皮下デリバリーシステム、その製造法、およびコリン作動欠損障害の治療のためのその使用
生体分解性ポリマー性マトリックスと、一般式（Ｉ）［式中、残基Ａはアミノ基−ＮＨ２またはアンモニウム基−ＮＨ３＋、または一般式（ＩＩ）の残基である：
（式中、Ｘ１〜Ｘ５のそれぞれは、独立に水素原子、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基、ヒドロキシル基−ＯＨ、アミノ基−ＮＨ２、１級または２級Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ハロゲン原子、ニトロ基−ＮＯ２である）］の薬理活性物質の少なくとも１つとを含み、該物質は該マトリックス中に埋め込まれる、皮下デリバリーシステム。これはまた、該皮下デリバリーシステムの製造法、神経機能不全の治療のための、更に詳しくはコリン作動欠損障害の治療および／またはコリン作動依存性機能の改善のための、その使用に関する。
（式中、Ｘ１〜Ｘ５のそれぞれは、独立に水素原子、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基、ヒドロキシル基−ＯＨ、アミノ基−ＮＨ２、１級または２級Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ハロゲン原子、ニトロ基−ＮＯ２である）］の薬理活性物質の少なくとも１つとを含み、該物質は該マトリックス中に埋め込まれる、皮下デリバリーシステム。これはまた、該皮下デリバリーシステムの製造法、神経機能不全の治療のための、更に詳しくはコリン作動欠損障害の治療および／またはコリン作動依存性機能の改善のための、その使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチルコリンエステラーゼインヒビターを含む皮下デリバリーシステムに関する。これはまた、該皮下デリバリーシステムの製造法、神経機能不全の治療のための、更に詳しくはコリン作動欠損（deficient）障害の治療および／またはコリン作動依存性機能の改善のための、その使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経機能不全は、集中力喪失、記憶獲得喪失、および情報保存または取り出し喪失を特徴とする認知機能の低下を含む。神経機能不全はまた、中枢神経系傷害、例えば卒中、脊髄損傷、および末梢血神経損傷からも起きる。認知機能の低下は、例えば加齢と微少認知障害が引き起こす神経障害、ならびにアルツハイマー病のような重症の神経変性障害の症状である。神経機能不全はまた、運動機能の喪失を引き起こす疾患（例えば、パーキンソン病および筋萎縮性側策硬化症）によっても起きる。中枢コリン作動系の変性は、認知機能低下の一因であると考えられている。アルツハイマー病は、高齢者が罹る痴呆症の最も一般的な型であり、臨床症状の出現から死亡までの平均期間が約８．５年である。アルツハイマー病では、アセチルコリン（ＡＣｈ）の合成に関与する酵素であるコリンアセチルトランスフェラーゼの新皮質障害、ならびにコリン取り込みとＡＣｈ放出の低下およびコリン作動性ニューロンの喪失が証明されている。
【０００３】
現在、アルツハイマー病の治療法は存在せず、対症療法はコリン作動性神経伝達の増強に集中している。アルツハイマー病の治療のために、すでにいくつかのアセチルコリンエステラーゼインヒビターが販売されている。これらには可逆性インヒビター（例えば、タクリン、ドネペジル、ガランタミン）および準可逆性インヒビター（例えばリバスチグミン）がある。
【０００４】
これらの活性物質はすべて、毎日経口投与する必要がある。薬剤のかかる投与経路は、記憶喪失に罹った患者の正規の治療には適切ではない。
【０００５】
フペルジンＡ（Huperzine Ａ）（ＣＡＳ ＲＮ：１０２５１８−７９−６）（漢方薬草フペルジア・セラータ（Huperzia Serrata）から単離されたヒカゲノカズラ（Lycopodium）アルカロイド）は、Ｗａｎｇら、Zhongguo Yaoli Xuebao，１９８６，７：１１０−３によるそのアセチルコリンエステラーゼ活性の最初の報告以来、有望な物質である。これは現在、可逆的で高度に選択的なアセチルコリンエステラーゼインヒビターとして認識されており、高齢者やアルツハイマー病患者で記憶増強作用が証明されている。更に、インビトロとインビボのデータは、フペルジンＡが更に神経防御性を有することを証明している。フペルジンＡの薬理学的性質の報告以来、より強力な物質を同定するために多くのフペルジンＡ誘導体が合成されている。Ｚｈｕらは、特許出願ＥＰ０８０６４１６において、非常に有望なフペルジンＡ誘導体（特にシッフ塩基と見なされるもの）を記載している。かかる化合物は、フペルジンＡより優れた治療効果を有し毒性が低いことが証明されている。特に式（ＩＩＩ）
【０００６】
【化１】
【０００７】
のフペルジンＡ誘導体（ＣＡＳ登録番号１８０６９４−９７−７を有する）は、ブチリルコリンエステラーゼよりアセチルコリンエステラーゼに対する高い選択活性を有することが証明されている。これらのフペルジンＡ誘導体の欠点の１つは、水に対する感受性であり、水と接触する制御できない条件下では扱うことができないことである。
【０００８】
フペルジンＡの提唱されている投与経路の１つは、経口経路である。しかしかかる治療の不便な点の１つは、投与が頻繁になり、１日に２〜４回またはそれ以上の投与が必要となり、これはアルツハイマー病患者が厳密に守ることが困難である。かかる治療の他の不便な点の１つは、多様な大脳傷害を研究中に、暴露が変動してあまり神経防御がされないことである。かかる変動は、特に食物吸収およびフペルジンＡ血漿レベルの変動に依存するかまたはこれらの影響を受ける。
【０００９】
経口投与以外に、異なる経路も研究されている。
【００１０】
例えば、特許出願ＣＮ１３８３８２４でＷａｎｇらは、老人性痴呆および記憶障害の治療法としてまたは記憶機能を改善するために、例えば鼻噴霧剤、点鼻薬、軟膏剤、ゲル剤、散剤、または微小球を使用して、鼻腔を介してフペルジンＡを投与することを提唱している。彼らは、各投与により、８０〜５００μｇのフペルジンＡが体にデリバリーできると主張する。同様の鼻薬剤デリバリーシステムが、Ｚｈａｎｇの特許出願ＣＮ１２７９０６５により提唱されている。薬剤を投与するためのこのような経路は、粘膜から血液への迅速な通過と急速な脳標的化を可能にする。しかし投与される用量は追跡することが困難であり、その日に投与を繰り返さなければならない。上記と同様の理由により、かかる経路は、集中力と記憶喪失に罹った患者の正規の治療には適切ではない。
【００１１】
特許ＵＳ６，３５２，７１６においてＫｏｕらは、０．８３３〜１４６μｇ／ｃｍ２／ｈ以下の治療的有効速度で７日間にわたってフペルジンＡの制御放出を与えるように設計された経皮デリバリー装置を、アルツハイマー病患者に応用することを提唱している。週１回投与用に設計されたかかる制御放出皮膚パッチは、その全機能を有して患者に治療効果を与えると認識されている。しかし、その局所的な刺激作用のため、および記憶喪失と行動問題のある患者はこれをはがしてしまうという事実のために、治療を負に妨害する。
【００１２】
国際特許出願ＷＯ０３／０４０２４においてＬｉｕらは、生体分解性ポリマーとしてポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）を含む除放性微小球中に封入されたフペルジンＡを１週間置きに注射することにより、アルツハイマー病患者を治療することを提唱している。これらの微小球は、２つの古典的な方法により得られる（１つは、溶媒としてジクロロメタンと水を使用する「エマルジョン蒸発」法として知られている方法、２つめは「噴霧乾燥」として知られている方法）。これらの微小球で得られた薬剤放出プロファイルを考慮すると、フペルジンＡは少なくとも１７日間にわたって放出されるが、２相に従うようである。微小球に封入されたフペルジンＡの量のほとんど４０％は、１日目と２日目に放出され、薬剤の残りの量は主に８〜１５日目に放出される。このような２相放出プロファイルは注射直後に放出される薬剤の重要なバーストがあるため、非常に短期間のアセチルコリンエステラーゼインヒビターへの過剰暴露により、そしてこのような薬剤の狭い治療指数を考慮すると、重要な有害な副作用を引き起こす可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
技術水準のレビューからは、医療の専門家の関与が少なく患者が何もする必要がなく自己薬剤療法を避けることができる、数週間〜数ヶ月にわたってフペルジンＡおよび／またはその薬剤活性成分類似体の一部の除放性かつ制御放出を与える生薬を、医師に提供するニーズがいまだに存在すると思われる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
驚くべきことに、これらの目的は、本発明のデリバリーシステムが成功裏に達成した。
【００１５】
従って本発明の目的の１つは、生体分解性ポリマー性マトリックスと、一般式（Ｉ）：
【化２】
【００１６】
［式中、残基Ａはアミノ基−ＮＨ２またはアンモニウム基−ＮＨ３＋、または一般式（ＩＩ）：
【００１７】
【化３】
【００１８】
（式中、Ｘ１〜Ｘ５のそれぞれは、独立に水素原子、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基、ヒドロキシル基−ＯＨ、アミノ基−ＮＨ２、１級または２級Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ハロゲン原子、ニトロ基−ＮＯ２である）の残基である］の薬理活性物質の少なくとも１つとを含み、該物質は該マトリックス中に埋め込まれる、皮下デリバリーシステムに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
一般式（Ｉ）で定義される薬理活性物質は非対象性を有するため、本定義は、可能な光学的に純粋な異性体のすべて、および該光学的に純粋な異性体のすべての混合物を包含する。好ましくは、残基Ａを有する不斉炭素原子は基本的に、絶対構造Ｒ（アミノ基−ＮＨ２であるＡに関して）を有する。
【００２０】
一般式（Ｉ）において残基Ａがアンモニウム基−ＮＨ３＋である時、対応する物質は、適切な薬理学的に許容される対イオン（例えば、ハロゲン化物、好ましくは塩素陰イオン）とともに、デリバリーシステム中に存在する。
【００２１】
一般式（Ｉ）において残基Ａがアミノ基−ＮＨ２である時、そのように定義された薬理活性物質はフペルジンＡ、好ましくは（−）−フペルジンＡである。フペルジンＡは植物（例えばフペルジア・セラータ（Huperzia Serrata））から抽出して得られるか、または全合成もしくは半合成により得られる。両方の種類の方法が文献で既に公知である。
【００２２】
一般式（Ｉ）において残基Ａが一般式（ＩＩ）の残基である時、そのように定義された薬理活性物質は、特許出願ＥＰ０８０６４１６に記載の方法、またはかかる方法との類似により、フペルジンＡとアルデヒド基を有する適切な成分との縮合により対応するシッフ塩基を形成することにより得られる。
【００２３】
好ましくは残基Ａは、アミノ基−ＮＨ２またはアンモニウム基−ＮＨ３＋または一般式（ＩＩ）：
【００２４】
【化４】
【００２５】
（式中、Ｘ１〜Ｘ５のそれぞれは、独立に水素原子、メチルまたはエチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基−ＯＨ、アミノ基−ＮＨ２、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基、塩素もしくは臭素原子、ニトロ基−ＮＯ２である）の残基である。
【００２６】
更に好ましくは薬理活性物質は以下の式（ＩＩＩ）を有する：
【００２７】
【化５】
【００２８】
上記で定義した薬理活性物質、特に式（ＩＩＩ）の物質の主要な薬理学的作用は、コリンエステラーゼを阻害する能力である。更に式（ＩＩＩ）の物質は、異なる種（ラット、ウシおよびヒト）において、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）の強力かつ選択的なインヒビターとなるようである。これに対して、ブチリルコリンエステラーゼ（ＢｕＣｈＥ）については、はるかに弱い阻害活性を示す。これらの酵素は、神経伝達物質アセチルコリン（ＡＣｈ）の分解を引き起こす。従ってコリンエステラーゼの阻害はＡＣｈを増加させて、脳と程度は弱いが末梢の標的臓器（例えば、筋肉、自律神経伝達系、消化管系）でのコリン作動性を上昇させる。
【００２９】
この阻害プロファイルは特に式（ＩＩＩ）の物質に、コリン作動欠損障害（例えば、アルツハイマー病、重症筋無力症、血管のような他の起源の痴呆）に有効となる能力、コリン作動依存性機能（例えば、注意力、記憶、集中力、認識、学習）において認知を改善する能力を付与し、従って発病前の状態（例えば軽い認知障害）または持続的認知改善が有効な状態（例えばパイロットなど）で有効となる能力を付与する。更に中枢阻害を優先するコリンエステラーゼの可逆的予防的選択阻害は、例えば有機リン酸塩により中毒になったヒトを防御できる可能性がある。
【００３０】
インビトロとインビボのデータは、フペルジンＡが更に神経防御性を有することを証明している。この２重の薬理学的作用機序は、一般式（Ｉ）の薬理活性物質に、種々の脳障害における神経防御能力を付与する。これらの作用は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の調節および他の機構により仲介されるかも知れない。ＮＭＤＡ受容体は脳に広く分布しており、脳の発達、記憶形成および学習において重要な役割を果たす。更にＮＭＤＡ受容体活性は、興奮毒性として記載される機構を介して多くの神経変性疾患の原因の一端となっている可能性がある。興奮毒性は、制御不能なシナプス過度活性中に存在し、興奮性神経伝達物質の放出増強を引き起こす。グルタミン酸は、皮質および海馬ニューロンの支配的な興奮性神経伝達物質である。これは、シナプス後ＮＭＤＡ受容体を活性化することによりシグナル伝達カスケードを開始させる。いったん開始されると、その関連イオンチャネル孔が開いて、細胞へのＣａ２＋流入が起きる。過剰の細胞内Ｃａ２＋イオンは次に、神経細胞死滅を引き起こし得るＣａ２＋依存性経路を活性化させる。
【００３１】
ＮＭＤＡ受容体を阻止することにより種々の神経病理的症状が改善されることを、多くの研究が証明している。アルツハイマー病の脳では、グルタミン酸レベルの上昇がＮＭＤＡ受容体の部分的脱分極を引き起こして、Ｃａ２＋流入が増加する。このＣａ２＋流入の持続的かつ一定の防止により、ＡＤおよび興奮毒性が関与する他の神経変性疾患の臨床的結果が良くなる。更にフペルジンＡレスキュー治療の有効な神経防御作用が、脳低酸素症虚血のラットモデルで証明された。神経細胞死滅の減少は、認知障害の減少に有意に相関した。
【００３２】
本発明のデリバリーシステムにおいてマトリックスは、生体分解性ポリマー物質から作成され、この物質は以下の群から選択される：ポリアセタール類およびポリ（ヒドロキシカルボン酸エステル）類、ポリオルトエステル類、ポリ無水物、ポリラクトン類、またはこれらの混合物。好ましくはポリ（ヒドロキシカルボン酸エステル）類は、Ｄ−乳酸および／またはＬ−乳酸および／またはグリコール酸のホモポリマーおよびコポリマー；ポリエチレングリコールとのこれらのブロックポリマーからなる群から選択される；およびポリラクトン類は、ポリカプロラクトン、ポリ（３−ヒドロキシブチロラクトン）、およびヒドロキシブチロラクトン−ヒドロキシバレロラクトンコポリマーから選択される。
【００３３】
更に好ましくは生体分解性ポリマー物質は、ポリ乳酸、およびＤ−乳酸および／またはＬ−乳酸および／またはＤ，Ｌ−乳酸、グリコール酸のコポリマーからなる群から選択される。更に好ましくは生体分解性ポリマー物質は、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）とポリラクチドからなる群から選択される。生体分解性ポリマー物質を構成するＤ，Ｌ−ラクチドとグリコリドとの比は、２５：７５〜１００：０モル％、好ましくは５０：５０〜７５：２５モル％の範囲である。生体分解性ポリマー物質の固有粘度は、０．１０〜０．９ｄＬ／ｇ、好ましくは０．１５〜０．６ｄＬ／ｇの範囲である。比率は、問題のポリマーのＮＭＲスペクトルの記録から得られ、記載の値は通常の誤差内で考慮すべきである。固有粘度は２５℃の温度で測定され、ポリマーはクロロホルム中０．５ｇ／ｄＬの溶液であり、記載の値は通常の誤差内で考慮すべきである。一方でポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマー中のＤ，Ｌ−ラクチドとグリコリドの比を、および他方で固有粘度を、上記の範囲内で適切に妥協することにより、当業者は、本発明のデリバリーシステムのマトリックスとして使用され、少なくとも１ヶ月にわたって一般式（Ｉ）の薬理活性物質の徐放性および制御放出を可能にする適切なポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーを選択することができる。一般に、選択されたポリマーは市販されている。例えば、ベーリンガーインゲルハイム（Boehringer Ingelheim）（ドイツ）は、レゾマー（Resomer；登録商標）の商品名でＤ，Ｌ−ラクチド／グリコリドのモル比７５：２５で固有粘度が０．１４〜０．２２ｄＬ／ｇのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーを提供し、三井化学（日本）は、商品名ＰＬＧＡ５−５０で、Ｄ，Ｌ−ラクチド／グリコリドのモル比５０：５０で固有粘度が０．４７〜０．５３ｄＬ／ｇのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーを提供する。
【００３４】
好ましくは本発明のデリバリーシステムは固体のインプラント型を有する。このインプラントの任意の形が企図される。好ましくはこの固体インプラントは円筒形を有する。
【００３５】
本発明の他の目的の１つは、本デリバリーシステムの製造法である。この方法は以下の工程を含む：
【００３６】
ａ）一般式（Ｉ）の薬理活性物質の該少なくとも１つの適切な量の乾燥粉末と、生体分解性ポリマー物質の適切な量の乾燥粉末とを含む均一混合物を製造する工程；
【００３７】
ｂ）工程ａ）で得られた混合物を、６０℃〜１２０℃の範囲の温度に置かれた適切な円形断面を有するダイからを制御された速度で押し出す工程；
【００３８】
ｃ）工程ｂ）で得られた押出し物を基本的に該押出し物の断面に沿って適切な長さで切断して、固体インプラントを得る工程；および
【００３９】
ｄ）工程ｃ）で得られたインプラントを滅菌する工程。
【００４０】
式（ＩＩＩ）の薬理活性物質を参照して、かつポリマー物質がポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーである時、活性物質の相対的比率（得られたインプラントの総重量に対する重量％）は、２０〜６０％、好ましくは２５〜３５％である。各粉末の適切なサイズは、当業者により容易に選択される。好ましくは本方法の工程ｂ）において、温度は６０〜１００℃、更に好ましくは６０℃〜９０℃である。好ましくはダイの内径は１．６ｍｍ未満であり、得られた押出し物は、その断面で２〜６ｍｍからなる長さで切断される。
【００４１】
この方法は、そのすべての工程で水の使用またはその存在を避け、従って操作の過程でまたはいったんデリバリーシステムが得られると該物質のすべてのまたはほとんどすべての分解を排除するため、一般式（Ｉ）（ここでＡは式（ＩＩ）の残基である）の薬理活性物質を含む本発明のデリバリーシステムの製造に特に便利である。得られたデリバリーシステムは、薬局方の安定性基準を満たすようであり、室温（２５℃）で数ヶ月保存できる。
【００４２】
本発明の他の目的の１つは、コリン作動欠損障害のヒトの治療および／またはヒトのコリン作動依存性機能の改善用の薬剤の製造のための、上記デリバリーシステムの使用である。これらの疾患は、アルツハイマー病、軽い認知障害、重症筋無力症、痴呆、血管起源の痴呆を含み；これらの認知機能は、認識、注意力、学習、記憶、思考、概念形成、読書、問題解決、および言語からなる群から選択されるヒトの行為に関与する。
【００４３】
本発明の使用において薬剤はまた、コリンエステラーゼ阻害活性を有する物質を受けたかまたはこれにより中毒になったヒトの予防および／または治療を目的とする。これらの物質のほとんどは、有機リン酸塩からなる群から選択される。
【００４４】
本発明のデリバリーシステムは、腹部の皮膚のすぐ下、または医薬品の皮下投与のための他の一般的に使用される部位（例えば、腕、脇の下）に注射される。医療専門家は、腹部の皮膚をよせて皮膚の下に針を挿入し、インプラントを注入する。注入前に、不快感を低減するために局所麻酔薬を投与してもよい。
【００４５】
本発明のデリバリーシステムは、数週間〜数ヶ月間一定の間隔で、好ましくは少なくとも１ヶ月およびおそらく３ヶ月またはそれ以上の間隔で注射されるものであり、式（ＩＩＩ）の物質について３ｍｇ〜５０ｍｇの用量反応を包含する。用量は、患者の応答と適切な注入器具（例えば、市販されているトロカール）の必要性に応じて調整することができる。この器具は、１つの注射部位にいくつかのインプラントを提供することにより、個々の用量の簡便で調整可能な注入を可能にする。
【００４６】
皮下注射のさらなる利点の１つは、例えば先行技術のものと類似した微小球で使用される筋肉内注射経路より、良く許容されるという事実である。更に治療を中断する必要がある場合は、薬理活性物質の効果は逆転する。筋肉内に注射される微小球と比較して、皮膚を介するインプラントの局在化が行われる。皮下経路はまた、局所的許容性の容易な監視を可能にする。局所的または全身性に許容されない場合は、簡便で侵襲性の少ない外科的処置でインプラントを取り出すことができる。
【００４７】
本発明のデリバリーシステム、その製造および性質は、以下の実施例に記載される。
【実施例】
【００４８】
実施例において、
【００４９】
図１は、実施例１の除放性製剤の単回皮下投与後の、ラット中の式（ＩＩＩ）の物質の薬物動態プロファイルである；および
【００５０】
図２は、実施例２の除放性製剤の単回皮下投与後の、ラット中の式（ＩＩＩ）の誘導体の薬物動態プロファイルである。
【００５１】
実施例１：
【００５２】
ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーと式（ＩＩＩ）の誘導体からなるインプラントを作成するのに、以下の方法（乾燥押出しとして知られている）を使用した。
【００５３】
まず、１４．０ｇの摩砕した（５００μｍ）ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（Ｄ，Ｌ−ラクチド／グリコリドのモル比：５４／５１〜４６／４９モル％；固有粘度：クロロホルム（ＣＨＣｌ３中０．５ｇ／ｄｌ）２５℃で０．４７〜０．５３ｄＬ／ｇ；ＰＬＧＡ ５−５０の名前で知られている、三井化学）と６．０ｇの式（ＩＩＩ）の誘導体をバールミル中で混合（４００ｒｐｍ、４分）して製造した。次に、得られた混合物を連続的ゾーンを介して、７０、８０、９０、９０℃の温度で、１．３ｍｍの直径のダイを介してネジ型押出し機を使用して押し出した。式（ＩＩＩ）の誘導体（理論的コア負荷 ３０％ｗ／ｗ）を含有する得られた押出し物をインプラント（平均直径１．５ｍｍ）に切断し、ガンマ線照射（２５ｋＧｙ）により滅菌した。
【００５４】
以下の方法に従ってラットでインプラントを試験した。６匹の１０〜１１週齢のオスのスプラーグ−ドーレイラットの群に、インプラント（用量：約１５ｍｇ／ｋｇの式（ＩＩＩ）の誘導体、すなわち３７μｍｏｌ／ｋｇ）を、トロカールを使用して首の皮膚の下に１回皮下投与した。
【００５５】
投与前日に、参照血漿試料を採取した。次に、投与後２時間、６時間、８時間、１０時間目、次に投与後２日〜３５日に１週間に２回、薬剤測定のための血漿試料を採取した。
【００５６】
シッフ塩基加水分解のインヒビターとしてＮａＢＨ４のような還元剤を使用してＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により、ラット血漿試料中の式（ＩＩＩ）の誘導転写体とインビボで作成したフペルジンＡの両方の血漿レベルを同時に定量した。各ラットについて時間濃度曲線を作成し、図１に記載した。平均薬物動態プロファイルを計算した（±ＳＥＭ、ｎ＝６）。一方、試験期間中、動物を臨床症状について観察した。試験の最後に動物を屠殺し、局所的炎症とインプラント分解の評価のために、移植の部位を回収した。
【００５７】
以下の結論が得られる。血漿中のフペルジンＡの漸進性放出（式（ＩＩＩ）の誘導体のインビボ加水分解により生じる）が、７日と３５日（０日は投与日）に観察された。１ヶ月にわたって持続性のフペルジンＡ血漿レベルが達成され、一方式（ＩＩＩ）の誘導体のレベルは無視できる程度であった。個体間の変動は小さかった。試験の期間中臨床症状は観察されず、局所的不耐性も報告されなかった。インプラントは、投与３５日以内にほとんど完全に分解された。
【００５８】
実施例２：
【００５９】
実施例１と同様に以下の方法を使用して、インプラントを作成したが、異なるポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーを使用した。
【００６０】
まず、１４．０ｇの摩砕したポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（Ｄ，Ｌ−ラクチド／グリコリドのモル比：７６／７４〜２４／２６；固有粘度：０．１６〜０．２０ｄＬ／ｇ（２５℃でクロロホルム中０．１％）；Resomer ＲＧ ７５：２５Ｈとして知られている、ベーリンガーインゲルハイム）と６．０ｇの式（ＩＩＩ）の誘導体をバールミル中で混合（４００ｒｐｍ、４分）して製造した。次に、得られた混合物を連続的ゾーンを介して、６０、７０、８０、７５℃の温度で、１．３ｍｍの直径のダイを介してネジ型押出し機を使用して押し出した。式（ＩＩＩ）の誘導体（理論的コア負荷 ３０％ｗ／ｗ）を含有する得られた押出し物をインプラント（平均直径１．３ｍｍ）に切断し、ガンマ線照射（２５ｋＧｙ）により滅菌した。
【００６１】
実施例１に記載の方法に従ってラットでインプラントを試験し、各ラットについて時間濃度曲線を作成し、図２に記載した。実施例１と非常に良く似た結論が得られる。
【００６２】
以下の方法で製造した持続放出製剤は、本発明の目的を満たすようである。
【００６３】
実施例３
【００６４】
ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーと式（ＩＩＩ）の誘導体からなるインプラントを、以下の方法に従ってフィルムの押出しにより作成した。
【００６５】
まず、無水硫酸マグネシウムを酢酸エチルに懸濁して溶媒から水を除去し、次にろ過して乾燥剤を除去した。６００ｍｇの式（ＩＩＩ）の誘導体を１０．０ｇの酢酸エチルに溶解した。１．４０ｇのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０ポリマーを８０．０ｇの酢酸エチルに懸濁してポリマー懸濁液を製造した。懸濁液を１５分間超音波にかけた。式（ＩＩＩ）の誘導体とポリマー懸濁液の溶液を、丸底フラスコに入れた。丸底フラスコを３７℃に加熱し、７５ｒｐｍで回転して、約９０％の溶媒を蒸発させて除去した。粘性の懸濁液をテフロン（登録商標）シートに注ぎ、ドラフト内で乾燥させ、次に真空下で室温で乾燥オーブン中でフィルムを形成させた。得られたフィルムの重量は１．６４ｇであった。
【００６６】
フィルムを切断して小片にし、５４℃の温度でプレス押出し機を使用して０．８ｍｍのダイから押し出した。得られた押出し物を切断してインプラントにし、ガンマ線照射して滅菌した。インプラントは１．３０ｍｍの平均直径を有し、２４．８０重量％の式（ＩＩＩ）の誘導体を含有した。取り込まれた活性成分は９５．０６％の純度であった。
【００６７】
実施例４
【００６８】
乾燥押出しとして知られている方法を使用して、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーと式（ＩＩＩ）の誘導体からなるインプラントを作成した。
【００６９】
まず、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０ポリマーを摩砕して、微粒を得た。次に、１４００ｍｇの摩砕ポリマーと６００ｍｇの式（ＩＩＩ）の誘導体を、乳鉢と乳棒を使用して混合して、物理的混合物を製造した。プレス型押出し機を使用して、７１〜７７℃の温度で０．８ｍｍのダイから物理的混合物を押し出した。得られた押出し物は１．３ｇの重さであった。
【００７０】
押出し物を切断してインプラントにし、ガンマ線照射して滅菌した。インプラントは１．３ｍｍの平均直径を有し、３０（ｗ／ｗ）の式（ＩＩＩ）の誘導体を含有した。取り込まれた活性成分は９７．５６％の純度であった。インプラントを、ラットに皮下投与した。
【００７１】
実施例５
【００７２】
乾燥押出しとして知られている方法を使用して、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーと式（ＩＩＩ）の誘導体からなるインプラントを作成した。
【００７３】
まず、１４００ｍｇのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０ポリマー（レゾマー（登録商標）ＲＧ５０３Ｈ（Ｄ，Ｌ−ラクチド：４８〜５２モル％；グリコリド、４８〜５２％；固有粘度：２５℃でＣＨＣｌ３中０．１％：０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇ）として知られている）と６００ｍｇの式（ＩＩＩ）の誘導体を、乳鉢と乳棒を使用して混合して、物理的混合物を製造した。プレス型押出し機を使用して、７４℃の温度で０．８ｍｍのダイから物理的混合物を押し出した。得られた押出し物は１．３２０ｇの重さであった。押出し物を切断してインプラントにし、ガンマ線照射して滅菌した。インプラントは１．４０ｍｍの平均直径を有し、２７．６５重量％の式（ＩＩＩ）の誘導体を含有した。取り込まれた活性成分は９７．３７％の純度であった。インプラントを、ラットに皮下投与した。
【００７４】
実施例６
【００７５】
ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーと式（ＩＩＩ）の誘導体からなるインプラントを、以下の方法に従ってフィルムの押出しにより作成した。
【００７６】
まず、無水硫酸マグネシウムを酢酸エチルに懸濁して溶媒から水を除去し、次にろ過して乾燥剤を除去した。９００ｍｇの式（ＩＩＩ）の誘導体を２０．０ｇの酢酸エチルに溶解した。２．１０ｇのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０ラウリルエステル末端キャップポリマーを２０．０ｇの酢酸エチルに溶解してポリマー溶液を製造した。２つの溶液を丸底フラスコに入れ、これを７５ｒｐｍで回転させた。溶液を３７℃に加熱した。溶媒の蒸発により溶液の重量が３３ｇ減少した。粘性の溶液をテフロン（登録商標）シートに注いだ。粘性の溶液をドラフト内で乾燥させ、次に真空下で室温で乾燥オーブン中でフィルムを形成させた。得られたフィルムの重量は２．７７ｇであった。
【００７７】
フィルムを切断して小片にし、３８〜４９℃の温度でプレス押出し機を使用して０．８ｍｍのダイから押し出した。得られた押出し物は１．１８ｇの重さであった。押出し物を切断してインプラントにし、ガンマ線照射して滅菌した。インプラントは１．２ｍｍの平均直径を有し、２６．５０％（ｗ／ｗ） の式（ＩＩＩ）の誘導体を含有した。取り込まれた活性成分は９４．７４％の純度であった。インプラントを、ラットに皮下投与した。
【００７８】
実施例７
【００７９】
乾燥押出しとして知られている方法を使用して、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーと式（ＩＩＩ）の誘導体からなるインプラントを作成した。
【００８０】
まず、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０ラウリルエステル末端キャップポリマーを摩砕して、微粒を得た。１．４００ｇの摩砕ポリマーと６００ｍｇの式（ＩＩＩ）の誘導体を、乳鉢と乳棒を使用して混合して、物理的混合物を製造した。プレス型押出し機を使用して、６５℃の温度で０．８ｍｍのダイから物理的混合物を押し出した。得られた押出し物は１．１７０ｇの重さであった。
【００８１】
押出し物を切断してインプラントにし、ガンマ線照射して滅菌した。インプラントは１．３ｍｍの平均直径を有し、２７．５９重量％の式（ＩＩＩ）の誘導体を含有した。取り込まれた活性成分は９７．４３％の純度であった。インプラントを、ラットに皮下投与した。
【００８２】
実施例８
【００８３】
ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーと式（ＩＩＩ）の誘導体からなるインプラントを、以下の方法に従ってフィルムの押出しにより作成した。
【００８４】
まず、無水硫酸マグネシウムを酢酸エチルに懸濁して溶媒から水を除去し、次にろ過して乾燥剤を除去した。６００ｍｇの式（ＩＩＩ）の誘導体を１４．８ｇの酢酸エチルに溶解した。次に、１．４ｇのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）７５：２５ポリマー（レゾマー（登録商標）ＲＧ７５：２５Ｈ；Ｄ，Ｌ−ラクチド／グリコリドのモル比：７６／７４〜２４／２６；固有粘度：０．１６〜０．２０ｄＬ／ｇ（２５℃でクロロホルム中０．１％）として知られている）を１５．２ｇの酢酸エチルに溶解してポリマー溶液を製造した。式（ＩＩＩ）の誘導体の溶液とポリマー溶液を丸底フラスコに入れた。丸底フラスコを３７℃に加熱し、７５ｒｐｍで回転させて、約９０％の溶媒を蒸発させて除去した。粘性の溶液をテフロン（登録商標）シートに注ぎ、ドラフト内で乾燥させ、次に真空下で室温で乾燥オーブン中でフィルムを形成させた。得られたフィルムの重量は１．５６ｇであった。
【００８５】
フィルムを切断して小片にし、５９℃の温度でプレス押出し機を使用して０．８ｍｍのダイから押し出した。得られた押出し物を切断してインプラントにし、ガンマ線照射して滅菌した。インプラントの直径は約１．３ｍｍであった。インプラントは２４．８重量％の式（ＩＩＩ）の誘導体を含有した。取り込まれた活性成分は９２．５９％の純度であった。インプラントを、ラットに皮下投与した。
【００８６】
実施例９
【００８７】
乾燥押出しとして知られている方法を使用して、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーと式（ＩＩＩ）の誘導体からなるインプラントを作成した。
【００８８】
まず、１４００ｍｇのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）７５：２５ポリマー（レゾマー（登録商標）ＲＧ７５：２５Ｈ；Ｄ，Ｌ−ラクチド／グリコリドのモル比：７６：７４〜２４／２６；固有粘度：０．１６〜０．２０ｄＬ／ｇ（２５℃でクロロホルム中０．１％）として知られている）と６００ｍｇの式（ＩＩＩ）の誘導体を、乳鉢と乳棒を使用して混合して、物理的混合物を製造した。プレス型押出し機を使用して、６５℃の温度で０．８ｍｍのダイから物理的混合物を押し出した。得られた押出し物は１．２８３ｇの重さであった。
【００８９】
押出し物を切断してインプラントにし、ガンマ線照射して滅菌した。インプラントは１．５ｍｍの平均直径を有し、２７．２重量％の式（ＩＩＩ）の誘導体を含有した。取り込まれた活性成分は９７．３％の純度であった。
【００９０】
実施例１０
【００９１】
微粒の押出しによりインプラントを作成した。
【００９２】
３．５ｇのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０（レゾマー（登録商標）ＲＧ５０３Ｈ（Ｄ，Ｌ−ラクチド：４８〜５２モル％；グリコリド、４８〜５２％；固有粘度：２５℃でＣＨＣｌ３中０．１％：０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇ）として知られている）を６０ｇのジクロロメタンに溶解した。１．５ｇの式（ＩＩＩ）の誘導体を３５ｇのジクロロメタンに溶解し、次にポリマー溶液に注いだ。得られた混合物を、ミニスプレイ−ドライヤー器具を使用して４５℃で噴霧して微粒を形成させた。
【００９３】
これらの微粒を直径１．０〜２．０ｍｍのダイを介して６０〜９５℃の温度で押し出すことにより、直径の異なるインプラントを作成した。
【００９４】
得られた押出し物を切断してインプラントにし、ガンマ線照射して滅菌した。インプラントを、ラットに皮下投与した。
【００９５】
実施例１１
【００９６】
微粒の押出しによりインプラントを作成した。
【００９７】
３．０ｇのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）エステル末端キャップポリマー（クロロホルム中０．５ｇ／ｄＬで３０℃で測定した０．０９〜０．１０ｄＬ／ｇの固有粘度、アブソーバブルポリマーテクノロジーズ（Absorbable Polymer Technologies）から得られる）を、６０ｇのジクロロメタンに溶解した。２．０ｇの式（ＩＩＩ）の誘導体を３５ｇのジクロロメタンに溶解し、次にポリマー溶液に注いだ。得られた混合物を、ミニスプレイ−ドライヤー器具を使用して４０℃で噴霧して微粒を形成させた。
【００９８】
これらの微粒を直径１．０〜２．０ｍｍのダイを介して６０〜９５℃の温度で押し出すことにより、直径の異なるインプラントを作成した。
【００９９】
得られた押出し物を切断してインプラントにし、ガンマ線照射して滅菌した。インプラントを皮下投与した。
【０１００】
実施例１２
【０１０１】
微粒の押出しによりインプラントを作成した。
【０１０２】
３．０ｇのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ポリマー（遊離のＣＯＯＨ、クロロホルム中０．５ｇ／ｄＬで３０℃で測定した０．０９〜０．１０ｄＬ／ｇの固有粘度、アブソーバブルポリマーテクノロジーズから得られる）を、６０ｇのジクロロメタンに溶解した。２．０ｇの式（ＩＩＩ）の誘導体を３５ｇのジクロロメタンに溶解し、次にポリマー溶液に注いだ。得られた混合物を、ミニスプレイ−ドライヤー器具を使用して４０℃で噴霧して微粒を形成させた。
【０１０３】
これらの微粒を直径１．０〜２．０ｍｍのダイを介して６０〜９５℃の温度で押し出すことにより、直径の異なるインプラントを作成した。
【０１０４】
得られた押出し物を切断してインプラントにし、ガンマ線照射して滅菌した。実施例１３
【０１０５】
乾燥押出しとして知られている方法を使用して、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ポリマーと式（ＩＩＩ）の誘導体からなるインプラントを作成した。
【０１０６】
まず、２．１ｇの摩砕したポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）エステル末端キャップポリマー（クロロホルム中０．５ｇ／ｄＬで３０℃で測定した０．０９〜０．１０ｄＬ／ｇの固有粘度、アブソーバブルポリマーテクノロジーズから得られる）と９００ｍｇの式（ＩＩＩ）の誘導体を、乳鉢と乳棒を使用して混合して、物理的混合物を製造した。プレス型押出し機を使用して、３０〜５０℃の温度で１．０〜２．０ｍｍのダイから物理的混合物を押し出した。
【０１０７】
押出し物を切断してインプラントにし、ガンマ線照射して滅菌した。インプラントを、皮下投与した。
【０１０８】
実施例１４
【０１０９】
乾燥押出しとして知られている方法を使用して、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ポリマーと式（ＩＩＩ）の誘導体からなるインプラントを作成した。
【０１１０】
まず、２．１ｇの摩砕したポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ポリマー（遊離のＣＯＯＨ、クロロホルム中０．５ｇ／ｄＬで３０℃で測定した０．０９〜０．１０ｄＬ／ｇの固有粘度、アブソーバブルポリマーテクノロジーズから得られる）と９００ｍｇの式（ＩＩＩ）の誘導体を、乳鉢と乳棒を使用して混合して、物理的混合物を製造した。プレス型押出し機を使用して、３０〜５０℃の温度で１．０〜２．０ｍｍのダイから物理的混合物を押し出した。
【０１１１】
押出し物を切断してインプラントにし、ガンマ線照射して滅菌した。インプラントを、皮下投与した。
【図面の簡単な説明】
【０１１２】
【図１】図１は、実施例１の除放性製剤の単回皮下投与後の、ラット中の式（ＩＩＩ）の物質の薬物動態プロファイルである；および
【図２】図２は、実施例２の除放性製剤の単回皮下投与後の、ラット中の式（ＩＩＩ）の誘導体の薬物動態プロファイルである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチルコリンエステラーゼインヒビターを含む皮下デリバリーシステムに関する。これはまた、該皮下デリバリーシステムの製造法、神経機能不全の治療のための、更に詳しくはコリン作動欠損（deficient）障害の治療および／またはコリン作動依存性機能の改善のための、その使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経機能不全は、集中力喪失、記憶獲得喪失、および情報保存または取り出し喪失を特徴とする認知機能の低下を含む。神経機能不全はまた、中枢神経系傷害、例えば卒中、脊髄損傷、および末梢血神経損傷からも起きる。認知機能の低下は、例えば加齢と微少認知障害が引き起こす神経障害、ならびにアルツハイマー病のような重症の神経変性障害の症状である。神経機能不全はまた、運動機能の喪失を引き起こす疾患（例えば、パーキンソン病および筋萎縮性側策硬化症）によっても起きる。中枢コリン作動系の変性は、認知機能低下の一因であると考えられている。アルツハイマー病は、高齢者が罹る痴呆症の最も一般的な型であり、臨床症状の出現から死亡までの平均期間が約８．５年である。アルツハイマー病では、アセチルコリン（ＡＣｈ）の合成に関与する酵素であるコリンアセチルトランスフェラーゼの新皮質障害、ならびにコリン取り込みとＡＣｈ放出の低下およびコリン作動性ニューロンの喪失が証明されている。
【０００３】
現在、アルツハイマー病の治療法は存在せず、対症療法はコリン作動性神経伝達の増強に集中している。アルツハイマー病の治療のために、すでにいくつかのアセチルコリンエステラーゼインヒビターが販売されている。これらには可逆性インヒビター（例えば、タクリン、ドネペジル、ガランタミン）および準可逆性インヒビター（例えばリバスチグミン）がある。
【０００４】
これらの活性物質はすべて、毎日経口投与する必要がある。薬剤のかかる投与経路は、記憶喪失に罹った患者の正規の治療には適切ではない。
【０００５】
フペルジンＡ（Huperzine Ａ）（ＣＡＳ ＲＮ：１０２５１８−７９−６）（漢方薬草フペルジア・セラータ（Huperzia Serrata）から単離されたヒカゲノカズラ（Lycopodium）アルカロイド）は、Ｗａｎｇら、Zhongguo Yaoli Xuebao，１９８６，７：１１０−３によるそのアセチルコリンエステラーゼ活性の最初の報告以来、有望な物質である。これは現在、可逆的で高度に選択的なアセチルコリンエステラーゼインヒビターとして認識されており、高齢者やアルツハイマー病患者で記憶増強作用が証明されている。更に、インビトロとインビボのデータは、フペルジンＡが更に神経防御性を有することを証明している。フペルジンＡの薬理学的性質の報告以来、より強力な物質を同定するために多くのフペルジンＡ誘導体が合成されている。Ｚｈｕらは、特許出願ＥＰ０８０６４１６において、非常に有望なフペルジンＡ誘導体（特にシッフ塩基と見なされるもの）を記載している。かかる化合物は、フペルジンＡより優れた治療効果を有し毒性が低いことが証明されている。特に式（ＩＩＩ）
【０００６】
【化１】
【０００７】
のフペルジンＡ誘導体（ＣＡＳ登録番号１８０６９４−９７−７を有する）は、ブチリルコリンエステラーゼよりアセチルコリンエステラーゼに対する高い選択活性を有することが証明されている。これらのフペルジンＡ誘導体の欠点の１つは、水に対する感受性であり、水と接触する制御できない条件下では扱うことができないことである。
【０００８】
フペルジンＡの提唱されている投与経路の１つは、経口経路である。しかしかかる治療の不便な点の１つは、投与が頻繁になり、１日に２〜４回またはそれ以上の投与が必要となり、これはアルツハイマー病患者が厳密に守ることが困難である。かかる治療の他の不便な点の１つは、多様な大脳傷害を研究中に、暴露が変動してあまり神経防御がされないことである。かかる変動は、特に食物吸収およびフペルジンＡ血漿レベルの変動に依存するかまたはこれらの影響を受ける。
【０００９】
経口投与以外に、異なる経路も研究されている。
【００１０】
例えば、特許出願ＣＮ１３８３８２４でＷａｎｇらは、老人性痴呆および記憶障害の治療法としてまたは記憶機能を改善するために、例えば鼻噴霧剤、点鼻薬、軟膏剤、ゲル剤、散剤、または微小球を使用して、鼻腔を介してフペルジンＡを投与することを提唱している。彼らは、各投与により、８０〜５００μｇのフペルジンＡが体にデリバリーできると主張する。同様の鼻薬剤デリバリーシステムが、Ｚｈａｎｇの特許出願ＣＮ１２７９０６５により提唱されている。薬剤を投与するためのこのような経路は、粘膜から血液への迅速な通過と急速な脳標的化を可能にする。しかし投与される用量は追跡することが困難であり、その日に投与を繰り返さなければならない。上記と同様の理由により、かかる経路は、集中力と記憶喪失に罹った患者の正規の治療には適切ではない。
【００１１】
特許ＵＳ６，３５２，７１６においてＫｏｕらは、０．８３３〜１４６μｇ／ｃｍ２／ｈ以下の治療的有効速度で７日間にわたってフペルジンＡの制御放出を与えるように設計された経皮デリバリー装置を、アルツハイマー病患者に応用することを提唱している。週１回投与用に設計されたかかる制御放出皮膚パッチは、その全機能を有して患者に治療効果を与えると認識されている。しかし、その局所的な刺激作用のため、および記憶喪失と行動問題のある患者はこれをはがしてしまうという事実のために、治療を負に妨害する。
【００１２】
国際特許出願ＷＯ０３／０４０２４においてＬｉｕらは、生体分解性ポリマーとしてポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）を含む除放性微小球中に封入されたフペルジンＡを１週間置きに注射することにより、アルツハイマー病患者を治療することを提唱している。これらの微小球は、２つの古典的な方法により得られる（１つは、溶媒としてジクロロメタンと水を使用する「エマルジョン蒸発」法として知られている方法、２つめは「噴霧乾燥」として知られている方法）。これらの微小球で得られた薬剤放出プロファイルを考慮すると、フペルジンＡは少なくとも１７日間にわたって放出されるが、２相に従うようである。微小球に封入されたフペルジンＡの量のほとんど４０％は、１日目と２日目に放出され、薬剤の残りの量は主に８〜１５日目に放出される。このような２相放出プロファイルは注射直後に放出される薬剤の重要なバーストがあるため、非常に短期間のアセチルコリンエステラーゼインヒビターへの過剰暴露により、そしてこのような薬剤の狭い治療指数を考慮すると、重要な有害な副作用を引き起こす可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
技術水準のレビューからは、医療の専門家の関与が少なく患者が何もする必要がなく自己薬剤療法を避けることができる、数週間〜数ヶ月にわたってフペルジンＡおよび／またはその薬剤活性成分類似体の一部の除放性かつ制御放出を与える生薬を、医師に提供するニーズがいまだに存在すると思われる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
驚くべきことに、これらの目的は、本発明のデリバリーシステムが成功裏に達成した。
【００１５】
従って本発明の目的の１つは、生体分解性ポリマー性マトリックスと、一般式（Ｉ）：
【化２】
【００１６】
［式中、残基Ａはアミノ基−ＮＨ２またはアンモニウム基−ＮＨ３＋、または一般式（ＩＩ）：
【００１７】
【化３】
【００１８】
（式中、Ｘ１〜Ｘ５のそれぞれは、独立に水素原子、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基、ヒドロキシル基−ＯＨ、アミノ基−ＮＨ２、１級または２級Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ハロゲン原子、ニトロ基−ＮＯ２である）の残基である］の薬理活性物質の少なくとも１つとを含み、該物質は該マトリックス中に埋め込まれる、皮下デリバリーシステムに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
一般式（Ｉ）で定義される薬理活性物質は非対象性を有するため、本定義は、可能な光学的に純粋な異性体のすべて、および該光学的に純粋な異性体のすべての混合物を包含する。好ましくは、残基Ａを有する不斉炭素原子は基本的に、絶対構造Ｒ（アミノ基−ＮＨ２であるＡに関して）を有する。
【００２０】
一般式（Ｉ）において残基Ａがアンモニウム基−ＮＨ３＋である時、対応する物質は、適切な薬理学的に許容される対イオン（例えば、ハロゲン化物、好ましくは塩素陰イオン）とともに、デリバリーシステム中に存在する。
【００２１】
一般式（Ｉ）において残基Ａがアミノ基−ＮＨ２である時、そのように定義された薬理活性物質はフペルジンＡ、好ましくは（−）−フペルジンＡである。フペルジンＡは植物（例えばフペルジア・セラータ（Huperzia Serrata））から抽出して得られるか、または全合成もしくは半合成により得られる。両方の種類の方法が文献で既に公知である。
【００２２】
一般式（Ｉ）において残基Ａが一般式（ＩＩ）の残基である時、そのように定義された薬理活性物質は、特許出願ＥＰ０８０６４１６に記載の方法、またはかかる方法との類似により、フペルジンＡとアルデヒド基を有する適切な成分との縮合により対応するシッフ塩基を形成することにより得られる。
【００２３】
好ましくは残基Ａは、アミノ基−ＮＨ２またはアンモニウム基−ＮＨ３＋または一般式（ＩＩ）：
【００２４】
【化４】
【００２５】
（式中、Ｘ１〜Ｘ５のそれぞれは、独立に水素原子、メチルまたはエチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基−ＯＨ、アミノ基−ＮＨ２、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基、塩素もしくは臭素原子、ニトロ基−ＮＯ２である）の残基である。
【００２６】
更に好ましくは薬理活性物質は以下の式（ＩＩＩ）を有する：
【００２７】
【化５】
【００２８】
上記で定義した薬理活性物質、特に式（ＩＩＩ）の物質の主要な薬理学的作用は、コリンエステラーゼを阻害する能力である。更に式（ＩＩＩ）の物質は、異なる種（ラット、ウシおよびヒト）において、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）の強力かつ選択的なインヒビターとなるようである。これに対して、ブチリルコリンエステラーゼ（ＢｕＣｈＥ）については、はるかに弱い阻害活性を示す。これらの酵素は、神経伝達物質アセチルコリン（ＡＣｈ）の分解を引き起こす。従ってコリンエステラーゼの阻害はＡＣｈを増加させて、脳と程度は弱いが末梢の標的臓器（例えば、筋肉、自律神経伝達系、消化管系）でのコリン作動性を上昇させる。
【００２９】
この阻害プロファイルは特に式（ＩＩＩ）の物質に、コリン作動欠損障害（例えば、アルツハイマー病、重症筋無力症、血管のような他の起源の痴呆）に有効となる能力、コリン作動依存性機能（例えば、注意力、記憶、集中力、認識、学習）において認知を改善する能力を付与し、従って発病前の状態（例えば軽い認知障害）または持続的認知改善が有効な状態（例えばパイロットなど）で有効となる能力を付与する。更に中枢阻害を優先するコリンエステラーゼの可逆的予防的選択阻害は、例えば有機リン酸塩により中毒になったヒトを防御できる可能性がある。
【００３０】
インビトロとインビボのデータは、フペルジンＡが更に神経防御性を有することを証明している。この２重の薬理学的作用機序は、一般式（Ｉ）の薬理活性物質に、種々の脳障害における神経防御能力を付与する。これらの作用は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の調節および他の機構により仲介されるかも知れない。ＮＭＤＡ受容体は脳に広く分布しており、脳の発達、記憶形成および学習において重要な役割を果たす。更にＮＭＤＡ受容体活性は、興奮毒性として記載される機構を介して多くの神経変性疾患の原因の一端となっている可能性がある。興奮毒性は、制御不能なシナプス過度活性中に存在し、興奮性神経伝達物質の放出増強を引き起こす。グルタミン酸は、皮質および海馬ニューロンの支配的な興奮性神経伝達物質である。これは、シナプス後ＮＭＤＡ受容体を活性化することによりシグナル伝達カスケードを開始させる。いったん開始されると、その関連イオンチャネル孔が開いて、細胞へのＣａ２＋流入が起きる。過剰の細胞内Ｃａ２＋イオンは次に、神経細胞死滅を引き起こし得るＣａ２＋依存性経路を活性化させる。
【００３１】
ＮＭＤＡ受容体を阻止することにより種々の神経病理的症状が改善されることを、多くの研究が証明している。アルツハイマー病の脳では、グルタミン酸レベルの上昇がＮＭＤＡ受容体の部分的脱分極を引き起こして、Ｃａ２＋流入が増加する。このＣａ２＋流入の持続的かつ一定の防止により、ＡＤおよび興奮毒性が関与する他の神経変性疾患の臨床的結果が良くなる。更にフペルジンＡレスキュー治療の有効な神経防御作用が、脳低酸素症虚血のラットモデルで証明された。神経細胞死滅の減少は、認知障害の減少に有意に相関した。
【００３２】
本発明のデリバリーシステムにおいてマトリックスは、生体分解性ポリマー物質から作成され、この物質は以下の群から選択される：ポリアセタール類およびポリ（ヒドロキシカルボン酸エステル）類、ポリオルトエステル類、ポリ無水物、ポリラクトン類、またはこれらの混合物。好ましくはポリ（ヒドロキシカルボン酸エステル）類は、Ｄ−乳酸および／またはＬ−乳酸および／またはグリコール酸のホモポリマーおよびコポリマー；ポリエチレングリコールとのこれらのブロックポリマーからなる群から選択される；およびポリラクトン類は、ポリカプロラクトン、ポリ（３−ヒドロキシブチロラクトン）、およびヒドロキシブチロラクトン−ヒドロキシバレロラクトンコポリマーから選択される。
【００３３】
更に好ましくは生体分解性ポリマー物質は、ポリ乳酸、およびＤ−乳酸および／またはＬ−乳酸および／またはＤ，Ｌ−乳酸、グリコール酸のコポリマーからなる群から選択される。更に好ましくは生体分解性ポリマー物質は、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）とポリラクチドからなる群から選択される。生体分解性ポリマー物質を構成するＤ，Ｌ−ラクチドとグリコリドとの比は、２５：７５〜１００：０モル％、好ましくは５０：５０〜７５：２５モル％の範囲である。生体分解性ポリマー物質の固有粘度は、０．１０〜０．９ｄＬ／ｇ、好ましくは０．１５〜０．６ｄＬ／ｇの範囲である。比率は、問題のポリマーのＮＭＲスペクトルの記録から得られ、記載の値は通常の誤差内で考慮すべきである。固有粘度は２５℃の温度で測定され、ポリマーはクロロホルム中０．５ｇ／ｄＬの溶液であり、記載の値は通常の誤差内で考慮すべきである。一方でポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマー中のＤ，Ｌ−ラクチドとグリコリドの比を、および他方で固有粘度を、上記の範囲内で適切に妥協することにより、当業者は、本発明のデリバリーシステムのマトリックスとして使用され、少なくとも１ヶ月にわたって一般式（Ｉ）の薬理活性物質の徐放性および制御放出を可能にする適切なポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーを選択することができる。一般に、選択されたポリマーは市販されている。例えば、ベーリンガーインゲルハイム（Boehringer Ingelheim）（ドイツ）は、レゾマー（Resomer；登録商標）の商品名でＤ，Ｌ−ラクチド／グリコリドのモル比７５：２５で固有粘度が０．１４〜０．２２ｄＬ／ｇのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーを提供し、三井化学（日本）は、商品名ＰＬＧＡ５−５０で、Ｄ，Ｌ−ラクチド／グリコリドのモル比５０：５０で固有粘度が０．４７〜０．５３ｄＬ／ｇのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーを提供する。
【００３４】
好ましくは本発明のデリバリーシステムは固体のインプラント型を有する。このインプラントの任意の形が企図される。好ましくはこの固体インプラントは円筒形を有する。
【００３５】
本発明の他の目的の１つは、本デリバリーシステムの製造法である。この方法は以下の工程を含む：
【００３６】
ａ）一般式（Ｉ）の薬理活性物質の該少なくとも１つの適切な量の乾燥粉末と、生体分解性ポリマー物質の適切な量の乾燥粉末とを含む均一混合物を製造する工程；
【００３７】
ｂ）工程ａ）で得られた混合物を、６０℃〜１２０℃の範囲の温度に置かれた適切な円形断面を有するダイからを制御された速度で押し出す工程；
【００３８】
ｃ）工程ｂ）で得られた押出し物を基本的に該押出し物の断面に沿って適切な長さで切断して、固体インプラントを得る工程；および
【００３９】
ｄ）工程ｃ）で得られたインプラントを滅菌する工程。
【００４０】
式（ＩＩＩ）の薬理活性物質を参照して、かつポリマー物質がポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーである時、活性物質の相対的比率（得られたインプラントの総重量に対する重量％）は、２０〜６０％、好ましくは２５〜３５％である。各粉末の適切なサイズは、当業者により容易に選択される。好ましくは本方法の工程ｂ）において、温度は６０〜１００℃、更に好ましくは６０℃〜９０℃である。好ましくはダイの内径は１．６ｍｍ未満であり、得られた押出し物は、その断面で２〜６ｍｍからなる長さで切断される。
【００４１】
この方法は、そのすべての工程で水の使用またはその存在を避け、従って操作の過程でまたはいったんデリバリーシステムが得られると該物質のすべてのまたはほとんどすべての分解を排除するため、一般式（Ｉ）（ここでＡは式（ＩＩ）の残基である）の薬理活性物質を含む本発明のデリバリーシステムの製造に特に便利である。得られたデリバリーシステムは、薬局方の安定性基準を満たすようであり、室温（２５℃）で数ヶ月保存できる。
【００４２】
本発明の他の目的の１つは、コリン作動欠損障害のヒトの治療および／またはヒトのコリン作動依存性機能の改善用の薬剤の製造のための、上記デリバリーシステムの使用である。これらの疾患は、アルツハイマー病、軽い認知障害、重症筋無力症、痴呆、血管起源の痴呆を含み；これらの認知機能は、認識、注意力、学習、記憶、思考、概念形成、読書、問題解決、および言語からなる群から選択されるヒトの行為に関与する。
【００４３】
本発明の使用において薬剤はまた、コリンエステラーゼ阻害活性を有する物質を受けたかまたはこれにより中毒になったヒトの予防および／または治療を目的とする。これらの物質のほとんどは、有機リン酸塩からなる群から選択される。
【００４４】
本発明のデリバリーシステムは、腹部の皮膚のすぐ下、または医薬品の皮下投与のための他の一般的に使用される部位（例えば、腕、脇の下）に注射される。医療専門家は、腹部の皮膚をよせて皮膚の下に針を挿入し、インプラントを注入する。注入前に、不快感を低減するために局所麻酔薬を投与してもよい。
【００４５】
本発明のデリバリーシステムは、数週間〜数ヶ月間一定の間隔で、好ましくは少なくとも１ヶ月およびおそらく３ヶ月またはそれ以上の間隔で注射されるものであり、式（ＩＩＩ）の物質について３ｍｇ〜５０ｍｇの用量反応を包含する。用量は、患者の応答と適切な注入器具（例えば、市販されているトロカール）の必要性に応じて調整することができる。この器具は、１つの注射部位にいくつかのインプラントを提供することにより、個々の用量の簡便で調整可能な注入を可能にする。
【００４６】
皮下注射のさらなる利点の１つは、例えば先行技術のものと類似した微小球で使用される筋肉内注射経路より、良く許容されるという事実である。更に治療を中断する必要がある場合は、薬理活性物質の効果は逆転する。筋肉内に注射される微小球と比較して、皮膚を介するインプラントの局在化が行われる。皮下経路はまた、局所的許容性の容易な監視を可能にする。局所的または全身性に許容されない場合は、簡便で侵襲性の少ない外科的処置でインプラントを取り出すことができる。
【００４７】
本発明のデリバリーシステム、その製造および性質は、以下の実施例に記載される。
【実施例】
【００４８】
実施例において、
【００４９】
図１は、実施例１の除放性製剤の単回皮下投与後の、ラット中の式（ＩＩＩ）の物質の薬物動態プロファイルである；および
【００５０】
図２は、実施例２の除放性製剤の単回皮下投与後の、ラット中の式（ＩＩＩ）の誘導体の薬物動態プロファイルである。
【００５１】
実施例１：
【００５２】
ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーと式（ＩＩＩ）の誘導体からなるインプラントを作成するのに、以下の方法（乾燥押出しとして知られている）を使用した。
【００５３】
まず、１４．０ｇの摩砕した（５００μｍ）ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（Ｄ，Ｌ−ラクチド／グリコリドのモル比：５４／５１〜４６／４９モル％；固有粘度：クロロホルム（ＣＨＣｌ３中０．５ｇ／ｄｌ）２５℃で０．４７〜０．５３ｄＬ／ｇ；ＰＬＧＡ ５−５０の名前で知られている、三井化学）と６．０ｇの式（ＩＩＩ）の誘導体をバールミル中で混合（４００ｒｐｍ、４分）して製造した。次に、得られた混合物を連続的ゾーンを介して、７０、８０、９０、９０℃の温度で、１．３ｍｍの直径のダイを介してネジ型押出し機を使用して押し出した。式（ＩＩＩ）の誘導体（理論的コア負荷 ３０％ｗ／ｗ）を含有する得られた押出し物をインプラント（平均直径１．５ｍｍ）に切断し、ガンマ線照射（２５ｋＧｙ）により滅菌した。
【００５４】
以下の方法に従ってラットでインプラントを試験した。６匹の１０〜１１週齢のオスのスプラーグ−ドーレイラットの群に、インプラント（用量：約１５ｍｇ／ｋｇの式（ＩＩＩ）の誘導体、すなわち３７μｍｏｌ／ｋｇ）を、トロカールを使用して首の皮膚の下に１回皮下投与した。
【００５５】
投与前日に、参照血漿試料を採取した。次に、投与後２時間、６時間、８時間、１０時間目、次に投与後２日〜３５日に１週間に２回、薬剤測定のための血漿試料を採取した。
【００５６】
シッフ塩基加水分解のインヒビターとしてＮａＢＨ４のような還元剤を使用してＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により、ラット血漿試料中の式（ＩＩＩ）の誘導転写体とインビボで作成したフペルジンＡの両方の血漿レベルを同時に定量した。各ラットについて時間濃度曲線を作成し、図１に記載した。平均薬物動態プロファイルを計算した（±ＳＥＭ、ｎ＝６）。一方、試験期間中、動物を臨床症状について観察した。試験の最後に動物を屠殺し、局所的炎症とインプラント分解の評価のために、移植の部位を回収した。
【００５７】
以下の結論が得られる。血漿中のフペルジンＡの漸進性放出（式（ＩＩＩ）の誘導体のインビボ加水分解により生じる）が、７日と３５日（０日は投与日）に観察された。１ヶ月にわたって持続性のフペルジンＡ血漿レベルが達成され、一方式（ＩＩＩ）の誘導体のレベルは無視できる程度であった。個体間の変動は小さかった。試験の期間中臨床症状は観察されず、局所的不耐性も報告されなかった。インプラントは、投与３５日以内にほとんど完全に分解された。
【００５８】
実施例２：
【００５９】
実施例１と同様に以下の方法を使用して、インプラントを作成したが、異なるポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーを使用した。
【００６０】
まず、１４．０ｇの摩砕したポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（Ｄ，Ｌ−ラクチド／グリコリドのモル比：７６／７４〜２４／２６；固有粘度：０．１６〜０．２０ｄＬ／ｇ（２５℃でクロロホルム中０．１％）；Resomer ＲＧ ７５：２５Ｈとして知られている、ベーリンガーインゲルハイム）と６．０ｇの式（ＩＩＩ）の誘導体をバールミル中で混合（４００ｒｐｍ、４分）して製造した。次に、得られた混合物を連続的ゾーンを介して、６０、７０、８０、７５℃の温度で、１．３ｍｍの直径のダイを介してネジ型押出し機を使用して押し出した。式（ＩＩＩ）の誘導体（理論的コア負荷 ３０％ｗ／ｗ）を含有する得られた押出し物をインプラント（平均直径１．３ｍｍ）に切断し、ガンマ線照射（２５ｋＧｙ）により滅菌した。
【００６１】
実施例１に記載の方法に従ってラットでインプラントを試験し、各ラットについて時間濃度曲線を作成し、図２に記載した。実施例１と非常に良く似た結論が得られる。
【００６２】
以下の方法で製造した持続放出製剤は、本発明の目的を満たすようである。
【００６３】
実施例３
【００６４】
ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーと式（ＩＩＩ）の誘導体からなるインプラントを、以下の方法に従ってフィルムの押出しにより作成した。
【００６５】
まず、無水硫酸マグネシウムを酢酸エチルに懸濁して溶媒から水を除去し、次にろ過して乾燥剤を除去した。６００ｍｇの式（ＩＩＩ）の誘導体を１０．０ｇの酢酸エチルに溶解した。１．４０ｇのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０ポリマーを８０．０ｇの酢酸エチルに懸濁してポリマー懸濁液を製造した。懸濁液を１５分間超音波にかけた。式（ＩＩＩ）の誘導体とポリマー懸濁液の溶液を、丸底フラスコに入れた。丸底フラスコを３７℃に加熱し、７５ｒｐｍで回転して、約９０％の溶媒を蒸発させて除去した。粘性の懸濁液をテフロン（登録商標）シートに注ぎ、ドラフト内で乾燥させ、次に真空下で室温で乾燥オーブン中でフィルムを形成させた。得られたフィルムの重量は１．６４ｇであった。
【００６６】
フィルムを切断して小片にし、５４℃の温度でプレス押出し機を使用して０．８ｍｍのダイから押し出した。得られた押出し物を切断してインプラントにし、ガンマ線照射して滅菌した。インプラントは１．３０ｍｍの平均直径を有し、２４．８０重量％の式（ＩＩＩ）の誘導体を含有した。取り込まれた活性成分は９５．０６％の純度であった。
【００６７】
実施例４
【００６８】
乾燥押出しとして知られている方法を使用して、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーと式（ＩＩＩ）の誘導体からなるインプラントを作成した。
【００６９】
まず、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０ポリマーを摩砕して、微粒を得た。次に、１４００ｍｇの摩砕ポリマーと６００ｍｇの式（ＩＩＩ）の誘導体を、乳鉢と乳棒を使用して混合して、物理的混合物を製造した。プレス型押出し機を使用して、７１〜７７℃の温度で０．８ｍｍのダイから物理的混合物を押し出した。得られた押出し物は１．３ｇの重さであった。
【００７０】
押出し物を切断してインプラントにし、ガンマ線照射して滅菌した。インプラントは１．３ｍｍの平均直径を有し、３０（ｗ／ｗ）の式（ＩＩＩ）の誘導体を含有した。取り込まれた活性成分は９７．５６％の純度であった。インプラントを、ラットに皮下投与した。
【００７１】
実施例５
【００７２】
乾燥押出しとして知られている方法を使用して、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーと式（ＩＩＩ）の誘導体からなるインプラントを作成した。
【００７３】
まず、１４００ｍｇのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０ポリマー（レゾマー（登録商標）ＲＧ５０３Ｈ（Ｄ，Ｌ−ラクチド：４８〜５２モル％；グリコリド、４８〜５２％；固有粘度：２５℃でＣＨＣｌ３中０．１％：０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇ）として知られている）と６００ｍｇの式（ＩＩＩ）の誘導体を、乳鉢と乳棒を使用して混合して、物理的混合物を製造した。プレス型押出し機を使用して、７４℃の温度で０．８ｍｍのダイから物理的混合物を押し出した。得られた押出し物は１．３２０ｇの重さであった。押出し物を切断してインプラントにし、ガンマ線照射して滅菌した。インプラントは１．４０ｍｍの平均直径を有し、２７．６５重量％の式（ＩＩＩ）の誘導体を含有した。取り込まれた活性成分は９７．３７％の純度であった。インプラントを、ラットに皮下投与した。
【００７４】
実施例６
【００７５】
ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーと式（ＩＩＩ）の誘導体からなるインプラントを、以下の方法に従ってフィルムの押出しにより作成した。
【００７６】
まず、無水硫酸マグネシウムを酢酸エチルに懸濁して溶媒から水を除去し、次にろ過して乾燥剤を除去した。９００ｍｇの式（ＩＩＩ）の誘導体を２０．０ｇの酢酸エチルに溶解した。２．１０ｇのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０ラウリルエステル末端キャップポリマーを２０．０ｇの酢酸エチルに溶解してポリマー溶液を製造した。２つの溶液を丸底フラスコに入れ、これを７５ｒｐｍで回転させた。溶液を３７℃に加熱した。溶媒の蒸発により溶液の重量が３３ｇ減少した。粘性の溶液をテフロン（登録商標）シートに注いだ。粘性の溶液をドラフト内で乾燥させ、次に真空下で室温で乾燥オーブン中でフィルムを形成させた。得られたフィルムの重量は２．７７ｇであった。
【００７７】
フィルムを切断して小片にし、３８〜４９℃の温度でプレス押出し機を使用して０．８ｍｍのダイから押し出した。得られた押出し物は１．１８ｇの重さであった。押出し物を切断してインプラントにし、ガンマ線照射して滅菌した。インプラントは１．２ｍｍの平均直径を有し、２６．５０％（ｗ／ｗ） の式（ＩＩＩ）の誘導体を含有した。取り込まれた活性成分は９４．７４％の純度であった。インプラントを、ラットに皮下投与した。
【００７８】
実施例７
【００７９】
乾燥押出しとして知られている方法を使用して、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーと式（ＩＩＩ）の誘導体からなるインプラントを作成した。
【００８０】
まず、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０ラウリルエステル末端キャップポリマーを摩砕して、微粒を得た。１．４００ｇの摩砕ポリマーと６００ｍｇの式（ＩＩＩ）の誘導体を、乳鉢と乳棒を使用して混合して、物理的混合物を製造した。プレス型押出し機を使用して、６５℃の温度で０．８ｍｍのダイから物理的混合物を押し出した。得られた押出し物は１．１７０ｇの重さであった。
【００８１】
押出し物を切断してインプラントにし、ガンマ線照射して滅菌した。インプラントは１．３ｍｍの平均直径を有し、２７．５９重量％の式（ＩＩＩ）の誘導体を含有した。取り込まれた活性成分は９７．４３％の純度であった。インプラントを、ラットに皮下投与した。
【００８２】
実施例８
【００８３】
ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーと式（ＩＩＩ）の誘導体からなるインプラントを、以下の方法に従ってフィルムの押出しにより作成した。
【００８４】
まず、無水硫酸マグネシウムを酢酸エチルに懸濁して溶媒から水を除去し、次にろ過して乾燥剤を除去した。６００ｍｇの式（ＩＩＩ）の誘導体を１４．８ｇの酢酸エチルに溶解した。次に、１．４ｇのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）７５：２５ポリマー（レゾマー（登録商標）ＲＧ７５：２５Ｈ；Ｄ，Ｌ−ラクチド／グリコリドのモル比：７６／７４〜２４／２６；固有粘度：０．１６〜０．２０ｄＬ／ｇ（２５℃でクロロホルム中０．１％）として知られている）を１５．２ｇの酢酸エチルに溶解してポリマー溶液を製造した。式（ＩＩＩ）の誘導体の溶液とポリマー溶液を丸底フラスコに入れた。丸底フラスコを３７℃に加熱し、７５ｒｐｍで回転させて、約９０％の溶媒を蒸発させて除去した。粘性の溶液をテフロン（登録商標）シートに注ぎ、ドラフト内で乾燥させ、次に真空下で室温で乾燥オーブン中でフィルムを形成させた。得られたフィルムの重量は１．５６ｇであった。
【００８５】
フィルムを切断して小片にし、５９℃の温度でプレス押出し機を使用して０．８ｍｍのダイから押し出した。得られた押出し物を切断してインプラントにし、ガンマ線照射して滅菌した。インプラントの直径は約１．３ｍｍであった。インプラントは２４．８重量％の式（ＩＩＩ）の誘導体を含有した。取り込まれた活性成分は９２．５９％の純度であった。インプラントを、ラットに皮下投与した。
【００８６】
実施例９
【００８７】
乾燥押出しとして知られている方法を使用して、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーと式（ＩＩＩ）の誘導体からなるインプラントを作成した。
【００８８】
まず、１４００ｍｇのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）７５：２５ポリマー（レゾマー（登録商標）ＲＧ７５：２５Ｈ；Ｄ，Ｌ−ラクチド／グリコリドのモル比：７６：７４〜２４／２６；固有粘度：０．１６〜０．２０ｄＬ／ｇ（２５℃でクロロホルム中０．１％）として知られている）と６００ｍｇの式（ＩＩＩ）の誘導体を、乳鉢と乳棒を使用して混合して、物理的混合物を製造した。プレス型押出し機を使用して、６５℃の温度で０．８ｍｍのダイから物理的混合物を押し出した。得られた押出し物は１．２８３ｇの重さであった。
【００８９】
押出し物を切断してインプラントにし、ガンマ線照射して滅菌した。インプラントは１．５ｍｍの平均直径を有し、２７．２重量％の式（ＩＩＩ）の誘導体を含有した。取り込まれた活性成分は９７．３％の純度であった。
【００９０】
実施例１０
【００９１】
微粒の押出しによりインプラントを作成した。
【００９２】
３．５ｇのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０（レゾマー（登録商標）ＲＧ５０３Ｈ（Ｄ，Ｌ−ラクチド：４８〜５２モル％；グリコリド、４８〜５２％；固有粘度：２５℃でＣＨＣｌ３中０．１％：０．３２〜０．４４ｄＬ／ｇ）として知られている）を６０ｇのジクロロメタンに溶解した。１．５ｇの式（ＩＩＩ）の誘導体を３５ｇのジクロロメタンに溶解し、次にポリマー溶液に注いだ。得られた混合物を、ミニスプレイ−ドライヤー器具を使用して４５℃で噴霧して微粒を形成させた。
【００９３】
これらの微粒を直径１．０〜２．０ｍｍのダイを介して６０〜９５℃の温度で押し出すことにより、直径の異なるインプラントを作成した。
【００９４】
得られた押出し物を切断してインプラントにし、ガンマ線照射して滅菌した。インプラントを、ラットに皮下投与した。
【００９５】
実施例１１
【００９６】
微粒の押出しによりインプラントを作成した。
【００９７】
３．０ｇのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）エステル末端キャップポリマー（クロロホルム中０．５ｇ／ｄＬで３０℃で測定した０．０９〜０．１０ｄＬ／ｇの固有粘度、アブソーバブルポリマーテクノロジーズ（Absorbable Polymer Technologies）から得られる）を、６０ｇのジクロロメタンに溶解した。２．０ｇの式（ＩＩＩ）の誘導体を３５ｇのジクロロメタンに溶解し、次にポリマー溶液に注いだ。得られた混合物を、ミニスプレイ−ドライヤー器具を使用して４０℃で噴霧して微粒を形成させた。
【００９８】
これらの微粒を直径１．０〜２．０ｍｍのダイを介して６０〜９５℃の温度で押し出すことにより、直径の異なるインプラントを作成した。
【００９９】
得られた押出し物を切断してインプラントにし、ガンマ線照射して滅菌した。インプラントを皮下投与した。
【０１００】
実施例１２
【０１０１】
微粒の押出しによりインプラントを作成した。
【０１０２】
３．０ｇのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ポリマー（遊離のＣＯＯＨ、クロロホルム中０．５ｇ／ｄＬで３０℃で測定した０．０９〜０．１０ｄＬ／ｇの固有粘度、アブソーバブルポリマーテクノロジーズから得られる）を、６０ｇのジクロロメタンに溶解した。２．０ｇの式（ＩＩＩ）の誘導体を３５ｇのジクロロメタンに溶解し、次にポリマー溶液に注いだ。得られた混合物を、ミニスプレイ−ドライヤー器具を使用して４０℃で噴霧して微粒を形成させた。
【０１０３】
これらの微粒を直径１．０〜２．０ｍｍのダイを介して６０〜９５℃の温度で押し出すことにより、直径の異なるインプラントを作成した。
【０１０４】
得られた押出し物を切断してインプラントにし、ガンマ線照射して滅菌した。実施例１３
【０１０５】
乾燥押出しとして知られている方法を使用して、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ポリマーと式（ＩＩＩ）の誘導体からなるインプラントを作成した。
【０１０６】
まず、２．１ｇの摩砕したポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）エステル末端キャップポリマー（クロロホルム中０．５ｇ／ｄＬで３０℃で測定した０．０９〜０．１０ｄＬ／ｇの固有粘度、アブソーバブルポリマーテクノロジーズから得られる）と９００ｍｇの式（ＩＩＩ）の誘導体を、乳鉢と乳棒を使用して混合して、物理的混合物を製造した。プレス型押出し機を使用して、３０〜５０℃の温度で１．０〜２．０ｍｍのダイから物理的混合物を押し出した。
【０１０７】
押出し物を切断してインプラントにし、ガンマ線照射して滅菌した。インプラントを、皮下投与した。
【０１０８】
実施例１４
【０１０９】
乾燥押出しとして知られている方法を使用して、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ポリマーと式（ＩＩＩ）の誘導体からなるインプラントを作成した。
【０１１０】
まず、２．１ｇの摩砕したポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ポリマー（遊離のＣＯＯＨ、クロロホルム中０．５ｇ／ｄＬで３０℃で測定した０．０９〜０．１０ｄＬ／ｇの固有粘度、アブソーバブルポリマーテクノロジーズから得られる）と９００ｍｇの式（ＩＩＩ）の誘導体を、乳鉢と乳棒を使用して混合して、物理的混合物を製造した。プレス型押出し機を使用して、３０〜５０℃の温度で１．０〜２．０ｍｍのダイから物理的混合物を押し出した。
【０１１１】
押出し物を切断してインプラントにし、ガンマ線照射して滅菌した。インプラントを、皮下投与した。
【図面の簡単な説明】
【０１１２】
【図１】図１は、実施例１の除放性製剤の単回皮下投与後の、ラット中の式（ＩＩＩ）の物質の薬物動態プロファイルである；および
【図２】図２は、実施例２の除放性製剤の単回皮下投与後の、ラット中の式（ＩＩＩ）の誘導体の薬物動態プロファイルである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体分解性ポリマー性（polymeric）マトリックスと、一般式（Ｉ）：
【化１】
［式中、残基Ａはアミノ基−ＮＨ２またはアンモニウム基−ＮＨ３＋、または一般式（ＩＩ）
【化２】
（式中、Ｘ１〜Ｘ５のそれぞれは、独立に水素原子、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基、ヒドロキシル基−ＯＨ、アミノ基−ＮＨ２、１級または２級Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ハロゲン原子、ニトロ基−ＮＯ２である）の残基である］、
の薬理活性（pharmacologically active）物質の少なくとも１つとを含み、該物質は該マトリックス中に埋め込まれる（embedded）、皮下デリバリー（delivery）システム。
【請求項２】
該薬理活性物質を規定する一般式（Ｉ）において、残基Ａは、アミノ基−ＮＨ２またはアンモニウム基−ＮＨ３＋または一般式（ＩＩ）：
【化３】
（式中、Ｘ１〜Ｘ５のそれぞれは、独立に水素原子、メチルまたはエチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基−ＯＨ、アミノ基−ＮＨ２、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基、塩素もしくは臭素原子、ニトロ基−ＮＯ２である）、
の残基である、請求項１のデリバリーシステム。
【請求項３】
該薬理活性物質は以下の式（ＩＩＩ）を有する、請求項１のデリバリーシステム：
【化４】
【請求項４】
該マトリックスの生体分解性ポリマー物質は、ポリアセタール類およびポリ（ヒドロキシカルボン酸エステル）類、ポリオルトエステル類、ポリ無水物、ポリラクトン類、またはこれらの混合物を含む群から選択される、請求項１のデリバリーシステム。
【請求項５】
該ポリ（ヒドロキシカルボン酸エステル）類は、Ｄ−乳酸および／またはＬ−乳酸および／またはグリコール酸のホモポリマーおよびコポリマー；ポリエチレングリコールとのこれらのブロックポリマーを含む群から選択され；該ポリラクトン類は、ポリカプロラクトン、ポリ（３−ヒドロキシブチロラクトン）、およびヒドロキシブチロラクトン−ヒドロキシバレロラクトンコポリマーを含む群から選択される、請求項４のデリバリーシステム。
【請求項６】
該生体分解性ポリマー物質は、ポリ乳酸、およびＤ−乳酸および／またはＬ−乳酸および／またはＤ，Ｌ−乳酸、および／またはグリコール酸のコポリマーを含む群から選択される、請求項４のデリバリーシステム。
【請求項７】
該生体分解性ポリマー物質は、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）とポリラクチドからなる群から選択され、生体分解性ポリマー物質を構成するＤ，Ｌ−ラクチドとグリコリドとの比は、２５：７５〜１００：０モル％、好ましくは５０：５０〜７５：２５モル％の範囲であり、生体分解性ポリマー物質の固有（inherent）粘度は、０．１０〜０．９ｄＬ／ｇ、好ましくは０．１５〜０．６ｄＬ／ｇの範囲である、請求項６のデリバリーシステム。
【請求項８】
固体インプラントの形、好ましくは円筒形を有する、請求項１のデリバリーシステム。
【請求項９】
以下の工程を含む、請求項４において定義されたデリバリーシステムの製造法：
ａ）一般式（Ｉ）の薬理活性物質の該少なくとも１つの適切な量の乾燥粉末と、該生体分解性ポリマー物質の適切な量の乾燥粉末とを含む均一混合物を製造する工程；
ｂ）工程ａ）で得られた混合物を、７０℃〜１００℃の範囲の温度に置かれた適切な円形断面を有するダイから制御された速度で押し出す工程；
ｃ）工程ｂ）で得られた押出し物を、本質的に（essentially）該押出し物の断面から適切な長さで切断する工程；および
ｄ）工程ｃ）で得られたインプラントを滅菌する工程。
【請求項１０】
コリン作動欠損障害の患者の治療用、および／またはヒトのコリン作動依存性機能の改善用の薬剤の製造のための、請求項１で規定したデリバリーシステムの使用。
【請求項１１】
該疾患は、アルツハイマー病、軽い認知障害、重症筋無力症、痴呆、血管起源の痴呆を含み；および認知機能は、認識、注意力、学習、記憶、思考、概念形成、読書、問題解決、および言語を含む群から選択されるヒトのプロセスに関与する、請求項１０の使用。
【請求項１２】
該薬剤は、コリンエステラーゼ阻害親和性を有する物質を受けたかまたはこれにより中毒になったヒトの予防および／または治療のためである、請求項１０の使用。
【請求項１３】
該物質は有機リン酸塩からなる群から選択される、請求項１２の使用。
【請求項１４】
該システムに含まれる一般式（Ｉ）の薬理活性物質は、少なくとも１ヶ月にわたって連続的に放出される、請求項１０の使用。
【請求項１５】
薬剤は、少なくとも１ヶ月続く定期的な間隔で患者に投与される、請求項１４の使用。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体分解性ポリマー性マトリックスと、一般式（Ｉ）：
【化１】
［式中、残基Ａはアミノ基−ＮＨ２またはアンモニウム基−ＮＨ３＋、または一般式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、Ｘ１〜Ｘ５のそれぞれは、独立に水素原子、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基、ヒドロキシル基−ＯＨ、アミノ基−ＮＨ２、１級または２級Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ハロゲン原子、ニトロ基−ＮＯ２である）の残基である］の薬理活性物質の少なくとも１つとを含み、該物質は該マトリックス中に埋め込まれる、固体インプラントの形の皮下デリバリーシステム。
【請求項２】
該薬理活性物質を規定する一般式（Ｉ）において、残基Ａは、アミノ基−ＮＨ２またはアンモニウム基−ＮＨ３＋または一般式（ＩＩ）：
【化３】
（式中、Ｘ１〜Ｘ５のそれぞれは、独立に水素原子、メチルまたはエチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基−ＯＨ、アミノ基−ＮＨ２、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基、塩素もしくは臭素原子、ニトロ基−ＮＯ２である）、
の残基である、請求項１のデリバリーシステム。
【請求項３】
該薬理活性物質は以下の式（ＩＩＩ）を有する、請求項１のデリバリーシステム：
【化４】
【請求項４】
該マトリックスの生体分解性ポリマー物質は、ポリアセタール類およびポリ（ヒドロキシカルボン酸エステル）類、ポリオルトエステル類、ポリ無水物、ポリラクトン類、またはこれらの混合物を含む群から選択される、請求項１のデリバリーシステム。
【請求項５】
該ポリ（ヒドロキシカルボン酸エステル）類は、Ｄ−乳酸および／またはＬ−乳酸および／またはグリコール酸のホモポリマーおよびコポリマー；ポリエチレングリコールとのこれらのブロックポリマーを含む群から選択され；該ポリラクトン類は、ポリカプロラクトン、ポリ（３−ヒドロキシブチロラクトン）、およびヒドロキシブチロラクトン−ヒドロキシバレロラクトンコポリマーを含む群から選択される、請求項４のデリバリーシステム。
【請求項６】
該生体分解性ポリマー物質は、ポリ乳酸、およびＤ−乳酸および／またはＬ−乳酸および／またはＤ，Ｌ−乳酸、および／またはグリコール酸のコポリマーを含む群から選択される、請求項４のデリバリーシステム。
【請求項７】
該生体分解性ポリマー物質は、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）とポリラクチドからなる群から選択され、生体分解性ポリマー物質を構成するＤ，Ｌ−ラクチドとグリコリドとの比は、２５：７５〜１００：０モル％、好ましくは５０：５０〜７５：２５モル％の範囲であり、生体分解性ポリマー物質の固有粘度は、０．１０〜０．９ｄＬ／ｇ、好ましくは０．１５〜０．６ｄＬ／ｇの範囲である、請求項６のデリバリーシステム。
【請求項８】
該固体インプラントは円筒形を有する、請求項１のデリバリーシステム。
【請求項９】
以下の工程を含む、請求項４において定義されたデリバリーシステムの製造法：
ａ）一般式（Ｉ）の薬理活性物質の該少なくとも１つの適切な量の乾燥粉末と、該生体分解性ポリマー物質の適切な量の乾燥粉末とを含む均一混合物を製造する工程；
ｂ）工程ａ）で得られた混合物を、７０℃〜１００℃の範囲の温度に置かれた適切な円形断面を有するダイからを制御された速度で押し出す工程；
ｃ）工程ｂ）で得られた押出し物を該押出し物の断面から適切な長さで切断する工程；および
ｄ）工程ｃ）で得られたインプラントを滅菌する工程。
【請求項１０】
コリン作動欠損障害の患者の治療用、および／またはヒトのコリン作動依存性機能の改善用の薬剤の製造のための、請求項１で規定したデリバリーシステムの使用。
【請求項１１】
該疾患は、アルツハイマー病、軽い認知障害、重症筋無力症、痴呆、血管起源の痴呆を含み；および認知機能は、認識、注意力、学習、記憶、思考、概念形成、読書、問題解決、および言語からなる群から選択されるヒトのプロセスに関与する、請求項１０の使用。
【請求項１２】
該薬剤は、コリンエステラーゼ阻害親和性を有する物質を受けたかまたはこれにより中毒になったヒトの予防および／または治療のためである、請求項１０の使用。
【請求項１３】
該物質は有機リン酸塩からなる群から選択される、請求項１２の使用。
【請求項１４】
該システムに含まれる一般式（Ｉ）の薬理活性物質は、少なくとも１ヶ月にわたって連続的に放出される、請求項１０の使用。
【請求項１５】
薬剤は、少なくとも１ヶ月続く定期的な間隔で患者に投与される、請求項１４の使用。
【請求項１】
生体分解性ポリマー性（polymeric）マトリックスと、一般式（Ｉ）：
【化１】
［式中、残基Ａはアミノ基−ＮＨ２またはアンモニウム基−ＮＨ３＋、または一般式（ＩＩ）
【化２】
（式中、Ｘ１〜Ｘ５のそれぞれは、独立に水素原子、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基、ヒドロキシル基−ＯＨ、アミノ基−ＮＨ２、１級または２級Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ハロゲン原子、ニトロ基−ＮＯ２である）の残基である］、
の薬理活性（pharmacologically active）物質の少なくとも１つとを含み、該物質は該マトリックス中に埋め込まれる（embedded）、皮下デリバリー（delivery）システム。
【請求項２】
該薬理活性物質を規定する一般式（Ｉ）において、残基Ａは、アミノ基−ＮＨ２またはアンモニウム基−ＮＨ３＋または一般式（ＩＩ）：
【化３】
（式中、Ｘ１〜Ｘ５のそれぞれは、独立に水素原子、メチルまたはエチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基−ＯＨ、アミノ基−ＮＨ２、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基、塩素もしくは臭素原子、ニトロ基−ＮＯ２である）、
の残基である、請求項１のデリバリーシステム。
【請求項３】
該薬理活性物質は以下の式（ＩＩＩ）を有する、請求項１のデリバリーシステム：
【化４】
【請求項４】
該マトリックスの生体分解性ポリマー物質は、ポリアセタール類およびポリ（ヒドロキシカルボン酸エステル）類、ポリオルトエステル類、ポリ無水物、ポリラクトン類、またはこれらの混合物を含む群から選択される、請求項１のデリバリーシステム。
【請求項５】
該ポリ（ヒドロキシカルボン酸エステル）類は、Ｄ−乳酸および／またはＬ−乳酸および／またはグリコール酸のホモポリマーおよびコポリマー；ポリエチレングリコールとのこれらのブロックポリマーを含む群から選択され；該ポリラクトン類は、ポリカプロラクトン、ポリ（３−ヒドロキシブチロラクトン）、およびヒドロキシブチロラクトン−ヒドロキシバレロラクトンコポリマーを含む群から選択される、請求項４のデリバリーシステム。
【請求項６】
該生体分解性ポリマー物質は、ポリ乳酸、およびＤ−乳酸および／またはＬ−乳酸および／またはＤ，Ｌ−乳酸、および／またはグリコール酸のコポリマーを含む群から選択される、請求項４のデリバリーシステム。
【請求項７】
該生体分解性ポリマー物質は、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）とポリラクチドからなる群から選択され、生体分解性ポリマー物質を構成するＤ，Ｌ−ラクチドとグリコリドとの比は、２５：７５〜１００：０モル％、好ましくは５０：５０〜７５：２５モル％の範囲であり、生体分解性ポリマー物質の固有（inherent）粘度は、０．１０〜０．９ｄＬ／ｇ、好ましくは０．１５〜０．６ｄＬ／ｇの範囲である、請求項６のデリバリーシステム。
【請求項８】
固体インプラントの形、好ましくは円筒形を有する、請求項１のデリバリーシステム。
【請求項９】
以下の工程を含む、請求項４において定義されたデリバリーシステムの製造法：
ａ）一般式（Ｉ）の薬理活性物質の該少なくとも１つの適切な量の乾燥粉末と、該生体分解性ポリマー物質の適切な量の乾燥粉末とを含む均一混合物を製造する工程；
ｂ）工程ａ）で得られた混合物を、７０℃〜１００℃の範囲の温度に置かれた適切な円形断面を有するダイから制御された速度で押し出す工程；
ｃ）工程ｂ）で得られた押出し物を、本質的に（essentially）該押出し物の断面から適切な長さで切断する工程；および
ｄ）工程ｃ）で得られたインプラントを滅菌する工程。
【請求項１０】
コリン作動欠損障害の患者の治療用、および／またはヒトのコリン作動依存性機能の改善用の薬剤の製造のための、請求項１で規定したデリバリーシステムの使用。
【請求項１１】
該疾患は、アルツハイマー病、軽い認知障害、重症筋無力症、痴呆、血管起源の痴呆を含み；および認知機能は、認識、注意力、学習、記憶、思考、概念形成、読書、問題解決、および言語を含む群から選択されるヒトのプロセスに関与する、請求項１０の使用。
【請求項１２】
該薬剤は、コリンエステラーゼ阻害親和性を有する物質を受けたかまたはこれにより中毒になったヒトの予防および／または治療のためである、請求項１０の使用。
【請求項１３】
該物質は有機リン酸塩からなる群から選択される、請求項１２の使用。
【請求項１４】
該システムに含まれる一般式（Ｉ）の薬理活性物質は、少なくとも１ヶ月にわたって連続的に放出される、請求項１０の使用。
【請求項１５】
薬剤は、少なくとも１ヶ月続く定期的な間隔で患者に投与される、請求項１４の使用。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体分解性ポリマー性マトリックスと、一般式（Ｉ）：
【化１】
［式中、残基Ａはアミノ基−ＮＨ２またはアンモニウム基−ＮＨ３＋、または一般式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、Ｘ１〜Ｘ５のそれぞれは、独立に水素原子、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基、ヒドロキシル基−ＯＨ、アミノ基−ＮＨ２、１級または２級Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ハロゲン原子、ニトロ基−ＮＯ２である）の残基である］の薬理活性物質の少なくとも１つとを含み、該物質は該マトリックス中に埋め込まれる、固体インプラントの形の皮下デリバリーシステム。
【請求項２】
該薬理活性物質を規定する一般式（Ｉ）において、残基Ａは、アミノ基−ＮＨ２またはアンモニウム基−ＮＨ３＋または一般式（ＩＩ）：
【化３】
（式中、Ｘ１〜Ｘ５のそれぞれは、独立に水素原子、メチルまたはエチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基−ＯＨ、アミノ基−ＮＨ２、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基、塩素もしくは臭素原子、ニトロ基−ＮＯ２である）、
の残基である、請求項１のデリバリーシステム。
【請求項３】
該薬理活性物質は以下の式（ＩＩＩ）を有する、請求項１のデリバリーシステム：
【化４】
【請求項４】
該マトリックスの生体分解性ポリマー物質は、ポリアセタール類およびポリ（ヒドロキシカルボン酸エステル）類、ポリオルトエステル類、ポリ無水物、ポリラクトン類、またはこれらの混合物を含む群から選択される、請求項１のデリバリーシステム。
【請求項５】
該ポリ（ヒドロキシカルボン酸エステル）類は、Ｄ−乳酸および／またはＬ−乳酸および／またはグリコール酸のホモポリマーおよびコポリマー；ポリエチレングリコールとのこれらのブロックポリマーを含む群から選択され；該ポリラクトン類は、ポリカプロラクトン、ポリ（３−ヒドロキシブチロラクトン）、およびヒドロキシブチロラクトン−ヒドロキシバレロラクトンコポリマーを含む群から選択される、請求項４のデリバリーシステム。
【請求項６】
該生体分解性ポリマー物質は、ポリ乳酸、およびＤ−乳酸および／またはＬ−乳酸および／またはＤ，Ｌ−乳酸、および／またはグリコール酸のコポリマーを含む群から選択される、請求項４のデリバリーシステム。
【請求項７】
該生体分解性ポリマー物質は、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）とポリラクチドからなる群から選択され、生体分解性ポリマー物質を構成するＤ，Ｌ−ラクチドとグリコリドとの比は、２５：７５〜１００：０モル％、好ましくは５０：５０〜７５：２５モル％の範囲であり、生体分解性ポリマー物質の固有粘度は、０．１０〜０．９ｄＬ／ｇ、好ましくは０．１５〜０．６ｄＬ／ｇの範囲である、請求項６のデリバリーシステム。
【請求項８】
該固体インプラントは円筒形を有する、請求項１のデリバリーシステム。
【請求項９】
以下の工程を含む、請求項４において定義されたデリバリーシステムの製造法：
ａ）一般式（Ｉ）の薬理活性物質の該少なくとも１つの適切な量の乾燥粉末と、該生体分解性ポリマー物質の適切な量の乾燥粉末とを含む均一混合物を製造する工程；
ｂ）工程ａ）で得られた混合物を、７０℃〜１００℃の範囲の温度に置かれた適切な円形断面を有するダイからを制御された速度で押し出す工程；
ｃ）工程ｂ）で得られた押出し物を該押出し物の断面から適切な長さで切断する工程；および
ｄ）工程ｃ）で得られたインプラントを滅菌する工程。
【請求項１０】
コリン作動欠損障害の患者の治療用、および／またはヒトのコリン作動依存性機能の改善用の薬剤の製造のための、請求項１で規定したデリバリーシステムの使用。
【請求項１１】
該疾患は、アルツハイマー病、軽い認知障害、重症筋無力症、痴呆、血管起源の痴呆を含み；および認知機能は、認識、注意力、学習、記憶、思考、概念形成、読書、問題解決、および言語からなる群から選択されるヒトのプロセスに関与する、請求項１０の使用。
【請求項１２】
該薬剤は、コリンエステラーゼ阻害親和性を有する物質を受けたかまたはこれにより中毒になったヒトの予防および／または治療のためである、請求項１０の使用。
【請求項１３】
該物質は有機リン酸塩からなる群から選択される、請求項１２の使用。
【請求項１４】
該システムに含まれる一般式（Ｉ）の薬理活性物質は、少なくとも１ヶ月にわたって連続的に放出される、請求項１０の使用。
【請求項１５】
薬剤は、少なくとも１ヶ月続く定期的な間隔で患者に投与される、請求項１４の使用。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００６−５２０３７８（Ｐ２００６−５２０３７８Ａ）
【公表日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０６３４０（Ｐ２００６−５０６３４０）
【出願日】平成１６年３月１５日（２００４．３．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／０００７３４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８０４３６
【国際公開日】平成１６年９月２３日（２００４．９．２３）
【出願人】（５０１２３０６３８）デビオ ルシェルシュ ファルマシュティーク ソシエテ アノニム (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月１５日（２００４．３．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／０００７３４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８０４３６
【国際公開日】平成１６年９月２３日（２００４．９．２３）
【出願人】（５０１２３０６３８）デビオ ルシェルシュ ファルマシュティーク ソシエテ アノニム (3)
【Ｆターム（参考）】
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