糖尿病及び肥満症の処置のための５ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト
本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩、エステル及びプロドラッグに関し、式中、Ｒ1〜Ｒ5は、請求項１に示す意味を有する。これらは、医薬製造に用いることができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｒ8−Ｏ−（Ｎ＝）ＣＲ6−、アルキルスルファニル又はハロゲンで置換されたアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキル−ＳＯ2−又はアラルコキシアルキルであり；
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル又はＲ7−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−であり；
Ｒ4は、水素又はアルキルであり；
Ｒ5は、アルキルであり；
Ｒ6は、水素又はアルキルであり；
Ｒ7は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ8は、水素、アルキル又はシクロアルキルである）
により表わされる化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項２】
Ｒ1が、水素、アルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン又はアルコキシアルコキシである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、式：
【化２】
により表わされ、そして式中、Ｒ1〜Ｒ5が、請求項１〜４のいずれか１項記載と同義である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4が、水素である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、式：
【化３】
により表わされ、式中、Ｒ5が結合した炭素原子Ｃ＊が、Ｒ立体配置であり、そしてＲ1〜Ｒ5が、請求項１〜６記載のいずれか１項記載と同義である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ5が、メチルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ6が、水素又はメチルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ7が、水素又はメチルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ8が、メチルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
（４Ｒ，９ａＲ）−７−エトキシ−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−４，６，７−トリメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
１−（Ｓ）−［（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル］−エタノール及び
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−シクロプロピルメトキシ−エチル）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
から選択される、請求項１〜１１記載のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
以下の反応：
ａ）式Ｉにより表わされる化合物を得るための、式Ｉｄにより表わされる化合物の還元剤存在下での反応
【化４】
（式中、Ｒ1〜Ｒ5は、請求項１記載と同義である）；
ｂ）式IIにより表わされる化合物を得るための、式Ｂにより表わされる化合物の還元剤存在下での反応
【化５】
（式中、Ｒ1〜Ｒ5は、請求項１記載と同義であり、そしてＲａは、アルキルである）
のうちの１つを含む、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の製造方法。
【請求項１４】
治療上の活性物質として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
５−ＨＴ2受容体に関連する疾患により引き起こされる病気の予防及び治療用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物及び治療上の不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
摂食障害及び肥満症の治療及び予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、膵臓疾患に続発した糖尿病、ステロイドの使用に関連した糖尿病、III型糖尿病、高血糖、糖尿病の合併症及びインスリン抵抗性の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
II型糖尿病の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
中枢神経系疾患、循環器疾患、消化器系疾患、尿崩症及び睡眠時無呼吸の治療及び予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
中枢神経系疾患が、うつ病、非定型的うつ病、双極性障害、不安症、強迫性障害、社会恐怖症又はパニック状態、睡眠障害、性的機能障害、精神病、統合失調症、片頭痛及び頭痛又は他の痛みに関連する他の状態、頭蓋内圧上昇、てんかん、人格障害、加齢性行動障害、痴呆に関連する行動障害、器質性精神障害、幼少期精神障害、攻撃性、加齢性記憶障害、慢性疲労症候群、薬物及びアルコール依存症、過食症、拒食症、月経前の緊張、トラウマ、脳卒中、神経変性疾患、脳炎及び髄膜炎から選択される、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
請求項１３に従って製造される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
中枢神経系疾患、循環器疾患、消化器系疾患、尿崩症及び睡眠時無呼吸の治療及び予防方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２４】
中枢神経系疾患が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安症、強迫性障害、社会性恐怖症又はパニック状態、睡眠障害、性的機能障害、精神病、統合失調症、片頭痛及び頭痛又は他の痛みに関連する他の状態、頭蓋内圧上昇、てんかん、人格障害、加齢性行動障害、痴呆に関連する行動障害、器質性精神障害、幼少期精神障害、攻撃性、加齢性記憶障害、慢性疲労症候群、薬物及びアルコール依存症、過食症、拒食症、月経前の緊張、トラウマ、脳卒中、神経変性疾患、脳炎及び髄膜炎から選択される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
摂食障害及び肥満症の治療及び予防のための方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２６】
真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、膵臓疾患に続発した糖尿病、ステロイドの使用に関連した糖尿病、III型糖尿病、高血糖、糖尿病の合併症及びインスリン抵抗性から選択される疾患の治療及び予防のための方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２７】
II型糖尿病の治療及び予防のための請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
ヒトへ請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の治療上有効量及びリパーゼ阻害剤の治療上有効量を投与することを含む、このような治療を必要とするヒトの肥満症の治療方法。
【請求項２９】
リパーゼ阻害剤が、オルリスタットである、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
同時に、別々に又は続けて投与するための、請求項２８又は２９記載の方法。
【請求項３１】
リパーゼ阻害剤での処置も受けている患者の肥満症の治療及び予防用の医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３２】
リパーゼ阻害剤での処置も受けている患者における真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、膵臓疾患に続発した糖尿病、ステロイドの使用に関連した糖尿病、III型糖尿病、高血糖、糖尿病の合併症及びインスリン抵抗性の治療及び予防用の医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３３】
リパーゼ阻害剤での治療も受けている患者におけるII型糖尿病の治療及び予防のための医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３４】
リパーゼ阻害剤が、オルリスタットである、請求項３１、３２及び３３記載の使用。
【請求項３５】
さらにリパーゼ阻害剤の治療上有効量を含む、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項３６】
リパーゼ阻害剤が、オルリスタットである、請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記発明。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｒ8−Ｏ−（Ｎ＝）ＣＲ6−、アルキルスルファニル又はハロゲンで置換されたアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキル−ＳＯ2−又はアラルコキシアルキルであり；
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル又はＲ7−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−であり；
Ｒ4は、水素又はアルキルであり；
Ｒ5は、アルキルであり；
Ｒ6は、水素又はアルキルであり；
Ｒ7は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ8は、水素、アルキル又はシクロアルキルである）
により表わされる化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項２】
Ｒ1が、水素、アルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン又はアルコキシアルコキシである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、式：
【化２】
により表わされ、そして式中、Ｒ1〜Ｒ5が、請求項１〜４のいずれか１項記載と同義である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4が、水素である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、式：
【化３】
により表わされ、式中、Ｒ5が結合した炭素原子Ｃ＊が、Ｒ立体配置であり、そしてＲ1〜Ｒ5が、請求項１〜６記載のいずれか１項記載と同義である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ5が、メチルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ6が、水素又はメチルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ7が、水素又はメチルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ8が、メチルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
（４Ｒ，９ａＲ）−７−エトキシ−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−４，６，７−トリメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
１−（Ｓ）−［（４Ｒ，９ａＲ）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル］−エタノール及び
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−シクロプロピルメトキシ−エチル）−７−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
から選択される、請求項１〜１１記載のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
以下の反応：
ａ）式Ｉにより表わされる化合物を得るための、式Ｉｄにより表わされる化合物の還元剤存在下での反応
【化４】
（式中、Ｒ1〜Ｒ5は、請求項１記載と同義である）；
ｂ）式IIにより表わされる化合物を得るための、式Ｂにより表わされる化合物の還元剤存在下での反応
【化５】
（式中、Ｒ1〜Ｒ5は、請求項１記載と同義であり、そしてＲａは、アルキルである）
のうちの１つを含む、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の製造方法。
【請求項１４】
治療上の活性物質として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
５−ＨＴ2受容体に関連する疾患により引き起こされる病気の予防及び治療用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物及び治療上の不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
摂食障害及び肥満症の治療及び予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、膵臓疾患に続発した糖尿病、ステロイドの使用に関連した糖尿病、III型糖尿病、高血糖、糖尿病の合併症及びインスリン抵抗性の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
II型糖尿病の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
中枢神経系疾患、循環器疾患、消化器系疾患、尿崩症及び睡眠時無呼吸の治療及び予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
中枢神経系疾患が、うつ病、非定型的うつ病、双極性障害、不安症、強迫性障害、社会恐怖症又はパニック状態、睡眠障害、性的機能障害、精神病、統合失調症、片頭痛及び頭痛又は他の痛みに関連する他の状態、頭蓋内圧上昇、てんかん、人格障害、加齢性行動障害、痴呆に関連する行動障害、器質性精神障害、幼少期精神障害、攻撃性、加齢性記憶障害、慢性疲労症候群、薬物及びアルコール依存症、過食症、拒食症、月経前の緊張、トラウマ、脳卒中、神経変性疾患、脳炎及び髄膜炎から選択される、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
請求項１３に従って製造される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
中枢神経系疾患、循環器疾患、消化器系疾患、尿崩症及び睡眠時無呼吸の治療及び予防方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２４】
中枢神経系疾患が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安症、強迫性障害、社会性恐怖症又はパニック状態、睡眠障害、性的機能障害、精神病、統合失調症、片頭痛及び頭痛又は他の痛みに関連する他の状態、頭蓋内圧上昇、てんかん、人格障害、加齢性行動障害、痴呆に関連する行動障害、器質性精神障害、幼少期精神障害、攻撃性、加齢性記憶障害、慢性疲労症候群、薬物及びアルコール依存症、過食症、拒食症、月経前の緊張、トラウマ、脳卒中、神経変性疾患、脳炎及び髄膜炎から選択される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
摂食障害及び肥満症の治療及び予防のための方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２６】
真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、膵臓疾患に続発した糖尿病、ステロイドの使用に関連した糖尿病、III型糖尿病、高血糖、糖尿病の合併症及びインスリン抵抗性から選択される疾患の治療及び予防のための方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２７】
II型糖尿病の治療及び予防のための請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
ヒトへ請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の治療上有効量及びリパーゼ阻害剤の治療上有効量を投与することを含む、このような治療を必要とするヒトの肥満症の治療方法。
【請求項２９】
リパーゼ阻害剤が、オルリスタットである、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
同時に、別々に又は続けて投与するための、請求項２８又は２９記載の方法。
【請求項３１】
リパーゼ阻害剤での処置も受けている患者の肥満症の治療及び予防用の医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３２】
リパーゼ阻害剤での処置も受けている患者における真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、膵臓疾患に続発した糖尿病、ステロイドの使用に関連した糖尿病、III型糖尿病、高血糖、糖尿病の合併症及びインスリン抵抗性の治療及び予防用の医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３３】
リパーゼ阻害剤での治療も受けている患者におけるII型糖尿病の治療及び予防のための医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３４】
リパーゼ阻害剤が、オルリスタットである、請求項３１、３２及び３３記載の使用。
【請求項３５】
さらにリパーゼ阻害剤の治療上有効量を含む、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項３６】
リパーゼ阻害剤が、オルリスタットである、請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記発明。
【公表番号】特表２００７−５０６６６７（Ｐ２００７−５０６６６７Ａ）
【公表日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１５９９７（Ｐ２００６−５１５９９７）
【出願日】平成１６年６月１８日（２００４．６．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００６６１２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０００８４９
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【出願人】（５００２０１５２１）バーナリス リサーチ リミテッド (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月１８日（２００４．６．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００６６１２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０００８４９
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【出願人】（５００２０１５２１）バーナリス リサーチ リミテッド (4)
【Ｆターム（参考）】
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