本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｍ及びＸは明細書の記載及び請求項で定義されたとおりである）の化合物、および薬学的に許容され得るその塩に関する。該化合物はＣＢ_１受容体の調節に関係する疾患の予防および／または治療に有用である。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピロールおよびイミダゾール誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、肥満およびその他の障害を処置するのに有用である。
【０００２】
特に本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化８】

【０００４】
｛式中、
Ｘは、Ｃ−Ｒ⁶またはＮであり；
Ｒ¹は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ²は、
低級アルキル〔非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシ、フッ素化低級アルキル、フッ素化低級アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、および５もしくは６員環飽和複素環（窒素および酸素から独立して選択されるヘテロ原子を１もしくは２個含む）からなる群から独立して選択される基１、２もしくは３個により置換されている〕、
フッ素化低級アルキル、
シクロアルキル（非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、フッ素化低級アルキルおよびフッ素化低級アルコキシからなる群から独立して選択される基１、２、３もしくは４個により置換されている）、
窒素および酸素から独立して選択されるへテロ原子を１または２個含む５または６員環飽和複素環（この複素環は、非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、オキソ、フッ素化低級アルキルおよびフッ素化低級アルコキシからなる群から独立して選択される基１、２もしくは３個により置換されている）、
ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イル（非置換であるか、または低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から独立して選択される基１、２もしくは３個により置換されているか、あるいはフェニル環と縮合している）、ならびに
４，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル（非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アシルオキシからなる群から独立して選択される基１、２もしくは３個により置換されている）
からなる群から選択され；
Ｒ³は、窒素または酸素から独立して選択されるへテロ原子を１または２個含む５または６員環飽和複素環（この複素環は、非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される基１、２もしくは３個により置換されているか、あるいはフェニル環と縮合している）であり；
Ｒ⁴は、フェニル（非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、およびハロゲン化低級アルコキシからなる群から独立して選択される基１、２もしくは３個により置換されている）であり；
Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、および低級アルコキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ⁶は、水素または低級アルキルであり；
ｍは、１または２である｝で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩に関する。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＣＢ₁受容体のモジュレーターである。
【０００５】
カンナビノイド受容体の２種の異なるサブタイプ（ＣＢ₁およびＣＢ₂）が単離されたが、両者はＧ蛋白質共役型受容体スーパーファミリーに属するものである。ＣＢ₁、ＣＢ_1AおよびＣＢ_1Bという選択的スプライシング型も記載されたが、検査した組織では低レベルしか発現されない（D. Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270(8)(1995)3726-31; E. Ryberg, H. K. Vu, N. Larsson, T. Groblewski, S. Hjorth, T. Elebring, S. Sjogren, P. J. Greasley, FEBS Lett. 579(2005)259-264）。ＣＢ₁受容体は、主に脳と、より少ない量で複数の末梢器官に局在するが、ＣＢ₂受容体は、主に末梢に分布し、主として脾臓および免疫系の細胞に局在する（S. Munro, K. L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365(1993)61-61）。それゆえ副作用を回避するためには、ＣＢ₁選択性化合物が望ましい。
【０００６】
Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール（Δ⁹−ＴＨＣ）は、インド大麻であるcannabis sativa（マリファナ）中の主たる精神活性化合物であり（Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc., 86(1964) 1646）、古くから医薬として用いられている（R. Mechoulam (Ed.) の"Cannabinoids as therapeutic Agents", 1986, pp. 1-20, CRC Press）。Δ⁹−ＴＨＣは、非選択的ＣＢ₁／₂受容体アゴニストであり、米国では、癌の化学療法による嘔吐（ＣＩＥ）を軽減し、食欲刺激によりＡＩＤＳ患者の体重減少を回復させるドロナビノール（Marinol（登録商標））として入手できる。英国では、Δ⁹−ＴＨＣの合成類似体であるNabolinone（LY-109514、Cesamet（登録商標））が、ＣＩＥに用いられている（R. G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11)(1997)539-545, E. M. Williamson, F. J. Evans, Drugs 60(6)(2000)1303-1314）。
【０００７】
アナンダミド（アラキドニルエタノールアミド）は、ＣＢ₁に対する内因性リガンド（アゴニスト）として同定された（R. G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6(8)(1999)635-664; W. A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R. G. Pertwee, L. A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992)1946-9）。アナンダミドおよび２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）は、シナプス前神経末端で、アデニレートシクラーゼおよび電位感受性Ｃａ²⁺チャネルを負に調節して、内向き整流性Ｋ⁺チャネルを活性化させ（V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience 21 (12)(1998)521-8）、それにより、神経伝達物質の放出および／または作用に影響を与えて、神経伝達物質の放出を減少させる（A. C. Porter, C. C. Felder, Parmacol. Ther., 90(1)(2001)45-60）。
【０００８】
Δ⁹−ＴＨＣとしてのアナンダミドは、ＣＢ₁受容体を介した機序により摂食量を増加させる。ＣＢ₁選択的アンタゴニストは、アナンダミドの投与に関連する摂食量増加を阻害し（C. M. Williams, T. C. Kirkham, Psychopharmacology 143(3)(1999)315-317; C. C. Felder, E. M. Briley, J. Axelrod, J. T. Simpson, K. Mackie, W. A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90(16)(1993)7656-60）、食欲を抑制して体重を減少させる（G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C. Lobina, R. Reali, G. L. Gessa, Life Sci. 63(8)(1998)L113-PL117）。
【０００９】
レプチンは、視床下部が栄養状態を感知し、摂食およびエネルギーバランスを調整する際の主たるシグナルである。ＣＢ₁受容体ノックアウトマウスは、一時的な食事制限により、野生型の同腹仔よりも少ない量を摂食するが、ＣＢ₁アンタゴニストＳＲ１４１７１６Ａは、野生型の摂食量を減少させ、ノックアウトマウスでは減少させない。その上、欠損レプチンシグナル伝達（defective leptin signaling）は、肥満db/dbおよびob/obマウスならびにZuckerラットにおけるエンドカンナビイドレベルの視床下部での上昇と小脳での非上昇に関連する。正常ラットおよびob/obマウスでの急性レプチン処置は、視床下部におけるアナンダミドおよび２−アラキドノイルグリセロールを減少させる。これらの結果から、視床下部におけるエンドカンナビノイドがＣＢ₁受容体を持続的に活性化して摂食量を維持し、レプチンにより調節される神経回路の一部を形成する可能性が示される（V. Di Marzo, S. K. Goparaju, L. Wang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G. I. Miura, R. D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410 (6830)822-825）。
【００１０】
少なくとも２種のＣＢ₁選択的アンタゴニスト／インバースアゴニスト（ＳＲ−１４１７１６およびＳＬＶ−３１９）は、現在、肥満の処置および／または禁煙の臨床試験を受けている。二重盲検プラセボ対照試験では、ＳＲ−１４１７１６が、一日あたり１０および２０ｍｇの用量で、プラセボと比較して有意に体重を減少させた（F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur, "Cannabinoid antagonists: From research tools to potential new drugs." Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting, Chicago, IL, United State, August 26-30, 2001）。ＳＲ−１４１７１６は、複数の第三相試験（ＲＩＯ−脂質、ＲＩＯ−欧州およびＲＩＯ−北米）で、体重、胴周を減少させ、代謝パラメータ（血漿ＨＤＬ、トリグリセリドおよびインスリン感受性）を改善した。加えて、ＳＲ−１４１７１６は、禁煙（ＳＴＲＡＴＵＳ−ＵＳ）の第三相試験において有効性を示した。ヒト用の医薬としての使用に適した薬物動態的および薬力学的性質を有する強力な低分子量ＣＢ₁モジュレータが、依然として求められている。
【００１１】
ＣＢ₁受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストとして提案された他の化合物は、６−ブロモプラバドリン（WIN54661; F. M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S. J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105 (1991) 295-6）または６−ヨードプラバドリン（AM630, K. Hosohata, R. M. Quock, R. M; Hosohata, T. H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W. R. Roeske, H. I. Yamamura, Life Sci. 61 (1997）115-118; R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis, Life Sci. 56 (23-24) (1995) 1949-55）のようなアミノアルキルインドール（AAI; M. Pacheco, S. R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S. J. Ward, J. Parmacol. Exp. Ther. 257(1) (1991) 170-183）である。ＷＯ９６０２２４８、ＵＳ５５９６１０６に開示されたアリールベンゾ［ｂ］チオフェンおよびベンゾ［ｂ］フラン（LY320135, C. C. Felder, K. E. Joyce, E. M. Briley, M. Glass, K. P. Mackie, K. J. Fahey, G. J. Cullinan, D. C. Hunden, D. W. Johnson, M. O. Chaney, G. A. Koppel, M. Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284(1) (1998) 291-7）、３−アルキル−（５，５−ジフェニル）イミダゾリジンジオン（M. Kanyonyo, S. J. Govaerts, E. Hermans, J. H. Poupaert, D. M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (15) (1999) 2233-2236）、および３−アルキル−５−アリールイミダゾリジンジオン（F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro. T. Happaerts, G. Bouchard, P. A. Carrupt, B. Testa, D. M. Lambert, J. Med. Chem. 45 (9) (2002) 1748-1756）は、ＣＢ₁受容体と拮抗するか、またはｈＣＢ₁受容体上でインバースアゴニストとして作用することで知られている。ＷＯ００１５６０９（ＦＲ２７８３２４６−Ａ１）、ＷＯ０１６４６３４（ＦＲ２８０５８１７−Ａ１）、ＷＯ０２２８３４６、ＷＯ０１６４６３２（ＦＲ２８０５８１８−Ａ１）、ＷＯ０１６４６３３（ＦＲ２８０５８１０−Ａ１）には、ＣＢ₁のアンタゴニストとしての置換された１−ビス（アリール）メチルアゼチジン誘導体が開示された。ＷＯ０１７０７００には、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体が、ＣＢ₁アンタゴニストとして記載されている。複数の特許に、架橋および非架橋の１，５−ジフェニル−３−ピラゾールカルボキシアミド誘導体が、ＣＢ₁アンタゴニスト／インバースアゴニストとして開示されている（ＷＯ０１３２６６３、ＷＯ００４６２０９、ＷＯ９７１９０６３、ＥＰ６５８５４６、ＥＰ６５６３５４、ＵＳ５６２４９４１、ＥＰ５７６３５７、ＵＳ３９４０４１８）。
【００１２】
本発明の目的は、選択的で直接作用するＣＢ₁受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスを提供することである。そのようなアンタゴニスト／インバースアゴニストは、医学療法に（特に、ＣＢ₁受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防に）有用である。
【００１３】
他に断りがなければ、以下の定義は、本明細書において本発明を記載するのに用いた様々な用語の意義および範囲を例示および定義するために示している。
【００１４】
本明細書において、用語「低級」は、炭素原子１〜８個、好ましくは１〜４個からなる基を意味するために用いている。
【００１５】
単独かまたは他の基と一緒に用いられる用語「アルキル」は、炭素原子が１〜２０個、好ましくは１〜１６個、より好ましくは１〜１０個の、分枝鎖または直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００１６】
単独かまたは他の基と一緒に用いられる用語「低級アルキル」は、炭素原子が１〜８個、好ましくは１〜４個の、分枝鎖または直鎖一価アルキル基を指す。この用語は、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどの基によって例示される。
【００１７】
用語「アルコキシ」は、基：Ｒ′−Ｏ−（式中、Ｒ′は、アルキルである）を指す。用語「低級アルコキシ」は、Ｒ′が低級アルキルである、基：Ｒ′−Ｏ−を指す。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシおよびヘキシルオキシであり、メトキシが特に好ましい。
【００１８】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指し、好ましくは塩素およびフッ素を指す。
【００１９】
用語「低級アルキルアミノ」は、基：Ｒ′−ＮＨ−（式中、Ｒ′は、低級アルキルである）を指す。
【００２０】
用語「ハロゲン化低級アルキル」は、低級アルキル基の水素の少なくとも１個が、ハロゲン原子（好ましくは、フルオロまたはクロロ）に置き換わった低級アルキル基を指す。中でも、好ましいハロゲン化低級アルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルおよびクロロメチルであり、トリフルオロメチルが特に好ましい。用語「フッ素化低級アルキル」は、低級アルキル基の水素の少なくとも１個がフルオロに置き換わった低級アルキル基を指す。中でも、好ましいフッ素化低級アルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルおよびペンタフルオロエチルであり、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルが特に好ましい。
【００２１】
用語「ハロゲン化低級アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素の少なくとも１個がハロゲン（好ましくは、フッ素または塩素）に置き換わった低級アルコキシ基を指す。中でも、好ましいハロゲン化低級アルコキシは、トリフルオロメトシキ、ジフルオロメトシキおよびフルオロメトシキなどのフッ素化低級アルコキシ基であり、トリフルオロメトシキが特に好ましい。用語「フッ素化低級アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素の少なくとも１個がフルオロに置き換わった低級アルコキシ基を指す。中でも、好ましいフッ素化低級アルコキシ基は、トリフルオロメトシキ、ジフルオロメトシキおよびフルオロメトシキであり、トリフルオロメトシキが特に好ましい。
【００２２】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子が３〜８個、好ましくは３〜５個の一価炭素環基を指す。この用語は、更に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの基により例示され、シクロヘキシルが特に好ましい。
【００２３】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、式Ｉで示される化合物の、無機酸または有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との塩を包含し、生きた有機体に対し非毒性である。酸との好ましい塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、およびメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。
【００２４】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００２５】
【化９】

【００２６】
｛式中、
Ｘは、Ｃ−Ｒ⁶またはＮであり；
Ｒ¹は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ²は、
低級アルキル〔非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシ、フッ素化低級アルキル、フッ素化低級アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、および５もしくは６員環飽和複素環（窒素および酸素から独立して選択されるヘテロ原子を１もしくは２個含む）からなる群から独立して選択される基１、２もしくは３個により置換されている〕、
フッ素化低級アルキル、
シクロアルキル（非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、フッ素化低級アルキルおよびフッ素化低級アルコキシからなる群から独立して選択される基１、２、３もしくは４個により置換されている）、
窒素および酸素から独立して選択されるへテロ原子を１または２個含む５または６員環飽和複素環（この複素環は、非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、オキソ、フッ素化低級アルキルおよびフッ素化低級アルコキシからなる群から独立して選択される基１、２もしくは３個により置換されている）、
ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イル（非置換であるか、または低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から独立して選択される基１、２もしくは３個により置換されているか、あるいはフェニル環と縮合している）、ならびに
４，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル（非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アシルオキシからなる群から独立して選択される基１、２もしくは３個により置換されている）
からなる群から選択され；
Ｒ³は、窒素または酸素から独立して選択されるへテロ原子を１または２個含む５または６員環飽和複素環（この複素環は、非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される基１、２もしくは３個により置換されているか、あるいはフェニル環と縮合している）であり；
Ｒ⁴は、フェニル（非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、およびハロゲン化低級アルコキシからなる群から独立して選択される基１、２もしくは３個により置換されている）であり；
Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、および低級アルコキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ⁶は、水素または低級アルキルであり；
ｍは、１または２である｝で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩に関する。
【００２７】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ¹が水素または低級アルキルである、先に定義した式Ｉで示される化合物に関する。
【００２８】
好ましい低級アルキル残基：Ｒ¹は、メチルおよびエチルであり、メチルが特に好ましい。最も好ましくは、Ｒ¹は、水素である。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ²が、
低級アルキル〔非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシ、フッ素化低級アルキル、フッ素化低級アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、および５もしくは６員環飽和複素環（窒素および酸素から独立して選択されるヘテロ原子を１もしくは２個含む）からなる群から独立して選択される基１、２もしくは３個により置換されている〕、
フッ素化低級アルキル、
シクロアルキル（非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、フッ素化低級アルキルおよびフッ素化低級アルコキシからなる群から独立して選択される基１、２、３もしくは４個により置換されている）、
窒素および酸素から独立して選択されるへテロ原子を１または２個含む５または６員環飽和複素環（この複素環は、非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、オキソ、フッ素化低級アルキルおよびフッ素化低級アルコキシからなる群から独立して選択される基１、２もしくは３個により置換されている）、
ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イル（非置換であるか、または低級アルキル、ヒドロキシもしくは低級アルコキシからなる群から独立して選択される基１、２もしくは３個により置換されているか、あるいはフェニル環と縮合している）、ならびに
４，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル（非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アシルオキシから独立して選択される基１、２もしくは３個により置換されている）
からなる群から選択される、先に定義した式Ｉで示される化合物に関する。
【００３０】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ²が、低級アルキル〔非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシ、フッ素化低級アルキル、フッ素化低級アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、および５もしくは６員環飽和複素環（窒素および酸素から独立して選択されるヘテロ原子を１もしくは２個含む）からなる群から独立して選択される基１、２もしくは３個により置換されている〕である、式Ｉで示される化合物に関する。
【００３１】
好ましい低級アルキル残基：Ｒ²は、炭素原子が１〜８個、好ましくは３〜５個の分枝鎖または直鎖アルキル残基であり、例えば、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチルおよび２−エチルヘキシルである。最も好ましい低級アルキル残基：Ｒ²は、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチルおよびｎ−ペンチルであり、ｎ−ブチルが特に好ましい。
【００３２】
更なる実施形態において、本発明は、Ｒ²がフッ素化低級アルキルである、式Ｉで示される化合物に関する。好ましいフッ素化低級アルキル基は、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルである。
【００３３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ²が、炭素原子を３〜７個含むシクロアルキル基（これは、非置換であるか、または低級アルキルもしくはヒドロキシから独立して選択される基１、２もしくは３個により置換されていてもよい）である、式Ｉで示される化合物に関する。
【００３４】
好ましいシクロアルキル残基：Ｒ²は、炭素原子を３〜７個含むシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル）であり、これは低級アルキルまたはヒドロキシから独立して選択される基１、２または３個により場合により置換されていてもよい。最も好ましい非置換のシクロアルキル残基：Ｒ²は、非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり、シクロヘキシルが特に好ましい。最も好ましい置換されたシクロアルキル残基：Ｒ²は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり、２−ヒドロキシシクロヘキシルが特に好ましい。
【００３５】
更に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ²が、窒素および酸素から独立して選択されるへテロ原子を１または２個含む５または６員環複素環（この複素環は、非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、オキソ、フッ素化低級アルキルもしくはフッ素化低級アルコキシから独立して選択される基１、２もしくは３個により置換されている）である、本発明の式Ｉで示される化合物に関する。
【００３６】
複素環：Ｒ²の例は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびイソオキサゾリジニルであり、先に定義したとおり場合により置換されている。好ましくは、複素環：Ｒ²は、非置換であるか、または低級アルキル（例えばメチル）またはオキソにより置換されている。最も好ましくは、Ｒ²は、ピペリジニルである。
【００３７】
更なる実施形態において、本発明は、Ｒ²が、
ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イル（非置換であるか、または低級アルキル、ヒドロキシもしくは低級アルコキシから独立して選択される基１、２もしくは３個により置換されているか、あるいはフェニル環と縮合している）、あるいは
４，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル（非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アシルオキシにより置換されている）
である、式Ｉで示される化合物に関する。
【００３８】
より好ましくは、Ｒ²は、以下の基：
【００３９】
【化１０】

【００４０】
から選択される。
【００４１】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ³が、酸素原子を１または２個含む５または６員環飽和複素環（この複素環は、非置換であるか、または低級アルキル基１、２もしくは３個により置換されているか、あるいはフェニル基と縮合している）である、式Ｉで示される化合物に関する。
【００４２】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ³が、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、２−メチルテトラヒドロフラニル、２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イル、［１，４］−ジオキサン−２−イル、および１−クロマン−２−イルからなる群から選択される、式Ｉで示される化合物に関する。
【００４３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ³が、ピロリジン環（非置換であるか、または低級アルキルもしくはアルコキシカルボニルにより置換されている）である、式Ｉで示される化合物に関する。
【００４４】
更なる実施形態において、本発明は、Ｒ⁴が、フェニル（ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、およびハロゲン化低級アルコキシからなる群から独立して選択される基１、２もしくは３個により置換されている）である、式Ｉで示される化合物に関する。
【００４５】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ⁵が低級アルキルである式Ｉで示される化合物に関し、Ｒ⁵がメチルまたはエチルである式Ｉで示されるそれらの化合物が好ましく、Ｒ⁵がメチルである式Ｉで示されるそれらの化合物が特に好ましい。
【００４６】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉで示される化合物は、ＸがＣ−Ｒ⁶であり、そしてＲ⁶が水素または低級アルキルであるそれらのものである。好ましくは、Ｒ⁶は水素である。
【００４７】
別の実施形態において、本発明は、Ｘが、・・・、式Ｉで示される化合物に関する。
【００４８】
記号：ｍは、０または１であり、より好ましくは、ｍは１である。
【００４９】
一般式Ｉで示される好ましい化合物は、以下の化合物：
５−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
５−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−フェニル）−１−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
２−（２−エトキシ−フェニル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
２−メチル−１−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
（rac）−１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−２−メチル−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
（rac）−１−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−２−メチル−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−アミド、
２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２，２，３ ，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−アミド、
２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
（rac）−１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
１−（Ｒ）−１−クロマン−２−イルメチル−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
２−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−シクロヘキシルカルバモイル−２−メチル−ピロール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
１−（rac）−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
（rac）−５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
（rac）−５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（rac）−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（rac）−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ！−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド；トリフルオロ−酢酸を含む化合物、
（Ｒ）−２−［５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−シクロヘキシルカルバモイル−２−メチル−ピロール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（Ｒ）−２−［５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−２−メチル−ピロール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド；トリフルオロ−酢酸を含む化合物、
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イルアミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピル）−アミド、
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１Ｓ，６Ｒ）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イルアミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ］−メチル−プロピル）−アミド、
（Ｒ）−２−［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−シクロヘキシルカルバモイル−２−メチル−ピロール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（Ｓ）−２−［５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−シクロヘキシルカルバモイル−２−メチル−ピロール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−メトキシ−４，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド、
酢酸３−（｛５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルエステル、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−メトキシ−２−フェニル−エチル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド、
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド、
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−（（Ｓ）−２−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メトキシメチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、および薬学的に許容され得るそれらの塩である。
【００５０】
特に好ましいのは、
５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
からなる群から選択される化合物、および薬学的に許容され得るそれらの塩である。
【００５１】
本発明は、
（ａ）ＸがＣ−Ｒ⁶である場合には、式Ａ：
【００５２】
【化１１】

【００５３】
（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵およびｍは、先に定義したとおりである）で示されるエナミンを、式Ｂ：
【００５４】
【化１２】

【００５５】
（式中、Ｒ⁴およびＲ⁶は、先に定義したとおりである）で示されるα−ブロモケトンと反応させること；または
（ｂ）ＸがＮである場合には、式Ｆ：
【００５６】
【化１３】

【００５７】
（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵は、請求項１に定義したとおりである）で示されるイミダゾールを、式Ｇ：
【００５８】
【化１４】

【００５９】
（式中、Ｒ³およびｍは、先に定義したとおりである）で示される臭化アルキルでアルキル化すること；または
（ｃ）ＸがＣである場合には、式Ｎ：
【００６０】
【化１５】

【００６１】
（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびｍは、先に定義したとおりである）で示されるカルボン酸を、式Ｊ：
【００６２】
【化１６】

【００６３】
（式中、Ｒ¹およびＲ²は、先に定義したとおりである）で示されるアミンと反応させること、を含み、
所望なら、得られた式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得るその塩に変換することを含む、先に定義した式Ｉで示される化合物の製造方法にも関する。
【００６４】
式（Ｉ）で示される化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、または類似の方法により製造してもよい。各反応ステップの適切な反応条件は、当業者に公知である。出発原料は、市販されているか、あるいは以下もしくは実施例に示す方法、または当該技術分野で公知の方法により製造してもよい。
【００６５】
当該技術分野で公知の方法により、式Ａで示されるエナミンを式Ｂで示されるα−ブロモケトンと反応させることにより、Ｒ¹〜Ｒ⁶およびｍが先に定義したとおりで、ＸがＣ−Ｒ⁶である、式Ｉａを有する式Ｉで示される化合物を製造してもよい（スキーム１）。例えばその反応は、ヒンダード塩基（hindered base）（例えば、２，６−ジ−tert−ブチルピリジンまたは２，６−ルチジン）の存在下、不活性溶媒（例えばＤＭＦ）中で実施してもよい。
【００６６】
【化１７】

【００６７】
当該技術分野で公知の方法により、式Ｃで示されるβ−ケトアミドおよび式Ｄで示されるアミンから、式Ａで示されるエナミンを製造してもよい（スキーム２）。例えば、式Ｃで示されるβ−ケトアミドを、ヒンダード塩基（例えば２，６−ジ−tert−ブチルピリジン）の存在下、適切な不活性溶媒（例えばＤＭＦ）中で式Ｄで示されるアミンと反応させて、式Ａで示されるエナミンを生成させてもよい。
【００６８】
【化１８】

【００６９】
式Ｃで示されるβ−ケトアミドは、商業的な供給業者から購入するか、または当該技術分野で公知の方法により製造してもよい。例えば、式Ｅで示されるアミンを不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中でジケテンと反応させることにより、Ｒ⁵がメチルである式Ｃで示されるβ−ケトアミンを製造してもよい（スキーム３）。
【００７０】
【化１９】

【００７１】
式ＢおよびＤで示される化合物は、文献から公知であるか、または商業的な供給業者から購入することができ、または当該技術分野で公知の方法により合成することができる。
【００７２】
当該技術分野で公知の方法により、式Ｆで示されるイミダゾールをアルキル化することにより、Ｒ¹〜Ｒ⁶およびｍが先に定義したとおりで、ＸがＮである、式Ｉｂを有する式Ｉで示される化合物を製造してもよい（スキーム４）。例えば、式Ｆで示されるイミダゾールを、不活性溶媒（例えばアセトニトリル）中で塩基（例えばtert−酪酸カリウム）の存在下、式Ｇで示される臭化アルキルと反応させてもよい。
【００７３】
【化２０】

【００７４】
式Ｈで示される化合物を、当該技術分野で公知の方法により、式Ｊで示される適切なアミンとカップリングさせてもよい（スキーム５）。塩基（例えばヒューニッヒ塩基）および活性化剤（例えば、ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）の存在下、適切な不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ピリジンまたはＴＨＦ）中でその反応を実施して、式Ｆで示される対応するアミドを生成させてもよい。
【００７５】
【化２１】

【００７６】
当該技術分野で公知の方法により式Ｋで示される化合物を加水分解することにより、式Ｈで示される化合物を得てもよい（スキーム６）。例えば、塩基（例えば水酸化ナトリウム）の存在下、極性溶媒（例えばエタノール）中でその反応を進行させてもよい。
【００７７】
【化２２】

【００７８】
当該技術分野で公知の方法により、式Ｌで示される２−オキシイミノアセトアセタートを式Ｍで示される適切なアミンと反応させることにより、式Ｋで示されるイミダゾールを製造してもよい（スキーム７）。例えば、高温の極性溶媒（例えばアセトニトリル）中で、その反応を進行させてもよい。
【００７９】
【化２３】

【００８０】
式Ｇ、Ｊ、ＬおよびＭで示される化合物は、文献から公知であるか、または商業的な供給業者から購入することができ、または当該技術分野で公知の方法により合成することができる。
【００８１】
あるいは、当該技術分野で公知の方法により、式Ｊで示される適切なアミンとカップリングさせることにより、Ｒ¹〜Ｒ⁶およびｍが先に定義したとおりで、ＸがＣ−Ｒ⁶である、式Ｉａを有する式Ｉで示される化合物を、式Ｎで示される化合物から製造してもよい（スキーム８）。塩基（例えばヒューニッヒ塩基）および活性化剤（例えば、ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）の存在下、適切な不活性溶媒（例えばＤＭＦ、ジクロロメタン、ピリジンまたはＴＨＦ）中でその反応を実施して、式Ｉａで示される対応するアミドを生成させてもよい。
【００８２】
【化２４】

【００８３】
当該技術分野で公知の方法により式Ｏで示される化合物を加水分解することにより、式Ｎで示される化合物を得てもよい（スキーム９）。例えば、塩基（例えば水酸化ナトリウム）の存在下、極性溶媒（例えばエタノール）中でその反応を進行させてもよい。
【００８４】
【化２５】

【００８５】
式Ｏ（式中、Ｒ′、ｎ）で示される化合物を、スキーム１０に例示した当該技術分野で公知の方法により製造する。例えばそれらは、式Ｑで示されるアミンまたはアニリンを式Ｐで示される１，４−ジケトンと縮合させることにより製造してもよい。
【００８６】
式Ｑで示されるアミンまたはアニリンは、文献から公知であるか、または商業的な供給業者から購入することができ、または当該技術分野で公知の方法により合成することができる。
【００８７】
【化２６】

【００８８】
式Ｐで示されるジケトンは、文献から公知の方法により製造してもよい。例えばそれらは、式Ｒで示されるケトエステルを式Ｓで示されるブロモケトンと反応させることにより製造してもよい（スキーム１１）。
【００８９】
【化２７】

【００９０】
式Ｒ（式中、Ｒ′はメチルまたはエチルである）で示されるケトエステルは、文献から公知であるか、または商業的な供給業者から購入することができ、または当該技術分野で公知の方法により合成することができる。
【００９１】
式Ｓで示されるブロモケトンは、文献から公知であるか、または商業的な供給業者から購入することができ、または当該技術分野で公知の方法により合成することができる。例えばそれらは、例えば臭素またはＣｕＢｒ₂を用いた臭素化法により、式Ｖで示される対応するケトンから合成することができる。
【００９２】
式Ｖで示されるケトンは、文献から公知であるか、または商業的な供給業者から購入することができ、または当該技術分野で公知の方法により合成することができる。例えば、式Ｖで示されるケトンは、式Ｖで示されるWeinrebアミドを介して対応する式Ｔで示されるカルボン酸またはハロゲン化アシルから２段階で製造してもよい。
【００９３】
式Ｔで示されるカルボン酸は、文献から公知であるか、または商業的な供給業者から購入することができ、または当該技術分野で公知の方法により合成することができる。
【００９４】
【化２８】

【００９５】
本発明は、更に、先に定義した方法により製造される、先に定義した式Ｉで示される化合物に関する。
【００９６】
式Ｉで示される数種の化合物は、不斉中心を有していてもよく、それゆえ、１種を超える立体異性体が存在する可能性がある。つまり本発明は、１種以上の不斉中心での実質的に純粋な異性形態、ならびにそのラセミ混合物などの混合物にも関する。そのような異性体は、例えばキラル中間体を用いて、不斉合成により製造してもよく、または混合物を従来の方法、例えば、クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離液によるクロマトグラフィー）により、もしくは可溶化剤の使用により分割してもよい。
【００９７】
本発明の一般式Ｉで示される化合物の官能基を誘導体化して、インビボで親化合物に戻り得る誘導体を得ることが適切であろう。
【００９８】
先に記載したとおり、式Ｉで示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩を、ＣＢ₁受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の医薬として使用してもよい。
【００９９】
それゆえ本発明は、先に定義した化合物、ならびに薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物にも関する。
【０１００】
更に本発明は、治療活性物質（特に、ＣＢ₁受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の治療活性物質）として使用される、先に定義した化合物に関する。
【０１０１】
別の実施形態において、本発明は、先に定義した化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、ＣＢ₁受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防の方法に関する。
【０１０２】
更に本発明は、ＣＢ₁受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の、先に定義した化合物の使用に関する。
【０１０３】
加えて本発明は、ＣＢ₁受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の医薬を製造するための、先に定義した化合物の使用に関する。そのような医薬は、先に定義した化合物を含む。
【０１０４】
この文脈において、表現「ＣＢ₁受容体の調節に関連する疾患」は、ＣＢ₁受容体調節により治療および／または予防され得る疾患を意味する。そのような疾患としては、非限定的に、精神障害、特に、不安、精神病、精神分裂病、うつ病、向精神薬の濫用（例えば、アルコール依存およびニコチン依存などの物質の濫用および／または依存のため）、ニューロパシー、多発性硬化症、偏頭痛、ストレス、てんかん、ジスキネジー、パーキンソン病、健忘症、認知障害、記憶欠損、老人性痴呆、アルツハイマー病、摂食障害、肥満、II型糖尿病もしくは非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、胃腸疾患、嘔吐、下痢、泌尿器障害、心臓血管障害、不妊症、炎症、感染、癌、神経炎症、特にアテローム硬化症またはギラン・バレー症候群、ウイルス性脳炎、脳血管の事象、および頭部外傷が挙げられる。
【０１０５】
好ましい態様において、表現「ＣＢ₁受容体の調節に関連する疾患」は、摂食障害、肥満、II型糖尿病または非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、神経炎症、下痢、アルコール依存およびニコチン依存などの物質の濫用および／または依存に関する。より好ましい態様において、前記用語は、摂食障害、肥満、II型糖尿病または非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、アルコール依存およびニコチン依存などの物質の濫用および／または依存に関し、肥満が特に好ましい。
【０１０６】
更に好ましい目的は、治療上効果的な量の式Ｉで示される化合物を、治療上効果的な量の、肥満または摂食障害の処置用の他の薬物と配合または結合させて投与することで、それらが一緒になって効果的緩和を付与することを含む、肥満および肥満関連の障害の治療または予防のための方法を提供することである。適切な他の薬物としては、非限定的に、食欲抑制剤、リパーゼ阻害剤および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）が挙げられる。上記薬剤の配合または結合は、別投与、連続投与または同時投与を包含してもよい。
【０１０７】
好ましいリパーゼ阻害剤は、テトラヒドロリプスタチンである。
【０１０８】
本発明の化合物と組み合わされて使用される適切な食欲抑制剤としては、非限定的に、アミノレクス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレクス、クロホレクス、クロミノレクス、クロルテルミン、シクレキセドリン（cyclexedrine）、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン（diphemethoxidine）、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレクス、フェンプロポレクス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレクス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルシュードエフェドリン、ペントレクス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクスおよびシブトラミン、ならびに薬学的に許容され得るそれらの塩が挙げられる。
【０１０９】
最も好ましい食欲抑制剤は、シブトラミンおよびフェンテルミンである。
【０１１０】
本発明の化合物と組み合わされて使用される適切な選択的セロトニン再取り込み阻害剤としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン、ならびに薬学的に許容され得るそれらの塩が挙げられる。
【０１１１】
更に好ましい目的は、治療上効果的な量の式Ｉで示される化合物を、治療上効果的な量のリパーゼ阻害剤と配合または結合させて投与することを含む、ヒトにおけるII型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療または予防の方法を提供することであり、特に、ここでのリパーゼ阻害剤は、オルリスタットである。同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物およびリパーゼ阻害剤（特に、テトラヒドロリプスタチン）の同時投与、別投与または連続投与のための上記の方法である。
【０１１２】
更に好ましい目的は、治療上効果的な量の式Ｉで示される化合物を、１）ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどのＰＰＡＲγアゴニスト；２）メトホルミンなどのビグアニド；３）グリベンクラミドなどのスルホニル尿素；４）ＧＷ−２３３１などのＰＰＡＲα／γアゴニスト；５）ＬＡＦ−２３７（Vildagliptin）またはＭＫ−０４３１などのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；６）例えばＷＯ００／５８２９３Ａ１などに開示された化合物などのグルコキナーゼ活性剤、からなる群から選択される治療上効果的な量の抗糖尿病剤と配合または結合させて投与することを含む、ヒトにおけるII型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療または予防の方法を提供することである。同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物および治療上効果的な量の抗糖尿病剤、例えば、１）ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどのＰＰＡＲγアゴニスト；２）メトホルミンなどのビグアニド；３）グリベンクラミドなどのスルホニル尿素；４）ＧＷ−２３３１などのＰＰＡＲα／γアゴニスト；５）ＬＡＦ−２３７（Vildagliptin）またはＭＫ−０４３１などのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；６）例えばＷＯ００／５８２９３Ａ１などに開示された化合物などのグルコキナーゼ活性化剤、の同時投与、別投与または連続投与のための上記の方法である。
【０１１３】
更に好ましい目的は、治療上効果的な量の式Ｉで示される化合物を、治療上効果的な量の脂質低下剤、例えば、１）クロレスチラミンなどの胆汁酸封鎖剤；２）アトルバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤；３）エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤；４）トルセトラピブ、ＪＴＴ７０５などのＣＥＴＰ阻害剤；５）ベクロフィブレート（beclofibrate）、フェノフィブレートなどのＰＰＡＲαアゴニスト；６）ナイアシンなどのリポ蛋白質合成阻害剤；および７）ナイアシン受容体アゴニストと、配合または結合させて投与することを含む、ヒトにおける脂質代謝異常の治療または予防の方法を提供することである。同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物および治療上効果的な量の脂質低下剤、例えば、１）クロレスチラミンなどの胆汁酸封鎖剤；２）アトルバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤；３）エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤；４）トルセトラピブ、ＪＴＴ７０５などのＣＥＴＰ阻害剤；５）ベクロフィブレート、フェノフィブレートなどのＰＰＡＲαアゴニスト；６）ナイアシンなどのリポ蛋白質合成阻害剤；および７）ナイアシン受容体アゴニスト、の同時投与、別投与または連続投与のための上記の方法である。
【０１１４】
本発明の化合物の更なる生物活性の実証を、当該技術分野で周知のインビトロアッセイ、エクスビボアッセイ、およびインビボアッセイにより実行してもよい。例えば、肥満関連の障害（例えば、糖尿病、Ｘ症候群またはアテローム硬化性疾患など）、および関連の障害（例えば、高トリグリセリド血症および高コレステロール血症）の処置に対する医薬剤の有効性を実証するために、以下のアッセイを用いてもよい。
【０１１５】
血糖値を測定する方法
db/dbマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから得る）を、採血して（眼または尾静脈から）、同等の平均血糖値により群分けする。それらに、試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与する（薬学的に許容され得る担体中での胃管栄養法による）。この時点で、動物の眼または尾静脈から再度、採血し、血糖値を測定する。
【０１１６】
トリグリセリド値を測定する方法
hApoAlマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから得る）を、採血して（眼または尾静脈から）、同等の平均血清トリグリセリド値により群分けする。それらに、試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与する（薬学的に許容され得る担体中での胃管栄養法による）。その後、動物の眼または尾静脈から再度、採血し、血清トリグリセリド値を測定する。
【０１１７】
ＨＤＬ−コレステロールレベルを測定する方法
血漿ＨＤＬ−コレステロール値を測定するために、hApoA1マウスを採血して、同等の平均血漿ＨＤＬ−コレステロール値により群分けする。マウスに担体または試験化合物を１日１回７〜１４日間経口投与し、その後、翌日に採血する。血漿のＨＤＬ−コレステロールを分析する。
【０１１８】
加えて、本発明の化合物のＣＮＳ活性を実証するために、以下のインビボアッセイを利用してもよい。
【０１１９】
タスク学習および空間記憶を試験する方法
モーリス水迷路をルーチンに用いて、タスク学習および空間記憶を評価する（Jaspers et al., Neurosci. Lett. 117:149-153, 1990; Morris, J. Neurosci. Methods 11: 47-60, 1984）。このアッセイでは、動物を４分区間に分割した水プールに入れる。一つのプラットフォームが、４分区間の一つに隠されている。動物を水プールに入れて、所定の時間内に隠されたプラットフォームの位置を予測させる。数回の訓練試験の間に、動物はプラットフォームの位置およびプールからの逃避手段を学習する。動物はこのタスクで複数回の試験を受ける。泳いだ全距離、プラットフォームを探し当てた試行回数、プラットフォームを見つけるのにかかった時間、および遊泳経路を、動物毎に記録する。隠されたプラットフォームを見つけるのに必要な時間の長さ、または試行回数により、動物の学習能力を測定する。習得後に、所定の遅延時間でプラットフォームを見つけた試行の数またはかかった時間により、記憶の欠損または改善を測定する。習得期間の間、プラットフォームが存在する４分区間を動物が横切った回数により、学習および記憶を測定してもよい。
【０１２０】
薬物依存を試験する方法
動物における自己投与は、ヒトにおける化合物の濫用可能性の予測因子となる。この手順の改良法を利用して、濫用可能性を有する薬物の増強性を予防または遮断する化合物を同定してもよい。薬物の自己投与を絶つ化合物により、薬物濫用または依存を予防してもよい（Ranaldi et al., Psychopharmacol. 161: 442-448, 2002; Campbell et al., Exp. Clin. Psychopharmacol. 8: 312-25, 2000）。自己投与試験では、動物を活性および不活性の両方のレバーを含む操作チャンバーに入れる。活性レバーでの各応答により、試験化合物または自己投与で知られる薬物のいずれかが注入される。不活性レバーが押されても何も効果がないが、記録はされる。その後、１日１回のセッションで薬物に接触することにより、一定時間をかけて化合物／薬物を自己投与することを動物に訓練する。チャンバーの屋内灯の光が、セッション開始および化合物／薬物利用のシグナルとなる。セッションが終了したら、屋内灯を消す。最初は、活性レバーを押す毎に、薬物注入が起こる。レバー押し行動が確立されると、押して薬物を注入させる回数が増加する。安定した化合物／薬物自己投与が得られた後、薬物増強行動に対する第２の化合物の影響を評価してもよい。セッションの前にこの第２の化合物を投与すると、自己投与行動が増強もしくは消失するか、または変化を起こさない可能性がある。
【０１２１】
以下の試験は、式Ｉで示される化合物の活性を測定するために実施した。
【０１２２】
Semliki Forest Virusシステムを放射線リガンドの［³Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と共に用い、ヒトカンナビスＣＢ₁受容体を一時的にトランスフェクトしたヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の膜調製物を利用して、カンナビノイドＣＢ₁受容体に関する本発明の化合物の親和力を測定した。新たに調製した細胞膜調製物に、本発明の化合物を添加するかまたは添加せずに、［³Ｈ］−リガンドと共にインキュベートした後、結合したリガンドと遊離リガンドとを、ガラス繊維でのろ過により分離した。フィルタ上の放射線活性を、液体シンチレーションカウンタにより測定した。
【０１２３】
Semliki Forest Virusシステムを放射線リガンドの［³Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と共に用い、ヒトカンナビスＣＢ₂受容体を一時的にトランスフェクトしたヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の膜調製物を利用して、カンナビノイドＣＢ₂受容体に関する本発明の化合物の親和力を測定した。新たに調製した細胞膜調製物に、本発明の化合物を添加するかまたは添加せずに、［³Ｈ］−リガンドと共にインキュベートした後、結合したリガンドと遊離リガンドとを、ガラス繊維でのろ過により分離した。フィルタ上の放射線活性を、液体シンチレーションカウンタにより測定した。
【０１２４】
ヒトカンナビノイドＣＢ₁受容体が安定して発現しているＣＨＯ細胞を用いた機能試験により、本発明の化合物のカンナビノイドＣＢ₁拮抗活性を測定した（M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 278(1996) 871参照）。細胞系におけるヒトカンナビノイド受容体の安定した発現は、最初、Nature 1990, 346, 561-564 (ＣＢ₁)およびNature 1993, 365, 61-65 (ＣＢ₂)にそれぞれ記載された。アデニリルシクラーゼは、ホルスコリンを用いて刺激し、蓄積したサイクリックＡＭＰの量を定量することにより測定した。ＣＢ₁受容体アゴニスト（例えば、ＣＰ−５５，９４０または（Ｒ）−ＷＩＮ−５５２１２−２）によるＣＢ₁受容体の同時活性化で、ホルスコリンによるｃＡＭＰ蓄積が濃度依存的に減少する可能性がある。このＣＢ₁受容体を介した応答は、本発明の化合物などのＣＢ₁受容体アンタゴニストにより拮抗される可能性がある。
【０１２５】
式（Ｉ）で示される化合物は、Devane et. al., Mol. Pharmacol. 34 (1988) 605-613に記載された実験条件で測定すると、ＣＢ₁受容体への優れた親和力を示す。本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩は、ＣＢ₁受容体のアンタゴニストで選択性があり、ＩＣ₅₀＝２μM未満、好ましくは１nM〜１００nMの親和性を有する。それらは、ＣＢ₂受容体に対して少なくとも１０倍の選択性を示す。
【０１２６】
【表１】

【０１２７】
ＮＭＲＩマウスでのＣＰ５５，９４０誘発低体温に対するＣＢ₁受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストの影響
【０１２８】
動物
雄ＮＭＲＩマウスをこの試験に用いたが、それらはフリンスドルフ（スイス）のResearch Consulting Company Ltd (RCC)から得た。体重３０〜３１ｇのマウスを、この試験に用いた。周囲温度は約２０〜２１℃で、相対湿度は５５〜６５％であった。室内は１２時間の明暗周期を維持し、全ての試験を照光時間に実施した。給水および給餌に自由に近づくことができた。
【０１２９】
方法
測定は全て、午前12:00〜午後5:00に行った。マウスをこの環境に入れ、少なくとも２時間馴化させた後で、実験を開始した。マウスは、いつも自由に飼料および水に近づくことができた。各用量毎に、マウス８匹を使用した。直腸体温の測定値を、直腸用プローブ（PhysitempのRET2）およびデジタル温度計（Cole Parmer, Chicago USAのDigi-sense n°8528-20）を用いて記録した。プローブは、各マウスに約３．５ｃｍ挿入した。
【０１３０】
体温を１５分間測定した後で、担体またはＣＢ₁受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストのいずれかを投与した。この化合物をそれぞれ静脈内投与または経口投与し、３０または９０分後に化合物そのものの影響を評価するために、直腸体温を記録した。直後に、ＣＢ受容体アゴニストＣＰ５５，９４０（０．３mg/kg）を静脈内投与し、その後、ＣＰ５５９４０の静脈内投与の２０分後に再度、体温を測定した。
【０１３１】
摂食行動を調節する能力についての式（Ｉ）で示される化合物のインビボ活性を、絶食動物での食物消費を記録することにより評価した。
【０１３２】
１日あたり２時間、飼料に近づけることをラットに訓練し、２２時間は絶食した。このスケジュールで訓練すると、この２時間摂食セッションの間の１日あたりの摂食量が、毎日一定になった。
【０１３３】
式Ｉで示される化合物の、摂食量を減少させる能力を試験するために、動物８匹をクロスオーバー試験に用いた。床に格子の付いたPlexiglasボックスで、ラットを個別に飼育し、ケージの床の下に紙を置いて、こぼれたものを集めた。予め計量した飼料を入れた給餌器（becher）を、動物に２時間与えた。摂食セッションの終了時に、ラットを飼育ケージに戻した。実験開始前に各ラットの体重を計量し、この２時間の摂食セッションで消費した飼料の量を記録した。２時間の摂食セッションの６０分前に、様々な用量の試験化合物または担体のいずれかを経口投与した。陽性対照Rimonabant（SR141716）を実験に含ませた。反復測定値ではAnova解析を利用し、その後、事後検定Student Neumann-Keulsを利用した。^*：生食水処置ラットと比較してＰ＜０．０５
【０１３４】
その上、疾患または障害における式Ｉで示される化合物の有用性を、文献に報告された動物疾患モデルで実証してもよい。以下は、そのような動物疾患モデルの例である：ａ）マーモセットにおける甘味食の摂食量の減少（Behavioural Pharm, 1998, 9, 179-181）；ｂ）マウスにおけるショ糖およびエタノール摂食量の減少（Psychopharm. 1997, 132, 104-106）；ｃ）ラットにおける運動活性および場所条件付けの増加（Psychopharm. 1998, 135, 324-332; Psychopharmacol． 2000, 151: 25-30）；ｄ）マウスにおける自発運動（J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 586-594）；ｅ）マウスにおけるOpiate自己投与の減少（Sci. 1999, 283, 401-404）。
【０１３５】
式Ｉで示される化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩は、例えば、経腸投与、非経口投与または局所投与用の医薬製剤の形態で、医薬として用いてもよい。それらは、例えば、経口投与（例えば、錠剤、コーティング錠、糖剤、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で）、経直腸投与（例えば、坐剤の形態で）、非経口投与（例えば、注射剤または輸液の形態で）、または局所投与（例えば、軟膏、クリームまたはオイルの形態で）してもよい。経口投与が好ましい。
【０１３６】
該医薬製剤の製造は、式Ｉで示される上記の化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩を、場合により他の薬学的に有用な物質と配合させて、適切な非毒性不活性の治療適合性固体または液体担体材料、および所望なら通常の医薬佐剤と共に生薬投与形態にすることにより、当業者に知られる手法で実行してもよい。
【０１３７】
適切な担体材料は、無機担体材料だけでなく、有機担体材料である。つまり、例えば、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コーティング錠、糖剤、および硬ゼラチンカプセル用の担体材料として用いてもよい。軟ゼラチンカプセル用の適切な担体材料は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形および液体ポリオールである（しかし、活性成分の性質にもよるが、軟ゼラチンカプセルの場合、担体が必要ない場合がある）。液剤およびシロップ剤の製造用の適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射剤用の適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油である。坐剤用の適切な担体材料は、例えば、天然油、硬化油、ワックス、脂肪、半液体ポリオールまたは液体ポリオールである。局所製剤用の適切な担体材料は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、水添油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、ならびにセルロース誘導体である。
【０１３８】
通常の安定化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、稠度改良剤、風味改良剤、浸透圧を変動させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤、マスキング剤および抗酸化剤が、医薬佐剤として考慮される。
【０１３９】
式（Ｉ）で示される化合物の投与量は、管理される疾患、患者の年齢および各条件、ならびに投与様式に応じて広い限界内で変動してもよいが、もちろん、個々の症例の各要件に適合させる。成人患者では、一日用量 約１〜１０００mg、特に１〜１００mgが、考慮される。疾患の重症度および正確な薬物動態プロファイルに応じて、化合物を複数の一日用量単位（例えば、１〜３用量単位）で投与してもよい。
【０１４０】
該医薬製剤は、簡便には、式Ｉで示される化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含む。
【０１４１】
以下の実施例は、本発明をより詳細に例示するものである。しかしそれらは、発明の範囲を限定するものではない。
【０１４２】
実施例
ＭＳ＝質量分析；ＩＳＰ＝イオンスプレー（陽イオン）、ＥＳＩ（エレクトロスプレー、陽イオン）に該当；ｍｐ＝融点；ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラート；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド。
【０１４３】
実施例１
５−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
【０１４４】
ａ）５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製：
アセトニトリル（１００ml）中の２−オキシイミノアセトアセタートエチル７．９ｇの溶液に、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（Ｒ⁴−ＣＨ₂−ＮＨ₂として）１０．５ｇを加えた。次に反応混合物をアルゴン雰囲気下で１７時間還流した。この後、反応混合物を０℃に冷却し、固体を濾取し、アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥して、明黄色の粉末１１．２ｇを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３１５（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１４５】
ｂ）５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の調製：
エタノール４０ml中の５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル１１．０ｇに、２N ＮａＯＨ溶液４０mlを加え、反応混合物を１００℃で１７時間撹拌した。この後、反応混合物を＋５℃に冷却し、１N ＨＣｌ溶液８０mlで処理した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥して、白色の粉末８．３ｇを得た。
【０１４６】
ｃ）５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミドの調製：
ＤＭＦ ５０ml中の５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸１ｇに、ＴＢＴＵ １．１２ｇおよびＨｕｅｎｉｇ塩基３．０mlを加え、反応混合物を１分間撹拌した。次に、１−アミノピペリジン（Ｒ¹Ｒ²ＮＨとして）０．３８mlを加え、反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。この後、反応混合物を水２５０mlに注ぎ、酢酸エチル（２×２００ml）で抽出した。次に合わせた有機抽出物を、水（２×１００ml）およびブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過した後、真空下で濃縮して、油状物を得て、それを濃縮の間結晶化した。次に残渣（約３０ml容量）をヘプタン（２００ml）で処理し、固体を濾過し、乾燥して、標記化合物１．１５ｇを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３６９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１４７】
ｄ）５−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミドの調製：
アセトニトリル３ml中の５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド１００mgの懸濁液に、カリウムtert−ブチラート３３mgを加え、反応混合物を室温で２分間撹拌した。この後、２−（ブロモメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｒ₃−（ＣＨ₂）_ｍ−Ｂｒとして）０．０３４mlを加え、反応混合物を１００℃で２６時間アルゴン雰囲気下で撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチル／水で希釈し、水相を除去し、有機相を２×Ｈ₂Ｏで、続いてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過した後、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂ ５０ｇ、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：２４／１）により精製して、標記化合物４４mgを淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４６７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１４８】
実施例２〜４、６、および１２〜１４を、示した出発物質を用いて、実施例１と同様に合成した。
【０１４９】
実施例２
２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド
５−クロロ−２−メトキシベンジルアミンをＲ⁴−ＣＨ₂−ＮＨ₂として、シクロヘキシルアミンをＲ¹Ｒ²ＮＨとして、２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−Ｂｒとして用いて、標記化合物を実施例１と同様に得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１５０】
実施例３
２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
５−クロロ−２−メトキシベンジルアミンをＲ⁴−ＣＨ₂−ＮＨ₂として、ならびに１−アミノピペリジンをＲ¹Ｒ²ＮＨとして、２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−Ｂｒとして用いて、標記化合物を実施例１と同様に得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１５１】
実施例４
２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド
５−フルオロ−２−メチルベンジルアミンをＲ⁴−ＣＨ₂−ＮＨ₂として、シクロヘキシルアミンをＲ¹Ｒ²ＮＨとして、ならびに２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−Ｂｒとして用いて、標記化合物を実施例１と同様に得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１５２】
実施例５
Rac−５−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−フェニル）−１−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−フェニル）−エタノン（Oakwoodから購入）を式Ｓの化合物として、rac−１，４−ジオキサン−２−メタンアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびにピペリジン−１−イルアミンをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４６２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１５３】
実施例６
２−（２−エトキシ−フェニル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
２−エトキシベンジルアミンをＲ⁴−ＣＨ₂−ＮＨ₂として、１−アミノピペリジンをＲ¹Ｒ²ＮＨとして、ならびに２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−Ｂｒとして用いて、標記化合物を実施例１と同様に得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４２７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１５４】
実施例７
２−メチル−１−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド
３−オキソ−２−［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−酪酸メチルエステルの調製：
ＴＨＦ（５０ml）中の３−オキソ−酪酸メチルエステル２．６ｇの溶液およびナトリウムメトキシド（メタノール中５．４M）の溶液４．６mlに、ＴＨＦ ３０ml中の２−ブロモ−１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−エタノン６．７ｇの溶液を１５分かけて加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで希釈し、水で数回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物５．１ｇを得た。ＭＳ（ＥＩ）３１９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１５５】
２−メチル−１−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステルの調製：
メタノール中の３−オキソ−２−［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−酪酸メチルエステル２５０mgの溶液に、（Ｓ）−テトラヒドロフルフリルアミン８４μlおよびｐ−トルエンスルホン酸５mgを加えた。次に反応混合物を２４時間加熱還流した。この後、反応混合物を室温に冷却し、その後真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１７１mgを得た。ＭＳ（ＥＩ）３８３．１（Ｍ）^＋
【０１５６】
２−メチル−１−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の調製：
ジオキサン（４ml）および水（４ml）中の２−メチル−１−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル１７１mgの溶液に、水酸化ナトリウムの１N溶液１．３mlを加えた。反応混合物を２０時間加熱還流した。この後、反応混合物を室温に冷却した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、１N水酸化ナトリウム溶液で抽出した。水相をプールし、塩酸の２N溶液で酸性化し、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機相をプールし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を除去して、標記化合物１５４mgを褐色を帯びた油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３６８．０（Ｍ−Ｈ）
【０１５７】
２−メチル−１−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミドの調製：
ジメチルホルムアミド３ml中の２−メチル−１−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸７７mgの溶液に、ＴＢＴＵ ７４mg、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１７９μlおよびシクロヘキシルアミン２６μlを加え、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この後、反応混合物を次に真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物７０mgを無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４５１．５（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１５８】
実施例８
２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびにシクロヘキシルアミンをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４５１．５（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１５９】
実施例９
（rac）−１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−２−メチル−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メチルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびにシクロヘキシルアミンをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４８１．５（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１６０】
実施例１０
（rac）−１−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−２−メチル−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、１，４−ジオキサン−２−メタンアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびにシクロヘキシルアミンをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４６７．５（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１６１】
実施例１１
２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびにトランス−２−アミノシクロヘキサノールをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４６７．５（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１６２】
実施例１２
２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−アミド
２，５−ジクロロベンジルアミンをＲ⁴−ＣＨ₂−ＮＨ₂として、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルアミンをＲ¹Ｒ²ＮＨとして、ならびに２−（ブロモメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−Ｂｒとして用いて、標記化合物を実施例１と同様に得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５００（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１６３】
実施例１３
２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−アミド
２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルアミンをＲ⁴−ＣＨ₂−ＮＨ₂として、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルアミンをＲ¹Ｒ²ＮＨとして、ならびに２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−Ｂｒとして用いて、標記化合物を実施例１と同様に得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３４（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１６４】
実施例１４
２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルアミンをＲ⁴−ＣＨ₂−ＮＨ₂として、１−アミノピペリジンをＲ¹Ｒ²ＮＨとして、ならびに２−（ブロモメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−Ｂｒとして用いて、標記化合物を実施例１と同様に得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８５（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１６５】
実施例１５
５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、４−（２−アミノエチル）−テトラヒドロピランをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに１−シクロヘキシルアミンをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４８１．６（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１６６】
実施例１６
（rac）−１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メチルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに１−シクロヘキシルアミンをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４８３．６（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１６７】
実施例１７
５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｓ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４６９．５（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１６８】
実施例１８
５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびにシクロヘキシルアミンをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４５３．６（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１６９】
実施例１９
５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４６９．５（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１７０】
実施例２０
１−（Ｒ）−１−クロマン−２−イルメチル−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（２Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メチルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびにシクロヘキシルアミンをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５１５．５（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１７１】
実施例２１
２−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−シクロヘキシルカルバモイル−２−メチル−ピロール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［２−フルオロ−５−クロロフェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびにシクロヘキシルアミンをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５１８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１７２】
実施例２２
１−（rac）−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メチルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４９９．５（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１７３】
実施例２３
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［（２，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびにシクロヘキシルアミンをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５０３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１７４】
実施例２４
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［（２，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５０３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１７５】
実施例２５
（rac）−５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、１，４−ジオキサン−２−メタンアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびにシクロヘキシルアミンをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４８５．５（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１７６】
実施例２６
（rac）−５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メチルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに１−シクロヘキシルアミンをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４９９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１７７】
実施例２７
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（rac）−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、１，４−ジオキサン−２−メタンアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５０１．４（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１７８】
実施例２８
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（rac）−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メチルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５１５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１７９】
実施例２９
５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド；トリフルオロ−酢酸を含む化合物
５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド；トリフルオロ−酢酸を含む化合物の調製：
塩化メチレン（１mL）中の２−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−シクロヘキシルカルバモイル−２−メチル−ピロール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５１mg）の溶液に、ＴＦＡ（０．５mL）を０℃で加えた。３時間後、揮発物を真空下で排気し、残渣を酢酸エチルで共沸し（３×）、高真空で一晩乾燥して、標記目的化合物（５０mg、９５％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４１８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１８０】
実施例３０
（Ｒ）−２−［５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−シクロヘキシルカルバモイル−２−メチル−ピロール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［（２，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびにシクロヘキシルアミンをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）６０２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１８１】
実施例３１
（Ｒ）−２−［５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−２−メチル−ピロール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［（２，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）６１８．５（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１８２】
実施例３２
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド；トリフルオロ−酢酸を含む化合物
（Ｒ）−２−［５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−シクロヘキシルカルバモイル−２−メチル−ピロール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて、標記化合物を実施例２９と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５０２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１８３】
実施例３３
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４８５．５（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１８４】
実施例３４
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびにシクロヘキシルアミンをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４６９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１８５】
実施例３５
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イルアミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［（２，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびにビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルアミンをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５１５．５（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１８６】
実施例３６
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［（２，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−オールをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５４７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１８７】
実施例３７
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびにシクロヘキシルアミンをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５０３．４（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１８８】
実施例３８
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５１９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１８９】
実施例３９
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イル）−アミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［（２，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イルアミンをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５６３．５（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１９０】
実施例４０
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピル）−アミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［（２，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−フェニル−プロパン−２−オールをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）６０９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１９１】
実施例４１
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−オールをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５４７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１９２】
実施例４２
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１Ｓ，６Ｒ）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イルアミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびにビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルアミンをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５１５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１９３】
実施例４３および４４
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−アミド（ジアステレオ異性体混合物Ａ）および
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−アミド（ジアステレオ異性体混合物Ｂ）
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［（２，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オールをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、実施例７と同様に標記化合物を合成し、各々（混合物ＡおよびＢ）の２つの異性体の混合物として得た。混合物Ａ：ＭＳ（ＩＳＰ）５４７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋；混合物Ｂ：ＭＳ（ＩＳＰ）５４７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１９４】
実施例４５
（Ｒ）−２−［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−シクロヘキシルカルバモイル−２−メチル−ピロール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびにシクロヘキシルアミンをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）６０２．５（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１９５】
実施例４６
（Ｓ）−２−［５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−シクロヘキシルカルバモイル−２−メチル−ピロール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［（２，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｓ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびにシクロヘキシルアミンをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）６０２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１９６】
実施例４７
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−アミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［（２，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに３−メトキシ−４，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミンをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５８７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１９７】
実施例４８
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−メトキシ−４，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［（２，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに３−メトキシ−４，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミンをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５８７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１９８】
実施例４９
酢酸３−（｛５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルエステル
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［（２，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに酢酸３−アミノ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルエステルをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）６１５．５（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０１９９】
実施例５０
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［（２，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４９３．４（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０２００】
実施例５１
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピル）−アミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［（２，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに１−アミノ−２−フェニル−プロパン−２−オールをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５５５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０２０１】
実施例５２
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−アミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［（２，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに１−アミノ−３−メトキシ−プロパン−２−オールをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５０９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０２０２】
実施例５３
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−メトキシ−２−フェニル−エチル）−アミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［（２，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに２−メトキシ−２−フェニル−エチルアミンをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５５５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０２０３】
実施例５４
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［（２，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに２−アミノ−１−フェニル−エタノールをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５４１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０２０４】
実施例５５
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［（２，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに１−アミノ−３−モルホリン−４−イル−プロパン−２−オールをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５６４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０２０５】
実施例５６
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド
（Ｒ）−２−［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−シクロヘキシルカルバモイル−２−メチル−ピロール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて、標記化合物を実施例２９と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５０２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０２０６】
実施例５７
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド
（Ｓ）−２−［５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−シクロヘキシルカルバモイル−２−メチル−ピロール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて、標記化合物を実施例２９と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５０２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０２０７】
実施例５８
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド
ＭｅＯＨ（２mL）中の酢酸３−（｛５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルエステル（６０mg）の溶液に、１N Ｋ₂ＣＯ₃溶液１５μLを加えた。１８時間後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。揮発物を真空下で除去し、粗残渣をクロマトグラフィーに付して、標記化合物（５４mg）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）６３１．５（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０２０８】
実施例５９
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−（（Ｓ）−２−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド異性体Ｉ
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、テトラヒドロ−２−メチル−２−フランメタンアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−（−２−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステルの鏡像異性体を、ChiralPak AD（２％イソプロパノール／ヘプタン）で分離し、（−）−鏡像異性体を異性体Ｉとした。ＭＳ（ＩＳＰ）４９９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０２０９】
実施例６０
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド異性体II
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、テトラヒドロ−２−メチル−２−フランメタンアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−（−２−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステルの鏡像異性体をChiralPak AD（２％イソプロパノール／ヘプタン）で分離し、（＋）−鏡像異性体を異性体IIとした。ＭＳ（ＩＳＰ）４９９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０２１０】
実施例６１
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メトキシメチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド
４−メトキシ−３−オキソ−ブタン酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロ−フルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびにシクロヘキシルアミンをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４９９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０２１１】
実施例６２
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［（２，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニル−エタノールをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５４１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０２１２】
実施例６３
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［（２，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、１，４−ジオキサン−２−メタンアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５３５．５（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０２１３】
実施例６４
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピル）−アミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［（２，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、１，４−ジオキサン−２−メタンアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに１−アミノ−２−フェニル−プロパン−２−オールをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５７１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０２１４】
実施例６５
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［（２，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに２−アミノ−１−シクロプロピル−エタノールをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５０５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０２１５】
実施例６６
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［（２，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オールをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５１９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０２１６】
実施例６７
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに１−アミノ−２−シクロプロピル−プロパン−２−オールをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５１９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋
【０２１７】
実施例６８および６９
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（ジアステレオマー混合物Ａ）および
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド（ジアステレオマー混合物Ｂ）
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに２−アミノ−１−シクロプロピル−プロパン−１−オールをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（混合物Ａ）（ＩＳＰ）５１９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＭＳ（混合物Ｂ）（ＩＳＰ）５３５．５（Ｍ＋ＮＨ₄）^＋
【０２１８】
実施例７０および７１
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド（ジアステレオマー混合物Ａ）および
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド（ジアステレオマー混合物Ｂ）
３−オキソ−酪酸メチルエステルを式Ｒの化合物として、２−ブロモ−１−［（２，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エタノンを式Ｓの化合物として、（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンをＲ³−（ＣＨ₂）_ｍ−ＮＨ₂として、ならびに２−アミノ−１−シクロプロピル−プロパン−１−オールをＲ¹Ｒ²ＮＨとして用いて、標記化合物を実施例７と同様に合成した。ＭＳ（混合物Ａ）（ＩＳＰ）５１９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＭＳ（混合物Ｂ）（ＩＳＰ）５３５．５（Ｍ＋ＮＨ₄）^＋
【０２１９】
製剤例
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
【０２２０】
【表２】

【０２２１】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。顆粒をグリコールデンプンナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０または３５０mgの核を得る。上記のフィルムの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０２２２】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
【０２２３】
【表３】

【０２２４】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０２２５】
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
【０２２６】
【表４】

【０２２７】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射液用の水（一部）の混合物に溶解する。酢酸を加えてｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】


｛式中、
Ｘは、Ｃ−Ｒ⁶またはＮであり；
Ｒ¹は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ²は、
低級アルキル〔非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシ、フッ素化低級アルキル、フッ素化低級アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、および５もしくは６員環飽和複素環（窒素および酸素から独立して選択されるヘテロ原子を１もしくは２個含む）からなる群から独立して選択される基１、２もしくは３個により置換されている〕、
フッ素化低級アルキル、
シクロアルキル（非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、フッ素化低級アルキルおよびフッ素化低級アルコキシからなる群から独立して選択される基１、２、３もしくは４個により置換されている）、
窒素および酸素から独立して選択されるへテロ原子を１または２個含む５または６員環飽和複素環（この複素環は、非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、オキソ、フッ素化低級アルキルおよびフッ素化低級アルコキシからなる群から独立して選択される基１、２もしくは３個により置換されている）、
ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イル（非置換であるか、または低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から独立して選択される基１、２もしくは３個により置換されているか、あるいはフェニル環と縮合している）、ならびに
４，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル（非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシおよび低級アシルオキシからなる群から独立して選択される基１、２もしくは３個により置換されている）、
からなる群から選択され；
Ｒ³は、窒素または酸素から独立して選択されるへテロ原子を１または２個含む５または６員環飽和複素環（この複素環は、非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される基１、２もしくは３個により置換されているか、あるいはフェニル環と縮合している）であり；
Ｒ⁴は、フェニル（非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキルおよびハロゲン化低級アルコキシからなる群から独立して選択される基１、２もしくは３個により置換されている）であり；
Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、および低級アルコキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ⁶は、水素または低級アルキルであり；
ｍは、１または２である｝で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
Ｒ¹が、水素である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
Ｒ²が、低級アルキル〔非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシ、フッ素化低級アルキル、フッ素化低級アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、および５もしくは６員環飽和複素環（窒素および酸素から独立して選択されるヘテロ原子を１もしくは２個含む）からなる群から独立して選択される基１、２もしくは３個により置換されている〕である、請求項１または２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ²が、フッ素化低級アルキルである、請求項１または２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
Ｒ²が、炭素原子を３〜７個含むシクロアルキル基（これは、非置換であるか、または低級アルキルもしくはヒドロキシから独立して選択される基１、２もしくは３個により置換されていてもよい）である、請求項１または２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
Ｒ²が、窒素および酸素から独立して選択されるへテロ原子を１または２個含む５または６員環複素環（この複素環は、非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、オキソ、フッ素化低級アルキルおよびフッ素化低級アルコキシからなる群から独立して選択される基１、２もしくは３個により置換されている）である、請求項１または２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
Ｒ²が、
ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イル（非置換であるか、または低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から独立して選択される基１、２もしくは３個により置換されているか、あるいはフェニル環と縮合している）、あるいは
４，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル（非置換であるか、またはヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アシルオキシにより置換されている）
である、請求項１または２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
Ｒ³が、酸素原子を１または２個含む５または６員環飽和複素環（この複素環は、非置換であるか、または低級アルキル基１、２もしくは３個により置換されているか、あるいはフェニル基と縮合している）である、請求項１〜７のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
Ｒ³が、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、２−メチルテトラヒドロフラニル、２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イル、［１，４］−ジオキサン−２−イル、および１−クロマン−２−イルからなる群から選択される、請求項８記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ³が、ピロリジン環（非置換であるか、または低級アルキルもしくはアルコキシカルボニルにより置換されている）である、請求項１〜７のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
Ｒ³が、フェニル（ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキルおよびハロゲン化低級アルコキシからなる群から独立して選択される基１、２もしくは３個により置換されている）である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１２】
Ｒ⁵が、低級アルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１３】
Ｒ⁵が、メチルである、請求項１２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１４】
Ｘが、Ｎである、請求項１〜１３のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１５】
Ｘが、Ｃ−Ｒ⁶であり、そしてＲ⁶が、水素である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１６】
ｍが、１である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１７】
５−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
５−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−フェニル）−１−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
２−（２−エトキシ−フェニル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
２−メチル−１−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
（rac）−１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−２−メチル−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
（rac）−１−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−２−メチル−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−アミド、
２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−アミド、
２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド、
５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
（rac）−１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
１−（Ｒ）−１−クロマン−２−イルメチル−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
２−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−シクロヘキシルカルバモイル−２−メチル−ピロール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
１−（rac）−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
（rac）−５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
（rac）−５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（rac）−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（rac）−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ！−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド；トリフルオロ−酢酸を含む化合物、
（Ｒ）−２−［５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−シクロヘキシルカルバモイル−２−メチル−ピロール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（Ｒ）−２−［５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−２−メチル−ピロール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド；トリフルオロ−酢酸を含む化合物、
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イルアミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピル）−アミド、
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１Ｓ，６Ｒ）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イルアミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−アミド、
（Ｒ）−２−［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−シクロヘキシルカルバモイル−２−メチル−ピロール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（Ｓ）−２−［５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−シクロヘキシルカルバモイル−２−メチル−ピロール−１−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−メトキシ−４，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド、
酢酸３−（｛５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルエステル、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−メトキシ−２−フェニル−エチル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド、
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミド、
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−（（Ｓ）−２−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メトキシメチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
からなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１８】
５−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピル）−アミド、
５−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
からなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩。
【請求項１９】
（ａ）ＸがＣ−Ｒ⁶である場合には、式Ａ：
【化２】


（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵およびｍは、請求項１に定義したとおりである）で示されるエナミンを、式Ｂ：
【化３】


（式中、Ｒ⁴およびＲ⁶は、請求項１に定義したとおりである）で示されるα−ブロモケトンと反応させること；または
（ｂ）ＸがＮである場合には、式Ｆ：
【化４】


（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵は、請求項１に定義したとおりである）で示されるイミダゾールを、式Ｇ：
【化５】


（式中、Ｒ³およびｍは、請求項１に定義したとおりである）で示される臭化アルキルでアルキル化すること；または
（ｃ）ＸがＣである場合には、式Ｎ：
【化６】


（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびｍは、請求項１に定義したとおりである）で示されるカルボン酸を、式Ｊ：
【化７】


（式中、Ｒ¹およびＲ²は、請求項１に定義したとおりである）で示されるアミンと反応させること、を含み、
所望なら、得られた式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得るその塩に変換することを含む、請求項１〜１８のいずれか記載の式Ｉで示される化合物の製造方法。
【請求項２０】
請求項１９記載の方法により製造される、請求項１〜１８のいずれか記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれか記載の化合物、ならびに薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
治療活性物質として使用される、請求項１〜１８のいずれか記載の化合物。
【請求項２３】
ＣＢ₁受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の治療活性物質として使用される、請求項１〜１８のいずれか記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜１８のいずれか記載の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、ＣＢ₁受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２５】
ＣＢ₁受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１〜１８のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項２６】
摂食障害、肥満、II型糖尿病または非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、アルコール依存およびニコチン依存など物質の濫用および／または依存の治療および／または予防用の、請求項２４または２５記載の使用および／または方法。
【請求項２７】
実質的に本明細書の先に記載した新規な化合物、工程および方法、ならびにそのような化合物の使用。

【公表番号】特表２００７−５３６２９８（Ｐ２００７−５３６２９８Ａ）
【公表日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１１９４２（Ｐ２００７−５１１９４２）
【出願日】平成１７年４月２５日（２００５．４．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００４４１６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０８３９３
【国際公開日】平成１７年１１月１７日（２００５．１１．１７）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ．　ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ　ＲＯＣＨＥ　ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】