式（Ｉ）のイメージング剤及び、必要とする患者にタウタンパク質及びβ−アミロイドペプチドに結合し得る式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる神経学的障害を検知するための方法が、本明細書において提示される。本発明は、また、式（Ｉ）の放射標識化化合物を含有してなる検知可能量の薬学製剤を投入するし、患者におけるアミロイド沈着物及び／又はタウタンパク質と結合した標識化化合物を検知することを含んでなる、Ａβ及びタウ凝集体をイメージングする方法に関する。これらの方法及び組成物は、ＡＤ及び他の神経学的障害の発症前診断及び進行の監視を可能にする。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経学的障害に関連づけることが可能な、老人斑のアミロイドペプチド及び／又は神経原線維変化のタウタンパク質に対する結合親和性を有する、式（Ｉ)の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【化１】

［式中、
Ａは、結合、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケン又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキンであり；
Ｚは：
【化２】

からなる群から選択されるアリールであり、
ここで、
Ｘ₁及びＸ₁₃は、各々独立に、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
Ｘ₂−Ｘ₁₂及びＸ₁₄−Ｘ₁₈は、各々独立に、Ｃ、ＣＨ又はＮであり；
Ｙ₁は、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
Ｒ₁−Ｒ₂は、各々独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂）_n−（ＰＥＧ）、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、ＮＲ₁₀ＣＯＯアルキル、ＮＲ₁₀ＣＯＯアリール、ＮＲ₁₀ＣＯアルキル、ＮＲ₁₀ＣＯアリール、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯアルキル、ＣＯアリール、アリール、飽和ヘテロシクリルであり、ここで、最後の１７の基は、置換基を有しないか又はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、Ｒ₁₀、放射標識及び放射標識で置換されたアルキルからなる群から選択される１つ以上の基で置換され；或いは、Ｒ₁及びＲ₂は、一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を環中に含有していてもよい、５又は６員の飽和又は不飽和環を形成し、該環は、置換基を有しないか又はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、Ｒ₁₀、放射標識及び放射標識で置換されたアルキルからなる群から選択される１つ以上の基で置換され；
Ｒ₃−Ｒ₉は、各々独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂）_n−、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、ＮＲ₁₀ＣＯＯアルキル、ＮＲ₁₀ＣＯＯアリール、ＮＲ₁₀ＣＯアルキル、ＮＲ₁₀ＣＯアリール、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯアルキル、ＣＯアリール、アリール、ヘテロシクリルであり、ここで、最後の１７の基は、置換基を有しないか又はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、Ｒ₁₀、放射標識及び放射標識で置換されたアルキルからなる群から選択される１つ以上の基で置換され；
Ｒ₁₀は、Ｈ、アルキル、アルケン、又は置換基を有しないか若しくはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＯＳＯ₂アルキル、−ＯＳＯ₂アリール、−ＯＳｉ（アルキル）₃、−ＯＴＨＰ若しくは放射標識で置換されるアリールであり；
ｎは、１、２又は３であり；
ｍは、０又は１である。］
【請求項２】
Ｒ₁−Ｒ₉の少なくとも１つが、¹¹Ｃ、¹³Ｎ、¹⁵Ｏ、¹⁸Ｆ、¹²³Ｉ、¹²⁴Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹³¹Ｉ、⁷⁶Ｂｒ及び⁷⁷Ｂｒからなる群から選択される放射標識を含んでなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
放射標識が、¹⁸Ｆである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＡがＣ₂アルキン又はアセチレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが、
【化３】

であり、ここで、Ｘ₉−Ｘ₁₃の少なくとも１つが窒素であり、且つ、ｍが1である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ₁−Ｒ₆の少なくとも１つが、−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂）₂−又は−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂）₃−である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、
【化４】

であり、且つ、Ｘ₉−Ｘ₁₆の少なくとも１つが窒素であり、且つ、ｍが1である、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ₁−Ｒ₉の少なくとも１つが、−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂）₂−である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚが、キノリンである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが、
【化５】

であり、且つ、Ｘ₉−Ｘ₁₈の少なくとも１つが窒素であり、且つ、ｍが1である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが、
【化６】

であり、且つ、Ｘ₉−Ｘ₁₂の少なくとも１つが窒素であり、且つ、ｍが1である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが、
【化７】

であり、且つ、Ｘ₉−Ｘ₁₆の少なくとも１つが窒素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ₁が、飽和複素環である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ₁−Ｒ₉の少なくとも１つが、飽和複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ₁−Ｒ₉の少なくとも１つが、−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂）₂−である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉ）の放射標識化化合物又はその薬学的に許容される塩を、神経学的障害のイメージング及び検知のための適切なビヒクル又は希釈剤中に含んでなる、診断用薬学製剤。
【請求項１８】
アミロイドペプチドの検知のための、請求項１６に記載の診断用薬学製剤。
【請求項１９】
神経原線維変化のタウタンパク質の検知のための、請求項１６に記載の診断用薬学製剤。
【請求項２０】
神経学的障害がアルツハイマー病である、請求項１６に記載の診断用薬学製剤。
【請求項２１】
脳組織における老人斑及び／又は神経原線維変化を、イメージングし検知する方法であって、神経学的障害の検知のための、式（Ｉ）の化合物で組織を処理することを含んでなる該方法。
【請求項２２】
神経学的障害が、老人斑に対する式（Ｉ）の化合物の親和性を測定することにより検知される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
神経学的障害が、タウ凝集体に対する式（Ｉ）の化合物の親和性を測定することにより検知される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
脳組織におけるアミロイド沈着をエクスビボ又はインビトロで検知する方法であって、請求項１に記載の、アミロイド沈着の検知のための化合物で、組織を処理することを含んでなる、該方法。
【請求項２５】
患者におけるアミロイド沈着物をインビボで検知する方法であって、請求項１に記載の放射標識化化合物の有効量を前記患者に投与すること及び前記化合物のアミロイド沈着物への結合レベルを患者について検知することを含んでなる、該方法。
【請求項２６】
脳組織におけるタウタンパク質をエクスビボ又はインビトロで検知する方法であって、請求項１１、１２又は１４のいずれか１項に記載の、神経原線維変化の検知のための化合物で組織を処理することを含んでなる、該方法。
【請求項２７】
患者における神経原線維変化をインビボで検知する方法であって、請求項１１、１２又は１４のいずれか１項に記載の放射標識化化合物の有効量を、前記患者に投与すること及び前記化合物のタウタンパク質への結合レベルを検知することを含んでなる、該方法。
【請求項２８】
障害がアルツハイマー病（ＡＤ）である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
検知が、ガンマイメージング、磁気共鳴イメージング、磁気共鳴分光法又は蛍光分光法を用いて実施される、請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
ガンマイメージングによる検知が、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴである、請求項２８のいずれか１項に記載の方法。

【図１ａ】

【図１ｂ】


【図２】

【図３】

【図４ａ】

【図４ｂ】

【図５】

【図６ａ】

【図６ｂ】

【図６ｃ】

【図７】

【図８ａ】

【図８ｂ】

【図９ａ】

【図９ｂ】

【図１０ａ】

【図１０ｂ】

【図１１】

【図１２】

【図１３ａ】

【図１３ｂ】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【公表番号】特表２０１２−５２１９８８（Ｐ２０１２−５２１９８８Ａ）
【公表日】平成２４年９月２０日（２０１２．９．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０２１７７（Ｐ２０１２−５０２１７７）
【出願日】平成２２年３月２３日（２０１０．３．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２８３６０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１１３０３
【国際公開日】平成２２年９月３０日（２０１０．９．３０）
【出願人】（５９３０６３１０５）シーメンス　メディカル　ソリューションズ　ユーエスエー　インコーポレイテッド (156)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｉｅｍｅｎｓ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ　ＵＳＡ，Ｉｎｃ．
【住所又は居所原語表記】５１　Ｖａｌｌｅｙ　Ｓｔｒｅａｍ　Ｐａｒｋｗａｙ，Ｍａｌｖｅｒｎ，ＰＡ　１９３５５−１４０６，Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】