紅斑を治療するための改良ブリモニジン組成物
本発明は、ゲル又はクリームのような薬学的に許容可能な担体中に、約０．１７質量％〜約０．１９質量％の量のブリモニジンタルトラートを含む医薬組成物を対象とする。本発明は、患者の皮膚上の紅斑部に本発明の組成物を投与することによって、酒さを患う患者における紅斑を治療する方法、及び／又は、使用にも関連する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
従来技術
ブリモニジンタルトラートの水溶液（０．１５％及び０．２０％）は、眼科用途で知られている。これは、アルファガン（ＡＬＰＨＡＧＡＮ（登録商標））Ｐの名前で、アラガン（Allergan）から、販売されている。
ブリモニジンタルトラートは、酒さにより生じる紅斑の治療にも有用であることが分かっている。ブリモニジンタルトラートを含むクリーム及びゲルは、以下の米国特許出願に開示されている：米国シリアル番号 10/853,585（DeJovin 等）；米国シリアル番号 10/626,037（Scherer）；及び、米国シリアル番号 10/607,439（Gil 等）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
発明の概要
一つの局面において、本発明は、酒さに関連する紅斑を治療するための医薬組成物に関する。医薬組成物は、ゲル又はクリームのような薬学的に許容可能な担体中に、約０．１７質量％〜約０．１９質量％の量のブリモニジンタルトラートを含む。該組成物中のブリモニジンタルトラートの量は、約０．１７５質量％〜約０．１８５質量％であることが好ましく、ブリモニジンタルトラートが、約０．１８質量％の量で存在することが更に好ましい。
【０００３】
好適な態様において、薬学的に許容可能な担体は、ゲル又はクリームである。ゲルは、１つ以上の皮膚浸透剤、保湿剤、防腐剤、ゲル化剤、及び、保護剤を含みうる。クリームは、１つ以上の乳化剤、皮膚浸透剤、保湿剤、防腐剤、及び、保護剤、及び／又は、化粧品剤を含みうる。
皮膚浸透剤は、約２質量％〜約１０質量％の量で存在しうる。好適な皮膚浸透剤は、プロピレングリコールである。
保湿剤は、約２質量％〜約１０質量％の量で存在することが好ましい。好適な保湿剤は、グリセリンである。
防腐剤は、約０．１質量％〜約１質量％の量で存在しうる。好適な防腐剤は、メチルパラベン、及び、フェノキシエタノールである。
ゲル化剤は、約０．５質量％〜約２質量％の量で存在することが好ましい。好適なゲル化剤は、カルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）９３４Ｐである。
保護剤は、約０．１質量％〜約１．５質量％の量で存在しうる。好適な保護剤は、二酸化チタンである。
また、組成物は、ゲルが１０倍希釈された場合に、担体のｐＨが約５〜約７．５であるために十分な量の塩基を含むことができる。好ましくは、ゲルが１０倍希釈された場合に、ｐＨの範囲が約６．２〜約６．８である。好適な塩基は、水酸化ナトリウム、又は、水酸化カリウムである。
【０００４】
好適な態様において、組成物は、水、カルボマー、プロピレングリコール、グリセリン、メチルパラベン、フェノキシエタノール、グリセリン、二酸化チタン、及び、ゲルが１０倍希釈された場合に、担体のｐＨが、約６．２〜約６．８であるために十分な塩基を含む。
本発明は、薬学的に許容可能なクリーム又はゲル中に約０．１７質量％〜約０．１９質量％の量で含まれるブリモニジンタルトラートを、患者の皮膚上の紅斑の部位に局所的に投与することによって、酒さを患う患者における紅斑を治療するための方法にも関する。
第二の局面において、本発明は、酒さを患う患者における紅斑の治療の方法であって、薬学的に許容可能なクリーム又はゲル中に約０．１７質量％〜約０．１９質量％の量で含まれるブリモニジンタルトラートを、患者の皮膚上の紅斑の部位に局所的に投与することを含む方法に関する。好ましくは、ブリモニジンタルトラートは、約０．１７５質量％〜約０．１８５質量％の量で存在する。最も好ましくは、ブリモニジンタルトラートは、約０．１８質量％の量で存在する。
担体は、ゲル、又は、クリームであることが好ましい。担体がゲルである場合、ゲルは、皮膚浸透剤を含むことが好ましい。好適な皮膚浸透剤は、プロピレングリコールである。ゲルは、保湿剤も含みうる。好適な保湿剤は、グリセリンである。ゲルは、防腐剤も含みうる。好適な防腐剤としては、メチルパラベン、及び、フェノキシエタノールが挙げられる。
【０００５】
好適な態様において、ゲルは、該ゲルが１０倍希釈された場合に、担体の最小ｐＨが約５であり、最大ｐＨが約７．５であるために十分な量の塩基を含む。他の好適な態様において、ゲルは、該担体の最小ｐＨが約６．２であり、最大ｐＨが約６．８であるために十分な量の塩基を含む。好適な塩基は、水酸化ナトリウム、及び、水酸化カリウムである。
ゲルは、ゲル化剤を含みうる。好適なゲル化剤は、カルボマーである。ゲルは、保護剤、化粧品剤、又は、それらの組合せを含んでもよい。好適な保護剤、及び／又は、化粧品剤は、二酸化チタンである。
好適な態様において、ゲルは、水、ゲル化剤、皮膚浸透剤、保湿剤、防腐剤、及び、化粧品剤を含む。他の好適な態様において、ゲルは、水、カルボマー、プロピレングリコール、グリセリン、メチルパラベン、フェノキシエタノール、グリセリン、二酸化チタン、及び、ゲルが１０倍希釈された場合に、担体の最小ｐＨが約６．２であり、最大ｐＨが約６．８であるために十分な量の塩基を含む。好適な塩基は、水酸化ナトリウム、又は、水酸化カリウムである。
担体がクリームである場合に、クリームは、水、乳化剤、皮膚浸透剤、保湿剤、防腐剤、及び、化粧品剤を含むことが好ましい。好適な態様において、クリームは、水、オレイルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、メチルパラベン、及び、二酸化チタンを含む。
本発明の他の局面は、酒さを患う患者における紅斑の治療のための薬剤の製造における、上記いずれかの態様における組成物の使用に関する。
本発明は、酒さを患う患者における紅斑の治療における、ブリモニジンタルトラートを局所的に投与するための、上記いずれかの態様における組成物の使用にも関する。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】全３回の来診に関する、ベースラインＣＥＡの３日間分の平均変化を８時間にわたって示す。
【図２】３つの各投与レベル及び賦形剤に関する、ＣＥＡ用量反応、すなわち、前投与スコアからの変化を示す。
【図３】成功率を示す。患者は、２８日目に診断された。「成功」とは、患者が０か１のＣＥＡスコアを達成した場合、又は、患者の紅斑が少なくとも２点減少している場合として定義される。Ｙ軸、すなわち「％応答者」は、「成功」した患者の割合を８時間にわたって示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明は、クリーム又はゲルのような薬学的に許容可能な担体におけるブリモニジンタルトラートを含む改良された医薬組成物に関する。ブリモニジンタルトラートは、酒さの症状の治療に効果がある。酒さは、一般的に患者の頬、鼻、顎、及び、額に影響を及ぼす炎症性皮膚疾患である。酒さの主な症状は、紅斑、すなわち、皮膚の異常な赤みである。本発明の薬学的に許容可能な組成物は、患者の皮膚上の紅斑の部位に局所的に塗布することができる。
限られた濃度範囲でブリモニジンタルトラートを含む組成物が、優れた臨床上の特性、例えば、薬効及び許容可能な副作用が均衡の取れた状態を示すことは、予想できない発見である。
ブリモニジンタルトラート、すなわち、5-ブロモ-6- (2-イミダゾリジニリデンアミノ) キノキサリン L-タルトラートは、選択的α−２アドレナリン作動薬である。その構造は、以下の通りである。
【０００８】
【化１】
本発明の医薬組成物は、該組成物の全質量に基づいて、約０．１７質量％〜約０．１９質量％の量のブリモニジンタルトラートを含む。好ましくは、ブリモニジンタルトラートは、約０．１７５質量％〜約０．１８５質量％の量で投与される。最も好ましくは、ブリモニジンタルトラートは、約０．１８質量％の量で投与される。
【０００９】
＜薬学的に許容可能な担体＞
一つの態様において、薬学的に許容可能な担体は、ゲルである。ゲルは、液体により浸透された（広げられた(interpenetrate)）、無機粒子、通常は、小さな無機粒子、又は、有機粒子、通常は、大きな有機粒子の懸濁液を含む半固体系である。ゲルの大部分が、小さな別々の無機粒子の網状組織を含む場合に、それは、２相のゲルとして分類される。単相ゲルは、明確な境界が、分散した高分子と液体との間に存在しないように、液体の全体にわたって均一に分散した有機高分子からなる。本発明における使用のために好適なゲルは、本分野で公知であり、２相系であっても単相系であってもよい。好適なゲルのいくつかの例は、REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1517-1518 (Alfonso R. Gennaro ed. 19版、1995) に開示されている。本発明における使用のための他の好適なゲルは、米国特許番号第６，３８７，３８３（２００２年５月１４日公開）；米国特許番号第６，５１７，８４７（２００３年２月１１日公開）；及び米国特許番号第６，４６８，９８９（２００２年１０月２２日公開）に開示されている。
【００１０】
使用されうるゲル化剤は、化粧品工業及び製薬工業で頻繁に使用される親水性及び含水アルコール性のゲル化剤のような、当業者に公知であるものを含む。好ましくは、親水性又は含水アルコール性のゲル化剤としては、"ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）"(B.F. Goodrich, Cleveland, Ohio)、"ＨＹＰ ＡＮ（登録商標）"(Kingston Technologies, Dayton, N.J.)、"ＮＡＴＲＯＳＯＬ（登録商標）"(Aqualon, Wilmington, Del.)、"ＫＬＵＣＥＬ（登録票表）"(Aqualon, Wilmington, Del.)、又は、"ＳＴＡＢＩＬＥＺＥ（登録商標）"(ISP Technologies, Wayne, N.J.)が挙げられる。
"ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）"は、一般名カルボマーで示される多くの架橋アクリル酸ポリマーの一つである。"カルボマー"は、分散可能であるが水不溶性である様々なポリマー酸のためのＵＳＰ（米国薬局方）名称である。酸性分散物が塩基で中和されたときに、透明で安定したゲルが形成される。好適なカルボマーは、カルボマー９３４Ｐである。なぜならば、それは、生理的に不活性であり、かつ、一次刺激原でも増感剤でもないためである。他のカルボナーとしては、９１０、９４０、９４１、及び、１３４２が挙げられる。
カルボマーは、水に溶解し、そして、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、又は、他のアミン塩基のような腐食性物質で中和することで透明なゲル、又は、わずかに濁ったゲルを形成する。"ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）"は、水に分散し、そして、完全に水和することで均一なゲルを形成するセルロースポリマーである。他に好適なゲル化剤としては、ヒドロキシエチルセルロース、セルロースガム、ＭＶＥ／ＭＡデカジエン架橋ポリマー、ＰＶＭ／ＭＡコポリマー、又は、それらの組合せが挙げられる。
【００１１】
好適な態様において、組成物中のゲル化剤の最小量は、約０．５％であり、より好ましくは、約０．７５％であり、最も好ましくは約１％である。
他の好適な態様において、組成物中のゲル化剤の最大量は、約２％であり、より好ましくは、約１．７５％であり、最も好ましくは約１．５％である。
薬学的な担体は、クリームであってもよい。クリームは、エマルション、すなわち、少なくとも２つの不混和相（１つの相が、他の相の中に、０．１μｍ〜１００μｍの直径の範囲の液滴で分散している）を含む分散系である。乳化剤は、概して安定性を改良するために含まれる。好適な乳化剤としては、制限されないが、グリセリルステアラート、オレイルアルコール、ペグ（Ｐｅｇ）-２０ステアラート、セトアリール（cetaryl）アルコール、セチルアルコール、レシチン、蜜蝋、及び、ポリソルベート８０が挙げられる。
水が分散相であり、油が分散媒である場合に、エマルションは、油中水エマルションと呼ばれる。水相の全体にわたって、油が液滴で分散している場合、エマルションは、水中油エマルションと呼ばれる。局所用の担体として用いることができるエマルション及びそれらの調製は、REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 282-291 (Alfonso R. Gennaro ed. 19版、1995) に開示されている。
【００１２】
薬剤的な担体のｐＨは、例えば、水酸化ナトリウム、又は、水酸化カリウムのような塩基で調製される。担体の最小ｐＨは、該担体が１０倍希釈された場合に、約５であり、好ましくは５．５であり、最も好ましくは６．２である。担体の最大ｐＨは、該担体が１０倍希釈された場合に、約７．５であり、好ましくは７であり、最も好ましくは６．８である。各最小ｐＨ値は、各最大ｐＨと組合せて、様々なｐＨ範囲を作ることができる。例えば、ｐＨは、最小６．２で、最大７．５であってもよい。
上記のｐＨ値は、組成物が水で１０倍希釈された場合に、生じる値である。ｐＨ値を得るために組成物を１０倍希釈することは必要でない。実際には、組成物は、ｐＨの測定を可能とするいずれかの値に希釈することができる。例えば、組成物は、約５倍から約２０倍に希釈することができる。
【００１３】
＜賦形剤＞
本発明の組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤、例えば、制限されないが、保護剤、吸着剤、防腐剤、保湿剤、及び、皮膚浸透剤を含んでもよい。薬学的に許容可能な賦形剤は、REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 866-885（Alfonso R. Gennaro ed. 19版、1995）；Ghosh, T. K；等 TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997) に記載されている。
好適な保護剤、及び／又は、化粧品剤、及び、吸着剤としては、制限されないが、散布剤、ステアリン酸亜鉛、コロジオン、ジメチコン、シリコーン、炭酸亜鉛、アロエベラゲル、及び、他のアロエ製品、ビタミンＥオイル、アラントイン（allatoin）、ワセリン、二酸化チタン、及び、酸化亜鉛が挙げられる。好適な保護剤は、二酸化チタンである。二酸化チタンは、化粧品剤としても作用しうる。
好適な態様において、組成物中の化粧品剤の最小量は、約０．０１％であり、より好ましくは約０．０２５％であり、最も好ましくは、約０．０５％である。
他の好適な態様において、組成物中の化粧品剤の最大量は、約０．１５％であり、より好ましくは約０．１％であり、最も好ましくは、約０．０７５％である。
【００１４】
好適な防腐剤としては、制限されないが、第４級アンモニウム化合物、例えば、ベンザルコニウム クロリド、ベンゼトニウム クロリド、セトリミド、デカリニウム クロリド、及び、セチルピリジニウム クロリド；水銀剤、例えば、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、及び、チメロサール；アルコール剤、例えば、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、及び、ベンジルアルコール；パラベン、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、及び、ブチルパラベン；抗菌エステル、例えば、パラヒドロキシ安息香酸のエステル；及び、他の抗-微生物剤、例えば、クロルヘキシジン、クロロクレゾール、安息香酸、ポリミキシン、及び、フェノキシエタノールが挙げられる。好適な防腐剤は、メチルパラベン、及び、フェノキシエタノールである。
好適な態様において、組成物中の防腐剤の最小量は、約０．１％であり、より好ましくは、約０．２％であり、最も好ましくは、約０．３％である。
他の好適な態様において、組成物中の防腐剤の最大量は、約１％であり、より好ましくは、約０．７５％であり、最も好ましくは、約０．５％である。
好適な保湿剤としては、限定されないが、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素、及び、プロピレングリコールが挙げられる。好適な保湿剤は、グリセリンである。
好適な態様において、組成物中の保湿剤の最小量は、約２％であり、より好ましくは、約３．５％であり、最も好ましくは約４．５％である。
他の好適な態様において、組成物中の保湿剤の最大量は、約１０％であり、より好ましくは約８％であり、最も好ましくは約６％である。
【００１５】
好適な皮膚浸透剤としては、制限されないが、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクチルフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ-デシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル（例えば、イソプロピル ミリスタート、メチル ラウラート、グリセリン モノオレアート、及び、プロピレングリコール モノオレアート）；及び、Ｎ-メチルピロリドンが挙げられる。好適な皮膚浸透剤は、プロピレングリコールである。
好適な態様において、組成物中の皮膚浸透剤の最小量は、約２％であり、より好ましくは約３．５％であり、最も好ましくは、約４．５％である。
他の好適な態様において、組成物中の皮膚浸透剤の最大量は、約１０％であり、より好ましくは約８％であり、最も好ましくは、約６％である。
【００１６】
＜局所性投与＞
好適な態様において、医薬組成物を、皮膚の患部に局所的に供することができる。酒さの症状、更に具体的には、紅斑を治療するために、本発明の医薬組成物は、本分野でよく知られた従来の方法で、患部に局所的に直接塗布される。例えば、該組成物は、綿棒又は塗布用スティックによって、又は、簡単に本発明の調合物を指で患部に広げることによって塗布される。概して、皮膚の患部に塗布される本発明の局所的な調合物の量は、約０．０００１ｇ／ｃｍ2（皮膚面積）〜約０．０１ｇ／ｃｍ2（皮膚面積）の範囲であり、好ましくは、０．００１ｇ／ｃｍ2（皮膚面積）〜０．００３ｇ／ｃｍ2（皮膚面積）の範囲である。典型的に、治療の期間中、１日当たり１〜４回の塗布が、推奨される。
【実施例】
【００１７】
＜実施例１＞
ブリモニジン（５−ブロモキノキサリン−６−イル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミンの合成
６−アミノ−５−ブロモキノキサリン ヒドロブロミド（１０ｇ）を含む希釈水（１５０ｍｌ）の攪拌溶液に、チオホスゲン（３ｍｌ）を添加した。該溶液を２時間、室温で、攪拌し、得られた沈殿物を、ろ過して回収し、水で洗浄し、乾燥させて、５−ブロモ−６−イソチオシアナト−キノキサリンを得た。
５−ブロモ−６−イソチオシアナト-キノキサリン（３．５ｇ）を、ベンゼン（４００ｍｌ）の中に直接溶解し、エチレンジアミン（１５ｇ）を含むベンゼン（５０ｍｌ）の良く攪拌された溶液に滴下した。約２時間で、油が下層として分離した。上のベンゼン層を捨てて、油をジエチルエーテルで洗浄し、次いで、メタノール（５００ｍｌ）中に溶解した。硫化水素の発生が止むまで、メタノール溶液を還流した。メタノール溶液を真空で、容積がおおよそ１００ｍｌになるまで濃縮し、黄色の固体が沈殿した。沈殿物をろ過して回収し、メタノールから再結晶させて、（５−ブロモ−キノキサリン−６−イル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン（融点：２５０〜２５１℃）を得た。
【００１８】
＜実施例２＞
ブリモニジン タルトラート ５−ブロモ−６−（２−イミダゾリジニリデンアミノ） キノキサリン Ｌ−タルトラートの合成
（Ｌ）−（＋）−酒石酸を、水メタノール中のブリモニジンの溶液に添加することで、ブリモニジンの酒石酸塩を合成することができる。ブリモニジンタルトラートは、溶液から分離される。
＜実施例３＞
ゲル調合物
【００１９】
【表１】
＜実施例４＞
クリーム調合物Ｉ
【００２０】
【表２】
＜実施例５＞
クリーム調合物ＩＩ
【００２１】
【表３】
【００２２】
＜実施例６＞
ブリモニジンタルトラートゲルの臨床研究
二重盲検法、プラセボ対照試験を、中度から重度の紅斑を患う、６センターの１１０人の患者に対して行った。患者は、実施例３における調合物と同様のゲルを投与された。該ゲルは、「低」用量のブリモニジンタルトラート（０．０２質量％）、「中」用量のブリモニジンタルトラート（０．０７質量％）、「高」用量のブリモニジンタルトラート（０．２０質量％）のいずれかを含むゲルか、又は、ブリモニジンタルトラートなし（「賦形剤」又はプラセボ群））のゲルとした。（これらの濃度は、請求の範囲におけるものより大きいか、小さい。）治療は、２８日間続け、その間、患者は毎日ゲルを塗布した。第１、１４、２８日目に、該研究センターの臨床スタッフの指揮の下で、患者は、ゲルを塗布し、８時間にわたって、規定の間隔で診断された。
診断により、臨床医の紅斑アセスメントスコア（Clinician's Erythema Assessment Score (CEA)）を求めた。各患者の紅斑は、０〜４のスケール（０が紅斑なしを示し、４が極度の紅斑を示す）で評価した。この研究で選ばれた各患者の最初のスコアは、３又は４であった。
平均ＣＥＡにおける統計的に有意な低下は、高い用量群（ｐ＜０．００１）における全ての来診を通して確認された。また、副作用プロフィールが確立された。結果を、図１〜３に示す。
【背景技術】
【０００１】
従来技術
ブリモニジンタルトラートの水溶液（０．１５％及び０．２０％）は、眼科用途で知られている。これは、アルファガン（ＡＬＰＨＡＧＡＮ（登録商標））Ｐの名前で、アラガン（Allergan）から、販売されている。
ブリモニジンタルトラートは、酒さにより生じる紅斑の治療にも有用であることが分かっている。ブリモニジンタルトラートを含むクリーム及びゲルは、以下の米国特許出願に開示されている：米国シリアル番号 10/853,585（DeJovin 等）；米国シリアル番号 10/626,037（Scherer）；及び、米国シリアル番号 10/607,439（Gil 等）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
発明の概要
一つの局面において、本発明は、酒さに関連する紅斑を治療するための医薬組成物に関する。医薬組成物は、ゲル又はクリームのような薬学的に許容可能な担体中に、約０．１７質量％〜約０．１９質量％の量のブリモニジンタルトラートを含む。該組成物中のブリモニジンタルトラートの量は、約０．１７５質量％〜約０．１８５質量％であることが好ましく、ブリモニジンタルトラートが、約０．１８質量％の量で存在することが更に好ましい。
【０００３】
好適な態様において、薬学的に許容可能な担体は、ゲル又はクリームである。ゲルは、１つ以上の皮膚浸透剤、保湿剤、防腐剤、ゲル化剤、及び、保護剤を含みうる。クリームは、１つ以上の乳化剤、皮膚浸透剤、保湿剤、防腐剤、及び、保護剤、及び／又は、化粧品剤を含みうる。
皮膚浸透剤は、約２質量％〜約１０質量％の量で存在しうる。好適な皮膚浸透剤は、プロピレングリコールである。
保湿剤は、約２質量％〜約１０質量％の量で存在することが好ましい。好適な保湿剤は、グリセリンである。
防腐剤は、約０．１質量％〜約１質量％の量で存在しうる。好適な防腐剤は、メチルパラベン、及び、フェノキシエタノールである。
ゲル化剤は、約０．５質量％〜約２質量％の量で存在することが好ましい。好適なゲル化剤は、カルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）９３４Ｐである。
保護剤は、約０．１質量％〜約１．５質量％の量で存在しうる。好適な保護剤は、二酸化チタンである。
また、組成物は、ゲルが１０倍希釈された場合に、担体のｐＨが約５〜約７．５であるために十分な量の塩基を含むことができる。好ましくは、ゲルが１０倍希釈された場合に、ｐＨの範囲が約６．２〜約６．８である。好適な塩基は、水酸化ナトリウム、又は、水酸化カリウムである。
【０００４】
好適な態様において、組成物は、水、カルボマー、プロピレングリコール、グリセリン、メチルパラベン、フェノキシエタノール、グリセリン、二酸化チタン、及び、ゲルが１０倍希釈された場合に、担体のｐＨが、約６．２〜約６．８であるために十分な塩基を含む。
本発明は、薬学的に許容可能なクリーム又はゲル中に約０．１７質量％〜約０．１９質量％の量で含まれるブリモニジンタルトラートを、患者の皮膚上の紅斑の部位に局所的に投与することによって、酒さを患う患者における紅斑を治療するための方法にも関する。
第二の局面において、本発明は、酒さを患う患者における紅斑の治療の方法であって、薬学的に許容可能なクリーム又はゲル中に約０．１７質量％〜約０．１９質量％の量で含まれるブリモニジンタルトラートを、患者の皮膚上の紅斑の部位に局所的に投与することを含む方法に関する。好ましくは、ブリモニジンタルトラートは、約０．１７５質量％〜約０．１８５質量％の量で存在する。最も好ましくは、ブリモニジンタルトラートは、約０．１８質量％の量で存在する。
担体は、ゲル、又は、クリームであることが好ましい。担体がゲルである場合、ゲルは、皮膚浸透剤を含むことが好ましい。好適な皮膚浸透剤は、プロピレングリコールである。ゲルは、保湿剤も含みうる。好適な保湿剤は、グリセリンである。ゲルは、防腐剤も含みうる。好適な防腐剤としては、メチルパラベン、及び、フェノキシエタノールが挙げられる。
【０００５】
好適な態様において、ゲルは、該ゲルが１０倍希釈された場合に、担体の最小ｐＨが約５であり、最大ｐＨが約７．５であるために十分な量の塩基を含む。他の好適な態様において、ゲルは、該担体の最小ｐＨが約６．２であり、最大ｐＨが約６．８であるために十分な量の塩基を含む。好適な塩基は、水酸化ナトリウム、及び、水酸化カリウムである。
ゲルは、ゲル化剤を含みうる。好適なゲル化剤は、カルボマーである。ゲルは、保護剤、化粧品剤、又は、それらの組合せを含んでもよい。好適な保護剤、及び／又は、化粧品剤は、二酸化チタンである。
好適な態様において、ゲルは、水、ゲル化剤、皮膚浸透剤、保湿剤、防腐剤、及び、化粧品剤を含む。他の好適な態様において、ゲルは、水、カルボマー、プロピレングリコール、グリセリン、メチルパラベン、フェノキシエタノール、グリセリン、二酸化チタン、及び、ゲルが１０倍希釈された場合に、担体の最小ｐＨが約６．２であり、最大ｐＨが約６．８であるために十分な量の塩基を含む。好適な塩基は、水酸化ナトリウム、又は、水酸化カリウムである。
担体がクリームである場合に、クリームは、水、乳化剤、皮膚浸透剤、保湿剤、防腐剤、及び、化粧品剤を含むことが好ましい。好適な態様において、クリームは、水、オレイルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、メチルパラベン、及び、二酸化チタンを含む。
本発明の他の局面は、酒さを患う患者における紅斑の治療のための薬剤の製造における、上記いずれかの態様における組成物の使用に関する。
本発明は、酒さを患う患者における紅斑の治療における、ブリモニジンタルトラートを局所的に投与するための、上記いずれかの態様における組成物の使用にも関する。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】全３回の来診に関する、ベースラインＣＥＡの３日間分の平均変化を８時間にわたって示す。
【図２】３つの各投与レベル及び賦形剤に関する、ＣＥＡ用量反応、すなわち、前投与スコアからの変化を示す。
【図３】成功率を示す。患者は、２８日目に診断された。「成功」とは、患者が０か１のＣＥＡスコアを達成した場合、又は、患者の紅斑が少なくとも２点減少している場合として定義される。Ｙ軸、すなわち「％応答者」は、「成功」した患者の割合を８時間にわたって示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明は、クリーム又はゲルのような薬学的に許容可能な担体におけるブリモニジンタルトラートを含む改良された医薬組成物に関する。ブリモニジンタルトラートは、酒さの症状の治療に効果がある。酒さは、一般的に患者の頬、鼻、顎、及び、額に影響を及ぼす炎症性皮膚疾患である。酒さの主な症状は、紅斑、すなわち、皮膚の異常な赤みである。本発明の薬学的に許容可能な組成物は、患者の皮膚上の紅斑の部位に局所的に塗布することができる。
限られた濃度範囲でブリモニジンタルトラートを含む組成物が、優れた臨床上の特性、例えば、薬効及び許容可能な副作用が均衡の取れた状態を示すことは、予想できない発見である。
ブリモニジンタルトラート、すなわち、5-ブロモ-6- (2-イミダゾリジニリデンアミノ) キノキサリン L-タルトラートは、選択的α−２アドレナリン作動薬である。その構造は、以下の通りである。
【０００８】
【化１】
本発明の医薬組成物は、該組成物の全質量に基づいて、約０．１７質量％〜約０．１９質量％の量のブリモニジンタルトラートを含む。好ましくは、ブリモニジンタルトラートは、約０．１７５質量％〜約０．１８５質量％の量で投与される。最も好ましくは、ブリモニジンタルトラートは、約０．１８質量％の量で投与される。
【０００９】
＜薬学的に許容可能な担体＞
一つの態様において、薬学的に許容可能な担体は、ゲルである。ゲルは、液体により浸透された（広げられた(interpenetrate)）、無機粒子、通常は、小さな無機粒子、又は、有機粒子、通常は、大きな有機粒子の懸濁液を含む半固体系である。ゲルの大部分が、小さな別々の無機粒子の網状組織を含む場合に、それは、２相のゲルとして分類される。単相ゲルは、明確な境界が、分散した高分子と液体との間に存在しないように、液体の全体にわたって均一に分散した有機高分子からなる。本発明における使用のために好適なゲルは、本分野で公知であり、２相系であっても単相系であってもよい。好適なゲルのいくつかの例は、REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1517-1518 (Alfonso R. Gennaro ed. 19版、1995) に開示されている。本発明における使用のための他の好適なゲルは、米国特許番号第６，３８７，３８３（２００２年５月１４日公開）；米国特許番号第６，５１７，８４７（２００３年２月１１日公開）；及び米国特許番号第６，４６８，９８９（２００２年１０月２２日公開）に開示されている。
【００１０】
使用されうるゲル化剤は、化粧品工業及び製薬工業で頻繁に使用される親水性及び含水アルコール性のゲル化剤のような、当業者に公知であるものを含む。好ましくは、親水性又は含水アルコール性のゲル化剤としては、"ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）"(B.F. Goodrich, Cleveland, Ohio)、"ＨＹＰ ＡＮ（登録商標）"(Kingston Technologies, Dayton, N.J.)、"ＮＡＴＲＯＳＯＬ（登録商標）"(Aqualon, Wilmington, Del.)、"ＫＬＵＣＥＬ（登録票表）"(Aqualon, Wilmington, Del.)、又は、"ＳＴＡＢＩＬＥＺＥ（登録商標）"(ISP Technologies, Wayne, N.J.)が挙げられる。
"ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）"は、一般名カルボマーで示される多くの架橋アクリル酸ポリマーの一つである。"カルボマー"は、分散可能であるが水不溶性である様々なポリマー酸のためのＵＳＰ（米国薬局方）名称である。酸性分散物が塩基で中和されたときに、透明で安定したゲルが形成される。好適なカルボマーは、カルボマー９３４Ｐである。なぜならば、それは、生理的に不活性であり、かつ、一次刺激原でも増感剤でもないためである。他のカルボナーとしては、９１０、９４０、９４１、及び、１３４２が挙げられる。
カルボマーは、水に溶解し、そして、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、又は、他のアミン塩基のような腐食性物質で中和することで透明なゲル、又は、わずかに濁ったゲルを形成する。"ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）"は、水に分散し、そして、完全に水和することで均一なゲルを形成するセルロースポリマーである。他に好適なゲル化剤としては、ヒドロキシエチルセルロース、セルロースガム、ＭＶＥ／ＭＡデカジエン架橋ポリマー、ＰＶＭ／ＭＡコポリマー、又は、それらの組合せが挙げられる。
【００１１】
好適な態様において、組成物中のゲル化剤の最小量は、約０．５％であり、より好ましくは、約０．７５％であり、最も好ましくは約１％である。
他の好適な態様において、組成物中のゲル化剤の最大量は、約２％であり、より好ましくは、約１．７５％であり、最も好ましくは約１．５％である。
薬学的な担体は、クリームであってもよい。クリームは、エマルション、すなわち、少なくとも２つの不混和相（１つの相が、他の相の中に、０．１μｍ〜１００μｍの直径の範囲の液滴で分散している）を含む分散系である。乳化剤は、概して安定性を改良するために含まれる。好適な乳化剤としては、制限されないが、グリセリルステアラート、オレイルアルコール、ペグ（Ｐｅｇ）-２０ステアラート、セトアリール（cetaryl）アルコール、セチルアルコール、レシチン、蜜蝋、及び、ポリソルベート８０が挙げられる。
水が分散相であり、油が分散媒である場合に、エマルションは、油中水エマルションと呼ばれる。水相の全体にわたって、油が液滴で分散している場合、エマルションは、水中油エマルションと呼ばれる。局所用の担体として用いることができるエマルション及びそれらの調製は、REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 282-291 (Alfonso R. Gennaro ed. 19版、1995) に開示されている。
【００１２】
薬剤的な担体のｐＨは、例えば、水酸化ナトリウム、又は、水酸化カリウムのような塩基で調製される。担体の最小ｐＨは、該担体が１０倍希釈された場合に、約５であり、好ましくは５．５であり、最も好ましくは６．２である。担体の最大ｐＨは、該担体が１０倍希釈された場合に、約７．５であり、好ましくは７であり、最も好ましくは６．８である。各最小ｐＨ値は、各最大ｐＨと組合せて、様々なｐＨ範囲を作ることができる。例えば、ｐＨは、最小６．２で、最大７．５であってもよい。
上記のｐＨ値は、組成物が水で１０倍希釈された場合に、生じる値である。ｐＨ値を得るために組成物を１０倍希釈することは必要でない。実際には、組成物は、ｐＨの測定を可能とするいずれかの値に希釈することができる。例えば、組成物は、約５倍から約２０倍に希釈することができる。
【００１３】
＜賦形剤＞
本発明の組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤、例えば、制限されないが、保護剤、吸着剤、防腐剤、保湿剤、及び、皮膚浸透剤を含んでもよい。薬学的に許容可能な賦形剤は、REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 866-885（Alfonso R. Gennaro ed. 19版、1995）；Ghosh, T. K；等 TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997) に記載されている。
好適な保護剤、及び／又は、化粧品剤、及び、吸着剤としては、制限されないが、散布剤、ステアリン酸亜鉛、コロジオン、ジメチコン、シリコーン、炭酸亜鉛、アロエベラゲル、及び、他のアロエ製品、ビタミンＥオイル、アラントイン（allatoin）、ワセリン、二酸化チタン、及び、酸化亜鉛が挙げられる。好適な保護剤は、二酸化チタンである。二酸化チタンは、化粧品剤としても作用しうる。
好適な態様において、組成物中の化粧品剤の最小量は、約０．０１％であり、より好ましくは約０．０２５％であり、最も好ましくは、約０．０５％である。
他の好適な態様において、組成物中の化粧品剤の最大量は、約０．１５％であり、より好ましくは約０．１％であり、最も好ましくは、約０．０７５％である。
【００１４】
好適な防腐剤としては、制限されないが、第４級アンモニウム化合物、例えば、ベンザルコニウム クロリド、ベンゼトニウム クロリド、セトリミド、デカリニウム クロリド、及び、セチルピリジニウム クロリド；水銀剤、例えば、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、及び、チメロサール；アルコール剤、例えば、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、及び、ベンジルアルコール；パラベン、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、及び、ブチルパラベン；抗菌エステル、例えば、パラヒドロキシ安息香酸のエステル；及び、他の抗-微生物剤、例えば、クロルヘキシジン、クロロクレゾール、安息香酸、ポリミキシン、及び、フェノキシエタノールが挙げられる。好適な防腐剤は、メチルパラベン、及び、フェノキシエタノールである。
好適な態様において、組成物中の防腐剤の最小量は、約０．１％であり、より好ましくは、約０．２％であり、最も好ましくは、約０．３％である。
他の好適な態様において、組成物中の防腐剤の最大量は、約１％であり、より好ましくは、約０．７５％であり、最も好ましくは、約０．５％である。
好適な保湿剤としては、限定されないが、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素、及び、プロピレングリコールが挙げられる。好適な保湿剤は、グリセリンである。
好適な態様において、組成物中の保湿剤の最小量は、約２％であり、より好ましくは、約３．５％であり、最も好ましくは約４．５％である。
他の好適な態様において、組成物中の保湿剤の最大量は、約１０％であり、より好ましくは約８％であり、最も好ましくは約６％である。
【００１５】
好適な皮膚浸透剤としては、制限されないが、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクチルフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ-デシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル（例えば、イソプロピル ミリスタート、メチル ラウラート、グリセリン モノオレアート、及び、プロピレングリコール モノオレアート）；及び、Ｎ-メチルピロリドンが挙げられる。好適な皮膚浸透剤は、プロピレングリコールである。
好適な態様において、組成物中の皮膚浸透剤の最小量は、約２％であり、より好ましくは約３．５％であり、最も好ましくは、約４．５％である。
他の好適な態様において、組成物中の皮膚浸透剤の最大量は、約１０％であり、より好ましくは約８％であり、最も好ましくは、約６％である。
【００１６】
＜局所性投与＞
好適な態様において、医薬組成物を、皮膚の患部に局所的に供することができる。酒さの症状、更に具体的には、紅斑を治療するために、本発明の医薬組成物は、本分野でよく知られた従来の方法で、患部に局所的に直接塗布される。例えば、該組成物は、綿棒又は塗布用スティックによって、又は、簡単に本発明の調合物を指で患部に広げることによって塗布される。概して、皮膚の患部に塗布される本発明の局所的な調合物の量は、約０．０００１ｇ／ｃｍ2（皮膚面積）〜約０．０１ｇ／ｃｍ2（皮膚面積）の範囲であり、好ましくは、０．００１ｇ／ｃｍ2（皮膚面積）〜０．００３ｇ／ｃｍ2（皮膚面積）の範囲である。典型的に、治療の期間中、１日当たり１〜４回の塗布が、推奨される。
【実施例】
【００１７】
＜実施例１＞
ブリモニジン（５−ブロモキノキサリン−６−イル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミンの合成
６−アミノ−５−ブロモキノキサリン ヒドロブロミド（１０ｇ）を含む希釈水（１５０ｍｌ）の攪拌溶液に、チオホスゲン（３ｍｌ）を添加した。該溶液を２時間、室温で、攪拌し、得られた沈殿物を、ろ過して回収し、水で洗浄し、乾燥させて、５−ブロモ−６−イソチオシアナト−キノキサリンを得た。
５−ブロモ−６−イソチオシアナト-キノキサリン（３．５ｇ）を、ベンゼン（４００ｍｌ）の中に直接溶解し、エチレンジアミン（１５ｇ）を含むベンゼン（５０ｍｌ）の良く攪拌された溶液に滴下した。約２時間で、油が下層として分離した。上のベンゼン層を捨てて、油をジエチルエーテルで洗浄し、次いで、メタノール（５００ｍｌ）中に溶解した。硫化水素の発生が止むまで、メタノール溶液を還流した。メタノール溶液を真空で、容積がおおよそ１００ｍｌになるまで濃縮し、黄色の固体が沈殿した。沈殿物をろ過して回収し、メタノールから再結晶させて、（５−ブロモ−キノキサリン−６−イル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン（融点：２５０〜２５１℃）を得た。
【００１８】
＜実施例２＞
ブリモニジン タルトラート ５−ブロモ−６−（２−イミダゾリジニリデンアミノ） キノキサリン Ｌ−タルトラートの合成
（Ｌ）−（＋）−酒石酸を、水メタノール中のブリモニジンの溶液に添加することで、ブリモニジンの酒石酸塩を合成することができる。ブリモニジンタルトラートは、溶液から分離される。
＜実施例３＞
ゲル調合物
【００１９】
【表１】
＜実施例４＞
クリーム調合物Ｉ
【００２０】
【表２】
＜実施例５＞
クリーム調合物ＩＩ
【００２１】
【表３】
【００２２】
＜実施例６＞
ブリモニジンタルトラートゲルの臨床研究
二重盲検法、プラセボ対照試験を、中度から重度の紅斑を患う、６センターの１１０人の患者に対して行った。患者は、実施例３における調合物と同様のゲルを投与された。該ゲルは、「低」用量のブリモニジンタルトラート（０．０２質量％）、「中」用量のブリモニジンタルトラート（０．０７質量％）、「高」用量のブリモニジンタルトラート（０．２０質量％）のいずれかを含むゲルか、又は、ブリモニジンタルトラートなし（「賦形剤」又はプラセボ群））のゲルとした。（これらの濃度は、請求の範囲におけるものより大きいか、小さい。）治療は、２８日間続け、その間、患者は毎日ゲルを塗布した。第１、１４、２８日目に、該研究センターの臨床スタッフの指揮の下で、患者は、ゲルを塗布し、８時間にわたって、規定の間隔で診断された。
診断により、臨床医の紅斑アセスメントスコア（Clinician's Erythema Assessment Score (CEA)）を求めた。各患者の紅斑は、０〜４のスケール（０が紅斑なしを示し、４が極度の紅斑を示す）で評価した。この研究で選ばれた各患者の最初のスコアは、３又は４であった。
平均ＣＥＡにおける統計的に有意な低下は、高い用量群（ｐ＜０．００１）における全ての来診を通して確認された。また、副作用プロフィールが確立された。結果を、図１〜３に示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゲル及びクリームからなる群から選択される薬学的に許容可能な担体中に、約０．１７質量％〜約０．１９質量％の量のブリモニジンタルトラートを含む、医薬組成物。
【請求項２】
ブリモニジンタルトラートが、約０．１７５質量％〜約０．１８５質量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ブリモニジンタルトラートが、約０．１８質量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
担体が、ゲルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
担体が、クリームである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
皮膚浸透剤を含む、請求項４又は５に記載の組成物。
【請求項７】
皮膚浸透剤が、プロピレングリコールである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
保湿剤を含む、請求項４又は５に記載の組成物。
【請求項９】
保湿剤が、グリセリンである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
防腐剤を含む、請求項４又は５に記載の組成物。
【請求項１１】
防腐剤が、メチルパラベンである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
防腐剤が、フェノキシエタノールである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
ゲルが１０倍希釈された場合に、
担体の最小ｐＨが約５であり、最大ｐＨが約７．５であるために十分な量の塩基を、
前記ゲルが含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項１４】
ゲルが１０倍希釈された場合に、
ｐＨの最小値が約６．２であり、及び、最大値が約６．８である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
塩基が、水酸化ナトリウム、又は、水酸化カリウムである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
ゲルが、ゲル化剤を含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項１７】
ゲル化剤が、カルボマーである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
保護剤、化粧品剤、又は、それらの組合せを含む、請求項４又は５に記載の組成物。
【請求項１９】
保護剤、及び／又は、化粧品剤は、二酸化チタンである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
ゲルが、水、ゲル化剤、皮膚浸透剤、保湿剤、防腐剤、及び、化粧品剤を含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項２１】
水、カルボマー、プロピレングリコール、グリセリン、メチルパラベン、フェノキシエタノール、二酸化チタン、及び、ゲルが１０倍希釈された場合に、担体の最小ｐＨが約６．２であり、最大ｐＨが約６．８であるために十分な量の塩基を、
前記ゲルが含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
塩基が、水酸化ナトリウム、又は、水酸化カリウムである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
クリームが、水、乳化剤、皮膚浸透剤、保湿剤、防腐剤、及び、化粧品剤を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項２４】
クリームが、水、オレイルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、メチルパラベン、及び、二酸化チタンを含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
酒さを患う患者における紅斑を治療するための方法であって、
薬学的に許容可能なクリーム又はゲル中に約０．１７質量％〜約０．１９質量％の量で含まれるブリモニジンタルトラートを、患者の皮膚上の紅斑の部位に局所的に投与することを含む、方法。
【請求項２６】
酒さを患う患者における紅斑の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２４のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項２７】
酒さを患う患者における紅斑の治療において、ブリモニジンタルトラートを局所的に投与するための、請求項１〜２４のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項１】
ゲル及びクリームからなる群から選択される薬学的に許容可能な担体中に、約０．１７質量％〜約０．１９質量％の量のブリモニジンタルトラートを含む、医薬組成物。
【請求項２】
ブリモニジンタルトラートが、約０．１７５質量％〜約０．１８５質量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ブリモニジンタルトラートが、約０．１８質量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
担体が、ゲルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
担体が、クリームである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
皮膚浸透剤を含む、請求項４又は５に記載の組成物。
【請求項７】
皮膚浸透剤が、プロピレングリコールである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
保湿剤を含む、請求項４又は５に記載の組成物。
【請求項９】
保湿剤が、グリセリンである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
防腐剤を含む、請求項４又は５に記載の組成物。
【請求項１１】
防腐剤が、メチルパラベンである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
防腐剤が、フェノキシエタノールである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
ゲルが１０倍希釈された場合に、
担体の最小ｐＨが約５であり、最大ｐＨが約７．５であるために十分な量の塩基を、
前記ゲルが含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項１４】
ゲルが１０倍希釈された場合に、
ｐＨの最小値が約６．２であり、及び、最大値が約６．８である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
塩基が、水酸化ナトリウム、又は、水酸化カリウムである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
ゲルが、ゲル化剤を含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項１７】
ゲル化剤が、カルボマーである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
保護剤、化粧品剤、又は、それらの組合せを含む、請求項４又は５に記載の組成物。
【請求項１９】
保護剤、及び／又は、化粧品剤は、二酸化チタンである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
ゲルが、水、ゲル化剤、皮膚浸透剤、保湿剤、防腐剤、及び、化粧品剤を含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項２１】
水、カルボマー、プロピレングリコール、グリセリン、メチルパラベン、フェノキシエタノール、二酸化チタン、及び、ゲルが１０倍希釈された場合に、担体の最小ｐＨが約６．２であり、最大ｐＨが約６．８であるために十分な量の塩基を、
前記ゲルが含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
塩基が、水酸化ナトリウム、又は、水酸化カリウムである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
クリームが、水、乳化剤、皮膚浸透剤、保湿剤、防腐剤、及び、化粧品剤を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項２４】
クリームが、水、オレイルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、メチルパラベン、及び、二酸化チタンを含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
酒さを患う患者における紅斑を治療するための方法であって、
薬学的に許容可能なクリーム又はゲル中に約０．１７質量％〜約０．１９質量％の量で含まれるブリモニジンタルトラートを、患者の皮膚上の紅斑の部位に局所的に投与することを含む、方法。
【請求項２６】
酒さを患う患者における紅斑の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２４のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項２７】
酒さを患う患者における紅斑の治療において、ブリモニジンタルトラートを局所的に投与するための、請求項１〜２４のいずれかに記載の組成物の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１０−５３７９８８（Ｐ２０１０−５３７９８８Ａ）
【公表日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２２９７３（Ｐ２０１０−５２２９７３）
【出願日】平成２０年８月２９日（２００８．８．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１０２９０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０３２２２３
【国際公開日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【出願人】（５１００５２５７３）ガルデマ ラボラトリーズ インコーポレイテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月２９日（２００８．８．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１０２９０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０３２２２３
【国際公開日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【出願人】（５１００５２５７３）ガルデマ ラボラトリーズ インコーポレイテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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