細菌の排出ポンプ阻害剤の使用および投与
本発明は、薬剤耐性病原体によって引き起こされる感染の治療のために抗微生物薬と同時投与される排出ポンプ阻害剤、新規の排出ポンプ阻害剤、抗菌剤を付随する排出ポンプ阻害剤の組合せ服用形式、および新規の医療方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において細菌感染を治療する方法であって、細菌に感染している対象に対し、感染部位において式I：
【化１】
[式中、R1およびR2は、水素、メチル、アミン、およびC1〜4アルキルアミンからなる群から別々に選択され、
リンカーL1およびL3は、アミン、C1〜2アルキル、およびC1〜2アルキルアミンからなる群から別々に選択されるか、あるいは別々に存在せず、
芳香環A1およびA2は、下式からなる群から別々に選択され、
【化２】
Z1〜Z4は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるZ1〜Z4は、C1〜4アルキル、CH2NH2、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NMe2、C(O)NH2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるZ1〜Z4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化３】
Y1、Y3、およびY4は、CH、N、NH、S、およびOからなる群から別々に選択され、Y2およびY5は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるY1、Y3、およびY4は、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NH2、CH2C(O)NMe2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるY1、Y3、およびY4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化４】
R3は、C1〜4アルキル、CH2C(O)NH2、またはCH2C(O)NMe2であり、
リンカーL2は、CH2、C(CH3)2、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、NH、NR4、=N-、フェニル、単環式5員ヘテロアリール、単環式6員ヘテロアリール、-CH=CH-cis、-CH=CH-trans、NHC(O)NH、NR4C(O)NH、NHC(O)NR4、NR4C(O)NR4、OC(O)NH、NR4C(O)O、OC(O)NR4、およびNHC(O)Oからなる群から選択される単位を場合により含む1〜12単位の鎖であるが、ただし、L2は、C(O)NH、C(O)NR4、C(O)O、およびC(O)S単位を含まず、
5員ヘテロアリールは、イミダゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,2,3-チアゾール、1,3,4-チアゾール、および1,2,4-チアゾールからなる群から選択され、
6員ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、1,2,4-トリアジン、および1,3,5-トリアジンからなる群から選択され、
R4は、HおよびC1〜4アルキルからなる群から選択される]
の化合物の有効排出ポンプ阻害濃度を達成するように抗微生物薬および式Iの化合物を同時投与することを含む方法。
【請求項２】
対象を、抗微生物薬に耐性がある細菌に感染している対象であると識別することをさらに含む請求項1に記載の方法。
【請求項３】
対象を、抗微生物薬に耐性になる可能性のある細菌に感染している対象であると識別することをさらに含む請求項1に記載の方法。
【請求項４】
耐性は、少なくとも部分的に排出ポンプ媒介性である請求項2または3に記載の方法。
【請求項５】
排出ポンプ阻害濃度は、前記細菌における排出ポンプ媒介性耐性の出現を克服または抑制するのに十分である請求項4に記載の方法。
【請求項６】
対象の予防的治療のための方法であって、細菌による感染の危険性のある対象に対し、潜在的感染部位において式I：
【化５】
[式中、R1およびR2は、水素、メチル、アミン、およびC1〜4アルキルアミンからなる群から別々に選択され、
リンカーL1およびL3は、アミン、C1〜2アルキル、およびC1〜2アルキルアミンからなる群から別々に選択されるか、あるいは別々に存在せず、
芳香環A1およびA2は、下式からなる群から別々に選択され、
【化６】
Z1〜Z4は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるZ1〜Z4は、C1〜4アルキル、CH2NH2、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NMe2、C(O)NH2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるZ1〜Z4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化７】
Y1、Y3、およびY4は、CH、N、NH、S、およびOからなる群から別々に選択され、Y2およびY5は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるY1、Y3、およびY4は、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NH2、CH2C(O)NMe2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるY1、Y3、およびY4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化８】
R3は、C1〜4アルキル、CH2C(O)NH2、またはCH2C(O)NMe2であり、
リンカーL2は、CH2、C(CH3)2、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、NH、NR4、=N-、フェニル、単環式5員ヘテロアリール、単環式6員ヘテロアリール、-CH=CH-cis、-CH=CH-trans、NHC(O)NH、NR4C(O)NH、NHC(O)NR4、NR4C(O)NR4、OC(O)NH、NR4C(O)O、OC(O)NR4、およびNHC(O)Oからなる群から選択される単位を場合により含む1〜12単位の鎖であるが、ただし、L2は、C(O)NH、C(O)NR4、C(O)O、およびC(O)S単位を含まず、
5員ヘテロアリールは、イミダゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,2,3-チアゾール、1,3,4-チアゾール、および1,2,4-チアゾールからなる群から選択され、
6員ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、1,2,4-トリアジン、および1,3,5-トリアジンからなる群から選択され、
R4は、HおよびC1〜4アルキルからなる群から選択される]
の化合物の排出ポンプ阻害濃度を達成するように抗微生物薬および式Iの化合物を同時投与することを含む方法。
【請求項７】
対象を、前記細菌感染の危険性のある対象であると識別することをさらに含む請求項6に記載の方法。
【請求項８】
対象において微生物感染を治療するための方法であって、微生物に感染している対象に対し、感染部位において式I：
【化９】
[式中、R1およびR2は、水素、メチル、アミン、およびC1〜4アルキルアミンからなる群から別々に選択され、
リンカーL1およびL3は、アミン、C1〜2アルキル、およびC1〜2アルキルアミンからなる群から別々に選択されるか、あるいは別々に存在せず、
芳香環A1およびA2は、下式からなる群から別々に選択され、
【化１０】
Z1〜Z4は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるZ1〜Z4は、C1〜4アルキル、CH2NH2、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NMe2、C(O)NH2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるZ1〜Z4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化１１】
Y1、Y3、およびY4は、CH、N、NH、S、およびOからなる群から別々に選択され、Y2およびY5は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるY1、Y3、およびY4は、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NH2、CH2C(O)NMe2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるY1、Y3、およびY4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化１２】
R3は、C1〜4アルキル、CH2C(O)NH2、またはCH2C(O)NMe2であり、
リンカーL2は、CH2、C(CH3)2、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、NH、NR4、=N-、フェニル、単環式5員ヘテロアリール、単環式6員ヘテロアリール、-CH=CH-cis、-CH=CH-trans、NHC(O)NH、NR4C(O)NH、NHC(O)NR4、NR4C(O)NR4、OC(O)NH、NR4C(O)O、OC(O)NR4、およびNHC(O)Oからなる群から選択される単位を場合により含む1〜12単位の鎖であるが、ただし、L2は、C(O)NH、C(O)NR4、C(O)O、およびC(O)S単位を含まず、
5員ヘテロアリールは、イミダゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,2,3-チアゾール、1,3,4-チアゾール、および1,2,4-チアゾールからなる群から選択され、
6員ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、1,2,4-トリアジン、および1,3,5-トリアジンからなる群から選択され、
R4は、HおよびC1〜4アルキルからなる群から選択される]
の化合物の排出ポンプ阻害濃度を達成するように式Iの化合物を投与することを含むが、ただし、式Iの化合物には、ペンタミジン、プロパミンジン(propamindine)、ヘキサミジン、ジブロモプロパミジン(dibromopropamidine)、フェナミジン、アミカルバリド、ジアミナゼン(diaminazene)、およびスチルバミジンが含まれない方法。
【請求項９】
対象を、抗微生物薬に耐性がある微生物に感染している対象であると識別することをさらに含む請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
対象を、抗微生物薬に耐性になる可能性のある微生物に感染している対象であると識別することをさらに含む請求項8に記載の方法。
【請求項１１】
微生物は、細菌である請求項8に記載の方法。
【請求項１２】
式Iの化合物と共に抗微生物薬を同時投与することをさらに含む請求項8に記載の方法。
【請求項１３】
抗微生物薬は、抗細菌薬である請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
対象の予防的治療のための方法であって、微生物による感染の危険性のある対象に対し、感染部位において式I：
【化１３】
[式中、R1およびR2は、水素、メチル、アミン、およびC1〜4アルキルアミンからなる群から別々に選択され、
リンカーL1およびL3は、アミン、C1〜2アルキル、およびC1〜2アルキルアミンからなる群から別々に選択されるか、あるいは別々に存在せず、
芳香環A1およびA2は、下式からなる群から別々に選択され、
【化１４】
Z1〜Z4は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるZ1〜Z4は、C1〜4アルキル、CH2NH2、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NMe2、C(O)NH2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるZ1〜Z4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化１５】
Y1、Y3、およびY4は、CH、N、NH、S、およびOからなる群から別々に選択され、Y2およびY5は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるY1、Y3、およびY4は、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NH2、CH2C(O)NMe2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるY1、Y3、およびY4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化１６】
R3は、C1〜4アルキル、CH2C(O)NH2、またはCH2C(O)NMe2であり、
リンカーL2は、CH2、C(CH3)2、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、NH、NR4、=N-、フェニル、単環式5員ヘテロアリール、単環式6員ヘテロアリール、-CH=CH-cis、-CH=CH-trans、NHC(O)NH、NR4C(O)NH、NHC(O)NR4、NR4C(O)NR4、OC(O)NH、NR4C(O)O、OC(O)NR4、およびNHC(O)Oからなる群から選択される単位を場合により含む1〜12単位の鎖であるが、ただし、L2は、C(O)NH、C(O)NR4、C(O)O、およびC(O)S単位を含まず、
5員ヘテロアリールは、イミダゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,2,3-チアゾール、1,3,4-チアゾール、および1,2,4-チアゾールからなる群から選択され、
6員ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、1,2,4-トリアジン、および1,3,5-トリアジンからなる群から選択され、
R4は、HおよびC1〜4アルキルからなる群から選択される]
の化合物の排出ポンプ阻害濃度を達成するように式Iの化合物を投与することを含むが、ただし、式Iの化合物には、ペンタミジン、プロパミンジン(propamindine)、ヘキサミジン、ジブロモプロパミジン(dibromopropamidine)、フェナミジン、アミカルバリド、ジアミナゼン(diaminazene)、およびスチルバミジンが含まれない方法。
【請求項１５】
対象を、前記微生物感染の危険性のある対象であると識別することをさらに含む請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
微生物は、細菌である請求項14に記載の方法。
【請求項１７】
式Iの化合物と共に抗微生物薬を同時投与することをさらに含む請求項14に記載の方法。
【請求項１８】
抗微生物薬は、抗細菌薬である請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
前記微生物に対する式Iの化合物のMICは、約32μg/mlを超える請求項8または14に記載の方法。
【請求項２０】
抗微生物薬と式I：
【化１７】
[式中、R1およびR2は、水素、メチル、アミン、およびC1〜4アルキルアミンからなる群から別々に選択され、
リンカーL1およびL3は、アミン、C1〜2アルキル、およびC1〜2アルキルアミンからなる群から別々に選択されるか、あるいは別々に存在せず、
芳香環A1およびA2は、下式からなる群から別々に選択され、
【化１８】
Z1〜Z4は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるZ1〜Z4は、C1〜4アルキル、CH2NH2、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NMe2、C(O)NH2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるZ1〜Z4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化１９】
Y1、Y3、およびY4は、CH、N、NH、S、およびOからなる群から別々に選択され、Y2およびY5は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるY1、Y3、およびY4は、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NH2、CH2C(O)NMe2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるY1、Y3、およびY4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化２０】
R3は、C1〜4アルキル、CH2C(O)NH2、またはCH2C(O)NMe2であり、
リンカーL2は、CH2、C(CH3)2、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、NH、NR4、=N-、フェニル、単環式5員ヘテロアリール、単環式6員ヘテロアリール、-CH=CH-cis、-CH=CH-trans、NHC(O)NH、NR4C(O)NH、NHC(O)NR4、NR4C(O)NR4、OC(O)NH、NR4C(O)O、OC(O)NR4、およびNHC(O)Oからなる群から選択される単位を場合により含む1〜12単位の鎖であるが、ただし、L2は、C(O)NH、C(O)NR4、C(O)O、およびC(O)S単位を含まず、
5員ヘテロアリールは、イミダゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,2,3-チアゾール、1,3,4-チアゾール、および1,2,4-チアゾールからなる群から選択され、
6員ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、1,2,4-トリアジン、および1,3,5-トリアジンからなる群から選択され、
R4は、HおよびC1〜4アルキルからなる群から選択される]
の化合物の固定した組合せを含む医薬製品。
【請求項２１】
抗微生物薬および式Iの化合物は、物理的に組み合わせられる請求項20に記載の製品。
【請求項２２】
抗微生物薬および式Iの化合物は、別々の容器で一緒に包装される請求項20に記載の製品。
【請求項２３】
前記抗微生物薬は、細菌における排出ポンプの基質である請求項20に記載の製品。
【請求項２４】
抗微生物薬は、キノロンである請求項20に記載の製品。
【請求項２５】
抗微生物薬は、フルオロキノロンである請求項24に記載の製品。
【請求項２６】
抗微生物薬は、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、シノキサシン、ゲミフロキサシン、およびノルフロキサシン、ロモフロキサシン(lomofloxacin)、ペフロキサシン、ガレノキサシン、シタフロキサシン、DX-619からなる群から選択される請求項25に記載の製品。
【請求項２７】
抗微生物薬は、テトラサイクリン、β-ラクタム、クメルマイシン、クロラムフェニカール(chloramphenical)、グリコペプチド、アミノグリコシド、マクロライド、リファマイシン、オキサゾリドノン(oxazolidonone)、グリシルサイクリン、およびケトライドからなる群から選択される請求項20に記載の製品。
【請求項２８】
抗微生物薬は、グラム陰性菌によって引き起こされる感染を治療するのに使用される抗微生物薬である請求項20に記載の製品。
【請求項２９】
抗微生物薬は、下記：
【表１】
からなる群より選択される1種または複数の細菌よって引き起こされる感染を治療するのに使用される抗微生物薬である請求項20に記載の製品。
【請求項３０】
抗微生物薬は、式Iの化合物によって阻害される排出ポンプを含む細菌よって引き起こされる感染を治療するのに使用される抗微生物薬である請求項20に記載の製品。
【請求項３１】
抗微生物薬および式Iの化合物は、抗微生物薬約1部に対して式Iの化合物約1部以上のモル比を有する請求項20に記載の製品。
【請求項３２】
約200mOsmol/kg〜約500mOsmol/kgの浸透圧を有する式I：
【化２１】
[式中、R1およびR2は、水素、メチル、アミン、およびC1〜4アルキルアミンからなる群から別々に選択され、
リンカーL1およびL3は、アミン、C1〜2アルキル、およびC1〜2アルキルアミンからなる群から別々に選択されるか、あるいは別々に存在せず、
芳香環A1およびA2は、下式からなる群から別々に選択され、
【化２２】
Z1〜Z4は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるZ1〜Z4は、C1〜4アルキル、CH2NH2、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NMe2、C(O)NH2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるZ1〜Z4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化２３】
Y1、Y3、およびY4は、CH、N、NH、S、およびOからなる群から別々に選択され、Y2およびY5は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるY1、Y3、およびY4は、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NH2、CH2C(O)NMe2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるY1、Y3、およびY4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化２４】
R3は、C1〜4アルキル、CH2C(O)NH2、またはCH2C(O)NMe2であり、
リンカーL2は、CH2、C(CH3)2、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、NH、NR4、=N-、フェニル、単環式5員ヘテロアリール、単環式6員ヘテロアリール、-CH=CH-cis、-CH=CH-trans、NHC(O)NH、NR4C(O)NH、NHC(O)NR4、NR4C(O)NR4、OC(O)NH、NR4C(O)O、OC(O)NR4、およびNHC(O)Oからなる群から選択される単位を場合により含む1〜12単位の鎖であるが、ただし、L2は、C(O)NH、C(O)NR4、C(O)O、およびC(O)S単位を含まず、
5員ヘテロアリールは、イミダゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,2,3-チアゾール、1,3,4-チアゾール、および1,2,4-チアゾールからなる群から選択され、
6員ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、1,2,4-トリアジン、および1,3,5-トリアジンからなる群から選択され、
R4は、HおよびC1〜4アルキルからなる群から選択される]
の化合物の溶液を含む医薬組成物。
【請求項３３】
溶液は、約50mM〜約250mMの透過性イオン濃度を有する請求項32に記載の組成物。
【請求項３４】
約50mM〜約250mMの透過性イオン濃度を有する式I：
【化２５】
[式中、R1およびR2は、水素、メチル、アミン、およびC1〜4アルキルアミンからなる群から別々に選択され、
リンカーL1およびL3は、アミン、C1〜2アルキル、およびC1〜2アルキルアミンからなる群から別々に選択されるか、あるいは別々に存在せず、
芳香環A1およびA2は、下式からなる群から別々に選択され、
【化２６】
Z1〜Z4は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるZ1〜Z4は、C1〜4アルキル、CH2NH2、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NMe2、C(O)NH2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるZ1〜Z4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化２７】
Y1、Y3、およびY4は、CH、N、NH、S、およびOからなる群から別々に選択され、Y2およびY5は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるY1、Y3、およびY4は、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NH2、CH2C(O)NMe2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるY1、Y3、およびY4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化２８】
R3は、C1〜4アルキル、CH2C(O)NH2、またはCH2C(O)NMe2であり、
リンカーL2は、CH2、C(CH3)2、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、NH、NR4、=N-、フェニル、単環式5員ヘテロアリール、単環式6員ヘテロアリール、-CH=CH-cis、-CH=CH-trans、NHC(O)NH、NR4C(O)NH、NHC(O)NR4、NR4C(O)NR4、OC(O)NH、NR4C(O)O、OC(O)NR4、およびNHC(O)Oからなる群から選択される単位を場合により含む1〜12単位の鎖であるが、ただし、L2は、C(O)NH、C(O)NR4、C(O)O、およびC(O)S単位を含まず、
5員ヘテロアリールは、イミダゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,2,3-チアゾール、1,3,4-チアゾール、および1,2,4-チアゾールからなる群から選択され、
6員ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、1,2,4-トリアジン、および1,3,5-トリアジンからなる群から選択され、
R4は、HおよびC1〜4アルキルからなる群から選択される]
の化合物の溶液を含む医薬組成物。
【請求項３５】
組成物中の1種または複数の透過性イオンは、塩化物イオンおよび臭化物イオンからなる群から選択される請求項34に記載の組成物。
【請求項３６】
R1およびR2は、アミン基である請求項32または34に記載の組成物。
【請求項３７】
L2は、-CH2-、-C(CH3)2-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-CH=CH-cis、および-CH=CH-transからなる群から選択される単位を含む1〜12単位の鎖である請求項32または34に記載の組成物。
【請求項３８】
式Iの化合物は、ペンタミジン、プロパミジン、ヘキサミジン、ジブロモプロパミジン、
【化２９】
および
【化３０】
からなる群から選択される請求項32または34に記載の組成物。
【請求項３９】
式I：
【化３１】
[式中、R1およびR2は、水素、メチル、アミン、およびC1〜4アルキルアミンからなる群から別々に選択され、
リンカーL1およびL3は、アミン、C1〜2アルキル、およびC1〜2アルキルアミンからなる群から別々に選択されるか、あるいは別々に存在せず、
芳香環A1およびA2は、下式からなる群から別々に選択され、
【化３２】
Z1〜Z4は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるZ1〜Z4は、C1〜4アルキル、CH2NH2、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NMe2、C(O)NH2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるZ1〜Z4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化３３】
Y1、Y3、およびY4は、CH、N、NH、S、およびOからなる群から別々に選択され、Y2およびY5は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるY1、Y3、およびY4は、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NH2、CH2C(O)NMe2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるY1、Y3、およびY4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化３４】
R3は、C1〜4アルキル、CH2C(O)NH2、またはCH2C(O)NMe2であり、
リンカーL2は、CH2、C(CH3)2、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、NH、NR4、=N-、フェニル、単環式5員ヘテロアリール、単環式6員ヘテロアリール、-CH=CH-cis、-CH=CH-trans、NHC(O)NH、NR4C(O)NH、NHC(O)NR4、NR4C(O)NR4、OC(O)NH、NR4C(O)O、OC(O)NR4、およびNHC(O)Oからなる群から選択される単位を場合により含む1〜12単位の鎖であるが、ただし、L2は、C(O)NH、C(O)NR4、C(O)O、およびC(O)S単位を含まず、
5員ヘテロアリールは、イミダゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,2,3-チアゾール、1,3,4-チアゾール、および1,2,4-チアゾールからなる群から選択され、
6員ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、1,2,4-トリアジン、および1,3,5-トリアジンからなる群から選択され、
R4は、HおよびC1〜4アルキルからなる群から選択される]
の化合物を投与する方法であって、式Iの化合物を含むエアロゾルの吸入を提供することを含み、エアロゾルは、約2ミクロン〜約4ミクロンの平均粒径および約2ミクロン以下の粒径幾何学的標準偏差を有する方法。
【請求項４０】
式I：
【化３５】
[式中、R1およびR2は、水素、メチル、アミン、およびC1〜4アルキルアミンからなる群から別々に選択され、
リンカーL1およびL3は、アミン、C1〜2アルキル、およびC1〜2アルキルアミンからなる群から別々に選択されるか、あるいは別々に存在せず、
芳香環A1およびA2は、下式からなる群から別々に選択され、
【化３６】
Z1〜Z4は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるZ1〜Z4は、C1〜4アルキル、CH2NH2、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NMe2、C(O)NH2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるZ1〜Z4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化３７】
Y1、Y3、およびY4は、CH、N、NH、S、およびOからなる群から別々に選択され、Y2およびY5は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるY1、Y3、およびY4は、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NH2、CH2C(O)NMe2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるY1、Y3、およびY4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化３８】
R3は、C1〜4アルキル、CH2C(O)NH2、またはCH2C(O)NMe2であり、
リンカーL2は、CH2、C(CH3)2、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、NH、NR4、=N-、フェニル、単環式5員ヘテロアリール、単環式6員ヘテロアリール、-CH=CH-cis、-CH=CH-trans、NHC(O)NH、NR4C(O)NH、NHC(O)NR4、NR4C(O)NR4、OC(O)NH、NR4C(O)O、OC(O)NR4、およびNHC(O)Oからなる群から選択される単位を場合により含む1〜12単位の鎖であるが、ただし、L2は、C(O)NH、C(O)NR4、C(O)O、およびC(O)S単位を含まず、
5員ヘテロアリールは、イミダゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,2,3-チアゾール、1,3,4-チアゾール、および1,2,4-チアゾールからなる群から選択され、
6員ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、1,2,4-トリアジン、および1,3,5-トリアジンからなる群から選択され、
R4は、HおよびC1〜4アルキルからなる群から選択される]
の化合物を投与するためのシステムであって、
式Iの化合物の溶液を含む容器、および
前記容器に連結され、約2ミクロン〜約4ミクロンの平均粒径および約2ミクロン以下の粒径幾何学的標準偏差を有する前記溶液のエアロゾルを生じるようになされたネブライザを含むシステム。
【請求項４１】
R1およびR2は、アミン基である請求項1、6、8、14、または39に記載の方法。
【請求項４２】
L2は、-CH2-、-C(CH3)2-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-CH=CH-cis、および-CH=CH-transからなる群から選択される単位を含む1〜12単位の鎖である請求項1、6、8、14、または39に記載の方法。
【請求項４３】
式Iの化合物は、ペンタミジン、プロパミジン、ヘキサミジン、ジブロモプロパミジン、
【化３９】
および
【化４０】
からなる群から選択される請求項1、6または39に記載の方法。
【請求項４４】
式Iの化合物の有効排出ポンプ阻害濃度は、少なくとも約2時間は感染部位にとどまる請求項1、6、8、または14に記載の方法。
【請求項４５】
式Iの化合物の有効排出ポンプ阻害濃度は、少なくとも約4時間は感染部位にとどまる請求項1、6、8、または14に記載の方法。
【請求項４６】
式Iの化合物の有効排出ポンプ阻害濃度は、抗微生物薬が、その最高期間で存在する同じ時間に感染部位にある請求項1、6、12、または17に記載の方法。
【請求項４７】
式Iの化合物の有効排出ポンプ阻害濃度は、抗微生物薬が、その最高期間で存在する時間のうちの少なくとも約25%のあいだ感染部位にある請求項1、6、12、または17に記載の方法。
【請求項４８】
有効排出ポンプ阻害濃度は、抗微生物薬のAUC/MIC比を少なくとも約25%改善するのに十分である請求項1、6、12、または17に記載の方法。
【請求項４９】
有効排出ポンプ阻害濃度は、抗微生物薬のMIC以上の濃度が維持される時間(time-above-MIC)を少なくとも約25%改善するのに十分である請求項1、6、12、または17に記載の方法。
【請求項５０】
有効排出ポンプ阻害濃度は、治療効果をもたらすのに十分である請求項1、6、8、または14に記載の方法。
【請求項５１】
感染部位は、局在している請求項1、6、8、または14に記載の方法。
【請求項５２】
感染部位は、肺部位である請求項51に記載の方法。
【請求項５３】
細菌は、シュードモナス属である請求項52に記載の方法。
【請求項５４】
式Iの化合物は、エアロゾルとして投与される請求項52に記載の方法。
【請求項５５】
式Iの化合物は、少なくとも約15mgの呼吸に適した1日当たりの送達量を達成するように1回または複数回の投与で投与される請求項54に記載の方法。
【請求項５６】
式Iの化合物は、少なくとも約40mgの呼吸に適した1日当たりの送達量を達成するように1回または複数回の投与で投与される請求項54に記載の方法。
【請求項５７】
式Iの化合物は、少なくとも約60mgの呼吸に適した1日当たりの送達量を達成するように1回または複数回の投与で投与される請求項54に記載の方法。
【請求項５８】
前記投与ステップは、所定の比で前記抗微生物薬および式Iの化合物を投与することを含む請求項1、6、12、または17に記載の方法。
【請求項５９】
前記投与ステップは、別々の投与経路によって前記抗微生物薬および式Iの化合物を投与することを含む請求項1、6、12、または17に記載の方法。
【請求項６０】
前記抗微生物薬および式Iの化合物は、順次に投与される請求項1、6、12、または17に記載の方法。
【請求項６１】
前記抗微生物薬および式Iの化合物は、同時に投与される請求項1、6、12、または17に記載の方法。
【請求項６２】
前記抗微生物薬および式Iの化合物は、組み合わされ固定された剤形で投与される請求項1、6、12、または17に記載の方法。
【請求項６３】
前記抗微生物薬は、前記細菌における排出ポンプの基質である請求項1、6、12、または17に記載の方法。
【請求項６４】
抗微生物薬は、抗細菌薬である請求項1、6、12、または17に記載の方法。
【請求項６５】
抗微生物薬は、キノロンである請求項1、6、12、または17に記載の方法。
【請求項６６】
抗微生物薬は、フルオロキノロンである請求項65に記載の方法。
【請求項６７】
抗微生物薬は、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、シノキサシン、ゲミフロキサシン、およびノルフロキサシン、ロモフロキサシン(lomofloxacin)、ペフロキサシン、ガレノキサシン、シタフロキサシン、DX-619からなる群から選択される請求項66に記載の方法。
【請求項６８】
抗微生物薬は、アミノグリコシド、β-ラクタム、クメルマイシン、クロラムフェニカール(chloramphenical)、リポペプチド、グリコペプチド、グリシルサイクリン、ケトライド、マクロライド、オキサゾリドノン(oxazolidonone)、リファマイシン、ストレプトグラミン、およびテトラサイクリンからなる群から選択される請求項1、6、12、または17に記載の方法。
【請求項６９】
細菌は、グラム陰性菌である請求項1、6、11、または16に記載の方法。
【請求項７０】
細菌は、下記：
【表２】
からなる群より選択される請求項1、6、11、または16に記載の方法。
【請求項７１】
前記対象は、ヒトである請求項1、6、12、または17に記載の方法。
【請求項７２】
前記対象は、嚢胞性線維症のヒトである請求項1、6、12、または17に記載の方法。
【請求項７３】
前記対象は、肺炎、慢性閉塞性肺疾患、もしくは副鼻腔炎のヒト、または機械的に肺換気されているヒトである請求項1、6、12、または17に記載の方法。
【請求項７４】
細菌の排出ポンプ活性を阻害するための薬物の調製における式I：
【化４１】
[式中、R1およびR2は、水素、メチル、アミン、およびC1〜4アルキルアミンからなる群から別々に選択され、
リンカーL1およびL3は、アミン、C1〜2アルキル、およびC1〜2アルキルアミンからなる群から別々に選択されるか、あるいは別々に存在せず、
芳香環A1およびA2は、下式からなる群から別々に選択され、
【化４２】
Z1〜Z4は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるZ1〜Z4は、C1〜4アルキル、CH2NH2、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NMe2、C(O)NH2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるZ1〜Z4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化４３】
Y1、Y3、およびY4は、CH、N、NH、S、およびOからなる群から別々に選択され、Y2およびY5は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるY1、Y3、およびY4は、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NH2、CH2C(O)NMe2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるY1、Y3、およびY4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化４４】
R3は、C1〜4アルキル、CH2C(O)NH2、またはCH2C(O)NMe2であり、
リンカーL2は、CH2、C(CH3)2、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、NH、NR4、=N-、フェニル、単環式5員ヘテロアリール、単環式6員ヘテロアリール、-CH=CH-cis、-CH=CH-trans、NHC(O)NH、NR4C(O)NH、NHC(O)NR4、NR4C(O)NR4、OC(O)NH、NR4C(O)O、OC(O)NR4、およびNHC(O)Oからなる群から選択される単位を場合により含む1〜12単位の鎖であるが、ただし、L2は、C(O)NH、C(O)NR4、C(O)O、およびC(O)S単位を含まず、
5員ヘテロアリールは、イミダゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,2,3-チアゾール、1,3,4-チアゾール、および1,2,4-チアゾールからなる群から選択され、
6員ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、1,2,4-トリアジン、および1,3,5-トリアジンからなる群から選択され、
R4は、HおよびC1〜4アルキルからなる群から選択される]
の化合物の使用。
【請求項７５】
薬物は、さらに、抗細菌薬治療を受ける患者への投与用である請求項74に記載の使用。
【請求項７６】
抗細菌薬治療は、抗細菌薬耐性細菌感染を治療するためである請求項75に記載の使用。
【請求項７７】
薬物は、さらに、抗細菌薬耐性の出現を抑制するためである請求項75に記載の使用。
【請求項７８】
薬物は、抗細菌薬をさらに含む請求項74に記載の使用。
【請求項７９】
R1およびR2は、アミン基である請求項74に記載の使用。
【請求項８０】
L2は、-CH2-、-C(CH3)2-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-CH=CH-cis、および-CH=CH-transからなる群から選択される単位を含む1〜12単位の鎖である請求項74に記載の使用。
【請求項８１】
式Iの化合物は、ペンタミジン、プロパミジン、ヘキサミジン、ジブロモプロパミジン、
【化４５】
および
【化４６】
からなる群から選択される請求項74に記載の使用。
【請求項１】
対象において細菌感染を治療する方法であって、細菌に感染している対象に対し、感染部位において式I：
【化１】
[式中、R1およびR2は、水素、メチル、アミン、およびC1〜4アルキルアミンからなる群から別々に選択され、
リンカーL1およびL3は、アミン、C1〜2アルキル、およびC1〜2アルキルアミンからなる群から別々に選択されるか、あるいは別々に存在せず、
芳香環A1およびA2は、下式からなる群から別々に選択され、
【化２】
Z1〜Z4は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるZ1〜Z4は、C1〜4アルキル、CH2NH2、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NMe2、C(O)NH2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるZ1〜Z4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化３】
Y1、Y3、およびY4は、CH、N、NH、S、およびOからなる群から別々に選択され、Y2およびY5は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるY1、Y3、およびY4は、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NH2、CH2C(O)NMe2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるY1、Y3、およびY4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化４】
R3は、C1〜4アルキル、CH2C(O)NH2、またはCH2C(O)NMe2であり、
リンカーL2は、CH2、C(CH3)2、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、NH、NR4、=N-、フェニル、単環式5員ヘテロアリール、単環式6員ヘテロアリール、-CH=CH-cis、-CH=CH-trans、NHC(O)NH、NR4C(O)NH、NHC(O)NR4、NR4C(O)NR4、OC(O)NH、NR4C(O)O、OC(O)NR4、およびNHC(O)Oからなる群から選択される単位を場合により含む1〜12単位の鎖であるが、ただし、L2は、C(O)NH、C(O)NR4、C(O)O、およびC(O)S単位を含まず、
5員ヘテロアリールは、イミダゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,2,3-チアゾール、1,3,4-チアゾール、および1,2,4-チアゾールからなる群から選択され、
6員ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、1,2,4-トリアジン、および1,3,5-トリアジンからなる群から選択され、
R4は、HおよびC1〜4アルキルからなる群から選択される]
の化合物の有効排出ポンプ阻害濃度を達成するように抗微生物薬および式Iの化合物を同時投与することを含む方法。
【請求項２】
対象を、抗微生物薬に耐性がある細菌に感染している対象であると識別することをさらに含む請求項1に記載の方法。
【請求項３】
対象を、抗微生物薬に耐性になる可能性のある細菌に感染している対象であると識別することをさらに含む請求項1に記載の方法。
【請求項４】
耐性は、少なくとも部分的に排出ポンプ媒介性である請求項2または3に記載の方法。
【請求項５】
排出ポンプ阻害濃度は、前記細菌における排出ポンプ媒介性耐性の出現を克服または抑制するのに十分である請求項4に記載の方法。
【請求項６】
対象の予防的治療のための方法であって、細菌による感染の危険性のある対象に対し、潜在的感染部位において式I：
【化５】
[式中、R1およびR2は、水素、メチル、アミン、およびC1〜4アルキルアミンからなる群から別々に選択され、
リンカーL1およびL3は、アミン、C1〜2アルキル、およびC1〜2アルキルアミンからなる群から別々に選択されるか、あるいは別々に存在せず、
芳香環A1およびA2は、下式からなる群から別々に選択され、
【化６】
Z1〜Z4は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるZ1〜Z4は、C1〜4アルキル、CH2NH2、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NMe2、C(O)NH2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるZ1〜Z4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化７】
Y1、Y3、およびY4は、CH、N、NH、S、およびOからなる群から別々に選択され、Y2およびY5は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるY1、Y3、およびY4は、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NH2、CH2C(O)NMe2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるY1、Y3、およびY4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化８】
R3は、C1〜4アルキル、CH2C(O)NH2、またはCH2C(O)NMe2であり、
リンカーL2は、CH2、C(CH3)2、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、NH、NR4、=N-、フェニル、単環式5員ヘテロアリール、単環式6員ヘテロアリール、-CH=CH-cis、-CH=CH-trans、NHC(O)NH、NR4C(O)NH、NHC(O)NR4、NR4C(O)NR4、OC(O)NH、NR4C(O)O、OC(O)NR4、およびNHC(O)Oからなる群から選択される単位を場合により含む1〜12単位の鎖であるが、ただし、L2は、C(O)NH、C(O)NR4、C(O)O、およびC(O)S単位を含まず、
5員ヘテロアリールは、イミダゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,2,3-チアゾール、1,3,4-チアゾール、および1,2,4-チアゾールからなる群から選択され、
6員ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、1,2,4-トリアジン、および1,3,5-トリアジンからなる群から選択され、
R4は、HおよびC1〜4アルキルからなる群から選択される]
の化合物の排出ポンプ阻害濃度を達成するように抗微生物薬および式Iの化合物を同時投与することを含む方法。
【請求項７】
対象を、前記細菌感染の危険性のある対象であると識別することをさらに含む請求項6に記載の方法。
【請求項８】
対象において微生物感染を治療するための方法であって、微生物に感染している対象に対し、感染部位において式I：
【化９】
[式中、R1およびR2は、水素、メチル、アミン、およびC1〜4アルキルアミンからなる群から別々に選択され、
リンカーL1およびL3は、アミン、C1〜2アルキル、およびC1〜2アルキルアミンからなる群から別々に選択されるか、あるいは別々に存在せず、
芳香環A1およびA2は、下式からなる群から別々に選択され、
【化１０】
Z1〜Z4は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるZ1〜Z4は、C1〜4アルキル、CH2NH2、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NMe2、C(O)NH2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるZ1〜Z4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化１１】
Y1、Y3、およびY4は、CH、N、NH、S、およびOからなる群から別々に選択され、Y2およびY5は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるY1、Y3、およびY4は、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NH2、CH2C(O)NMe2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるY1、Y3、およびY4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化１２】
R3は、C1〜4アルキル、CH2C(O)NH2、またはCH2C(O)NMe2であり、
リンカーL2は、CH2、C(CH3)2、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、NH、NR4、=N-、フェニル、単環式5員ヘテロアリール、単環式6員ヘテロアリール、-CH=CH-cis、-CH=CH-trans、NHC(O)NH、NR4C(O)NH、NHC(O)NR4、NR4C(O)NR4、OC(O)NH、NR4C(O)O、OC(O)NR4、およびNHC(O)Oからなる群から選択される単位を場合により含む1〜12単位の鎖であるが、ただし、L2は、C(O)NH、C(O)NR4、C(O)O、およびC(O)S単位を含まず、
5員ヘテロアリールは、イミダゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,2,3-チアゾール、1,3,4-チアゾール、および1,2,4-チアゾールからなる群から選択され、
6員ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、1,2,4-トリアジン、および1,3,5-トリアジンからなる群から選択され、
R4は、HおよびC1〜4アルキルからなる群から選択される]
の化合物の排出ポンプ阻害濃度を達成するように式Iの化合物を投与することを含むが、ただし、式Iの化合物には、ペンタミジン、プロパミンジン(propamindine)、ヘキサミジン、ジブロモプロパミジン(dibromopropamidine)、フェナミジン、アミカルバリド、ジアミナゼン(diaminazene)、およびスチルバミジンが含まれない方法。
【請求項９】
対象を、抗微生物薬に耐性がある微生物に感染している対象であると識別することをさらに含む請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
対象を、抗微生物薬に耐性になる可能性のある微生物に感染している対象であると識別することをさらに含む請求項8に記載の方法。
【請求項１１】
微生物は、細菌である請求項8に記載の方法。
【請求項１２】
式Iの化合物と共に抗微生物薬を同時投与することをさらに含む請求項8に記載の方法。
【請求項１３】
抗微生物薬は、抗細菌薬である請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
対象の予防的治療のための方法であって、微生物による感染の危険性のある対象に対し、感染部位において式I：
【化１３】
[式中、R1およびR2は、水素、メチル、アミン、およびC1〜4アルキルアミンからなる群から別々に選択され、
リンカーL1およびL3は、アミン、C1〜2アルキル、およびC1〜2アルキルアミンからなる群から別々に選択されるか、あるいは別々に存在せず、
芳香環A1およびA2は、下式からなる群から別々に選択され、
【化１４】
Z1〜Z4は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるZ1〜Z4は、C1〜4アルキル、CH2NH2、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NMe2、C(O)NH2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるZ1〜Z4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化１５】
Y1、Y3、およびY4は、CH、N、NH、S、およびOからなる群から別々に選択され、Y2およびY5は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるY1、Y3、およびY4は、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NH2、CH2C(O)NMe2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるY1、Y3、およびY4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化１６】
R3は、C1〜4アルキル、CH2C(O)NH2、またはCH2C(O)NMe2であり、
リンカーL2は、CH2、C(CH3)2、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、NH、NR4、=N-、フェニル、単環式5員ヘテロアリール、単環式6員ヘテロアリール、-CH=CH-cis、-CH=CH-trans、NHC(O)NH、NR4C(O)NH、NHC(O)NR4、NR4C(O)NR4、OC(O)NH、NR4C(O)O、OC(O)NR4、およびNHC(O)Oからなる群から選択される単位を場合により含む1〜12単位の鎖であるが、ただし、L2は、C(O)NH、C(O)NR4、C(O)O、およびC(O)S単位を含まず、
5員ヘテロアリールは、イミダゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,2,3-チアゾール、1,3,4-チアゾール、および1,2,4-チアゾールからなる群から選択され、
6員ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、1,2,4-トリアジン、および1,3,5-トリアジンからなる群から選択され、
R4は、HおよびC1〜4アルキルからなる群から選択される]
の化合物の排出ポンプ阻害濃度を達成するように式Iの化合物を投与することを含むが、ただし、式Iの化合物には、ペンタミジン、プロパミンジン(propamindine)、ヘキサミジン、ジブロモプロパミジン(dibromopropamidine)、フェナミジン、アミカルバリド、ジアミナゼン(diaminazene)、およびスチルバミジンが含まれない方法。
【請求項１５】
対象を、前記微生物感染の危険性のある対象であると識別することをさらに含む請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
微生物は、細菌である請求項14に記載の方法。
【請求項１７】
式Iの化合物と共に抗微生物薬を同時投与することをさらに含む請求項14に記載の方法。
【請求項１８】
抗微生物薬は、抗細菌薬である請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
前記微生物に対する式Iの化合物のMICは、約32μg/mlを超える請求項8または14に記載の方法。
【請求項２０】
抗微生物薬と式I：
【化１７】
[式中、R1およびR2は、水素、メチル、アミン、およびC1〜4アルキルアミンからなる群から別々に選択され、
リンカーL1およびL3は、アミン、C1〜2アルキル、およびC1〜2アルキルアミンからなる群から別々に選択されるか、あるいは別々に存在せず、
芳香環A1およびA2は、下式からなる群から別々に選択され、
【化１８】
Z1〜Z4は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるZ1〜Z4は、C1〜4アルキル、CH2NH2、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NMe2、C(O)NH2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるZ1〜Z4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化１９】
Y1、Y3、およびY4は、CH、N、NH、S、およびOからなる群から別々に選択され、Y2およびY5は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるY1、Y3、およびY4は、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NH2、CH2C(O)NMe2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるY1、Y3、およびY4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化２０】
R3は、C1〜4アルキル、CH2C(O)NH2、またはCH2C(O)NMe2であり、
リンカーL2は、CH2、C(CH3)2、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、NH、NR4、=N-、フェニル、単環式5員ヘテロアリール、単環式6員ヘテロアリール、-CH=CH-cis、-CH=CH-trans、NHC(O)NH、NR4C(O)NH、NHC(O)NR4、NR4C(O)NR4、OC(O)NH、NR4C(O)O、OC(O)NR4、およびNHC(O)Oからなる群から選択される単位を場合により含む1〜12単位の鎖であるが、ただし、L2は、C(O)NH、C(O)NR4、C(O)O、およびC(O)S単位を含まず、
5員ヘテロアリールは、イミダゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,2,3-チアゾール、1,3,4-チアゾール、および1,2,4-チアゾールからなる群から選択され、
6員ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、1,2,4-トリアジン、および1,3,5-トリアジンからなる群から選択され、
R4は、HおよびC1〜4アルキルからなる群から選択される]
の化合物の固定した組合せを含む医薬製品。
【請求項２１】
抗微生物薬および式Iの化合物は、物理的に組み合わせられる請求項20に記載の製品。
【請求項２２】
抗微生物薬および式Iの化合物は、別々の容器で一緒に包装される請求項20に記載の製品。
【請求項２３】
前記抗微生物薬は、細菌における排出ポンプの基質である請求項20に記載の製品。
【請求項２４】
抗微生物薬は、キノロンである請求項20に記載の製品。
【請求項２５】
抗微生物薬は、フルオロキノロンである請求項24に記載の製品。
【請求項２６】
抗微生物薬は、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、シノキサシン、ゲミフロキサシン、およびノルフロキサシン、ロモフロキサシン(lomofloxacin)、ペフロキサシン、ガレノキサシン、シタフロキサシン、DX-619からなる群から選択される請求項25に記載の製品。
【請求項２７】
抗微生物薬は、テトラサイクリン、β-ラクタム、クメルマイシン、クロラムフェニカール(chloramphenical)、グリコペプチド、アミノグリコシド、マクロライド、リファマイシン、オキサゾリドノン(oxazolidonone)、グリシルサイクリン、およびケトライドからなる群から選択される請求項20に記載の製品。
【請求項２８】
抗微生物薬は、グラム陰性菌によって引き起こされる感染を治療するのに使用される抗微生物薬である請求項20に記載の製品。
【請求項２９】
抗微生物薬は、下記：
【表１】
からなる群より選択される1種または複数の細菌よって引き起こされる感染を治療するのに使用される抗微生物薬である請求項20に記載の製品。
【請求項３０】
抗微生物薬は、式Iの化合物によって阻害される排出ポンプを含む細菌よって引き起こされる感染を治療するのに使用される抗微生物薬である請求項20に記載の製品。
【請求項３１】
抗微生物薬および式Iの化合物は、抗微生物薬約1部に対して式Iの化合物約1部以上のモル比を有する請求項20に記載の製品。
【請求項３２】
約200mOsmol/kg〜約500mOsmol/kgの浸透圧を有する式I：
【化２１】
[式中、R1およびR2は、水素、メチル、アミン、およびC1〜4アルキルアミンからなる群から別々に選択され、
リンカーL1およびL3は、アミン、C1〜2アルキル、およびC1〜2アルキルアミンからなる群から別々に選択されるか、あるいは別々に存在せず、
芳香環A1およびA2は、下式からなる群から別々に選択され、
【化２２】
Z1〜Z4は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるZ1〜Z4は、C1〜4アルキル、CH2NH2、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NMe2、C(O)NH2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるZ1〜Z4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化２３】
Y1、Y3、およびY4は、CH、N、NH、S、およびOからなる群から別々に選択され、Y2およびY5は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるY1、Y3、およびY4は、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NH2、CH2C(O)NMe2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるY1、Y3、およびY4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化２４】
R3は、C1〜4アルキル、CH2C(O)NH2、またはCH2C(O)NMe2であり、
リンカーL2は、CH2、C(CH3)2、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、NH、NR4、=N-、フェニル、単環式5員ヘテロアリール、単環式6員ヘテロアリール、-CH=CH-cis、-CH=CH-trans、NHC(O)NH、NR4C(O)NH、NHC(O)NR4、NR4C(O)NR4、OC(O)NH、NR4C(O)O、OC(O)NR4、およびNHC(O)Oからなる群から選択される単位を場合により含む1〜12単位の鎖であるが、ただし、L2は、C(O)NH、C(O)NR4、C(O)O、およびC(O)S単位を含まず、
5員ヘテロアリールは、イミダゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,2,3-チアゾール、1,3,4-チアゾール、および1,2,4-チアゾールからなる群から選択され、
6員ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、1,2,4-トリアジン、および1,3,5-トリアジンからなる群から選択され、
R4は、HおよびC1〜4アルキルからなる群から選択される]
の化合物の溶液を含む医薬組成物。
【請求項３３】
溶液は、約50mM〜約250mMの透過性イオン濃度を有する請求項32に記載の組成物。
【請求項３４】
約50mM〜約250mMの透過性イオン濃度を有する式I：
【化２５】
[式中、R1およびR2は、水素、メチル、アミン、およびC1〜4アルキルアミンからなる群から別々に選択され、
リンカーL1およびL3は、アミン、C1〜2アルキル、およびC1〜2アルキルアミンからなる群から別々に選択されるか、あるいは別々に存在せず、
芳香環A1およびA2は、下式からなる群から別々に選択され、
【化２６】
Z1〜Z4は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるZ1〜Z4は、C1〜4アルキル、CH2NH2、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NMe2、C(O)NH2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるZ1〜Z4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化２７】
Y1、Y3、およびY4は、CH、N、NH、S、およびOからなる群から別々に選択され、Y2およびY5は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるY1、Y3、およびY4は、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NH2、CH2C(O)NMe2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるY1、Y3、およびY4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化２８】
R3は、C1〜4アルキル、CH2C(O)NH2、またはCH2C(O)NMe2であり、
リンカーL2は、CH2、C(CH3)2、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、NH、NR4、=N-、フェニル、単環式5員ヘテロアリール、単環式6員ヘテロアリール、-CH=CH-cis、-CH=CH-trans、NHC(O)NH、NR4C(O)NH、NHC(O)NR4、NR4C(O)NR4、OC(O)NH、NR4C(O)O、OC(O)NR4、およびNHC(O)Oからなる群から選択される単位を場合により含む1〜12単位の鎖であるが、ただし、L2は、C(O)NH、C(O)NR4、C(O)O、およびC(O)S単位を含まず、
5員ヘテロアリールは、イミダゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,2,3-チアゾール、1,3,4-チアゾール、および1,2,4-チアゾールからなる群から選択され、
6員ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、1,2,4-トリアジン、および1,3,5-トリアジンからなる群から選択され、
R4は、HおよびC1〜4アルキルからなる群から選択される]
の化合物の溶液を含む医薬組成物。
【請求項３５】
組成物中の1種または複数の透過性イオンは、塩化物イオンおよび臭化物イオンからなる群から選択される請求項34に記載の組成物。
【請求項３６】
R1およびR2は、アミン基である請求項32または34に記載の組成物。
【請求項３７】
L2は、-CH2-、-C(CH3)2-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-CH=CH-cis、および-CH=CH-transからなる群から選択される単位を含む1〜12単位の鎖である請求項32または34に記載の組成物。
【請求項３８】
式Iの化合物は、ペンタミジン、プロパミジン、ヘキサミジン、ジブロモプロパミジン、
【化２９】
および
【化３０】
からなる群から選択される請求項32または34に記載の組成物。
【請求項３９】
式I：
【化３１】
[式中、R1およびR2は、水素、メチル、アミン、およびC1〜4アルキルアミンからなる群から別々に選択され、
リンカーL1およびL3は、アミン、C1〜2アルキル、およびC1〜2アルキルアミンからなる群から別々に選択されるか、あるいは別々に存在せず、
芳香環A1およびA2は、下式からなる群から別々に選択され、
【化３２】
Z1〜Z4は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるZ1〜Z4は、C1〜4アルキル、CH2NH2、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NMe2、C(O)NH2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるZ1〜Z4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化３３】
Y1、Y3、およびY4は、CH、N、NH、S、およびOからなる群から別々に選択され、Y2およびY5は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるY1、Y3、およびY4は、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NH2、CH2C(O)NMe2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるY1、Y3、およびY4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化３４】
R3は、C1〜4アルキル、CH2C(O)NH2、またはCH2C(O)NMe2であり、
リンカーL2は、CH2、C(CH3)2、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、NH、NR4、=N-、フェニル、単環式5員ヘテロアリール、単環式6員ヘテロアリール、-CH=CH-cis、-CH=CH-trans、NHC(O)NH、NR4C(O)NH、NHC(O)NR4、NR4C(O)NR4、OC(O)NH、NR4C(O)O、OC(O)NR4、およびNHC(O)Oからなる群から選択される単位を場合により含む1〜12単位の鎖であるが、ただし、L2は、C(O)NH、C(O)NR4、C(O)O、およびC(O)S単位を含まず、
5員ヘテロアリールは、イミダゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,2,3-チアゾール、1,3,4-チアゾール、および1,2,4-チアゾールからなる群から選択され、
6員ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、1,2,4-トリアジン、および1,3,5-トリアジンからなる群から選択され、
R4は、HおよびC1〜4アルキルからなる群から選択される]
の化合物を投与する方法であって、式Iの化合物を含むエアロゾルの吸入を提供することを含み、エアロゾルは、約2ミクロン〜約4ミクロンの平均粒径および約2ミクロン以下の粒径幾何学的標準偏差を有する方法。
【請求項４０】
式I：
【化３５】
[式中、R1およびR2は、水素、メチル、アミン、およびC1〜4アルキルアミンからなる群から別々に選択され、
リンカーL1およびL3は、アミン、C1〜2アルキル、およびC1〜2アルキルアミンからなる群から別々に選択されるか、あるいは別々に存在せず、
芳香環A1およびA2は、下式からなる群から別々に選択され、
【化３６】
Z1〜Z4は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるZ1〜Z4は、C1〜4アルキル、CH2NH2、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NMe2、C(O)NH2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるZ1〜Z4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化３７】
Y1、Y3、およびY4は、CH、N、NH、S、およびOからなる群から別々に選択され、Y2およびY5は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるY1、Y3、およびY4は、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NH2、CH2C(O)NMe2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるY1、Y3、およびY4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化３８】
R3は、C1〜4アルキル、CH2C(O)NH2、またはCH2C(O)NMe2であり、
リンカーL2は、CH2、C(CH3)2、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、NH、NR4、=N-、フェニル、単環式5員ヘテロアリール、単環式6員ヘテロアリール、-CH=CH-cis、-CH=CH-trans、NHC(O)NH、NR4C(O)NH、NHC(O)NR4、NR4C(O)NR4、OC(O)NH、NR4C(O)O、OC(O)NR4、およびNHC(O)Oからなる群から選択される単位を場合により含む1〜12単位の鎖であるが、ただし、L2は、C(O)NH、C(O)NR4、C(O)O、およびC(O)S単位を含まず、
5員ヘテロアリールは、イミダゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,2,3-チアゾール、1,3,4-チアゾール、および1,2,4-チアゾールからなる群から選択され、
6員ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、1,2,4-トリアジン、および1,3,5-トリアジンからなる群から選択され、
R4は、HおよびC1〜4アルキルからなる群から選択される]
の化合物を投与するためのシステムであって、
式Iの化合物の溶液を含む容器、および
前記容器に連結され、約2ミクロン〜約4ミクロンの平均粒径および約2ミクロン以下の粒径幾何学的標準偏差を有する前記溶液のエアロゾルを生じるようになされたネブライザを含むシステム。
【請求項４１】
R1およびR2は、アミン基である請求項1、6、8、14、または39に記載の方法。
【請求項４２】
L2は、-CH2-、-C(CH3)2-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-CH=CH-cis、および-CH=CH-transからなる群から選択される単位を含む1〜12単位の鎖である請求項1、6、8、14、または39に記載の方法。
【請求項４３】
式Iの化合物は、ペンタミジン、プロパミジン、ヘキサミジン、ジブロモプロパミジン、
【化３９】
および
【化４０】
からなる群から選択される請求項1、6または39に記載の方法。
【請求項４４】
式Iの化合物の有効排出ポンプ阻害濃度は、少なくとも約2時間は感染部位にとどまる請求項1、6、8、または14に記載の方法。
【請求項４５】
式Iの化合物の有効排出ポンプ阻害濃度は、少なくとも約4時間は感染部位にとどまる請求項1、6、8、または14に記載の方法。
【請求項４６】
式Iの化合物の有効排出ポンプ阻害濃度は、抗微生物薬が、その最高期間で存在する同じ時間に感染部位にある請求項1、6、12、または17に記載の方法。
【請求項４７】
式Iの化合物の有効排出ポンプ阻害濃度は、抗微生物薬が、その最高期間で存在する時間のうちの少なくとも約25%のあいだ感染部位にある請求項1、6、12、または17に記載の方法。
【請求項４８】
有効排出ポンプ阻害濃度は、抗微生物薬のAUC/MIC比を少なくとも約25%改善するのに十分である請求項1、6、12、または17に記載の方法。
【請求項４９】
有効排出ポンプ阻害濃度は、抗微生物薬のMIC以上の濃度が維持される時間(time-above-MIC)を少なくとも約25%改善するのに十分である請求項1、6、12、または17に記載の方法。
【請求項５０】
有効排出ポンプ阻害濃度は、治療効果をもたらすのに十分である請求項1、6、8、または14に記載の方法。
【請求項５１】
感染部位は、局在している請求項1、6、8、または14に記載の方法。
【請求項５２】
感染部位は、肺部位である請求項51に記載の方法。
【請求項５３】
細菌は、シュードモナス属である請求項52に記載の方法。
【請求項５４】
式Iの化合物は、エアロゾルとして投与される請求項52に記載の方法。
【請求項５５】
式Iの化合物は、少なくとも約15mgの呼吸に適した1日当たりの送達量を達成するように1回または複数回の投与で投与される請求項54に記載の方法。
【請求項５６】
式Iの化合物は、少なくとも約40mgの呼吸に適した1日当たりの送達量を達成するように1回または複数回の投与で投与される請求項54に記載の方法。
【請求項５７】
式Iの化合物は、少なくとも約60mgの呼吸に適した1日当たりの送達量を達成するように1回または複数回の投与で投与される請求項54に記載の方法。
【請求項５８】
前記投与ステップは、所定の比で前記抗微生物薬および式Iの化合物を投与することを含む請求項1、6、12、または17に記載の方法。
【請求項５９】
前記投与ステップは、別々の投与経路によって前記抗微生物薬および式Iの化合物を投与することを含む請求項1、6、12、または17に記載の方法。
【請求項６０】
前記抗微生物薬および式Iの化合物は、順次に投与される請求項1、6、12、または17に記載の方法。
【請求項６１】
前記抗微生物薬および式Iの化合物は、同時に投与される請求項1、6、12、または17に記載の方法。
【請求項６２】
前記抗微生物薬および式Iの化合物は、組み合わされ固定された剤形で投与される請求項1、6、12、または17に記載の方法。
【請求項６３】
前記抗微生物薬は、前記細菌における排出ポンプの基質である請求項1、6、12、または17に記載の方法。
【請求項６４】
抗微生物薬は、抗細菌薬である請求項1、6、12、または17に記載の方法。
【請求項６５】
抗微生物薬は、キノロンである請求項1、6、12、または17に記載の方法。
【請求項６６】
抗微生物薬は、フルオロキノロンである請求項65に記載の方法。
【請求項６７】
抗微生物薬は、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、シノキサシン、ゲミフロキサシン、およびノルフロキサシン、ロモフロキサシン(lomofloxacin)、ペフロキサシン、ガレノキサシン、シタフロキサシン、DX-619からなる群から選択される請求項66に記載の方法。
【請求項６８】
抗微生物薬は、アミノグリコシド、β-ラクタム、クメルマイシン、クロラムフェニカール(chloramphenical)、リポペプチド、グリコペプチド、グリシルサイクリン、ケトライド、マクロライド、オキサゾリドノン(oxazolidonone)、リファマイシン、ストレプトグラミン、およびテトラサイクリンからなる群から選択される請求項1、6、12、または17に記載の方法。
【請求項６９】
細菌は、グラム陰性菌である請求項1、6、11、または16に記載の方法。
【請求項７０】
細菌は、下記：
【表２】
からなる群より選択される請求項1、6、11、または16に記載の方法。
【請求項７１】
前記対象は、ヒトである請求項1、6、12、または17に記載の方法。
【請求項７２】
前記対象は、嚢胞性線維症のヒトである請求項1、6、12、または17に記載の方法。
【請求項７３】
前記対象は、肺炎、慢性閉塞性肺疾患、もしくは副鼻腔炎のヒト、または機械的に肺換気されているヒトである請求項1、6、12、または17に記載の方法。
【請求項７４】
細菌の排出ポンプ活性を阻害するための薬物の調製における式I：
【化４１】
[式中、R1およびR2は、水素、メチル、アミン、およびC1〜4アルキルアミンからなる群から別々に選択され、
リンカーL1およびL3は、アミン、C1〜2アルキル、およびC1〜2アルキルアミンからなる群から別々に選択されるか、あるいは別々に存在せず、
芳香環A1およびA2は、下式からなる群から別々に選択され、
【化４２】
Z1〜Z4は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるZ1〜Z4は、C1〜4アルキル、CH2NH2、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NMe2、C(O)NH2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるZ1〜Z4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化４３】
Y1、Y3、およびY4は、CH、N、NH、S、およびOからなる群から別々に選択され、Y2およびY5は、CおよびNからなる群から別々に選択されるが、ただし、芳香環の芳香族性は維持され、
CであるY1、Y3、およびY4は、ハロゲン、メトキシ、CH2C(O)NH2、CH2C(O)NMe2、C(O)NMe2、SO2Me、またはSO2NH2で場合により置換されており、
NであるY1、Y3、およびY4は、場合により四級化されて下式を形成し、
【化４４】
R3は、C1〜4アルキル、CH2C(O)NH2、またはCH2C(O)NMe2であり、
リンカーL2は、CH2、C(CH3)2、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、NH、NR4、=N-、フェニル、単環式5員ヘテロアリール、単環式6員ヘテロアリール、-CH=CH-cis、-CH=CH-trans、NHC(O)NH、NR4C(O)NH、NHC(O)NR4、NR4C(O)NR4、OC(O)NH、NR4C(O)O、OC(O)NR4、およびNHC(O)Oからなる群から選択される単位を場合により含む1〜12単位の鎖であるが、ただし、L2は、C(O)NH、C(O)NR4、C(O)O、およびC(O)S単位を含まず、
5員ヘテロアリールは、イミダゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,2,3-チアゾール、1,3,4-チアゾール、および1,2,4-チアゾールからなる群から選択され、
6員ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、1,2,4-トリアジン、および1,3,5-トリアジンからなる群から選択され、
R4は、HおよびC1〜4アルキルからなる群から選択される]
の化合物の使用。
【請求項７５】
薬物は、さらに、抗細菌薬治療を受ける患者への投与用である請求項74に記載の使用。
【請求項７６】
抗細菌薬治療は、抗細菌薬耐性細菌感染を治療するためである請求項75に記載の使用。
【請求項７７】
薬物は、さらに、抗細菌薬耐性の出現を抑制するためである請求項75に記載の使用。
【請求項７８】
薬物は、抗細菌薬をさらに含む請求項74に記載の使用。
【請求項７９】
R1およびR2は、アミン基である請求項74に記載の使用。
【請求項８０】
L2は、-CH2-、-C(CH3)2-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-CH=CH-cis、および-CH=CH-transからなる群から選択される単位を含む1〜12単位の鎖である請求項74に記載の使用。
【請求項８１】
式Iの化合物は、ペンタミジン、プロパミジン、ヘキサミジン、ジブロモプロパミジン、
【化４５】
および
【化４６】
からなる群から選択される請求項74に記載の使用。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１０Ｃ】
【図１０Ｄ】
【図１０Ｅ】
【図１０Ｆ】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１０Ｃ】
【図１０Ｄ】
【図１０Ｅ】
【図１０Ｆ】
【公表番号】特表２００８−５００９６５（Ｐ２００８−５００９６５Ａ）
【公表日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０４０９７（Ｐ２００７−５０４０９７）
【出願日】平成１７年３月１６日（２００５．３．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００８８７３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８９７３８
【国際公開日】平成１７年９月２９日（２００５．９．２９）
【出願人】（５０６３１３４２０）エムペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月１６日（２００５．３．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００８８７３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８９７３８
【国際公開日】平成１７年９月２９日（２００５．９．２９）
【出願人】（５０６３１３４２０）エムペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド (6)
【Ｆターム（参考）】
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