選択的複素環式スフィンゴシン−１−リン酸受容体変調因子
スフィンゴシン−１−リン酸受容体を選択的に変調する化合物であって、Ｓ１Ｐ受容体のサブタイプ１を変調する化合物を含む化合物が提供される。そのような化合物の不斉合成方法が提供される。スフィンゴシン−１−リン酸受容体の変調が医学的に必要とされている、疾病、体調の不調、および疾患の治療または予防に関して、本発明の化合物を含む本発明の組成物の使用、治療または予防方法および調製方法が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、互変異性体、立体異性体、水和物または溶媒和物：
【化１】
式中、
点線は、Ａ1、Ａ2、およびＡ3を含む環に２つの二重結合と３つの単結合があるという条件で、単結合または二重結合が存在し得ることを表し；
Ａ1、Ａ2、およびＡ3の各々は、Ａ1、Ａ2、およびＡ3の内の１つがＳであるという条件で、独立して、ＣまたはＳまたはＮであり；
Ｒ1は、二置換フェニルまたは二置換ピリジニルであり、該フェニルおよびピリジニル置換基の各々は、Ｒ1が二置換フェニルである場合、そのようなフェニルはＣ1-4アルコキシによりパラ置換されているという条件で、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロメチル、フッ素化メチル、およびＣ1-4アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ2は、
【化２】
であり、波線は結合地点を表し；
Ｘは、−ＮＲ'Ｒ"または−ＯＲ"'であり；
Ｒ'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ｎ−ヒドロキシＣ1-4アルキル、−ＳＯ2−Ｒ3、または−ＣＯ−Ｒ3であり；
Ｒ"は、Ｈ、−ＳＯ2−Ｒ5、１以上のＲ4により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキル、またはＲ6により必要に応じて置換された環部分であって、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルである環部分であり；
Ｒ"'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、または−ＣＯ−Ｒ3であり；
または、Ｒ'およびＲ"は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ2、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3Ｒ3）、および−（ＣＨ2）m−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）からなる群より独立して選択される置換基により一置換または多置換されており；
各Ｒ3は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであり；
各Ｒ4は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、＝ＮＨ、ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、Ｆ、−ＮＨＲ3、−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）、−ＳＯ2−Ｒ3、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）、−Ｎ（Ｒ3）−ＳＯ2−Ｒ3、−ＣＯＯＲ3、−ＯＣＯ−Ｒ3、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）、−Ｎ（Ｒ3）−ＣＯＲ3、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、およびＲ6により必要に応じて置換された環部分であって、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニル、またはフェニルである環であり；
各Ｒ5は、独立して、Ｒ4、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、または１以上のＲ4により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキルであり；
各Ｒ6は、独立して、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ2、−ＨＮＲ3、−Ｎ（Ｒ3Ｒ3）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ3、−ＮＨＣＯ−Ｒ3であり；
各Ｒ7は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであり、あるいは、２つのＲ7が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ3Ｒ3）、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ3により置換されており；
各ｍは独立して、０，１，２，または３である。
【請求項２】
式Ｉの構造が、式ａ−ｉからａ−ｘ：
【化３】
からなる群より選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａ1がＳであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ａ2がＳであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａ3がＳであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａ1がＮであり、Ａ2がＣまたはＮであることを特徴とする請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ａ2がＣであることを特徴とする請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ａ2がＮであることを特徴とする請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が
【化４】
であり、
Ｒ3がＣ2-4アルキルであり；Ｙが−ＣＮ、−Ｃｌ、Ｉ、−Ｏ−Ｒ3、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ3、または−ＣＦ3であることを特徴とする請求項１から８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3がイソプロピルまたはエチルであることを特徴とする請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが−ＣＮまたは−Ｏ−Ｃ2Ｈ5であることを特徴とする請求項９または１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2が
【化５】
であることを特徴とする請求項１から１１いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ2が
【化６】
であることを特徴とする請求項１から１１いずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2が
【化７】
であることを特徴とする請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ2が
【化８】
であることを特徴とする請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ2が
【化９】
であることを特徴とする請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ2が
【化１０】
であることを特徴とする請求項１４記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ2が
【化１１】
であることを特徴とする請求項１５記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ2が
【化１２】
であることを特徴とする請求項１５記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が実質的に鏡像異性的に純粋であることを特徴とする請求項１６から１９いずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、１０１番目のアミノ酸残基がアスパラギンからアラニンに変えられるような野生型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１に対する１つの突然変異を有する突然変異型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１のアゴニストとして、そのＥＣ50の１０分の１以下の、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１のアゴニストとしてのＥＣ50を有することを特徴とする請求項１から２０いずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、１０１番目のアミノ酸残基がアスパラギンからアラニンに変えられるような野生型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１に対する１つの突然変異を有する突然変異型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１のアゴニストとして、そのＥＣ50の２０分の１以下の、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１のアゴニストとしてのＥＣ50を有することを特徴とする請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、該化合物の投薬から５または１４日後にラットにおいて測定して少なくとも５の治療指数を有し、ここで、該治療指数が、そのような５または１４日の経過時の肺／末端体重比における１０％以下の増加を達成する用量の比率であり、該用量が５０％のリンパ球減少を達成することを特徴とする請求項１から２２いずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
前記治療指数が少なくとも１０であることを特徴とする請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
前記治療指数が少なくとも２０であることを特徴とする請求項２３記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物の治療指数が、該化合物の鏡像異性体の治療指数よりも大きいことを特徴とする請求項２３から２５いずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物の治療指数が、該化合物の鏡像異性体の治療指数の少なくとも１５０％であることを特徴とする請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
ＹがＣｌであることを特徴とする請求項１から２７いずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
ＹがＣＦ3であることを特徴とする請求項１から２７いずれか１項記載の化合物。
【請求項３０】
ＹがＣＮであることを特徴とする請求項１から２７いずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘが−ＮＲ'Ｒ"であることを特徴とする請求項１から３０いずれか１項記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘが−ＯＲ"'であることを特徴とする請求項１から３０いずれか１項記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘが−ＯＨであることを特徴とする請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
Ｘが−ＯＣＯ−Ｒ3であることを特徴とする請求項３２記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ3がＣ1-3アルキルであることを特徴とする請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ'がＨであることを特徴とする請求項３１記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ'が−ＣＯＲ3であることを特徴とする請求項３１記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ'が−ＳＯ2−Ｒ3であることを特徴とする請求項３１記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ"がＨであることを特徴とする請求項３１記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ"が−ＳＯ2−Ｒ5であることを特徴とする請求項３１記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ"が、１以上のＲ4により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキルであることを特徴とする請求項３１記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ"が−（ＣＲaＲb）n−Ｒ4であり、各Ｒaおよび各Ｒbが、独立して、Ｈ、ヒドロキシルおよびメチルからなる群より選択され、または同じ炭素原子に結合したＲaおよびＲbが一緒になってオキソであり、ｎは０，１，２，または３であることを特徴とする請求項３１記載の化合物。
【請求項４３】
ｎが２であることを特徴とする請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ4が、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ3、−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）、または−ＣＯＯＨであることを特徴とする請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ5が、１以上のＲ4により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキルであることを特徴とする請求項４０記載の化合物。
【請求項４６】
ＹがＣＮであることを特徴とする請求項４０記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ5が−Ｃ2Ｈ5−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）または−ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）であることを特徴とする請求項４５記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ5が−Ｃ2Ｈ5−Ｏ−Ｒ3であることを特徴とする請求項４６記載の化合物。
【請求項４９】
Ｘが−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）であることを特徴とする請求項３２記載の化合物。
【請求項５０】
前記化合物が、化合物１〜２２７：
【化１３−１】
【化１３−２】
【化１３−３】
【化１３−４】
【化１３−５】
【化１３−６】
【化１３−７】
【化１３−８】
【化１３−９】
【化１３−１０】
またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、互変異性体、立体異性体、水和物または溶媒和物から選択されることを特徴とする請求項１および２０から２７いずれか１項記載の化合物。
【請求項５１】
前記化合物が、化合物４３、４６および１６６：
【化１４】
またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、互変異性体、立体異性体、水和物または溶媒和物からなる群より選択されることを特徴とする請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
請求項１から５１いずれか１項記載の化合物および適切な賦形剤を有してなる薬剤組成物。
【請求項５３】
請求項１から５１いずれか１項記載の化合物および第２の薬品を有してなる薬剤組成物。
【請求項５４】
前記第２の薬品が、多発性硬化症、移植拒絶、または成人性呼吸促迫症候群の治療のために医学的に必要とされることを特徴とする請求項５３載の薬剤組成物。
【請求項５５】
薬品の調製のための請求項１から５１いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項５６】
スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化方法であって、前記受容体サブタイプ１を効果的な量の請求項１から５１いずれか１項記載の化合物または請求項５２または５３記載の組成物と接触させる工程を有してなる方法。
【請求項５７】
前記化合物が、該化合物がスフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ３を活性化または受容体活性化するよりも大きい程度で前記スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１を活性化または受容体活性化することを特徴とする請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
前記スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１が、生きている哺乳類内に入れられることを特徴とする請求項５６記載の方法。
【請求項５９】
スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる患者における体調の不調を治療する方法であって、効果的な量の請求項１から５１いずれか１項記載の化合物を、前記患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度で十分な期間に亘り該患者に投与する工程を有してなる方法。
【請求項６０】
Ｓ１Ｐ受容体の他のサブタイプに対するＳ１Ｐサブタイプ１受容体の選択的活性化または受容体活性化が医学的に必要とされていることを特徴とする請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
前記体調の不調が、多発性硬化症、移植拒絶、急性呼吸促迫症候群、潰瘍性大腸炎、インフルエンザ、クローン病、または成人性呼吸促迫症候群を含むことを特徴とする請求項５９または６０記載の方法。
【請求項６２】
インダン部分の５員環に不斉炭素を有するインダン部分を含む化合物の合成方法であって、前記化合物が前記不斉炭素に対して鏡像異性的に豊富である方法において、
（ｉ）インダン部分を含む化合物であって、不斉置換が望ましい前記インダン部分の５員環の炭素が、そのような炭素でオキソ置換されており、フェニル環の炭素がハロ置換されている化合物を提供する工程、
（ｉｉ）そのような化合物を、コーリー・バクシ・柴田オキサザボロリジンおよび形態ＲＳ（＝Ｏ）ＮＨ2のキラルスルフィンアミドからなる群より選択されるキラル試薬であって、Ｒがｔ−ブチル、分岐鎖Ｃ2-6アルキルおよびＣ3-8シクロアルキルからなる群より選択されるキラル試薬と反応させる工程、および
（ｉｉｉ）前記化合物を工程（ｉｉ）における前記キラル試薬と共に適切な還元剤と反応させるか、または前記化合物の反応結果を適切な還元剤と反応させることによって、オキソ基に先に結合していた前記インダン部分の炭素で不斉中心を形成する工程、
を有してなる方法。
【請求項６３】
前記キラル試薬が前記コーリー・バクシ・柴田オキサザボロリジンであることを特徴とする請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
前記キラル試薬が（Ｒ）−（−）−（２）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンまたは（Ｓ）−（−）−（２）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンであることを特徴とする請求項６２または６３記載の方法。
【請求項６５】
工程（ｉ）において提供されるインダン部分を含む前記化合物が、前記キラル試薬と接触させられて、工程（ｉｉｉ）において、ＺがＣｌ、ＢｒまたはＩである式ＶＩ−ＲまたはＶＩ−Ｓ：
【化１５】
を形成することを特徴とする請求項６３または６４記載の方法。
【請求項６６】
前記方法が、式ＶＩ−ＲまたはＶＩ−Ｓを保護剤で処理して、ＰＧが保護基である式ＶＩａ−ＲまたはＶＩａ−Ｓ：
【化１６】
を形成することによって、式ＶＩ−ＲまたはＶＩ−Ｓのヒドロキシ基を保護する工程をさらに含むことを特徴とする請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
前記保護剤がＴＢＳＣｌであることを特徴とする請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
前記方法が、式ＶＩａ−ＲまたはＶＩａ−Ｓをボロン酸またはビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて、式ＶＩｂ−ＲまたはＶＩｂ−Ｓ：
【化１７】
のボロン酸エステルまたはボロン酸を形成する工程をさらに含むことを特徴とする請求項６６または６７記載の方法。
【請求項６９】
前記キラル試薬がＲＳ（＝Ｏ）ＮＨ2であり、前記インダン部分を含む化合物が、該インダン部分の５員環の炭素での炭素−酸素結合に関して鏡像的に豊富であることを特徴とする請求項６２記載の方法。
【請求項７０】
前記キラル試薬がｔ−Ｂｕ−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ2であることを特徴とする請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
工程（ｉ）において提供されるインダン部分を含む前記化合物が、前記キラル試薬と接触させられて、工程（ｉｉ）において、ＺがＣｌ、ＢｒまたはＩである、式ＶＩＩ：
【化１８】
を形成することを特徴とする請求項６９または７０記載の方法。
【請求項７２】
工程（ｉｉｉ）において、式ＶＩＩＩ−ＲまたはＶＩＩＩ−Ｓ：
【化１９】
の化合物が形成されることを特徴とする請求項６９から７１いずれか１項記載の方法。
【請求項７３】
前記方法が、酸の存在下で式ＶＩＩＩ−ＲまたはＶＩＩＩ−Ｓを１，４−ジオキサンと接触させて、式ＩＶｂ−ＲまたはＶＩｂ−Ｓもしくは式ＩＸ−ＲまたはＩＸ−Ｓ：
【化２０】
を形成する工程をさらに含むことを特徴とする請求項７２記載の方法。
【請求項７４】
前記方法が、式ＩＸ−ＲまたはＩＸ−Ｓを保護剤で処理して、式ＩＸａ−ＲまたはＩＸａ−Ｓ：
【化２１】
を形成することによって、アミノ基を保護する工程をさらに含むことを特徴とする請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
前記保護剤が二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルであることを特徴とする請求項７４記載の方法。
【請求項７６】
前記方法が、式ＩＸａ−ＲまたはＩＸａ−Ｓをボロン酸またはビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて、式ＩＸｂ−ＲまたはＩＸｂ−Ｓ：
【化２２】
のボロン酸エステルまたはボロン酸を形成する工程をさらに含むことを特徴とする請求項７４または７５記載の方法。
【請求項７７】
前記方法が、式ＶＩｂ−Ｒ、式ＶＩｂ−Ｓ、式ＩＸｂ−Ｒまたは式ＩＸｂ−Ｓを式ＸＩ：
【化２３】
と反応させて、式ＸＩＩ−ＲまたはＸＩＩ−Ｓ：
【化２４】
を形成する工程をさらに含み、
ここで、各Ａ1および各Ａ2は、独立して、Ｎ、またはＣＨであり；Ｒ1は、二置換フェニルまたは二置換ピリジニルであり、該フェニルおよびピリジニル置換基の各々は、Ｒ1が二置換フェニルである場合、そのようなフェニルはＣ1-4アルコキシによりパラ置換されているという条件で、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロメチル、フッ素化メチル、およびＣ1-4アルコキシからなる群より選択され；ＸはＮＨまたはＯであることを特徴とする請求項６８または７６記載の方法。
【請求項７８】
Ｒ1が二置換フェニルであり、該フェニル置換基はＦおよびＹであり、Ｙは−ＣＮ、−Ｃｌ、Ｉ、−Ｏ−Ｒ3、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ3、または−ＣＦ3であることを特徴とする請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
前記方法が、ＮａＯｉＰｒの存在下で、式ＸＩＩ−ＲまたはＸＩＩ−ＳをｉＰｒＯＨと反応させて、式ＸＩＩＩ−ＲまたはＸＩＩＩ−Ｓ：
【化２５】
を形成する工程をさらに含むことを特徴とする請求項７８記載の方法。
【請求項８０】
前記方法が、式ＸＩＩＩ−ＲまたはＸＩＩＩ−Ｓを脱保護剤で処理することによって、ＸがＯであるヒドロキシル基、またはＸがＮＨであるアミノ基を脱保護する工程をさらに含むことを特徴とする請求項７９記載の方法。
【請求項８１】
前記方法が、脱保護されたアミノ基を第二級アミンに転化させる工程をさらに含むことを特徴とする請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
ＹがＣＮであることを特徴とする請求項７８から８１いずれか１項記載の方法。
【請求項８３】
Ａ1がＮであり、Ａ2がＮであることを特徴とする請求項７７から８２いずれか１項記載の方法。
【請求項８４】
式ＸＩが、
ａ）二置換ベンズアルデヒドを一塩基性リン酸カリウムで処理して、二置換安息香酸を形成し；
ｂ）前記二置換安息香酸をＨ2ＮＮＨＣＳＮＨ2と接触させて、チアジアゾール部分において置換された二置換フェニル基を有するアミノ−１，３，４−チアジアゾールを形成し；
ｃ）工程ｂ）における前記アミノ−１，３，４−チアジアゾールを、臭化銅およびイソアミルニトリルの混合物で処理する；
各工程を含むプロセスにしたがって調製されることを特徴とする請求項８３記載の方法。
【請求項８５】
Ａ1がＮであり、Ａ2がＣＨであることを特徴とする請求項７７から８２いずれか１項記載の方法。
【請求項８６】
式ＸＩが、
ａ）２−ブロモチアゾールを（二置換フェニル）ボロン酸と接触させて、２−（二置換フェニル）チアゾールを形成し；
ｂ）前記２−（二置換フェニル）チアゾールをＮＢＳで処理する；
各工程を含むプロセスにしたがって調製されることを特徴とする請求項８５記載の方法。
【請求項８７】
Ａ1がＣＨであり、Ａ2がＮであることを特徴とする請求項７７から８２いずれか１項記載の方法。
【請求項８８】
式ＸＩが、
ａ）５−（トリブチルスタンニル）チアゾールを、２つの他の置換基を有するヨードベンゼンと接触させて、５−（二置換フェニル）チアゾールを形成し；
ｂ）前記５−（二置換フェニル）チアゾールをＮＢＳで処理する；
各工程を含むプロセスにしたがって調製されることを特徴とする請求項８７記載の方法。
【請求項８９】
請求項１から５１いずれか１項記載の化合物が調製されることを特徴とする請求項６２から８８いずれか１項記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、互変異性体、立体異性体、水和物または溶媒和物：
【化１】
式中、
点線は、Ａ1、Ａ2、およびＡ3を含む環に２つの二重結合と３つの単結合があるという条件で、単結合または二重結合が存在し得ることを表し；
Ａ1、Ａ2、およびＡ3の各々は、Ａ1、Ａ2、およびＡ3の内の１つがＳであるという条件で、独立して、ＣまたはＳまたはＮであり；
Ｒ1は、二置換フェニルまたは二置換ピリジニルであり、該フェニルおよびピリジニル置換基の各々は、Ｒ1が二置換フェニルである場合、そのようなフェニルはＣ1-4アルコキシによりパラ置換されているという条件で、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロメチル、フッ素化メチル、およびＣ1-4アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ2は、
【化２】
であり、波線は結合地点を表し；
Ｘは、−ＮＲ'Ｒ"または−ＯＲ"'であり；
Ｒ'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ｎ−ヒドロキシＣ1-4アルキル、−ＳＯ2−Ｒ3、または−ＣＯ−Ｒ3であり；
Ｒ"は、Ｈ、−ＳＯ2−Ｒ5、１以上のＲ4により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキル、またはＲ6により必要に応じて置換された環部分であって、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルである環部分であり；
Ｒ"'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、または−ＣＯ−Ｒ3であり；
または、Ｒ'およびＲ"は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ2、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3Ｒ3）、および−（ＣＨ2）m−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）からなる群より独立して選択される置換基により一置換または多置換されており；
各Ｒ3は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであり；
各Ｒ4は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、＝ＮＨ、ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、Ｆ、−ＮＨＲ3、−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）、−ＳＯ2−Ｒ3、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）、−Ｎ（Ｒ3）−ＳＯ2−Ｒ3、−ＣＯＯＲ3、−ＯＣＯ−Ｒ3、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）、−Ｎ（Ｒ3）−ＣＯＲ3、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、およびＲ6により必要に応じて置換された環部分であって、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニル、またはフェニルである環であり；
各Ｒ5は、独立して、Ｒ4、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、または１以上のＲ4により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキルであり；
各Ｒ6は、独立して、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ2、−ＨＮＲ3、−Ｎ（Ｒ3Ｒ3）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ3、−ＮＨＣＯ−Ｒ3であり；
各Ｒ7は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであり、あるいは、２つのＲ7が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ3Ｒ3）、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ3により置換されており；
各ｍは独立して、０，１，２，または３である。
【請求項２】
式Ｉの構造が、式ａ−ｉからａ−ｘ：
【化３】
からなる群より選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａ1がＳであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ａ2がＳであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａ3がＳであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａ1がＮであり、Ａ2がＣまたはＮであることを特徴とする請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ａ2がＣであることを特徴とする請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ａ2がＮであることを特徴とする請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が
【化４】
であり、
Ｒ3がＣ2-4アルキルであり；Ｙが−ＣＮ、−Ｃｌ、Ｉ、−Ｏ−Ｒ3、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ3、または−ＣＦ3であることを特徴とする請求項１から８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3がイソプロピルまたはエチルであることを特徴とする請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが−ＣＮまたは−Ｏ−Ｃ2Ｈ5であることを特徴とする請求項９または１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2が
【化５】
であることを特徴とする請求項１から１１いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ2が
【化６】
であることを特徴とする請求項１から１１いずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2が
【化７】
であることを特徴とする請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ2が
【化８】
であることを特徴とする請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ2が
【化９】
であることを特徴とする請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ2が
【化１０】
であることを特徴とする請求項１４記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ2が
【化１１】
であることを特徴とする請求項１５記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ2が
【化１２】
であることを特徴とする請求項１５記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が実質的に鏡像異性的に純粋であることを特徴とする請求項１６から１９いずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、１０１番目のアミノ酸残基がアスパラギンからアラニンに変えられるような野生型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１に対する１つの突然変異を有する突然変異型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１のアゴニストとして、そのＥＣ50の１０分の１以下の、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１のアゴニストとしてのＥＣ50を有することを特徴とする請求項１から２０いずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、１０１番目のアミノ酸残基がアスパラギンからアラニンに変えられるような野生型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１に対する１つの突然変異を有する突然変異型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１のアゴニストとして、そのＥＣ50の２０分の１以下の、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１のアゴニストとしてのＥＣ50を有することを特徴とする請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、該化合物の投薬から５または１４日後にラットにおいて測定して少なくとも５の治療指数を有し、ここで、該治療指数が、そのような５または１４日の経過時の肺／末端体重比における１０％以下の増加を達成する用量の比率であり、該用量が５０％のリンパ球減少を達成することを特徴とする請求項１から２２いずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
前記治療指数が少なくとも１０であることを特徴とする請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
前記治療指数が少なくとも２０であることを特徴とする請求項２３記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物の治療指数が、該化合物の鏡像異性体の治療指数よりも大きいことを特徴とする請求項２３から２５いずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物の治療指数が、該化合物の鏡像異性体の治療指数の少なくとも１５０％であることを特徴とする請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
ＹがＣｌであることを特徴とする請求項１から２７いずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
ＹがＣＦ3であることを特徴とする請求項１から２７いずれか１項記載の化合物。
【請求項３０】
ＹがＣＮであることを特徴とする請求項１から２７いずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘが−ＮＲ'Ｒ"であることを特徴とする請求項１から３０いずれか１項記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘが−ＯＲ"'であることを特徴とする請求項１から３０いずれか１項記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘが−ＯＨであることを特徴とする請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
Ｘが−ＯＣＯ−Ｒ3であることを特徴とする請求項３２記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ3がＣ1-3アルキルであることを特徴とする請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ'がＨであることを特徴とする請求項３１記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ'が−ＣＯＲ3であることを特徴とする請求項３１記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ'が−ＳＯ2−Ｒ3であることを特徴とする請求項３１記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ"がＨであることを特徴とする請求項３１記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ"が−ＳＯ2−Ｒ5であることを特徴とする請求項３１記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ"が、１以上のＲ4により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキルであることを特徴とする請求項３１記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ"が−（ＣＲaＲb）n−Ｒ4であり、各Ｒaおよび各Ｒbが、独立して、Ｈ、ヒドロキシルおよびメチルからなる群より選択され、または同じ炭素原子に結合したＲaおよびＲbが一緒になってオキソであり、ｎは０，１，２，または３であることを特徴とする請求項３１記載の化合物。
【請求項４３】
ｎが２であることを特徴とする請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ4が、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ3、−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）、または−ＣＯＯＨであることを特徴とする請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ5が、１以上のＲ4により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキルであることを特徴とする請求項４０記載の化合物。
【請求項４６】
ＹがＣＮであることを特徴とする請求項４０記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ5が−Ｃ2Ｈ5−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）または−ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）であることを特徴とする請求項４５記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ5が−Ｃ2Ｈ5−Ｏ−Ｒ3であることを特徴とする請求項４６記載の化合物。
【請求項４９】
Ｘが−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）であることを特徴とする請求項３２記載の化合物。
【請求項５０】
前記化合物が、化合物１〜２２７：
【化１３−１】
【化１３−２】
【化１３−３】
【化１３−４】
【化１３−５】
【化１３−６】
【化１３−７】
【化１３−８】
【化１３−９】
【化１３−１０】
またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、互変異性体、立体異性体、水和物または溶媒和物から選択されることを特徴とする請求項１および２０から２７いずれか１項記載の化合物。
【請求項５１】
前記化合物が、化合物４３、４６および１６６：
【化１４】
またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、互変異性体、立体異性体、水和物または溶媒和物からなる群より選択されることを特徴とする請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
請求項１から５１いずれか１項記載の化合物および適切な賦形剤を有してなる薬剤組成物。
【請求項５３】
請求項１から５１いずれか１項記載の化合物および第２の薬品を有してなる薬剤組成物。
【請求項５４】
前記第２の薬品が、多発性硬化症、移植拒絶、または成人性呼吸促迫症候群の治療のために医学的に必要とされることを特徴とする請求項５３載の薬剤組成物。
【請求項５５】
薬品の調製のための請求項１から５１いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項５６】
スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化方法であって、前記受容体サブタイプ１を効果的な量の請求項１から５１いずれか１項記載の化合物または請求項５２または５３記載の組成物と接触させる工程を有してなる方法。
【請求項５７】
前記化合物が、該化合物がスフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ３を活性化または受容体活性化するよりも大きい程度で前記スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１を活性化または受容体活性化することを特徴とする請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
前記スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１が、生きている哺乳類内に入れられることを特徴とする請求項５６記載の方法。
【請求項５９】
スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる患者における体調の不調を治療する方法であって、効果的な量の請求項１から５１いずれか１項記載の化合物を、前記患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度で十分な期間に亘り該患者に投与する工程を有してなる方法。
【請求項６０】
Ｓ１Ｐ受容体の他のサブタイプに対するＳ１Ｐサブタイプ１受容体の選択的活性化または受容体活性化が医学的に必要とされていることを特徴とする請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
前記体調の不調が、多発性硬化症、移植拒絶、急性呼吸促迫症候群、潰瘍性大腸炎、インフルエンザ、クローン病、または成人性呼吸促迫症候群を含むことを特徴とする請求項５９または６０記載の方法。
【請求項６２】
インダン部分の５員環に不斉炭素を有するインダン部分を含む化合物の合成方法であって、前記化合物が前記不斉炭素に対して鏡像異性的に豊富である方法において、
（ｉ）インダン部分を含む化合物であって、不斉置換が望ましい前記インダン部分の５員環の炭素が、そのような炭素でオキソ置換されており、フェニル環の炭素がハロ置換されている化合物を提供する工程、
（ｉｉ）そのような化合物を、コーリー・バクシ・柴田オキサザボロリジンおよび形態ＲＳ（＝Ｏ）ＮＨ2のキラルスルフィンアミドからなる群より選択されるキラル試薬であって、Ｒがｔ−ブチル、分岐鎖Ｃ2-6アルキルおよびＣ3-8シクロアルキルからなる群より選択されるキラル試薬と反応させる工程、および
（ｉｉｉ）前記化合物を工程（ｉｉ）における前記キラル試薬と共に適切な還元剤と反応させるか、または前記化合物の反応結果を適切な還元剤と反応させることによって、オキソ基に先に結合していた前記インダン部分の炭素で不斉中心を形成する工程、
を有してなる方法。
【請求項６３】
前記キラル試薬が前記コーリー・バクシ・柴田オキサザボロリジンであることを特徴とする請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
前記キラル試薬が（Ｒ）−（−）−（２）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンまたは（Ｓ）−（−）−（２）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンであることを特徴とする請求項６２または６３記載の方法。
【請求項６５】
工程（ｉ）において提供されるインダン部分を含む前記化合物が、前記キラル試薬と接触させられて、工程（ｉｉｉ）において、ＺがＣｌ、ＢｒまたはＩである式ＶＩ−ＲまたはＶＩ−Ｓ：
【化１５】
を形成することを特徴とする請求項６３または６４記載の方法。
【請求項６６】
前記方法が、式ＶＩ−ＲまたはＶＩ−Ｓを保護剤で処理して、ＰＧが保護基である式ＶＩａ−ＲまたはＶＩａ−Ｓ：
【化１６】
を形成することによって、式ＶＩ−ＲまたはＶＩ−Ｓのヒドロキシ基を保護する工程をさらに含むことを特徴とする請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
前記保護剤がＴＢＳＣｌであることを特徴とする請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
前記方法が、式ＶＩａ−ＲまたはＶＩａ−Ｓをボロン酸またはビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて、式ＶＩｂ−ＲまたはＶＩｂ−Ｓ：
【化１７】
のボロン酸エステルまたはボロン酸を形成する工程をさらに含むことを特徴とする請求項６６または６７記載の方法。
【請求項６９】
前記キラル試薬がＲＳ（＝Ｏ）ＮＨ2であり、前記インダン部分を含む化合物が、該インダン部分の５員環の炭素での炭素−酸素結合に関して鏡像的に豊富であることを特徴とする請求項６２記載の方法。
【請求項７０】
前記キラル試薬がｔ−Ｂｕ−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ2であることを特徴とする請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
工程（ｉ）において提供されるインダン部分を含む前記化合物が、前記キラル試薬と接触させられて、工程（ｉｉ）において、ＺがＣｌ、ＢｒまたはＩである、式ＶＩＩ：
【化１８】
を形成することを特徴とする請求項６９または７０記載の方法。
【請求項７２】
工程（ｉｉｉ）において、式ＶＩＩＩ−ＲまたはＶＩＩＩ−Ｓ：
【化１９】
の化合物が形成されることを特徴とする請求項６９から７１いずれか１項記載の方法。
【請求項７３】
前記方法が、酸の存在下で式ＶＩＩＩ−ＲまたはＶＩＩＩ−Ｓを１，４−ジオキサンと接触させて、式ＩＶｂ−ＲまたはＶＩｂ−Ｓもしくは式ＩＸ−ＲまたはＩＸ−Ｓ：
【化２０】
を形成する工程をさらに含むことを特徴とする請求項７２記載の方法。
【請求項７４】
前記方法が、式ＩＸ−ＲまたはＩＸ−Ｓを保護剤で処理して、式ＩＸａ−ＲまたはＩＸａ−Ｓ：
【化２１】
を形成することによって、アミノ基を保護する工程をさらに含むことを特徴とする請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
前記保護剤が二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルであることを特徴とする請求項７４記載の方法。
【請求項７６】
前記方法が、式ＩＸａ−ＲまたはＩＸａ−Ｓをボロン酸またはビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて、式ＩＸｂ−ＲまたはＩＸｂ−Ｓ：
【化２２】
のボロン酸エステルまたはボロン酸を形成する工程をさらに含むことを特徴とする請求項７４または７５記載の方法。
【請求項７７】
前記方法が、式ＶＩｂ−Ｒ、式ＶＩｂ−Ｓ、式ＩＸｂ−Ｒまたは式ＩＸｂ−Ｓを式ＸＩ：
【化２３】
と反応させて、式ＸＩＩ−ＲまたはＸＩＩ−Ｓ：
【化２４】
を形成する工程をさらに含み、
ここで、各Ａ1および各Ａ2は、独立して、Ｎ、またはＣＨであり；Ｒ1は、二置換フェニルまたは二置換ピリジニルであり、該フェニルおよびピリジニル置換基の各々は、Ｒ1が二置換フェニルである場合、そのようなフェニルはＣ1-4アルコキシによりパラ置換されているという条件で、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロメチル、フッ素化メチル、およびＣ1-4アルコキシからなる群より選択され；ＸはＮＨまたはＯであることを特徴とする請求項６８または７６記載の方法。
【請求項７８】
Ｒ1が二置換フェニルであり、該フェニル置換基はＦおよびＹであり、Ｙは−ＣＮ、−Ｃｌ、Ｉ、−Ｏ−Ｒ3、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ3、または−ＣＦ3であることを特徴とする請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
前記方法が、ＮａＯｉＰｒの存在下で、式ＸＩＩ−ＲまたはＸＩＩ−ＳをｉＰｒＯＨと反応させて、式ＸＩＩＩ−ＲまたはＸＩＩＩ−Ｓ：
【化２５】
を形成する工程をさらに含むことを特徴とする請求項７８記載の方法。
【請求項８０】
前記方法が、式ＸＩＩＩ−ＲまたはＸＩＩＩ−Ｓを脱保護剤で処理することによって、ＸがＯであるヒドロキシル基、またはＸがＮＨであるアミノ基を脱保護する工程をさらに含むことを特徴とする請求項７９記載の方法。
【請求項８１】
前記方法が、脱保護されたアミノ基を第二級アミンに転化させる工程をさらに含むことを特徴とする請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
ＹがＣＮであることを特徴とする請求項７８から８１いずれか１項記載の方法。
【請求項８３】
Ａ1がＮであり、Ａ2がＮであることを特徴とする請求項７７から８２いずれか１項記載の方法。
【請求項８４】
式ＸＩが、
ａ）二置換ベンズアルデヒドを一塩基性リン酸カリウムで処理して、二置換安息香酸を形成し；
ｂ）前記二置換安息香酸をＨ2ＮＮＨＣＳＮＨ2と接触させて、チアジアゾール部分において置換された二置換フェニル基を有するアミノ−１，３，４−チアジアゾールを形成し；
ｃ）工程ｂ）における前記アミノ−１，３，４−チアジアゾールを、臭化銅およびイソアミルニトリルの混合物で処理する；
各工程を含むプロセスにしたがって調製されることを特徴とする請求項８３記載の方法。
【請求項８５】
Ａ1がＮであり、Ａ2がＣＨであることを特徴とする請求項７７から８２いずれか１項記載の方法。
【請求項８６】
式ＸＩが、
ａ）２−ブロモチアゾールを（二置換フェニル）ボロン酸と接触させて、２−（二置換フェニル）チアゾールを形成し；
ｂ）前記２−（二置換フェニル）チアゾールをＮＢＳで処理する；
各工程を含むプロセスにしたがって調製されることを特徴とする請求項８５記載の方法。
【請求項８７】
Ａ1がＣＨであり、Ａ2がＮであることを特徴とする請求項７７から８２いずれか１項記載の方法。
【請求項８８】
式ＸＩが、
ａ）５−（トリブチルスタンニル）チアゾールを、２つの他の置換基を有するヨードベンゼンと接触させて、５−（二置換フェニル）チアゾールを形成し；
ｂ）前記５−（二置換フェニル）チアゾールをＮＢＳで処理する；
各工程を含むプロセスにしたがって調製されることを特徴とする請求項８７記載の方法。
【請求項８９】
請求項１から５１いずれか１項記載の化合物が調製されることを特徴とする請求項６２から８８いずれか１項記載の方法。
【公表番号】特表２０１３−５１０８８４（Ｐ２０１３−５１０８８４Ａ）
【公表日】平成２５年３月２８日（２０１３．３．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３９０６４（Ｐ２０１２−５３９０６４）
【出願日】平成２２年１１月１５日（２０１０．１１．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５６７５９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６０３９１
【国際公開日】平成２３年５月１９日（２０１１．５．１９）
【出願人】（５１２１２４９４６）レセプトス インコーポレイテッド (3)
【氏名又は名称原語表記】ＲＥＣＥＰＴＯＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年３月２８日（２０１３．３．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月１５日（２０１０．１１．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５６７５９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６０３９１
【国際公開日】平成２３年５月１９日（２０１１．５．１９）
【出願人】（５１２１２４９４６）レセプトス インコーポレイテッド (3)
【氏名又は名称原語表記】ＲＥＣＥＰＴＯＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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