド；ピリジン；水；及びこれらの不活性溶媒から選ばれた溶媒の混合物が含まれる。
【００７２】
本発明の化合物は、ＣＲＦが関与していると考えられる疾患のための治療薬又は予防薬として有用である。このために、慣用の充填剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調節剤、溶媒などを加えることによる慣用の調製技術により、本発明の化合物を、錠剤、丸薬、カプセル、顆粒、粉末、溶液、エマルジョン、懸濁液、注射液などに処方することができる。
【００７３】
本発明の化合物は、経口又は非経口で、１回又は複数回で１日当り０．１から５００ｍｇの用量で成人患者に投与することができる。用量は、疾患の種類、患者の年齢、体重及び症状に応じて適切に増加又は低減しうる。
【００７４】
本発明を、次の実施例及び試験例に基づき具体的に説明するが、これらによって本発明が制限されるものではない。
【実施例１】
【００７５】
｛１−［１−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸（化合物１−０１３）の合成
【化５６】
（１）Ｎ２雰囲気中で、ＣＨＣｌ３（９ｍＬ）中の１−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール（１．５ｇ）、トリエチルアミン（１．０ｇ）の混合物に、氷浴で冷却しながら無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。反応を水で終了させ、混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。減圧下で濾液を濃縮すると、粗製のトリフルオロメタンスルホン酸１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルエステル（２．１９ｇ）が得られた。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【化５７】
【００７６】
（２）粗製トリフルオロメタンスルホン酸１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルエステル（１．１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｇ）、及びピペリジン−４−イル−アセトニトリル（１．６ｇ）の混合物を密閉管中１５０℃で７時間加熱した。室温に冷却した後、混合物中に酢酸エチル及び水を注ぎ、分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。減圧下で濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ ｇｅｌ Ｃ２００、溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝３／１）によって精製すると、｛１−［１−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトニトリル（０．５８ｇ）が淡黄色の結晶として得られた。
【化５８】
【００７７】
（３）｛１−［１−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトニトリル（０．４０ｇ）と濃ＨＣｌ（４ｍＬ）の混合物を還流下に５時間加熱した。室温に冷却した後、減圧下で濃ＨＣｌを除去した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＣＨＣｌ３を加え、分離した。水相をＣＨＣｌ３で抽出した。有機相を５％のＫＨＳＯ４水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。減圧下で濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ ｇｅｌ Ｃ２００、溶出液：ＣＨＣｌ３：メタノール＝４０／１）によって精製し、得られる固体をメタノールで洗浄すると、表題化合物（０．２１ｇ）が得られた。
【実施例２】
【００７８】
３−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝プロピオンアミド（化合物１−０４０）の合成
【化５９】
（１）ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−４−クロロ−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ）、３−（ピペリジン−４−イル）プロピオニトリル（１．４ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｇ）の懸濁液を１００℃で密封容器中１１時間加熱した。室温まで冷却した後、減圧下に溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ Ｇｅｌ（Ｃ２００）、溶出液：ヘキサン：酢酸エチル：ＣＨＣｌ３＝８／２／１）により精製すると、３−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオニトリル（２．０ｇ）が白色の結晶として得られた。
【化６０】
【００７９】
（２）３−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオニトリル（０．４０ｇ）にＨ２ＳＯ４（４ｍＬ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を氷の中に注ぎ、次いで４ＭのＮａＯＨ水溶液を加えてアルカリ性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過によって乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ ｇｅｌ Ｃ２００、溶出液：ＣＨＣｌ３：メタノール＝６０／１）によって精製すると、油が得られた。この油状生成物をジエチルエーテルから結晶化させると、表題化合物（０．３３ｇ）が白色の結晶として得られた。
【実施例３】
【００８０】
（２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エチル）−ホスホン酸塩酸塩（化合物１−０４６）の合成
【化６１】
（１）実施例１で示したものと同様の方法で調製した２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタノール（０．９３ｇ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．４７ｇ）及びピリジン（０．６４ｇ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、褐色のオイルが得られた。この油状生成物をジイソプロピルエーテルから結晶化させると、メタンスルホン酸２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エチルエステル（１．０ｇ）が得られた。
【化６２】
【００８１】
（２）アセトン（１４ｍＬ）中のメタンスルホン酸２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エチルエステル（０．７０ｇ）及びＮａＩ（０．５９ｇ）の混合物を還流下に３時間加熱した。室温に冷却した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ ｇｅｌ Ｃ２００、溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝１０／１）によって精製すると、１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−４−［４−（２−ヨード−エチル）−ピペリジン−１−イル］−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．６５ｇ）が白色の結晶として得られた。
【化６３】
【００８２】
（３）Ｎ２雰囲気中で、１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−４−［４−（２−ヨード−エチル）−ピペリジン−１−イル］−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２５ｇ）及び亜リン酸トリエチル（１０ｍＬ）の混合物を１６０℃で４．５時間加熱した。反応が完了した後、減圧下で過剰の亜リン酸トリエチルを除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ ｇｅｌ Ｃ２００、溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝１／１）によって精製すると、無色のオイルが得られた。この油状生成物をジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）から結晶化させると、（２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（０．１６ｇ）が白色の結晶として得られた。
【化６４】
【００８３】
（４）２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（６７ｍｇ）及び６Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）の混合物を還流下に１０時間加熱した。次いで、１２Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を還流下に１０時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、表題化合物がアモルファス（１３ｍｇ）として得られた。
【実施例４】
【００８４】
２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタンスルホン酸（化合物１−０４８）の合成
【化６５】
１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−４−［４−（２−ヨード−エチル）−ピペリジン−１−イル］−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２５ｇ）、Ｎａ２ＳＯ３（０．２８ｇ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１６ｍｇ）、エタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、水（３ｍＬ）の混合物を還流下に１０時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ ｇｅｌ Ｃ２００、溶出液：酢酸エチル：メタノール＝５／１）によって精製すると、表題化合物（５６ｍｇ）が黄色のアモルファスとして得られた。
【実施例５】
【００８５】
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝酢酸エチルエステル塩酸塩（化合物１−０５０）の合成
【化６６】
氷冷浴中の｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸（１００ｍｇ）のＣＨＣｌ３（４ｍＬ）溶液に、エタノール（２０ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６１ｍｇ）、及びジメチルアミノピリジン（２６ｍｇ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の中に注ぎ、分離した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ ｇｅｌ Ｃ２００、溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝４／１）によって精製すると、｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝酢酸エチルエステル（９９ｍｇ）が得られた。｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝酢酸エチルエステルをエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、氷浴で冷却しながらこの溶液に４Ｍ ＨＣｌ酢酸エチル溶液（６０μＬ）を加えた。室温で攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテル（１ｍＬ）から結晶化させた。結晶を濾過によって集めると、表題化合物（９５ｍｇ）が得られた。
【実施例６】
【００８６】
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステル（化合物１−０７１）の合成
【化６７】
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸塩酸塩（３００ｍｇ）、炭酸１−クロロエチルシクロヘキシル（２９３ｍｇ）、炭酸カリウム（１９６ｍｇ）及びＮａＩ（２１３ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液を６０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ ｇｅｌ Ｃ２００、溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝４／１）によって精製すると、表題化合物（２２５ｍｇ）が無色のオイルとして得られた。
【実施例７】
【００８７】
（Ｓ）−２−（２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセチルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸（化合物１−０７４）の合成
【化６８】
（１）氷冷浴中の｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸塩酸塩（３００ｍｇ）、Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（２０４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０８ｍｇ）、トリエチルアミン（９０ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７０ｍｇ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ ｇｅｌ Ｃ２００、溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝１／１）によって精製すると、（Ｓ）−２−（２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセチルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（２２２ｍｇ）が無色のオイルとして得られた。
【化６９】
【００８８】
（２）（Ｓ）−２−（２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセチルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（１４０ｍｇ）、４Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ ＫＨＳＯ４（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ ｇｅｌ Ｃ２００、溶出液：ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９／１）によって精製すると、表題化合物（３５ｍｇ）がアモルファスとして得られた。
【実施例８】
【００８９】
４−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−２−シアノ−酪酸エチルエステル（化合物１−０６３）の合成
【化７０】
Ｎ２雰囲気中で、シアノ酢酸エチルエステル（９３ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（３３ｍｇ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。メタンスルホン酸２−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エチルエステル（３００ｍｇ）を加え、混合物を還流下に３時間加熱した。シアノ酢酸エチルエステル（９３ｍｇ）を加え、反応混合物を還流下に１時間加熱した。次いで、ＮａＩ（７ｍｇ）を加え、混合物を還流下に２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に５％のＫＨＳＯ４水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ ｇｅｌ Ｃ２００、溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝４／１）によって精製すると、表題化合物（５７ｍｇ）が無色のオイルとして得られた。
【実施例９】
【００９０】
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸の合成
【化７１】
（１）Ｎ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミン（１０．０ｇ）、メタンスルホン酸３−シアノメチル−５−メタンスルホニルオキシ−ペンチルエステル（１１．３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．２５ｇ）の混合物を１３５℃で４時間加熱した。反応混合物にメタンスルホン酸３−シアノメチル−５−メタンスルホニルオキシ−ペンチルエステル（２．６０ｇ）を加え、混合物を１３５℃で４．５時間加熱した。室温に冷却した後、酢酸エチル、ヘキサン、水（１０／１／３）の混合物中に反応混合物を注ぎ、分離した。水層を酢酸エチルとヘキサン（１０／１）の混合物で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ ｇｅｌ Ｃ２００、溶出液：ヘキサン：酢酸エチル：ＣＨＣｌ３＝４／１／０．５）によって精製すると、固体が得られた。この固体をジイソプロピルエーテルから結晶化させると、｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトニトリル（８．６１ｇ）が固体として得られた。
【化７２】
【００９１】
（２）｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトニトリル（１０．０ｇ）と濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）との混合物を還流下に１０時間加熱した。減圧下で濃ＨＣｌを蒸発させた後、残渣にＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨＣｌ３を加え、分液した。有機相をＨ２Ｏ、１Ｍ ＫＨＳＯ４水溶液、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｗａｋｏ ｇｅｌ Ｃ２００、溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝１／１）によって精製すると、固体が得られた。固体をＥｔＯＨから再結晶し、Ｈ２Ｏで洗浄すると、表題化合物（６．０ｇ）が結晶として得られた。
【００９２】
（参考実施例１）
メタンスルホン酸３−シアノメチル−５−メタンスルホニルオキシ−ペンチルエステルの合成
【化７３】
（１）３−オキソ−ペンタン二酸ジメチルエステル（５２３ｇ）のトルエン（７５０ｍＬ）溶液に、シアノ酢酸（５１１ｇ）、ＮＨ４ＯＡｃ（４６．３ｇ）、及び酢酸（９０．１ｇ）を加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で脱水しながら還流下に８時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗製の３−シアノメチレン−ペンタン二酸ジメチルエステル（４０３ｇ）がオイルとして得られた。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 3.39 (d, J=0.88 Hz, 2 H), 3.62 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 5.51 (s, 1 H)。
【化７４】
【００９３】
（２）粗製３−シアノメチレン−ペンタン二酸ジメチルエステル（４０３ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に、５％ Ｐｄ−Ｃを加え、混合物を室温で４日間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮すると、粗製の３−シアノメチル−ペンタン二酸ジメチルエステル（２１２ｇ）が得られた。残渣を蒸留によって精製すると、３−シアノメチル−ペンタン二酸ジメチルエステル（沸点１３０〜１５０℃、１３３Ｐａ）が黄色のオイルとして得られた。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 2.46 - 2.61 (m, 5 H) 2.62 - 2.78 (m, 4 H) 3.71 (s, 6 H)。
【化７５】
【００９４】
（３）窒素雰囲気中で、ＬｉＡｌＨ４（５０．０ｇ）のＴＨＦ（１．８Ｌ）懸濁液に、−２０℃で３−シアノメチル−ペンタン二酸ジメチルエステル（２１２ｇ）を加えた。３０分間攪拌した後、反応混合物にＨ２Ｏ（２００ｍＬ）をゆっくりと加えた。不溶性の材料を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮すると、５−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ペンタンニトリル（１３１ｇ）が得られた。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 - 1.91 (m, 4 H) 1.98 - 2.36 (m, 1 H) 2.50 (d, J=5.71 Hz, 2 H) 3.51 - 3.90 (m, 4 H)。
【化７６】
【００９５】
（４）窒素雰囲気中で、５−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ペンタンニトリル（１００ｇ）とＥｔ３Ｎ（１７０ｇ）とからなるＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を−１５℃に冷却し、ＭｓＣｌ（１６８ｇ）をゆっくりと加え、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物中にＨ２Ｏ（１．２Ｌ）を加えた後、混合物を室温で３０分間攪拌した。濾過によって沈殿を集め、乾燥させると、表題化合物（１４５ｇ）が淡褐色の結晶として得られた。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.65 - 2.09 (m, 5 H) 2.68 (d, J=5.75 Hz, 2 H) 3.20 (s, 6 H) 4.29 (t, J=6.45 Hz, 4 H)。
【００９６】
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表１−５】
【表１−６】
＊１：Ｃｏｍ．Ｎｏ．＝化合物番号、Ｅｘ．Ｎｏ．＝実施例番号、結晶化溶媒；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＩＰＥ＝ジイソプロピルエーテル、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。非結晶化合物の分析データを、下記に記載する。
1-045:
MS (ES, Neg): 504 (M - 1)-, 506 (M + 1)-; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33-1.69 (4 H, m), 1.75-2.13 (3 H, m), 1.88 (6 H, s), 2.42 (3 H, d, J = 1.1 Hz), 2.47 (3 H, s), 2.80-3.25 (2 H, m), 3.63-3.97 (2 H, m), 6.77 (1 H, br s), 7.19 (1 H, br s), 7.50-7.62 (2 H, m)。
1-046:
MS (ES, Neg): 518 (M - 1)-, 520 (M + 1)-; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.98 (9 H, m), 1.88 (6 H, s), 2.42 (3 H, d, J = 0.9 Hz), 2.80-3.27 (2 H, m), 3.65-3.94 (2 H, m), 6.60-6.85 (1 H, m), 7.08-7.22 (1 H, m), 7.19 (1 H, br s), 7.50-7.62 (2 H, m)。
1-047:
MS (ES, Neg): 504 (M - 1)-, 506 (M + 1)-; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-2.53 (2 H, m), 1.74-2.15 (3 H, m), 1.84 (6 H, s), 2.32 (3 H, s), 2.43 (3 H, d, J = 1.1 Hz), 2.47 (2 H, d, J = 6.4 Hz), 2.62-2.78 (2 H, m), 3.36-3.52 (2 H, m), 6.47 (1 H, s), 6.94-6.98 (1 H, m), 7.44 (2 H, s)。
1-048:
MS (ES, Neg): 518 (M - 1)-, 520 (M + 1)-; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.87 (7 H, m), 1.84 (6 H, s), 2.40-2.60 (2 H, m), 2.43 (3 H, d, J = 0.9 Hz), 2.49 (3 H, s), 2.60-2.75 (2 H, m), 3.41-3.55 (2 H, m), 6.46 (1 H, s), 6.94-6.97 (1 H, m), 7.44 (2 H, s)。
1-063:
MS (ES, Pos): 566 (M + 1)+, 568 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.28-1.70 (6 H, m), 1.35(3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.72-2.12 (3 H, m), 1.84 (6 H, s), 1.94 (3 H, s), 2.37 (3 H, s), 2.49 (3 H, s), 2.82-3.00 (2 H, m), 3.46-3.55 (1 H, m), 3.90-4.09 (2 H, m), 4.30 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.33 (2 H, s)。
1-067
MS (ES, Pos): 566 (M + 1)+, 568 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.90-1.35 (4 H, m), 1.45-1.80 (10 H, m), 1.82-2.05 (2 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.36 (2 H, d, J = 7.00 Hz), 2.44 (3 H, s), 2.49 (3 H, s), 2.70-2.85 (2 H, m), 3.52-3.61 (2 H, m), 3.92 (2 H, d, J = 6.37 Hz), 6.43 (1 H, s), 6.59-6.64 (1 H, m), 7.29 (2 H, s)。
1-068
MS (ES, Pos): 594 (M + 1)+, 596 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.65 (4 H, m), 1.80-2.00 (1 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.41 (2 H, d, J = 7.00 Hz), 2.44 (3 H, s), 2.45-2.49 (3 H, m), 2.70-2.83 (2 H, m), 3.50-3.62 (2 H, m), 5.11 (2 H, s), 6.42 (1 H, s), 6.59-6.64 (1 H, m), 7.25-7.40 (6 H, m)。
1-069
MS (ES, Pos): 555 (M + 1)+, 557 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48-1.70 (4 H, m), 1.78-1.95 (3 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.25 (6 H, s), 2.36 (2 H, d, J = 7.00 Hz), 2.44 (3 H, s), 2.46-2.50 (3 H, m), 2.70-2.82 (2 H, m), 3.52-3.62 (2 H, m), 6.42 (1 H, s), 6.59-6.63 (1 H, m), 7.29 (2 H, s)。
1-070
MS (ES, Pos): 606 (M + 1)+, 608 (M + 3)+; NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.78 (4 H, m), 1.60 (3H, s), 1.69 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.80-1.96 (1 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.01-2.18 (4 H, m), 2.36 (2 H, d, J = 6.80 Hz), 2.44 (3 H, s), 2.46-2.51 (3 H, m), 2.68-2.85 (2 H, m), 3.49-3.63 (2 H, m), 4.63 (2H, d, J = 7.00 Hz), 5.03-5.15 (2H, m), 5.30-5.42 (2H, m), 6.42 (1 H, s), 6.58-6.63 (1 H, m), 7.29 (2 H, s)。
1-071
MS (ES, Pos): 640 (M + 1)+, 642 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.62 (10 H, m), 1.54 (3H, d, J = 5.40 Hz), 1.70-1.82 (2H, m), 1.82-2.04 (3 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.37-2.42 (2 H, m), 2.44 (3 H, s), 2.46-2.50 (3 H, m), 2.70-2.82 (2 H, m), 3.49-3.61 (2 H, m), 4.58-4.70 (1H, m), 6.42 (1 H, s), 6.59-6.63 (1 H, m), 6.80 (1H, q, J = 5.40 Hz), 7.29 (2 H, s)。
1-072
MS (ES, Pos): 584 (M + 1)+, 586 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23 (9 H, s), 1.50-1.65 (4 H, m), 1.82-1.91 (1 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.43 (2 H, d, J = 6.99 Hz), 2.45 (3 H, s), 2.46-2.50 (3 H, m), 2.71-2.82 (2 H, m), 3.50-3.61 (2 H, m), 5.79 (2H, s), 6.42 (1 H, s), 6.59-6.63 (1 H, m), 7.29 (2 H, s)。
1-073
MS (ES, Pos): 645 (M + 1)+, 647 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3 H, t, J = 7.15 Hz), 1.40-1.61 (3 H, m), 1.70-1.91 (2 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.17-2.23 (2 H, m), 2.45 (3 H, s), 2.46-2.49 (3 H, m), 2.69-2.81 (2 H, m), 3.14-3.23 (2 H, m), 3.48-3.59 (2 H, m), 4.20 (2 H, q, J = 7.15 Hz), 4.91-4.98 (1 H, m), 5.89-5.93 (1H, m), 6.42 (1 H, s), 6.59-6.63 (1 H, m), 7.10-7.18 (2H, m), 7.22-7.37 (5 H, m)。
1-075
MS (ES, Pos): 598 (M + 1)+, 600 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.43 (9 H, m), 1.50-1.72 (7 H, m), 1.83-2.06 (2 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.35 (2 H, d, J = 6.99 Hz), 2.45 (3 H, s), 2.47-2.50 (3 H, m), 2.71-2.84 (2 H, m), 3.50-3.69 (4 H, m), 4.10 (2H, d, J = 6.68 Hz), 6.42 (1 H, s), 6.60-6.63 (1 H, m), 7.29 (2 H, s)。
1-076
MS (ES, Pos): 611 (M + 1)+, 613 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95-1.05 (6 H, m), 1.29 (3 H, t, J = 7.15 Hz), 1.48-1.77 (6 H, m), 1.83-2.18 (2 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.25 (2 H, d, J = 6.99 Hz), 2.44 (3 H, s), 2.47-2.50 (3 H, m), 2.70-2.83 (2 H, m), 3.49-3.62 (2 H, m), 4.20 (2 H, q, J = 7.15 Hz), 4.60-4.72 (1 H, m), 5.85 (1H, d, J = 8.24 Hz), 6.42 (1 H, s), 6.59-6.62 (1 H, m), 7.29 (2 H, s)。
1-077
MS (ES, Pos): 556 (M + 1)+, 558 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3 H, t, J = 7.15 Hz), 1.50-1.70 (3 H, m), 1.85-2.15 (2 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.40-2.50 (2 H, m), 2.44 (3 H, s), 2.47-2.50 (3 H, m), 2.72-2.84 (2 H, m), 3.52-3.62 (2 H, m), 4.24 (2 H, q, J = 7.15 Hz), 4.64 (2H, s), 6.43 (1 H, s), 6.59-6.63 (1 H, m), 7.29 (2 H, s)。
1-078
MS (ES, Pos): 643 (M + 1)+, 645 (M + 3)+, 647 (M + 5)+, 649 (M + 7)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45-2.05 (9 H, m), 2.43-2.46 (3 H, m), 2.52 (3 H, s), 2.57 (2 H, t, J = 7.07 Hz), 2.82-3.03 (2 H, m), 3.47-3.56 (1H, m), 4.10-4.25 (2 H, m), 6.59-6.63 (1 H, m), 7.82 (2 H, s)。
1-082
MS (ES, Pos): 465 (M + 1)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.80 (10 H, m), 1.85 (3 H, s), 2.02 (3 H, s), 2.2-2.43 (5 H, m), 2.51 (3 H, m), 2.92-3.03 (2 H, m), 3.13 (6 H, s), 3.91-4.04 (2 H, m), 6.44-6.48 (1 H, m), 7.96 (1 H, s)。
＊２：一塩酸塩
＊３：カラムクロマトグラフィーで精製した化合物を放置した後、結晶が得られた。
【００９７】
試験例１［ＣＲＦ受容体結合試験］
サル扁桃体膜を、受容体標品として使用した。
【００９８】
１２５Ｉ−ＣＲＦを、１２５Ｉ−標識リガンドとして使用した。
【００９９】
１２５Ｉ−標識リガンドを使用する結合反応を、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，７，８８（１９８７年）に記載の次の方法により実施した。
【０１００】
受容体膜の調製：
サル扁桃体を、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．０）中で均質化し、４８，０００×ｇで２０分間遠心分離し、沈殿物をトリス−ＨＣｌ緩衝液で一回洗浄した。洗浄した沈殿物を、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のウシ血清アルブミン及び１００カリクレインユニット／ｍｌアプロチニンを含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．０）に懸濁させて、膜標品を得た。
【０１０１】
ＣＲＦ受容体結合試験：
膜標品（タンパク質濃度０．３ｍｇ／ｍｌ）、１２５Ｉ−ＣＲＦ（０．２ｎＭ）及び試験薬物を、２５℃で２時間反応させた。反応が完了した後に、反応混合物を、０．３％ポリエチレンイミンで処理したガラスフィルター（ＧＦ／Ｃ）を経由して吸引濾過し、ガラスフィルターを、０．０１％のトリトンＸ−１００を含有するリン酸緩衝食塩水で３回洗浄した。洗浄した後に、濾紙の放射活性をガンマカウンタで測定した。
【０１０２】
１μＭのＣＲＦの存在下に反応を実施した場合の１２５Ｉ−ＣＲＦ結合量を非特異的１２５Ｉ−ＣＲＦ結合量とし、全１２５Ｉ−ＣＲＦ結合量と非特異的１２５Ｉ−ＣＲＦ結合量との差を、特異的１２５Ｉ−ＣＲＦ結合の量とした。一定の濃度（０．２ｎＭ）の１２５Ｉ−ＣＲＦと様々な濃度の各試験薬物とを前記の条件下に反応させることにより、阻害曲線を得た。１２５Ｉ−ＣＲＦの結合が５０％阻害される試験薬物の濃度（ＩＣ５０）を阻害曲線から決定した。
【０１０３】
結果として、化合物１−００１、１−００２、１−００３、１−００４、１−００５、１−００６、１−００７、１−００８、１−００９、１−０１０、１−０１１、１−０１２、１−０１４、１−０１５、１−０１６、１−０１７、１−０１８、１−０１９、１−０２０、１−０２１、１−０２２、１−０２３、１−０２４、１−０２５、１−０２６、１−０２７、１−０２８、１−０２９、１−０３０、１−０３１、１−０３２、１−０３３、１−０３４、１−０３５、１−０３９、１−０４２、１−０４５、１−０４７、１−０４８、１−０４９、１−０５３、１−０５６、１−０６１、１−０７２、１−０７３を、１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有する代表的な化合物として例示することができることが判明した。
【０１０４】
試験例２［δ受容体結合試験］
ラット脳膜を受容体標品として使用した。
【０１０５】
３Ｈ−ＤＰＤＰＥ（［Ｄ−Ｐｅｎ２，Ｄ−Ｐｅｎ５］−エンケファリン）を３Ｈ−標識リガンドとして使用した。
【０１０６】
３Ｈ−標識リガンドを使用する結合反応は、以下の方法によって実施した。
【０１０７】
受容体膜の調製：
ラットの脳を、１０ｍＭのＭｇＣｌ２及び１ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中で均質化し、４８，０００×ｇで２０分間の遠心分離にかけ、沈殿物をトリス−ＨＣｌ緩衝液で一回洗浄した。洗浄した沈殿物を、１０ｍＭのＭｇＣｌ２及び１ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁させて、膜標品を得た。
【０１０８】
δオピオイド受容体結合試験：
膜標品（タンパク質濃度１ｍｇ／ｍｌ）、３Ｈ−ＤＰＤＰＥ（１．５ｎＭ）、及び試験薬物を２５℃で７０分間反応させた。反応が完了した後、反応混合物を、０．３％ポリエチレンイミンで処理したガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）を通して吸引濾過し、ガラスフィルターを、１０ｍＭのＭｇＣｌ２及び１ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。洗浄した後、フィルターにシンチレーションカクテルを加え、液体シンチレーションカウンターによってフィルターの放射活性を測定した。
【０１０９】
１０μＭのナルトリンドール存在下で反応を実施したときの３Ｈ−ＤＰＤＰＥ結合量を非特異的３Ｈ−ＤＰＤＰＥ結合量とし、全３Ｈ−ＤＰＤＰＥ結合量と非特異的３Ｈ−ＤＰＤＰＥ結合量との差を、特異的３Ｈ−ＤＰＤＰＥ結合の量とした。一定濃度（１．５ｎＭ）の３Ｈ−ＤＰＤＰＥと様々な濃度の各試験薬物とを上記の条件下で反応させて、阻害曲線を得た。３Ｈ−ＤＰＤＰＥの結合が５０％阻害される試験薬物濃度（ＩＣ５０）を阻害曲線から決定した。
【０１１０】
その結果、化合物１−００１、１−００２、１−００３、１−００４、１−００５、１−００６、１−０１１、１−０１２、１−０１６、１−０１８、１−０１９、１−０２０、１−０２１、１−０２２、１−０２５、１−０２６、１−０２７、１−０３２、１−０４５、１−０４７、及び１−０４８は、ＩＣ５０値が５００ｎＭ以下である代表的な化合物として例示できることがわかった。
【０１１１】
本発明により、ＣＲＦ受容体及び／又はδ受容体に対して高い親和性を有する化合物が提供された。これらの化合物は、代謝安定性、生物学的利用能、及び脳中濃度を含めて、優秀な薬物動力学的性質を有する。これらの化合物は、うつ病、不安、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧症、胃腸疾患、薬物依存、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、てんかん、皮膚炎、統合失調症、疼痛などのＣＲＦが関与すると考えられる疾患に対して有効である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式［Ｉ］
【化１】
［式中、環状アミノ基は、次の式［ＩＩ］で表され：
【化２】
（式中、環状アミノ基は、３から８員までの飽和環状アミン、又は環状アミンの異なる２個の炭素原子間がＣ１〜５アルキレン若しくはＣ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレンで架橋されている３から８員までの飽和環状アミンであり、この環状アミンは、環状アミンの同一又は異なる炭素原子が独立に−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−（ＣＨＲ３）ｎ−Ｘで表される基、Ｒ４及びＲ５により置換されている）；
Ｘは、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１２）Ｒ１３又は−Ｓ（＝Ｏ）ｋＲ１４であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ１５であり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ−Ｃ１〜５アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ−Ｃ１〜５アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３、４及び５から選ばれる整数であり；
ｎは、０又は１であり；
但し、Ｘが−ＣＯ２Ｒ９又は−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１であり、ｎが０であるとき、ｍは、１、２、３、４及び５から選ばれる整数であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１〜５アルキル又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ又は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり；
Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＣＯ２Ｒ２０、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜５アルキルチオ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであるか；Ｒ７及びＲ８は一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、アリール、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣＨＲ１ａＯＣ（＝Ｏ）−Ａ１−Ｒ１ｂであり、ここで、前記Ｃ１〜２０アルキルは、１から４個までの二重結合及び／又は１から４個までの三重結合を任意に含み、且つ／又は前記Ｃ１〜２０アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）Ｒ２ｂ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｒ３ｂ及びアリールからなる群より選ばれる置換基のうちの１つで任意に置換されており、そのアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル及びＣ１〜５アルコキシからなる群より選ばれる同一又は異なる１個又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｒ１ａは、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ａ１は、酸素又は単結合であり；
Ｒ１ｂは、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルであるか；Ｒ３ａ及びＲ３ｂは一緒になって、−（ＣＨ２）ｓ−Ａ２−（ＣＨ２）ｔ−を形成し；
Ａ２は、メチレン、酸素、硫黄、ＮＲ４ａ又は単結合であり；
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜５アルキル又はベンジルであり；
ｓ及びｔは、同一又は異なり、独立に、１、２又は３から選ばれる整数であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル又はＣＨＲ５ａ−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｂであるか、Ｒ１０及びＲ１１は一緒になって、−（ＣＨ２）ｖ−Ａ３−（ＣＨ２）ｗ−を形成し；
Ｒ５ａは、水素、Ｃ１〜５アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜５アルキルは、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、４−ヒドロキシフェニル、Ｃ１〜５アルコキシ、アミノ、グアニジノ、メルカプト、Ｃ１〜５アルキルチオ、又はアミノカルボニルからなる群より選ばれる置換基のうちの１つで任意に置換されているか、Ｒ１０及びＲ５ａが一緒になって、−（ＣＨ２）ｐ−を形成し；
ｐは、３又は４であり；
ｕは、０又は１であり；
Ｒ５ｂは、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ベンジルオキシ又は−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂであり；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルであり；
ｖ及びｗは、同一又は異なり、独立に、１、２又は３から選ばれる整数であり；
Ａ３は、メチレン、酸素、硫黄又はＮＲ７ａであり；
Ｒ７ａは、水素、Ｃ１〜５アルキル又はベンジルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なり、独立に、−ＯＲ２１又は−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり；
Ｒ１４は、−ＯＲ２１又は−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり；
ｋは、１又は２であり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜５アルキル、ハロゲン、シアノ又は−ＣＯ２Ｒ２４であり；
Ｒ１６及びＲ１７は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ１８及びＲ１９は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２０は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２２及びＲ２３は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ２４は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり、このアリール又はヘテロアリールは、無置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルキルスルフィニル、Ｃ１〜５アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、−ＣＯＮ（Ｒ２７）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＮＲ３０ＣＯ２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）ｒＮ（Ｒ３２）Ｒ３３、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及び−Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５からなる群より選ばれる同一又は異なる１個又は複数の置換基で置換されており；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２６は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ２７及びＲ２８は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２９は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ３０は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ３１は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ３２及びＲ３３は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
ｒは、１又は２であり；
Ｒ３４及びＲ３５は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルである］で表される、環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン若しくはピロロピリジン誘導体、その個々の異性体、その異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるこれらの塩及び水和物を含有する、ＣＲＦが関与すると考えられる疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項２】
次式［Ｉ］
【化３】
［式中、環状アミノ基は、次の式［ＩＩ］で表され：
【化４】
（式中、環状アミノ基は、３から８員までの飽和環状アミン又は環状アミンの異なる２個の炭素原子間がＣ１〜５アルキレン若しくはＣ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレンで架橋されている３から８員までの飽和環状アミンであり、その環状アミンは、環状アミンの同一又は異なる炭素原子が独立に−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−（ＣＨＲ３）ｎ−Ｘで表される基、Ｒ４及びＲ５により置換されている）；
Ｘは、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１２）Ｒ１３又は−Ｓ（＝Ｏ）ｋＲ１４であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ１５であり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ−Ｃ１〜５アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ−Ｃ１〜５アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３、４及び５から選ばれる整数であり；
ｎは、０又は１であり；
但し、Ｘが−ＣＯ２Ｒ９又は−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１であり、ｎが０であるとき、ｍは、１、２、３、４及び５から選ばれる整数であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１〜５アルキル又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ又は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり；
Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＣＯ２Ｒ２０、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜５アルキルチオ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであるか；Ｒ７及びＲ８は一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なり、独立に、−ＯＲ２１又は−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり；
Ｒ１４は、−ＯＲ２１又は−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり；
ｋは、１又は２であり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜５アルキル、ハロゲン、シアノ又は−ＣＯ２Ｒ２４であり；
Ｒ１６及びＲ１７は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ１８及びＲ１９は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２０は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２２及びＲ２３は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ２４は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり、このアリール又はヘテロアリールは、無置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルキルスルフィニル、Ｃ１〜５アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、−ＣＯＮ（Ｒ２７）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＮＲ３０ＣＯ２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）ｒＮ（Ｒ３２）Ｒ３３、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及び−Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５からなる群より選ばれる同一又は異なる１個又は複数の置換基で置換されており；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２６は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ２７及びＲ２８は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２９は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ３０は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ３１は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ３２及びＲ３３は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
ｒは、１又は２であり；
Ｒ３４及びＲ３５は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルである］で表される、環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン若しくはピロロピリジン誘導体、その個々の異性体、その異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるこれらの塩及び水和物を含有する、ＣＲＦが関与すると考えられる疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項３】
式［Ｉ］で表され、式中、ＹがＮであり；Ｘ、環状アミノ基、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＡｒが請求項２に定義されているとおりである、請求項２に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩及び水和物を含有する、ＣＲＦが関与すると考えられる疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項４】
式［Ｉ］で表され、式中、ＹがＮであり；ｍが１、２、３、４及び５から選ばれる整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｘ、環状アミノ基、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＡｒが請求項２に定義されているとおりである、請求項２に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩及び水和物を含有する、ＣＲＦが関与すると考えられる疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項５】
式［Ｉ］で表され、式中、Ｘが請求項２に定義されているとおりであり；ＹがＮであり；環状アミノ基が４員から７員までの飽和環状アミンであり；ｍが１、２及び３から選ばれる整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ６がＣ１〜５アルキルであり；Ｒ７及びＲ８が同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜５アルキルであり；Ａｒがフェニルであり、このフェニルが、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５（式中、Ｒ３４及びＲ３５は、同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群より選ばれる同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されている、請求項２に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩及び水和物を含有する、ＣＲＦが関与すると考えられる疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項６】
式［Ｉ］で表され、式中、Ｘが−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨであり；ＹがＮであり；環状アミノ基が６員の飽和環状アミンであり；ｍが１、２及び３から選ばれる整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ６がＣ１〜３アルキルであり；Ｒ７及びＲ８が同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルであり；Ａｒがフェニルであり、このフェニルが、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノからなる群より選ばれる同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されている、請求項２に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩及び水和物を含有する、ＣＲＦが関与すると考えられる疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項７】
式［Ｉ］で表され、Ｘが−ＣＯ２Ｈであり；ＹがＮであり；環状アミノ基が６員飽和環状アミンであり；ｍが、１、２及び３から選ばれる整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ６がメチルであり；Ｒ７及びＲ８が、同一又は異なり、独立に、水素又はメチルであり；Ａｒが、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項２に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン誘導体、又はその個々の異性体、又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学的に許容されるこれらの塩及び水和物を含有する、ＣＲＦが関与すると考えられる疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項８】
式［Ｉ］で表され、式中、ＹがＣＲ１５であり；Ｘ、環状アミノ基、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５及びＡｒが請求項２に定義されているとおりである、請求項２に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩及び水和物を含有する、ＣＲＦが関与すると考えられる疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項９】
式［Ｉ］で表され、式中、ＹがＣＲ１５であり；ｍが１、２、３、４及び５から選ばれる整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ１５が水素又はハロゲンであり；Ｘ、環状アミノ基、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＡｒが請求項２に定義されているとおりである、請求項２に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩及び水和物を含有する、ＣＲＦが関与すると考えられる疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項１０】
式［Ｉ］で表され、式中、Ｘが請求項２に定義されているとおりであり；ＹがＣＨであり；環状アミノ基が４員から７員までの飽和環状アミンであり；ｍが１、２及び３から選ばれる整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ６がＣ１〜５アルキルであり；Ｒ７及びＲ８が同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜５アルキルであり；Ａｒがフェニルであり、このフェニルが、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５（式中、Ｒ３４及びＲ３５は、同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群より選ばれる同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されている、請求項２に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩及び水和物を含有する、ＣＲＦが関与すると考えられる疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項１１】
式［Ｉ］で表され、式中、Ｘが−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨであり；ＹがＣＨであり；環状アミノ基が６員の飽和環状アミンであり；ｍが１、２及び３から選ばれる整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ６がＣ１〜３アルキルであり；Ｒ７及びＲ８が同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルであり；Ａｒがフェニルであり、このフェニルが、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノからなる群より選ばれる同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されている、請求項２に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩及び水和物を含有するＣＲＦが関与すると考えられる疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項１２】
式［Ｉ］で表され、式中、Ｘが−ＣＯ２Ｈであり；ＹがＣＨであり；環状アミノ基が６員の飽和環状アミンであり；ｍが１、２及び３から選ばれる整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ６がメチルであり；Ｒ７及びＲ８が同一又は異なり、独立に、水素又はメチルであり；Ａｒがフェニルであり、このフェニルが、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されている、請求項２に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩及び水和物を含有するＣＲＦが関与すると考えられる疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項１３】
１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
｛１−［１−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
｛１−［１−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
｛１−［１−（２，６−ジブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
｛１−［１−（２，６−ジブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
｛１−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
｛１−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
｛１−［１−（２，６−ジブロモ−４−クロロ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
｛１−［１−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
｛１−［１−（４−イソプロピル−２−メチルスルファニル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
｛１−［１−（２，４−ジブロモ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
３−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［１−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［１−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［１−（２，６−ジブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［１−（２，６−ジブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［１−（２，６−ジブロモ−４−クロロ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［１−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［１−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［１−（４−イソプロピル−２−メチルスルファニル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［１−（２，４−ジブロモ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
４−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酪酸、
４−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酪酸、
｛８−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−酢酸、
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−３−イル｝−酢酸、
２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトアミド、
３−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオンアミド、
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−ホスホン酸、
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタンスルホン酸、
２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタンスルホン酸、
２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタンスルホン酸アミド、
｛１−［７−（４−イソプロピル−２−メチルスルファニル−フェニル）−２，５−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
４−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酪酸、
２−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−アセトアミド、
２，２−ジメチル−プロピオン酸２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトキシメチルエステル、
及び（Ｓ）−２−（２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセチルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル
からなる群より選ばれる、請求項１に記載の式［１］により表される環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン若しくはピロロピリジン誘導体を含有するＣＲＦが関与すると考えられる疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項１４】
請求項１から１３までのいずれか一項に記載の、ＣＲＦが関与すると考えられるうつ病、不安、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧症、胃腸疾患、薬物依存、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、てんかん、皮膚炎、統合失調症、及び痛みが含まれる疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項１】
次式［Ｉ］
【化１】
［式中、環状アミノ基は、次の式［ＩＩ］で表され：
【化２】
（式中、環状アミノ基は、３から８員までの飽和環状アミン、又は環状アミンの異なる２個の炭素原子間がＣ１〜５アルキレン若しくはＣ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレンで架橋されている３から８員までの飽和環状アミンであり、この環状アミンは、環状アミンの同一又は異なる炭素原子が独立に−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−（ＣＨＲ３）ｎ−Ｘで表される基、Ｒ４及びＲ５により置換されている）；
Ｘは、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１２）Ｒ１３又は−Ｓ（＝Ｏ）ｋＲ１４であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ１５であり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ−Ｃ１〜５アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ−Ｃ１〜５アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３、４及び５から選ばれる整数であり；
ｎは、０又は１であり；
但し、Ｘが−ＣＯ２Ｒ９又は−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１であり、ｎが０であるとき、ｍは、１、２、３、４及び５から選ばれる整数であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１〜５アルキル又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ又は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり；
Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＣＯ２Ｒ２０、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜５アルキルチオ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであるか；Ｒ７及びＲ８は一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、アリール、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣＨＲ１ａＯＣ（＝Ｏ）−Ａ１−Ｒ１ｂであり、ここで、前記Ｃ１〜２０アルキルは、１から４個までの二重結合及び／又は１から４個までの三重結合を任意に含み、且つ／又は前記Ｃ１〜２０アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）Ｒ２ｂ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｒ３ｂ及びアリールからなる群より選ばれる置換基のうちの１つで任意に置換されており、そのアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル及びＣ１〜５アルコキシからなる群より選ばれる同一又は異なる１個又は複数の置換基で任意に置換されており；
Ｒ１ａは、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ａ１は、酸素又は単結合であり；
Ｒ１ｂは、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルであるか；Ｒ３ａ及びＲ３ｂは一緒になって、−（ＣＨ２）ｓ−Ａ２−（ＣＨ２）ｔ−を形成し；
Ａ２は、メチレン、酸素、硫黄、ＮＲ４ａ又は単結合であり；
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜５アルキル又はベンジルであり；
ｓ及びｔは、同一又は異なり、独立に、１、２又は３から選ばれる整数であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル又はＣＨＲ５ａ−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｂであるか、Ｒ１０及びＲ１１は一緒になって、−（ＣＨ２）ｖ−Ａ３−（ＣＨ２）ｗ−を形成し；
Ｒ５ａは、水素、Ｃ１〜５アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜５アルキルは、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、４−ヒドロキシフェニル、Ｃ１〜５アルコキシ、アミノ、グアニジノ、メルカプト、Ｃ１〜５アルキルチオ、又はアミノカルボニルからなる群より選ばれる置換基のうちの１つで任意に置換されているか、Ｒ１０及びＲ５ａが一緒になって、−（ＣＨ２）ｐ−を形成し；
ｐは、３又は４であり；
ｕは、０又は１であり；
Ｒ５ｂは、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ベンジルオキシ又は−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ６ｂであり；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルであり；
ｖ及びｗは、同一又は異なり、独立に、１、２又は３から選ばれる整数であり；
Ａ３は、メチレン、酸素、硫黄又はＮＲ７ａであり；
Ｒ７ａは、水素、Ｃ１〜５アルキル又はベンジルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なり、独立に、−ＯＲ２１又は−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり；
Ｒ１４は、−ＯＲ２１又は−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり；
ｋは、１又は２であり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜５アルキル、ハロゲン、シアノ又は−ＣＯ２Ｒ２４であり；
Ｒ１６及びＲ１７は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ１８及びＲ１９は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２０は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２２及びＲ２３は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ２４は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり、このアリール又はヘテロアリールは、無置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルキルスルフィニル、Ｃ１〜５アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、−ＣＯＮ（Ｒ２７）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＮＲ３０ＣＯ２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）ｒＮ（Ｒ３２）Ｒ３３、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及び−Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５からなる群より選ばれる同一又は異なる１個又は複数の置換基で置換されており；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２６は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ２７及びＲ２８は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２９は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ３０は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ３１は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ３２及びＲ３３は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
ｒは、１又は２であり；
Ｒ３４及びＲ３５は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルである］で表される、環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン若しくはピロロピリジン誘導体、その個々の異性体、その異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるこれらの塩及び水和物を含有する、ＣＲＦが関与すると考えられる疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項２】
次式［Ｉ］
【化３】
［式中、環状アミノ基は、次の式［ＩＩ］で表され：
【化４】
（式中、環状アミノ基は、３から８員までの飽和環状アミン又は環状アミンの異なる２個の炭素原子間がＣ１〜５アルキレン若しくはＣ１〜４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレンで架橋されている３から８員までの飽和環状アミンであり、その環状アミンは、環状アミンの同一又は異なる炭素原子が独立に−（ＣＲ１Ｒ２）ｍ−（ＣＨＲ３）ｎ−Ｘで表される基、Ｒ４及びＲ５により置換されている）；
Ｘは、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１２）Ｒ１３又は−Ｓ（＝Ｏ）ｋＲ１４であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ１５であり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ−Ｃ１〜５アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ−Ｃ１〜５アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３、４及び５から選ばれる整数であり；
ｎは、０又は１であり；
但し、Ｘが−ＣＯ２Ｒ９又は−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１であり、ｎが０であるとき、ｍは、１、２、３、４及び５から選ばれる整数であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜５アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１〜５アルキル又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ又は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり；
Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なり、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＣＯ２Ｒ２０、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜５アルキルチオ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであるか；Ｒ７及びＲ８は一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なり、独立に、−ＯＲ２１又は−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり；
Ｒ１４は、−ＯＲ２１又は−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり；
ｋは、１又は２であり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜５アルキル、ハロゲン、シアノ又は−ＣＯ２Ｒ２４であり；
Ｒ１６及びＲ１７は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ１８及びＲ１９は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２０は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２２及びＲ２３は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり、
Ｒ２４は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり、このアリール又はヘテロアリールは、無置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルキルスルフィニル、Ｃ１〜５アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、−ＣＯＮ（Ｒ２７）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２９、−ＮＲ３０ＣＯ２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）ｒＮ（Ｒ３２）Ｒ３３、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及び−Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５からなる群より選ばれる同一又は異なる１個又は複数の置換基で置換されており；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２６は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ２７及びＲ２８は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
Ｒ２９は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ３０は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ３１は、水素又はＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ３２及びＲ３３は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルであり；
ｒは、１又は２であり；
Ｒ３４及びＲ３５は、同一又は異なり、独立に、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜５アルキルである］で表される、環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン若しくはピロロピリジン誘導体、その個々の異性体、その異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるこれらの塩及び水和物を含有する、ＣＲＦが関与すると考えられる疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項３】
式［Ｉ］で表され、式中、ＹがＮであり；Ｘ、環状アミノ基、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＡｒが請求項２に定義されているとおりである、請求項２に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩及び水和物を含有する、ＣＲＦが関与すると考えられる疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項４】
式［Ｉ］で表され、式中、ＹがＮであり；ｍが１、２、３、４及び５から選ばれる整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｘ、環状アミノ基、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＡｒが請求項２に定義されているとおりである、請求項２に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩及び水和物を含有する、ＣＲＦが関与すると考えられる疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項５】
式［Ｉ］で表され、式中、Ｘが請求項２に定義されているとおりであり；ＹがＮであり；環状アミノ基が４員から７員までの飽和環状アミンであり；ｍが１、２及び３から選ばれる整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ６がＣ１〜５アルキルであり；Ｒ７及びＲ８が同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜５アルキルであり；Ａｒがフェニルであり、このフェニルが、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５（式中、Ｒ３４及びＲ３５は、同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群より選ばれる同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されている、請求項２に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩及び水和物を含有する、ＣＲＦが関与すると考えられる疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項６】
式［Ｉ］で表され、式中、Ｘが−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨであり；ＹがＮであり；環状アミノ基が６員の飽和環状アミンであり；ｍが１、２及び３から選ばれる整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ６がＣ１〜３アルキルであり；Ｒ７及びＲ８が同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルであり；Ａｒがフェニルであり、このフェニルが、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノからなる群より選ばれる同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されている、請求項２に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩及び水和物を含有する、ＣＲＦが関与すると考えられる疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項７】
式［Ｉ］で表され、Ｘが−ＣＯ２Ｈであり；ＹがＮであり；環状アミノ基が６員飽和環状アミンであり；ｍが、１、２及び３から選ばれる整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ６がメチルであり；Ｒ７及びＲ８が、同一又は異なり、独立に、水素又はメチルであり；Ａｒが、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項２に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン誘導体、又はその個々の異性体、又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学的に許容されるこれらの塩及び水和物を含有する、ＣＲＦが関与すると考えられる疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項８】
式［Ｉ］で表され、式中、ＹがＣＲ１５であり；Ｘ、環状アミノ基、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１５及びＡｒが請求項２に定義されているとおりである、請求項２に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩及び水和物を含有する、ＣＲＦが関与すると考えられる疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項９】
式［Ｉ］で表され、式中、ＹがＣＲ１５であり；ｍが１、２、３、４及び５から選ばれる整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ１５が水素又はハロゲンであり；Ｘ、環状アミノ基、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＡｒが請求項２に定義されているとおりである、請求項２に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩及び水和物を含有する、ＣＲＦが関与すると考えられる疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項１０】
式［Ｉ］で表され、式中、Ｘが請求項２に定義されているとおりであり；ＹがＣＨであり；環状アミノ基が４員から７員までの飽和環状アミンであり；ｍが１、２及び３から選ばれる整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ６がＣ１〜５アルキルであり；Ｒ７及びＲ８が同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜５アルキルであり；Ａｒがフェニルであり、このフェニルが、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５（式中、Ｒ３４及びＲ３５は、同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルである）からなる群より選ばれる同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されている、請求項２に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩及び水和物を含有する、ＣＲＦが関与すると考えられる疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項１１】
式［Ｉ］で表され、式中、Ｘが−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨであり；ＹがＣＨであり；環状アミノ基が６員の飽和環状アミンであり；ｍが１、２及び３から選ばれる整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ６がＣ１〜３アルキルであり；Ｒ７及びＲ８が同一又は異なり、独立に、水素又はＣ１〜３アルキルであり；Ａｒがフェニルであり、このフェニルが、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノからなる群より選ばれる同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されている、請求項２に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩及び水和物を含有するＣＲＦが関与すると考えられる疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項１２】
式［Ｉ］で表され、式中、Ｘが−ＣＯ２Ｈであり；ＹがＣＨであり；環状アミノ基が６員の飽和環状アミンであり；ｍが１、２及び３から選ばれる整数であり；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であり；Ｒ６がメチルであり；Ｒ７及びＲ８が同一又は異なり、独立に、水素又はメチルであり；Ａｒがフェニルであり、このフェニルが、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルチオ及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる同一又は異なる２個又は３個の置換基で置換されている、請求項２に記載の環状アミノ基で置換されているピロロピリジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はその薬学的に許容される塩及び水和物を含有するＣＲＦが関与すると考えられる疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項１３】
１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
｛１−［１−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
｛１−［１−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
｛１−［１−（２，６−ジブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
｛１−［１−（２，６−ジブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
｛１−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
｛１−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
｛１−［１−（２，６−ジブロモ−４−クロロ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
｛１−［１−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
｛１−［１−（４−イソプロピル−２−メチルスルファニル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
｛１−［１−（２，４−ジブロモ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
３−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［１−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［１−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［１−（２，６−ジブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［１−（２，６−ジブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［３，６−ジメチル−１−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［１−（２，６−ジブロモ−４−クロロ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［１−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［１−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［１−（４−イソプロピル−２−メチルスルファニル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［１−（２，４−ジブロモ−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオン酸、
４−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酪酸、
４−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酪酸、
｛８−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−酢酸、
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−３−イル｝−酢酸、
２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトアミド、
３−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−プロピオンアミド、
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−ホスホン酸、
｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタンスルホン酸、
２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタンスルホン酸、
２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エタンスルホン酸アミド、
｛１−［７−（４−イソプロピル−２−メチルスルファニル−フェニル）−２，５−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸、
４−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酪酸、
２−｛１−［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル｝−アセトアミド、
２，２−ジメチル−プロピオン酸２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトキシメチルエステル、
及び（Ｓ）−２−（２−｛１−［１−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−３，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセチルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル
からなる群より選ばれる、請求項１に記載の式［１］により表される環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン若しくはピロロピリジン誘導体を含有するＣＲＦが関与すると考えられる疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項１４】
請求項１から１３までのいずれか一項に記載の、ＣＲＦが関与すると考えられるうつ病、不安、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧症、胃腸疾患、薬物依存、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、てんかん、皮膚炎、統合失調症、及び痛みが含まれる疾患の治療薬又は予防薬。
【公開番号】特開２００７−１６９２１６（Ｐ２００７−１６９２１６Ａ）
【公開日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００５−３６９４１０（Ｐ２００５−３６９４１０）
【出願日】平成１７年１２月２２日（２００５．１２．２２）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【復代理人】
【識別番号】１０００６６６９２
【弁理士】
【氏名又は名称】浅村 皓
【復代理人】
【識別番号】１０００７２０４０
【弁理士】
【氏名又は名称】浅村 肇
【復代理人】
【識別番号】１００１０７５０４
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 克則
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３６９４１０（Ｐ２００５−３６９４１０）
【出願日】平成１７年１２月２２日（２００５．１２．２２）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【復代理人】
【識別番号】１０００６６６９２
【弁理士】
【氏名又は名称】浅村 皓
【復代理人】
【識別番号】１０００７２０４０
【弁理士】
【氏名又は名称】浅村 肇
【復代理人】
【識別番号】１００１０７５０４
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 克則
【Ｆターム（参考）】
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