脂質異常症および関連疾患の治療のための化合物
本発明は、一般式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、それらを含む医薬組成物、その調製方法、医薬品におけるこれら化合物の使用およびその調製に関連する中間体に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、それらを含む医薬組成物、その調製方法、医薬品におけるこれら化合物の使用およびその調製に関連する中間体に関する。
【０００２】
本発明は、PCSK9酵素を介して媒介される疾患、例えば脂質異常症を治療するのに使用できるPCSK9のアンタゴニストを対象とする。本発明の化合物はLDL-cも低下させる。
【０００３】
【化１】
【背景技術】
【０００４】
血漿中においてLDLコレステロール値が高くなると心臓血管のリスクが増大し、LDLの値が低下するとそれに見合う割合でCVDリスクが減少する(PNAS、2009年、106、9546〜9547頁)。血漿からのLDLコレステロールのクリアランスは肝臓中のLDL受容体の作用によるものであり、LDL受容体は、高い親和性でLDL粒子上のアポリポタンパク質B100(apoB100)と結合して、その細胞内摂取を媒介する細胞表面糖タンパク質である(Journal of Biological Chemistry、2009年、284、10561〜10570頁)。変異によりもたらされる肝臓のコレステロールクリアランスの欠陥および血漿LDLコレステロール値の上昇は、家族性高コレステロール血症を引き起こす。そうした変異はヒトLDL受容体において特定されており、より最近ではアポリポタンパク質Bにおいて特定されている(Nature Structural and Molecular Biology、2007年、14、413〜419頁)。近年、前駆タンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)遺伝子における変異は、常染色体優性高コレステロール血症(ADH)に伴う第3の部類の変異を示すことが分かっている。Abifadelらは2003年に、常染色体優性高コレステロール血症(ADH)に関係する第3の遺伝子としてのPCSK9を発見している(Nature Genetics、2003年、34、154〜156頁、Trends in Biochemical Sciences、2008年、33、426〜434頁)。いくつかのミスセンス変異(S127R、D129G、F216L、D374H、D374Y)は、高コレステロール血症および早期のアテローム性動脈硬化症に関係している(J Lipid Res.2008年、49、1333〜1343頁)。機能喪失型変異(R46L、L253F、A433T)は、高い受容体存在量、循環系からのLDLコレステロールのクリアランスの増進および心臓血管リスクの低減をもたらす(Nature Structural and Molecular Biology、2007年、14、413〜419頁)。
【０００５】
PCSK9はセリンプロテアーゼのスブチリシンファミリーに属しており、そのタンパク質構造はプロドメイン、触媒ドメインおよびシステイン/ヒスチジンリッチなC末端ドメインからなる(Structure、2007年、15、545〜552頁)。プロドメインがさらにタンパク質分解によってプロセシングされてセリンプロテアーゼを活性化する他の前駆タンパク質転換酵素と異なり、分泌されたPCSK9のプロドメインは損なわれないで留まり、しっかりと結合している。PCSK9は小胞体内で自己触媒によるプロセシングを行い、それによって触媒/C末端ドメインと一緒に留まっている約14kDaのプロドメインの放出がもたらされる。このプロドメインは、折り畳みシャペロンと酵素活性の阻害剤の両方として作用する(Journal of Biological Chemistry、2009年、284、10561〜10570頁)。
【０００６】
LDLRの上皮細胞増殖因子様リピートA(EGF-A)は、主に残基367〜381を有するPCSK9と相互に作用することが十分に立証されている。このEGF-A相互作用部位は、PCSK9の触媒部位から>20Åのところに位置している。EGF-AとPCSK9が相互作用すると、それらはエンドソーム経路に入るPCSK9-LDLR複合体を形成し、したがってLDLRリサイクルは阻止され、LDLR分解がもたらされる。LDLRとPCSK9の会合およびLDLR分解の詳細な分子レベルのメカニズムは余りはっきりしていない(Drug News Perspectives、2008年、21、323〜330頁)。LDLRリサイクルの阻害のため、細胞表面上のLDL受容体の数は減少し、これによって血漿LDL値は増加する(PNAS、2009年、106、9546〜9547頁)。
【０００７】
siRNAまたはアンチセンスオリゴヌクレオチド、タンパク質間相互作用を崩壊させるmAb、またはペプチドによる遺伝子抑制を含むPCSK9を阻害するための様々なアプローチが報告されている。上記戦略のすべてがLDLコレステロールを低下させることが分かっており、これは高コレステロール血症を治療するための効果的な治療法の可能性がある(Biochemical Journal、2009年、419、577〜584頁;PNAS、2008年、105. 11915〜11920頁;Journal of Lipid Research、2007年、48、763〜767頁;PNAS、2009年、106、9820〜9825頁)。
【０００８】
PCSK9のための小分子阻害剤を有することの利点に言及しているいくつかの報告が見られる(Drug News Perspect 21(6)、July/August 2008年、323〜330頁;PNAS、106(24)、9546〜9547頁、2009年;Curr Atheroscler Rep(2010)12:308〜315頁等)。それ以来、PCSK9の小分子阻害剤を発見するための多くの試みがなされてきている。PCSK9のLDL-R分解はタンパク質間相互作用であり、そのプロセスはPCSK.9タンパク質分解活性に依存しないので、PCSK9を標的とする小分子は困難と考えられた(Lou,K.-J.SciBX 2(22);doi:10.1038/scibx.2009.895およびそれぞれの参照)。上記報告に照らして、我々は、PCSK9の触媒部位への小分子結合が、アロステリック的にPCSK9へのLDL-R結合に影響を及ぼすと仮定した。シリコドッキング試験を用いて、我々はPCSK9触媒部位と結合できる化合物を設計した。実施例で説明するようなそうした分子は概念実証としてSPR結合、インビトロ(ELISA)での効力およびインビボでの効能を示した。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】PNAS、2009年、106、9546〜9547頁
【非特許文献２】Journal of Biological Chemistry、2009年、284、10561〜10570頁
【非特許文献３】Nature Structural and Molecular Biology、2007年、14、41 3〜419頁
【非特許文献４】Abifadelら、Nature Genetics、2003年、34、154〜156頁
【非特許文献５】Trends in Biochemical Sciences、2008年、33、426〜434頁
【非特許文献６】Structure、2007年、15、545〜552頁
【非特許文献７】J Lipid Res.2008年、49、1333〜1343頁
【非特許文献８】Drug News Perspectives、2008年、21、323〜330頁
【非特許文献９】Biochemical Journal、2009年、419、577〜584頁
【非特許文献１０】PNAS、2008年、105. 11915〜11920頁
【非特許文献１１】Journal of Lipid Research、2007年、48、763〜767頁
【非特許文献１２】PNAS、2009年、106、9820〜9825頁
【非特許文献１３】Curr Atheroscler Rep(2010)12:308〜315頁
【非特許文献１４】Lou,K.-J.SciBX 2(22);doi:10.1038/scibx.2009.895
【非特許文献１５】PNAS、105(6)、1820〜1825頁、2008年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の主目的は、PCSK9酵素の調節因子である式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の実施形態では、本発明の化合物を調製するための方法を提供する。
【００１２】
本発明の他の実施形態では、治療有効量の式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩またはその適切な医薬組成物を提供することによって、PCSK9酵素により媒介される疾患の治療のための方法を提供する。
【００１３】
一実施形態では、PCSK9の阻害剤としての小分子を特定する方法を提供する。
【００１４】
上記および他の実施形態を以下で説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】実施例47でPCSK9ドッキングしたポーズの三次元モデルを示す図である。リガンド結合モードをPCSK9タンパク質上の静電表面で示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
したがって、本発明は、一般式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、位置異性体、その薬学的に許容される塩およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【００１７】
【化２】
【００１８】
ここで、「HET」は任意選択で置換されたヘテロアリールまたは複素環基を表す。
基「HET」が置換されている場合、その置換基は、水素あるいは(C1〜C6)直鎖状もしくは分岐状のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基から選択される任意選択で置換された基から選択される1つもしくは複数の基を表す。好ましい実施形態では、「HET」上の置換は(C1〜C6)直鎖状もしくは分岐状のアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から選択される;
「X」は、(CH2)n、O(CH2)n、S(CH2)n、SO(CH2)n、SO2(CH2)nまたはNR2(CH2)nから選択される基を表す。R2はH、C(1〜6)直鎖状もしくは分岐状のアルキルまたはシクロアルキル基を表し、そのアルキルまたはシクロアルキル基は以下で説明する1つもしくは複数の基でさらに置換されていてよく、n=0〜3である;
「R1」は直鎖状もしくは分岐状のC(1〜6)アルキルまたはシクロアルキル、アリール基から選択される適切な基を表す。
一実施形態では、「Y」はNR3R4を表し、R3は、C(1〜6)直鎖状もしくは分岐状のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリルアルコキシ基を表し、そのそれぞれは、以下に記載するものからの1つまたは複数の基でさらに置換されていてよく、R4は、H、C(1〜6)直鎖状もしくは分岐状のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキル基を表し、そのそれぞれは、以下に記載するものからの1つまたは複数の基でさらに置換されていてよく;
他の実施形態では、「Y」は基
【００１９】
【化３】
【００２０】
を表し、「P」はCH2、S、SO、SO2、O、COまたはNR5を表し、R5はH、C(1〜6)直鎖状もしくは分岐状のアルキルまたはシクロアルキル基を表し;「m」は1〜3の整数を表し;
「Z」はNR3R4かまたは基
【００２１】
【化４】
【００２２】
を表し、R3、R4およびPは上記定義通りである。
【００２３】
本明細書で挙げる基のいずれかが置換されている場合、その置換基はその出現ごとに、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、チオール、ニトロ、アミノ、シアノ、ホルミル、またはアミジノ、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アルコキシ、アルケノキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシアシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノ置換もしくはジ置換アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、カルボン酸およびその誘導体、例えばエステルおよびアミド、カルボニルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロアリールチオ、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、シクロアルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヘテロシクリルスルホニルオキシ、ヘテロアリールスルホニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアミノ、ヒドロキシルアミノ、スルフィニル誘導体、スルホニル誘導体、スルホン酸およびその誘導体から選択される置換されているもしくは置換されていない基から独立に選択されることができる。
【００２４】
「HΕT」上の置換基がさらに置換されている場合、その置換基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、スルファニル誘導体、スルフィニル誘導体、スルホニル誘導体、スルホニルオキシ基から選択される。
【００２５】
単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「ヘテロシクリル」または「複素環」基という用語は、窒素、イオウおよび酸素から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む適切な置換、部分飽和または不飽和芳香族または非芳香族単環式、二環式または三環式基から選択される。好ましい実施形態では、そのヘテロシクリル基は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペリジニル、4-オキソピペリジニル、2-オキソピペラジニル、3-オキソピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、2-オキソモルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、オキサピニル、チアアゼピニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾジヒドロチエニル、ピラゾロピリミドニル、アザキナゾリノイル、チエノピリミドニル、キナゾロニル、ピリミドニル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサジノニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、チエノピペリジニルなどから選択される。
【００２６】
単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「ヘテロアリール」または「複素芳香族」基という用語は、O、NまたはSから選択される1つもしくは複数のヘテロ原子を含む適切な単一かまたは縮合した単環式、二環式または三環式芳香族複素環基から選択される。好ましい実施形態では、その複素芳香族基は、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾロピリミジニル、アザキナゾリニル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルなどから選択される。
【００２７】
好ましい「HΕT」は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペリジニル、4-オキソピペリジニル、2-オキソピペラジニル、3-オキソピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、2-オキソモルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、オキサピニル、チアアゼピニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾジヒドロチエニル、ピラゾロピリミドニル、アザキナゾリノイル、チエノピリミドニル、キナゾロニル、ピリミドニル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサジノニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、チエノピペリジニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾロピリミジニル、アザキナゾリニル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル基から選択される。
【００２８】
本明細書において使用される様々な基(group)、基(radical)および置換基を、以下の段落において説明する。
【００２９】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アルキル」基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、アミル、t-アミル、n-ペンチル、n-ヘキシルなどから選択される1〜6個の炭素を含む直鎖状または分岐状基を表す。
【００３０】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アルケニル」基は2〜6個の炭素を含む基、より好ましくは、ビニル、アリル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニルなどから選択される基から選択され;「アルケニル」基は直鎖状および分岐状鎖のジエンおよびトリエンを含む。
【００３１】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アルキニル」基は、2〜6個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状基、より好ましくはチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニルなどから選択される。「アルキニル」という用語はジ-およびトリ-インを含む。
【００３２】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「シクロアルキル」または「脂環式」基は、3〜6個の炭素を含む環状基、より好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどから選択される;「ビシクロアルキル」という用語は互いに縮合した2つ以上のシクロアルキル基を意味する。
【００３３】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「シクロアルケニル」基は好ましくは、シクロプロペニル、1-シクロブテニル、2-シクロブテニル、1-シクロペンテニル、2-シクロペンテニル、3-シクロペンテニル、1-シクロヘキセニル、2-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニルなどから選択され;「ビシクロアルケニル」という用語は互いに縮合した2つ以上のシクロアルケニル基を意味する。
【００３４】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アルコキシ」基は、酸素原子と直接結合している上記で定義したようなアルキル基を含む基、より好ましくはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、イソ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどから選択される基から選択される。
【００３５】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「シクロアルコキシ」基は、3〜7個の炭素を含む環状基、より好ましくはシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどから選択され;「ビシクロアルキルオキシ」という用語は互いに縮合した2つ以上のシクロアルキル基を意味する。
【００３６】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アルケノキシ」基は、酸素原子と直接結合している上記で定義したようなアルケニル基を含む基から選択され、より好ましくは、ビニルオキシ、アリルオキシ、ブテノキシ、ペンテノキシ、ヘキセノキシなどから選択される。
【００３７】
- 「ハロアルキル」基は、1つもしくは複数のハロゲンで適切に置換された上記で定義したようなアルキル基;例えばペルハロアルキル、より好ましくはペルフルオロ(C1〜C6)アルキル、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、モノもしくはポリハロ置換メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル基から選択される。
【００３８】
- 「ハロアルコキシ」基は、酸素原子と直接結合している上記で定義したような適切なハロアルキル、より好ましくはフルオロメトキシ、クロロメトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシなどから選択される基から選択される。
【００３９】
- 「ペルハロアルコキシ」基は、酸素原子と直接結合している上記で定義したような適切なペルハロアルキル基、より好ましくはトリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなどから選択される基から選択される。
【００４０】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アリール」または「芳香族」基は、懸垂する形で一緒に結合するか、または縮合していてよい1、2もしくは3個の環を含む適切な芳香族系から選択され、より好ましくはそれらの基はフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、ビフェニルなどから選択される基から選択される。
【００４１】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アリールオキシ」基は、酸素原子と直接結合している上記で定義したようなアリール基を含む基、より好ましくは、フェノキシ、ナフチルオキシ、テトラヒドロナフチルオキシ、ビフェニルオキシなどから選択される基から選択される。
【００４２】
-基「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアラルコキシ」、「ヘテロシクリルオキシ」、「ヘテロシクリルアルコキシ」は、酸素原子と直接結合している上記で定義したような適切なヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル基からそれぞれ選択される。
【００４３】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アシル」基は、1〜8個の炭素を含む基、より好ましくは、置換されていてよいホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソ-ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイルなどから選択される。
【００４４】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アシルオキシ」基は、酸素原子と直接結合している上記で定義したような適切なアシル基から選択され、より好ましくはそうした基は、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソ-ブタノイルオキシ、ベンゾイルオキシなどから選択される。
【００４５】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アシルアミノ」基は、アミノ基と結合している上記で定義したような適切なアシル基から選択され、より好ましくはそうした基は、置換されていてよいCH3CONH、C2H5CONH、C3H7CONH、C4H9CONH、C6H5CONHなどから選択される。
【００４６】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「モノ置換アミノ」基は、上記で定義したような(C1〜C6)アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールまたはアリールアルキル基から選択される1つの基で置換されたアミノ基を表し、より好ましくはそうした基は、メチルアミン、エチルアミン、n-プロピルアミン、n-ブチルアミン、M-ペンチルアミンなどから選択される。
【００４７】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「ジ置換アミノ」基は、上記で定義したような(C1〜C6)アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールまたはアリールアルキル基から選択される同じであっても異なっていてもよい2つの基で置換されたアミノ基を表し、より好ましくはそうした基は、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、フェニルメチルアミノなどから選択される。
【００４８】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アリールアミノ」は、窒素原子からの自由原子価結合を有するアミノを介して結合している上記で定義したようなアリール基を表し、より好ましくはそうした基は、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、N-メチルアニリノなどから選択される。
【００４９】
- 単独か(-C=O-)または例えば「アルキルカルボニル」のような上記したアルキルなどの他の基と組み合わせて使用される「オキソ」または「カルボニル」基は、アシルまたはアルカノイルなどの上記したようなアルキル基で置換されたカルボニル基(-C=O-)を表す。
【００５０】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「カルボン酸」基は-COOH基を表し、それはエステルおよびアミドなどのカルボン酸の誘導体を含む。
【００５１】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「エステル」基は-COO-基を表し、それはカルボン酸誘導体を含み、より好ましくはそのエステル部分は、任意選択で置換されていてよいアルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど;任意選択で置換されていてよいアリールオキシカルボニル基、例えばフェノキシカルボニル、ナフチルカルボニルなど;任意選択で置換されていてよいアラルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ナフチルメトキシカルボニルなど;ヘテロアリール基が上記で定義された通りである、任意選択で置換されていてよいヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル;複素環基が上記で定義された通りである任意選択で置換されていてよいヘテロシクリルオキシカルボニルから選択される。
【００５２】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アミド」基は、そのアミノ基がモノ-もしくはジ-置換または非置換であるアミノカルボニル基(H2N-C=O)を表し、より好ましくはそれらの基はメチルアミド、ジメチルアミド、エチルアミド、ジエチルアミドなどから選択される。
【００５３】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アミノカルボニル」基は、「アミノカルボニル」、「アミノカルボニルアルキル」、「n-アルキルアミノカルボニル」、「N-アリールアミノカルボニル」、「Ν,Ν-ジアルキルアミノカルボニル」、「N-アルキル-N-アリールアミノカルボニル」、「N-アルキル-N-ヒドロキシアミノカルボニル」および「N-アルキル-N-ヒドロキシアミノカルボニルアルキル」から選択することができ、そのそれぞれは任意選択で置換されていてよい。「N-アルキルアミノカルボニル」および「Ν,Ν-ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、1つのアルキル基および2つのアルキル基でそれぞれ置換されている上記で定義したようなアミノカルボニル基を表す。アミノカルボニル基と結合した上記したような低級アルキル基を有する「低級アルキルアミノカルボニル」が好ましい。「N-アリールアミノカルボニル」および「N-アルキル-N-アリールアミノカルボニル」という用語は、1つのアリール基または1つのアルキルおよび1つのアリール基でそれぞれ置換されているアミノカルボニル基を表す。「アミノカルボニルアルキル」という用語は、アミノカルボニル基で置換されたアルキル基を含む。
【００５４】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「ヒドロキシアルキル」基は、1つまたは複数のヒドロキシ基で置換されている上記で定義したようなアルキル基から選択され、より好ましくはそれらの基はヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシルなどから選択される。
【００５５】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アミノアルキル」基は、置換されていてよい、上記で定義したようなアルキル基と結合しているアミノ(-NH2)部分、例えばモノ-およびジ-置換アミノアルキルを表す。単独かまたは他の基と組み合わせて本明細書で用いる「アルキルアミノ」という用語は、置換されていてよい、上記で定義したようなアミノ基と結合しているアルキル基、例えばモノ-およびジ-置換アルキルアミノを表す。
【００５６】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アルコキシアルキル」基は、上記で定義したようなアルキル基と結合している上記で定義したようなアルコキシ基を表し、より好ましくは、それらの基はメトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルなどから選択されてよい。
【００５７】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アルキルチオ」基は、イオウ原子からの自由原子価結合を有する二価イオウ原子を介して結合している上記で定義したようなアルキル基を含む直鎖状もしくは分岐状または環状の一価置換基を表し、より好ましくは、それらの基は任意選択で置換されていてよいメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオなど、またはシクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどから選択される環状アルキルチオから選択されてよい。
【００５８】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「チオアルキル」基は、式-SR’の基(R’水素、アルキルまたはアリール基を表す)と結合している上記で定義したようなアルキル基、例えば任意選択で置換されていてよいチオメチル、メチルチオメチル、フェニルチオメチルなどを指す。
【００５９】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アリールチオ」基は、イオウ原子からの自由原子価結合を有する二価イオウ原子を介して結合している上記で定義したようなアリール基を含むものを表し、より好ましくは、それらの基はフェニルチオ、ナフチルチオ、テトラヒドロナフチルチオ、インダンチオ、ビフェニルチオなどから選択されてよい。
【００６０】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「ヘテロシクリルチオ」基は、イオウ原子からの自由原子価結合を有する二価イオウ原子を介して結合している上記で定義したようなヘテロシクリル基を含むものを表し、より好ましくは、それらの基はアジリジニルチオ、アゼチジニルチオ、ピロリジニルチオ、イミダゾリジニルチオ、ピペリジニルチオ、ピペラジニルチオ、2-オキソピペリジニルチオ、4-オキソピペリジニルチオ、2-オキソピペラジニルチオ、3-オキソピペラジニルチオ、モルホリニルチオ、チオモルホリニルチオ、2-オキソモルホリニルチオ、アゼピニルチオ、ジアゼピニルチオ、オキサピニルチオ、チアアゼピニルチオ、オキサゾリジニルチオ、チアゾリジニルチオ、ジヒドロチオフェンチオ、ジヒドロピランチオ、ジヒドロフランチオ、ジヒドロチアゾールチオ、ベンゾピラニルチオ、ベンゾピラノニルチオ、ベンゾジヒドロフラニルチオ、ベンゾジヒドロチエニルチオ、ピラゾロピリミドニルチオ、アザキナゾリノイルチオ、チエノピリミドニルチオ、キナゾロニルチオ、ピリミドニルチオ、ベンゾキサジニルチオ、ベンゾキサジノニルチオ、ベンゾチアジニルチオ、ベンゾチアジノニルチオ、チエノピペリジニルチオなどから選択されてよい。
【００６１】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「ヘテロアリールチオ」基は、イオウ原子からの自由原子価結合を有する二価イオウ原子を介して結合している上記で定義したようなヘテロアリール基を含むものを表し、より好ましくは、それらの基はピリジルチオ、チエニルチオ、フリルチオ、ピロリルチオ、オキサゾリルチオ、チアゾリルチオ、イソチアゾリルチオ、イミダゾリルチオ、イソオキサゾリルチオ、オキサジアゾリルチオ、チアジアゾリルチオ、トリアゾリルチオ、テトラゾリルチオ、ベンゾフラニルチオ、ベンゾチエニルチオ、インドリニルチオ、インドリルチオ、アザインドリルチオ、アザインドリニルチオ、ピラゾロピリミジニルチオ、アザキナゾリニルチオ、ピリドフラニルチオ、ピリドチエニルチオ、チエノピリミジルチオ、キノリニルチオ、ピリミジニルチオ、ピラゾリルチオ、キナゾリニルチオ、ピリダジニルチオ、トリアジニルチオ、ベンズイミダゾリルチオ、ベンゾトリアゾリルチオ、フタラジニルチオ、ナフチリジニルチオ、プリニルチオ、カルバゾリルチオ、フェノチアジニルチオ、フェノキサジニルチオ、ベンゾオキサゾリルチオ、ベンゾチアゾリルチオなどから選択されてよい。
【００６２】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アルコキシカルボニルアミノ」基は、アミノ基と結合している上記で定義したような適切なアルコキシカルボニル基、より好ましくはメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノなどから選択される。
【００６３】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アミノカルボニルアミノ」、「アルキルアミノカルボニルアミノ」、「ジアルキルアミノカルボニルアミノ」基は、アルキル基が上記定義通りであるアミノ(NH2)、アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基とそれぞれ結合しているカルボニルアミノ(-CONH2)基である。
【００６４】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アミジノ」基は-C(=NH)- NH2基を表し;「アルキルアミジノ」基はアミジノ基と結合している上記したようなアルキル基を表す。
【００６５】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アルコキシアミノ」基はアミノ基と結合している上記で定義したような適切なアルコキシ基を表す。
【００６６】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「ヒドロキシアミノ」基は-NHOH部分を表し、これは、上記したものから選択される適切な基で任意選択で置換されていてよい。
【００６７】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「スルフィニル」基または「スルフィニル誘導体」は、二価基、-SO-またはRxSO(Rxは任意選択で置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、上記したものから選択される基である)を表す。
【００６８】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて、例えばアルキルスルホニルのように使用される「スルホニル」基または「スルホン誘導体」は、二価基-SO2-またはRxSO2-(Rxは上記定義通りである)を表す。より好ましくは、これらの基は、上記したものから選択される適切なアルキル基がスルホニル基と結合している「アルキルスルホニル」、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなど、上記で定義したようなアリール基がスルホニル基と結合している「アリールスルホニル」、例えばフェニルスルホニルなどから選択されてよい。
【００６９】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「スルファニル」基または「スルファニル誘導体」は、二価基、-S-またはRxS(Rxは任意選択で置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、上記したものから選択される基である)を表す。
【００７０】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて、例えばアルキルスルホニルオキシのように使用される「スルホニルオキシ」基は、二価基-SO2-O-またはRxSO2-O-(Rxは上記定義通りである)を表す。より好ましくは、これらの基は、上記したものから選択される適切なアルキル基がスルホニル基と結合している「アルキルスルホニルオキシ」、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなど、上記で定義したようなアリール基がスルホニルオキシ基と結合している「アリールスルホニルオキシ」、例えばフェニルスルホニルオキシなどから選択されてよい。
【００７１】
適切な基およびその基の置換基は本明細書のいずれかで説明されるものから選択することができる。
【００７２】
特に有用な化合物は、
N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
5-c-(3-(9H-カルバゾール-9-イル)プロピル)-N-ヒドロキシ-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン;
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン;
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(チオモルホリノ)メタノン;
(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)メタノン;
2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-オキソ-2-チオモルホリノエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-2-オキソエチル)-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-オキソ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-モルホリノ-3-オキソプロピル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-オキソ-3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)プロピル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-オキソ-3-チオモルホリノプロピル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-3-オキソプロピル)-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-オキソ-3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-t-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-t-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン;
(2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン;
(2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(チオモルホリノ)メタノン;
(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)(2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)メタノン;
2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-オキソ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-オキソ-2-チオモルホリノエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(3-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-オキソ-2-((3-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(2-メチル-5-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
2-メチル-5-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(ベンジルオキシ)-5-((2-(tert-ブチル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
5-((2-(tert-ブチル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-ヒドロキシ-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(5-((2-(tert-ブチル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-オキソ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-オキソ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
1-(2-メチル-5-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)メタンアミン;
(2-メチル-5-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-c-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-t-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
5-c-(3-(9H-カルバゾール-9-イル)プロピル)-N-ヒドロキシ-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-c-(3-(10H-フェノチアジン-10-イル)プロピル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(ベンジルオキシ)-5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(ヒドロキシ)-5-c-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(ヒドロキシ)-5-t-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-N-(2-オキソ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン;
N-(ベンジルオキシ)-5-c-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(ベンジルオキシ)-5-t-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-c-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-t-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(5-c-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(5-t-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
5-c-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
5-t-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(5-c-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン;
(5-t-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン;
N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;から選択される。
【００７３】
本発明の新規な化合物は、以下のスキームに示しこの節で説明するような反応および技術を用いて調製することができる。反応は、使用する試薬および材料に適していて、変換を行うのに適した溶媒中で実施する。当業者は、示した合成ステップの性質および順番は、本発明の化合物の生成を最適化する目的で変更できることを理解すべきである。当業者に公知の技術によって、合成を容易にするために反応物の1つまたは複数を保護し脱保護することができることも十分理解されよう。本発明の化合物の1つもしくは複数が立体異性体および/またはジアステレオマー形態で存在できることも理解されよう。そうした立体異性体および/またはジアステレオ異性体ならびにその光学的対掌体も本発明の範囲内にあると解釈されるものとする。これらの化合物の1つまたは複数を、その化合物上に存在する特定の基をもとにしてその塩および他の誘導体に転換させることができることも十分理解されよう。これは当業者によって十分理解されているところである。そうした塩および/または他の誘導体も、場合によって、本発明の範囲内にあると解釈されるものとする。
【００７４】
【化５】
【００７５】
方法A:式(IV)の化合物(「HET」および「X」は上記定義通りである)は、一般式(II)の化合物(「L」は適切な離脱基であり、「HET」および「X」は上記定義通りである)を、THF、DMF、トルエン、ジオキサン、ジメチルスルホキシドなどまたはその適切な混合物などの適切な溶媒中、適切な塩基(例えば、NaH、NaOH、KOH、KOt-Buなど)の存在下でマロン酸ジエチル(III)と反応させることによって調製することができる。反応は20℃から使用する溶媒の沸点の範囲の温度で実施することができる。反応は不活性雰囲気下で実施することができる。反応時間は2時間〜2日間の範囲であってよい。
【００７６】
方法B:式(V)の化合物(「HET」および「X」は上記定義通りである)は、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン、エタノール、メタノール、水などまたはその適切な混合物などの適切な溶媒中、一般式(IV)の化合物(「HET」および「X」は上記定義通りである)をLiAlH4、NaBH4などの適切な還元剤で還元することによって調製することができる。反応は20℃から使用する溶媒の沸点の範囲の温度で実施することができる。反応は不活性雰囲気下で実施することができる。反応時間は2時間〜2日間の範囲であってよい。
【００７７】
方法C:適切なルイス酸、例えば三フッ化ほう素エーテラート錯体などの存在下、適切なケトエステルR1C(O)COOR6(VI)と反応させることによって、式(V)のジオールを式(VII)のジオキサン(「HET」、「X」およびR1は上記定義通りであり、R6は上記で定義したようなC(1〜6)直鎖状もしくは分岐状のアルキル、シクロアルキルまたはアリール基である)に転換させることができる。反応は、適切な溶媒、例えば、アセトニトリルまたはN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)などの極性溶媒;テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまたは1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル溶媒;クロロホルムまたはジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素溶媒あるいは上記したものから選択される適切な溶媒の混合物中で実施することができる。反応は-20℃から使用する溶媒の還流温度の範囲の温度で実施することができ、反応時間は1時間〜4日間の範囲であってよい。
【００７８】
方法D:適切な塩基、例えばNaOH、LiOH、KOHなどを用いて、式(VII)の化合物を加水分解して式(VIII)の化合物(「HTE」、R1および「X」は上記定義通りである)にすることができる。反応は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのようなアルコール、THF、水またはその混合物などの適切な溶媒中で実施することができる。反応は20℃から使用する溶媒の還流温度の範囲の温度で実施することができ、反応時間は1〜48時間の範囲であってよい。
【００７９】
方法E:式(Ia)の化合物(「HET」、R1、「X」および「Y」は上記定義通りである)は、標準的なペプチドカップリングについて文献で利用できる適切な方法を用いて、式(VIII)の化合物とYHをカップリングすることによって調製することができる。
【００８０】
方法F:式(I)の化合物(「Y」はNR2R3であり、R2はOHであり、「HET」、R1、R3および「X」は上記定義通りである)は、ベンジル基の脱保護について文献で利用できる適切な方法を用いて、式(Ia)の化合物(「Y」はNR2R3であり、R2はOBnであり、「HET」、R1、R3および「X」は上記定義通りである)を脱ベンジル化して調製することができる。
【００８１】
方法G:式(I)の化合物(「Y」はNR2R3であり、R2はOHであり、「A」、R1、R3および「X」は上記定義通りである)は、酸のヒドロキサム酸への転換について文献で利用できる適切な方法を用いて、式(VIII)の対応する酸化合物から調製することもできる。
【００８２】
方法H:式(I)の化合物(「Y」はNR2R3であり、R2はOHであり、「A」、R1、R3および「X」は上記定義通りである)はさらに、エステルのヒドロキサム酸への転換について文献で利用できる適切な方法を用いて、式(VII)の対応するエステル化合物から調製することができる。
スキーム2:一般式(Ia)の化合物(「HET」はN原子を介してXと結合しているヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を表す)は、以下のスキーム2
【００８３】
【化６】
【００８４】
で概要を示す反応によって調製することもできる。
【００８５】
方法I:式(IX)の化合物は、適切な塩基、例えばNaOH、LiOH、KOHなどを用いて加水分解して式(X)の化合物(「L」、「X」、R1およびR6は上記定義通りである)にすることができる。反応は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのようなアルコール、THF、水またはその混合物などの適切な溶媒中で実施することができる。反応は20℃から使用する溶媒の還流温度の範囲の温度で実施することができ、反応時間は1〜48時間の範囲であってよい。
【００８６】
方法J:式(XI)の化合物(R1、「L」、「X」および「Y」は上記定義通りである)は、標準的なペプチドカップリングについて文献で利用できる適切な方法を用いて、式(X)の化合物とYHをカップリングすることによって調製することができる。
【００８７】
方法K:式(Ia)の化合物(「HET」はヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を表し、R1、「X」および「Y」は上記定義通りである)は、ジメチルスルホキシド、THF、DMF、トルエン、ジオキサンなどまたはその適切な混合物などの適切な溶媒中、適切な塩基(例えばNaOH、KOH、NaH、KOt-Buなど)の存在下で、一般式(XI)の化合物(R1、「L」、「X」および「X」は上記定義通りである)を、一般式(XII)の化合物(「HET」はヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を表す)と反応させることによって調製することができる。反応は、0℃から使用する溶媒の沸点の範囲の温度で実施することができる。反応は不活性雰囲気下で実施することができる。反応時間は2時間〜2日間の範囲であってよい。
【００８８】
式(I)の化合物またはそれらを含む医薬組成物はヒトおよび他の温血動物に適したPCSK9リガンドとして有用であり、脂質異常症および関連障害に伴う様々な病状の治療のために、経口、局所または非経口で投与することができる。
【００８９】
医薬組成物は慣用的な技術を用いて提供される。好ましくは、組成物は有効量の活性成分、すなわち本発明による式(I)の化合物を含む単位剤形である。
【００９０】
医薬組成物およびその単位剤形中の活性成分、すなわち本発明による式(I)の化合物の量は、具体的な適用方法、具体的な化合物の効力および所望濃度に応じて広範に変更または調整することができる。一般に、活性成分の量は組成物の0.5%〜90重量%の範囲である。
【００９１】
本発明の化合物またはその適切な医薬組成物はPCSK9の阻害剤であり、そうした治療を必要とする個体の脂質異常症およびその関連疾患の治療のために使用することができる。
【００９２】
本発明を、以下に示す実施例でより詳細に説明する。これらの実施例は例示のために提供されるものに過ぎず、したがって、本明細書の他の所で説明するような本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００９３】
実施例で示される1H NMRスペクトルデータ(以下参照)は400MHz分光計(Bruker A VANCE-400)を用いて記録され、δスケールで報告される。別段の言及のない限り、NMR用に使用する溶媒は、内部標準としてテトラメチルシランを用いたCDCl3である。実施例における質量(ESI-MS)スペクトルデータはShimadzu LC-MS 2010-A分光計を用いて記録される。
【実施例】
【００９４】
実施例１
N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ステップ1:ジエチル2-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)マロネート
マロン酸ジエチル(58gm、0.12モル)を、THF(50ml)中のNaH(50%)(8.7gm、0.18モル)の氷冷懸濁液に、窒素雰囲気下0〜10℃で30分間かけて滴下し、反応混合物を約25℃で30分間攪拌した。THF(100ml)中の4-(クロロメチル)-5-メチル-2-フェニルオキサゾール(25gm、0.12モル)の溶液を25℃で反応混合物に加え、反応混合物を25℃で18時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注加し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させた。過剰マロン酸ジエチルを真空下で留去させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中の5%〜7%酢酸エチル)で精製して23gmの所要生成物を濃厚液体として得た。
1H NMR: 1.24 (t, J=7.2Hz, 6H)、2.34 (s, 3H)、3.07 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.88 (t, J=7.6Hz, 1H)、4.15〜4.22 (m, 2H)、7.39〜7.45 (m, 3H)、7.94〜7.97 (m, 2H)。
ESI/MS m/z: 331.1 (M+H)+
収率: 58%
【００９５】
ステップ2:2-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)プロパン-1,3-ジオール
NaBH4(21gm、0.56モル)を分割してEtOH(80ml)中のステップ1の生成物(23gm、0.69モル)の溶液に10℃で加え、反応混合物を25℃で6時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注加し、酸性化し(2pH)、酢酸エチルで抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテル中で摩砕して8.0gmの生成物を白色固体として得た。
1H NMR: 2.03〜2.11 (m, 1H)、2.36 (s, 3H)、2.66 (d, J=6.8Hz, 6H)、3.71〜3.82 (m, 4H)、7.39〜7.44 (m, 3H)、7.94〜7.98 (m, 2H)。
ESI/MS m/z: 247.1 (M+H)+
収率: 46%
【００９６】
ステップ3:メチル2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキシレート
ピルビン酸メチル(15.5ml、0.17モル)を、CH3CN(50ml)中のステップ2の生成物(7.0gm、0.028モル)の溶液に加え、次いで窒素雰囲気下、25℃でBF3.Et20(10.68ml、0.085モル)を滴下し、反応混合物を25℃で18時間攪拌した。反応混合物を氷冷NaHCO3溶液(300ml)に注加し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中の15%酢酸エチル)で精製して6.5gmの所要生成物を濃厚液体として得た。ESI/MS m/z:331.1(M+H)+
収率:69%
【００９７】
ステップ4:2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボン酸
メタノール(6ml)、THF(18ml)およびH2O(6ml)の混合液中のステップ3の生成物(5.0gm、15.10ミリモル)の溶液に、水酸化リチウム(1.27gm、30.20ミリモル)の水溶液を加え、反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解し、1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて3.5gmの生成物をシス異性体とトランス異性体の混合物として白色固体で得た。
ESI/MS m/z:317.1(M+H)+
収率:77%
【００９８】
ステップ5:N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
DMF(10mL)中のステップ4の生成物(1.76gm、5.6ミリモル)の溶液に、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(927mg、5.8ミリモル)、HOBT(1.16gm、8.7ミリモル)、EDCI(1.28gm、6.6ミリモル)およびN-エチルモルホリン(2.11ml、16.7ミリモル)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、25℃で5時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注加した。分離した白色固体をろ過し、水で洗浄し、真空下P2O5で脱水して1.7gmの所望生成物を濃厚液体として得た。
ESI/MS m/z:445.0(M+H)+
収率:86%
【００９９】
実施例２
N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ステップ1:2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボン酸
実施例1のステップ4から得られた生成物を、酢酸エチル(20ml)中の5%メタノールを用いて25℃で再結晶化させて1.76mgの純粋なシス異性体を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-D6): 1.32 (s, 3H)、2.16〜2.24 (m, 3H)、2.28 (m, 3H)、3.44 (t, J=11.2Hz, 2H)、3.82 (dd, J=11.4 & 3.4Hz, 2H)、7.45〜7.51 (m, 3H)、8.87〜8.90 (m, 2H)。
ESI/MS m/z: 317.2 (M+H)+
収率: 37%
【０１００】
ステップ2:N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
DMF(10mL)中のステップ1の生成物(1.76gm、5.6ミリモル)の溶液に、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(927mg、5.8ミリモル)、HOBT(1.16gm、8.7ミリモル)、EDC
I(1.28gm、6.6ミリモル)およびN-エチルモルホリン(2.11ml、16.7ミリモル)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、25℃で5時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注加した。分離した白色固体をろ過し、水で洗浄し、真空下P2O5で脱水して1.7gmの所望生成物を濃厚液体として得た。
1H NMR (DMSO-D6): 1.25 (s, 3H)、2.11〜2.15 (m, 3H)、2.28 (s, 3H)、3.30 (t, J=11.0Hz, 2H)、3.74〜3.78 (m, 2H)、4.81 (s, 2H)、7.32〜7.39 (m, 5H)、7.45〜7.49 (m, 3H)、7.50〜7.89 (m, 2H)、11.45 (s, NH)。
ESI/MS m/z: 423.2 (M+H)+
収率: 45%
【０１０１】
実施例３
N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ステップ1:2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボン酸
実施例2のステップ1におけるシス異性体の結晶化後の母液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル(30ml)を用いて25℃で結晶化させて1.5gmの純粋なトランス異性体を灰白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-D6): 1.39 (s, 3H)、1.70〜1.74 (m, 1H)、2.23 (s, 3H)、2.76 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.63 (d, J=11.2Hz, 2H)、3.88 (d, J =11.8 & 2.2Hz, 2H)、7.43〜7.51 (m, 3H)、8.86〜8.89 (m, 2H)。
ESI/MS m/z: 317.0 (M+H)+
収率: 31%
【０１０２】
ステップ2:N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
DMF(10mL)中のステップ4の生成物(1.50gm、4.77ミリモル)の溶液に、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(927mg、5.8ミリモル)、HOBT(1.00gm、7.44ミリモル)、EDCI(1.10gm、5.7ミリモル)およびN-エチルモルホリン(1.80ml、14.31ミリモル)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、25℃で5時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注加した。分離した白色固体をろ過し、水で洗浄し、真空下P2O5で脱水して1.4gmの所望生成物を濃厚液体として得た。
1H NMR: 1.49 (s, 3H)、1.83〜1.89 (m, 1H)、2.34 (s, 3H)、2.78 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.67 (d, J=11.2Hz, 2H)、3.85 (dd, J=11.8Hz, 2H)、4.99 (s, 2H)、7.34〜7.45 (m, 8H)、7.94〜7.97 (m, 2H)、8.67 (s, NH)。
ESI/MS m/z: 423.2 (M+H)+
収率: 42%
【０１０３】
実施例４
N-(ヒドロキシ)-2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
メタノール(20mL)中の10%パラジウム担持活性炭(150mg)懸濁液にステップ5の生成物(1.7gm、4.04ミリモル)を加え、次いでギ酸アンモニウム(1.27g、20.2ミリモル)を加え、反応混合物を2〜5時間還流加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、触媒をろ別した。ろ液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに取り、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下蒸発させた。生成物を、酢酸エチルと石油エーテル(1:1)(25ml)の混合液から再結晶化させて900mgの所望生成物を白色固体として得た。
ESI/MS m/z:333.1(M+H)+
収率:67%
【０１０４】
実施例５
N-ベンジルオキシ-5-c-(3-(9H-カルバゾール-9-イル)プロピル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ステップ1:c-5-(3-クロロプロピル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボン酸
メタノール(8ml)、THF(24ml)およびH2O(8ml)の混合液中のメチル5-(3-クロロプロピル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキシレート(5.0gm、0.021モル)の溶液に水酸化リチウム(1.77gm、0.042モル)の水溶液を加え、反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解し、1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて3.91gmの生成物を濃厚液体として得た。
1H NMR: 1.20〜1.27 (m, 2H)、1.58 (s, 3H)、1.71〜1.78 (m, 2H)、2.03〜2.09 (m, 1H)、3.47〜3.59 (m, 4H)、3.98 (dd, J=12.2 & 4.6Hz, 2H)。
ESI/MS m/z: 222.1 (M+H)+
収率: 83%
【０１０５】
ステップ2:N-(ベンジルオキシ)-5-c-(3-クロロプロピル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
DMF(20mL)中のステップ1の生成物(3.91gm、0.0176モル)の溶液に、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.93gm、0.0184モル)、HOBT(3.70gm、0.0275モル)、EDCI(4.05gm、0.0211モル)およびN-エチルモルホリン(6.2ml、0.0528モル)を加え、反応混合物を、窒素雰囲気下25℃で24時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注加し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をヘキサン中で摩砕して5.3gmの生成物を濃厚液体として得た。
1H NMR: 1.12〜1.20 (m, 2H)、1.45 (s, 3H)、1.79〜1.82 (m, 2H)、1.89〜1.94 (m, 1H)、3.27 (t, j=11.4Hz, 2H)、3.45〜3.49 (m, 2H)、3.85〜3.88 (m, 2H)、5.01 (s, 2H)、7.35〜7.41 (m, 5H)。
ESI/MS m/z: 327.1 (M+H)+
収率: 89%
【０１０６】
ステップ3:N-(ベンジルオキシ)-c-5-(3-(9H-カルバゾール-9-イル)プロピル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
DMSO(2ml)中のKOH粉末(685mg、12.23ミリモル)の氷冷懸濁液に、DMSO(3mL)中のステップ2の生成物(1.0gm、3.06ミリモル)および9H-カルバゾール(511mg、3.06ミリモル)の溶液を窒素雰囲気下0〜5℃で滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下25℃で2時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注加し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中の17%酢酸エチル)で精製して500mgの生成物を濃厚液体として得た。
1H NMR: 1.02〜1.04 (m, 2H)、1.39 (s, 3H)、1.79〜1.83 (m, 2H)、1.89〜1.91 (m, 1H)、3.15 (t, J=11.6Hz, 2H)、3.74 (dd, J=11.8 & 4.2, 2H)、4.28 (t, J=7.0Hz, 2H)、4.96 (s, 2H)、7.22〜7.26 (m, 2H)、7.34〜7.44 (m, 7H)、7.45〜7.49 (m, 2H)、8.11 (d, J=7.6Hz, 2H)、8.55 (s, NH)。
ESI/MS m/z: 459.1 (M+H)+
収率: 92%
【０１０７】
以下の実施例を、当業者の範囲内である適切な改変、変更および他のプロセス変更を用いて実施例1〜5に示した基本手順にしたがって調製した。
【０１０８】
実施例６
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR (DMSO-D6): 1.28 (s, 3H)、2.12〜2.18 (m, 1H)、2.20〜2.21 (m, 2H)、2.28 (s, 3H)、3.43 (t, J = 11.0Hz, 2H)、3.79〜3.83 (dd, J = 12.0および4.0Hz, 2H)、7.47〜7.51 (m, 3H)、7.88〜7.90 (m, 2H)、8.85 (s, NH)、10.84 (s, OH)。
ESI/MS m/z : 333.2 (M+H)+
収率: 67%
【０１０９】
実施例７
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR (DMSO-D6): 1.36 (s, 3H)、1.74 (m, 1H)、2.33 (s, 3H)、2.73 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.60 (d, J=11.2Hz, 2H)、3.84 (d, J=10.0Hz, 2H)、7.47〜7.51 (m, 3H)、7.88〜7.90 (m, 2H)、8.83 (s, NH)、10.81 (s, OH)。
ESI/MS m/z : 333.2 (M+H)+
収率: 27%
【０１１０】
実施例８
2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 415.1 (M+H)+
収率: 76%
【０１１１】
実施例９
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR (DMSO-D6): 1.05〜1.15 (m, 2H)、1.27 (s, 3H)、1.45〜1.49 (m, 2H)、1.65〜1.72 (m, 1H)、2.13〜2.20 (m, 1H)、2.22 (d, J=6.8Hz, 2H)、2.27 (s, 3H)、2.96 (t, J=6.4Hz, 2H)、3.17〜3.22 (t, J=9.6 H, 2H)、3.39 (t, J=11.2Hz, 2H)、3.77〜3.84 (m, 4H)、7.44〜7.51 (m, 3H)、7.86〜7.90 (m, 2H)、8.05 (t, NH)。
ESI/MS m/z : 416.1 (M+H)+
収率: 95%
【０１１２】
実施例１０
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 416.1 (M+H)+
収率: 84%
【０１１３】
実施例１１
(2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
ESI/MS m/z : 387.2 (M+H)+
収率: 41 %
【０１１４】
実施例１２
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
1H NMR(DMSO-D6): 1.33 (s, 3H)、2.18〜2.25 (m, 3H)、2.28 (s, 3H)、3.51〜3.56 (m, 8H)、3.76〜3.77 (m, 2H)、3.82 (dd, J=11.6および3.6Hz, 2H)、7.44〜7.51 (m, 3H)、7.87〜7.90 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 409.0 (M+Na)+
収率: 65%
【０１１５】
実施例１３
(2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
ESI/MS m/z : 387.2 (M+H)+
収率: 58%
【０１１６】
実施例１４
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
1H NMR: 1.49 (s, 3H)、2.21 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.28 (s, 3H)、2.30 (s, 3H)、2.39〜2.50 (m, 5H)、3.63 (t, J=11.6Hz, 2H)、3.72〜3.74 (m, 2H)、3.86〜3.88 (m, 2H)、3.96 (dd, J=11.8および4.6Hz, 2H)、7.39〜7.45 (m, 3H)、7.95〜7.97 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 400.0 (M+H)+
収率: 48%
【０１１７】
実施例１５
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン
1H NMR: 1.49 (s, 3H)、1.53〜1.73 (m, 6H)、2.20 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.28 (s, 3H)、2.42〜2.51 (m, 1H)、3.62〜3.68 (m, 4H)、3.78〜3.79 (m, 2H)、3.96 (dd, J=11.8および4.6Hz, 2H)、7.38〜7.45 (m, 3H)、7.95〜7.97 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 384.9 (M+H)+
収率: 85%
【０１１８】
実施例１６
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(チオモルホリノ)メタノン
1H NMR: 1.50 (s, 3H)、2.21 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.28 (s, 3H)、2.43〜2.49 (m, 1H)、2.66〜2.68 (m, 4H)、3.63 (t, J=11.4Hz, 2H)、3.94〜3.95 (m, 2H)、3.97 (dd, J=11.8および4.6Hz, 2H)、4.10〜4.11 (m, 2H)、7.40〜7.45 (m, 3H)、7.95〜7.97 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 403.3 (M+H)+
収率: 84%
【０１１９】
実施例１７
(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)メタノン
1H NMR: 1.53 (s, 3H)、2.24 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.29 (s, 3H)、2.43〜2.49 (m, 1H)、3.063.08 (m, 4H)、3.60 (t, J=11.6Hz, 2H)、4.05 (dd, J=11.8および4.6Hz, 2H)、4.19〜4.20 (m, 2H)、4.36 (bs, 2H)、7.41〜7.46 (m, 3H)、7.94〜7.97 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 434.8 (M+H)+
収率: 74%
【０１２０】
実施例１８
2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 444.1 (M+H)+
収率: 55%
【０１２１】
実施例１９
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.51 (s, 3H)、2.25 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.28 (s, 3H)、2.38〜2.45 (m, 1H)、3.42 (t, J=4.8Hz, 2H)、3.57〜3.66 (m, 4H)、3.69〜3.72 (m, 4H)、4.01 (dd, J=12.0および4.4Hz, 2H)、4.13 (d, J=4.4Hz, 2H)、7.32〜7.33 (m, NH)、7.39〜7.44 (m, 3H)、7.94〜7.96 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 444.3 (M+H)+
収率: 84%
【０１２２】
実施例２０
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 444.1 (M+H)+
収率: 49%
【０１２３】
実施例２１
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.50 (s, 3H)、2.24 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.28 (s, 3H)、2.32 (s, 3H)、2.37〜2.44 (m, 5H)、3.42 (t, J=5.0Hz, 2H)、3.56 (t, J=11.4Hz, 2H)、3.65 (t, J=5.0Hz, 2H)、4.00 (dd, J=12.0および4.4Hz, 2H)、4.13 (d, J=4.0Hz, 2H)、7.34〜7.36 (m, NH)、7.37〜7.44 (m, 3H)、7.93〜7.96 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 457.5 (M+H)+
収率: 52%
【０１２４】
実施例２２
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.51 (s, 3H)、1.55〜1.71 (m, 6H)、2.24 (d, J=7.6Hz, 2H)、2.28 (s, 3H)、2.37〜2.44 (m, 1H)、3.34 (t, J=5.4Hz, 2H)、3.56〜3.62 (m, 4H)、4.00 (dd, J=12.0および4.4Hz, 2H)、4.12 (d, J=5.2Hz, 2H)、7.39〜7.44 (m, 4H)、7.93〜7.96 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 442.4 (M+H)+
収率: 68%
【０１２５】
実施例２３
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-オキソ-2-チオモルホリノエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.51 (s, 3H)、2.25 (d, J=7.6Hz, 2H)、2.28 (s, 3H)、2.37〜2.45 (m, 1H)、2.64〜2.66 (m, 4H)、3.56 (t, J=11.2Hz, 2H)、3.68 (t, J=5.0Hz, 2H)、3.90 (t, J=5.0Hz, 2H)、4.01 (dd, J=12.0および4.4Hz, 2H)、4.13 (d, J=4.4Hz, 2H)、7.34 (s, NH)、7.38〜7.45 (m, 3H)、7.94〜7.97 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 460.4 (M+H)+
収率: 54%
【０１２６】
実施例２４
N-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-2-オキソエチル)-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.51 (s, 3H)、2.27〜2.29 (m, 5H)、2.37〜2.43 (m, 1H)、3.07〜3.10 (m, 4H)、3.58 (t, J=11.0Hz, 2H)、2.942.96 (m, 2H)、4.02 (dd, J=12.0および4.0Hz, 2H)、4.13〜4.14 (m, 2H)、4.20 (d, J=4.8Hz, 2H)、7.21 (bs, NH)、7.41〜7.44 (m, 3H)、7.94〜7.96 (m, 2H).
ESI/MS m/z : 491.8 (M+H)+
収率: 47%
【０１２７】
実施例２５
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-オキソ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.25〜1.32 (m, 2H)、1.50 (s, 3H)、1.59〜1.63 (m, 2H)、1.71〜1.80 (m, 1H)、2.26〜2.29 (m, 5H)、2.35〜2.45 (m, 1H)、3.17 (t, J=6.4Hz, 2H)、3.33〜3.39 (m, 2H)、3.54 (t, J = 11.0Hz, 2H)、3.95〜4.05 (m, 6H)、6.12 (s, NH)、7.08 (t, J=5.4Hz, NH)、7.38〜7.45
(m, 3H)、7.94〜7.97 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 427.0 (M+H)+
収率: 53%
【０１２８】
実施例２６
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-モルホリノ-3-オキソプロピル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.45 (s, 3H)、2.25 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.29 (s, 3H)、2.33〜2.39 (m, 1H)、2.54 (t, J=5.8Hz, 2H)、3.44 (t, J=4.8Hz, 2H)、3.50 (t, J=11.0Hz, 2H)、3.62〜3.68 (m, 8H)、3.98 (dd, J=12.0および4.4Hz, 2H)、7.13 (t, J=6.2Hz, NH)、7.40〜7.45 (m, 3H)、7.94〜7.96 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 458.0 (M+H)+
収率: 84%
【０１２９】
実施例２７
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-オキソ-3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)プロピル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.25〜1.35 (m, 2H)、1.45 (s, 3H)、1.501.51 (m, 2H)、1.69〜1.78 (m, 1H)、2.25 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.29 (s, 3H)、2.33〜2.39 (m, 1H)、2.43 (t, J=6.0Hz, 2H)、3.14 (t, J=6.4Hz, 2H)、3.31 (t, J=11.8Hz, 2H)、3.50 (t, J=10.6Hz, 2H)、3.59 (q, J=6.0Hz, 2H)、3.94〜4.02 (m, 4H)、5.82 (bs, NH)、7.06 (t, J=6.2Hz, NH)、7.40〜7.45 (m, 3H)、7.94〜7.96 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 486.1 (M+H)+
収率: 48%
【０１３０】
実施例２８
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-オキソ-3-チオモルホリノプロピル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.45 (s, 3H)、2.24 (d, J=7.6Hz, 2H)、2.28 (s, 3H)、2.33〜2.42 (m, 1H)、2.54 (t, J=5.8Hz, 2H)、2.59〜2.62 (m, 4H)、3.49 (t, J=11.2Hz, 2H)、3.61 (q, J=6.2Hz, 2H)、3.70〜3.75 (m, 2H)、3.85〜3.92 (m, 2H)、3.98 (dd, J=11.8および4.2Hz, 2H)、7.12 (t, J=6.2Hz, NH)、7.38〜7.45 (m, 3H)、7.94〜7.96 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 473.9 (M+H)+
収率: 82%
【０１３１】
実施例２９
N-(3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-3-オキソプロピル)-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.45 (s, 3H)、2.28〜2.36 (m, 6H)、2.64 (t, J=6.0Hz, 2H)、3.05〜3.10 (m, 4H)、3.51 (t, J=10.6Hz, 2H)、3.61 (q, J=6.0Hz, 2H)、3.97〜4.03 (m, 4H)、4.11〜4.12 (m, 2H)、7.01 (t, J=6.2Hz, NH)、7.40〜7.45 (m, 3H)、7.94〜7.96 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 506.1 (M+H)+
収率: 23%
【０１３２】
実施例３０
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-オキソ-3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.45 (s, 3H)、1.50〜1.56 (m, 4H)、1.60〜1.64 (m, 2H)、2.23 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.28 (s, 3H)、2.32〜2.42 (m, 1H)、2.53 (t, J=5.8Hz, 2H)、3.36 (t, J=5.4Hz, 2H)、3.59〜3.65 (m, 4H)、3.61 (q, J=6.0Hz, 2H)、3.97 (dd, J=11.8.および4.2Hz, 2H)、7.20 (t, J=6.2Hz, NH)、7.37〜7.44 (m, 3H)、7.94〜7.97 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 456.0 (M+H)+
収率: 82%
【０１３３】
実施例３１
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.45 (s, 3H)、2.24 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.28 (s, 3H)、2.30 (s, 3H)、2.32〜2.40 (m, 5H)、2.55 (t, J=5.8Hz, 2H)、3.45 (t, J=5.0Hz, 2H)、3.48〜3.55 (m, 2H)、3.61〜3.65 (m, 4H)、3.98 (dd, J=12.0および4.4Hz, 2H)、7.16 (t, J=6.2Hz, NH)、7.39〜7.45 (m, 3H)、7.93〜7.96 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 471.0 (M+H)+
収率: 63%
【０１３４】
実施例３２
2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 463.5 (M+H)+
収率: 77%
【０１３５】
実施例３３
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 437.2 (M+H)+
収率: 52%
【０１３６】
実施例３４
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 437.2 (M+H)+
収率: 59%
【０１３７】
実施例３５
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR (CD3OD): 1.37〜1.44 (m, 5H)、1.96〜1.99 (m, 1H)、2.35 (s, 3H)、2.50 (t, J=7.6Hz, 2H)、3.44 (t, J=11.6Hz, 2H)、3.91〜3.96 (dd, J=12および4.4Hz, 2H)、7.45〜7.49 (m, 3H)、7.93〜7.96 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 347.0 (M+H)+
収率: 62%
【０１３８】
実施例３６
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-t-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR (CD3OD): 1.44 (s, 3H)、1.48〜1.49 (m, 1H)、1.97〜2.03 (m, 2H)、2.36 (s, 3H)、2.59 (t, J=7.6Hz, 2H)、3.80 (d, J=10.8Hz, 2H)、3.95〜3.98 (dd, J=11.8および3.2Hz, 2H)、7.46〜7.49 (m, 3H)、7.94〜7.96 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 346.9 (M+H)+
収率: 41%
【０１３９】
実施例３７
2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 429.3 (M+H)+
収率: 98%
【０１４０】
実施例３８
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.25〜1.45 (m, 4H)、1.47 (s, 3H)、1.58〜1.62 (m, 2H)、1.74〜1.82 (m, 1H)、2.01〜2.07 (m, 1H)、2.31 (s, 3H)、2.43 (t, J=7.8Hz, 2H)、3.22 (t, J=6.6Hz, 2H)、3.34〜3.41 (m, 2H)、3.42 (t, J=11.4Hz, 2H)、3.95 (dd, J=12.0および4.4Hz, 2H)、6.38 (t, J=6.2Hz, NH)、7.38〜7.44 (m, 3H)、7.94〜7.96 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 429.4 (M+H)+
収率: 90%
【０１４１】
実施例３９
2-メチル-5-t-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 429.3 (M+H)+
収率: 59%
【０１４２】
実施例４０
(2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
ESI/MS m/z : 401.2 (M+H)+
収率: 98%
【０１４３】
実施例４１
(2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
1H NMR: 1.39〜1.45 (m, 2H)、1.49 (s, 3H)、2.04〜2.12 (m, 1H)、2.31 (s, 3H)、2.42 (t, J= 7.8Hz, 2H)、3.53 (t, J=11.6Hz, 2H)、3.64〜3.77 (m, 6H)、3.87〜3.89 (m, 2H)、3.94 (dd, J=11.6および4.6Hz, 2H)、7.37〜7.44 m, 3H)、7.94〜7.97 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 401.4 (M+H)+
収率: 83%
【０１４４】
実施例４２
(2-メチル-5-t-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
ESI/MS m/z : 401.3 (M+H)+
収率: 79%
【０１４５】
実施例４３
(2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
1H NMR: 1.40〜1.46 (m, 2H)、1.50 (s, 3H)、2.05〜2.11 (m, 1H)、2.30 (s, 3H)、2.32 (s, 3H)、2.38〜2.46 (m, 6H)、3.54 (t, J=11.6Hz, 2H)、3.73〜3.75 (m, 2H)、3.88〜3.89 (m, 2H)、3.95 (dd, J=12.0および4.8Hz, 2H)、7.39〜7.45 (m, 3H)、7.94〜7.97 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 413.9 (M+H)+
収率: 80%
【０１４６】
実施例４４
(2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン
1H NMR: 1.39 (q, J=7.0Hz, 2H)、1.49 (s, 3H)、1.55〜1.64 (m, 6H)、2.02〜2.11 (m, 1H)、2.31 (s, 3H)、2.42 (t, J=7.8Hz, 2H)、3.55〜3.63 (m, 4H)、3.75 (t, J=5.4Hz, 2H)、3.93 (dd, J=11.8および4.6Hz, 2H)、7.37〜7.44 (m, 3H)、7.94〜7.97 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 399.0 (M+H)+
収率: 74%
【０１４７】
実施例４５
(2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(チオモルホリノ)メタノン
1H NMR: 1.39 (q, J=7.2Hz, 2H)、1.49 (s, 3H)、2.03〜2.12 (m, 1H)、2.31 (s, 3H)、2.42 (t, J=7.8Hz, 2H)、2.62〜2.69 (m, 4H)、3.52 (t, J=11.6Hz, 2H)、3.93〜3.99 (m, 4H)、4.08〜4.12 (m, 2H)、7.37〜7.44 (m, 3H)、7.94〜7.97 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 438.9 (M+Na)+
収率: 74%
【０１４８】
実施例４６
(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)(2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)メタノン
1H NMR: 1.40 (q, J=7.2Hz, 2H)、1.52 (s, 3H)、2.05〜2.14 (m, 1H)、2.32 (s, 3H)、2.43 (t, J=7.8Hz, 2H)、3.04〜3.10 (m, 4H)、3.46 (t, J=11.4Hz, 2H)、3.99 (dd, J=11.8および4.6Hz, 2H)、4.19〜4.20 (m, 2H)、4.35〜4.36 (m, 2H)、7.38〜7.47 (m, 3H)、7.94〜7.97 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 449.0 (M+H)+
収率: 80%
【０１４９】
実施例４７
2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI MS m/z : 459.0 (M+H)+
収率: 75%
【０１５０】
実施例４８
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.40 (q, J=7.2Hz, 2H)、1.50 (s, 3H)、2.03〜2.09 (m, 1H)、2.31 (s, 3H)、2.42 (t, J=7.6Hz, 2H)、3.43〜3.46 (m, 2H)、3.48 (t, J=11.6Hz, 2H)、3.64〜3.67 (m, 2H)、3.70〜3.73 (m, 4H)、3.98 (dd, J=12.0および4.4Hz, 2H)、4.14 (d, J=4.4Hz, 2H)、7.38〜7.45 (m, 3H)、7.94〜7.97 (m, 2H)、7.30 (bs, NH)。
ESI/MS m/z : 459.1 (M+H)+
収率: 68%
【０１５１】
実施例４９
2-メチル-5-t-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.53 (s, 3H)、1.57〜1.60 (m, 1H)、1.93 (q, J=7.6Hz, 2H)、2.32 (s, 3H)、2.52 (t, J=7.6Hz, 2H)、3.42 (m, 2H)、3.63 (m, 2H)、3.68 (m, 4H)、3.80 (dd, J=11.8および4.2Hz, 2H)、3.99 (d, J=11.8および3.4Hz, 2H)、4.11 (d, J=4.4Hz, 2H)、7.37〜7.44 (m, 3H)、7.95〜3.98 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 458.1 (M+H)+
収率: 72%
【０１５２】
実施例５０
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-オキソ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.25〜1.36 (m, 2H)、1.40 (q, J=7.2Hz, 2H)、1.48 (s, 3H)、1.58 (dd, J=13.0および1.6Hz, 2H)、1.71〜1.75 (m, 1H)、2.01〜2.07 (m, 1H)、2.31 (s, 3H)、2.42 (t, J=7.6Hz, 2H)、3.17 (t, J=6.0Hz, 2H)、3.31〜3.38 (m, 2H)、3.44 (t, J=11.4Hz, 2H)、3.94〜4.01 (m, 6H)、6.29 (bs, NH)、7.08 (t, J=6.4Hz, NH)、7.39〜7.44 (m, 3H)、7.93〜7.96 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 486.0 (M+H)+
収率: 50%
【０１５３】
実施例５１
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.39 (q, J=7.4Hz, 2H)、1.49 (s, 3H)、2.02〜2.09 (m, 1H)、2.30 (s, 3H)、2.32 (s, 3H)、2.40〜2.45 (m, 6H)、3.43 (t, J=5.0Hz, 2H)、3.47 (t, J=11.6Hz, 2H)、3.65 (t, J=5.0Hz, 2H)、3.97 (dd, J=11.8および4.6Hz, 2H)、4.13 (d, J=4.4Hz, 2H)、7.31 (t, J=4.0Hz, NH)、7.37〜7.44 (m, 3H)、7.93〜7.96 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 471.0 (M+H)+
収率: 33%
【０１５４】
実施例５２
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-オキソ-2-チオモルホリノエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.39 (q, J=7.0Hz, 2H)、1.50 (s, 3H)、2.03〜2.08 (m, 1H)、2.31 (s, 3H)、2.41 (t, J=7.6Hz, 2H)、2.64〜2.67 (m, 4H)、3.47 (t, J=11.6Hz, 2H)、3.69 (t, J=4.8Hz, 2H)、3.90 (t, J=5.0Hz, 2H)、3.98 (dd, J=12.0および4.4Hz, 2H)、4.12 (d, J=4.4Hz, 2H)、7.32 (bs, NH)、7.37〜7.44 (m, 3H)、7.94〜7.96 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 474.0 (M+H)+
収率: 70%
【０１５５】
実施例５３
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.39 (q, J=7.2Hz, 2H)、1.49 (s, 3H)、1.55〜1.69 (m, 6H)、2.02〜2.08 (m, 1H)、2.30 (s, 3H)、2.41 (t, J=7.8Hz, 2H)、3.34 (t, J=5.4Hz, 2H)、3.48 (t, J=11.6Hz, 2H)、3.57 (t, J=5.4Hz, 2H)、3.97 (dd, J=12.0および4.4Hz, 2H)、4.12 (d, J=4.0Hz, 2H)、7.37〜7.44 (m, 3H)、7.93〜7.96 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 456.0 (M+H)+
収率: 85%
【０１５６】
実施例５４
2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(3-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 477.4 (M+H)+
収率: 28%
【０１５７】
実施例５５
2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-オキソ-2-((3-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 534.1 (M+H)+
収率: 53%
【０１５８】
実施例５６
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 459.1 (M+Na)+
収率: 63%
【０１５９】
実施例５７
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.43 (s, 3H)、2.19 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.25 (s, 3H)、2.38 (s, 3H)、2.33〜2.37 (m, 1H)、3.46 (t, J=11.2Hz, 2H)、3.91 (dd, J=12および4.4Hz, 2H)、4.98 (s, 2H)、7.21 (d, J=8.0Hz, 2H)、7.38〜7.43 (m, 5H)、7.83 (d, J=8.0 HHz, 2H)、8.68 (s, NH)。
ESI/MS m/z : 437.1 (M+H)+
収率: 68%
【０１６０】
実施例５８
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.49 (s, 3H)、1.84〜1.86 (m, 1H)、2.32 (s, 3H)、2.38 (s, 3H)、2.78 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.67 (d, J=10.8Hz, 2H)、3.85〜3.88 (dd, J=12および2.8Hz, 2H)、4.99 (s, 2H)、7.22 (d, J=8.0Hz, 2H)、7.35〜7.43 (m, 5H)、7.84 (d, J=8.0 HHz, 2H)、8.65 (s, NH)。
ESI/MS m/z : 437.1 (M+H)+
収率: 55%
【０１６１】
実施例５９
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 368.9 (M+Na)+
収率: 65%
【０１６２】
実施例６０
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR(DMSO-D6): 1.27 (s, 3H)、2.14〜2.19 (m, 3H)、2.26 (s, 3H)、2.33 (s, 3H)、3.41 (t, J=11.2Hz, 2H)、3.77 (dd, J=11.2および4.4Hz, 2H)、7.29 (d, J=8.0Hz, 2H)、7.77 (d, J=8.0 HHz, 2H)。
ESI/MS m/z : 346.2 (M+H)+
収率: 52%
【０１６３】
実施例６１
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.52 (s, 3H)、1.94〜1.95 (m, 1H)、2.34 (s, 3H)、2.40 (s, 3H)、2.78 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.77 (d, J=11.2Hz, 2H)、3.96 (d, J=10.8Hz, 2H)、7.22 (d, J=8.0Hz, 2H)、7.84 (dd, J=8.4および2.4Hz, 2H)、8.96 (bs, NH)。
ESI/MS m/z : 347.0 (M+H)+
収率: 62%
【０１６４】
実施例６２
2-メチル-5-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 429.3 (M+H)+
収率: 55%
【０１６５】
実施例６３
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.29〜1.40 (m, 2H)、1.49 (s, 3H)、1.54〜1.62 (m, 2H)、1.78〜1.79 (m, 1H)、2.26〜2.27 (m, 5H). 2.36〜2.39 (m, 4H)、 3.24 (t, J=6.6Hz, 2H)、3.37 (t, J=11.8Hz, 2H)、3.54 (t. J=11Hz, 2H)、3.96〜4.03 (m, 4H)、6.45 (t, J=6.0Hz, NH)、7.23 (d, J=8.0Hz, 2H)、7.84 (d, J=8.0 HHz, 2H)。
ESI/MS m/z : 429.1 (M+H)+
収率: 46%
【０１６６】
実施例６４
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.08〜1.16 (m, 2H)、1.35 (s, 3H)、1.48〜1.51 (m, 2H)、1.69〜1.73 (m, 2H)、2.32 (s, 3H)、2.34 (s, 3H)、2.73 (d, J=8.0Hz, 2H)、2.97 (t, J=6.6Hz, 2H)、3.21 (t, J=10.8Hz, 2H)、3.62 (d, J=10.8Hz, 2H)、3.78〜3.84 (m, 4H)、7.29 (d, J=8.0Hz, 2H)、7.77 (d, J=8.4 HHz, 2H)、8.07 (t, J=6.0Hz, NH)。
ESI/MS m/z : 429.2 (M+H)+
収率: 43%
【０１６７】
実施例６５
(2-メチル-5-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
ESI/MS m/z : 401.2 (M+H)+
収率: 46%
【０１６８】
実施例６６
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
1H NMR: 1.33 (s, 3H)、2.20〜2.21 (m, 3H)、2.27 (s, 3H)、2.34 (s, 3H)、3.52〜3.56 (m, 8H)、3.76〜3.79 (m, 2H)、3.80〜3.84 (dd, J=11.2Hzおよび3.2Hz, 2H)、7.29 (d, J=8.0Hz, 2H)、7.78 (d, J=8.0Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 401.1 (M+H)+
収率: 80%
【０１６９】
実施例６７
(2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
1H NMR (DMSO-D6): 1.41 (s, 3H)、1.75〜1.76 (m, 1H)、2.32 (s, 3H)、2.33 (s, 3H)、2.73 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.50〜3.58 (m, 6H)、3.64 (d, J=10.8Hz, 2H)、3.77〜3.79 (m, 2H)、3.92 (dd, J=11.6 2.4Hz, 2H)、7.29 (d, J=8.4Hz, 2H)、7.77 (d, J=8.4Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 401.1 (M+H)+
収率: 73%
【０１７０】
実施例６８
2-メチル-5-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 458.1 (M+H)+
収率: 67%
【０１７１】
実施例６９
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR (DMSO-D6): 1.30 (s, 3H)、2.14〜2.19 (m, 3H)、2.27 (s, 3H)、2.31 (s, 3H)、3.40〜3.43 (m, 4H)、3.53〜3.64 (m, 6H)、3.79〜3.82 (dd, J=11.8および4.4Hz, 2H)、3.96 (d, J=5.6Hz, 2H)、7.29 (d, J=8.0Hz, 2H)、7.78 (d, J=8.0 , 2H)、7.93 (t, J=5.6Hz, NH)。
ESI/MS m/z : 458.4 (M+H)+
収率: 68%
【０１７２】
実施例７０
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 458.2 (M+H)+
収率: 59%
【０１７３】
実施例７１
N-(ベンジルオキシ)-5-((2-(tert-ブチル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 403.2 (M+H)+
収率: 54%
【０１７４】
実施例７２
5-((2-(tert-ブチル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-ヒドロキシ-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 313.3 (M+H)+
収率: 50%
【０１７５】
実施例７３
(5-((2-(tert-ブチル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
ESI/MS m/z : 367.2 (M+H)+
収率: 38%
【０１７６】
実施例７４
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR (DMSO-D6): 1.09〜1.15 (m, 2H)、1.27 (s, 3H)、1.46〜1.49 (m.2H)、1.70〜1.71 (m, 1H)、2.11〜2.18 (m, 3H)、2.23 (s, 3H)、2.46 (s, 3H)、2.96 (t, J=6.4Hz, 2H)、3.18〜3.24 (m, 2H)、3.35 (t, J=11.2Hz, 2H)、3.78〜3.81 (m, 4H)、6.85 (dd, J=3.6および0.8Hz, 1H)、7.37 (d. J=3.6Hz, 1H)、8.03 (t, J=6.0Hz, NH)。
ESI/MS m/z: 435.1 (M+H)+
収率: 88%
【０１７７】
実施例７５
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.25〜1.36 (m, 2H)、1.53 (s, 3H)、1.59〜1.62 (m, 2H)、1.73〜1.75 (m, 1H)、1.91〜1.95 (m, 1H)、2.33 (s, 3H)、2.52 (s, 3H)、2.76 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.21 (t, J=6.6Hz, 2H)、3.34〜3.40 (m, 2H)、3.72〜3.75 (dd, J=11.8および2.6Hz, 2H)、3.93〜4.00 (m, 4H)、6.47 (t, J=6.0Hz, NH)、6.73 (dd, J=2.2および1.0Hz, 1H)、7.36 (d, J=3.6Hz, 1H)。
ESI/MS m/z: 435.1 (M+H)+
収率: 66%
【０１７８】
実施例７６
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
1H NMR (DMSO-D6): 1.33 (s, 3H)、2.16〜2.17 (m, 3H)、2.24 (s, 3H)、3.27 (s, 3H)、3.50〜3.57 (m, 8H)、3.76〜3.82 (m, 4H)、6.85 (dd, J=3.6および0.8Hz, 1H)、7.37 (d, J=3.6Hz, 1H)。
ESI/MS m/z : 407.0 (M+H)+
収率: 92%
【０１７９】
実施例７７
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
1H NMR (DMSO-D6): 1.41 (s, 3H)、1.72〜1.73 (m, 1H)、2.29 (s, 3H)、2.47 (s, 3H)、2.69 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.51〜3.64 (m, 8H)、3.77〜3.82 (m, 2H)、3.92 (dd, J=11.6および2.4Hz, 2H)、6.85 (dd, J=3.6および0.8Hz, 1H)、7.37 (d, J=3.6Hz, 1H)。
ESI/MS m/z : 407.0 (M+H)+
収率: 75%
【０１８０】
実施例７８
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.44 (s, 3H)、2.20 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.29 (s, 3H)、2.31〜2.34 (m, 1H)、3.45 (t, J=11.2Hz, 2H)、3.90 (dd, J=12.0および4.4Hz, 2H)、4.99 (s, 2H)、7.37〜7.44 (m, 5H)、7.78 (dd, J=4.4および1.6Hz, 2H)、8.66 (dd, J=4.6および1.4Hz, 2H)、8.97 (s, NH)。
ESI/MS m/z : 423.9 (M+H)+
収率: 75%
【０１８１】
実施例７９
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.49 (s, 3H)、1.81〜1.86 (m, 1H)、2.37 (s, 3H)、2.81 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.66 (d, J=10.8Hz, 2H)、3.87〜3.90 (m, 2H)、5.00 (s, 2H)、7.33〜7.43 (m, 5H)、7.78〜7.80 (m, 2H)、8.68 (dd, J=4.6および1.4Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 424.0 (M+H)+
収率: 75%
【０１８２】
実施例８０
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR (DMSO-D6): 1.28 (s, 3H)、2.12〜2.20 (m, 1H)、2.23 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.32 (s, 3H)、3.41 (t, J=11.4Hz, 2H)、3.78 (dd, J=11.8および4.2Hz, 2H)、7.79 (dd, J=4.4および1.6Hz, 2H)、8.69 (dd, J=4.4および1.6Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 333.9 (M+H)+
収率: 61 %
【０１８３】
実施例８１
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR (DMSO-D6): 1.36 (s, 3H)、1.74〜1.75 (m, 1H)、2.37 (s, 3H)、2.77 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.60 (d, J=10.8Hz, 2H)、3.84 (dd, J=11.8および2.6Hz, 2H)、7.78〜7.80 (m, 2H)、8.68〜8.70 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 333.9 (M+H)+
収率: 33%
【０１８４】
実施例８２
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
1H NMR (DMSO-D6): 1.34 (s, 3H)、2.20〜2.26 (m, 3H)、2.33 (s, 3H)、3.50〜3.57 (m, 8H)、3.76〜3.77 (m, 2H)、3.82〜3.86 (m, 2H)、7.79 (dd, J=4.6および1.8Hz, 2H)、8.69 (dd, J=4.6および1.4Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 387.9 (M+H)+
収率: 49%
【０１８５】
実施例８３
(2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
1H NMR (DMSO-D6): 1.42 (s, 3H)、1.75〜1.78 (m, 1H)、2.37 (s, 3H)、2.78 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.51〜3.58 (m, 6H)、3.63 (d, J=10.8Hz, 2H)、3.76〜3.78 (m, 2H)、3.93 (dd, J=11.8および2.6Hz, 2H)、7.78〜7.80 (m, 2H)、8.68 (dd, J=4.6および1.4Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 387.9 (M+H)+
収率: 16%
【０１８６】
実施例８４
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.34〜1.49 (m, 2H)、1.50 (s, 3H)、1.60〜1.63 (m, 2H)、1.76〜1.85 (m, 1H)、2.2〜2.32 (m, 5H)、2.35〜2.42 (m, 1H)、3.24 (t, J=6.4Hz, 2H)、3.35〜3.42 (m, 2H)、3.52 (t, J=11.0Hz, 2H)、3.98〜4.04 (m, 4H)、6.46 (t, J=6.0Hz, NH)、7.80 (dd, J=4.8および1.6Hz, 2H)、8.70 (dd, J=4.4および1.6Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 416.0(M+H)+
収率: 38%
【０１８７】
実施例８５
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR (DMSO-D6): 1.09〜1.13 (m, 2H)、1.35 (s, 3H)、1.48〜1.51 (m, 2H)、1.70〜1.74 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.77 (d, J=7.6Hz, 2H)、2.96 (t, J=6.4Hz, 2H)、3.18〜3.24 (m, 2H)、3.61 (d, J=10.8Hz, 2H)、3.78〜3.84 (m, 4H)、7.80 (dd, J=4.4および1.6Hz, 2H)、8.04 (t, J=6.0Hz, NH)、8.68 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 416.0 (M+H)+
収率: 27%
【０１８８】
実施例８６
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.51 (s, 3H)、2.27 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.38〜2.43 (m, 1H)、3.43 (t, J=4.8Hz, 2H)、3.57〜3.66 (m, 4H)、3.70〜3.72 (m, 4H)、4.01 (dd, J=12.0および4.4Hz, 2H)、4.14 (d, J=4.4Hz, 2H)、7.31〜7.33 (t, NH)、7.79 (dd, J=4.8および1.4Hz, 2H)、8.69 (d, J=4.8Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 444.9 (M+H)+
収率: 68%
【０１８９】
実施例８７
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.56 (s, 3H)、1.88〜1.92 (m, 1H)、2.40 (s, 3H)、2.88 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.42 (t, J=5.0Hz, 2H)、3.63〜3.65 (m, 2H)、3.69〜3.71 (m, 4H)、3.76〜3.78 (m, 2H)、4.02 (dd, J=12.0および2.8Hz, 2H)、4.13 (d, J=4.4Hz, 2H)、7.31〜7.33 (t, NH)、7.79 (dd, J=4.8および1.6Hz, 2H)、8.68 (d, J=6.0Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 445.2 (M+H)+
収率: 63%
【０１９０】
実施例８８
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-オキソ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.30〜1.37 (m, 2H)、1.51 (s, 3H)、1.59〜1.63 (m, 2H)、1.71〜1.79 (m, 1H)、2.28 (d, J=7.6Hz, 2H)、2.32 (s, 3H)、2.34〜2.41 (m, 1H)、3.18 (t, J=6.4Hz, 2H)、3.33〜3.39 (m, 2H)、3.55 (t, J=10.8Hz, 2H)、3.95〜4.13 (m, 6H)、6.12 (bs, NH)、7.08 (t, J=5.4Hz, NH)、7.79 (d, J=4.8および1.6Hz, 2H)、8.69 (d, J=4.8および1.6Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 473.3 (M+H)+
収率: 53%
【０１９１】
実施例８９
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-オキソ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.27〜1.35 (m, 2H)、1.55 (s, 3H)、1.57〜1.61 (m, 2H)、1.69〜1.77 (m, 1H)、1.92〜1.97 (m, 1H)、2.40 (s, 3H)、2.84 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.16 (t, J=6.6Hz, 2H)、3.31 (t, J=11.6Hz, 2H)、3.75〜3.78 (m, 2H)、3.94〜4.03 (m, 6H)、6.15 (m, NH)、7.08 (m, NH)、7.79 (d, J=6.0Hz, 2H)、8.69 (d, J=3.6Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 473.2 (M+H)+
収率: 63%
【０１９２】
実施例９０
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 507.1 (M+H)+
収率: 50%
【０１９３】
実施例９１
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 416.9 (M+H)+
収率: 70%
【０１９４】
実施例９２
1-(2-メチル-5-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)メタンアミン
ESI/MS m/z : 499.6 (M+H)+
収率: 99%
【０１９５】
実施例９３
(2-メチル-5-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
ESI/MS m/z : 471.5 (M+H)+
収率: 51%
【０１９６】
実施例９４
(2-メチル-5-c-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
1H NMR: 1.51 (s, 3H)、2.30〜2.38 (m, 4H)、2.54 (d, J=7.2Hz, 2H)、3.59〜3.67 (m, 4H)、3.73〜3.75 (m, 4H)、3.87 (t, J=4.2Hz, 2H)、3.95〜3.99 (dd, J=12.0および4.4Hz, 2H)、7.66 (d, J=8.0Hz, 2H)、7.97 (d, J=8.0Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 471.0 (M+H)+
収率: 36%
【０１９７】
実施例９５
(2-メチル-5-トラン-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
1H NMR: 1.57 (s, 3H)、1.63〜1.67 (m, 1H)、2.47 (s, 3H)、3.23 (d, J=8.0Hz, 2H)、3.62〜3.66 (m, 2H)、3.71〜3.72 (m, 4H)、3.76〜3.79 (dd, J=12.0および4.0Hz, 2H)、3.88 (t, J=4.4Hz, 2H)、4.09〜4.12 (m, 2H)、7.66 (d, J=8.4Hz, 2H)、7.98 (d, J=8.0Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 471.1 (M+H)+
収率: 47%
【０１９８】
実施例９６
5-c-(3-(9H-カルバゾール-9-イル)プロピル)-N-ヒドロキシ-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.06〜1.11 (m, 2H)、1.46 (s, 3H)、1.80〜1.95 (m, 3H)、3.35 (t, J=11.0Hz, 2H)、3.85〜3.88 (m, 2H)、4.27 (t, J=6.8Hz, 2H)、7.21〜7.26 (m, 2H)、7.32 (d, J=8.4Hz, 2H)、7.45〜7.48 (m, 2H)、8.08〜8.10 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 368.9 (M+H)+
収率: 37%
【０１９９】
実施例９７
N-ヒドロキシ-5-c-(3-(10H-フェノチアジン-10-イル)プロピル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.16〜1.19 (m, 2H)、1.48 (s, 3H)、1.72〜1.78 (m, 2H)、1.93〜1.94 (m, 1H)、3.32 (t, J=11.2Hz, 2H)、3.81〜3.89 (m, 4H)、6.80〜6.86 (m, 2H)、6.90 (t, J=7.6Hz, 2H)、7.13〜7.16 (m, 4H)。
ESI/MS m/z: 401.0 (M+H)+
収率: 40%
【０２００】
実施例９８
N-(ベンジルオキシ)-5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 478.4 (M+H)+
収率: 56%
【０２０１】
実施例９９
N-(ヒドロキシ)-5-c-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.31 (s, 9H)、1.46 (s, 3H)、2.14〜2.19 (m, 1H)、2.37 (s, 2H)、2.39 (s, 3H)、3.35 (t, J=11.0Hz, 2H)、3.87 (dd, J=12.0および4.0Hz, 2H)、6.02 (s, 1H)、7.20〜7.23 (m, 4H)、7.95 (bs, NH)、8.75 (bs, OH)。
ESI/MS m/z : 387.9 (M+H)+
収率: 10%
【０２０２】
実施例１００
N-(ヒドロキシ)-5-t-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.31 (s, 9H)、1.43 (s, 3H)、1.64〜1.68 (m, 1H)、2.38 (s, 3H)、2.91 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.65 (dd, J=11.8Hz, 2H)、3.86 (dd, J=12.0および2.8Hz, 2H)、6.04 (s, 1H)、7.21〜7.29 (m,4H)。
ESI/MS m/z : 388.2 (M+H)+
収率: 32%
【０２０３】
実施例１０１
5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 470.2 (M+H)+
収率: 90%
【０２０４】
実施例１０２
5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-N-(2-オキソ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 527.0 (M+H)+
収率: 33%
【０２０５】
実施例１０３
(5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
ESI/MS m/z : 442.4 (M+H)+
収率: 46%
【０２０６】
実施例１０４
5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 499.0 (M+H)+
収率: 56%
【０２０７】
実施例１０５
(5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
ESI/MS m/z : 455.0 (M+H)+
収率: 50%
【０２０８】
実施例１０６
N-(ベンジルオキシ)-5-c-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.43 (s, 3H)、2.18 (d, J=7.2Hz, 2H)、 2.24 (s, 3H)、2.33〜2.38 (m, 1H)、3.46 (t, J=11.2Hz, 2H)、3.84 (s, 3H)、3.90〜3.94 (dd, J=11.8および4.8Hz, 2H)、4.98 (s, 2H)、6.92 (d, J=6.8Hz, 2H)、7.35〜7.43 (m, 5H)、7.87 (d, J=6.8Hz, 2H)、8.68 (s, 1H)。
ESI/MS m/z : 453.1 (M+H)+
収率: 60%
【０２０９】
実施例１０７
N-(ベンジルオキシ)-5-t-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.48 (s, 3H)、1.82〜1.87 (m, 1H)、2.31 (s, 3H)、2.77 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.66〜3.69 (dd, J=12.2および2.0Hz, 2H)、3.85 (s, 3H)、3.85〜3.88 (dd, J=12.2および2.8Hz, 2H)、4.99 (s, 2H)、6.93 (d, J=7.2Hz, 2H)、7.35〜7.43 (m, 5H)、7.88 (d, J=6.8Hz, 2H)、8.66 (s, NH)。
ESI/MS m/z : 453.2 (M+H)+
収率: 45%
【０２１０】
実施例１０８
N-ヒドロキシ-5-c-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR (DMSO-D6): 1.28 (s, 3H)、1.12〜2.18 (m, 3H)、2.26 (s, 3H)、3.41 (t, J=5.6Hz, 2H)、3.78〜3.82 (m, 5H)、7.03 (d, J=6.8Hz, 2H)、7.82 (d, J=5.6Hz, 2H)、8.40 (s, NH)、10.83 (s, OH)。
ESI/MS m/z : 363.0 (M+H)+
収率: 71%
【０２１１】
実施例１０９
N-ヒドロキシ-5-t-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR (DMSO-D6): 1.35 (s, 3H)、1.73〜1.74 (m, 1H)、2.30 (s, 3H)、2.71 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.60 (d, J=10.8Hz, 2H)、3.79 (s, 3H)、3.83〜3.86 (dd, J=11.6および2.4Hz, 2H)、7.02 (d, J=7.2Hz, 2H)、7.81 (d, J=6.8Hz, 2H)、8.83 (s, NH)、10.81 (s, OH)。
ESI/MS m/z : 363.1 (M+H)+
収率: 59%
【０２１２】
実施例１１０
(5-c-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
1H NMR (DMSO-D6): 1.33 (s, 3H)、2.19 (br S, 3H)、2.26 (s, 3H)、3.49〜3.56 (m, 8H)、3.76 (br S, 2H)、3.80 (s, 3H)、3.82 (br S, 2H)、7.03 (d, J=6.8Hz, 2H)、7.82 (d, J=6.8Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 417.1 (M+H)+
収率: 84%
【０２１３】
実施例１１１
(5-t-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
1H NMR (DMSO-D6): 1.41 (s, 3H)、2.30 (s, 3H)、2.72 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.51〜3.56 (m, 6H)、3.64 (d, J=10.8Hz, 2H)、3.77〜3.79 (m, 5H)、3.94 (d, J=9.2Hz, 2H)、7.02 (d, J=6.8Hz, 2H)、7.81 (d, J=6.8Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 417.1 (M+H)+
収率: 75%
【０２１４】
実施例１１２
5-c-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR (DMSO-D6): 1.08〜1.13 (m, 2H)、1.27 (s, 3H)、1.46〜1.49 (m, 2H)、1.69 (m, 1H)、2.14〜2.20 (m, 3H)、2.24 (s, 3H)、2.97 (t, J=6.6Hz, 2H)、3.20 (t, J=11.4Hz, 2H)、3.41 (t, J=11Hz, 2H)、3.77〜3.83 (m. 7H)、7.04 (d, J=6.8Hz, 2H)、7.81 (d, J=6.8Hz, 2H)、8.05 (t, J=6.0Hz, 1H)。
ESI/MS m/z : 445.2 (M+H)+
収率: 59%
【０２１５】
実施例１１３
5-t-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR (DMSO-D6): 1.10〜1.14 (dd, J=12.4および4.4Hz, 2H)、1.36 (s, 3H)、1.49〜1.52 (m, 2H)、1.71〜1.74 (m, 1H)、2.32 (s, 3H)、2.72 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.99 (t, J=6.4Hz, 2H)、3.22 (t, J=10.8Hz, 2H)、3.63 (d, J=11.2Hz, 2H)、3.81〜3.85 (m, 7H)、7.04 (d, J=8.8Hz, 2H)、7.81 (d, J=8.8Hz, 2H)、8.05 (s, 1H)。
ESI/MS m/z : 445.2 (M+H)+
収率: 47%
【０２１６】
実施例１１４
(5-c-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
1H NMR (DMSO-D6): 1.32 (s, 3H)、2.15 (s, 3H)、2.19 (s, 3H)、2.25〜2.28 (m, 7H)、3.50〜3.53 (m, 4H)、3.73 (br S, 2H)、3.80 (s, 3H)、3.82 (br S, 2H)、7.03 (d, J=7.2Hz, 2Η)、7.82 (d, J=6.8Hz, 2Η)。
ESI/MS m/z : 430.3(M+H)+
収率: 95%
【０２１７】
実施例１１５
(5-t-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
1H NMR (DMSO-D6): 1.40 (s, 3H)、1.74 (br S, 1H)、2.20 (br S. 3H)、2.30 (s, 3H)、2.35 (br S, 4H)、2.72 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.47 (br S, 2H)、3.64 (d, J=10.8Hz, 2H)、3.77〜3.81 (m, 5H)、3.90〜3.94 (dd, J= 11.8Hz,2H)、7.03 (d, J=6.8Hz, 2H)、7.79〜7.82 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 430.1 (M+H)+
収率: 89%
【０２１８】
実施例１１６
N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.39 (s, 3H)、2.20 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.28 (s, 3H)、2.32〜2.39 (m, 1H)、3.45 (t, J=10.8Hz, 2H)、3.91 (dd, J=11.6および4.4Hz, 2H)、4.99 (s, 2H)、7.35〜7.44 (m. 5H)、7.66 (d, J=8.4Hz. 2H)、8.04 (d, J=8.0Hz, 2H)、8.69 (s, NH)。
ESI/MS m/z : 490.9 (M+H)+
収率: 59%
【０２１９】
実施例１１７
N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.49 (s, 3H)、1.82〜1.87 (m, 1H)、2.36 (s, 3H)、2.80 (d, J=8.0Hz, 2H)、3.66 (dd, J=12.8および1.6Hz, 2H)、3.87 (dd, J=11.6および2.8Hz, 2H)、5.00 (s, 2H)、7.31〜7.43 (m. 5H)、7.67 (d, J=8.0Hz, 2H)、8.05 (d, J=8.0Hz, 2H)、8.67 (s, NH)。
ESI/MS m/z : 490.1 (M+H)+
収率: 58%
【０２２０】
実施例１１８
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.52 (s, 3H)、2.28 (d, J=7.6Hz, 2H)、2.30 (s, 3H)、2.35〜2.43 (m, 1H)、3.54 (t, J=11.2Hz, 2H)、4.01 (dd, J=11.8および4.2Hz, 2H)、7.67 (d, J=8.0Hz, 2H)、8.05 (d, J=8.0Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 401.3 (M+H)+
収率: 52%
【０２２１】
実施例１１９
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 401.1 (M+H)+
収率: 59%
【０２２２】
実施例１２０
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
1H NMR: 1.50 (s, 3H)、2.22 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.43〜2.52 (m, 1H)、3.61〜3.78 (m, 8H)、3.90 (t, J=4.6Hz, 2H)、3.91 (dd, J=12.0および4.8Hz, 2H)、7.68 (d, J=8.4Hz, 2H)、8.06 (d, J=8.0Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 455.2 (M+H)+
収率: 60%
【０２２３】
実施例１２１
(2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
1H NMR: 1.55 (s, 3H)、1.86〜1.90 (m, 1H)、2.40 (s, 3H)、2.90 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.64〜3.67 (m, 2H)、3.71〜3.77 (m, 6H)、3.88〜3.91 (m, 2H)、4.07〜4.11 (m, 2H)、7.67 (d, J=8.4Hz, 2H)、8.06 (d, J=8.0Hz, 2H)
ESI/MS m/z : 455.1 (M+H)+
収率: 90%
【０２２４】
実施例１２２
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.26〜1.39 (m, 2H)、1.49 (s, 3H)、1.59〜1.62 (m, 2H)、1.75〜1.83 (m, 1H)、2.27 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.30 (s, 3H)、2.34〜2.44 (m, 1H)、3.23 (t, J=6.6Hz, 2H)、3.34 (t, J=11.8Hz, 2H)、3.52 (t, J=10.6Hz, 2H)、3.97〜4.04 (m, 4H)、6.43 (t, J=6.0Hz, NH)、7.67 (d, J=8.4Hz, 2H)、8.05 (d, J=8.4Hz, 2H)
ESI/MS m/z : 483.1 (M+H)+
収率: 80%
【０２２５】
実施例１２３
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.25〜1.39 (m, 2H)、1.54 (s, 3H)、1.58〜1.62 (m, 2H)、1.73〜1.83 (m, 1H)、1.92〜1.98 (m, 1H)、2.39 (s, 3H)、2.82 (d, J=8.0Hz, 2H)、3.22 (t, J=6.4Hz, 2H)、3.41 (t, J=11.8Hz, 2H)、3.75〜3.78 (m, 2H)、3.96〜4.00 (m, 2H)、6.45 (t, J=6.2Hz, NH)、7.67 (d, J=8.4Hz, 2H)、8.05 (d, J=8.4Hz, 2H)
ESI/MS m/z : 483.2 (M+H)+
収率: 58%
【０２２６】
一実施形態では、インシリコモデリングによって、PCSK9の阻害剤としての小分子を特定する方法を提供する。PCSK9と結合できる分子を特定するために、PCSK9のインシリコ変異体を、プロドメインを用いることなく生成させ、次いでこれをドッキングシミュレーション用に取った。驚くべきことに、以下で示すような触媒部位と結合する小分子は、関連するインビトロおよびインビボでのPCSK9阻害の効果を示すことを見出した。アミノ酸の番号付けを含む命名法は、タンパク質データバンク(www.pdb.org)から得られたPCSK9の3BPS結晶構造による。
PCSK9の触媒部位のアミノ酸配列:
ASP 186 THR 187 LYS 222 HIS 224 HIS 226 LEU 230 VAL 252 LEU 253 ASN 254 GLN 256 GLY 257 LYS 258 GLY 259 THR 260 VAL 261 SER 262 THR 264 LEU 287 PRO 288 LEU 289 ALA 290 GLY 291 GLY 292 LEU 297 ALA 314 ALA 315 ASN 317 PHE 318 TYR 325 SER 326 PRO 327 SER 386 GLN 387
【０２２７】
好ましい実施形態では、その小分子は、触媒三残基HIS226 SER386 ASP186を含むアミノ酸の1つもしくは複数と、単独かまたは触媒部位からの他のアミノ酸と一緒に結合する。
【０２２８】
ドッキング試験:
PCSK9結合分子を、LDL-RのEGF-Aドメインで結晶化されたPCSK9タンパク質結晶構造(3BPS)(PNAS、105(6)、1820〜1825頁、2008年)、プロドメイン、および公表されているデータベースタンパク質データバンク(PDB)から得られたCRDを用いてインシリコドッキング試験で特定した。我々は、プロドメインを用いることなく、PCSK9の変異体をコンピュータ的に発生させた。そこで活性部位は、これに限定されないが、以下のアミノ酸:
ASP 186 THR 187 LYS 222 H IS 226 LEU 230 VAL 252 LEU 253 ASN 254 GLN 256 GLY 257 LYS 258 GLY 259 THR 260 VAL 261 SER 262 THR 264 LEU 287 PRO 288 LEU 289 ALA 290 GLY 291 GLY 292 LEU 297 ALA 314 ALA 315 ASN 317 PHE 318 TYR 325 SER 326 PRO 327 SER 386 GLN 387からなる。
【０２２９】
PCSK9タンパク質(3BPS.pdb)を、Maestroにより実行されるタンパク質調製Wizardツール(Schrodinger Suite 2010タンパク質調製Wizard;Epikバージョン2.1;Schrodinger、LLC:New York、NY、2010;Impactバージョン5.6;Schrodinger、LLC:New York、NY、2010;Primeバージョン2.2;Schrodinger、LLC:New York、NY、2010)を用いてドッキング試験用に調製した。すべての結合次数(bond order)を割り当て、標準的なプロトコルにより水素原子をタンパク質に付加した。次いで、LigPrepバージョン2.6(LigPrep2.6;Schrodinger、LLC:New York、NY、2010)を用いて、ドッキングしようとする化合物幾何学を最適化した。ドッキング試験を、Glideバージョン5.6(Glide5.6;Schrodinger、LLC:New York、NY、2010)、Schrodingerパッケージにより実行される自動ドッキングプログラムを用いて、これらの化合物について実施した。
【０２３０】
上記プロトコルによりドッキングされた小分子の代表的な例の1つを図1に示す。
【０２３１】
【表１】
【０２３２】
上記のインシリコ結果は、PCSK9タンパク質で共結晶化された化合物の複合体のX線回折によってさらに支持されることができる。さらなる支持は、触媒部位のアミノ酸を選択的に変異させ、この変異体タンパク質を用いてElisaにより化合物を試験することによって得ることができる。
【０２３３】
生物学的試験:
本発明の化合物はLDL、トリグリセリドおよび総コレステロールを低下させた。これは、インビトロならびにインビボでの動物実験により実証された。
【０２３４】
A)インビトロでの化合物の効能の実証
PCSK9-LDLRインビトロ結合アッセイは、PCSK9と組み換えLDLRの間の定量的固相結合アッセイである。プレートを、PCSK9と結合する組み換えLDLR-ABドメインでプレコーティングした。異なる濃度の試験化合物をPCSK9に加え、ウェル上に固定化したLDLRに加えた。結合したPCSK9の量を、それをビオチン化抗-Hisタグモノクローナル抗体と結合させ、次いで西洋ワサビペルオキシダーゼ抱合ストレプトアビジン基質と結合させることによって測定した。阻害剤の存在および非存在下でLDLRと結合するPCSK9の相対量を反映する450nMでのELISAリーダーにより色を定量化した。EC50値を、グラフパッドプリズム(graph pad prism)ソフトウェアを用いて非線形回帰分析により計算した。各濃度点を二通りの値で示す。
【０２３５】
【表２Ａ】
【０２３６】
【表２Ｂ】
【０２３７】
【表２Ｃ】
【０２３８】
【表２Ｄ】
【０２３９】
B)SPR結合試験:
固定化プロトコル:
装置:GE Life SciencesからのBIACORE3000を使用し、相互作用分析を25℃で実施した。
緩衝液:0.01%ジメチルスルホキシド(DMSO)を含むBiacoreによるリン酸緩衝液pH7.4をアッセイの際の稼働用緩衝液として使用した。
リガンドの固定化:センサーチップCM5を分析用に使用した。センサーチップは、金で被覆したガラス支持体と結合したカルボキシメチル修飾デキストランポリマーからなる。リガンドを10mM酢酸ナトリウム、pH5.0中に10μg/mlで希釈し、アミンカップリングを用いてセンサーチップに固定化した。DMSOを含まない稼働用緩衝液を固定化の際に使用した。0.2M N-エチル-N’-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド(EDC)および50mM N-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)を含む溶液を注入して表面を活性化させた。システムを約1000RUの固定化のために設定し、表面を、pH8.5の1Mエタノールアミンを注入することによってブロックした。次いで表面を、2つの30秒パルスを注入することによって50mM NaOHで洗浄して、非共有結合で結合した(non covalently bound)リガンドを除去してベースラインを安定化させた(自動化された手順)。活性化デキストランを基準面として使用した。最高感度を確実にするために、アッセイの実施の前に、内部全反射の条件下で様々な光強度で検出器を較正することにより(自動化された手順)、SPR検出器応答を正規化した。データの誤差を最少化するため、DMSOについての溶媒補正も実施した。
【０２４０】
アッセイ設計:結合アッセイを3つの異なる濃度(10nM、100nMおよび1μM)で異なる化合物についてセットし、30μL/分の流量で基準およびリガンドのフローセルに注入した。それぞれのサイクルは、ベースラインの安定性を監視するための1分間の待機期間、3分間の化合物注入および5分間の乱されない解離段階(dissociation phase)からなり、表面を50mM NaoH溶液で再生させた。基準フローセルにおける化合物応答をリガンドのそれから減じ、溶媒補正稼働をその間に実施し、化合物の結合能を相対的応答単位(RU)として示した。
【０２４１】
【表３】
【０２４２】
C)インビボでの化合物効能の実証
i)LPS誘発脂質異常症モデルC57マウスにおけるLDL-C低下活性
7〜10週齢の雄性C57マウスを、非絶食LDL-Cレベルをもとにしてグループ化し、翌日これらのマウスに媒体または試験化合物を投与し(i.p.または経口で)、化合物投与30分後にリポ多糖体(LPS)を投与した。LPS投与後すべての動物を24時間絶食させ、次いで動物を出血させ、LDL-Cを測定した。試験化合物グループ対媒体グループでのLDL-Cの変化率パーセントを算出した。
【０２４３】
【表４】
【０２４４】
ii)HF-HC給餌ハムスターモデルにおける脂質低下効果
この実験では、高脂肪-高コレステロール(HF-HC)フルクトース食餌で2週間保持したシリアゴールデンハムスターを、LDL-Cおよび総コレステロール値をもとにして複数のグループに分けた。経口強制飼養により1日1回、14日間処置を施した。脂質レベル測定のため、軽いエーテル麻酔のもと、処置の0日目(処置前)および14日目に逆眼窩血脈洞穿刺(retro-orbital sinus puncture)法により血液を採取した。化合物グループ対媒体グループでのLDL-Cの変化率パーセントを算出した。
【０２４５】
【表５】
【０２４６】
iii)高脂肪食餌C57マウスにおけるLDL-C低下活性
試験化合物についてのインビボでのLDL-c低下を、高脂肪食餌で4週間保持したC57マウスで試験し、軽いエーテル麻酔のもと、処置の0日目(処置前)に逆眼窩血脈洞穿刺法により血液を採取し、LDL-Cレベルをもとに動物をグループ化し、次いで媒体または試験化合物で4〜6週間、1日に1回経口で処置した。処置の28日目または42日目に処置が完了したら、LDL-Cレベル測定用に血液を採取した。試験化合物グループ対媒体グループでのLDL-Cの変化率パーセントを算出した。
【０２４７】
【表６】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、それらを含む医薬組成物、その調製方法、医薬品におけるこれら化合物の使用およびその調製に関連する中間体に関する。
【０００２】
本発明は、PCSK9酵素を介して媒介される疾患、例えば脂質異常症を治療するのに使用できるPCSK9のアンタゴニストを対象とする。本発明の化合物はLDL-cも低下させる。
【０００３】
【化１】
【背景技術】
【０００４】
血漿中においてLDLコレステロール値が高くなると心臓血管のリスクが増大し、LDLの値が低下するとそれに見合う割合でCVDリスクが減少する(PNAS、2009年、106、9546〜9547頁)。血漿からのLDLコレステロールのクリアランスは肝臓中のLDL受容体の作用によるものであり、LDL受容体は、高い親和性でLDL粒子上のアポリポタンパク質B100(apoB100)と結合して、その細胞内摂取を媒介する細胞表面糖タンパク質である(Journal of Biological Chemistry、2009年、284、10561〜10570頁)。変異によりもたらされる肝臓のコレステロールクリアランスの欠陥および血漿LDLコレステロール値の上昇は、家族性高コレステロール血症を引き起こす。そうした変異はヒトLDL受容体において特定されており、より最近ではアポリポタンパク質Bにおいて特定されている(Nature Structural and Molecular Biology、2007年、14、413〜419頁)。近年、前駆タンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)遺伝子における変異は、常染色体優性高コレステロール血症(ADH)に伴う第3の部類の変異を示すことが分かっている。Abifadelらは2003年に、常染色体優性高コレステロール血症(ADH)に関係する第3の遺伝子としてのPCSK9を発見している(Nature Genetics、2003年、34、154〜156頁、Trends in Biochemical Sciences、2008年、33、426〜434頁)。いくつかのミスセンス変異(S127R、D129G、F216L、D374H、D374Y)は、高コレステロール血症および早期のアテローム性動脈硬化症に関係している(J Lipid Res.2008年、49、1333〜1343頁)。機能喪失型変異(R46L、L253F、A433T)は、高い受容体存在量、循環系からのLDLコレステロールのクリアランスの増進および心臓血管リスクの低減をもたらす(Nature Structural and Molecular Biology、2007年、14、413〜419頁)。
【０００５】
PCSK9はセリンプロテアーゼのスブチリシンファミリーに属しており、そのタンパク質構造はプロドメイン、触媒ドメインおよびシステイン/ヒスチジンリッチなC末端ドメインからなる(Structure、2007年、15、545〜552頁)。プロドメインがさらにタンパク質分解によってプロセシングされてセリンプロテアーゼを活性化する他の前駆タンパク質転換酵素と異なり、分泌されたPCSK9のプロドメインは損なわれないで留まり、しっかりと結合している。PCSK9は小胞体内で自己触媒によるプロセシングを行い、それによって触媒/C末端ドメインと一緒に留まっている約14kDaのプロドメインの放出がもたらされる。このプロドメインは、折り畳みシャペロンと酵素活性の阻害剤の両方として作用する(Journal of Biological Chemistry、2009年、284、10561〜10570頁)。
【０００６】
LDLRの上皮細胞増殖因子様リピートA(EGF-A)は、主に残基367〜381を有するPCSK9と相互に作用することが十分に立証されている。このEGF-A相互作用部位は、PCSK9の触媒部位から>20Åのところに位置している。EGF-AとPCSK9が相互作用すると、それらはエンドソーム経路に入るPCSK9-LDLR複合体を形成し、したがってLDLRリサイクルは阻止され、LDLR分解がもたらされる。LDLRとPCSK9の会合およびLDLR分解の詳細な分子レベルのメカニズムは余りはっきりしていない(Drug News Perspectives、2008年、21、323〜330頁)。LDLRリサイクルの阻害のため、細胞表面上のLDL受容体の数は減少し、これによって血漿LDL値は増加する(PNAS、2009年、106、9546〜9547頁)。
【０００７】
siRNAまたはアンチセンスオリゴヌクレオチド、タンパク質間相互作用を崩壊させるmAb、またはペプチドによる遺伝子抑制を含むPCSK9を阻害するための様々なアプローチが報告されている。上記戦略のすべてがLDLコレステロールを低下させることが分かっており、これは高コレステロール血症を治療するための効果的な治療法の可能性がある(Biochemical Journal、2009年、419、577〜584頁;PNAS、2008年、105. 11915〜11920頁;Journal of Lipid Research、2007年、48、763〜767頁;PNAS、2009年、106、9820〜9825頁)。
【０００８】
PCSK9のための小分子阻害剤を有することの利点に言及しているいくつかの報告が見られる(Drug News Perspect 21(6)、July/August 2008年、323〜330頁;PNAS、106(24)、9546〜9547頁、2009年;Curr Atheroscler Rep(2010)12:308〜315頁等)。それ以来、PCSK9の小分子阻害剤を発見するための多くの試みがなされてきている。PCSK9のLDL-R分解はタンパク質間相互作用であり、そのプロセスはPCSK.9タンパク質分解活性に依存しないので、PCSK9を標的とする小分子は困難と考えられた(Lou,K.-J.SciBX 2(22);doi:10.1038/scibx.2009.895およびそれぞれの参照)。上記報告に照らして、我々は、PCSK9の触媒部位への小分子結合が、アロステリック的にPCSK9へのLDL-R結合に影響を及ぼすと仮定した。シリコドッキング試験を用いて、我々はPCSK9触媒部位と結合できる化合物を設計した。実施例で説明するようなそうした分子は概念実証としてSPR結合、インビトロ(ELISA)での効力およびインビボでの効能を示した。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】PNAS、2009年、106、9546〜9547頁
【非特許文献２】Journal of Biological Chemistry、2009年、284、10561〜10570頁
【非特許文献３】Nature Structural and Molecular Biology、2007年、14、41 3〜419頁
【非特許文献４】Abifadelら、Nature Genetics、2003年、34、154〜156頁
【非特許文献５】Trends in Biochemical Sciences、2008年、33、426〜434頁
【非特許文献６】Structure、2007年、15、545〜552頁
【非特許文献７】J Lipid Res.2008年、49、1333〜1343頁
【非特許文献８】Drug News Perspectives、2008年、21、323〜330頁
【非特許文献９】Biochemical Journal、2009年、419、577〜584頁
【非特許文献１０】PNAS、2008年、105. 11915〜11920頁
【非特許文献１１】Journal of Lipid Research、2007年、48、763〜767頁
【非特許文献１２】PNAS、2009年、106、9820〜9825頁
【非特許文献１３】Curr Atheroscler Rep(2010)12:308〜315頁
【非特許文献１４】Lou,K.-J.SciBX 2(22);doi:10.1038/scibx.2009.895
【非特許文献１５】PNAS、105(6)、1820〜1825頁、2008年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の主目的は、PCSK9酵素の調節因子である式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の実施形態では、本発明の化合物を調製するための方法を提供する。
【００１２】
本発明の他の実施形態では、治療有効量の式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩またはその適切な医薬組成物を提供することによって、PCSK9酵素により媒介される疾患の治療のための方法を提供する。
【００１３】
一実施形態では、PCSK9の阻害剤としての小分子を特定する方法を提供する。
【００１４】
上記および他の実施形態を以下で説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】実施例47でPCSK9ドッキングしたポーズの三次元モデルを示す図である。リガンド結合モードをPCSK9タンパク質上の静電表面で示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
したがって、本発明は、一般式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、位置異性体、その薬学的に許容される塩およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【００１７】
【化２】
【００１８】
ここで、「HET」は任意選択で置換されたヘテロアリールまたは複素環基を表す。
基「HET」が置換されている場合、その置換基は、水素あるいは(C1〜C6)直鎖状もしくは分岐状のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基から選択される任意選択で置換された基から選択される1つもしくは複数の基を表す。好ましい実施形態では、「HET」上の置換は(C1〜C6)直鎖状もしくは分岐状のアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から選択される;
「X」は、(CH2)n、O(CH2)n、S(CH2)n、SO(CH2)n、SO2(CH2)nまたはNR2(CH2)nから選択される基を表す。R2はH、C(1〜6)直鎖状もしくは分岐状のアルキルまたはシクロアルキル基を表し、そのアルキルまたはシクロアルキル基は以下で説明する1つもしくは複数の基でさらに置換されていてよく、n=0〜3である;
「R1」は直鎖状もしくは分岐状のC(1〜6)アルキルまたはシクロアルキル、アリール基から選択される適切な基を表す。
一実施形態では、「Y」はNR3R4を表し、R3は、C(1〜6)直鎖状もしくは分岐状のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリルアルコキシ基を表し、そのそれぞれは、以下に記載するものからの1つまたは複数の基でさらに置換されていてよく、R4は、H、C(1〜6)直鎖状もしくは分岐状のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキル基を表し、そのそれぞれは、以下に記載するものからの1つまたは複数の基でさらに置換されていてよく;
他の実施形態では、「Y」は基
【００１９】
【化３】
【００２０】
を表し、「P」はCH2、S、SO、SO2、O、COまたはNR5を表し、R5はH、C(1〜6)直鎖状もしくは分岐状のアルキルまたはシクロアルキル基を表し;「m」は1〜3の整数を表し;
「Z」はNR3R4かまたは基
【００２１】
【化４】
【００２２】
を表し、R3、R4およびPは上記定義通りである。
【００２３】
本明細書で挙げる基のいずれかが置換されている場合、その置換基はその出現ごとに、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、チオール、ニトロ、アミノ、シアノ、ホルミル、またはアミジノ、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アルコキシ、アルケノキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシアシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノ置換もしくはジ置換アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、カルボン酸およびその誘導体、例えばエステルおよびアミド、カルボニルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロアリールチオ、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、シクロアルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヘテロシクリルスルホニルオキシ、ヘテロアリールスルホニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアミノ、ヒドロキシルアミノ、スルフィニル誘導体、スルホニル誘導体、スルホン酸およびその誘導体から選択される置換されているもしくは置換されていない基から独立に選択されることができる。
【００２４】
「HΕT」上の置換基がさらに置換されている場合、その置換基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、スルファニル誘導体、スルフィニル誘導体、スルホニル誘導体、スルホニルオキシ基から選択される。
【００２５】
単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「ヘテロシクリル」または「複素環」基という用語は、窒素、イオウおよび酸素から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む適切な置換、部分飽和または不飽和芳香族または非芳香族単環式、二環式または三環式基から選択される。好ましい実施形態では、そのヘテロシクリル基は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペリジニル、4-オキソピペリジニル、2-オキソピペラジニル、3-オキソピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、2-オキソモルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、オキサピニル、チアアゼピニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾジヒドロチエニル、ピラゾロピリミドニル、アザキナゾリノイル、チエノピリミドニル、キナゾロニル、ピリミドニル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサジノニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、チエノピペリジニルなどから選択される。
【００２６】
単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「ヘテロアリール」または「複素芳香族」基という用語は、O、NまたはSから選択される1つもしくは複数のヘテロ原子を含む適切な単一かまたは縮合した単環式、二環式または三環式芳香族複素環基から選択される。好ましい実施形態では、その複素芳香族基は、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾロピリミジニル、アザキナゾリニル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルなどから選択される。
【００２７】
好ましい「HΕT」は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペリジニル、4-オキソピペリジニル、2-オキソピペラジニル、3-オキソピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、2-オキソモルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、オキサピニル、チアアゼピニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾジヒドロチエニル、ピラゾロピリミドニル、アザキナゾリノイル、チエノピリミドニル、キナゾロニル、ピリミドニル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサジノニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、チエノピペリジニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾロピリミジニル、アザキナゾリニル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル基から選択される。
【００２８】
本明細書において使用される様々な基(group)、基(radical)および置換基を、以下の段落において説明する。
【００２９】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アルキル」基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、アミル、t-アミル、n-ペンチル、n-ヘキシルなどから選択される1〜6個の炭素を含む直鎖状または分岐状基を表す。
【００３０】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アルケニル」基は2〜6個の炭素を含む基、より好ましくは、ビニル、アリル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニルなどから選択される基から選択され;「アルケニル」基は直鎖状および分岐状鎖のジエンおよびトリエンを含む。
【００３１】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アルキニル」基は、2〜6個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状基、より好ましくはチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニルなどから選択される。「アルキニル」という用語はジ-およびトリ-インを含む。
【００３２】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「シクロアルキル」または「脂環式」基は、3〜6個の炭素を含む環状基、より好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどから選択される;「ビシクロアルキル」という用語は互いに縮合した2つ以上のシクロアルキル基を意味する。
【００３３】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「シクロアルケニル」基は好ましくは、シクロプロペニル、1-シクロブテニル、2-シクロブテニル、1-シクロペンテニル、2-シクロペンテニル、3-シクロペンテニル、1-シクロヘキセニル、2-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニルなどから選択され;「ビシクロアルケニル」という用語は互いに縮合した2つ以上のシクロアルケニル基を意味する。
【００３４】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アルコキシ」基は、酸素原子と直接結合している上記で定義したようなアルキル基を含む基、より好ましくはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、イソ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどから選択される基から選択される。
【００３５】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「シクロアルコキシ」基は、3〜7個の炭素を含む環状基、より好ましくはシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどから選択され;「ビシクロアルキルオキシ」という用語は互いに縮合した2つ以上のシクロアルキル基を意味する。
【００３６】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アルケノキシ」基は、酸素原子と直接結合している上記で定義したようなアルケニル基を含む基から選択され、より好ましくは、ビニルオキシ、アリルオキシ、ブテノキシ、ペンテノキシ、ヘキセノキシなどから選択される。
【００３７】
- 「ハロアルキル」基は、1つもしくは複数のハロゲンで適切に置換された上記で定義したようなアルキル基;例えばペルハロアルキル、より好ましくはペルフルオロ(C1〜C6)アルキル、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、モノもしくはポリハロ置換メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル基から選択される。
【００３８】
- 「ハロアルコキシ」基は、酸素原子と直接結合している上記で定義したような適切なハロアルキル、より好ましくはフルオロメトキシ、クロロメトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシなどから選択される基から選択される。
【００３９】
- 「ペルハロアルコキシ」基は、酸素原子と直接結合している上記で定義したような適切なペルハロアルキル基、より好ましくはトリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなどから選択される基から選択される。
【００４０】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アリール」または「芳香族」基は、懸垂する形で一緒に結合するか、または縮合していてよい1、2もしくは3個の環を含む適切な芳香族系から選択され、より好ましくはそれらの基はフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、ビフェニルなどから選択される基から選択される。
【００４１】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アリールオキシ」基は、酸素原子と直接結合している上記で定義したようなアリール基を含む基、より好ましくは、フェノキシ、ナフチルオキシ、テトラヒドロナフチルオキシ、ビフェニルオキシなどから選択される基から選択される。
【００４２】
-基「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアラルコキシ」、「ヘテロシクリルオキシ」、「ヘテロシクリルアルコキシ」は、酸素原子と直接結合している上記で定義したような適切なヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル基からそれぞれ選択される。
【００４３】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アシル」基は、1〜8個の炭素を含む基、より好ましくは、置換されていてよいホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソ-ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイルなどから選択される。
【００４４】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アシルオキシ」基は、酸素原子と直接結合している上記で定義したような適切なアシル基から選択され、より好ましくはそうした基は、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソ-ブタノイルオキシ、ベンゾイルオキシなどから選択される。
【００４５】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アシルアミノ」基は、アミノ基と結合している上記で定義したような適切なアシル基から選択され、より好ましくはそうした基は、置換されていてよいCH3CONH、C2H5CONH、C3H7CONH、C4H9CONH、C6H5CONHなどから選択される。
【００４６】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「モノ置換アミノ」基は、上記で定義したような(C1〜C6)アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールまたはアリールアルキル基から選択される1つの基で置換されたアミノ基を表し、より好ましくはそうした基は、メチルアミン、エチルアミン、n-プロピルアミン、n-ブチルアミン、M-ペンチルアミンなどから選択される。
【００４７】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「ジ置換アミノ」基は、上記で定義したような(C1〜C6)アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールまたはアリールアルキル基から選択される同じであっても異なっていてもよい2つの基で置換されたアミノ基を表し、より好ましくはそうした基は、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、フェニルメチルアミノなどから選択される。
【００４８】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アリールアミノ」は、窒素原子からの自由原子価結合を有するアミノを介して結合している上記で定義したようなアリール基を表し、より好ましくはそうした基は、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、N-メチルアニリノなどから選択される。
【００４９】
- 単独か(-C=O-)または例えば「アルキルカルボニル」のような上記したアルキルなどの他の基と組み合わせて使用される「オキソ」または「カルボニル」基は、アシルまたはアルカノイルなどの上記したようなアルキル基で置換されたカルボニル基(-C=O-)を表す。
【００５０】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「カルボン酸」基は-COOH基を表し、それはエステルおよびアミドなどのカルボン酸の誘導体を含む。
【００５１】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「エステル」基は-COO-基を表し、それはカルボン酸誘導体を含み、より好ましくはそのエステル部分は、任意選択で置換されていてよいアルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど;任意選択で置換されていてよいアリールオキシカルボニル基、例えばフェノキシカルボニル、ナフチルカルボニルなど;任意選択で置換されていてよいアラルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ナフチルメトキシカルボニルなど;ヘテロアリール基が上記で定義された通りである、任意選択で置換されていてよいヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル;複素環基が上記で定義された通りである任意選択で置換されていてよいヘテロシクリルオキシカルボニルから選択される。
【００５２】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アミド」基は、そのアミノ基がモノ-もしくはジ-置換または非置換であるアミノカルボニル基(H2N-C=O)を表し、より好ましくはそれらの基はメチルアミド、ジメチルアミド、エチルアミド、ジエチルアミドなどから選択される。
【００５３】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アミノカルボニル」基は、「アミノカルボニル」、「アミノカルボニルアルキル」、「n-アルキルアミノカルボニル」、「N-アリールアミノカルボニル」、「Ν,Ν-ジアルキルアミノカルボニル」、「N-アルキル-N-アリールアミノカルボニル」、「N-アルキル-N-ヒドロキシアミノカルボニル」および「N-アルキル-N-ヒドロキシアミノカルボニルアルキル」から選択することができ、そのそれぞれは任意選択で置換されていてよい。「N-アルキルアミノカルボニル」および「Ν,Ν-ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、1つのアルキル基および2つのアルキル基でそれぞれ置換されている上記で定義したようなアミノカルボニル基を表す。アミノカルボニル基と結合した上記したような低級アルキル基を有する「低級アルキルアミノカルボニル」が好ましい。「N-アリールアミノカルボニル」および「N-アルキル-N-アリールアミノカルボニル」という用語は、1つのアリール基または1つのアルキルおよび1つのアリール基でそれぞれ置換されているアミノカルボニル基を表す。「アミノカルボニルアルキル」という用語は、アミノカルボニル基で置換されたアルキル基を含む。
【００５４】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「ヒドロキシアルキル」基は、1つまたは複数のヒドロキシ基で置換されている上記で定義したようなアルキル基から選択され、より好ましくはそれらの基はヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシルなどから選択される。
【００５５】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アミノアルキル」基は、置換されていてよい、上記で定義したようなアルキル基と結合しているアミノ(-NH2)部分、例えばモノ-およびジ-置換アミノアルキルを表す。単独かまたは他の基と組み合わせて本明細書で用いる「アルキルアミノ」という用語は、置換されていてよい、上記で定義したようなアミノ基と結合しているアルキル基、例えばモノ-およびジ-置換アルキルアミノを表す。
【００５６】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アルコキシアルキル」基は、上記で定義したようなアルキル基と結合している上記で定義したようなアルコキシ基を表し、より好ましくは、それらの基はメトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルなどから選択されてよい。
【００５７】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アルキルチオ」基は、イオウ原子からの自由原子価結合を有する二価イオウ原子を介して結合している上記で定義したようなアルキル基を含む直鎖状もしくは分岐状または環状の一価置換基を表し、より好ましくは、それらの基は任意選択で置換されていてよいメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオなど、またはシクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどから選択される環状アルキルチオから選択されてよい。
【００５８】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「チオアルキル」基は、式-SR’の基(R’水素、アルキルまたはアリール基を表す)と結合している上記で定義したようなアルキル基、例えば任意選択で置換されていてよいチオメチル、メチルチオメチル、フェニルチオメチルなどを指す。
【００５９】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アリールチオ」基は、イオウ原子からの自由原子価結合を有する二価イオウ原子を介して結合している上記で定義したようなアリール基を含むものを表し、より好ましくは、それらの基はフェニルチオ、ナフチルチオ、テトラヒドロナフチルチオ、インダンチオ、ビフェニルチオなどから選択されてよい。
【００６０】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「ヘテロシクリルチオ」基は、イオウ原子からの自由原子価結合を有する二価イオウ原子を介して結合している上記で定義したようなヘテロシクリル基を含むものを表し、より好ましくは、それらの基はアジリジニルチオ、アゼチジニルチオ、ピロリジニルチオ、イミダゾリジニルチオ、ピペリジニルチオ、ピペラジニルチオ、2-オキソピペリジニルチオ、4-オキソピペリジニルチオ、2-オキソピペラジニルチオ、3-オキソピペラジニルチオ、モルホリニルチオ、チオモルホリニルチオ、2-オキソモルホリニルチオ、アゼピニルチオ、ジアゼピニルチオ、オキサピニルチオ、チアアゼピニルチオ、オキサゾリジニルチオ、チアゾリジニルチオ、ジヒドロチオフェンチオ、ジヒドロピランチオ、ジヒドロフランチオ、ジヒドロチアゾールチオ、ベンゾピラニルチオ、ベンゾピラノニルチオ、ベンゾジヒドロフラニルチオ、ベンゾジヒドロチエニルチオ、ピラゾロピリミドニルチオ、アザキナゾリノイルチオ、チエノピリミドニルチオ、キナゾロニルチオ、ピリミドニルチオ、ベンゾキサジニルチオ、ベンゾキサジノニルチオ、ベンゾチアジニルチオ、ベンゾチアジノニルチオ、チエノピペリジニルチオなどから選択されてよい。
【００６１】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「ヘテロアリールチオ」基は、イオウ原子からの自由原子価結合を有する二価イオウ原子を介して結合している上記で定義したようなヘテロアリール基を含むものを表し、より好ましくは、それらの基はピリジルチオ、チエニルチオ、フリルチオ、ピロリルチオ、オキサゾリルチオ、チアゾリルチオ、イソチアゾリルチオ、イミダゾリルチオ、イソオキサゾリルチオ、オキサジアゾリルチオ、チアジアゾリルチオ、トリアゾリルチオ、テトラゾリルチオ、ベンゾフラニルチオ、ベンゾチエニルチオ、インドリニルチオ、インドリルチオ、アザインドリルチオ、アザインドリニルチオ、ピラゾロピリミジニルチオ、アザキナゾリニルチオ、ピリドフラニルチオ、ピリドチエニルチオ、チエノピリミジルチオ、キノリニルチオ、ピリミジニルチオ、ピラゾリルチオ、キナゾリニルチオ、ピリダジニルチオ、トリアジニルチオ、ベンズイミダゾリルチオ、ベンゾトリアゾリルチオ、フタラジニルチオ、ナフチリジニルチオ、プリニルチオ、カルバゾリルチオ、フェノチアジニルチオ、フェノキサジニルチオ、ベンゾオキサゾリルチオ、ベンゾチアゾリルチオなどから選択されてよい。
【００６２】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アルコキシカルボニルアミノ」基は、アミノ基と結合している上記で定義したような適切なアルコキシカルボニル基、より好ましくはメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノなどから選択される。
【００６３】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アミノカルボニルアミノ」、「アルキルアミノカルボニルアミノ」、「ジアルキルアミノカルボニルアミノ」基は、アルキル基が上記定義通りであるアミノ(NH2)、アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基とそれぞれ結合しているカルボニルアミノ(-CONH2)基である。
【００６４】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アミジノ」基は-C(=NH)- NH2基を表し;「アルキルアミジノ」基はアミジノ基と結合している上記したようなアルキル基を表す。
【００６５】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アルコキシアミノ」基はアミノ基と結合している上記で定義したような適切なアルコキシ基を表す。
【００６６】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「ヒドロキシアミノ」基は-NHOH部分を表し、これは、上記したものから選択される適切な基で任意選択で置換されていてよい。
【００６７】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「スルフィニル」基または「スルフィニル誘導体」は、二価基、-SO-またはRxSO(Rxは任意選択で置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、上記したものから選択される基である)を表す。
【００６８】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて、例えばアルキルスルホニルのように使用される「スルホニル」基または「スルホン誘導体」は、二価基-SO2-またはRxSO2-(Rxは上記定義通りである)を表す。より好ましくは、これらの基は、上記したものから選択される適切なアルキル基がスルホニル基と結合している「アルキルスルホニル」、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなど、上記で定義したようなアリール基がスルホニル基と結合している「アリールスルホニル」、例えばフェニルスルホニルなどから選択されてよい。
【００６９】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「スルファニル」基または「スルファニル誘導体」は、二価基、-S-またはRxS(Rxは任意選択で置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、上記したものから選択される基である)を表す。
【００７０】
- 単独かまたは他の基と組み合わせて、例えばアルキルスルホニルオキシのように使用される「スルホニルオキシ」基は、二価基-SO2-O-またはRxSO2-O-(Rxは上記定義通りである)を表す。より好ましくは、これらの基は、上記したものから選択される適切なアルキル基がスルホニル基と結合している「アルキルスルホニルオキシ」、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなど、上記で定義したようなアリール基がスルホニルオキシ基と結合している「アリールスルホニルオキシ」、例えばフェニルスルホニルオキシなどから選択されてよい。
【００７１】
適切な基およびその基の置換基は本明細書のいずれかで説明されるものから選択することができる。
【００７２】
特に有用な化合物は、
N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
5-c-(3-(9H-カルバゾール-9-イル)プロピル)-N-ヒドロキシ-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン;
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン;
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(チオモルホリノ)メタノン;
(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)メタノン;
2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-オキソ-2-チオモルホリノエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-2-オキソエチル)-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-オキソ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-モルホリノ-3-オキソプロピル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-オキソ-3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)プロピル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-オキソ-3-チオモルホリノプロピル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-3-オキソプロピル)-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-オキソ-3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-t-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-t-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン;
(2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン;
(2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(チオモルホリノ)メタノン;
(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)(2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)メタノン;
2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-オキソ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-オキソ-2-チオモルホリノエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(3-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-オキソ-2-((3-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(2-メチル-5-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
2-メチル-5-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(ベンジルオキシ)-5-((2-(tert-ブチル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
5-((2-(tert-ブチル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-ヒドロキシ-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(5-((2-(tert-ブチル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-オキソ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-オキソ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
1-(2-メチル-5-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)メタンアミン;
(2-メチル-5-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-c-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-t-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
5-c-(3-(9H-カルバゾール-9-イル)プロピル)-N-ヒドロキシ-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-c-(3-(10H-フェノチアジン-10-イル)プロピル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(ベンジルオキシ)-5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(ヒドロキシ)-5-c-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(ヒドロキシ)-5-t-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-N-(2-オキソ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン;
N-(ベンジルオキシ)-5-c-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(ベンジルオキシ)-5-t-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-c-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-t-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(5-c-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(5-t-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
5-c-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
5-t-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(5-c-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン;
(5-t-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン;
N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;から選択される。
【００７３】
本発明の新規な化合物は、以下のスキームに示しこの節で説明するような反応および技術を用いて調製することができる。反応は、使用する試薬および材料に適していて、変換を行うのに適した溶媒中で実施する。当業者は、示した合成ステップの性質および順番は、本発明の化合物の生成を最適化する目的で変更できることを理解すべきである。当業者に公知の技術によって、合成を容易にするために反応物の1つまたは複数を保護し脱保護することができることも十分理解されよう。本発明の化合物の1つもしくは複数が立体異性体および/またはジアステレオマー形態で存在できることも理解されよう。そうした立体異性体および/またはジアステレオ異性体ならびにその光学的対掌体も本発明の範囲内にあると解釈されるものとする。これらの化合物の1つまたは複数を、その化合物上に存在する特定の基をもとにしてその塩および他の誘導体に転換させることができることも十分理解されよう。これは当業者によって十分理解されているところである。そうした塩および/または他の誘導体も、場合によって、本発明の範囲内にあると解釈されるものとする。
【００７４】
【化５】
【００７５】
方法A:式(IV)の化合物(「HET」および「X」は上記定義通りである)は、一般式(II)の化合物(「L」は適切な離脱基であり、「HET」および「X」は上記定義通りである)を、THF、DMF、トルエン、ジオキサン、ジメチルスルホキシドなどまたはその適切な混合物などの適切な溶媒中、適切な塩基(例えば、NaH、NaOH、KOH、KOt-Buなど)の存在下でマロン酸ジエチル(III)と反応させることによって調製することができる。反応は20℃から使用する溶媒の沸点の範囲の温度で実施することができる。反応は不活性雰囲気下で実施することができる。反応時間は2時間〜2日間の範囲であってよい。
【００７６】
方法B:式(V)の化合物(「HET」および「X」は上記定義通りである)は、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン、エタノール、メタノール、水などまたはその適切な混合物などの適切な溶媒中、一般式(IV)の化合物(「HET」および「X」は上記定義通りである)をLiAlH4、NaBH4などの適切な還元剤で還元することによって調製することができる。反応は20℃から使用する溶媒の沸点の範囲の温度で実施することができる。反応は不活性雰囲気下で実施することができる。反応時間は2時間〜2日間の範囲であってよい。
【００７７】
方法C:適切なルイス酸、例えば三フッ化ほう素エーテラート錯体などの存在下、適切なケトエステルR1C(O)COOR6(VI)と反応させることによって、式(V)のジオールを式(VII)のジオキサン(「HET」、「X」およびR1は上記定義通りであり、R6は上記で定義したようなC(1〜6)直鎖状もしくは分岐状のアルキル、シクロアルキルまたはアリール基である)に転換させることができる。反応は、適切な溶媒、例えば、アセトニトリルまたはN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)などの極性溶媒;テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまたは1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル溶媒;クロロホルムまたはジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒;ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素溶媒あるいは上記したものから選択される適切な溶媒の混合物中で実施することができる。反応は-20℃から使用する溶媒の還流温度の範囲の温度で実施することができ、反応時間は1時間〜4日間の範囲であってよい。
【００７８】
方法D:適切な塩基、例えばNaOH、LiOH、KOHなどを用いて、式(VII)の化合物を加水分解して式(VIII)の化合物(「HTE」、R1および「X」は上記定義通りである)にすることができる。反応は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのようなアルコール、THF、水またはその混合物などの適切な溶媒中で実施することができる。反応は20℃から使用する溶媒の還流温度の範囲の温度で実施することができ、反応時間は1〜48時間の範囲であってよい。
【００７９】
方法E:式(Ia)の化合物(「HET」、R1、「X」および「Y」は上記定義通りである)は、標準的なペプチドカップリングについて文献で利用できる適切な方法を用いて、式(VIII)の化合物とYHをカップリングすることによって調製することができる。
【００８０】
方法F:式(I)の化合物(「Y」はNR2R3であり、R2はOHであり、「HET」、R1、R3および「X」は上記定義通りである)は、ベンジル基の脱保護について文献で利用できる適切な方法を用いて、式(Ia)の化合物(「Y」はNR2R3であり、R2はOBnであり、「HET」、R1、R3および「X」は上記定義通りである)を脱ベンジル化して調製することができる。
【００８１】
方法G:式(I)の化合物(「Y」はNR2R3であり、R2はOHであり、「A」、R1、R3および「X」は上記定義通りである)は、酸のヒドロキサム酸への転換について文献で利用できる適切な方法を用いて、式(VIII)の対応する酸化合物から調製することもできる。
【００８２】
方法H:式(I)の化合物(「Y」はNR2R3であり、R2はOHであり、「A」、R1、R3および「X」は上記定義通りである)はさらに、エステルのヒドロキサム酸への転換について文献で利用できる適切な方法を用いて、式(VII)の対応するエステル化合物から調製することができる。
スキーム2:一般式(Ia)の化合物(「HET」はN原子を介してXと結合しているヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を表す)は、以下のスキーム2
【００８３】
【化６】
【００８４】
で概要を示す反応によって調製することもできる。
【００８５】
方法I:式(IX)の化合物は、適切な塩基、例えばNaOH、LiOH、KOHなどを用いて加水分解して式(X)の化合物(「L」、「X」、R1およびR6は上記定義通りである)にすることができる。反応は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのようなアルコール、THF、水またはその混合物などの適切な溶媒中で実施することができる。反応は20℃から使用する溶媒の還流温度の範囲の温度で実施することができ、反応時間は1〜48時間の範囲であってよい。
【００８６】
方法J:式(XI)の化合物(R1、「L」、「X」および「Y」は上記定義通りである)は、標準的なペプチドカップリングについて文献で利用できる適切な方法を用いて、式(X)の化合物とYHをカップリングすることによって調製することができる。
【００８７】
方法K:式(Ia)の化合物(「HET」はヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を表し、R1、「X」および「Y」は上記定義通りである)は、ジメチルスルホキシド、THF、DMF、トルエン、ジオキサンなどまたはその適切な混合物などの適切な溶媒中、適切な塩基(例えばNaOH、KOH、NaH、KOt-Buなど)の存在下で、一般式(XI)の化合物(R1、「L」、「X」および「X」は上記定義通りである)を、一般式(XII)の化合物(「HET」はヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を表す)と反応させることによって調製することができる。反応は、0℃から使用する溶媒の沸点の範囲の温度で実施することができる。反応は不活性雰囲気下で実施することができる。反応時間は2時間〜2日間の範囲であってよい。
【００８８】
式(I)の化合物またはそれらを含む医薬組成物はヒトおよび他の温血動物に適したPCSK9リガンドとして有用であり、脂質異常症および関連障害に伴う様々な病状の治療のために、経口、局所または非経口で投与することができる。
【００８９】
医薬組成物は慣用的な技術を用いて提供される。好ましくは、組成物は有効量の活性成分、すなわち本発明による式(I)の化合物を含む単位剤形である。
【００９０】
医薬組成物およびその単位剤形中の活性成分、すなわち本発明による式(I)の化合物の量は、具体的な適用方法、具体的な化合物の効力および所望濃度に応じて広範に変更または調整することができる。一般に、活性成分の量は組成物の0.5%〜90重量%の範囲である。
【００９１】
本発明の化合物またはその適切な医薬組成物はPCSK9の阻害剤であり、そうした治療を必要とする個体の脂質異常症およびその関連疾患の治療のために使用することができる。
【００９２】
本発明を、以下に示す実施例でより詳細に説明する。これらの実施例は例示のために提供されるものに過ぎず、したがって、本明細書の他の所で説明するような本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００９３】
実施例で示される1H NMRスペクトルデータ(以下参照)は400MHz分光計(Bruker A VANCE-400)を用いて記録され、δスケールで報告される。別段の言及のない限り、NMR用に使用する溶媒は、内部標準としてテトラメチルシランを用いたCDCl3である。実施例における質量(ESI-MS)スペクトルデータはShimadzu LC-MS 2010-A分光計を用いて記録される。
【実施例】
【００９４】
実施例１
N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ステップ1:ジエチル2-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)マロネート
マロン酸ジエチル(58gm、0.12モル)を、THF(50ml)中のNaH(50%)(8.7gm、0.18モル)の氷冷懸濁液に、窒素雰囲気下0〜10℃で30分間かけて滴下し、反応混合物を約25℃で30分間攪拌した。THF(100ml)中の4-(クロロメチル)-5-メチル-2-フェニルオキサゾール(25gm、0.12モル)の溶液を25℃で反応混合物に加え、反応混合物を25℃で18時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注加し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させた。過剰マロン酸ジエチルを真空下で留去させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中の5%〜7%酢酸エチル)で精製して23gmの所要生成物を濃厚液体として得た。
1H NMR: 1.24 (t, J=7.2Hz, 6H)、2.34 (s, 3H)、3.07 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.88 (t, J=7.6Hz, 1H)、4.15〜4.22 (m, 2H)、7.39〜7.45 (m, 3H)、7.94〜7.97 (m, 2H)。
ESI/MS m/z: 331.1 (M+H)+
収率: 58%
【００９５】
ステップ2:2-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)プロパン-1,3-ジオール
NaBH4(21gm、0.56モル)を分割してEtOH(80ml)中のステップ1の生成物(23gm、0.69モル)の溶液に10℃で加え、反応混合物を25℃で6時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注加し、酸性化し(2pH)、酢酸エチルで抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテル中で摩砕して8.0gmの生成物を白色固体として得た。
1H NMR: 2.03〜2.11 (m, 1H)、2.36 (s, 3H)、2.66 (d, J=6.8Hz, 6H)、3.71〜3.82 (m, 4H)、7.39〜7.44 (m, 3H)、7.94〜7.98 (m, 2H)。
ESI/MS m/z: 247.1 (M+H)+
収率: 46%
【００９６】
ステップ3:メチル2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキシレート
ピルビン酸メチル(15.5ml、0.17モル)を、CH3CN(50ml)中のステップ2の生成物(7.0gm、0.028モル)の溶液に加え、次いで窒素雰囲気下、25℃でBF3.Et20(10.68ml、0.085モル)を滴下し、反応混合物を25℃で18時間攪拌した。反応混合物を氷冷NaHCO3溶液(300ml)に注加し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中の15%酢酸エチル)で精製して6.5gmの所要生成物を濃厚液体として得た。ESI/MS m/z:331.1(M+H)+
収率:69%
【００９７】
ステップ4:2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボン酸
メタノール(6ml)、THF(18ml)およびH2O(6ml)の混合液中のステップ3の生成物(5.0gm、15.10ミリモル)の溶液に、水酸化リチウム(1.27gm、30.20ミリモル)の水溶液を加え、反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解し、1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて3.5gmの生成物をシス異性体とトランス異性体の混合物として白色固体で得た。
ESI/MS m/z:317.1(M+H)+
収率:77%
【００９８】
ステップ5:N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
DMF(10mL)中のステップ4の生成物(1.76gm、5.6ミリモル)の溶液に、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(927mg、5.8ミリモル)、HOBT(1.16gm、8.7ミリモル)、EDCI(1.28gm、6.6ミリモル)およびN-エチルモルホリン(2.11ml、16.7ミリモル)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、25℃で5時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注加した。分離した白色固体をろ過し、水で洗浄し、真空下P2O5で脱水して1.7gmの所望生成物を濃厚液体として得た。
ESI/MS m/z:445.0(M+H)+
収率:86%
【００９９】
実施例２
N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ステップ1:2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボン酸
実施例1のステップ4から得られた生成物を、酢酸エチル(20ml)中の5%メタノールを用いて25℃で再結晶化させて1.76mgの純粋なシス異性体を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-D6): 1.32 (s, 3H)、2.16〜2.24 (m, 3H)、2.28 (m, 3H)、3.44 (t, J=11.2Hz, 2H)、3.82 (dd, J=11.4 & 3.4Hz, 2H)、7.45〜7.51 (m, 3H)、8.87〜8.90 (m, 2H)。
ESI/MS m/z: 317.2 (M+H)+
収率: 37%
【０１００】
ステップ2:N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
DMF(10mL)中のステップ1の生成物(1.76gm、5.6ミリモル)の溶液に、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(927mg、5.8ミリモル)、HOBT(1.16gm、8.7ミリモル)、EDC
I(1.28gm、6.6ミリモル)およびN-エチルモルホリン(2.11ml、16.7ミリモル)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、25℃で5時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注加した。分離した白色固体をろ過し、水で洗浄し、真空下P2O5で脱水して1.7gmの所望生成物を濃厚液体として得た。
1H NMR (DMSO-D6): 1.25 (s, 3H)、2.11〜2.15 (m, 3H)、2.28 (s, 3H)、3.30 (t, J=11.0Hz, 2H)、3.74〜3.78 (m, 2H)、4.81 (s, 2H)、7.32〜7.39 (m, 5H)、7.45〜7.49 (m, 3H)、7.50〜7.89 (m, 2H)、11.45 (s, NH)。
ESI/MS m/z: 423.2 (M+H)+
収率: 45%
【０１０１】
実施例３
N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ステップ1:2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボン酸
実施例2のステップ1におけるシス異性体の結晶化後の母液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル(30ml)を用いて25℃で結晶化させて1.5gmの純粋なトランス異性体を灰白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-D6): 1.39 (s, 3H)、1.70〜1.74 (m, 1H)、2.23 (s, 3H)、2.76 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.63 (d, J=11.2Hz, 2H)、3.88 (d, J =11.8 & 2.2Hz, 2H)、7.43〜7.51 (m, 3H)、8.86〜8.89 (m, 2H)。
ESI/MS m/z: 317.0 (M+H)+
収率: 31%
【０１０２】
ステップ2:N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
DMF(10mL)中のステップ4の生成物(1.50gm、4.77ミリモル)の溶液に、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(927mg、5.8ミリモル)、HOBT(1.00gm、7.44ミリモル)、EDCI(1.10gm、5.7ミリモル)およびN-エチルモルホリン(1.80ml、14.31ミリモル)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、25℃で5時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注加した。分離した白色固体をろ過し、水で洗浄し、真空下P2O5で脱水して1.4gmの所望生成物を濃厚液体として得た。
1H NMR: 1.49 (s, 3H)、1.83〜1.89 (m, 1H)、2.34 (s, 3H)、2.78 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.67 (d, J=11.2Hz, 2H)、3.85 (dd, J=11.8Hz, 2H)、4.99 (s, 2H)、7.34〜7.45 (m, 8H)、7.94〜7.97 (m, 2H)、8.67 (s, NH)。
ESI/MS m/z: 423.2 (M+H)+
収率: 42%
【０１０３】
実施例４
N-(ヒドロキシ)-2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
メタノール(20mL)中の10%パラジウム担持活性炭(150mg)懸濁液にステップ5の生成物(1.7gm、4.04ミリモル)を加え、次いでギ酸アンモニウム(1.27g、20.2ミリモル)を加え、反応混合物を2〜5時間還流加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、触媒をろ別した。ろ液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに取り、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下蒸発させた。生成物を、酢酸エチルと石油エーテル(1:1)(25ml)の混合液から再結晶化させて900mgの所望生成物を白色固体として得た。
ESI/MS m/z:333.1(M+H)+
収率:67%
【０１０４】
実施例５
N-ベンジルオキシ-5-c-(3-(9H-カルバゾール-9-イル)プロピル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ステップ1:c-5-(3-クロロプロピル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボン酸
メタノール(8ml)、THF(24ml)およびH2O(8ml)の混合液中のメチル5-(3-クロロプロピル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキシレート(5.0gm、0.021モル)の溶液に水酸化リチウム(1.77gm、0.042モル)の水溶液を加え、反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解し、1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて3.91gmの生成物を濃厚液体として得た。
1H NMR: 1.20〜1.27 (m, 2H)、1.58 (s, 3H)、1.71〜1.78 (m, 2H)、2.03〜2.09 (m, 1H)、3.47〜3.59 (m, 4H)、3.98 (dd, J=12.2 & 4.6Hz, 2H)。
ESI/MS m/z: 222.1 (M+H)+
収率: 83%
【０１０５】
ステップ2:N-(ベンジルオキシ)-5-c-(3-クロロプロピル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
DMF(20mL)中のステップ1の生成物(3.91gm、0.0176モル)の溶液に、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.93gm、0.0184モル)、HOBT(3.70gm、0.0275モル)、EDCI(4.05gm、0.0211モル)およびN-エチルモルホリン(6.2ml、0.0528モル)を加え、反応混合物を、窒素雰囲気下25℃で24時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注加し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をヘキサン中で摩砕して5.3gmの生成物を濃厚液体として得た。
1H NMR: 1.12〜1.20 (m, 2H)、1.45 (s, 3H)、1.79〜1.82 (m, 2H)、1.89〜1.94 (m, 1H)、3.27 (t, j=11.4Hz, 2H)、3.45〜3.49 (m, 2H)、3.85〜3.88 (m, 2H)、5.01 (s, 2H)、7.35〜7.41 (m, 5H)。
ESI/MS m/z: 327.1 (M+H)+
収率: 89%
【０１０６】
ステップ3:N-(ベンジルオキシ)-c-5-(3-(9H-カルバゾール-9-イル)プロピル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
DMSO(2ml)中のKOH粉末(685mg、12.23ミリモル)の氷冷懸濁液に、DMSO(3mL)中のステップ2の生成物(1.0gm、3.06ミリモル)および9H-カルバゾール(511mg、3.06ミリモル)の溶液を窒素雰囲気下0〜5℃で滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下25℃で2時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注加し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中の17%酢酸エチル)で精製して500mgの生成物を濃厚液体として得た。
1H NMR: 1.02〜1.04 (m, 2H)、1.39 (s, 3H)、1.79〜1.83 (m, 2H)、1.89〜1.91 (m, 1H)、3.15 (t, J=11.6Hz, 2H)、3.74 (dd, J=11.8 & 4.2, 2H)、4.28 (t, J=7.0Hz, 2H)、4.96 (s, 2H)、7.22〜7.26 (m, 2H)、7.34〜7.44 (m, 7H)、7.45〜7.49 (m, 2H)、8.11 (d, J=7.6Hz, 2H)、8.55 (s, NH)。
ESI/MS m/z: 459.1 (M+H)+
収率: 92%
【０１０７】
以下の実施例を、当業者の範囲内である適切な改変、変更および他のプロセス変更を用いて実施例1〜5に示した基本手順にしたがって調製した。
【０１０８】
実施例６
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR (DMSO-D6): 1.28 (s, 3H)、2.12〜2.18 (m, 1H)、2.20〜2.21 (m, 2H)、2.28 (s, 3H)、3.43 (t, J = 11.0Hz, 2H)、3.79〜3.83 (dd, J = 12.0および4.0Hz, 2H)、7.47〜7.51 (m, 3H)、7.88〜7.90 (m, 2H)、8.85 (s, NH)、10.84 (s, OH)。
ESI/MS m/z : 333.2 (M+H)+
収率: 67%
【０１０９】
実施例７
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR (DMSO-D6): 1.36 (s, 3H)、1.74 (m, 1H)、2.33 (s, 3H)、2.73 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.60 (d, J=11.2Hz, 2H)、3.84 (d, J=10.0Hz, 2H)、7.47〜7.51 (m, 3H)、7.88〜7.90 (m, 2H)、8.83 (s, NH)、10.81 (s, OH)。
ESI/MS m/z : 333.2 (M+H)+
収率: 27%
【０１１０】
実施例８
2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 415.1 (M+H)+
収率: 76%
【０１１１】
実施例９
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR (DMSO-D6): 1.05〜1.15 (m, 2H)、1.27 (s, 3H)、1.45〜1.49 (m, 2H)、1.65〜1.72 (m, 1H)、2.13〜2.20 (m, 1H)、2.22 (d, J=6.8Hz, 2H)、2.27 (s, 3H)、2.96 (t, J=6.4Hz, 2H)、3.17〜3.22 (t, J=9.6 H, 2H)、3.39 (t, J=11.2Hz, 2H)、3.77〜3.84 (m, 4H)、7.44〜7.51 (m, 3H)、7.86〜7.90 (m, 2H)、8.05 (t, NH)。
ESI/MS m/z : 416.1 (M+H)+
収率: 95%
【０１１２】
実施例１０
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 416.1 (M+H)+
収率: 84%
【０１１３】
実施例１１
(2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
ESI/MS m/z : 387.2 (M+H)+
収率: 41 %
【０１１４】
実施例１２
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
1H NMR(DMSO-D6): 1.33 (s, 3H)、2.18〜2.25 (m, 3H)、2.28 (s, 3H)、3.51〜3.56 (m, 8H)、3.76〜3.77 (m, 2H)、3.82 (dd, J=11.6および3.6Hz, 2H)、7.44〜7.51 (m, 3H)、7.87〜7.90 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 409.0 (M+Na)+
収率: 65%
【０１１５】
実施例１３
(2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
ESI/MS m/z : 387.2 (M+H)+
収率: 58%
【０１１６】
実施例１４
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
1H NMR: 1.49 (s, 3H)、2.21 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.28 (s, 3H)、2.30 (s, 3H)、2.39〜2.50 (m, 5H)、3.63 (t, J=11.6Hz, 2H)、3.72〜3.74 (m, 2H)、3.86〜3.88 (m, 2H)、3.96 (dd, J=11.8および4.6Hz, 2H)、7.39〜7.45 (m, 3H)、7.95〜7.97 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 400.0 (M+H)+
収率: 48%
【０１１７】
実施例１５
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン
1H NMR: 1.49 (s, 3H)、1.53〜1.73 (m, 6H)、2.20 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.28 (s, 3H)、2.42〜2.51 (m, 1H)、3.62〜3.68 (m, 4H)、3.78〜3.79 (m, 2H)、3.96 (dd, J=11.8および4.6Hz, 2H)、7.38〜7.45 (m, 3H)、7.95〜7.97 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 384.9 (M+H)+
収率: 85%
【０１１８】
実施例１６
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(チオモルホリノ)メタノン
1H NMR: 1.50 (s, 3H)、2.21 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.28 (s, 3H)、2.43〜2.49 (m, 1H)、2.66〜2.68 (m, 4H)、3.63 (t, J=11.4Hz, 2H)、3.94〜3.95 (m, 2H)、3.97 (dd, J=11.8および4.6Hz, 2H)、4.10〜4.11 (m, 2H)、7.40〜7.45 (m, 3H)、7.95〜7.97 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 403.3 (M+H)+
収率: 84%
【０１１９】
実施例１７
(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)メタノン
1H NMR: 1.53 (s, 3H)、2.24 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.29 (s, 3H)、2.43〜2.49 (m, 1H)、3.063.08 (m, 4H)、3.60 (t, J=11.6Hz, 2H)、4.05 (dd, J=11.8および4.6Hz, 2H)、4.19〜4.20 (m, 2H)、4.36 (bs, 2H)、7.41〜7.46 (m, 3H)、7.94〜7.97 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 434.8 (M+H)+
収率: 74%
【０１２０】
実施例１８
2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 444.1 (M+H)+
収率: 55%
【０１２１】
実施例１９
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.51 (s, 3H)、2.25 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.28 (s, 3H)、2.38〜2.45 (m, 1H)、3.42 (t, J=4.8Hz, 2H)、3.57〜3.66 (m, 4H)、3.69〜3.72 (m, 4H)、4.01 (dd, J=12.0および4.4Hz, 2H)、4.13 (d, J=4.4Hz, 2H)、7.32〜7.33 (m, NH)、7.39〜7.44 (m, 3H)、7.94〜7.96 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 444.3 (M+H)+
収率: 84%
【０１２２】
実施例２０
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 444.1 (M+H)+
収率: 49%
【０１２３】
実施例２１
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.50 (s, 3H)、2.24 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.28 (s, 3H)、2.32 (s, 3H)、2.37〜2.44 (m, 5H)、3.42 (t, J=5.0Hz, 2H)、3.56 (t, J=11.4Hz, 2H)、3.65 (t, J=5.0Hz, 2H)、4.00 (dd, J=12.0および4.4Hz, 2H)、4.13 (d, J=4.0Hz, 2H)、7.34〜7.36 (m, NH)、7.37〜7.44 (m, 3H)、7.93〜7.96 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 457.5 (M+H)+
収率: 52%
【０１２４】
実施例２２
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.51 (s, 3H)、1.55〜1.71 (m, 6H)、2.24 (d, J=7.6Hz, 2H)、2.28 (s, 3H)、2.37〜2.44 (m, 1H)、3.34 (t, J=5.4Hz, 2H)、3.56〜3.62 (m, 4H)、4.00 (dd, J=12.0および4.4Hz, 2H)、4.12 (d, J=5.2Hz, 2H)、7.39〜7.44 (m, 4H)、7.93〜7.96 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 442.4 (M+H)+
収率: 68%
【０１２５】
実施例２３
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-オキソ-2-チオモルホリノエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.51 (s, 3H)、2.25 (d, J=7.6Hz, 2H)、2.28 (s, 3H)、2.37〜2.45 (m, 1H)、2.64〜2.66 (m, 4H)、3.56 (t, J=11.2Hz, 2H)、3.68 (t, J=5.0Hz, 2H)、3.90 (t, J=5.0Hz, 2H)、4.01 (dd, J=12.0および4.4Hz, 2H)、4.13 (d, J=4.4Hz, 2H)、7.34 (s, NH)、7.38〜7.45 (m, 3H)、7.94〜7.97 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 460.4 (M+H)+
収率: 54%
【０１２６】
実施例２４
N-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-2-オキソエチル)-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.51 (s, 3H)、2.27〜2.29 (m, 5H)、2.37〜2.43 (m, 1H)、3.07〜3.10 (m, 4H)、3.58 (t, J=11.0Hz, 2H)、2.942.96 (m, 2H)、4.02 (dd, J=12.0および4.0Hz, 2H)、4.13〜4.14 (m, 2H)、4.20 (d, J=4.8Hz, 2H)、7.21 (bs, NH)、7.41〜7.44 (m, 3H)、7.94〜7.96 (m, 2H).
ESI/MS m/z : 491.8 (M+H)+
収率: 47%
【０１２７】
実施例２５
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-オキソ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.25〜1.32 (m, 2H)、1.50 (s, 3H)、1.59〜1.63 (m, 2H)、1.71〜1.80 (m, 1H)、2.26〜2.29 (m, 5H)、2.35〜2.45 (m, 1H)、3.17 (t, J=6.4Hz, 2H)、3.33〜3.39 (m, 2H)、3.54 (t, J = 11.0Hz, 2H)、3.95〜4.05 (m, 6H)、6.12 (s, NH)、7.08 (t, J=5.4Hz, NH)、7.38〜7.45
(m, 3H)、7.94〜7.97 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 427.0 (M+H)+
収率: 53%
【０１２８】
実施例２６
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-モルホリノ-3-オキソプロピル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.45 (s, 3H)、2.25 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.29 (s, 3H)、2.33〜2.39 (m, 1H)、2.54 (t, J=5.8Hz, 2H)、3.44 (t, J=4.8Hz, 2H)、3.50 (t, J=11.0Hz, 2H)、3.62〜3.68 (m, 8H)、3.98 (dd, J=12.0および4.4Hz, 2H)、7.13 (t, J=6.2Hz, NH)、7.40〜7.45 (m, 3H)、7.94〜7.96 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 458.0 (M+H)+
収率: 84%
【０１２９】
実施例２７
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-オキソ-3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)プロピル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.25〜1.35 (m, 2H)、1.45 (s, 3H)、1.501.51 (m, 2H)、1.69〜1.78 (m, 1H)、2.25 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.29 (s, 3H)、2.33〜2.39 (m, 1H)、2.43 (t, J=6.0Hz, 2H)、3.14 (t, J=6.4Hz, 2H)、3.31 (t, J=11.8Hz, 2H)、3.50 (t, J=10.6Hz, 2H)、3.59 (q, J=6.0Hz, 2H)、3.94〜4.02 (m, 4H)、5.82 (bs, NH)、7.06 (t, J=6.2Hz, NH)、7.40〜7.45 (m, 3H)、7.94〜7.96 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 486.1 (M+H)+
収率: 48%
【０１３０】
実施例２８
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-オキソ-3-チオモルホリノプロピル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.45 (s, 3H)、2.24 (d, J=7.6Hz, 2H)、2.28 (s, 3H)、2.33〜2.42 (m, 1H)、2.54 (t, J=5.8Hz, 2H)、2.59〜2.62 (m, 4H)、3.49 (t, J=11.2Hz, 2H)、3.61 (q, J=6.2Hz, 2H)、3.70〜3.75 (m, 2H)、3.85〜3.92 (m, 2H)、3.98 (dd, J=11.8および4.2Hz, 2H)、7.12 (t, J=6.2Hz, NH)、7.38〜7.45 (m, 3H)、7.94〜7.96 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 473.9 (M+H)+
収率: 82%
【０１３１】
実施例２９
N-(3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-3-オキソプロピル)-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.45 (s, 3H)、2.28〜2.36 (m, 6H)、2.64 (t, J=6.0Hz, 2H)、3.05〜3.10 (m, 4H)、3.51 (t, J=10.6Hz, 2H)、3.61 (q, J=6.0Hz, 2H)、3.97〜4.03 (m, 4H)、4.11〜4.12 (m, 2H)、7.01 (t, J=6.2Hz, NH)、7.40〜7.45 (m, 3H)、7.94〜7.96 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 506.1 (M+H)+
収率: 23%
【０１３２】
実施例３０
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-オキソ-3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.45 (s, 3H)、1.50〜1.56 (m, 4H)、1.60〜1.64 (m, 2H)、2.23 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.28 (s, 3H)、2.32〜2.42 (m, 1H)、2.53 (t, J=5.8Hz, 2H)、3.36 (t, J=5.4Hz, 2H)、3.59〜3.65 (m, 4H)、3.61 (q, J=6.0Hz, 2H)、3.97 (dd, J=11.8.および4.2Hz, 2H)、7.20 (t, J=6.2Hz, NH)、7.37〜7.44 (m, 3H)、7.94〜7.97 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 456.0 (M+H)+
収率: 82%
【０１３３】
実施例３１
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.45 (s, 3H)、2.24 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.28 (s, 3H)、2.30 (s, 3H)、2.32〜2.40 (m, 5H)、2.55 (t, J=5.8Hz, 2H)、3.45 (t, J=5.0Hz, 2H)、3.48〜3.55 (m, 2H)、3.61〜3.65 (m, 4H)、3.98 (dd, J=12.0および4.4Hz, 2H)、7.16 (t, J=6.2Hz, NH)、7.39〜7.45 (m, 3H)、7.93〜7.96 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 471.0 (M+H)+
収率: 63%
【０１３４】
実施例３２
2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 463.5 (M+H)+
収率: 77%
【０１３５】
実施例３３
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 437.2 (M+H)+
収率: 52%
【０１３６】
実施例３４
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 437.2 (M+H)+
収率: 59%
【０１３７】
実施例３５
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR (CD3OD): 1.37〜1.44 (m, 5H)、1.96〜1.99 (m, 1H)、2.35 (s, 3H)、2.50 (t, J=7.6Hz, 2H)、3.44 (t, J=11.6Hz, 2H)、3.91〜3.96 (dd, J=12および4.4Hz, 2H)、7.45〜7.49 (m, 3H)、7.93〜7.96 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 347.0 (M+H)+
収率: 62%
【０１３８】
実施例３６
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-t-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR (CD3OD): 1.44 (s, 3H)、1.48〜1.49 (m, 1H)、1.97〜2.03 (m, 2H)、2.36 (s, 3H)、2.59 (t, J=7.6Hz, 2H)、3.80 (d, J=10.8Hz, 2H)、3.95〜3.98 (dd, J=11.8および3.2Hz, 2H)、7.46〜7.49 (m, 3H)、7.94〜7.96 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 346.9 (M+H)+
収率: 41%
【０１３９】
実施例３７
2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 429.3 (M+H)+
収率: 98%
【０１４０】
実施例３８
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.25〜1.45 (m, 4H)、1.47 (s, 3H)、1.58〜1.62 (m, 2H)、1.74〜1.82 (m, 1H)、2.01〜2.07 (m, 1H)、2.31 (s, 3H)、2.43 (t, J=7.8Hz, 2H)、3.22 (t, J=6.6Hz, 2H)、3.34〜3.41 (m, 2H)、3.42 (t, J=11.4Hz, 2H)、3.95 (dd, J=12.0および4.4Hz, 2H)、6.38 (t, J=6.2Hz, NH)、7.38〜7.44 (m, 3H)、7.94〜7.96 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 429.4 (M+H)+
収率: 90%
【０１４１】
実施例３９
2-メチル-5-t-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 429.3 (M+H)+
収率: 59%
【０１４２】
実施例４０
(2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
ESI/MS m/z : 401.2 (M+H)+
収率: 98%
【０１４３】
実施例４１
(2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
1H NMR: 1.39〜1.45 (m, 2H)、1.49 (s, 3H)、2.04〜2.12 (m, 1H)、2.31 (s, 3H)、2.42 (t, J= 7.8Hz, 2H)、3.53 (t, J=11.6Hz, 2H)、3.64〜3.77 (m, 6H)、3.87〜3.89 (m, 2H)、3.94 (dd, J=11.6および4.6Hz, 2H)、7.37〜7.44 m, 3H)、7.94〜7.97 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 401.4 (M+H)+
収率: 83%
【０１４４】
実施例４２
(2-メチル-5-t-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
ESI/MS m/z : 401.3 (M+H)+
収率: 79%
【０１４５】
実施例４３
(2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
1H NMR: 1.40〜1.46 (m, 2H)、1.50 (s, 3H)、2.05〜2.11 (m, 1H)、2.30 (s, 3H)、2.32 (s, 3H)、2.38〜2.46 (m, 6H)、3.54 (t, J=11.6Hz, 2H)、3.73〜3.75 (m, 2H)、3.88〜3.89 (m, 2H)、3.95 (dd, J=12.0および4.8Hz, 2H)、7.39〜7.45 (m, 3H)、7.94〜7.97 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 413.9 (M+H)+
収率: 80%
【０１４６】
実施例４４
(2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン
1H NMR: 1.39 (q, J=7.0Hz, 2H)、1.49 (s, 3H)、1.55〜1.64 (m, 6H)、2.02〜2.11 (m, 1H)、2.31 (s, 3H)、2.42 (t, J=7.8Hz, 2H)、3.55〜3.63 (m, 4H)、3.75 (t, J=5.4Hz, 2H)、3.93 (dd, J=11.8および4.6Hz, 2H)、7.37〜7.44 (m, 3H)、7.94〜7.97 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 399.0 (M+H)+
収率: 74%
【０１４７】
実施例４５
(2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(チオモルホリノ)メタノン
1H NMR: 1.39 (q, J=7.2Hz, 2H)、1.49 (s, 3H)、2.03〜2.12 (m, 1H)、2.31 (s, 3H)、2.42 (t, J=7.8Hz, 2H)、2.62〜2.69 (m, 4H)、3.52 (t, J=11.6Hz, 2H)、3.93〜3.99 (m, 4H)、4.08〜4.12 (m, 2H)、7.37〜7.44 (m, 3H)、7.94〜7.97 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 438.9 (M+Na)+
収率: 74%
【０１４８】
実施例４６
(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)(2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)メタノン
1H NMR: 1.40 (q, J=7.2Hz, 2H)、1.52 (s, 3H)、2.05〜2.14 (m, 1H)、2.32 (s, 3H)、2.43 (t, J=7.8Hz, 2H)、3.04〜3.10 (m, 4H)、3.46 (t, J=11.4Hz, 2H)、3.99 (dd, J=11.8および4.6Hz, 2H)、4.19〜4.20 (m, 2H)、4.35〜4.36 (m, 2H)、7.38〜7.47 (m, 3H)、7.94〜7.97 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 449.0 (M+H)+
収率: 80%
【０１４９】
実施例４７
2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI MS m/z : 459.0 (M+H)+
収率: 75%
【０１５０】
実施例４８
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.40 (q, J=7.2Hz, 2H)、1.50 (s, 3H)、2.03〜2.09 (m, 1H)、2.31 (s, 3H)、2.42 (t, J=7.6Hz, 2H)、3.43〜3.46 (m, 2H)、3.48 (t, J=11.6Hz, 2H)、3.64〜3.67 (m, 2H)、3.70〜3.73 (m, 4H)、3.98 (dd, J=12.0および4.4Hz, 2H)、4.14 (d, J=4.4Hz, 2H)、7.38〜7.45 (m, 3H)、7.94〜7.97 (m, 2H)、7.30 (bs, NH)。
ESI/MS m/z : 459.1 (M+H)+
収率: 68%
【０１５１】
実施例４９
2-メチル-5-t-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.53 (s, 3H)、1.57〜1.60 (m, 1H)、1.93 (q, J=7.6Hz, 2H)、2.32 (s, 3H)、2.52 (t, J=7.6Hz, 2H)、3.42 (m, 2H)、3.63 (m, 2H)、3.68 (m, 4H)、3.80 (dd, J=11.8および4.2Hz, 2H)、3.99 (d, J=11.8および3.4Hz, 2H)、4.11 (d, J=4.4Hz, 2H)、7.37〜7.44 (m, 3H)、7.95〜3.98 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 458.1 (M+H)+
収率: 72%
【０１５２】
実施例５０
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-オキソ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.25〜1.36 (m, 2H)、1.40 (q, J=7.2Hz, 2H)、1.48 (s, 3H)、1.58 (dd, J=13.0および1.6Hz, 2H)、1.71〜1.75 (m, 1H)、2.01〜2.07 (m, 1H)、2.31 (s, 3H)、2.42 (t, J=7.6Hz, 2H)、3.17 (t, J=6.0Hz, 2H)、3.31〜3.38 (m, 2H)、3.44 (t, J=11.4Hz, 2H)、3.94〜4.01 (m, 6H)、6.29 (bs, NH)、7.08 (t, J=6.4Hz, NH)、7.39〜7.44 (m, 3H)、7.93〜7.96 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 486.0 (M+H)+
収率: 50%
【０１５３】
実施例５１
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.39 (q, J=7.4Hz, 2H)、1.49 (s, 3H)、2.02〜2.09 (m, 1H)、2.30 (s, 3H)、2.32 (s, 3H)、2.40〜2.45 (m, 6H)、3.43 (t, J=5.0Hz, 2H)、3.47 (t, J=11.6Hz, 2H)、3.65 (t, J=5.0Hz, 2H)、3.97 (dd, J=11.8および4.6Hz, 2H)、4.13 (d, J=4.4Hz, 2H)、7.31 (t, J=4.0Hz, NH)、7.37〜7.44 (m, 3H)、7.93〜7.96 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 471.0 (M+H)+
収率: 33%
【０１５４】
実施例５２
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-オキソ-2-チオモルホリノエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.39 (q, J=7.0Hz, 2H)、1.50 (s, 3H)、2.03〜2.08 (m, 1H)、2.31 (s, 3H)、2.41 (t, J=7.6Hz, 2H)、2.64〜2.67 (m, 4H)、3.47 (t, J=11.6Hz, 2H)、3.69 (t, J=4.8Hz, 2H)、3.90 (t, J=5.0Hz, 2H)、3.98 (dd, J=12.0および4.4Hz, 2H)、4.12 (d, J=4.4Hz, 2H)、7.32 (bs, NH)、7.37〜7.44 (m, 3H)、7.94〜7.96 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 474.0 (M+H)+
収率: 70%
【０１５５】
実施例５３
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.39 (q, J=7.2Hz, 2H)、1.49 (s, 3H)、1.55〜1.69 (m, 6H)、2.02〜2.08 (m, 1H)、2.30 (s, 3H)、2.41 (t, J=7.8Hz, 2H)、3.34 (t, J=5.4Hz, 2H)、3.48 (t, J=11.6Hz, 2H)、3.57 (t, J=5.4Hz, 2H)、3.97 (dd, J=12.0および4.4Hz, 2H)、4.12 (d, J=4.0Hz, 2H)、7.37〜7.44 (m, 3H)、7.93〜7.96 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 456.0 (M+H)+
収率: 85%
【０１５６】
実施例５４
2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(3-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 477.4 (M+H)+
収率: 28%
【０１５７】
実施例５５
2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-オキソ-2-((3-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 534.1 (M+H)+
収率: 53%
【０１５８】
実施例５６
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 459.1 (M+Na)+
収率: 63%
【０１５９】
実施例５７
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.43 (s, 3H)、2.19 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.25 (s, 3H)、2.38 (s, 3H)、2.33〜2.37 (m, 1H)、3.46 (t, J=11.2Hz, 2H)、3.91 (dd, J=12および4.4Hz, 2H)、4.98 (s, 2H)、7.21 (d, J=8.0Hz, 2H)、7.38〜7.43 (m, 5H)、7.83 (d, J=8.0 HHz, 2H)、8.68 (s, NH)。
ESI/MS m/z : 437.1 (M+H)+
収率: 68%
【０１６０】
実施例５８
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.49 (s, 3H)、1.84〜1.86 (m, 1H)、2.32 (s, 3H)、2.38 (s, 3H)、2.78 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.67 (d, J=10.8Hz, 2H)、3.85〜3.88 (dd, J=12および2.8Hz, 2H)、4.99 (s, 2H)、7.22 (d, J=8.0Hz, 2H)、7.35〜7.43 (m, 5H)、7.84 (d, J=8.0 HHz, 2H)、8.65 (s, NH)。
ESI/MS m/z : 437.1 (M+H)+
収率: 55%
【０１６１】
実施例５９
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 368.9 (M+Na)+
収率: 65%
【０１６２】
実施例６０
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR(DMSO-D6): 1.27 (s, 3H)、2.14〜2.19 (m, 3H)、2.26 (s, 3H)、2.33 (s, 3H)、3.41 (t, J=11.2Hz, 2H)、3.77 (dd, J=11.2および4.4Hz, 2H)、7.29 (d, J=8.0Hz, 2H)、7.77 (d, J=8.0 HHz, 2H)。
ESI/MS m/z : 346.2 (M+H)+
収率: 52%
【０１６３】
実施例６１
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.52 (s, 3H)、1.94〜1.95 (m, 1H)、2.34 (s, 3H)、2.40 (s, 3H)、2.78 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.77 (d, J=11.2Hz, 2H)、3.96 (d, J=10.8Hz, 2H)、7.22 (d, J=8.0Hz, 2H)、7.84 (dd, J=8.4および2.4Hz, 2H)、8.96 (bs, NH)。
ESI/MS m/z : 347.0 (M+H)+
収率: 62%
【０１６４】
実施例６２
2-メチル-5-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 429.3 (M+H)+
収率: 55%
【０１６５】
実施例６３
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.29〜1.40 (m, 2H)、1.49 (s, 3H)、1.54〜1.62 (m, 2H)、1.78〜1.79 (m, 1H)、2.26〜2.27 (m, 5H). 2.36〜2.39 (m, 4H)、 3.24 (t, J=6.6Hz, 2H)、3.37 (t, J=11.8Hz, 2H)、3.54 (t. J=11Hz, 2H)、3.96〜4.03 (m, 4H)、6.45 (t, J=6.0Hz, NH)、7.23 (d, J=8.0Hz, 2H)、7.84 (d, J=8.0 HHz, 2H)。
ESI/MS m/z : 429.1 (M+H)+
収率: 46%
【０１６６】
実施例６４
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.08〜1.16 (m, 2H)、1.35 (s, 3H)、1.48〜1.51 (m, 2H)、1.69〜1.73 (m, 2H)、2.32 (s, 3H)、2.34 (s, 3H)、2.73 (d, J=8.0Hz, 2H)、2.97 (t, J=6.6Hz, 2H)、3.21 (t, J=10.8Hz, 2H)、3.62 (d, J=10.8Hz, 2H)、3.78〜3.84 (m, 4H)、7.29 (d, J=8.0Hz, 2H)、7.77 (d, J=8.4 HHz, 2H)、8.07 (t, J=6.0Hz, NH)。
ESI/MS m/z : 429.2 (M+H)+
収率: 43%
【０１６７】
実施例６５
(2-メチル-5-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
ESI/MS m/z : 401.2 (M+H)+
収率: 46%
【０１６８】
実施例６６
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
1H NMR: 1.33 (s, 3H)、2.20〜2.21 (m, 3H)、2.27 (s, 3H)、2.34 (s, 3H)、3.52〜3.56 (m, 8H)、3.76〜3.79 (m, 2H)、3.80〜3.84 (dd, J=11.2Hzおよび3.2Hz, 2H)、7.29 (d, J=8.0Hz, 2H)、7.78 (d, J=8.0Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 401.1 (M+H)+
収率: 80%
【０１６９】
実施例６７
(2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
1H NMR (DMSO-D6): 1.41 (s, 3H)、1.75〜1.76 (m, 1H)、2.32 (s, 3H)、2.33 (s, 3H)、2.73 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.50〜3.58 (m, 6H)、3.64 (d, J=10.8Hz, 2H)、3.77〜3.79 (m, 2H)、3.92 (dd, J=11.6 2.4Hz, 2H)、7.29 (d, J=8.4Hz, 2H)、7.77 (d, J=8.4Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 401.1 (M+H)+
収率: 73%
【０１７０】
実施例６８
2-メチル-5-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 458.1 (M+H)+
収率: 67%
【０１７１】
実施例６９
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR (DMSO-D6): 1.30 (s, 3H)、2.14〜2.19 (m, 3H)、2.27 (s, 3H)、2.31 (s, 3H)、3.40〜3.43 (m, 4H)、3.53〜3.64 (m, 6H)、3.79〜3.82 (dd, J=11.8および4.4Hz, 2H)、3.96 (d, J=5.6Hz, 2H)、7.29 (d, J=8.0Hz, 2H)、7.78 (d, J=8.0 , 2H)、7.93 (t, J=5.6Hz, NH)。
ESI/MS m/z : 458.4 (M+H)+
収率: 68%
【０１７２】
実施例７０
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 458.2 (M+H)+
収率: 59%
【０１７３】
実施例７１
N-(ベンジルオキシ)-5-((2-(tert-ブチル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 403.2 (M+H)+
収率: 54%
【０１７４】
実施例７２
5-((2-(tert-ブチル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-ヒドロキシ-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 313.3 (M+H)+
収率: 50%
【０１７５】
実施例７３
(5-((2-(tert-ブチル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
ESI/MS m/z : 367.2 (M+H)+
収率: 38%
【０１７６】
実施例７４
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR (DMSO-D6): 1.09〜1.15 (m, 2H)、1.27 (s, 3H)、1.46〜1.49 (m.2H)、1.70〜1.71 (m, 1H)、2.11〜2.18 (m, 3H)、2.23 (s, 3H)、2.46 (s, 3H)、2.96 (t, J=6.4Hz, 2H)、3.18〜3.24 (m, 2H)、3.35 (t, J=11.2Hz, 2H)、3.78〜3.81 (m, 4H)、6.85 (dd, J=3.6および0.8Hz, 1H)、7.37 (d. J=3.6Hz, 1H)、8.03 (t, J=6.0Hz, NH)。
ESI/MS m/z: 435.1 (M+H)+
収率: 88%
【０１７７】
実施例７５
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.25〜1.36 (m, 2H)、1.53 (s, 3H)、1.59〜1.62 (m, 2H)、1.73〜1.75 (m, 1H)、1.91〜1.95 (m, 1H)、2.33 (s, 3H)、2.52 (s, 3H)、2.76 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.21 (t, J=6.6Hz, 2H)、3.34〜3.40 (m, 2H)、3.72〜3.75 (dd, J=11.8および2.6Hz, 2H)、3.93〜4.00 (m, 4H)、6.47 (t, J=6.0Hz, NH)、6.73 (dd, J=2.2および1.0Hz, 1H)、7.36 (d, J=3.6Hz, 1H)。
ESI/MS m/z: 435.1 (M+H)+
収率: 66%
【０１７８】
実施例７６
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
1H NMR (DMSO-D6): 1.33 (s, 3H)、2.16〜2.17 (m, 3H)、2.24 (s, 3H)、3.27 (s, 3H)、3.50〜3.57 (m, 8H)、3.76〜3.82 (m, 4H)、6.85 (dd, J=3.6および0.8Hz, 1H)、7.37 (d, J=3.6Hz, 1H)。
ESI/MS m/z : 407.0 (M+H)+
収率: 92%
【０１７９】
実施例７７
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
1H NMR (DMSO-D6): 1.41 (s, 3H)、1.72〜1.73 (m, 1H)、2.29 (s, 3H)、2.47 (s, 3H)、2.69 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.51〜3.64 (m, 8H)、3.77〜3.82 (m, 2H)、3.92 (dd, J=11.6および2.4Hz, 2H)、6.85 (dd, J=3.6および0.8Hz, 1H)、7.37 (d, J=3.6Hz, 1H)。
ESI/MS m/z : 407.0 (M+H)+
収率: 75%
【０１８０】
実施例７８
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.44 (s, 3H)、2.20 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.29 (s, 3H)、2.31〜2.34 (m, 1H)、3.45 (t, J=11.2Hz, 2H)、3.90 (dd, J=12.0および4.4Hz, 2H)、4.99 (s, 2H)、7.37〜7.44 (m, 5H)、7.78 (dd, J=4.4および1.6Hz, 2H)、8.66 (dd, J=4.6および1.4Hz, 2H)、8.97 (s, NH)。
ESI/MS m/z : 423.9 (M+H)+
収率: 75%
【０１８１】
実施例７９
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.49 (s, 3H)、1.81〜1.86 (m, 1H)、2.37 (s, 3H)、2.81 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.66 (d, J=10.8Hz, 2H)、3.87〜3.90 (m, 2H)、5.00 (s, 2H)、7.33〜7.43 (m, 5H)、7.78〜7.80 (m, 2H)、8.68 (dd, J=4.6および1.4Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 424.0 (M+H)+
収率: 75%
【０１８２】
実施例８０
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR (DMSO-D6): 1.28 (s, 3H)、2.12〜2.20 (m, 1H)、2.23 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.32 (s, 3H)、3.41 (t, J=11.4Hz, 2H)、3.78 (dd, J=11.8および4.2Hz, 2H)、7.79 (dd, J=4.4および1.6Hz, 2H)、8.69 (dd, J=4.4および1.6Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 333.9 (M+H)+
収率: 61 %
【０１８３】
実施例８１
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR (DMSO-D6): 1.36 (s, 3H)、1.74〜1.75 (m, 1H)、2.37 (s, 3H)、2.77 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.60 (d, J=10.8Hz, 2H)、3.84 (dd, J=11.8および2.6Hz, 2H)、7.78〜7.80 (m, 2H)、8.68〜8.70 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 333.9 (M+H)+
収率: 33%
【０１８４】
実施例８２
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
1H NMR (DMSO-D6): 1.34 (s, 3H)、2.20〜2.26 (m, 3H)、2.33 (s, 3H)、3.50〜3.57 (m, 8H)、3.76〜3.77 (m, 2H)、3.82〜3.86 (m, 2H)、7.79 (dd, J=4.6および1.8Hz, 2H)、8.69 (dd, J=4.6および1.4Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 387.9 (M+H)+
収率: 49%
【０１８５】
実施例８３
(2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
1H NMR (DMSO-D6): 1.42 (s, 3H)、1.75〜1.78 (m, 1H)、2.37 (s, 3H)、2.78 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.51〜3.58 (m, 6H)、3.63 (d, J=10.8Hz, 2H)、3.76〜3.78 (m, 2H)、3.93 (dd, J=11.8および2.6Hz, 2H)、7.78〜7.80 (m, 2H)、8.68 (dd, J=4.6および1.4Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 387.9 (M+H)+
収率: 16%
【０１８６】
実施例８４
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.34〜1.49 (m, 2H)、1.50 (s, 3H)、1.60〜1.63 (m, 2H)、1.76〜1.85 (m, 1H)、2.2〜2.32 (m, 5H)、2.35〜2.42 (m, 1H)、3.24 (t, J=6.4Hz, 2H)、3.35〜3.42 (m, 2H)、3.52 (t, J=11.0Hz, 2H)、3.98〜4.04 (m, 4H)、6.46 (t, J=6.0Hz, NH)、7.80 (dd, J=4.8および1.6Hz, 2H)、8.70 (dd, J=4.4および1.6Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 416.0(M+H)+
収率: 38%
【０１８７】
実施例８５
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR (DMSO-D6): 1.09〜1.13 (m, 2H)、1.35 (s, 3H)、1.48〜1.51 (m, 2H)、1.70〜1.74 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、2.77 (d, J=7.6Hz, 2H)、2.96 (t, J=6.4Hz, 2H)、3.18〜3.24 (m, 2H)、3.61 (d, J=10.8Hz, 2H)、3.78〜3.84 (m, 4H)、7.80 (dd, J=4.4および1.6Hz, 2H)、8.04 (t, J=6.0Hz, NH)、8.68 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 416.0 (M+H)+
収率: 27%
【０１８８】
実施例８６
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.51 (s, 3H)、2.27 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.38〜2.43 (m, 1H)、3.43 (t, J=4.8Hz, 2H)、3.57〜3.66 (m, 4H)、3.70〜3.72 (m, 4H)、4.01 (dd, J=12.0および4.4Hz, 2H)、4.14 (d, J=4.4Hz, 2H)、7.31〜7.33 (t, NH)、7.79 (dd, J=4.8および1.4Hz, 2H)、8.69 (d, J=4.8Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 444.9 (M+H)+
収率: 68%
【０１８９】
実施例８７
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.56 (s, 3H)、1.88〜1.92 (m, 1H)、2.40 (s, 3H)、2.88 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.42 (t, J=5.0Hz, 2H)、3.63〜3.65 (m, 2H)、3.69〜3.71 (m, 4H)、3.76〜3.78 (m, 2H)、4.02 (dd, J=12.0および2.8Hz, 2H)、4.13 (d, J=4.4Hz, 2H)、7.31〜7.33 (t, NH)、7.79 (dd, J=4.8および1.6Hz, 2H)、8.68 (d, J=6.0Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 445.2 (M+H)+
収率: 63%
【０１９０】
実施例８８
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-オキソ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.30〜1.37 (m, 2H)、1.51 (s, 3H)、1.59〜1.63 (m, 2H)、1.71〜1.79 (m, 1H)、2.28 (d, J=7.6Hz, 2H)、2.32 (s, 3H)、2.34〜2.41 (m, 1H)、3.18 (t, J=6.4Hz, 2H)、3.33〜3.39 (m, 2H)、3.55 (t, J=10.8Hz, 2H)、3.95〜4.13 (m, 6H)、6.12 (bs, NH)、7.08 (t, J=5.4Hz, NH)、7.79 (d, J=4.8および1.6Hz, 2H)、8.69 (d, J=4.8および1.6Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 473.3 (M+H)+
収率: 53%
【０１９１】
実施例８９
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-オキソ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.27〜1.35 (m, 2H)、1.55 (s, 3H)、1.57〜1.61 (m, 2H)、1.69〜1.77 (m, 1H)、1.92〜1.97 (m, 1H)、2.40 (s, 3H)、2.84 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.16 (t, J=6.6Hz, 2H)、3.31 (t, J=11.6Hz, 2H)、3.75〜3.78 (m, 2H)、3.94〜4.03 (m, 6H)、6.15 (m, NH)、7.08 (m, NH)、7.79 (d, J=6.0Hz, 2H)、8.69 (d, J=3.6Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 473.2 (M+H)+
収率: 63%
【０１９２】
実施例９０
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 507.1 (M+H)+
収率: 50%
【０１９３】
実施例９１
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 416.9 (M+H)+
収率: 70%
【０１９４】
実施例９２
1-(2-メチル-5-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)メタンアミン
ESI/MS m/z : 499.6 (M+H)+
収率: 99%
【０１９５】
実施例９３
(2-メチル-5-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
ESI/MS m/z : 471.5 (M+H)+
収率: 51%
【０１９６】
実施例９４
(2-メチル-5-c-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
1H NMR: 1.51 (s, 3H)、2.30〜2.38 (m, 4H)、2.54 (d, J=7.2Hz, 2H)、3.59〜3.67 (m, 4H)、3.73〜3.75 (m, 4H)、3.87 (t, J=4.2Hz, 2H)、3.95〜3.99 (dd, J=12.0および4.4Hz, 2H)、7.66 (d, J=8.0Hz, 2H)、7.97 (d, J=8.0Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 471.0 (M+H)+
収率: 36%
【０１９７】
実施例９５
(2-メチル-5-トラン-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
1H NMR: 1.57 (s, 3H)、1.63〜1.67 (m, 1H)、2.47 (s, 3H)、3.23 (d, J=8.0Hz, 2H)、3.62〜3.66 (m, 2H)、3.71〜3.72 (m, 4H)、3.76〜3.79 (dd, J=12.0および4.0Hz, 2H)、3.88 (t, J=4.4Hz, 2H)、4.09〜4.12 (m, 2H)、7.66 (d, J=8.4Hz, 2H)、7.98 (d, J=8.0Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 471.1 (M+H)+
収率: 47%
【０１９８】
実施例９６
5-c-(3-(9H-カルバゾール-9-イル)プロピル)-N-ヒドロキシ-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.06〜1.11 (m, 2H)、1.46 (s, 3H)、1.80〜1.95 (m, 3H)、3.35 (t, J=11.0Hz, 2H)、3.85〜3.88 (m, 2H)、4.27 (t, J=6.8Hz, 2H)、7.21〜7.26 (m, 2H)、7.32 (d, J=8.4Hz, 2H)、7.45〜7.48 (m, 2H)、8.08〜8.10 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 368.9 (M+H)+
収率: 37%
【０１９９】
実施例９７
N-ヒドロキシ-5-c-(3-(10H-フェノチアジン-10-イル)プロピル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.16〜1.19 (m, 2H)、1.48 (s, 3H)、1.72〜1.78 (m, 2H)、1.93〜1.94 (m, 1H)、3.32 (t, J=11.2Hz, 2H)、3.81〜3.89 (m, 4H)、6.80〜6.86 (m, 2H)、6.90 (t, J=7.6Hz, 2H)、7.13〜7.16 (m, 4H)。
ESI/MS m/z: 401.0 (M+H)+
収率: 40%
【０２００】
実施例９８
N-(ベンジルオキシ)-5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 478.4 (M+H)+
収率: 56%
【０２０１】
実施例９９
N-(ヒドロキシ)-5-c-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.31 (s, 9H)、1.46 (s, 3H)、2.14〜2.19 (m, 1H)、2.37 (s, 2H)、2.39 (s, 3H)、3.35 (t, J=11.0Hz, 2H)、3.87 (dd, J=12.0および4.0Hz, 2H)、6.02 (s, 1H)、7.20〜7.23 (m, 4H)、7.95 (bs, NH)、8.75 (bs, OH)。
ESI/MS m/z : 387.9 (M+H)+
収率: 10%
【０２０２】
実施例１００
N-(ヒドロキシ)-5-t-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.31 (s, 9H)、1.43 (s, 3H)、1.64〜1.68 (m, 1H)、2.38 (s, 3H)、2.91 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.65 (dd, J=11.8Hz, 2H)、3.86 (dd, J=12.0および2.8Hz, 2H)、6.04 (s, 1H)、7.21〜7.29 (m,4H)。
ESI/MS m/z : 388.2 (M+H)+
収率: 32%
【０２０３】
実施例１０１
5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 470.2 (M+H)+
収率: 90%
【０２０４】
実施例１０２
5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-N-(2-オキソ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 527.0 (M+H)+
収率: 33%
【０２０５】
実施例１０３
(5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
ESI/MS m/z : 442.4 (M+H)+
収率: 46%
【０２０６】
実施例１０４
5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 499.0 (M+H)+
収率: 56%
【０２０７】
実施例１０５
(5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
ESI/MS m/z : 455.0 (M+H)+
収率: 50%
【０２０８】
実施例１０６
N-(ベンジルオキシ)-5-c-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.43 (s, 3H)、2.18 (d, J=7.2Hz, 2H)、 2.24 (s, 3H)、2.33〜2.38 (m, 1H)、3.46 (t, J=11.2Hz, 2H)、3.84 (s, 3H)、3.90〜3.94 (dd, J=11.8および4.8Hz, 2H)、4.98 (s, 2H)、6.92 (d, J=6.8Hz, 2H)、7.35〜7.43 (m, 5H)、7.87 (d, J=6.8Hz, 2H)、8.68 (s, 1H)。
ESI/MS m/z : 453.1 (M+H)+
収率: 60%
【０２０９】
実施例１０７
N-(ベンジルオキシ)-5-t-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.48 (s, 3H)、1.82〜1.87 (m, 1H)、2.31 (s, 3H)、2.77 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.66〜3.69 (dd, J=12.2および2.0Hz, 2H)、3.85 (s, 3H)、3.85〜3.88 (dd, J=12.2および2.8Hz, 2H)、4.99 (s, 2H)、6.93 (d, J=7.2Hz, 2H)、7.35〜7.43 (m, 5H)、7.88 (d, J=6.8Hz, 2H)、8.66 (s, NH)。
ESI/MS m/z : 453.2 (M+H)+
収率: 45%
【０２１０】
実施例１０８
N-ヒドロキシ-5-c-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR (DMSO-D6): 1.28 (s, 3H)、1.12〜2.18 (m, 3H)、2.26 (s, 3H)、3.41 (t, J=5.6Hz, 2H)、3.78〜3.82 (m, 5H)、7.03 (d, J=6.8Hz, 2H)、7.82 (d, J=5.6Hz, 2H)、8.40 (s, NH)、10.83 (s, OH)。
ESI/MS m/z : 363.0 (M+H)+
収率: 71%
【０２１１】
実施例１０９
N-ヒドロキシ-5-t-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR (DMSO-D6): 1.35 (s, 3H)、1.73〜1.74 (m, 1H)、2.30 (s, 3H)、2.71 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.60 (d, J=10.8Hz, 2H)、3.79 (s, 3H)、3.83〜3.86 (dd, J=11.6および2.4Hz, 2H)、7.02 (d, J=7.2Hz, 2H)、7.81 (d, J=6.8Hz, 2H)、8.83 (s, NH)、10.81 (s, OH)。
ESI/MS m/z : 363.1 (M+H)+
収率: 59%
【０２１２】
実施例１１０
(5-c-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
1H NMR (DMSO-D6): 1.33 (s, 3H)、2.19 (br S, 3H)、2.26 (s, 3H)、3.49〜3.56 (m, 8H)、3.76 (br S, 2H)、3.80 (s, 3H)、3.82 (br S, 2H)、7.03 (d, J=6.8Hz, 2H)、7.82 (d, J=6.8Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 417.1 (M+H)+
収率: 84%
【０２１３】
実施例１１１
(5-t-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
1H NMR (DMSO-D6): 1.41 (s, 3H)、2.30 (s, 3H)、2.72 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.51〜3.56 (m, 6H)、3.64 (d, J=10.8Hz, 2H)、3.77〜3.79 (m, 5H)、3.94 (d, J=9.2Hz, 2H)、7.02 (d, J=6.8Hz, 2H)、7.81 (d, J=6.8Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 417.1 (M+H)+
収率: 75%
【０２１４】
実施例１１２
5-c-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR (DMSO-D6): 1.08〜1.13 (m, 2H)、1.27 (s, 3H)、1.46〜1.49 (m, 2H)、1.69 (m, 1H)、2.14〜2.20 (m, 3H)、2.24 (s, 3H)、2.97 (t, J=6.6Hz, 2H)、3.20 (t, J=11.4Hz, 2H)、3.41 (t, J=11Hz, 2H)、3.77〜3.83 (m. 7H)、7.04 (d, J=6.8Hz, 2H)、7.81 (d, J=6.8Hz, 2H)、8.05 (t, J=6.0Hz, 1H)。
ESI/MS m/z : 445.2 (M+H)+
収率: 59%
【０２１５】
実施例１１３
5-t-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR (DMSO-D6): 1.10〜1.14 (dd, J=12.4および4.4Hz, 2H)、1.36 (s, 3H)、1.49〜1.52 (m, 2H)、1.71〜1.74 (m, 1H)、2.32 (s, 3H)、2.72 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.99 (t, J=6.4Hz, 2H)、3.22 (t, J=10.8Hz, 2H)、3.63 (d, J=11.2Hz, 2H)、3.81〜3.85 (m, 7H)、7.04 (d, J=8.8Hz, 2H)、7.81 (d, J=8.8Hz, 2H)、8.05 (s, 1H)。
ESI/MS m/z : 445.2 (M+H)+
収率: 47%
【０２１６】
実施例１１４
(5-c-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
1H NMR (DMSO-D6): 1.32 (s, 3H)、2.15 (s, 3H)、2.19 (s, 3H)、2.25〜2.28 (m, 7H)、3.50〜3.53 (m, 4H)、3.73 (br S, 2H)、3.80 (s, 3H)、3.82 (br S, 2H)、7.03 (d, J=7.2Hz, 2Η)、7.82 (d, J=6.8Hz, 2Η)。
ESI/MS m/z : 430.3(M+H)+
収率: 95%
【０２１７】
実施例１１５
(5-t-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
1H NMR (DMSO-D6): 1.40 (s, 3H)、1.74 (br S, 1H)、2.20 (br S. 3H)、2.30 (s, 3H)、2.35 (br S, 4H)、2.72 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.47 (br S, 2H)、3.64 (d, J=10.8Hz, 2H)、3.77〜3.81 (m, 5H)、3.90〜3.94 (dd, J= 11.8Hz,2H)、7.03 (d, J=6.8Hz, 2H)、7.79〜7.82 (m, 2H)。
ESI/MS m/z : 430.1 (M+H)+
収率: 89%
【０２１８】
実施例１１６
N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.39 (s, 3H)、2.20 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.28 (s, 3H)、2.32〜2.39 (m, 1H)、3.45 (t, J=10.8Hz, 2H)、3.91 (dd, J=11.6および4.4Hz, 2H)、4.99 (s, 2H)、7.35〜7.44 (m. 5H)、7.66 (d, J=8.4Hz. 2H)、8.04 (d, J=8.0Hz, 2H)、8.69 (s, NH)。
ESI/MS m/z : 490.9 (M+H)+
収率: 59%
【０２１９】
実施例１１７
N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.49 (s, 3H)、1.82〜1.87 (m, 1H)、2.36 (s, 3H)、2.80 (d, J=8.0Hz, 2H)、3.66 (dd, J=12.8および1.6Hz, 2H)、3.87 (dd, J=11.6および2.8Hz, 2H)、5.00 (s, 2H)、7.31〜7.43 (m. 5H)、7.67 (d, J=8.0Hz, 2H)、8.05 (d, J=8.0Hz, 2H)、8.67 (s, NH)。
ESI/MS m/z : 490.1 (M+H)+
収率: 58%
【０２２０】
実施例１１８
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.52 (s, 3H)、2.28 (d, J=7.6Hz, 2H)、2.30 (s, 3H)、2.35〜2.43 (m, 1H)、3.54 (t, J=11.2Hz, 2H)、4.01 (dd, J=11.8および4.2Hz, 2H)、7.67 (d, J=8.0Hz, 2H)、8.05 (d, J=8.0Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 401.3 (M+H)+
収率: 52%
【０２２１】
実施例１１９
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
ESI/MS m/z : 401.1 (M+H)+
収率: 59%
【０２２２】
実施例１２０
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
1H NMR: 1.50 (s, 3H)、2.22 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.43〜2.52 (m, 1H)、3.61〜3.78 (m, 8H)、3.90 (t, J=4.6Hz, 2H)、3.91 (dd, J=12.0および4.8Hz, 2H)、7.68 (d, J=8.4Hz, 2H)、8.06 (d, J=8.0Hz, 2H)。
ESI/MS m/z : 455.2 (M+H)+
収率: 60%
【０２２３】
実施例１２１
(2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン
1H NMR: 1.55 (s, 3H)、1.86〜1.90 (m, 1H)、2.40 (s, 3H)、2.90 (d, J=7.6Hz, 2H)、3.64〜3.67 (m, 2H)、3.71〜3.77 (m, 6H)、3.88〜3.91 (m, 2H)、4.07〜4.11 (m, 2H)、7.67 (d, J=8.4Hz, 2H)、8.06 (d, J=8.0Hz, 2H)
ESI/MS m/z : 455.1 (M+H)+
収率: 90%
【０２２４】
実施例１２２
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.26〜1.39 (m, 2H)、1.49 (s, 3H)、1.59〜1.62 (m, 2H)、1.75〜1.83 (m, 1H)、2.27 (d, J=7.2Hz, 2H)、2.30 (s, 3H)、2.34〜2.44 (m, 1H)、3.23 (t, J=6.6Hz, 2H)、3.34 (t, J=11.8Hz, 2H)、3.52 (t, J=10.6Hz, 2H)、3.97〜4.04 (m, 4H)、6.43 (t, J=6.0Hz, NH)、7.67 (d, J=8.4Hz, 2H)、8.05 (d, J=8.4Hz, 2H)
ESI/MS m/z : 483.1 (M+H)+
収率: 80%
【０２２５】
実施例１２３
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド
1H NMR: 1.25〜1.39 (m, 2H)、1.54 (s, 3H)、1.58〜1.62 (m, 2H)、1.73〜1.83 (m, 1H)、1.92〜1.98 (m, 1H)、2.39 (s, 3H)、2.82 (d, J=8.0Hz, 2H)、3.22 (t, J=6.4Hz, 2H)、3.41 (t, J=11.8Hz, 2H)、3.75〜3.78 (m, 2H)、3.96〜4.00 (m, 2H)、6.45 (t, J=6.2Hz, NH)、7.67 (d, J=8.4Hz, 2H)、8.05 (d, J=8.4Hz, 2H)
ESI/MS m/z : 483.2 (M+H)+
収率: 58%
【０２２６】
一実施形態では、インシリコモデリングによって、PCSK9の阻害剤としての小分子を特定する方法を提供する。PCSK9と結合できる分子を特定するために、PCSK9のインシリコ変異体を、プロドメインを用いることなく生成させ、次いでこれをドッキングシミュレーション用に取った。驚くべきことに、以下で示すような触媒部位と結合する小分子は、関連するインビトロおよびインビボでのPCSK9阻害の効果を示すことを見出した。アミノ酸の番号付けを含む命名法は、タンパク質データバンク(www.pdb.org)から得られたPCSK9の3BPS結晶構造による。
PCSK9の触媒部位のアミノ酸配列:
ASP 186 THR 187 LYS 222 HIS 224 HIS 226 LEU 230 VAL 252 LEU 253 ASN 254 GLN 256 GLY 257 LYS 258 GLY 259 THR 260 VAL 261 SER 262 THR 264 LEU 287 PRO 288 LEU 289 ALA 290 GLY 291 GLY 292 LEU 297 ALA 314 ALA 315 ASN 317 PHE 318 TYR 325 SER 326 PRO 327 SER 386 GLN 387
【０２２７】
好ましい実施形態では、その小分子は、触媒三残基HIS226 SER386 ASP186を含むアミノ酸の1つもしくは複数と、単独かまたは触媒部位からの他のアミノ酸と一緒に結合する。
【０２２８】
ドッキング試験:
PCSK9結合分子を、LDL-RのEGF-Aドメインで結晶化されたPCSK9タンパク質結晶構造(3BPS)(PNAS、105(6)、1820〜1825頁、2008年)、プロドメイン、および公表されているデータベースタンパク質データバンク(PDB)から得られたCRDを用いてインシリコドッキング試験で特定した。我々は、プロドメインを用いることなく、PCSK9の変異体をコンピュータ的に発生させた。そこで活性部位は、これに限定されないが、以下のアミノ酸:
ASP 186 THR 187 LYS 222 H IS 226 LEU 230 VAL 252 LEU 253 ASN 254 GLN 256 GLY 257 LYS 258 GLY 259 THR 260 VAL 261 SER 262 THR 264 LEU 287 PRO 288 LEU 289 ALA 290 GLY 291 GLY 292 LEU 297 ALA 314 ALA 315 ASN 317 PHE 318 TYR 325 SER 326 PRO 327 SER 386 GLN 387からなる。
【０２２９】
PCSK9タンパク質(3BPS.pdb)を、Maestroにより実行されるタンパク質調製Wizardツール(Schrodinger Suite 2010タンパク質調製Wizard;Epikバージョン2.1;Schrodinger、LLC:New York、NY、2010;Impactバージョン5.6;Schrodinger、LLC:New York、NY、2010;Primeバージョン2.2;Schrodinger、LLC:New York、NY、2010)を用いてドッキング試験用に調製した。すべての結合次数(bond order)を割り当て、標準的なプロトコルにより水素原子をタンパク質に付加した。次いで、LigPrepバージョン2.6(LigPrep2.6;Schrodinger、LLC:New York、NY、2010)を用いて、ドッキングしようとする化合物幾何学を最適化した。ドッキング試験を、Glideバージョン5.6(Glide5.6;Schrodinger、LLC:New York、NY、2010)、Schrodingerパッケージにより実行される自動ドッキングプログラムを用いて、これらの化合物について実施した。
【０２３０】
上記プロトコルによりドッキングされた小分子の代表的な例の1つを図1に示す。
【０２３１】
【表１】
【０２３２】
上記のインシリコ結果は、PCSK9タンパク質で共結晶化された化合物の複合体のX線回折によってさらに支持されることができる。さらなる支持は、触媒部位のアミノ酸を選択的に変異させ、この変異体タンパク質を用いてElisaにより化合物を試験することによって得ることができる。
【０２３３】
生物学的試験:
本発明の化合物はLDL、トリグリセリドおよび総コレステロールを低下させた。これは、インビトロならびにインビボでの動物実験により実証された。
【０２３４】
A)インビトロでの化合物の効能の実証
PCSK9-LDLRインビトロ結合アッセイは、PCSK9と組み換えLDLRの間の定量的固相結合アッセイである。プレートを、PCSK9と結合する組み換えLDLR-ABドメインでプレコーティングした。異なる濃度の試験化合物をPCSK9に加え、ウェル上に固定化したLDLRに加えた。結合したPCSK9の量を、それをビオチン化抗-Hisタグモノクローナル抗体と結合させ、次いで西洋ワサビペルオキシダーゼ抱合ストレプトアビジン基質と結合させることによって測定した。阻害剤の存在および非存在下でLDLRと結合するPCSK9の相対量を反映する450nMでのELISAリーダーにより色を定量化した。EC50値を、グラフパッドプリズム(graph pad prism)ソフトウェアを用いて非線形回帰分析により計算した。各濃度点を二通りの値で示す。
【０２３５】
【表２Ａ】
【０２３６】
【表２Ｂ】
【０２３７】
【表２Ｃ】
【０２３８】
【表２Ｄ】
【０２３９】
B)SPR結合試験:
固定化プロトコル:
装置:GE Life SciencesからのBIACORE3000を使用し、相互作用分析を25℃で実施した。
緩衝液:0.01%ジメチルスルホキシド(DMSO)を含むBiacoreによるリン酸緩衝液pH7.4をアッセイの際の稼働用緩衝液として使用した。
リガンドの固定化:センサーチップCM5を分析用に使用した。センサーチップは、金で被覆したガラス支持体と結合したカルボキシメチル修飾デキストランポリマーからなる。リガンドを10mM酢酸ナトリウム、pH5.0中に10μg/mlで希釈し、アミンカップリングを用いてセンサーチップに固定化した。DMSOを含まない稼働用緩衝液を固定化の際に使用した。0.2M N-エチル-N’-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド(EDC)および50mM N-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)を含む溶液を注入して表面を活性化させた。システムを約1000RUの固定化のために設定し、表面を、pH8.5の1Mエタノールアミンを注入することによってブロックした。次いで表面を、2つの30秒パルスを注入することによって50mM NaOHで洗浄して、非共有結合で結合した(non covalently bound)リガンドを除去してベースラインを安定化させた(自動化された手順)。活性化デキストランを基準面として使用した。最高感度を確実にするために、アッセイの実施の前に、内部全反射の条件下で様々な光強度で検出器を較正することにより(自動化された手順)、SPR検出器応答を正規化した。データの誤差を最少化するため、DMSOについての溶媒補正も実施した。
【０２４０】
アッセイ設計:結合アッセイを3つの異なる濃度(10nM、100nMおよび1μM)で異なる化合物についてセットし、30μL/分の流量で基準およびリガンドのフローセルに注入した。それぞれのサイクルは、ベースラインの安定性を監視するための1分間の待機期間、3分間の化合物注入および5分間の乱されない解離段階(dissociation phase)からなり、表面を50mM NaoH溶液で再生させた。基準フローセルにおける化合物応答をリガンドのそれから減じ、溶媒補正稼働をその間に実施し、化合物の結合能を相対的応答単位(RU)として示した。
【０２４１】
【表３】
【０２４２】
C)インビボでの化合物効能の実証
i)LPS誘発脂質異常症モデルC57マウスにおけるLDL-C低下活性
7〜10週齢の雄性C57マウスを、非絶食LDL-Cレベルをもとにしてグループ化し、翌日これらのマウスに媒体または試験化合物を投与し(i.p.または経口で)、化合物投与30分後にリポ多糖体(LPS)を投与した。LPS投与後すべての動物を24時間絶食させ、次いで動物を出血させ、LDL-Cを測定した。試験化合物グループ対媒体グループでのLDL-Cの変化率パーセントを算出した。
【０２４３】
【表４】
【０２４４】
ii)HF-HC給餌ハムスターモデルにおける脂質低下効果
この実験では、高脂肪-高コレステロール(HF-HC)フルクトース食餌で2週間保持したシリアゴールデンハムスターを、LDL-Cおよび総コレステロール値をもとにして複数のグループに分けた。経口強制飼養により1日1回、14日間処置を施した。脂質レベル測定のため、軽いエーテル麻酔のもと、処置の0日目(処置前)および14日目に逆眼窩血脈洞穿刺(retro-orbital sinus puncture)法により血液を採取した。化合物グループ対媒体グループでのLDL-Cの変化率パーセントを算出した。
【０２４５】
【表５】
【０２４６】
iii)高脂肪食餌C57マウスにおけるLDL-C低下活性
試験化合物についてのインビボでのLDL-c低下を、高脂肪食餌で4週間保持したC57マウスで試験し、軽いエーテル麻酔のもと、処置の0日目(処置前)に逆眼窩血脈洞穿刺法により血液を採取し、LDL-Cレベルをもとに動物をグループ化し、次いで媒体または試験化合物で4〜6週間、1日に1回経口で処置した。処置の28日目または42日目に処置が完了したら、LDL-Cレベル測定用に血液を採取した。試験化合物グループ対媒体グループでのLDL-Cの変化率パーセントを算出した。
【０２４７】
【表６】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)の化合物
【化１】
{式中、「HET」は任意選択で置換されたヘテロアリールまたは複素環基を表し;「X」は(CH2)n、O(CH2)n、S(CH2)n、SO(CH2)n、SO2(CH2)nまたはNR2(CH2)nから選択される基を表し、R2はH、(C1〜C6)直鎖状もしくは分岐状のアルキルまたは適切なシクロアルキル基を表し、前記アルキルまたはシクロアルキル基はさらに置換されていてよく;n=0〜3であり;「R1」は直鎖状または分岐状の(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、アリール基を表し;
「Y」は、
i)基NR3R4(式中、「R3」は、そのそれぞれがさらに置換されていてよい、(C1〜C6)直鎖状もしくは分岐状のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリルアルコキシ基を表し、「R4」はH、そのそれぞれがさらに置換されていてよいC(1〜6)直鎖状もしくは分岐状のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキル基を表す);
ii)下記の基
【化２】
(式中、「P」はCH2、S、SO、SO2、O、COまたはNR5を表し、R5はH、(C1〜C6)直鎖状もしくは分岐状のアルキルまたはシクロアルキル基を表し;「m」は1〜3の整数を表し;
「Z」はNR3R4または基
【化３】
(式中、「R3」、「R4」および「P」は上記定義通りである)
を表す}、
その互変異性体、その立体異性体、位置異性体、その薬学的に許容される塩およびそれらを含む医薬組成物。
【請求項２】
「HET」上の置換基が、水素、あるいは(C1〜C6)直鎖状もしくは分岐状のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基から選択される任意選択で置換された基から選択される1つもしくは複数の基を表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
「HET」上の置換基が、そのそれぞれがさらに置換されていてよい(C1〜C6)直鎖状もしくは分岐状のアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
「HET」を表す基がさらに置換されており、その置換基がハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、スルファニル誘導体、スルフィニル誘導体、スルホニル誘導体、スルホニルオキシ基から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
「HET」が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペリジニル、4-オキソピペリジニル、2-オキソピペラジニル、3-オキソピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、2-オキソモルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、オキサピニル、チアゼピニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾジヒドロチエニル、ピラゾロピリミドニル、アザキナゾリノイル、チエノピリミドニル、キナゾロニル、ピリミドニル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサジノニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、チエノピペリジニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾロピリミジニル、アザキナゾリニル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル基から選択される式(I)の化合物。
【請求項６】
N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
5-c-(3-(9H-カルバゾール-9-イル)プロピル)-N-ヒドロキシ-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン;
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン;
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(チオモルホリノ)メタノン;
(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)メタノン;
2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-Ν-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-Ν-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-Ν-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-オキソ-2-チオモルホリノエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-2-オキソエチル)-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-オキソ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-モルホリノ-3-オキソプロピル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-オキソ-3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)プロピル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-オキソ-3-チオモルホリノプロピル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-3-オキソプロピル)-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-オキソ-3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-t-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-t-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン;
(2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン;
(2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(チオモルホリノ)メタノン;
(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)(2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)メタノン;
2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-オキソ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-オキソ-2-チオモルホリノエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(3-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-オキソ-2-((3-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(2-メチル-5-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
2-メチル-5-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(ベンジルオキシ)-5-((2-(tert-ブチル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
5-((2-(tert-ブチル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-ヒドロキシ-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(5-((2-(tert-ブチル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-オキソ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-オキソ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
1-(2-メチル-5-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)メタンアミン;
(2-メチル-5-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-c-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-t-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)- 1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
5-c-(3-(9H-カルバゾール-9-イル)プロピル)-N-ヒドロキシ-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-c-(3-(10H-フェノチアジン-10-イル)プロピル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(ベンジルオキシ)-5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(ヒドロキシ)-5-c-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(ヒドロキシ)-5-t-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-N-(2-オキソ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン;
N-(ベンジルオキシ)-5-c-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(ベンジルオキシ)-5-t-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-c-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-t-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(5-c-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(5-t-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
5-c-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
5-t-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(5-c-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン;
(5-t-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン;
N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミドから選択される式(I)の化合物。
【請求項７】
治療有効量の請求項1から6のいずれかに記載の式(I)の化合物および薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
脂質異常症および関連疾患の治療のために使用される、請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項９】
それを必要とする患者に有効量の請求項1から8のいずれかに記載の式(I)の化合物または請求項1から8のいずれかに記載のその医薬組成物を投与することを含む、脂質異常症および関連疾患によって引き起こされる障害を治療する方法。
【請求項１０】
脂質異常症および関連疾患の治療用の医薬品を製造するための、請求項1から9のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその医薬組成物の使用。
【請求項１１】
それを必要とする患者または対象に治療有効量の請求項1から10のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、脂質異常症および関連疾患によって引き起こされる障害の治療のための医薬品。
【請求項１２】
PCSK9の触媒部位と結合する分子を特定し、次いで前記特定された分子のPCSK9タンパク質への結合能をチェックすることによって、PCSK9の小分子阻害剤を選択する方法。
【請求項１３】
前記分子が、触媒三残基HIS226 SER386 ASP186を含むアミノ酸の1つもしくは複数と、単独かまたは触媒部位からの他のアミノ酸と一緒に結合する、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
PCSK9の阻害剤として、PCSK9の触媒部位と結合する小分子。
【請求項１５】
PCSK9タンパク質の触媒部位と結合するPCSK9の小分子阻害剤。
【請求項１】
一般式(I)の化合物
【化１】
{式中、「HET」は任意選択で置換されたヘテロアリールまたは複素環基を表し;「X」は(CH2)n、O(CH2)n、S(CH2)n、SO(CH2)n、SO2(CH2)nまたはNR2(CH2)nから選択される基を表し、R2はH、(C1〜C6)直鎖状もしくは分岐状のアルキルまたは適切なシクロアルキル基を表し、前記アルキルまたはシクロアルキル基はさらに置換されていてよく;n=0〜3であり;「R1」は直鎖状または分岐状の(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、アリール基を表し;
「Y」は、
i)基NR3R4(式中、「R3」は、そのそれぞれがさらに置換されていてよい、(C1〜C6)直鎖状もしくは分岐状のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリルアルコキシ基を表し、「R4」はH、そのそれぞれがさらに置換されていてよいC(1〜6)直鎖状もしくは分岐状のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキル基を表す);
ii)下記の基
【化２】
(式中、「P」はCH2、S、SO、SO2、O、COまたはNR5を表し、R5はH、(C1〜C6)直鎖状もしくは分岐状のアルキルまたはシクロアルキル基を表し;「m」は1〜3の整数を表し;
「Z」はNR3R4または基
【化３】
(式中、「R3」、「R4」および「P」は上記定義通りである)
を表す}、
その互変異性体、その立体異性体、位置異性体、その薬学的に許容される塩およびそれらを含む医薬組成物。
【請求項２】
「HET」上の置換基が、水素、あるいは(C1〜C6)直鎖状もしくは分岐状のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基から選択される任意選択で置換された基から選択される1つもしくは複数の基を表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
「HET」上の置換基が、そのそれぞれがさらに置換されていてよい(C1〜C6)直鎖状もしくは分岐状のアルキル、アリールまたはヘテロアリール基から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
「HET」を表す基がさらに置換されており、その置換基がハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、スルファニル誘導体、スルフィニル誘導体、スルホニル誘導体、スルホニルオキシ基から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
「HET」が、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペリジニル、4-オキソピペリジニル、2-オキソピペラジニル、3-オキソピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、2-オキソモルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、オキサピニル、チアゼピニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾジヒドロチエニル、ピラゾロピリミドニル、アザキナゾリノイル、チエノピリミドニル、キナゾロニル、ピリミドニル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサジノニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、チエノピペリジニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾロピリミジニル、アザキナゾリニル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル基から選択される式(I)の化合物。
【請求項６】
N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
5-c-(3-(9H-カルバゾール-9-イル)プロピル)-N-ヒドロキシ-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン;
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン;
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(チオモルホリノ)メタノン;
(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)メタノン;
2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-Ν-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-Ν-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-Ν-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-オキソ-2-チオモルホリノエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-2-オキソエチル)-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-オキソ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-モルホリノ-3-オキソプロピル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-オキソ-3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)プロピル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-オキソ-3-チオモルホリノプロピル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-3-オキソプロピル)-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-オキソ-3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-((5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(3-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-t-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-t-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン;
(2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン;
(2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(チオモルホリノ)メタノン;
(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)(2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)メタノン;
2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-オキソ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-オキソ-2-チオモルホリノエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(3-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-(2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチル)-N-(2-オキソ-2-((3-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(2-メチル-5-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
2-メチル-5-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(p-トリル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(ベンジルオキシ)-5-((2-(tert-ブチル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
5-((2-(tert-ブチル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-N-ヒドロキシ-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(5-((2-(tert-ブチル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-オキソ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-(2-オキソ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ベンジルオキシ-2-メチル-5-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
1-(2-メチル-5-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)メタンアミン;
(2-メチル-5-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-c-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-t-((4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メチル)- 1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
5-c-(3-(9H-カルバゾール-9-イル)プロピル)-N-ヒドロキシ-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-c-(3-(10H-フェノチアジン-10-イル)プロピル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(ベンジルオキシ)-5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(ヒドロキシ)-5-c-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(ヒドロキシ)-5-t-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-N-(2-オキソ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)エチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-N-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(5-((3-(tert-ブチル)-1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン;
N-(ベンジルオキシ)-5-c-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(ベンジルオキシ)-5-t-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-c-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-5-t-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(5-c-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(5-t-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
5-c-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
5-t-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(5-c-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン;
(5-t-((2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン;
N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
N-ヒドロキシ-2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
(2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
(2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
2-メチル-5-c-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミド;
2-メチル-5-t-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)メチル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1,3-ジオキサン-2-カルボキサミドから選択される式(I)の化合物。
【請求項７】
治療有効量の請求項1から6のいずれかに記載の式(I)の化合物および薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
脂質異常症および関連疾患の治療のために使用される、請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項９】
それを必要とする患者に有効量の請求項1から8のいずれかに記載の式(I)の化合物または請求項1から8のいずれかに記載のその医薬組成物を投与することを含む、脂質異常症および関連疾患によって引き起こされる障害を治療する方法。
【請求項１０】
脂質異常症および関連疾患の治療用の医薬品を製造するための、請求項1から9のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその医薬組成物の使用。
【請求項１１】
それを必要とする患者または対象に治療有効量の請求項1から10のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、脂質異常症および関連疾患によって引き起こされる障害の治療のための医薬品。
【請求項１２】
PCSK9の触媒部位と結合する分子を特定し、次いで前記特定された分子のPCSK9タンパク質への結合能をチェックすることによって、PCSK9の小分子阻害剤を選択する方法。
【請求項１３】
前記分子が、触媒三残基HIS226 SER386 ASP186を含むアミノ酸の1つもしくは複数と、単独かまたは触媒部位からの他のアミノ酸と一緒に結合する、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
PCSK9の阻害剤として、PCSK9の触媒部位と結合する小分子。
【請求項１５】
PCSK9タンパク質の触媒部位と結合するPCSK9の小分子阻害剤。
【図１】
【公表番号】特表２０１３−５０６６５５（Ｐ２０１３−５０６６５５Ａ）
【公表日】平成２５年２月２８日（２０１３．２．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３１５５３（Ｐ２０１２−５３１５５３）
【出願日】平成２２年９月２９日（２０１０．９．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＮ２０１０／０００６５０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５１９６１
【国際公開日】平成２３年５月５日（２０１１．５．５）
【出願人】（５０７３６５９２７）カディラ・ヘルスケア・リミテッド (26)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年２月２８日（２０１３．２．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月２９日（２０１０．９．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＮ２０１０／０００６５０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５１９６１
【国際公開日】平成２３年５月５日（２０１１．５．５）
【出願人】（５０７３６５９２７）カディラ・ヘルスケア・リミテッド (26)
【Ｆターム（参考）】
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